PT94050B - Dispositivo osmotico para a distribuicao de esteroides contraceptivos - Google Patents

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Brian L Barclay
Jerry D Childers
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Linda E Atkinson
Jeri Dawn Wright
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Description

NOME: ALZA CORPORATION
EPÍGRAFE: DISPOSITIVO OSMOTICO PARA A DISTRIBUIÇÃO DE ESTERÓIDES CONTRACEPTIVOS
INVENTORES: Jery Dawn Wright, Jerry D. Childers, Brian L. Barclay, e Linda E. Atkinson, todos cientistas norte americanos, residentes respectivamente em 11732 Betlen Drive, Dublin, Califórnia 9456E , em 4039 Drew Terrace, Fremont, Califórnia 94538, em 887 Lois Avenue, Sunnyvale, Califórnia 94087, em 2030 Cornell Street, Paio Alto, Califórnia 94306, e em 191 Lucero Way, Portola Valley, Califórnia 94025, Estados Unidos da América
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo da Convenção da União de Paris de 20 de Harço de 1883.
de Maio de 1989, nos Estados Unidos da América, sob o
N9. 07/351.365 titular: ALZA CORPORATION
Epígrafe: DISPOSITIVO OSMOTICO PARA A DISTRIBUIÇÃO DE ESTEROIDES CONTRACEPTIVOS
MEMÓRIA DESCRITIVA )
DESCRIÇÃO DO CAMPO TÉCNICO
Esta invenção diz respeito a uma forma de dosagem osmótica compreendendo um estrogénio e um progestogénio. A invenção também diz respeito a um método de administraçao oral da forma de dosagem osmótica para distribuição de estrogénio e progestogénio, com fins contraceptivos.
DESCRIÇÃO DOS ANTECEDENTES )
Existe uma necessidade urgente de uma forma de dosagem para administrar em humanos do sexo feminino, com fim contraceptivo, um estrogénio e um progestogénio a uma velocidade controlada pela forma de dosagem. Esta necessidade existiu desde princípios de 1960, quando comprimidos contraceptivos orais contendo um estrogénio e um progestogénio, se tornaram disponíveis para contracepçao. Os comprimidos contraceptivos usados na técnica anterior distribuíam os esteroides estrogénicos e progestogénicos na forma de pastilha, isto é, numa massa, de quantidade controlada sem velocidade. Até à data, os esteroides contraceptivos eram distribuidos, desprotegidos do meio instável do tracto região gastrointestinal, sem ter em consideração as necessidades farmacológicas e fisiológicas do receptor. Os esteroides contraceptivos eram distribuidos, segundo a técnica anterior, em comprimido oral, isento de velocidade de distribuição controlada, porque os esteroides contraceptivos sâo praticamente insolúveis em meio aquoso. Assim, os esteroides não se prestam à manufactura numa forma de dosagem que administre os esteroides a uma velocidade controlada e conhecida por unidade de tempo.
A luz da introdução acima, será apreciado pelos qualificados na arte da distribuição, à qual esta invenção diz repeito, que existe uma necessidade urgente de uma forma de dosagem que possa distribuir a um receptor, a uma velocidade controlada, uma quantidade conhecida de estrogénio e progestogénio por unidade de tempo, para fins contraceptivos. Existe uma necessidade urgente de uma forma de dosagem oral que possa distribuir simultaneamente estrogénio e progestogénio a uma velocidade controlada, em doses substancialmente constantes por unidade de tempo, durante um periodo de tempo prolongado, para os seus efeitos contraceptivos, e substancialmente independente do meio instável do tracto gastrointestinal. Será ainda apreciado pelos qualificados na arte contraceptiva que uma tal forma de dosagem nova e única , que possa administrar os dois esteroides contraceptivos em doses de velocidade controlada ao longo do tempo e, simultaneamente, proporcionar contracepção,
representaria um avanço e uma valiosa contribuição para a técnica.
REVELAÇAO DA INVENÇÃO
Consequentemente, à luz da apresentação acima, é objectivo imediato desta invenção fornecer uma forma de dosagem para distribuição do estrogénio e progestogénio em quantidade de velocidade controlada, e cuja forma de dosagem ultrapassa substancialmente as deficiências e omissOes associadas à técnica anterior.
Outro objectivo da presente invenção é fornecer uma forma de dosagem osmótica para co-administrar um estrogénio e um progestogénio, em doses de velocidade controlada durante longos periodos de tempo, com fim contraceptivo, em fêmeas de sangue quente.
Outro objectivo da presente invenção é fornecer formas de dosagem osmótica farmaceuticamente aceitáveis, que tornem acessíveis actividades contraceptivas constantes e controladas do estrogénio e progestogénio.
Outro objectivo da presente invenção é fornecer uma nova forma de dosagem manufacturada como dispositivo osmótico, que possa administrar o estrogénio e o progestogénio esteroidal a um local receptor biológico, posicionado de forma a produzir o efeito contraceptivo desejado, e cuja forma de dosagem osmótica reduz e/ou elimina substancialmente as influências não desejadas do meio gastrointestinal nos esteroides, enquanto eles permanecem na forma de dosagem e ainda fornece uma administração controlada de ambos o estrogénio e progestogénio ao longo do tempo.
Outro objectivo da presente invenção é fornecer uma forma de dosagem osmótica que possa distribuir o estrogénio e progestogénio substancialmente insolúveis, a uma velocidade contraceptiva controlada e conhecida, com o decorrer do tempo.
Outro objectivo da presente invenção é fornecer uma forma de dosagem osmótica adaptada para administraçao oral de um estrogénio e progestogénio, cuja forma de dosagem compreende uma primeira composição compreendendo o estrogénio e o progestogénio, e uma segunda composição de contacto, que actuam conjuntamente para administraçao controlada de ambos, estrogénio e progestogénio, prolongadamente.
Outro objectivo da presente invenção é fornecer um regime contraceptivo completo compreendendo uma forma de dosagem osmótica e um método de contracepçao, o uso dos quais, forma de dosagem osmótica e método de contracepçao, requer intervenção apenas para iniciação do regime contraceptivo.
Outro objectivo da presente invenção é fornecer uma composição da matéria compreende que um estrogénio, um ) progestogénio e um osmopolimero, cuja composição pode ser armazenada e libertada por um dispositivo osmótivo com objectivo de controlar a fertilidade.
Outro objectivo da presente invenção é fornecer um artigo de manufactura laminado, em que o laminado inclui uma primeira lâmina compreendendo um estrogénio, um progestogénio e um osmopolimero, e uma segunda lâmina compreendendo um osmopolimero diferente cujo laminado é útil para manufactura de uma forma de dosagem osmótica para controle da fertilidade.
Outro objectivo da presente invenção é fornecer um método de prover a contracepçâo, administrando oralmente um estrogénio e um progestogénio em taxa de dosagem controlada por unidade de tempo, num animal de sangue quente, desejando o controle da fertilidade.
Outros objectivos, características e vantagens desta invenção serão mais evidentes para os qualificados nas artes de distribuição, a partir da especificação detalhada, tomados em conjunto com as Figuras e reivindicações anexas.
BREVE REVELAÇAO DAS FIGURAS
Nas figuras que nâo estão desenhadas à escala, mas que são apresentadas de forma a ilustrar várias modalidades da invenção, as figuras sâo como se segue:
A Figura 1 é uma perspectiva de uma forma de dosagem osmótica adaptada e configurada para administrar oralmente um estrogénio e um progestogénio para o tracto gastrointestinal de uma fêmea de sangue quente.
A Figura 2 é uma perspectiva em corte da forma de dosagem da Figura 1, através de 2-2, para ilustrar a estrutura interna da forma de dosagem compreendendo o estrogénio e o progestogénio.
A Figura 3 é uma perspectiva em corte da forma de dosagem osmótica da Figura 1 e Figura 2, em que a Figura 3 representa a parede da forma de dosagem osmótica suportando uma lâmina exterior solúvel em fluido, compreendendo um estrogénio, ou um progestogénio, ou um estrogénio e um progestogénio.
r
A Figura 4 ilustra um laminado compreendendo uma primeira lâmina compreendendo um estrogénio, um progestogénio e um osmopolimero, e uma segunda lâmina compreendendo um osmopolimero diferente do presente na primeira lâmina.
As Figuras de 5 a 12 representam a relação entre quantidades libertadas e acumuladas de esteroides contraceptivos libertados pela forma de dosagem desta invenção.
Nas Figuras e nas especificações, elementos iguais em figuras relacionadas estão identificados por números iguais. Os termos presentes no inicio da especificação e na descrição dos )
desenhos, bem como modalidades destes são adicionalmente descritos algures na revelação.
REVELAÇAO DETALHADA DAS FIGURAS
Voltando às Figuras em pormenor, as quais sâo exemplos preferidos das formas de dosagem fornecidas por esta invenção, e os quais não são para se construirem como limitatovos , um exemplo da forma de dosagem é ilustrado na Figura 1 e designado ) pelo número 10. Na Figura 1, a forma de dosagem 10 compreende um elemento do corpo 11, que compreende uma parede 12 que rodeia e encerra um compartimento interno, não visivel na Figura 1. A forma de dosagem 10 compreende pelo menos um meio de saida 13 que interliga o interior da forma de dosagem com o meio biológico de utilização exterior.
No esquema da Figura 2, a forma de dosagem 10 é vista em perspectiva aberta através de 2-2 da Figura 1. Na Figura 2, a forma de dosagem 10 é manufacturada como dispositivo osmótico. A
forma de dosagem osmótica 10 compreende um corpo 11, uma parede 12, em que a parede 12 cerca e define um compartimento interno 14. A parede 12 compreende pelo menos um meio de saida 13 que interliga o compartimento interno 14 com o exterior da forma de dosagem 10. A forma de dosagem 10 pode compreender mais do que um meio de saida 13. A parede 12 da forma de dosagem 10 compreende pelo menos em parte, uma composição semi-permeável, isto é, permeável à passagem de um fluido exterior presente no meio de utilização , e a parede 12 é substancialmente impermeável à passagem de esteroides contraceptivos e outros ingredientes )
presentes no compartimento 14. A composição compreendendo a parede 12 é substancialmente inerte, mantém a sua integridade fisica e quimica durante a vida de distribuição de esteroides contraceptivos a partir da forma de dosagem osmótica 10. A frase mantém a sua integridade fisica e quimica significa que a parede 12 não perde a sua estrutura e não se altera quimicamente durante a vida de distribuição de esteroides contraceptivos da forma de dosagem 10.
A parede 12 compreende uma composição de polimero ) celulósico. 0 polimero celulósico compreende um membro seleccionado a partir do grupo formado por um éster de celulose, éter de celulose, éster-éter de celulose, acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose e triacetato de celulose. Os polimeros celulósicos podem compreender um grau de substituição,
D.S., na unidade de anidroglucose, superior a 0 até 3, inclusivê.
Entende-se por grau de substituição o número médio de grupos hidroxilo originalmente presente na unidade de anidroglucose,
compreendendo o polimero celulósico, que sao substituídos por um grupo substituinte. Polimeros exemplifreativos compreendem acetato de celulose tendo um D.S. até 1 e um teor em acetil até 21%; acetato de celulose com um teor em acetil de 32 a 39,8%;
diacetato de celulose com D.S. dela2eum teor em acetil de
21% a 35%, triacetato de celulose tendo um D.S. de2a3e com um teor em acetil de 35% a 44,8% e equivalentes. Outros exemplos contém propionato de celulose com um D.S. de 1,8, um teor em propanol de 39,2% a 45%, e um teor era hidroxil de 2,8% a 5,4%; butirato de acetato de celulose tendo um D.S. de 1,8, um teor em acetil de 13% a 15% e um teor em butiril de 34% a 39%; butirato de acetato de celulose tendo um teor em acetil de 2% a 29%, um teor em butiril de 17% a 53% e um teor em hidroxil de 0,5% a 4,7%; triacilatos de celulose tendo um D.S. de 2,9 a 3, tais como trivalerato de celulose, trilaurato de celulose, tripalmitato de celulose, trisuccinato de celulose, e trioctanoato de celulose; diacilatos de celulose tendo um D.S. de 2,2 a 2,6, tais como disuccinato de celulose, dipalmitato de celulose, dioctanoato de celulose, dipental de celulose e equivalentes. Polimeros ) celulósicos adicionais compreendendo etil celulose tendo um grau de substituição do grupo etoxi de 1,5 a 3, cerca de um teor em etoxi de 40% a 50%, e equivalentes. Numa manufactura proposta da parede 12 contém 100 % em peso (p%) de um polimero celulósico referido acima. Noutra manufactura, a parede 12 pode compreender de 70% em peso a 100% em peso de um polimero celulósico como revelado acima; de 0% em peso a 30% em peso de um elemento seleccionado do grupo formado grupo formado por um éter de celulose por hidroxipropilcelulose, seleccionado do
hidroxipropilmetilcelulose e hidroxietilcelulose; e de 0% em peso a 30% em peso de polietileno glicol; com a total quantidade de todos os componentes da parede 12 perfazendo 100% em peso. Os polímeros celulósicos s3o reconhecidos nas patentes Norte Americanas Nos. 3.133.132, 3.845.770, 3.916.899 e 4.160.000; e ainda no Handbook of common Polymers de Scott, J.R. e Roff, W.J., (1971) editado por CRC Press, Cleveland, Ohio.
compartimento interno 14 compreende uma primeira camada 15 e uma segunda camada 16. A primeira camada pode ser definida opcionalmente como primeira composição 15, e a segunda camada 16 pode também ser definida opcionalmente como segunda composição 16. A primeira camada 15 e a segunda camada 16 estão, inicialmente, numa disposição laminar e cooperam entre si e com a forma de dosagem osmótica 10, para distribuição de quantidades contraceptivamente eficazes de esteroides de estrogénio e progestogénio, a partir da forma de dosagem 10.
Os esteroides contraceptivos possuindo actividade estrogénica, presentes na primeira camada 15, que podem ser distribuídos pela forma de dosagem 10 a fêmeas de sangue .quente receptoras, compreendem esteroides estrogênicos 17 representados por pontos. Os esteroides estrogênicos activos compreendem um membro seleccionado a partir do grupo formado por estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de estradiol, propionato de estradiol, dipropionato de estradiol, acetato de estradiol, etinil estradiol, ésters de 17a-etinil estradiol, acetato de 17a-etinil estradiol, benzoato de 17aetinil estradiol, éteres de 17a-etinil estradiol, estrona, acetato de estrona, sulfato de estrona, estriol, succinato de estriol e triacetato de estriol.
Os esteroides contraceptivos, possuindo actividade progestogénica, presentes na primeira camada 15, que podem ser distribuídos pela forma de dosagem 10 para fêmeas de sangue quente receptoras, compreendem os esteroides progestogénicos representados por traços horizontais 18. Os progestogênios compreendem um membro seleccionado a partir do grupo formado por progesterona, noretindrona, levonorgestrel, por vezes referido como d-norgestrel, norgestimato, 3-ceto-desogestrel, desogestrel, gestodona, noretisterona, acetato de noretisterona, noretinodrel, )
acetato de noretindrona, 17-hidroxiprogesterona, ésteres de 17hidroxiprogesterona, 19-nor-17-hidroxiprogesterona, ésteres de 19-nor-17-hidroxiprogesterona, 17a-etinil-testosterona, 17aetinil-19-nortestosterona, D-173-acetoxi-133-etil-17a-etinil-gon4-en-3-ona oxima, d-133-etil-17a-etinil-173-hidroxigon-4-en-3ona, 133-etil-17£-hidroxigon-4-en-3-ona, 13β,17a-dietil-17£hidroxigon-4-en-3-ona, diacetato de etilnodiol, medroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadiona, dimetistrona, e 17a-etinil) 17£-acetoxi-19-norandrost-4-en-3-ona oxima.
A forma de dosagem 10 assegura controle de fertilidade administrando oralmente pequenas doses contraceptivamente eficazes de uma combinação de um estrogénio e um progestogénio. Esta invenção fornece uma multiplicidade de formas de dosagem 10 compreendendo um estrogénio e um progestogénio em várias doses. A invenção fornece (a) uma forma de dosagem em que a concentração de estrogénio é a mesma num certo número de formas de dosagem e a concentração de progestogénio varia nestas formas de dosagem, e (b) uma forma de dosagem em que a concentração de estrogénio varia na forma de dosagem e a concentração de progestogénio mantêm-se constante na forma de dosagem. De um modo genérico, a invenção fornece uma forma de dosagem osmôtica compreendendo 0,002mg a l,000mg de um esteroide estrogenicamente activo, e de 0,005mg a 250mg de um esteroide progesterogenicamente activo.
Mais especificamente, a primeira camada 15 compreende 0,035mg de etinil estradiol e 0,40mg de norentindrona, 0,035mg de etinil estradiol e 0,50mg de norentindrona, 0,035 mg de etinil estradiol e 0,75mg de norentindrona, 0,035mg de etinil estradiol e 1,0 mg de norentindrona, 0,035mg de etinil estradiol e 0,25mg de d-norgestrel, 0,020mg de etinil estradiol e 0,25mg de d,lnorgestrel, 0,020mg de etinil estradiol e 0,75mg de d,l-
norgestrel norgestrel, , 0,035mg de de etinil etinil . estradiol estradiol e e 0,50mg de de d,l- d,l-
0,035 mg 0,75 mg
norgestrel, 0,050 mg de etinil estradiol e 0,125 mg de d,l-
norgestrel. 0,040 mg de etinil estradiol e 0,250 mg de d,l-
norgestrel, 0,030 mg de etinil estradiol e 0,50 mg de noretisterona, 0,035 mg de etinil estradiol e 0,80 mg de noretisterona, ) 0,035 mg de etinil estradiol e 1,0 mg de noretisterona, 0,030 mg de etinil estradiol e 0,05 mg de levonorgestrel, 0,040 mg de etinil estradiol e 0,075 mg de levonorgestrel, 0,030 mg de etinil 0,125 mg de levonorgestrel, 0,035 mg de etinil
0,180 mg de norgestimato, 0,035 mg de etinil
0,200 mg de norgestimato, 0,050 mg valerato de 0,75 mg de levonorgestrel, 0,060 mg de acetato de
estradiol e 0,125 mg
estradiol e 0,180 mg
estradiol e 0,200 mg
estradiol e 0,75 mg d<
esterona e 0,80 mg de
estradiol e 0,75 mg de :
estriol e 0,80 mg de de D-173-acetoxi-133-etil-17a-etinil-173hidroxigon-4-en-3-ona oxima , 0,040 mg de estriol e 0,75 mg de D13£-etil-17a-etinil-173-hidroxigon-4-en-3-ona, e similares.
Esta invenção fornece inesperadamente um sistema osmótico de distribuição 10 que contém quer um esteroide estrogénico 17, quer um esteroide progestogénico 18, numa composição passivel de ser distribuída 15, para a sua concomitante distribuição pelo sistema osmótico de contracepçâo. E inesperado e imprevisto, que um esteroide estrogénico e um esteroide progestogénico diferente possam ser usados juntos e simultâneamente distribuídos a uma velocidade controlada pelo sistema de dosagem, e numa quantidade por dose que corresponde à sua dosagem no sistema osmótico. Isto é tanto , que os esteróides estrogénico e progestogénico possuem, cada um, diferentes cinéticas de distribuição , diferentes propriedades de formação da composição, diferentes propriedades fisicas, diferentes estruturas, diferentes actividades biológicas e terapêuticas, diferentes solubilidades e diferentes concentraçOes, nas formas de dosagem. Os esteróides estrogénico e progestogénico no sistema ) osmótico, estão substancialmente livres de interacçâo e estão disponíveis na forma de dosagem, para distribuição, para que o uso imediato e futuro seja simultaneamente administrado numa dose contraceptivamente efectiva.
A primeira camada 15 contém, adieionalmente, de 20 mg até 300 mg de um óxido de polietileno possuindo um peso molecular de cerca de 50.000 a 350.000, como identificado pelos traços verticais 19, de 0 mg a 50 mg de uma hidroxipropilmetilcelulose possuindo um peso molecular de 9.200 a 22.000, como identificado pelos discos 20, de 0 mg a 20 mg de uma polivinil pirrolidona possuindo um peso molecular de cerca de 8.000 a 55.000, como identificado pelos traços inclinados 21, e de 0 mg a 7,5 mg de um lubrificante como estearato de magnésio ou ácido esteárico, e similares, e identificados pela letra v com o número acompanhante 22.
A segunda camada 16 contêm, adicionalmente, num fabrico actualmente preferido, de 20 mg até 300 mg de um óxido de polietileno possuindo um peso molecular de 2.000.000 a 7.500.000, como identificado pelas linhas onduladas 23, de 0 mg a 50 mg de )
um polimero carboxil acrilico com um peso molecular de 1.250.000 a 4.000.000, como identificado pelos semi-circulos invertidos 24, de 0 mg a 40 mg de ura agente osmótico seleccionado do grupo que consiste de cloreto de sódio, cloreto de potássio, e similares, e identificados pelo triângulo 25, de 0 mg a 30 mg de uma hidroxipropilmetilcelulose possuindo um peso molecular de 9.200 a 20.000, identificada pelo quadrado 26, e de 0 mg a 5 mg de um lubrificante como estearato de magnésio, como identificado pelo hexágono 27. A segunda camada 16 pode conter, opcionalmente, de ) 0,10 mg a 5 mg de óxido férrico ou, opcionalmente, FD & C blue lake #1.
Na Figura 3 a forma de dosagem osmõtica 10 é vista contendo uma lâmina exterior 28. A lâmina 28 reveste a superficie exterior da parede semi-permeável 12. A lâmina 28 contém uma composição representada pelos pontos 29, cuja composição 28 contém um esteroide estrogénico, ou um esteroide progestogénico, ou um esteroide estrogénico e um esteroide progestogénico. A composição contém um transportador de hidroxipropilmetilcelulose e, opcionalmente, polietilenoglicol ou, opcionalmente, polivinil pirrolidona,para tornar instantaneamente disponivel o esteroide contraceptivo ou esteroides contraceptivos, a uma fêmea receptora dissolve-se, e distribui simultanneamente a composição 29. A lâmina 28 contendo os esteroides contraceptivos, ao providenciar a distribuição imediata dos esteroides contraceptivos, sobrepOese essencialmente ao tempo requerido para que os esteroides contraceptivos sejam distribuídos a partir do lúmen 14, do dispositivo 10. E necessário um tempo de arranque para embeber um ) fluido exterior através da parede 12, fazendo com que a segunda camada 16 desloque a primeira camada 15 através da via de passagem de saida 13 para o ambiente biológico de utilização. A lâmina 28, numa incorporação presentemente preferida, contém de 0,010 mg a 0,150 mg de um esteroide estrogénico, ou de 0,010 mg a 75,00 mg de um esteroide progestogénico, e de 0,50 mg a 100 mg de uma hidroxipropilmetilcelulose, possuindo um peso molecular de 9.200 a 22.000, de 0 mg a 100 mg de polietilenoglicol e de 0 mg a 100 mg de polivinil pirrolidona. A lâmina 28, em funcionamento no ambiente fluido de utilização, começa a libertar o esteroide contraceptivo instantaneamente, e liberta completamente todo o esteroide contraceptivo da lâmina 28 durante a primeira hora. Esta libertação instantânea fornece assim o esteroide contraceptivo para a passagem imediata para o plasma de um receptor.
esquema da Figura 4 ilustra um laminado fornecido pela invenção. O laminado contém uma primeira lâmina 15 e uma segunda lâmina 16. A primeira lâmina 15 contém um esteroide estrogénico 17, um esteroide progestogénico 18, um óxido de
polietileno 19 e uma hidroxipropilmetilcelulose opcional 20. A segunda lâmina 16 contém um óxido de polietileno 23 que é um óxido de polietileno diferente do existente na primeira lâmina 15. A segunda lâmina 16, numa outra manufactura presentemente preferida, contém, adicionalmente, um polimero carboxil acrilico 24, um agente osmótico 25, uma hidroxipropilmetilcelulose 26 e um lubrificante 27.
A expressão, meio de saida 13, como aqui usada, compreende meios e métodos apropriados para a libertação controlada e medida do esteroide estrogénico 17 e do esteroide progestogénico 18 a partir do compartimento 14 da forma de dosagem 10. 0 meio de saida 13 é dimensionado e adaptado para a libertação medida e simultânea do esteroide estrogénico 17 e do esteroide progestogénico 18 da forma de dosagem 10. O meio de saida 13 inclui, pelo menos, uma via de passagem, orifício, ou similar, através da parede 12 para comunicação com os esteroides contraceptivos na forma de dosagem 10. A expressão, pelo menos uma via de passagem, inclui abertura, orificio, buraco, poro, elemento poroso, e similares, através dos quais os esteroides contraceptivos possam migrar, um canal fibroso, tubo capilar, cobertura porosa, um separador poroso, um separador microporoso de contacto composto semi-impermeável, ou similar. A expressão inclui ainda, um material que seja erodido ou lixiviado da parede 12, num ambiente fluido de utilização para produzir pelo menos uma via de passagem na parede 12. Os materiais representativos apropriados para a formação de, pelo menos, uma via de passagem, ou uma multiplicidade de vias de passagem, incluem um ácido poliglicólico erodivel, ou um membro de ácido poliláctico na parede 12., um filamento gelatinoso, polivinilo, álcool, um material lixiviável, como por exemplo, um polissacarideo removivel por fluido com formaçao de poro, poliol, sais, óxido, ou similares. A via de passagem, ou uma pluralidade de vias de passagem pode ser formada por lixiviação de um material, como por exemplo sorbitol, frutose, maltose, lactose, ou similar, da parede 12. A via de passagem 13 pode ter qualquer forma como por exemplo redonda, triangular, quadrada, elíptica, e outras do género, para auxiliar na libertação medida dos esteroides contraceptivos, a partir da forma de dosagem 10. A forma de dosagem 10 pode ser construída com uma ou mais vias de passagem, numa relaçao de espaçamento, ou mais de uma via de passagem numa única superficie da forma de dosagem 10. As vias de passagem e equipamento para a formação de vias de passagem sao reveladas nas Patentes Norte Americanas Nos. 3.845.770; 3.916.899; 4.063.064; e 4.088.864. As vias de passagem formadas por lixiviação estão dispostas nas Patentes Norte Americanas Nos. 4.200.098 e 4.285.987.
A forma de dosagem 10 da presente invenção é produzida através de técnicas Standard. Por exemplo, numa incorporação, os esteroides contraceptivos benéficos sao misturados com o osmopolimero farmaceuticamente aceitável que funciona como um transportador para os esteroides contraceptivos, e com outros ingredientes presentemente preferidos que formam a dosagem e então comprimidos no interior de uma lâmina sólida possuindo dimensOes que correspondem às dimensões internas do compartimento adjacente à via de passagem. Noutro tipo de manufactura, os esteroides contraceptivos benéficos e outros ingredientes que formam a composição e um solvente nao tóxico, sâo misturados até um estado sólido ou semi-sólido, por métodos convencionais como molinamento de esferas, calandragem, agitação, molinamento de rolos, e então comprimidos até uma configuração formadora de lâmina pré-seleccionada. Seguidamente, uma lâmina de uma composição contendo um osmopolimero e um agente osmótico opcional, é colocada em contacto com a lâmina que contém os esteróides contraceptivos benéficos, e as duas lâminas contendo o laminado sâo rodeadas por uma parede semi-permeável. A laminação da composição do primeiro esteroide de controle de fertilidade benéfico e da composição do segundo osmopolimero pode ser acompanhada pelo uso de uma prensa de tabletes de duas camadas. A parede pode ser aplicada por moldagem, pulverização ou mergulhando as formas comprimidas dentro da composição de formação da parede. Outra das técnicas preferidas para a aplicação, é o procedimento de revestimento de suspensão em ar. Este procedimento compreende a suspensão e entubamento dos laminados de duas camadas numa corrente de ar, até que a composição de formação da parede rodeie o laminado. 0 revestimento exterior de libertação instantânea contendo o esteroide contraceptivo pode também ser formado usando a técnica de suspensão em ar. 0 procedimento de suspensão em ar é bastante apropriado para formar independentemente uma parede ou um revestimento exterior da lâmina. 0 procedimento de suspensão em ar está descrito na Patente Norte Americana No. 2.799.241; J. Am. Pharm. Assoe., Vol. 48, pp 451-59, (1959); e ibid, Vol. 49, pp 82-84, (1960). Os sistemas de formação de dosagens podem também ser revestidos com a composição de formação da parede com um
WursteiS^ Air Suspension Coater, ou um Aeromatic4> Air Suspension Coater pode ser usado para aplicar a parede ou a lâmina. Outras técnicas de revestimento da parede e lâmina, como revestimento em autoclave pode ser usados para produzir a forma de dosagem. No sistema de revestimento em autoclave , as composições de formação de parede ou de formação de lâmina sâo depositadas por pulverização sucessiva das composições nos esteroides contraceptivos acompanhada do mergulhar numa autoclave rotativa. 0 revestidor de autoclave é usado para produzir uma parede ou um revestimento da lâmina mais espessos. Um maior volume de metanol pode ser usado como sistema co-solvente para produzir uma parede ou lâmina mais fina. Finalmente, a parede ou os esteroides contraceptivos de lâmina revestidos são secos num forno de ar à pressão, para libertar a forma de dosagem dos solventes. Geralmente, a parede formada por estas técnicas terá uma espessura preferêncial de 1 a 25 mils (0,03 a 0,64 mm), com uma espessura presentemente preferida de 3 a 10 mils (0,08 a 0,26 mm), e o revestimento da lâmina exterior terá, geralmente, uma espessura de 0,3 a 6 mils (0,008 a 0,20 mm). E claro que paredes mais espessas estão abrangidas pela invenção. Outros procedimentos de produção são descritos em Modern Plastic Encyclopedia, Vol. 46, pp 62-70, (1969); e em Pharmaceutical Sciences, por Remington, 14th. Ed., pp 1626-1978, (1970), publicado por Mack Publishing Co., Easton, PA.
Os compostos osmoticamente efectivos, que são conhecidos também por agentes osmóticos, por solutos osmoticamente efectivos, e por intensificadores osmóticos,compreendem um membro seleccionado do grupo que consiste dos agentes osmóticos
inorgânicos hidrosolúveis e dos agentes osmóticos orgânicos
hidrosolúveis :. Os agentes osmóticos incluem um membro
seleccionado do grupo que consiste de sulfato de magnésio,
cloreto de magnésio, cloreto de sódio, cloreto de potássio,
sulfato de litio, cloreto de litio, sulfato de potássio, cloreto de colina, e similares. Os compostos osmoticamente efectivos sao conhecidas nas Patentes Norte Americnas Nos. 4.177.256 e
4.449.983.
Solventes exemplares apropriados para a produção da ) parede incluem solventes inorgânicos e orgânicos inertes que nâo prejudiquem de forma adversa os materiais e a parede final. Os solventes incluem, num sentido mais amplo, um membro seleccionado do grupo que consiste de solventes aquosos, álcoois, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarbonetos alifáticos, solventes halogenados, cicloalifáticos, aromáticos, solventes heterociclicos, e misturas dos mesmos. Os solventes típicos incluem acetona, álcool de diacetona, metanol, etanol, isopropanol, butil álcool, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de nbutilo, metil isobutil cetona, metilpropil cetona, n-hexano, n.) heptano, éter monoetllico de etilenoglicol, acetato monoetllico de etilenoglicol, diclorometano, dicloroetano, dicloropropano, água, acetona e água, acetona e metanol, acetona e etanol, diclorometano e metanol, dicloroetano e metanol, e similares.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO
Os exemplos seguintes são meramente ilustrativos da presente invenção e nâo devem ser, de forma alguma, considerados como limitativos do alcance da invenção, uma vez que os mesmos porque estes exemplos e outros equivalentes tornar-se-So evidentes para os versados na arte, à luz da presente revelação, desenhos e reivindicações anexas.
EXEMPLO 1
Uma forma de dosagem osmótica adaptada, desenhada e moldada para a distribuição de esteroides contraceptivos é produzida como se segue: primeiro, uma composição contraceptiva é preparada passando através de uma rede de 40 mesh, 464,52 g de óxido de polietileno de peso molecular de cerca de 100.000. Então, 7,33g de noretindrona e 25g dehidroxipropilmetilcelulose, tendo um peso molecular médio de 11.200, é adicionado ao óxido de polietileno, e os três ingredientes sao misturados cerca de 10 minutos num misturador convencional. Enquanto os três ingredientes s3o misturados, uma solução preparada de fresco de 0,640g de etinil estradiol, dissolvido em 375ml de etanol anidro e desnaturado, é Ientamente adicionado ao misturador continuando a agitaçSo durante 10 minutos adicionais. 0 granulado húmido é )
passado através de um crivo de 20 mesh, seco à temperatura ambiente, durante 16 horas, e novamente passado através de um crivo de 20 mesh. Finalmente, 2,5g de estearato de magnésio é adicionado ao granulado e todos os ingredientes misturados num moinho de rolos, durante 1 a 3 minutos.
A segunda composição é preparada misturando 370g de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 4.000.000, com lOOg de cloreto de sódio, e a massa homogénea passada através de uma rede de 40 mesh. Então, a mistura acabada de preparar é misturada com 25g de hidroxipropilmetilcelulose, tendo um peso molecular médio de 11.200, e com 2,5g de FD & C blue lake #1 não tóxico, durante 10 minutos num batedor. Então, adicionam-se lentamente à mistura 350ml de etanol anidro desnaturado e todos os ingredientes são novamente batidos durante 5 minutos adicionais. O granulado húmido preparado de fresco é passado através de um crivo de 20 mesh, deixado secar à temperatura ambiente durante 16 horas, e passado outra vêz através de um crivo de 20 mesh. 0 granulado assim filtrado é misturado com 2,5g de estearato de magnésio num moinho de rolos durante 1 minuto.
Uma prensa de três camadas é usada para formar o laminado. Primeiro, adicionam-se à prensa 30mg da primeira composição, compreendendo os esteróides contraceptivos, e tapa— se, sendo então adicionadas à prensa 30mg da composição que forma a segunda lâmina, e as duas lâminas são pressionadas até formarem um arranjo laminado em contacto.
Em seguida o laminado é envolvido com uma parede semi— permeável. A composição que forma a parede compreende 95% de acetato de celulose, com um conteúdo de 39,8% em acetilo, e 5% de polietilenoglicol tendo um peso molecular de 3350. A composição que forma a parede é dissolvida num solvente acetona:água (90:10 p/p), para obter uma solução de 4% em sólidos. A composição que forma a parede é pulverizada para e à volta do bilaminado, num Aeromatic ®Air Suspension Coater.
Os bilaminados de parede revestida são secados durante 24 horas à temperatura ambiente. Então, um orificio de saida de 20 mil (0,5 mm) é perfurado por laser no lado laminado contraceptivo do dispositivo osmótico. O solvente residual é
removido por secagem do sistema osmôtico por 48 horas a 50°C e 50% de humidade relativa. 0 sistema osmôtico é, então, seco durante uma hora a 50°C para remover o excesso de humidade.
Ao revestimento do sistema osmôtico é dada cor para melhorar a sua aparência estética. Num fabrico, o sistema osmôtico é revestido com uma composição compreendendo 38,4g de hidroxipropilmetilcelulose e 4,27g de polietilenoglicol 3350, para produzir uma sobrecapa limpida. Noutra manufactura, o sistema osmôtico é revestido com uma composição compreendendo ) 21,87g (10% em peso) de hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 11.200, 2,46g (10% em peso) de polietilenoglicol tendo um peso molecular de 3350 e 0,25g (1,0% por peso) da matriz de FD & C blue lake #1 para produzir uma sobrecapa azul. Num fabrico opcional, a cor da sobrecapa pode compreender hidroxipropil-metilcelulose e dietil ftalato misturado com álcool desnaturado: água (90:10 volume:volume), para produzir uma solução a 5%. A composição de cor é pulverizada para e em redor do sistema de libertação perfurado, num Aeromatic^Air Suspension Coater. O solvente residual é removido por secagem durante 16 horas a 25°C, para produzir a forma de dosagem osmótica operativa.
EXEMPLO 2
Seguindo o procedimento do Exemplo 1, uma forma de dosagem osmótica é preparada contendo uma primeira composição compreendendo 0,039 mg de etinil estradiol, 0,825 mg de noretindrona, 27,49 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 100.000, 1,5 mg de hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 11.200, e 0,15 mg de estirato de magnésio; uma segunda composição compreendendo 22,2 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 5.000.000, 6 mg de cloreto de sódio, 1,5 mg de hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 11.200, 0,15 mg de matriz azul e 0,15 mg de estearato de magnésio; uma parede compreendendo 6,65 mg de acetato de celulose, contendo 43,5% em acetil, e 0,35 mg de polietilenoglicol; um orificio de diâmetro de 2,0 mils (0,52 mm), e uma velocidade de descarga de etinil estradiol de 2,158 gg/h, e uma velocidade de descarga de noretindrona de 56,661 gg/h. A velocidade de descarga por unidade de tempo, ao longo do tempo, para o etinil estradiol pode ser vista na Figura 5; a quantidade acumulativa de descarga de etinil estradiol, por um periodo de tempo prolongado, pode ser vista na Figura 6; a velocidade de descarga de noretindrona, por unidade de tempo, está registada na Figura 7, e a quantidade acumulativa de descarga de noretindrona por tempo pode ser vista na Figura 8.
EXEMPLO 3 procedimento do Exemplo 1 é seguido neste exemplo para preparar uma forma de dosagem osmótica compreendendo uma primeira composição, deslocável, compreendendo 0,801 mg de noretindrona, 0,036 mg de etinil estradiol, 27,513 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 200.000, 1,5 mg de polivinilpirrolidona, e 0,15 mg de estearato de magnésio; uma segunda composição compreendendo 22,05 mg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 4.000.000, 6,0 mg de cloreto de sódio, 1,5 mg de hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de
11.200ζ 0/30 mg de matriz azul farmaceuticamente aceitável, e 0,15 mg de estearato de magnésio; uma parede compreendendo 5,70 mg de acetato de celulose contendo 43,5% em acetilo, e 0,30 mg de óxido de polietileno; um orificio de diâmetro de 20 mils (0,25 mm), uma velocidade acumulativa de descarga de noretindrona como pode ser visto na Figura 9, e uma velocidade acumulativa de descarga para o etinil estradiol, como pode ser visto na Figura 10. A forma de dosagem descarregou 75,179 μΐ/h de noretindrona e 2,883 gg/h de etinil estradiol.
EXEMPLO 4
Uma forma de dosagem osmótica, compreendendo meios para a administraçao imediata de um esteroide estrogénico, a partir de uma composição externa, seguida de administraçao prolongada de um par contraceptivo estrogénico e progestogénico, é preparada de acordo com o Exemplo 1. Neste exemplo, uma composição da sobrecapa do esteroide compreendendo 0,324 g de etinil estradiol e 42,67 g de Opadr^P^ transportador, um transportador de hidroxipropilcelulose, sao dissolvidos em álcool desnaturado:água (90:20 v:v) , e pulverizados para a superficie exterior da parede do sistema osmótico. Uma composição para a pelicula de revestimento, compreendendo hidroxipropilmetilcelulose e polietilenoglicol (9:1 p/p), dissolvido num solvente de álcool desnaturado (90:10 v/v), para produzir uma solução de 5% em sólidos, é pulverizada para os sistemas osmóticos de etinil estradiol. Os sistemas osmóticos sao secados durante 16 horas a 35°C para remover o solvente residual. A concentração final de etinil estradiol na composição exterior é de 0,007 mg.
EXEMPLO 5
Uma forma de dosagem osmótica compreendendo meios para a administração imediata de esteroides progestogénicos a partir de uma composição externa, seguida de vinte e quatro administrações de um par contraceptivo estrogénico e progestogénico, é preparada de acordo com o Exemplo 1. Neste exemplo, uma sobrecapa de esteroide compreendendo 3,703 g de noretindrona e 38,4 g de hidroxipropilmetilcelulose e 4,27 g de polietilenoglicol, é dissolvida em solução desnaturada de etanol anidro e água destilada (11:2 v:v), e pulverizado, na superficie exterior da parede semipermeável, num Aeromati<^ Air Suspension Coater. Seguindo-se imediatamente um revestimento isolador compreendendo 21,87 g de hidroxipropilmetilcelulose, 2,46 g de polietilenoglicol e 0,25 g de FD & C blue lake #1 dissolvido no solvente, álcool anidro desnaturado e água destilada (90:10 v:v), para fazer uma solução de 5% em sólidos, é pulverizada na sobrecapa de noretindrona. 0 sistema osmótico é secado durante 16 horas a 35°C para remover o solvente residual. A concentração final de noretindrona na composição exterior é de 0,400 mg.
EXEMPLO 6
Seguindo o procedimento do Exemplo 1, um dispositivo osmótico é manufacturado compreendendo uma primeira composição de etinil estradiol e norgestrel, para a distribuição de 0,035 mg de etinil estradiol e 0,50 mg de d,1-norgestrel; 84,75 por cento em peso de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 200.000, 10 por cento em peso de hidroxipropilmetilcelulose, tendo um peso molecular médio de 11.200, e 0,25 por cento em peso de estearato de magnésio; uma segunda composição compreendendo 64,75 por cento em peso de óxido de polietileno, tendo um peso molecular de 7.500.000, 24 por cento em peso de cloreto de sódio, 10 por cento em peso de hidroxipropilmetilcelulose, tendo um peso molecular médio de 11.200, 1 por cento em peso de óxido férrico e 0,25 por cento em peso de estearato de magnésio; e uma parede semipermeável compreendendo 97 por cento em peso de acetato de celulose contendo 39,8% em acetil, e 3 por cento em peso de polietilenoglicol tendo um peso molecular de 4000. O dispositivo compreende um orificio de saida 20 mil (0,52 mm).
EXEMPLO 7-8
Uma forma de dosagem osmótica é preparada seguindo as manufacturas descritas acima. Neste exemplo, a primeira composição do contraceptivo no compartimento da forma de dosagem osmótica compreende 0,035 mg de 17a-etinil estradiol, 0,50 mg de d-17p-acetoxi-13£-etil-17a-etinil-gon-4-en-3-ona oxima, óxido de polietileno tendo um peso molecular de 100.000, hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 11.200 e estearato de magnésio lubrificante.
Uma forma de dosagem osmótica é preparada na qual a primeira composição é 1,5 mg de 13£-etil-17a-etinil-17phidroxigon-4-en-3-ona, 0,05 mg de etinil estradiol, óxido de polietileno tendo um peso molecular de 135.000, hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 22.500 e o ácido esteárico lubrificante.
Exemplo 9
Uma forma de dosagem contraceptiva para administração oral num paciente que deseje a contracepção, é preparada seguindo os procedimentos acima descritos. Neste exemplo a forma de dosagem fornecida é como se segue: uma primeira composição contraceptiva pesando 30 mg e compreendendo 0,13% em peso de etinil estradiol, 1,47% em peso de noretindrona, 92,9% em peso de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 100.000, 5% em peso de hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 11.200, e 0,5 mg de estearato de magnésio; uma segunda composição de pressão para aplicar uma força contra a primeira composição, empurrando-a para da forma de dosagem, na qual a segunda composição pesa 30 mg e compreende 74% em peso de um polietilenoglicol tendo um peso molecular de 7.500.000, 20% em peso de cloreto de sódio, 5% em peso de hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 11.200, 0,5% em peso da matriz de FD & C blue like #1, e 0,5% em peso de estearato de magnésio. A forma de dosagem compreende uma parede semipermeável pesando 7,00 mg, em que a parede compreende 95% em peso de acetato de celulose contendo 43,5% em acetil e 5% em peso de polietilenoglicol tendo um peso molecular de 3350. Uma libertação instantânea dos esteroides da sobrecapa, está em contacto com a superficie exterior da parede semipermeável, compreendendo a sobrecapa instantânea 0,70% em peso de etinil estradiol, 90% em peso de hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 11.200, e 9,30% em peso de polietilenoglicol tendo um peso molecular de 3350. Num aperfeiçoamento opcional, uma segunda sobrecapa livre de esteroides, na superficie mais externa da forma de dosagem, pesa 2,00 mg, e compreende 90% em peso de hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 11.200, e 10% em peso de polietilenoglicol tendo um peso molecular de 3350. A forma de dosagem tem uma passagem de saida de 0,52 mm. 0 etinil estradiol tem uma velocidade de descarga que é descrita na Figura 11 e a quantidade acumulativa da descarga de etinil estradiol durante 18 horas é descrita na Figura 12.
DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE UTILIZAÇÃO DA INVENÇÃO
Um aperfeiçoamento da invenção é referente a um método para distribuição oral dos esteroides contraceptivos benéficos a uma dose de velocidade controlada, para a fêmea receptora necessitada de contracepçao. 0 método compreende os passos de: (A) admissão para dentro da fêmea de uma forma de dosagem osmótica contendo:(1) uma parede rodeando um compartimento, a parede contendo pelo menos em parte uma composição de polimero semipermeável, permeável à passagem de fluido e substancialmente impermeável à passagem de esteroide contraceptivo;(2) uma composição contendo um esteroide contraceptivo estrogénico e um esteroide contraceptivo progestogénico no compartimento, numa quantidade para realizaçao de programa contraceptivo;(3) uma camada no compartimento para embeber e absorver fluido por forma a empurrar a composição a partir da forma de dosagem osmótica; e (4) pelo menos uma via de passagem na parede para libertar a composição da forma de dosagem;(B) embeber fluido através da parte semipermeável da parede a uma velocidade determinada pela permeabilidade de parede semipermeável e o gradiente de pressão osmótica através da parede semipermeável causando, desta forma, a expansão e dilatação da camada osmótica; e (C) distribuição de esteroides contraceptivos a partir da forma de dosagem através da via de passagem de saida para o receptor do programa contraceptivo seleccionado do grupo que consiste de:(a) administração da dosagem osmótica durante 4 a 6 dias durante os quais a dose diária distribuída corresponde a uma actividade estrogénica de 0,020 a 0,050 mg de 17a-etinil estradiol e uma actividade progestogénica de 0,050 a 0,125 de d,1-norestrel, depois durante 4 a 6 dias, a uma dose estrogénica distribuída de 0,020 a 0,100 mg e uma dose progestogénica distribuída de 0,050mg a 0,200 mg, seguida nos 9 a 11 dias seguintes de 0,020 a 0,100 mg de actividade estrogénica e actividade progestogénica de 0,050 a 0,250 mg de d,1-norgestrel; (b) a forma de dosagem osmótica é administrada por 21 dias consecutivos contendo durante os primeiros 5 a 8 dias um equivalente progestogénico liberto até de cerca de 0,065 a 0,75 mg de noretindrona em combinação com equivalente estrogénico de 0,020 a 0,050 mg de 17a-etinil estradiol, então durante 7 a 11 dias administrando uma forma de dosagem osmótica que distribui uma dose progestogénica equivalente a 0,250 a 1,00 mg de noretindrona, acompanhado com uma dose estrogénica equivalente a 0,020 a 0,50 mg de etinil estradiol, o qual é seguido pela administração de uma forma de dosagem osmótica de 3 a 7 dias que distribui um equivalente progestogénico diário de cerca de 0,35 a 2,0 mg de noretindrona, junto com um equivalente estrogénico de cerca de 0,02 a 0,05 mg de etinil estradiol; (c) administrando uma forma de dosagem osmótica durante 21 dias sucessivos, que distribui durante os primeiros 5 a 8 dias uma combinação de um estrogénio e um progestogénio no qual a dose de progestogénio é equivalente a 0,065 a 0,75 mg de noretindrona e o estrogénio é equivalente a cerca de 0,02 a 0,05 mg de etinil estradiol; seguido pela administração de uma forma de dosagem osmótica durante 7 a 11 dias , que distribui uma dose diária de progestogénio equivalente a 0,25 a 1,0 mg de noretindrona acompanhado com uma dose estrogénica equivalente a 0,020 a 0,50 mg de etinil estradiol, o qual é seguido pela administração de uma forma de dosagem osmótica de 3 a 7 dias que distribui um equivalente progestogénico diário de cerca de 0,35 a 2,0 mg de noretindrona, junto com um equivalente estrogénico de cerca de 0,02 a 0,05 mg de etinil estradiol; (d) administrando uma forma de dosagem osmótica durante 5 a 8 dias, a qual distribui em cada dia um estrogénio em quantidade suficiente para resultar num efeito equivalente de 0,02 a 0,40 mg de etinil estradiol e um progestogénio para produzir um efeito contraceptivo equivalente a 0,30 a 0,80 mg de noretindrona, seguido pela administração da forma de dosagem osmótica, durante 7 a 11 dias, para produzir um efeito contraceptivo estrogénico de 0,02 a 0,80 mg de etinil estradiol, e um efeito contraceptivo progestogénico de 0,30 a 1,60 mg de noretindrona, e então administrando durante 3 a 7 dias a forma de dosagem osmótica na qual a dosagem distribuída por dia é um equivalente estrogénico a 0,02 a 0,40 mg de etinil estradiol e um equivalente progestogénico de 0,30 a 0,80 mg de noretindrona; (e) administrando durante 7 dias um dispositivo osmótico que liberte 0,050 mg de estradiol valerato e 0,125 mg de levonorgestrel, seguido por 7 dias de 0,050 mg de estradiol valerato e 0,75 mg de levonorgestrel e então por 7 dias uma forma de dosagem osmótica que distribui de 0,050 mg de valerato de estradiol e 0,50 mg de levonorgestrel, para produzir, de acordo com pelo menos um dos programas contraceptivos, o efeito contraceptivo desejado.
Enquanto a invenção foi descrita e destacada em detalhes, como aplicados aos aperfeiçoamentos preferidos, os peritos no ramo apreciarão que várias modificaçOes, alteraçóes, e omissões no sistema de distribuição e no programa de distribuição ) aqui descritos podem ser feitas sem abandonar o espirito da invenção.
REIVINDICAÇÕES

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1- Um dispositivo osmótico para a distribuição de esteróides contraceptivos, caracterizado pelo facto de compreender;
    (a) uma parede compreendendo, pelo menos em parte, uma composição permeável para a passagem de fluido, parede essa que ) rodeia;
    (b) um compartimento;
    (c) pelo menos uma passagem de saida que ligue o exterior do dispositivo com o compartimento;
    (d) uma primeira composição, no compartimento, compreendendo a mesma uma quantidade contraceptivamente eficaz de um esteróide estrognénico, e uma quantidade contraceptivamente eficaz de um esteróide progestogénico; e, (e) uma segunda composição, no compartimento, compreendendo a mesma um osmopolimero cuja composição, quando o dispositivo está em funcionamento, na presença do fluido que entra no dispositivo, aumenta de dimensOes e lança a primeira composição através da passagem de saida, a partir do dispositivo.
  2. 2- Um dispositivo osmótivo para a distribuição de esteróides contraceptivos, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os esteróides contraceptivos serem distribuídos, como um par contraceptivo estrogénico e progestogénico, simultaneamente, a partir do dispositivo.
  3. 3- Um dispositivo osmótico para a distribuição de esteróides contraceptivos, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os esteróides estrogénicos e progestogénicos serem distribuídos a uma velocidade que corresponde à sua velocidade inicial no dispositivo de controlo da fertilidade.
  4. 4- Um dispositivo osmótico,conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os esteróides estrogénicos e progestogénicos serem distribuídos numa quantidade, por unidade de tempo, que corresponde à sua ) concentração no dispositivo.
  5. 5- Um dispositivo osmótico, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o esteróide de estrogénio ser um membro escolhido do grupo constituido por estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de estradiol, propionato de estradiol, dipropionato de estradiol, acetato de estradiol, etinil estradiol, ésteres de etinil estradiol, acetato de etinil estradiol, benzoato de etinil estradiol, éteres de etinil estradiol, estrona, acetato de estrona, sulfato de estrona, estriol, succinato de estriol, e triacetato de estriol.
  6. 6- Um dispositivo osmótico, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o esteróide progestogénico ser um elemento seleccionado do grupo constituído por progesterona, d,1-norgestrel, noretindrona, levonorgestrel, norgestimato, 3-cetodesogestrel, desogestrel, gestodeno, noretisterona, acetato de noretisterona, noretinodrel, acetato de noretindrona , hidroxiprogesterona, ésteres de hidroxiprogesterona, 19-nor-hidroxiprogesterona, 19-nor-17ésteres de hidroxiprogesterona, 17a-etinil testosterona, 17aetinil-19-nortestosterona, 0-17β-3θθ1οχΐ-13β-β^1-17α-β1ΐηϋ^οη4-en-3-ona-oxima, d-13β-etil-17a-etinil-17β-hidroxigon-4-en-3ona, 13β-etil-17β-hidroxigon-4-en-3-ona, 13β, 17β-άϊβ1ΐ1-17βhidroxigon-4-en-3-ona, diacetato de etinodiol, medroxiprogesterona, acetato de clormadiona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, dimetistrona, e 17aθ1ΐηϋ-17β-3αβ1οχΐ-19-ηοΓ3ηάΓθ5ΐ-4-βη-3-οη3 oxima.
  7. 7- Um dispositivo osmótico, conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o dispositivo compreender de 0,002 mg a 0,500 mg do esteróide estrogenicamente activo.
  8. 8- Um dispositivo osmótico, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o dispositivo compreender de 0,005 mg a 250 mg do esteróide progestogenicamente activo.
  9. 9- Um dispositivo osmótico, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os esteróides estrogénicos e progestogénicos serem um par escolhido do grupo constituído pelo par contraceptivo de etinil estradiol e noretindrona, etinil estradiol e d,1-norgestrel, etinil estradiol e noretisterona, etinil estradiol e 3-ceto-desogestrel, etinil estradiol e desogestrel, etinil estradiol e gestodeno, etinil estradiol e levonorgestrel, etinil estradiol e norgestimato, etinil estradiol e 17a-etinil-19-nortestosterona, etinil estradiol e 17a—etinil testosterona, etinil estradiol e ϋ-17βacetoxi-13JS-etil-17a-etinil-gon-4-en-3-ona oxima, etinil estradiol e d-133-etil-17a-etinil-173-hidroxigon-4-en-3-ona, etinil estradiol e 13£-etil-17£-hidroxigon-4-en-3-ona, etinil estradiol e 13β, 17a-dietil-173-hidroxigon-4-en-3-ona, e etinil estradiol e 17a-etinil-17p-acetoxi-19-norandrost-4-en-3-ona oxima.
  10. 10- Um dispositivo osmótico, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de um esteroide estrogénico se encontrar na superficie exterior da parede.
  11. 11- Um dispositivo osmótico, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a parede transportar na sua superficie mais externa um esteroide progestogénico.
    Lisboa, 15 de Maio de 1990 «LO agente oficial da propriedade industrial
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