PT93825B - Processo para a preparacao de derivados da piperazina - Google Patents

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Description

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de derivados da piperazina com a fórmula ( I ) :
) CR2R3-X r\ e de seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em que n é 1 ou 2, R é hidrogénio ou alquilo inferior, R^ é um
O radical arilo ou um radical heteroarilo contendo azoto, é hidrogénio ou alquilo inferior, R-' é arilo, C4_8 alquilo ou aril-alquilo(inferior) e X é um grupo funcionalizado com um significado especificado.
Estes compostos apresentam actividade como antagonistas de 5-HT|q e podem ser usados, in ter alia. para o tratamento de perturbações do SNC, tais como a ansiedade.
referido processo de preparação consiste, por exem pio, na acilação de uma amina com a fórmula
NHFTR z (II ) com um ácido com a fármula <III):
(III) ou com um seu derivado.
Este inventa relaciona-se com derivados da piperazina, com procseos para a sua preparação, com a sua utilização e com composições farmacêuticas que os contêm. Os novos compostos actúam sobre o sistema nervoso central por ligação aos receptores 5-HT (tal como será explicado detalhadamente mais abaixo) podendo assim ser utilizados CDmo medicamentos para o tratamento de seres humanos e de outros mamíferos.
Os novos compostos do invento são os que têm a fórmula geral
R1-N
R /-í\ w
N-CCH,) CR2R3-X 2 n (I) e os seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis.
Na fórmula (I) n é um dos números inteiros 1 ou 2.
R é hidrogénio ou alquilo inferior,
Rl é um arilo ou azoto contendo radical heteroarilo,
R* é hidrogénio ou alquilo inferior,
RJ é um radical arilo, um radical alquilo contendo de carbono ou um radical arilo alquilo (inferior).
a 8 átomos
X é OCOR10, -C0oR6, -conr5r9, -dco2r6, -nr4cdr6, oconhr11, -NHCO^R6, -NR4C0NHR6, -CONHNHR6, -C0NH0R6,
.0
5
R e R são cada um deles hidrogénio ou alquilo inferior
A 7 8
R é -CHR R , cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono ou arilo 7 8 alquilo (inferior) (onde R e R são cada um hidroqénio ou alquilo inferior),
R é hidrogénio, ou um grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, diferente de um qrupo alquilo terciário, cicloalquilo de 3a 12 átomos de carbono, cicloalquilo alquilo (inferior), arilo arilo alquilo (inferior) ou 8-azaspiroC4.53deca-7,9-dione-S-i1-alqui1 (inferior) [com a condição de quando R’~' é arilo ou aralquilo, F não é um qrupo fenilo substituido na posição orto por halogénio, nitro, trifluoroalquilo, ciano, ácido sulfónico, sulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxilani1ino ou por um grupo 4-carboxil9 amino-benzossulfonamido e isso quando R é hidrogénio, alquilo, arilo ou aril-alquilo (inferior), RJ é hidrogénio ou -CHR7R^3,
9 ou R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um anel azetidino, pirrolidino, piperidino, hexahidroazepino, morfolino du piperazino o qual pode ser substituido facultativamente por alquilo inferior, arilo ou arilo alquilo (inferior), o o.
a 12 átomos de carbono, ou
R10 é cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, ou 2,3-dihidrot1,41benzodioxinilo substituído facultativamente por alquilo 7 inferior, alcoxi inferior ou halogênio, ou, quando R è um radical alquila contendo 4 a 8 átomos de carbono, R10 pode também ser arilo;
rH é cicloalquilo de alquila (inferior), a 12 átomos de carbono, arilo ou arilo
13
R e R são cada um deles alquilo inferior ou em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados representam C^_6 cicloalquilo,
R representa hidrogénio, halogênio, alquilo inferior ou alcoxi inferior e
Y é C8 ou S0_,.
A expressão inferior” tal como é aqui usada significa que o radical referido contem 1 a 6 átomos de carbono. De preferência esses radicais contêm 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de alquilo inferior são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo e isopentilo. Quando Ré um grupo alquilo de 4 a 8 átomos de carbono ele pode ser um qrupo de cadeia linear ou ramificada; um exemplo preferido é terc .-buti lo. De pref erência R-' é um radical arilo.
Quando aqui usado arilo significa um radical aromático tendo 6 a 12 átomos de carbono (por exemplo fenilo, naftilo) o qual facultativamente pode ser substituido por um ou mais substituintes habitualmente usados em qúimica farmacológica, por exempla substituintes tais como alcoxi inferior, halogênio.
trifluorometiΙα, nitro, carbalcoxi, carboxamida, ciano, amino, alquilo (inferior) amino e di-alquilo (inferior) amino.
Exemplos de arilo alquilo (inferior) e arilo aleoxi (inferior) incluem, por exemplo, benzilo e benziloxi, em que o grupo fenilo pode ser substituído tal como foi definido anteriormente.
Quando aqui usado radical heteroarilo contendo azoto significa um anel aromático contendo um ou mais átomos de azoto como heteroátomos (por exemplo piridinilo, pirimidinilo ou pirazinilo) os quais podem facu1tativamente ser substituídos por um ou mais substituintes alquilo inferior, aleoxi inferior, halogénio, trifluorometi1 o, amino, alquilo (inferior) amino ou di-alquilo (inferior) amino. De preferência o radical heteroarilo é monocíclico.
Ds compostos preferidos sSo:aqueles em que n é 1;
aqueles em que R^ é arilo particularmente um fenilo substituído faeultativamente tal como o-metoxifenilo;
aqueles em que R é hidrogénio;
aqueles em que R^ é hidrogénio;
aqueles em que R-' é arilo particu 1 armente fenilo substituído facultativamente;
aqueles em que X é um agrupamento éster com a fórmula -CD^R6 ou 5 9 um agrupamento amida com a fórmula —CONR R particularmente onde
9
-NR R representa um agrupamento cíclico por exemplo piperidino ou hexahidroazepino.
Os compostos do invento podem ser preparados por meio de uma série de métodos conhecidos na técnica a partir de materiais de partida conhecidos que podem ser preparados por métodos convencionais. Num método para a preparação de uma amida com a 5 9 fórmula (I), onde X representa -CONR R uma amina com a fórmula
NHR5R9 (II)
9 onde R e R são tal como foram definidos anteriormente é acilada com um ácido com a fórmula
- - R r1 _ NZ ' ,N-(CH_) CR2R3COOH (III) \ / 2 n
3 (onde R, R , R* e R~ são tal como foram definidos anteriormente) ou com um seu derivado acilante. Exemplos de derivados acilantes incluem os haletos ácidos (por exemplo cloretos ácidos), azidas, anidridos, imidazolidas (por exemplo obtidas a partir de carboni ldi imidazol ε ) , ésteres activados ou ureias D-acilo obtidas a partir da carbodiimida tal como uma dialquilcarbodiimida particularmente diciclohexilcarbodiimida. De preferência a amina é acilada com o ácido em presença de um agente de acoplamento tal como 1,1 -carbonildiimidazole, iso-butilcloroformato ou cloreto de difenilfosfinilo.
Β □s ácidos com a fórmula III são compostos novos e são também proporcionados por este invento.
As amidas reversas, isto é compostos do invento em que X é -NR^COR^5 podem ser preparadas de um modD análogo ao das amidas mencionadas art teriormen te por acilação da piperazina a1qui1amina
com um ãcido com a fórmula
R6C00H ou com um seu derivado acilante.
De um modo semelhante, os compostos do invento em que X é
podem ser preparados fazendo reagir uma amina com a fórmula (CH2 )nCR2R3NH2 com um anidrido com a fórmula
ou com um ácido com a fórmula
R14
Um éster do invento em que -X é -C0oR^ pode ser prepa rada par esterificação do ácido com a fórmula (III) anteriorment
A referida com um álcool com a fórmula R OH.
Os ésteres reversos, isto é os compostos em que X é -OCOR^y, podem ser preparados esterifiçando um álcool piperazinico com a fórmula
R‘
N-CCH-.) CR2R3OH 2 n com um ácido com a fórmula R COOH.
Ambos os tipos de esterificação podem ser realizados por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo um haleto ácido pode ser reagido com o álcool apropriado.
6
As ureias, isto é compostos em que X é -NR CONHR e os carbamatos, isto é compostos em que X é -O.CO.NHR^ podem ser preparados fazendo reagir o piperazinil-alcanol ou -alquilamina com a fórmula
N-(CH-) CR2R3OH / 2 n
N-(CH->) CR2R3NHR4 2 n com α isocianato apropriada. Os carbamatos reversos, isto é os compostos em que X é -NHCQ^R^5 podem ser preparados de um modo semelhante a partir do derivado do isocianato de piperazina
- Ν', \ 2 3 N’(CH2''nCR R NC° e o alcooi R OH, ou fazendo reagir uma amina com a fórmula
r1 - N· .N-(CH-) CR2R3NH.
/ 4 n com um composto com a fórmula R^OCOHal (onde Hal é halogénio, por exemplo cloro).
Os compostos hidroxilamina do invento, isto é compostos em que X é CONHOR^ podem ser preparados fazendo reagir o ácido com a fórmula (III) anteriormente referido com uma hidroxilamina com a fórmula NHo0R6.
Os compostos hidrazida do invento, isto é compostos em que X é -CONHNHR podem ser preparados fazendo reagir o ácido com a fórmula (III) com uma hidrazida com a fórmula NH^NHR^.
Um método alternativa para preparar os compostos do invento compreende alquilação de uma piperazina com a fórmula
R1-N \_y
NH (IV) (onde R e R* são tal como foram definidos anteriormente) com um agente de alquilação proporcionando o grupo
-(CHn) CR2R3X 2 n (V) (onde n, R, R' e X são tal como foram definidos anteriormente).
agente de alquilação pode ser, por exemplo, um composto com a fórmula
Z-CH^CR^R^X (VI )
anteriormente e um grupo algui.1de alquilação onde R-, R' e X são tal como foram definidos um grupo separável tal como halogénio ou aril-sulfoniloxi. Alternativamente o agente ser um composta não saturada com a fórmula
CH,-,=CR'-’X (VII)
Z é ou pode (onde R- e X são tal como foram definidos anteriormente) e o composto com a fórmula (VII) é feito reagir com a piperazina com a fórmula (IV) por meio da reacção de Michael. A reacção pode ser realizada a uma temperatura elevada na presença de um álcool. Uma pequena quantidade de catalisador ácido pode ser utilizada na 5 9 reacção quando X representa -CONR R .
□s materiais de partida para os processos descritos anteriormente podem ser preparados pelos métodos conhecidos na técnica. F'or exemplo certos ácidos com a fórmula (III) podem ser preparados pela reacção de Michael de um ácido com a fórmula
CH^-CR-tOOH (VIII) e uma piperazina com a fórmula
R ; /Ή
R - N 1 /NH \_/ (IV) num método semelhante ao da reacção de Michael anteriormente descrita. 0 composto não saturado com a fórmula (VII) pode ser preparado a partir do ácido com a fórmula (VIII) por meio cie métodos conhecidos para obter amidas e ésteres a partir de ácidos. Num método preferido o ácido é feito reagir com uma amina na presença de um agente de condensação tal como cloroformato de isobutilo ou o ácido é esterifiçado, por exemplo por reacção com um álcool na presença de iodeto de 2-cloro-i-metilpiridinio. Os ácidos com a fórmula (III) são conhecidos ou podem ser preparados pelos métodos conhecidos na técnica.
9 5
As amidas com a fórmula ( I) em que X é -CONF< F( onde F< o é hidrogénio e R é um grupo alquilo (inferior) secundário podem ser preparadas por um método alternativo compreendendo a reacção de um nitrilo com a fórmula \_y
N-(CH.
) CHR' n
CN (IX) com um álcool secundário em condiçSes acídicas tal como na reacção de Ritter. 0 nitrilo (IX) pode também ser submetida a hidrólise ácida para dar origem a uma amida com a fórmula (I) em que X é CONH,,. Além disso o nitrilo pode ser hidrolisado no ácidD (III) o qual pode então ser convertido nos compostos com a fórmula (I) pelos métodos indicados anteriormente. 0 nitrilo com a fórmula (IX) pode ser preparado por métodos conhecidos tais como reagindo um nitrilo não saturado com a fórmula CH^=CR^CN com uma piperazina com a fórmula (IV) em condiçSes de Michael ou fazendo reagir uma cetona com a fórmula
(CH2)nCO
R3 (X) con» isocianeto de p-toluenessulfonilo.
Um outro método para preparar as amidas com a fórmula 9 (I) em que X é -CDNHR compreende a dessulfurização de um composto contendo enxofre com a fórmula
S / ' \ II N n-c.chrjconhr9 (XI)
7 onde R, R e R são tal como foram definidos anteriormente e R“ é arilo. A dessu1furização pode ser realizada na presença de um catalisador de níquel. 0 composto com a fórmula (XI) pode ser preparado por meio de uma reacção de Willgerodt, por exemplo uma cetona aril alquilica com a fórmula CH-.CG. R'-‘ é feito reagir com enxofre e uma piperazina com a fórmula (IV) e a tioamida resultante é tratada com uma base e com um isocianato com a fórmula R9NC0.
Ιό
Os processos descritas anteriormente podem ser realizados para dar origem a um composto do invento sob a forma de uma base livre ou sob a forma de um sal de adição de ácido. Se α composto do invento for obtido sob a forma de um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida basificando uma solução do sal de adição de ácido. Pelo contrário, se o produto do processo for uma base livre um sal de adição de ácido, particularmente um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, pode ser obtido dissolvendo a base livre num solvente orgânico apropriado e tratando a solução com um ácido, de acordo com processos convencionais para preparar sais de adição de ácido a partir de compostos básicos.
Exemplos de sais de adição de ácido são os formados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácidos sulfúrico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, tartárico, fumárico, maleico, cítrico, acético, fórmico, metanessulfónico, p-toluenessulfónico, oxálico e succínico.
Os compostos do invento podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos, de modo a que os compostos possam existir sob diferentes formas estereoisoméricas. Os compostos podem ser por exemplo, racematos ou formas ópticamente activas. As formas opticamente activas podem ser obtidas pela separação dos racematos ou por sintese assimétrica.
Os compostos do presente invento possuem actividade farmacológica. Em particular, actuam sobre o sistema nervoso central ligando-se aos receptores 5-HT. Nos testes farmacológicas verificou-se que 05 compostos se ligam particularmente a receptores do tipo Em geral, os compostos ligam-se selectivamente a receptores do tipo 5—HT^^ num grau muito superior ao da sua ligação a outros receptores tais como receptores e D-,. Muitos apresentam actividade coma antagonistas de 5-HY^ em testes farmacológicos. Os testes farmacológicos dos compostos indicam que eles podem ser usados para o tratamento de perturbações do SNC, tais como a ansiedade em mamíferos, espeeiaimente os seres humanos. Podem também ser úteis como antidepressores, hipotensores e como agentes para a regulação do ciclo sono/vigi1 ia, comportamento alimentar e/ou função sexual.
Qs compostos do inventa foram testados quanto à sua actividade de ligação ao receptor no homogenado da membrana do hipocampo do rato pelo método de B S Alexander e Μ B Wood, J Pharm Pharmarol, 1988, 4Θ, 888-891. Os resultados para compostos representativos do invento são indicados a seguir.
Compostos do Exemplo IC50(nM) 'TO
26 29 31
37
A afinidade pelo processo de A A e para os sítios Mol Pharmacol, 1986, seguir:
127
49
59 75
28 21
16,5 para os sítios dos receptores D,-, Hancock et al, Mol Pharmacol, 1984, (medida pelo processo de A L Marrou 29, 321) para vários compostos é (medida 26, 439) et al , indicada a
Composto Exempla Afinidade para Afinidade para o sítio a, 1 IC50 (nl*l)
do D sítio D._, IC5t. (nMf
19 6290 976
21 1200
1230
24 > 104
26 1090
29 1 140
>10000 351
37 7310
42 2850
43 988
Os compostos são testados em relação à sua
de antagonismo para o receptor 5-HT^A num teste envolvendo o antagonismo da 5-carboxamidotriptamina no íleo da cobaia in vitro (tendo como base o processo de Fozard et al, Br J Pharmac, 1935, 36, 601P). Os resultados para os compostos do inventa são indicados a seguir.
Composto do Exemplo pA5.
6,9
6,9
7 , Θ
6,8 τ
·->*37
7,4
6,8
7,6
6,9
D invento também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável em associação com um veículo farmacêuticamente aceitável. Qualquer veículo apropriado conhecido na técnica pode ser usado para preparar a composição farmacêutica. Nessa composição, o veículo é geralmente um sólido ou líquido ou uma mistura de um sólido ou liquido.
ComposiçSes sob a forma sólida incluem pós, grânulos, comprimidos, cápsulas (por exemplo cápsulas de gelatina dura e mole), supositórios e pessários. Um veículo sólido pode ser, por exemplo, uma ou mais substâncias que podem também actuar como agentes de aromatização, lubrificantes, solubi1izadores, agentes de suspensão, aqentes de enchimento, agentes de deslizamento, auxiliares de compressão, agentes de ligação ou agentes de desintegração do comprimido; podem também constituir material encapsulante. Em pós o veículo é um sólido finamente dividida a qual se encontra misturado com o ingrediente activo finamente dividido. Nos comprimidos o ingrediente activo é misturado com um veículo tendo as necessárias propiredades de compressão em proporções apropriadas sendo prensados com o formato e tamanho desejados. Qs pós e comprimidos contêm de preferência até 997., por exemplo de <3,03 a 99%, de preferência de la 6<3% do ingrediente activo. Veículos sólidas apropriados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açucares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, celulose metílica, celulose carboximetí1ica, polivini1pirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão e resinas permutadoras de ioes.
A expressão composição pretende incluir a formulação de um ingrediente activo com material encapsulante como veículo para dar origem a uma cápsula em que o ingrediente activo (com ou sem outros veículos) é rodeado pelo veiculo, o qual fica assim com ele associado. De um modo semelhante são incluídos os saquinhos .
As composiçSes de forma líquida incluem, por exemplo, soluçSes, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composiçSes pressurizadas. 0 ingrediente activo, por exemplo, pode ser dissolvido ou suspenso num veículo líquido farmacêuticamente aceitável tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmacêutieaniente aceitáveis. 0 veículo líquido pode conter outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como solubilizadores, emulsificadores, tampSes, preservativos, edulcorantes, agentes de aromatização, agentes de suspensão, agentes de espessamento, corantes, reguladores da viscosidade, estabilizadores ou osmo—reguladores. Exemplos apropriados de veículos líquidos para administração oral e parentérica incluem água (particularmente contendo aditivos como os indicados anteriormente, por exemplo derivados da celulose, de preferência solução de celulose carboximetí1ica de sódio), álcoois, por exemplo glicerol e glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemplo óleo de cSco fraccionado e óleo de araquis (amendoim)). F’ara administração parentérica o veículo pode também ser um éster oleoso tal como oleato de etilo e miristato de isopropilo. Veículos liquidos estéreis são usados em composiçoes de forma líquida estéreis para administração parentérica.
Composiçoes farmacêuticas líquidas que sãc< soluçSes ou suspensões estéreis podem ser utilizadas para, por exemplo, injecção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. As soluçSes estéreis podem também ser administradas intravenosamente. Quando o composto é oralmente activo ele pode ser administrado oralmente sob a forma de composição liquida ou sólida.
De preferência a composição farmacêutica apresnta-se sob a forma de unidade de dosagem, por exemplo comprimidos ou cápsulas. Nessa forma a composição é sub—dividida em unidade de dosagem contendo quantidades apropriadas do ingrediente activo; as formas de unidade de dosagem podem ser constituídas pela composição embalada, por exemplo pós embalados, frascos, ampolas, seringas pré-carregadas ou saquinhos contendo líquido. A unidade de dosagem pode ser, por exempla, a própria cápsula ou comprimido, ou pode ser constituída pelo número apropriado de qualquer uma dessas composições numa forma embalada. A quantidade do ingrediente activo na unidade de dosagem da composição pode variar ou pode ser ajustada desde 0,5 mg ou menos até 750 mg ou mais, de acordo com a necessidade particular e com a actividade do ingrediente activo.
Os Exemplos que se seguem ilustram o invento;
EXEMPLO 1
Acido ct-C 1-14-(2-metoxifeni 1 ) pi per az ini 1 3 me ti I Ibenzeneacético
-(2-Metoxif eni 1) piperazina (22,6 q, O,118 mol) e ácidc· atrapico (174 g, O,118 mol) em etanol (300 ml) foram aquecidos sob refluxo durante 18 horas, arrefecidos até à temperatura ambiente, e evaporados in vacuo. 0 sólido foi triturado com acetona (3 x 100 ml) para dar origem a uma primeira colheita de produto (13,8 g) sob a forma de cristais brancos. 0 filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a um óleo o qual cristalizou lentamente durante 1 mês. 0 sólido foi triturado com acetona (200 ml) para dar origem a uma segunda colheita do produto hemihidrato (9,01 g) sob a forma de cristais brancos, p.f. 160-163*.
(Encontrados: C, 68,4; H, 7,2; N, 7,9.
N7D^.0.5H^0 requere C, 68,8; H, 7,2; N, 8,07..)
EXEMPLO 2
Ácido 2—C 1-14-(2-metoxif enil) piperazinil 3metil 3-5-benzeriepropanoiop
Ácido 2-(feni1 meti 1)propenoico (Mannich and Ganz, Chem Ber., 1922, 55, 3486) (2,00 g, 12,35 mraol) e l-(2-metoxifenil)piperazina (2,37 g, 12,35 mmol) em propanol (25 ml) foram aquecidos sob refluxo durante 18 horas, arrefecidos até à temperatura ambiente, e evaporados in vacuo. 0 resíduo foi triturado com acetona e éter para dar origem ao produto (0,80 g) sob a forma de um pó incolor, p.f. 155-158*.
(Encontrados: C, 71,6; H, 7,4; N, 7,6.
C21H26N2°3 recP-iere C, 71,2; H, 7,3; N, 7,97..)
EXEMPLO 3
2-Feni1-N-(feniImeti1)propenamida
Uma solução agitada de ácido atropico (10,3 g, 69,5 mmol) em tetrahidrofurano seco (100 ml) foi tratada sob azoto com N-metiImorfolino (7,7 ml, 70,0 mmol), arrefecida até -10°, tratada gota a gota com cloroformato de i so-bu tilo (9 ml, 69,4 mmol), tratada gota a gota com benzilamina (7,6 ml, 69,6 mmol), aquecida até à temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo amarelo o qual foi dissolvido em éter (ICO ml). A solução foi lavada com HC1-O,1N (200 ml), solução salina (100 ml), NaOH-0,lN (100 ml) e solução salina (100 ml), seca (MgSO^), e evaporada in vacuo para dar origem a um líquido amarelo. Purificação por cromatografia (sílica; éter di-iso—propílico) deu origem ao produto sob a forma de cristais brancos (7,3 g), p.f. 84-86* (a partir de êter di-iso-propí1ico).
(Encontrados: C, 80,8; H, 6,3; N, 5,7.
C16H15NQ recluere C, 31,0; H, 6,4; N, 5,97..)
EXENPLO 4
N-Ciclohexil-2-fenilpropenamida
Este composto foi produzido a partir de ácido atropico (10,48 g, 70,8 mmol), N-metiImorfα1ina (7,8 ml, 70,9 mmol), cloroformato de iso-butilo (9,2 ml, 70,9 mmol), e ciclohexilamina (8,1 ml, 70,7 mmol) usando o processo descrito no Exemplo 3. 0 produto crú foi purificado por recristalização a partir de ciclohexano para dar origem ao produto (4,69 q), sob a forma de cristais brancos, p.f. 131-133*.
(Encontrados: C, 73,7; H, 3,9; N, 5,95. requere C, 73,6;
H, 3,35; N, 6,17..)
EXEMPLO 5
5-í1-í4-(2-metoxifenil)piperazinil3 1-2-fenilpropanaata de propilo
Uma solução agitada de ácido atropico (2,11 g, 14,3 mmol) e ciclohexanol (1,51 ml, 14,2 mmol) em acetato de etilo (40 ml) a 2-5° foi tratada gota a gota com N,N -diciclohexilcarbodiimida (3,27 g, 15,8 mmol), aquecida até â temperatura ambiente, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo amarelo.
Uma solução do óleo em propanoi <20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 1 dia, arrefecida até à temperatura ambiente, evaporada in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia Csílica; éter-hexano (1:3) e silica; éter di-iso-propilico3 para dar origem à base livre sob a forma de um óleo (1,1 g).
Formação do sal do modo usual deu origem ao clorohidreto (0,95 g), p.f. 200-204°.
(Encontrados: C, 60,9; H, 7,25; N, 6,3; C^H^.ΛΝο0_..2ΗΕ1 requere C, 60,7; H, 7,1; N, 6,157.)
EXEMPLO 6
5-í 1-C 4-( 2-Metoxifen.il ) piperazinil 3 3-2-fenil -N™feni1propanamida
Uma solução do produto do Exemplo 1 (1,102 g, 3,2 mmol) em diclorometano (50 ml) foi tratada com 1,1 -carbonildiimidazole (0,58 g, 3,6 mmol), agitada durante 1 hora, tratada com anilina (0,4 ml, 4,4 mmol), agitada durante 18 horas, evaporada in vacuo,
- 26 e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica; éter di-iso-propílico—>éter). A espuma foi dissolvida em propan-2-ol quente (10 ml) e a solução foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo. A evaporação in vacuo deu origem a um produto vítreo que cristalizou após trituração com éter sob a forma do sal hidrato um quarto clorohidreto do produto (=,897 g), p.f. 250-255° (dec.).
(Encontrados: C, 63,4; H, 6,8; N, 8,5.
C H2 N707.2HCll/4H70 requere C, 63,35; H, 6,4; N, 8,57..)
EXEMPLOS 7-21
As 3-íl-C4-(2-metoxifeni1)piperazini113-2-feni1propanamidas foram preparadas seguindo o processo do Exemplo 6 mas usando o reagente amina indicado em vez de anilina.
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EXEMPLO 22
N,N-Dimetil-3-<1-í4-(2-metoxifenil ) pi perazini 10 3 —
2-feni1propanamida
Uma solução agitada do produto do Exemplo 1 (1,786 g, 5,2 mmol) e N-metilmorfolino do Exemplo 1 (1,786 g, 5,2 mmol) e N-metilrnorfolino (0,65 ml, 5,9 mmol) em diclorometano (20 ml) a -30° foi tratada com cloreto de difenilfosfinilo (1,1 ml, 5,8 mmol) sob uma atmosfera de azoto. Após 1 hora, adicionou—se 25-30% p/v de dimetilamina em água (1,2 ml, cerca de 7,5 mmol) e a solução foi aquecida até à temperatura ambiente durante 3 horas. A evaporação in vacuo e a cromatografia (sílica, acetato de etilo) deram origem à base livre (0,532 g.) sólido foi dissolvido em metanol quente (5 ml) e a solução foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo e evaporado in vacuo para dar origem ao diclorohidreto três quartos sal hidrato do produto (0,581 g) sob a forma de cristais incolores, p.f. 236-238° (dec.).
(Encontrados: C, 58,1; H, 7,4; N, 9,1.
C^H^9N^O^.2HC1.3/4H^0 requere C, 58,2; H, 7,2; N, 9,3%. )
EXEMPLO 23
3-C1 — C4—(2-Metoxifeni1)pi perazini13 3 -2-feniI-N< fenilmeti1)propanamida
Uma solução do produto do Exemplo 3 (1,25 g, 5,3 mmol), 1“(2—metoxifeni1)piperazina (1,00 g, 5,2 mmol), e ácido acético (3 gotas) foi aquecida sob refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 40 horas, arrefecida até à temperatura ambiente, e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo que cristalizou a partir de acetato de etilo. Uma suspensão dos cristais em propan-2-ol quente foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo. A solução quente foi arrefecida até à temperatura ambiente e o precipitado foi filtrado e lavado com propan-2-ol e éter para dar origem ao produto (1,94 g), p.f. 211-214°.
(Encontrados: C, 64,5: H, 7,1; N, 7,9.
C H^. N^0o.2HCl requere C, 64,5; H, 6,6; IM, 8,47..)
EXEMPLO 24
N-Cic 1 ohexi1 -2-feni 1 -3-í 1-C 4-(2-pirimid.i nil )piperazinil1Iprcpanamida
Uma solução do produto do Exemplo 4 (0,90 g, 3,9 mmol) e diclorohidreto de N-(2-pirimidi1)piperazina (0,95 g, 4,0 mmol) em NaOH-lN (8,O ml), propanol (10 ml), e ácido acético (8 gotas) foi aquecida sob refluxo durante 48 horas, arrefecida até à temperatura ambiente, e concentrada in vacuo. 0 resíduo aquoso foi diluido com água (50 ml) e extraído com diclorometano (50 ml>. Os extractos foram lavados com água (50 ml), secos (MqSO^), e evaporados in vacuo para dar origem a um óleo. A purificação por cromatografia de coluna (alumina; éter) deu origem ao produto base livre (0,63 q) sob a forma de cristais incolores.
Os cristais foram dissolvidos em propan-2-ol quente (20 ml), acidificados com cloreto de hidrogénio etéreo, e evaporados in vacuo para dar origem a uma espuma que cristalizou após trituração com éter sob a forma de diclorohidreto três-quartos de sal hidrato do produto (0,67 g) p.f. 165-175°.
(Encontrados: C, 62,5; H, 7,6; IM, 15,6.
C23H31N5°-HC1·374Η20 requere C, 62,3; H, 7,6; M, 15,87.)
EXEMPLO 25
5,Ν-Bis-Í 1-14-(2-metoxifenil)piperazinil 33-2-fenilpropanamida
Este composto foi isolado como um produto secundário a partir da reacção seguindo o processo do Exemplo 6 mas substituindo a anilina por t-buti1amina. 0 diclorohidreto trihidrato do produto foi produzido por métodos padrão sob a forma de cristais incolores, p.f. 180-190° (dec.) (Encontrados: C, 57,9; H, 7,3; N, 8,3.
C?1H^8 N^0_j..2HC1. 3HOD requere C, 58,0; H, 7,2; N, 8,77..)
EXEMPLO 26
3-< 1 — C 4—(2-metoxifeni 1) piperazini 1 3 3-2-fenilproparioato de 2-metilpropiIo
Passo 1: 2-Fenilpropenoato de 2-metilpropilo
Este composto foi isolado como um produto secundário a partir da reacção descrita no Exemplo 3 sob a forma de um óleo incolor (1,03 q) e foi usado sem posterior purificação no Passo
2.
Passo 2: 5-C1-C4-(2-Metoxifeni1)piperazinil332-f eni lpropartoato de 2-metilpropilo
Uma solução do produto do Passo 1 (0,97 g, 4,7 mmol) e 1~(2-metoxifeni1)piperazina (0,91 g, 4,7 mmol) em propanol (10 ml) foi mantida à temperatura ambiente durante 90 horas e evaporada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (sílica; éter di-iso-propílico) para dar origem a um óleo. □ óleo foi dissolvido em propan-2-ol (10 ml) e a solução foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo e evaporada in vacuo. 0 sólido foi triturada com éter para dar origem ao sal clorohidreto do produto (1,,173 g) p.f. 208-212*.
(Encontrados: C, 61,ό; H, 7,ó; N, 5,8.
C^H^N^O^HCl requere C, 61,4; H, 7,3; N, 6,07..)
EXEMPLO 27
3--C 1-C4-(2-Metox ifeni1 )piperazinill 3--2-f eni lpropanoato de etilo
Este composto foi isolado coroa um produto secundária da reacção descrita nc< Exemplo 9. 0 sal diclorohidreto do produto,
p.f. 220-222* foi produzido de um modo convencional.
(Encontrados: C, 59,5; H, 6,9; N, 6,5.
requere C, 59,9; Η, ó,S5; M, 6,35%).
C^H^gN^O-JiHCl requere C, 59,9; Η, ó,85; M, ó,35%) .
EXEMPLO 28
2-f1-C4-<2-Metoxifeni1)piperazini13meti 13-N-meti13-feni1propanamida
Este composto foi preparado a partir do ácido do Exempla 2 (2,00 g, 5,65 mmol) 1,1 -carboniIdiimidazole (0,92 g, 5,65 mmol), e solução de metilamina, aprox. 337. p/p em álcool metilado industrial (0,58 g, cerca de 6,2 mmol) usando o processo indicado no Exemplo ó. 0 sal clorohidreto hidrato dD produto foi isolado sob a forma de cristais (0,73 g), p.f. 186,5-188,5* (a partir de acetato de metilo-éter).
(Encontrados: C, 62,8; H, 7,6; N, 10,0.
C22H29N3°2'HC1-H2° recluere C, ó2,ó; H, 7,9; N, 10,07..)
EXEMPLO 29
2-í 1—E4-(2-Metoxifenil) piperazini 1 3 me ti 1 1-3-f eni I propanoatD de etilo
Este composto foi preparado a partir do ácido do Exemplo 2 (2,00 g, 5,65 mmol) por um método análogo ao descrito no Exemplo 28 com excepção do excesso de etanol ser usado em vez da metilamina. 0 sal diclorohidreto um quarto hidrato do sal (1,20 g) foi isolado sob a forma de cristais, p.f. 197-201°. (Encontrados: C, 60,2; H, 7,3; N, 6,0.
C7,H30M7O^..2HC1 . l/4Hc>0 requere C, 60,1; H, 7,1; N, 6,17..)
EXEMPLOS 30-36
As 3-< 1-C4-(2-metoxifeni1) pi perazinil 3 3·-2-f eni 1 propanamidas que se seguem foram preparadas seguindo o processo do Exemplo 6, mas usando o ragente amina indicado em vez da anilina.
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EXEMPLO 37
Amida de ácido (5)-N-E2-E1-L4-(2-metoxifeni1)piperazini1331-feniletilIciclohexanecarboxílico
Uma solução de (S)-2~C1-Í4-(2-metoxifeni1)piperazini13> -1-feniletilamína <í,03 g, 3,3 mmol) em diclorometano (50 ml) foi tratada com cloreto de ácido ciclohexanecarboxí1ico (0,5 ml, 3,7 mmol), após 40 minutos lavada com NaOH-0,lN (100 ml), seca (MgSQ^), evaporada in vacuo, e o óleo residual foi purificado por cromatografia de coluna Esilica; éter di-isopropí1ico —> éter3 para dar origem ao produto base livre (0,33 g) sob a forma de cristais brancos.
Os cristais foram dissolvidas acidificados com cloreto de hidrogénio vacuo a 70° durante 24 horas para dar em propan-2-ol quente, etéreo, evaporados in origem ao composto do título sob a forma de clorohidreto hidrato, p.f. 141-143 (Encontrados; C, ó5,7; H, 8,0; M, 9,2.
f-L.t-N-,0^ .HC1 .H^O requere C, 65,6; Η, 8.Θ5; N; 8,87..) xlCJ ·_>_) Z. jí. ......
EXEMPLO 38
0-E2-E1-(4-(2-Metox ifeni1)piperazini1)3-1feniIeti13-N-ciclohexi1carbamato
Adicionou-se metóxido de tributilestanho (0,05 ml) a uma solução de 2—Ε 1—(4—(2—metoxif eni 1 ) pip<erazini 1 ) 3 —1 —f eni letanol (1,00 g, 3,2 mmol) e isocianato de ciclohexilo (O,44 g, 3,5 mmol) em tolueno seco (10,0 ml). A temperatura ambiente durante com diclorometano a fim de cromatografada sobre gel de mistura da reacção foi agitada à a noite e a suspensão foi tratada proporcionar uma solução que foi sílica, gradiente de eluição com hexano acetato de etilo (2:1 a 1:2) para proporcionar um sólido branco. 0 sólido foi dissolvido em acetato de etilo e a solução foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo a fim de propor cionar o composto do título sob a forma de diclorohidreto semihidrato (1,3 g), p.f. 182,4-186,3.
(Encontrados: C, 60,4; H, 7,2; N, 8,0.
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EXEMPLO 39
0-E2-C4~(2-Metoxifenil)piperazinil3 3-1feniletil3-N-fenilcarbamato composto anterior foi preparado seguindo o processo do Exempla 38 mas substituindo isocianato de ciclohexilo por isocianato de fenilo. 0 produto foi obtido sob a forma de diclorohidreto, p.f. 189,4-191,7°.
EXEMPLO 40
Ciclohexanecarboxilato de 2-íl-C4-(2-Metoxifenilo)~ piperazinil33-l-feniletilo
Diclorohidreto de 2-C1-(4-(2—metoxifeni1)piperazini1)3—1—fenil etanol (1,50 g, 3,9 mmol) foi tratado com cloreto de ciclohexanecarbonilo preparado a partir do ácido correspondemte (1,0 g, 7,8 mmol) por reacção com cloreto de tionilo em clorofórmio e diisopropiletilamina (2,26 g, 17,5 mmol) em clorofórmio (15 ml). 0 produto crú foi cromatografado e c> óleo obtido foi dissolvido em acetonitrilo e acidificado com cloreto de hidrogénio etéreo a fim de proporcionar o composto do título sob a forma de diclorohidreto, p.f. 213,2-217,4°.
(Encontrados: C, 63,0; H, 7,3; N, 5,6.
.2HC1 requere C, 63,0; H, 7,3; N, 5,77.)
EXEMPLO 41 (S)-l-C2-C4-(2-Metoxifenil) piperazin-l-i1 3-1fenileti13-3-fenilureia
Adicionou-se isocianato de fenilo (O,45 ml, 4,2 mmol) a (S)-2-C1-C4-(2-metoxifeni1)pi perazini133-1-feniletilamina em tetrahidrofurano seco (1Θ ml) a 0° sob uma atmosfera de azoto. A solução foi aquecida até è. temperatura ambiente e após 18 horas evaporada in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado (sílica; éter), dissolvido em metanol, acidificado com cloreto de hidrogénio etéreo, e evaporado in vacuo para dar origem a uma espuma. A cristalização a partir de acetato de etilo propan-2-ol deu origem ao produto sob a forma de clarohidreto (£,572 g), p.f. 165-170° (dec.).
(Encontrados: C, 63,8; H, 7,0; N, 11,1.
. 15/8HC1 requere C, 63,8; H, 6,5; N, 11,47.)
EXEMPLO 42 (S)-N-C2-C1-C4-(2-metoxi feni1)piperazini!3 31-fenileti13carbamato de etilo (S)-2-C1-C4-(2-metoxifeni1)piperazini13 3-1-fenileti1amina (0,94 g, 3,0 mmol) em diclorometano (20 ml) foi tratada com cloroformâto de etilo (0,4 ml, 4,2 mmol), e após 4 dias foi evaporada in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado, dissolvido em etanol, acidificado com ácido bromídrico em ebulição constante, e evaporado in vacuo para dar origem a um óleo. A cristalização a partir de acetato de etilo—propan—2—ol deu origem ao produto sob a forma de diborohidreto (0,08 g), p.f. 170-180° (dec.).
(Encontrados: C, 48,6; H, 6,0; N, 7,4.
C^H^,?N^0^.2HBr requere C, 48,5; H, 5,7; N, 7,77.)
EXEMPLO 45
5-C l-C4-(2-<netoxifenil) piperazinil 3 3-2-fenilpropicnato de metilo
Adicionou-se 1,1 -carbonildiimidazole (1,62 g, 10,0 mmol) a uma suspensão agitada de ácido 3-Cl~C4-(2-metoxifenil)piperazini 1 3 3-2-f eni 1 propiónico (3,40 g, 10,0 mmol) em tetrahidrofurano seco (40 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e adicionDu-se metanol (40 ml, 32 g, 990 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, e foi concentrada in vacuo para dar origem a um óleo amarelo claro. 0 produto foi cromatografado sobre sílica com eluente éter para dar origem ao composto do título sob a forma de uma base livre. (2,37 g). Uma porção do produto (0,65 g) foi dissolvida em acetato de etilo (30 ml) e a solução foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo <5 ml). A mistura foi concentrada in vacuo, o produto foi dissolvido em metanol, e a solução foi concentrada in vacuo. 0 produto foi triturado c.om acetonitrilo para dar origem ao composto do título sob a forma de diclorohidreto (691 mg), p.f. 211-212°.
(Encontrados: C, 58,8; H, 6,9; N, 6,3.
C^iH^^N^O^.. 2HC1 requere C, 59,0; H, 6,6; N, 6,57.)
EXEMPLO 44
Ν-(1-Eti1propi1)-3-C1-C4-( 2-metoxi feni1)-piperazinil33~
2-fenilpropionamida
Adicionou-se 1,1 -carbonildiimidazole (649 mg, 4,0 mmol) a uma suspensão agitada de ácido 3-C1-L4-(2-metoxifenil3piperazinil33-2-fenilpropiónico (1,36 g, 4,0 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 ml). A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 1 hora, adicionando-se-lhe 1-etilpropilamina (0,6 ml, 0,45 g, 5,1 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, e foi concentrada in vacuo para dar origem a um semí-sólido branco. 0 produto foi cromatografadc> sobre sílica com eluente acetato de etilo para dar origem ao composto do título sob a forma de base livre (0,90 g) 0 produto foi dissolvido em acetato de etilo (45 ml), e a solução foi acidificada para dar origem a diclorohidretc meio hidrato (0,90 g), p.f. 204-208°.
(Encontrados: C, 61,3; H, 7,8; IM, 8,5.
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H, ,8; IM, 8,557.)
EXEMPLO 45
4-C 3-C 1-C4- (2-metox.i fenil ) piperazini1 3 3-2feni1propioni13morfoiino
O composto anterior foi preparado seguindo o processo do Exemplo 44 substituindo 1-eti1propilamina por morfolino. 0 produto foi isolado sob a forma do diclorohidreto, p.f. 213-217°.
EXEMPLQ 46
1-Í5—Í1-C4- (2-Metoxifenil ) piperazinil 3 3-2f eni 1propioni1lazetidina
Adicionou-se 1,1-carbonildiimidazole <0,81 g, 5 mmol) a uma suspensão agitada de ácido 3-í1-C4-(2-metoxifenil)piperazini 13}-2~feni1propiónico (1,70 g, 5 mmol) em tetrahidrofurano seco (25 ml). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e adicionou-se azetidina (1,12 g, 20 mmol) numa porção. Após 21 horas a solução foi concentrada in vacuo para dar origem a um sólido o qual foi purificada par cromatografia (sílica; acetato de etilo). A base livre foi dissolvida em metanol, a solução foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo e evaporada in vacuo, e o sólido foi triturado com acetonitrilo para dar origem ao produto sob a forma de dic1orohidreto um quarto hidrato (0,25 h), p.f. 181^-184° (Encontrados: C, 60,4; H, 7,0; Ν, 9,3;
Ε^,,Η^Ν^Ο^.ΣΉΟΙ ,0,25H 0 requere C, 60,3; H, 6,9; N, 9,27.).
EXEMPLQ 47
Q-Í2-C1-C4-(2-Metoxifenil)piperazini1]3-1feniletil>—N—< 3—clorofen i1)c a r bama to
Adicionou-se metóxido de tributilestanho (0,10 ml) a uma solução agitada de 2-<1-C4-(2-metoxifeni1)piperazini131-1-feniletanol (1,6® g, 5,1 mmol) e isocianata de 3-clorofenilo (0,87 g, 5,7 mmol) em diclorometano (15 ml) . A mistura foi agitada durante 70 horas, filtrada, e o filtrado foi evaporado in___vacuo.
resíduo foi purificado por cromatografia Csílica; hexano-acetato de etilo (1:1— > 1:2J para proporcionar um óleo que solidificou ao repousar. O sólido esbranquiçado foi dissolvido em acetonitrilo (IO ml) e acidificado com cloreto de hidrogénio etéreo para proporcionar o produto sob a forma de sal clorohidreto um e oito décimos (1,57 g), p.f. 159,2-163,0° (Encontrados; C, 58,6; H, 5,9; N, 7,9; C„,H^oN,0,Cl.1,SHC1 requere C, 53,5; H, 5,6; IM, 7,97.
EXEMPLO 48
5-í2-C1-C 4-(2-metoxifeni1)piperazinill]-l-feniletil3carbonato de 1-etilo
Adicionou-se cloroformato de etilo (0,60 q, 5,5 mmol) a uma solução de 2-í1-C4-(2-metoxifenil)piperazinil33-1-feniletanol (1,57 g, 5,0 mmol) e trietilamina (0,56 g, 5,5 mmol) em dielorometano (15 ml). A mistura foi agitada durante 70 horas, evaporada in vacuo, e o resídua fai purificado por cromatografia Csílica; hexano-acetato de etilo (1:1)3 para proporcionar um óleo. 0 óleo foi dissolvida em acetonitrilo (10 ml) e acidificado com cloreto de hidrogénio etéreo para proporcionar o sal clorohidreto do produto (0,41 g), p.f. 213-215° (dec.). Encontrados C, 57,6; H,
6,7; N, 6,1;
C^,^HQqN^0^.2HC1 requere C, 57,8; H, 6,6; N, 6,17.)
EXEMPLO 49
2-íl-C4-(2-Metoxifeni1)piperazini13 3 -1feniletil benzo-2,4-dioxan-2-i1carboxi 1 ato
Ácido benzo-2,4-dioxin-2-ilcarboxílico (2,10 g, 11,7 mmol) em cloreto de tionilo (10,0 ml) foi aquecida sob refluxo durante 1 hora e o excesso de cloreto de tionilo foi removido sob pressão reduzida. 0 cloreto ácido crú foi dissolvido em dielorometano (10,0 ml) e adicionou-se uma solução de diclorohidreto de
2-íl-E4-(2-metoxifenil)piperazini1C3-1-feniletanol (1,50 g, 3,9 mmol) em dic1oro-metano (5,0 ml), seguindo-se trietilamina (1,22 g, 12,1 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas, filtrada e o filtrado foi evaporado in vacuo. 0 óleo cromatografia [sílica; hexano-acetato de dissolvido em acetonitrilo (10 ml) e acidificado com hidrogénio etéreo para dar origem ao produto sob a forma de um sal diclorohidreto (1,37 g), p.f. 202-206° (Encontrados C, 61,5; H, 6,0; N, 5,1.
C^gH^N^Qg.EHCl requere C, 61,4; H, 5,9; N, 5,17.) fDi purificado por etilo (2:l->2:3)3,
EXEMPLO 50 <S)-3-í2-El-E4-(2-Metoxifeni1) piperazini 1 3 3-1fenilet.il Ι-8-azaspi roE 453decan~7,9-diona acético (15 ml) arrefecida até à resíduo em água extraido com acetato
Uma solução de (S>-2-íl-E4—(2-metoxifenil)piperazini137-1-fenetilamina (1,0 g, 3,2 mmol) e de anidrido 3,3-tetrametileneglutárico (1,0 g, 3,2 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida sob refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 21 horas, arrefecida até à temperatura ambiente, e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo castanho. Uma solução do óleo em anidrido foi aquecida sob refluxo durante 21 horas, temperatura ambiente, e evaporada in vacuo. 0 foi basificado com amónia aquosa saturada e de etilo (2 x 50 ml). Os extractos foram lavados com água (100 ml), secos (MqSO^), e evaporados in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia Csílica; hexano-acetato de etilo (3:2)3 para dar Drigem ao produto base livre sob a forma de um óleo amarelo (0,82 g).
□ óleo foi dissolvido em metanol (5 ml) e a solução foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo, evaporada in vacuo.
e os cristais foram triturados com éter para dar origem ao sal diclorohidreto do produto (0,63 g) p.f. 203-206° (Encontrados: C, 62,9; H, 7,0; N, 7,9;
C78H^5N?O^,.2HC1 requere C, 62,5; H, 7,1; M, 8,07.).
EXEMPLO 51
2,5,4,5,6,7-Hexahidro-l-C2-C 1 - ( 4-(2—metoxif eni 1) piperazinil)meti 13-5-feni1propanoi13-lH-azepina
Este composto foi preparado a partir do ácido do Exemplo 2 (20 g, 5,65 mmol), 1,1 -carbonildiimidazole (0,92 g, 5,7 mmol), e hexahidro-lH-azepina (0,62 g, 6,3 mmol) usando o método indicado no Exemplo 6 e o produto crú foi purificado por cromatografia Csílica; acetato de etilo-hexanD (1:1)3. 0 sal sesquiclorohidreto do produto foi isolado sob a forma de cristais (0,96 g), p.f. 195-195,5° (a partir de acetato de etilo). (Encontrados: C, 65,9; H, 8,0; N, S,5.
C77H^7N^.O7. 11/2HC1 requere C, 66,1; H, 7,9; N, 8,67.)
EXEMPLO 52
N-Ciclohepti1-2-<1-C4-(2-metoxifeni1)piperazini1Imeti1>-3-feniIpropanamida
Este composto foi preparado a partir do sal diclprohidreto do ácido do Exemplo 2 (2,2 g, 4,5 mmol), 1,1 -carbonildiimidazole (0,8 g, 4,9 mmol), e ciclohepti1amina (0,56 g, 4,9 mmol) na presença de trietilamina (1,18 g, 11,7 mmol) usando o método indicado no Exemplo 51. 0 sal dic1orohidreto do produto foi isolado sob a forma de sristais esbranquiçados (0,91 q), p.f. 178,5 - 181,5°.
(Encontradas: C, 64,1; H, 7,9; N, 8,0.
.2HC1 requere C, 64,4; H,
7,9; N, 8,07.).
EXEMPLO 53 (a) 1-C1-C4-(2-Metoxifenil)piperaz ini13 ΐ-3,3dimetilbutan-2-ol
Uma mistura de clorohidreto de 1-(2-metoxu-feni 1) piperazina (34,5 g, 0,16 mol), 3,3-dimetil-l,2-epoxibutano (20 g, 0,2 mol), trietilamina (20 g), e acetonitrilo (120 mol) foi aquecida sob refluxo durante 56 horas. A reacção foi então diluida com água (500 ml) e extraida com éter (200 ml). 0 extracto foi lavado com água (2 χ 200 ml), seco (sulfato de sódio), e evaporado in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (100 ml) e éter (50 ml) e a solução foi acidificada com cloreto de hidrogénio etanólico a fim de precipitar o sal diclorohidreto do produto (26,1 g), p.f. 243—245*.
(b) 2-C1-C1-(4-(2-Metoxifeni1)piperazinil35,3-dimeti 1 3-buti 1 -4-fluorobenzoato sal diclorohidreto do produto do Exemplo 53(a) (1,0 g, 2,7 mmol), trietilamina (0,4 g, 3,8 mmol), e cloreto de 4-fluorobenzoilo (0,6 g, 3,8 mmol) em diclorometano (15 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 18 horas e a mistura da reacção foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia Csí1ica;acetato de etilo-hexano (1:1)3 para proporcionar um óleo o qual foi dissolvido em acetato de etilo e acidificado com cloreto de hidrogénio etéreo para proporcionar o sal diclorohidreto do produto, p.f. 232,5 - 234*.
(Encontrados: C, 58,9; H, 6,9; N, 5,6.
C24H31FN2°5 re9uerE c? 59,1; H, 6,8; N, 5,87.).
EXEMPLO 54
N--Cic lopropi 1-2-íl-E 4-(2-metoxi fenilpiperazin i13meti 13-5-feni1propanamida
Este composto foi preparado a partir do ácido do Exemplo 2 (2,5 g, 7,0 mmol), 1,1 -carbonildiimidazole (1,2 g, 7,4 mmol) e ciclopropilamina (0,44 g, 7,7 mmol) usando o método indicado no Exemplo 51. O sal clorohidreto um quarto hidrato dD produto foi isolado sob a forma de um pó (2,12 q), p.f. 169-170.5°.
(Encontrados: C, 66,3; H, 7,6; N, 9,4.
CQ4H31N3D^.HC1.1/4Ho0 requere C, 66,3; H, 7,5; N, 9,77.).
EXEMPLO 55 (a) Ácido q—CΕ1~(4~feni1piperazini1)3meti1Ibenzeneacético
1-Feni1piperazina e ácido atropico em etanol são aquecidos sob refluxo durante 18 horas, arrefecidos até à temperatura ambiente, e evaporados in vacuo.O sólido é triturado com acetona para dar origem ao produto do título.
(b) Ν-Ciclopropi1-2-feni1-5-E1-(4-fenilpiperazini1)3propanamida
Este composto é preparado pela reacção do produto do Exemplo 55(a) com 1,1 -carbonildiimidazole e ciclopropilamina seguindo o processo indicado no Exemplo 6.
EXEMPLO 56
M-ciclohexil-2-feni 1-3-í 1-í 4- (3-trif1uorometiI fenil )piperazin i 11 l-propanamida
Urna solução do produto do Exemplo 4 e IM-(3-trifluorometi1feni1)piperazina é aquecida em propanol na presença de uma pequena quantidade de ácido acético crano catalisador para dar ariqem ao produto do título.
EXEMPLO 57 (a) 2-í 1 --C4- < 1-Mafti 1)piperazini113-1-feniletanol óxido de estireno e 1-(1-nafti 1)piperazina em acetonitrilo são aquecidos sob refluxo. A concentração in__vacuo e a purificação por cromatografia (sílica; acetato de etilo) dão origem ao produto.
(b) 2-ΐ1-í4-(1-Mafti 1)piperazinil11-1-feniletil ciclohexanecarboxilato
Este composto é preparado pela reacção do produto do Exemplo 57(a) com cloreto de ciclohexanecarbonilo usando o método descrito no Exemplo 40.
EXEMPLO 58 (a) 2-C1-í4-(5-C1orofenil)piperazinil33-l-fenil etanol
A reacção de óxido de estireno e de
1-<3-clorofeni1)piperazina dá origem ao composto do título usando o método indicado no Exemplo 57(a).
(b) Q-Í2-C1-(4-(3-Clorofenil)piperazini1)1-1-feniΙοί .ill-N-f eni lcar bamato □ composto anterior é preparado seguindo o processo do Exemplo 38 mas substituindo o isocianato de ciclohexilo por isocianato de fenilo e 2-C4-(2-metox.ifeni 1 > piperazin-l-il 1-1-f eniletanol pelo produto do Exemplo 58(a).

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES: lâ. - Processo para a preparação de um composto com a •fórmula < I ) : au de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, em que n é um dos números inteiros 1 ou 2. R é hidrogénio ou alquilo inferior, R1 é um radical arilo ou um radical heteroarilo contendo azoto, R*· é hidrogénio ou alquilo inferior, R' é um radical arilo, um radical alquilo contendo 4 a 8 átomos de carbono ou um radical aril-alquilo(inferior), X é GCOR10, -CQ2R6, -C0NR5R9, -OCO^R6, -NR4C0R6, OCDMHR11, -NHCO^R6, -NR4C0NHR6, -CONHMHR6, -C0NH0R6, 4 5 R e R são cada um deles hidrogénio ou alquilo inferior Δ 7 8 R ê -CHR R , cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono ou aril7 8 -alquilo(inferior) (onde R e R são cada um hidrogénio ou alquilo inferior), R é hidrogénio, um qrupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono diferente de um grupo alquilo terciário, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo(inferior), arilo, aril-alquilo(inferior> ou 8-azaespiroC4.53deca-7,9-diona-8-il-alquílo(inferior) Ccom a condição de quando RJ é arilo ou aralquilo, 9 R não é um grupo fenilo substituido na posição orto por halogénío, nitro, trifluoroalquilo, ciano, ácido sulfónico, sulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxilani1ino ou por um grupo 4-carboxilamino-benzossulfonamido e de quando R é hidrogénio, alquilo, arilo ou aril-alquilo( inferior) , R,kJ é hidrogénio ou -CHR7R83 , 5 9 ou R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um anel azetidino, pirrolidino, piperidina, hexa-hidroazepino, morfolino ou piperazino o qual pode ser substituido facultativamente por alquilo inferior, arilo ou ari1-alquilo(inferior ) , Rl® é cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, ou 2,3-di-hidroC1,43benzodioxinilo substituido facultativament por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogénio, ou, quando R é um radical alquilo contendo 4 a 8 átomos de carbono, R pode também ser arilo; R11 é cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo ou aril-alquilo(inferior), 12 15 R e R são cada um deles alquilo inferior ou em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados representam C^_^ cicloalquilo, R representa hidrogénio, halogénio, alquilo inferior ou alcox.i inferior e Y é CO ou SO^ caracterizado por compreender: (a) a acilação de uma amina com a fórmula NHR5R9 (II) 5 9 (onde R e R são tal como foram definidos anteriormente) com um ácido com a fórmula αι η (onde I ou com < b) a
1-etil-3-í2-C1-C4-(2-metoxifeni1)piperazinil3 3-l-feni1eti1Icarbonato,
2-C1-C4-(2-metoxi feni1)piperazini13 3-l-feniletil-benzo-2,4-dioxin-2-ilcarboxilato, < S)-8-í2-C1-C4-(2-metoxifeni1)piperazinil33-l-feniletil3 3-8-azaespiroC4.53decano-7,9-diona,
2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-l-C2-C1-(4-(2-metoxifeni1)piperazinil)metil 3-3-fenilpropanoil3-lH-azepina,
N-ciclo-hepti1-2-í 1-C 4- (2-metoxi feni 1) piperazinil Imeti 1-3-f eni 1propanamida,
1-C3-C1-C4-(2-metoxifeni1> piperaz ini13 3-2-fenilpropionil3azetidi— na,
0-C2-C1-C4-(2-metoxifeni1) piperazinil33-l-feniletil3-N-(3-clorofenil )carbamato,
1-Í3-Í1-C4-(2-metoxifeni1)piperazinil3 3-2-feni1propioni13pirrolidina,
N-ciclo-octi 1-3—C 1-14-(2-metoxifenil)piperazinil33-2-fenilpropionamida ,
N-ciclododecil-3-ί1-C4-(2-metoxifeni1)piperazinil3 3-2-feni1propionamida , amida de ácido (S)-N~C2-C1-C4-(2-metoxifenil)piperazini133-1-fεπί Ieti 1 3ciclo-hexanocarbox ί1ico,
D-C2E1(4-(2-metoxifenil)piperazini1)3-l-feniletil3-N-c iclo-hexiΙο ar bama to ,
0-C2-C1-E4-(2-metoxifenil)piperazinil33-1—feniletil3-N-fenilcarbamato, cic1o-hexanocarboxilato de 2-C1-14-(2-metoxifeni1)piperazini13 3-1-feniletilo, (S)-1-E2-E4-(2-metoxifeni1)piperazin-l-il3-l-feniletil3-3-feni1ureia.
(S)-N-E2-C1-14-(2-metoxifeni1>piperazini133-1-feniIeti13carbamato de etilo,
3-E1-14-(2-metoxifeni1)piperazini13 3-2-feni1propionato de metilo,
N-(1-etilpropil)-3-11-4-(2-metoxifeni1)piperazinil3 3-2-feni1propionamida ,
4-C3-C1-E4~(2-metoxifenil>piperazinil13-2-feni1propioni13morfolina,
1—<3—í 1-C 4-( 2-metoxif eni 1) piperazini 1 3 3--2-f enilpropionil 3 piperid ina ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitá vel .
Sé, - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por o produto ser
3-í1-C4-(2-metoxifeni1)piperazinil33-2-fenilpropanoato de pro pilo,
3-í1-C4-(2-metoxifenil)piperazinil3 3-2-feni1-N-feni1propanamida,
3-í 1 -C4-(2-metoxifeni1)piperazini13 3-2-feni1 propanamida,
N-meti1-3-í 1 — E 4— (2-metoxi fen i 1 ) piperazinil 3 3--2-f eni 1 propanamida,
N-eti1 -3-í 1-C4-(2-metoxifeni1 ) piperazini 1 3 3·-2-f eni 1 propanamida,
N-propil-3-ί1-C4-(2-metoxifeni1)piperazini13 >-2-feni1propanamida
N-buti 1-3-í 1-C 4- ( 2-metoxif eni 1 ) piperazini 1 3 3·-2-f eni 1 propanamida,
N-iso buti 1 -3-í 1-C4- (2-metoxif eni 1 ) piperazini 1 3 3-2-f eni 1 propanami da,
N~c ic lopropi Ime ti 1-3-í 1-E4- (2-metoxif eni 1 ) piperazini 1 3 3-2-f eni 1 propanamida,
N-neopsn ti1-3-í1-C4-(2-metoxifeni1)piperazini!3 3-2-feni1propanamida ,
N-hexi1
-3-í1-C4-(2-metoxi feni1)piperazini13 3-2-feni1propanamida,
N-ciclo-hexilmeti1-3-C l-C4-(2-metoxifenil ) piperazinil 3 3-2-fenilpropanamida,
8-íu-íl-C4-(2-metoxifenil)piperazinil3metil3feni1acetamidoeti13-8-azaespiroC4,53deca-7,9-diona,
N,N-dimeti1-3-í1-C 4-(2-metoxifenil)piperazini13 3-2-feni1propanamida,
3-í1-C4-(2-metox ifeni1)pi perazinil33-2-feni1-N-(fenilmeti1)propanamida,
N-ciclo-hexi1-2-feni1-3-í 1-E4-(2-pirimidinil)piperazinil! 3propanamida,
3,N-bisí1-C4-(2-metoxifeni1) piperazini13 3-2-feni1propanamida,
3-í1-C 4-(2-metoxifeni1)piperazini13 3 -2-feni1propanoato de 2-metilpropilo,
3-í1-C4-(2-metoxifenil)piperazinil33-2-fenilpropanoato de etilo,
2—u 1-C4-(2-metoxi fenil)piperazini1lmeti13-N-meti1-3-feni1propanamida,
2— í1-C4-(2-metoxifeni1> piperazini1lmeti13-3-feni1propanoato de etilo,
3- í1-C4-(2-metoxi1fenil)piperazini13 3-N-(3,3-dimeti1)butil-2-fεπί 1propionamida,
N-ciclopropil-3-ί1-C4-(2-metoxifeni1)piperazini133-2-feni1propanamida, i>0
1 · 3
R , R e R são tal como foram definidos an teriormente) um seu derivado acilante, ou acilação de uma piperazina-alquilamina com a fórmula com um ácido com a fórmula
R6CQOH ou com um seu derivado acilante, ou (c) a reacção de uma amina com a fórmula ou (d) a esterificação de um ácido com a fórmula (III), foi indicado anteriormente com um álcool com a fórmula
R60H tal como ou (e) a esterificação de uma piperazina-álcool com a fórmula ~> 3
CR'? OH n com um ácido com a fórmula
R COOH ou (f) a reacção de um isocianato com um piperazinil-alcanol com fórmula ’R ou com uma piperazini1-alquilamina com a fórmula ) CR2R2><'HR 2 η ou (g) a reacção de um derivado isocianato de piperazina fórmula /
com a com um álcool com a fórmula
RÒOH ou (h) a reacção de uma amina com a fórmula
R*- Ν ·> 3 1 CR'R ?7H Π 2 com um composto com a fórmula
R60C0Hal (onde Hal é halogénio), ou (i) a reacção de um ácido com a fórmula (III) indicada anteriormente com uma hidroxilamina com a fórmula
NHODR6 ou com uma hidrazida com a fórmula
NH^NHR6 jí.
ou (j) a alquilação de uma piperazina com a fórmula ; :v:
com um agente de alquilação que proporcione o qrupo -<CHO> CRJRe'X, ou (k) a reaccão de um nitrilo com a fórmula (IX)
N-CCH2)nCHRJCS ( IX ) com um álcool secundário ou a submissão do nitrilo a hidrólise ácida, ou (1) a dessulfurização de um composto contendo enxofre com a fórmula 11 3 ‘ r-_M X-C.CHR CONHR' ' \ / (XI ) ou (m) a conversão de uma base livre com a fórmula (I) num seu sal farmaceuticamente aceitável ou (n) a resolução de um composto racémico com a fórmula (I) para dar origem a um enantiómero opticamente activa.
21. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, no produto, R1 ser um radical fenilo substituido facultativamente por um ou mais substituintes alcoxi inferior, halogénio, trifluorometi lo, nitro, carbalcoxi, carboxamida, ciano, amino, alquil(inferior)-amino ou di-alquil(inferior)-amino.
31. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, caracterizado por, no produto, R'‘ ser um radical fenilo substituido facultativamente por um ou mais substituintes alcoxi inferior, halogénio, trifluorometilo, nitro, carbalcoxi, carboxamido, ciano, amino, alqui1(inferior)-amino ou di-alquil(inferior)-amino.
41. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada par, no produto, X representar -C0oR^
5 9 6 5 9 ou -CONR R onde R , R e R são tal como foram definidos na reivindicação 1.
- Processo de acordo com qualquer uma das reivindi5 9 caçSes 1 a 3, caracterizado por, no produto, X ser -CONR R , em 5 9 que R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um anel azetidino, pirrolidino, piperidino, hexa-hidroazepino, morfolino ou piperazino.
61. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o produto ser 1—Í3-Í1-E4-(2-metoxifenil)piperazinil13-2-fenilpropionilJpirrolidina ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.
71. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o produto ser
2-C1-Cl-(4-metoxifenil)piperazini13-3,3-dimeti13buti1-4-fluorobenzoato,
N-ciclopropi1-2-íl-C4-(2-metoxifenil)piperazini13meti13-3-feni1propanamida ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.
9â. - Processo para a preparação de uma composição farmacèutica, caracterizado por se proceder à associação de um composto com a fórmula (I), tal como foi definido na reivindicação 1, ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
10sS. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o composto com a fórmula (I), ou o seu sal, ser preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
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