PT94121A - Processo para a preparacao de derivados fenol para promover o factor de crescimento do nervo humano - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados fenol para promover o factor de crescimento do nervo humano Download PDF

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Shunji Naruto
Keiichi Matsuda
Yuichi Sugano
Masahiko Sugimoto
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Sankyo Co
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Description

'Τ
ÍTECEDENTES
OQ INVENTO O presente invento diz respeito a novos compostos que. promovem a produção e a secreção do factor de crescimento do nervo humano» A descoberta do factor de crescimento do nervo5 "N6F% foi relatado por Levi—Montaleini et al_ em 1954» NBF é um dos factores nutritivo e de crescimento necessário para manter o crescimento e a função do sistema, nervoso» Foi reconhecido recentemente que o NBF pode acelerar a reparação do nervo periférico danificado e a reparação do funcionamento do sistema nervoso central danificado», particularmente na doença de Alzheimer e isquémia do cérebro» No entanto, a administração do próprio NSF não á desejável, porque é uma proteína de peso molecular elevado,t com um peso molecular de 13„ΘΘΘ para a forma monomérica e Ξέ·,&&& para a forma dimérica, e mais geralmente por questões de segurança » É sabido que neurotransmissores baseados em catecois, tais- como a adrenalina ou noradrenalinas e compostos análogos do catecol5 podem promover a produção de MGF» objectivos do invento
Um objectivo do presente inventa é o desenvolvimento de drogas efectivas como promotoras do factor do crescimento do nervo humana» Um objectivo particular ê o fornecimento de tais drogas com efeitos laterais reduzidoss particularmente na activi— servo» Objectivos adicionais deste invento
no incluem α fornecimento de composições farmacêuticas utilizada: tratamento do nervo periférico danificado e o tratamento de d< do funcionamento do sistema nervoso central, especialmenet doença de Alzheimer e isqu-ámia do cérebro»
SUMARIO DO INVENTO ,
De acordo com ,dos do fenol de fórmuL presen í_cf inven « geral (la) e ílb) fornecidos (la) /^(CH2><ÍJ (R10ln-{- N, (Ib) C ^ '''-R3 (na qual. cada Η ϋ ΙΤί w' «~·ίΠ t
uLí u 1Τ t«rtsfi ! lS Λ -\ um aromo oa hidrogénio ou um grupo proisctor hidroxip ou
R-'" representa grupo cicloslquilo um grupo araiquilo um grupo aj.quxlo, um grupo cxc loa.iqux Io, um condensado com um grupo arilo, um grupo arilo, ou um grupo heterociclicop e R’"’ representa um :omo de hidrogénio ou um grupo R'’"|
OU R"~ e R'-’,, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados., representam um grupo amino ciclicof m representa um inteiro de 1 até èf n representa um inteiro de 1 até 3, com a condição de que quando n é 2 ou 3 então dois grupos adjacentes Rx possam em conjunto formar um grupo protector hidroKi ρ
g, representa Θ ou um inteira de 1 até 3? g representa -ó ou ua inteiro de 1 até 3h e a ligação marcada com uma linha tracejada pode ser uma ligação simples ou uma ligação dupla)
(J e seus tais fanisaco 1 óg icamente aceitâveis
EXECUSSoES PREFERIDAS DO INVENTO
Exemplos dos compostos preferidos de acordo com o ή
presente invento compreendem aqueles em que RA representa um átomo de hidrogénios um grupo protector hidroxi efectivo como luti grupo de protecçSo na reacçSo química e deste modo correspondendo a um composto de fórmula í 1 a) ou (11> > d qual é um intermediário sintéticos ou um grupo protector hidroxi hidrolizável in vivo sobre a administração e deste modo correspondendo a um composto de fórmula C1a) ou í1b) a aual é uma oro-droga»
Exemplos de grupos de protector hidroxi para R1 efecti-vo como um grupo protecçSo numa reacçSo química incluems um grupo alquilo tendo 1 a é átomos de carbono, tais como os grupos instilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-buti1o, tert—butilo„ pentilo ou hexila. um grupo acilo alitatico, ρ-or exemplo, w um grupo, alquilcarbonilo do qual o grupo alquilo tem 1 até 20 átomos de carbono, tal como o grupo formi1o„ aeetilo, propionilo, butirilo, isohutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, hexanoilo, actanoilo, 1 au.ro i 1 o , palmitoilct ou esteroilQo
um grupo haloalquilcarbonil 1 a 6 átomos de carvão e átomos de cloro ou bromo. o do qual o grupo alquilo tem de o qual tem tipicamente de 1 a 3 tal como um grupo cloroacstilo, dicloroacetilo, tricloroscetilo ou trifluoroa.cetilo.
1' w um grupo alcoxialquilcarbonilo do qual o grupo alcoxi e alquilo tem cada um ds 1 a 6 átomos de carbonos tal como um g ru po me t o x i ac e t i 1 o ? du um grupo alquilcarbonilo grupo alquilo tem de 1 a 6 átomos de grupa <E)—2-meti1—2-butenoi1 o j insaturado do qual carbono3 cal como um
Um grupo acilo aromático5 por exemplo?
Um grupo arilcarbonilo tal como um grupo benzoilo,, a-naftoilo ou Jl-naftoilo, tipicamente *upo haloar irbonilo o de J. a 3 átomos de cloro ou bromo3 tal como um grupo 2-bro-mobenzoilo ou 4 -c 1 ordbenzo 11 o u.m grupo alquilariicarbonilo do qual o grupo alquila tem de i a & átomos, tal como 2?4s6-trimetilbenzoilo ou um grupo 4~toluoilo5 do qual o grupo tal como o grupo um grupo alcoxilarilcarbonilo alcoxi tem de 1 a 6 átomos de carbono 4~anisoilo5 um grupo nitroarilcarbonilo tal como o qrupo 4™nitrobenzoi 1 c- ou 2-nitrobenzoilo. um grupo alcoxicarbonilarilcarbonilo3 grupo alcoxi tem ds 1 a 6 átomos de carbono, grupo 2“ímetoKÍcarbonilo)benzoilOj ou do qual tal como o o
ou tetrahidrotiopiranilo, o um grupo tetrahidrapiran-2-4—metο κ i t© t r a h i d r op i r an—4— -metox i te trah idrotiopiran-4- qual — ilo, ilo. ilas
qual — 1 o um grupo arilcarbonilo tal como o grupo 4—fenil- bsnzoilo§ um grupo ietrshidropiranilo pode ser substituído, tal como 3-bromotetrahid ropi ran—2-ilo, teterahidrotiopiran-2-ila ou 4 um grupo tetrahidroíuranilo du tetrabidrotiofuranilo, o pode ser substituído, tal como um grupo tetrahidrafuran-2-ou tetrahidrotiofuran~2—iI05 um grupo sililo, por exempla. um grupo trialquilsililo do qual o grupo alquilo tem de 1 a 6 átomos de carbono* tal como o grupo trimetil-sililo, trietilsiliio, isopropildimetilsililo, tert-butiIdi-m©ti1si1iIo5 meti1diisoprapiIsi i i1o, meti1di—tert-buti1si1i~ la ou. triisopropilsililo, ou usn grupo mono- ou di~alqu.ilo, di- ou mono-ari10 sililo do qual d grupo alquila tem de .1 . . S J J Λ i - C •L· £% w átomos de carbono e o grupo arila tem de 6 a 10 átomos ds carbono, senda um grupo sililo substituído por 1 du 2 grupos alquilo e correspondentemente 2 ou 1 grupos arila, tal como o qrupo difenilmeti 1si1ilo, difeni1buti1sililo, difeni1isoprapiIsi— lilo ou fenildiisopropilsililaj um grupo aicoximetilo, por exemplo. s 1 um grupa aicoximetilo do qual 6 átomos de carbono, tal como o o grupo alcoxi tem grupo metoximetilo.
1, i-dimetil-i-metoximetilas etoximefcila, propGximet.il o, .1 so p ro po x imeti Io, bato κ i me tilo ou t ~ bu to x i me til o 3
um grupa alcaxialcaximetilo da qual cada alcoxi tem de 1 a 6 átomos de carbono, t.5,1 C0s!?0 UfB 2-meto: xisto x imetilo. OU grupa grupo Lífn grupo haloalcoximetilo do qual o grupo alco: tem de 1 a 6 átomos de carbono e o qual tem tipicamente de a 3 átomos de cloro ou bromos tal como um qrupo 23252~tr X 1 cloroetoximetilo ou bis< c 1 o r oe to x i > me tilas um grupo etilo substituídos por exemplo, um grupo alcaxietila do qual o grupo alcoxi tem de 1 a 6 átomos de carbono, tal como um grupo i—etoxietilo, l-fflstil-i-metoxietilo ou i—<isopropoxiJetilo, ou um- grupo haloetilo o qual tipicamente tem de 1 a 3 átomos de cloro ou. bromo, tal como um grupo 232s2-tricloro- <21X IQ 5 o um grupo aralquilo, por exemplo, um grupo alquilo substituído com 1 a 3 grupos arila do qual o grupo alquilo tem de L a 3 átomos de carbono e cada grupo arilo pode- opcionalmente ser substituído com i a. substituintes os quais sSo os mesmos ou diferentes e cada um é luh grupo C^«alquilo, Cη- _±a 1 cox i , nitro. naiogemo ou ciano, ou dois substituintes taj q ue em c on j u.n to 4—me t i1benzilo. 2,4 3 6 ~ t r i me t i I b en c i 1 o, formam um grupo substituinte o qual pode ser um grupo alquilena— dioxi tendo de 1 s 4 átomos de carbono, tal como um grupo benci— lo, fenetilo, 3—fenilpropilo, α-naftilmetilo, β-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetílo= α-naftildifenilmetilo, 9—antril-metilo» •s t·
3,4 5 5~ tr imeti i faen zi Io5 2~nitrobensiiD5 lo? 4—cianobensilo, me ti loou um grupo loj 4—metoxibenzilo, 4—metoxifεηϊIdifenilineti 4-niirobensilo5 4-c1orobensilo, 4-bromobenzi 4-cianobens.i Idif eni lmeti lo j bis (2-nitrofeni 1 pi psron11o j
um grupo alcoxicarbonilo,, por exemplo, tem de 1 ban i1o , um grupo alcDxicarbonil a 6 átomos de carbono, t etoxicarbonilos t—butoxic o do qual o grupo alcoxi al como um grupo metoxicar- liOnir .tu Οε«Λ iti/iJUU. lUa<1v.C\I ϋΟ"" nilos ou grupo alcoxicarbonilo do qual grupo aicoKi tem de 1 a 6 átomos de c halogénio ou um grupo grupo 2,2,2-tric1oroetox arbono e o qual é substituída com triCC. ,alquil)si 1ilo tal como icarhonilo ou 2-trimetilsilileto: um carboniIoí um grupo aIqusniloxicarboniia do qual o grupo alquenil-oxi tem de 1 a 6 átomos de carbono, tal como um grupo viniloxi— carhomlo du al liloxicarbomlo, ou
O um grupo aralquiloxicarbonílo, do qual o qrupo arilo pode ser opcionalmente substituído por ou yrUpus «uCDKí inferior ou. nitres e ao qual o grupo alquilo tens de 1 a 3 átomos de carbono, tal como um grupo bensilox.icarbonilos 4-metox.ibenzil-oxicarbonilo? 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarboni Ics ou 4—nitrDbensiloÍ-íicarbonilOu
Exemplos de grupos protectores de Iiidroxi para R1 efect.lv/o como um grupo protector prontamente hidrolisável in vivo inclui s o grupo auiio -slifática referidos o grupo acilo aromático referido| um grupo aciloxialcaxicarbanila alifético do qual α grupo acilo tem de 1 a è átomos de carbono e o grupo alcoxi tem de 1 a 6 átomos de carbono, tal como um grupo pivalailaximetaxi-earbonilos um grupo acilo alifático substituído por um grupo carboxi o qual pode ser opcionalmente esterificado, típicamente com um grupo alquilo tendo de 1 a. -6 átomos de carbono, tal como um grupo 3-carboxipropanolilo, 3—etoxicarbonilpropartolilo ou 4—carbox ibutanoilos um grupo carbamoilo o qual pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos alquilo tendo de i a 6 átomos de carbono, tal como o grupo cabamoilo, dimetilcarbamoilo ou dietilcarbamoilos ou um grupo acilo aminoácido o qual pode opcionalmente ser acilado tal como um grupo glieilo, M-acetilqlicilo, alanilo, N-acetilalanilo, arginilo ou. lisilo»
Quandon é 2 ou 3, então dois grupos adjacentes podem em conjunto formar um grupo protector de hidroxi, o qual pode ser um grupo protector de hidroxi efectivo como um grupo protector numa reacçao química ou um grupo protector de hidroxi hidroliEável in viveu contendo de 1 a
Exemplos de tais conjuntos de grupos protectores de hidroxi efeciivos como um grupo protector numa reacção química inclui um grupo alquileno contendo de ia 6 átomos de carbono» υ tal como um grupa metilena? metiImetileno? eti1enu? propileno? trimetileno, tetrsmetílena? 1—metiltrimetileno? 2—mstiltrimetil— eno3 S-raetiltrimetileno? pentametilena ou hexametileno? um grupo alquileno contendo de i a. ò ãtomos de carbono? tal cocno um grupo meti1ideno? etilideno ou isoprapilidenof um grupo arslqui 1ideno do qual o grupo alquilo tem de 1 a 3 átomos de carbono? tal cocno um grupo benzilidenoij ou um grupo alcoxietilideno do qual a grupo alcoxi tem de i a ò átomos de carbono? tal como o grupo mefcoxi— etilideno ou etoxietilideno=
Exemplos de tal conjunto de grupos protectores de hidroxi efectivos coma um grupo protectorhidralizâvel _in vivo inclui o referido grupo alquilídeno? um grupo sralcoxialquilideno do qual o grupo arilo tem de 6 a 1© átomos de carbono? o grupo alcoxi tem de 1 a 3 átomos de carbono? e o grupo alqu.ilideno tesm de 1 a é átomos de carbono? ou o referido grupo aralquilideno» R'- representa? por exemplo? um grupo alquilo linear ou ramificado tendo de 1 a 18 átomos de carbono tal como o grupo metiloj etilo? propilo? isopropilo? fautilo? isobutilo? sec—buti— la? tert-butilo·, pentilo? hexílo? octilo? dodecilo ou. octadecilai um grupo ciclaalquilo tendo de 3 a 1© átomos de carbono os quais podem ser opcionalmente condensados com um grupo arilo? tal como um grupa ciclopropilo? ciclobutila? ciclohexilD? norbornilo? adamantilo ou 2- indanilop um grupo arilo tendo de ó a 10 átomos de carbono? tal como um grupo fenilo ou naftilop um grupo arai— quilo contendo de 7 a 9 átomos de carbono tal como um grupo henzilo? fenetilo ou 3—fenilpropilos ou um grupo hetsrocic1ico de 5 a 7 membros contendo d® 1 a 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre e os quais podem opcionalmente ser condensados com um ou maxs aneis alicielicos? arilo ou heterocíclicos? tal como um grupo furilo? tisnilo? benzoCb1tienilo? tstrahidrobenzoíbjtieni-ío, pirrolilo? piraso1ilo? oxazolilo? isonasolilo? imidasolilo, t
ο ο
tiazolilo, isotiazolílo, triazolilo, tetrazolilo, tiadxazolilo, piridilc, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, xndolilo, quinolilo, ísoquinolilo, benziinidazolilo.au puriniio. 0 anel apresenta em Fí quando este é um grupo arilo, um grupo aralquilo ou um grupo heterocíclico pode opcional mente ser substituído. Por exemplo, o -anel pode ser substituído por í a 4 substituintes seleccionados das seguintes possibilidades ? um grupo alquilo tendo de 1 a L· átomos de carbono, tal como um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butiio, isobutilo, ou hexilog um grupo alcoxi tendo de 1 a 6 átmos de carbono, tal como um grupo metoxi, etoxí, propoxi ou um grupo isopropaxi, um grupo hidroxi, um átomo de halogénio tal como um átomo flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo haloalquilo tendo de la L· átomos de carbono e tendo tipicamente de 1 a 3 átomos de cloro e bromo, tal como um grupo trifluorometilo ou 2,2,2-trifluoroetilo, um grupo alquilenodioxi substituído nas posições adjacentes do anel, tal como um grupo roetilenodioxi, atilenodioxi ou propi1enodioxi, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo di-CC.,alqu.il )amino, tal como um grupo dimetilamino ou. dietilamino, um grupo carboxi, um grupo alCDxicarbonilo do qual o grupo alcoxi tem de 1 a á átomos de carbono tal como um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo ou isopropoxicarbonilo, um grupo carbamoilo, um grupo acilo alifático tendo de i a 6 átomos de carbono, tal como um grupo acetilo, propionilo ou butirilo, ou um grupo acilo aromático tal como um grupo benzoilo, p—clorbenzoilo, m--c loroben-zoilo ou p-anisoílo. R- e R‘ , em conjunto com um átomo de azoto ao qual eles estão ligados, podem formar opcionalmente um grupo amino cíclico, apcionalmente contendo adicionalmente um anel cie azoto, um átomo de enxofre ou oxigénio e opcionalmente substituídos com um anel de substituintes da qualidade do tipo dos mencionados para o anel -14-
Λ
de R,J% por exemplo, um grupo ami.no cíclico 5 ou. 6 membros, tal co/no um grupo 1-pirrolidinilo, piperidina, marfolino, tiamarfali-no, 1-piperazinilo ou 4-íneti2“-i--piporasinilo,, 1 *7 t , *
Quando R" e/ou. R*- contém um átomo de carbono assimétrico, o composta da inventa pode existir na forma da estereaisóme-ros. 0 presente invento abrange os isémeros individuais e qualquer suas misturas, incluindo uma mistura racéraica.
Os compostos deste invento podem existir como não—tóxicos farmacológicamente aceitáveis» Exemplos de tais incluems preferencialmente, onde exista um grupo acídico saís
SIS no composto, um sal com um metal alcalino ou um metal alcalino terroso tal como um sal de sódio, potássio ou cálcio, onde exista um grupo básico no composta, um sal de um hidrohaleto tal como hidroflureto, hidrocloreto, hidrobrometo ou hidroiodeto, um sal de um ácido inorgânico tal como um nitrato, perclorato, sulfato ou fosfato § um sal ou um ácido al qu.i 1 sul fónico tal como um metanossulfanato, triflurometanossulfonato ou etanossulfonato, um sal de um ácido arilsulfónico tal como um bensenossulfone.to ou um p-loluenossulfonato, um sal de ura -ácido orgânico tal coíbo o fumarato, sucín&to, citrato, tartarato, oxalato, maleato, etc», ou um sal de um amino ácido tal como um glutamato ou aspartato.
Exemplos de compostos preferidos deste invento incluem aqueles em que n é 2, e especialmsnte aqueles que sao compostos 2,3-di~CR~0)» Compostos mais preferidos incluem aqueles que sSo compostos 3,4~-di-ÍRi0> em que R1 é hidrogénio ou acetilo, R^ é halofeniio ou. heteroclclico, e R‘~ â hidrogénio» Uma outra ciasse de compostos preferidos compreende os compostos em que m é 4 ou superior» Mais geralmente, os compostos preferidos deste invento são compostos nSo descritos em tP 333o22, publicado em 2tí
Setembro 1989, sendo depois- requeridas as datas de prioridade Japonesas para a presente aplicação»
Os compostos preferidos de fórmula (I) também compreendem aqueles em ques
R ^ repre 5ΒΠ tS, w-íT: á.tOí «o de hidrogs nio$ DU LUfí grupo pro tec tor ds hidr 0 X i psr* 'B, uma pro-dr oga, t ai como um grupo ac e tilo, bens :oilo;! pi va loilo; •íime tno X X c arboni1 0» 3-e-ar boKi propa- noi lo ou glic :ilop í~% Fr" repre S.0H ta um gr ~U.pO cicloa Iquilo, tal como um qruoQ adamanti Io3 um grupo srilo tal como um grupo fenilo substiuida com 2 ou 3 átomos de cloro ou bromo5 ou um grupo heterocíclico tal como um grupa tienila ou tetrahidrobenzoCbltienilo substituído com um grupo metOKicarbonilo| R'"‘ representa um átomo de hidrogéniop m é 2 5 3 ou 4 5
n é 2 ou 3§ q é 0 ou 1p e g_ é 1« 2 ou 3»
Uompos individuais preferidos deste invento cc ímpre- endem; pr | ; «Λ»·— \ DPionamida -.M- irxciorotenxi/- \ h 5 .*L Ο Π a ff! i d a.
5 ? 4--H i ac e to ;·; i f en i 1) --N- í 3-diclorofeniI) prap- <c) 3~(3 5 4-q iacstoKi fen i1)—N—< 2 3 4-d i c1orofen i1)butif— amidã (d) N—(2,4—diclorofenil)~3-(4“hidroKÍ~3—dimetilcar— bamoi 1 o >; i f en i 1) propionam ida
Ce) N-íz,4--diclorofenil) 4-d i·" í 3~e tox i c arbon i I - 'w' propanoi 1o>í i 3 f en i 1) propionanjida
Cf) 14—C 2 f 4—dic1orofeni -hidroxifenil)propionamida •5— C -5~c a r bo x i ρ r o oan o i I o x í íg) M— C 2 s 4-d ic 1 orofsn i I )-3-(3,4-digliciloxifersil >—pro-ρ ΙΟ) íc&fTiXusã C h 5 N— ( i —adscnan til -diace toxi f eni 1) -propion- cíSii AUcl M~ C 2 ? 4d ic I orof en i 1) —s— C -5 = 4-d i hidroxi f en i I)—propio-s tamida
Cj 5 H-(2?4~dic1orofeni1)-é?7-diacetoxi-i,2 .,3,4-* tetra-h id ra—2-na f tamida C k) N—{3-quiηοIiI) · -naf tamida
QiacetOKi' tetrahidro- ( 1 i N-C i—adamantil)—è3 7-d iacetoxi-152s3,4-tetrahidro- -2—naftamida /'W!
ί. Ο ) -discsto Μ~ί3~quinoxilíà ,4-d i h i od r d-2—n aí t - anu da { .2 .* ,t -i— \ i d amar» t ;; 4~d i hi d rο-2-ηaf t- amxda <q> Γ4- ^adaííia?ilix x ) —o— x-a »i
,.,-í i *-* J. M 1ICI lOKlí BHÍ 1) “propiorr amida
Kr > 1 -ad aman t i 1) -4- (3,4-*d i q I i c i 1 ox i f en i i > ~ buti r- afiíida (s) ad aman t i I) -67-d i g I i c i 1 α x: ..—f ή H ·· í~i ts- t~. _ ti .s, Π ti < w âT- tamida dro í t > M~(i-adamantil>-6„7-d i g 2-naf tansida ÍDKl" rtl"
Cu.) N-(2,4-diclorofsnil )6? /~digl iciioKÍ-d54-díhidro—2— -naftaraida (v) N-C2P 4-dicloroísni1)-6,7-digIiciloxi-l52?354-te-trahxdro-2-naf tansida b seus sais farmaceuticamente aceitáveis onde tais sais possam ser formados < por exemplo., sais de adição de ácidos dos compostos contendo gli.ci.lo}, especialmente sais de hidrocloreto»
Em geral, os compostos do invento exibem uma actividade promotora da produção & secreção de !M8F« Além disso, eles são de pooem bai;-;a toxidade» Portanto, os compostos do invento podem sar utilizados no tratamento da demência, danos da isquemia cerebral e ma is ge-ralments para várias espécies de danos dos nervos»
U presente invento fornece composiçSes farmacêuticas as quais compreendem um ou mais compostos deste invento, em conjunta com tiiTi veiculo farmaceuticamente aceitáve 1»
Exemplos de método- adequados de administraçla inc uem
a via oral na forma de comprimido, cápsula, grânulos, pó ou xarope, assim coroo a via parenteral por injecção ou supositétrio» As preparações 'farmacêuticas podem ser produzidas· de acordo com os métodos convencionais utilizando adjuvantes gsr-almente conhe- eidos na arte·, tal como um gu m ais de um s-kcipis "tes, ligante desintegradores, li ubrificant es tabi 1i zadores, correctivos seroe 1 han tes = A dos agem pode vari ar dependendo do sintoma, idade ou tros fsetores do pac ien te, (TlB.S normalmente ê de i a 10Θ0 rog p e & or dia para um adulto» A dosagem pode ser administrada de uma. vez
\jtjL separada em várias vezes ao dia»
0 presente invento também fornece um processo para a preparação de compostos deste invento a partir de compostos que são conhecidos ou podem ser preparados por técnicas convencinais» 0 processa envolve a reacçao de um haleto ácido da fórmula (Ua) ou <IIb)S
(lia)
lllb) com uma amina da fórmula (111)5
HM R· í
í onde Rx halogénioj é um Q t Ll |_iO píf 0*uSCÍ10l'” e ol i \ r-T^- tt Γ\ q RJS n R- da Ifldi OKÍ5 Y ó Um Siluíílu ds p e α sSd como anteriormente definidos) opcionalmente removendo o grupo protector de hidroni representado por R* »
A reacçSo do haleto ácido com a amina é adequadamente efectuada num solvente'inerte tal como hidrocarbeto clorado, éter ou. hidrocarfaoneto, por exemplo, diclorometano, tetrahidrofurano ou tolueno, na presença de uma base, tipicamente uma base orgânica tal como a piridina, trietilamina, ou 4—dimetilaminopiridina· A reacçSo ê geralmente efectuada a uma temperatura ds -1@°C até 5β°C, preferencialmente a 0°C até 30 °C» Q tempo requerida para a reacçSo varia dependendo da temperatura de reacçSo e a natureza doe materiais de oartida e solventes, mas a reacçSo fica normal— mente completa dentro de i até 3 horas»
Depois de se completar a reacçSo, o composto desejado pode ser recuperado da. mistura da reacçSo pelos meios convencionais, por exemplo, pela atíiçSo de um solvente orqánico imiscível com água e por destilação do solvente e depois de lavagem com água, A escolha do solvente utilizado na recuperação não é restrita, desde que possa dissolver o composto desejado em algum grau. Exemplos de solventes preferidos a serem utilizados incluem;; hidrocsrbonetos aromáticos tais como o benzeno, tolueno ou xileno? hidrocarbonetos halogenados tais como o diclorometano ou clorofórmio? ésteres tais como o acetato de etilo ou. acetato de propilo? éteres tais como o éter dietilico, tetrahidrofurano, e-canol, dioxano ou. dimetoxietano? tcoóis tais como o metanol n—propanol, isopropanol 1 ico;; amidas tais como hexamet i 1 f osf orotr.iam.id xido. Se se desejar, o n—butanol, isobutanol ou álcool isoami— a dimetilformamida, dimetilacetamida ou .¾ e sulfóxidos tais como dimetilsulfó— composto pode ser purificado por meios convencionais, por exemplo por r e c r i sta1i zação, reprecipitaçSo e/ ou . cromatografia. Além dis 50s a recuperação pode ser fcí i tLU-w.dIcl com a formação de u.m sal, O qual pode ser adoptado para sor utilizado como tal, ou reconvertido no composto livre»
Quando o processo dá um composto protegido o qual constitui um intermediário sintético, o processo para a sua 3 ' desprotecção varia dependendo da natureza do grupo protector R ' e pode ser efestuado pela utilização de am método conhecido da arte» Slo dados exemplos de processos de desprotecção»
Quando o grupo protector de hidroxi é um grupo tri-alquilsililo, pode ser removida pela tratamento com um composto que produz um anião fluoreto tal como um fluoreto tetrabutilamó-nio» 0 solvente utilizado na reacção não é restrito, desde que não tenha um efeito adverso na reacção» Exemplos de solventes preferidos incluem éteres tais como a tetrahidrofurano e dioxano. h temperatura da reacção e o tempo requerido para a reacção não são críticos, mas a reacção fica normalmente completa à temperatura ambiente desde 1® minutos até 18 horas»
Quando o grupo protector de hidroxi ê um grupo arai-quiloxicarbonilo ou araiquilo, este pode ser removido pelo contacto com um redutor» Por exemplo, a desprotecção pode ser efectuada à temperatura ambiente por redução catalítica na presença de um catalisador tal como o paladio sobre carvão, platina ou níquel de Raney» A- reacção é efectuada na presença de um solvente» A identidade do sovente utilizado para a reacção não é limitada, desde que não tenha efeito adverso na reacção» Exemplos de solventes preferidos incluem, alcoóis tais como metanol e etanolj éteres tais como tertrahidrofurano ou dioxano? ácidos alifáticos tais como ácido acético? ou uma mistura de um tal solvente orgânico e água» A temperatura da reacção e o tempo requerido para a reacção varia dependendo da natureza dos compostos de partida e dos redutores utilizados, mas a reacção normal-mente é completada a uma temperatura que vai desde e*C até à temperatura ambiente desde 5 minutos até 12 horas» Alternativa-mente, um tal grupo protector de hidroxi é removida pela reacção de 1 ί t i ο metálico ou sódio com amoníaco líquido ou alcoóis tal como mets.no 1 ou etsnol à temperatura desde -U até siAV\ i—i
Suando o grupo protector de hidroxi é um grupo acilo alifâtico=i acilo aromático ou um alcoKicarfaonilor, pode ser removido por tratamento com uma base na presença de um solvente» ft natureza da base não ê limitada., desde que não tenha efeito adverso nas outras partes do composto» Exemplos da base preferida incluems alcoolatos de metal tais como o metóxido de sódios solução de amoníacos carbonatos de metal alcalino tais corno o carbonato de sódio ou carbonato de potássio? hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, e uma mistura de uma solução de -amónia concentrada e metanol» 0 solvente utilizado para a reacçSo náo é limitado» Exemplos de solventes preferidos incluem? água; um solvente orgânico, incluindo alcoóis tais como o metanol... etanol ou n—propanol, ou. éteres tais como o tetrahidrofurano ou diaxano; ou usa mistura de água e de um solvente orgânico» A temperatura de reacçâo e o tempo requerido para a reacçâo varia dependendo da natureza dos materiais de partida e da base mas nlo há uma particular limitação,, De maneira a evitar reacçSes laterais5 a reacçSo é normalmente efectuada.a uma temperatura desde ©°C até 15Θ°C durante um tempo desde i até 1& horas.»
Quando o grupo pr otector de hidroxi é um grupo alcoxi- metilo. tetrahidropi rani1o5 tetrahidro fursru 1 o ou etilo substi- tuído. pode ser normalmente SSf €?ΓίΒΟΥ ido pelo tratamento coin um
ácido na presença de um solvente» Exemplos de ácidos preferidos incluem? ácido clorídrico, ácido acético-ácido salfó.rico, ácido p—toluenossulfónico ou ácido acético» 0 solvente utilizado para a reacçlo não é limitado, desde que nSo tenha efeitos adversos na reacçlo,, Exemplos de solventes preferidos incluem? alcoóis tal como o metanol ou o etanol; éteres tais como o tetrahidrofurano ou dioxanojs ou uma mistura de um tal solvente orgânico e água.- A temperatura de reacçao e o tempo requerido para a reacção varia dependendo da natureza dos materiais de partida e da natureza do ácido5 mas a reacçao é tipicamente efectuada a uma temperatura desde 0°C até 5Θ°C numa gama de 1€? minutos até 18 horas»
Quando o grupo protsctor de hídroxi é um grupo alque-nilo>;icarbonilo:i pode ser removido por tratamento com uma base sob condições de desprotecçSo semelhantes àquelas onde o grupo protector é um acilo aiifático? acilo aromático ou um grupo alcoxicarbonilo. E ainda mais? quando o grupo protsctor é- um grupo aliloxicarboniloj o processo de desprotecção utilizando uma combinação de paladio e trifenilfosfina ou tetracarbonilo de níquel é conveniente sendo as reacções laterais sSo min.imiza.das»
EXEMPLOS
DO INVENTO
Os Exemplo seguintes ilustram a preparação dos compostos do invento a partir de compostos de partida conhecidos ou. a partir de compostos de partida que possam ser preparados utilizando processos análogos àqueles empregues para as compostos conhecidos» Quando um R é citado, ele é obtido por uma cromato-grafia de camada fina em gel de silica Merck Art 5715» espessura ®25 mmp desenvolvida por uma mistura 1 s I de hexano e acetato de etilo» Exemplos de refrãncia estio incluídos na. preparação de alguns dos compostos de partida» São incluídos exemplos da. actividade promotora MBF » Também s-lo dados Exemplos de formulações»
Exemplo de referência I - d i sTíS t d κ i2—me tο κ i c a r bcn i I o— í—tetra. 1 on a d i sso1vi dos em i@ Θ ml me té;·; ido de SÓulu foi mistura foi refIuk cnds * a mistur *s da rea orâo siuca título sTiol) de ò5 7-diiTietoK.i-i-tetralona foram de carbonato de dimetilo e @,26 g de foi adicionado -sob uma corrente de azoto» A srante 5 horas . Depois de arrefecimento, foi neutralizada com ácido acético 2N seguido por diluição com acetato de etilo. A nsistrurs foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio a ácido clorídrico @,5N» h camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada por dístilação» 0 resíduo foi purificado por cromatografia por uma coluna de gel de para produzir 2,S g í@,01@6 mal, 74,5%) do composto em como cristais brancos»
Exemplo de referência 2 0, /-d imetQK i· ,4-tetrahidro—2-naftoato de metilo
Um grama í@,@38 mol) do composto preparado no Exempla de ReferSncia i foi dissolvido numa mistura de 59 ml de ácido acético e 3@ ml de metanol, e hidrogenado na presença de paládio sobre carvão a 1@% como catalisador. Depois de serem absorviods cerca de 17¾ ml de hidrogénio o catalisador foi removido por fi.lt raça o e o filtrado foi concentrado por d is-t ilação para conseguir @,9Í g (3,64 mmol, 96,3%) do composto em título crxstais brancos» g
Oi, 70 como
Exemplo de referfncia
Acido de 6,/-dihidroxi-1«2,3,4—tetrahidro-2-naftoico
Uma. solução de 0,9 g do composto preparado na Exemplo de Referfncia 2 dissolvido em 30 ml de ácido bromidrico a 37% foi
O refluxado durante 4 horas. Depois da concentração. o resíduo fo misturado com água sob arrefecimento com gelo e wí ÍU: mL· pari precipitar • cristais que foram recolhidos por filtração Der*· consegui r 0s7 g (3, ,36 fiifliolp 90,8%) do composto em título com? cristais amarelo descorados= . x em ρ 1 o ub Kre f e r'£ n i_ x ot Ácido de 6,; /--diacetoxi- -1 e t r a h i d r o -2—n a f to .1 c o A unsa solução de tí,/ g do cuiHpusto preparadij no Exemplo de Referfncia 3 dissolvido em 3Θ ml de anidreto acético foi adicionada uma gota de ácido sulfúricD e a mistura foi agitada, durante 2 horas. A esta mistura foram adicionados 30 ml de água seguida por agitação durante 2 horas. A mistura da rsacção foi diluída com éter e lavada sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois da secagem da solução sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi removido por distilação. 0 resíduo foi misturado com tolueno e concentrado por distilação aseotrópica para conseguir 0,96 g (3,28 nssol, 97,8%) do composto em titulo.
Exemplo ds Referência 5 í-hidr -6,7-dimetoKÍ-í tetrahidro-Z-naf tosto de meti Io
A uma solução de 159 g ( 19 íiiíijoi) do composto prepara do na Exemplo de foram adicionados minutos« Depois d
Referência í dissolvido em 3Θ ml de metanol 4 g de borohidreto de sódio a 45°C durante 20 e.Q.itacão durante 40 minutos, a mistura, foi concentrada para cerca de metade acetato de atilo, A mistura, foi aquosa de hidrogeno carbonato de uma. solução aquosa de cloreto do volume original e diluída com lavada sucessivamente com solução sódio5 ácido clorídrico Θ,5M e de sódio saturado. Depois da o solvente i ui. ;%) do com dos to secagem da solução sobre sulfata de sódio anidra, destilado para se conseguir 1,9 g (7,14 mmol, 99 5 em título.
Keferência Exemplo 6 òn /—dimetoxi—3,4—dihidro—2—naf toais de meti lo A ÍJUH& 3-0 duç de 1 9 o do Ci Ke ferfnc •í. wi λ-í d X sso 1 vi do em 70 ml d* vamen te adi cion&do Ξ, 98 ml de tr ti de 11 onilo a €? °C ? e a mi stu :ra foi d S X tur a ambien t.e sequ ida de a.q X tl-3 .Ç3.C d LA adi. Cl on ads água a ,¾ Op à nu stu ra d-=5 Π 0 a. átQU& Θ C OfR D ac eta .to de et i Io sol uç ão aquosa de hid rogeno > ca rbo Π -S to •ta preparaoo na Exemplo aquecer até à tempera-;· uma hora. Depois, foi 0j5N e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, A camada
V
orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por distiiaçio para se conseguir o composto em titula-
Eefgrfncia Exemplo 7 Âc ido 6 .·, 7~hid rοx i-3*4—d í hi d ro-2-naf toico tora seouida d« .nad U TUJL ±av ado td o B SSCS 50 bre da solução C DtTi açl et» 0 res í duo de t j · *t ysíi uef slx ica do composto em A uma solução do composto preparado na Exemplo de Referencia 6 dissolvido em 5 ml de diclorometano foram adicionados gota a gota 3® ml de uma solução de diclorometano 1M de tribrometo de boro a -78 °C sob uma atmosfera de azoto- A mistura da reacção foi deixada subir até è. temperatura ambiente seguida cie agitação durante 3 horas» Depois de arrefecimento* foi deitada dentro de água gelada e agitada durante uma hora seguida extracção com acetato de atilo» 0 extracta ca* com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado e seca sabre sulfato de sódio anidro» Depois do tratamento da carvão activog o solvente foi removido por distilação» 0 resíduo foi purificado por coluna cromatográfica através de para se consegui r Φ ? 63 g < 3, Θ6 mmo 1) 42,9%) título como cristais brancos»
Referencia Exemplo 8 Ácido de 6,, /— diacetoxi—3,4—dihidro—2—naf toico A uma solução de ©„7 q ds Referencia 7 dissolvido em do composto preparado no Exemplo 3® ml de anidreto acético foi adicionada uma gota de ácido sulfúrico3 e a mistura foi agitada
( \ ''Hm*} durante 2 horas seguida da adição de 3© ml de água. Depois- de agitada durante 2 horas? a mistura de reacção foi diluitía com éter e lavada sucessivamente com água e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada. Depois da secagem da solução sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi removido por destila.— ção» 0 resíduo foi misturado com tolueno e o ácido acético remanescente foi removido por distilação aseotrópica para se conseguir 0,96 g (3,28 mmoi , 97,8%) do composto em titulo.
O
Exemplo i N~-(2,5-diclorofeni1)-3,4-diacetoxifeni1propionamidc 2S5—dicloroanilina í i , 62 q, 1© mH) e piridina (1 .ml) foram dissolvidos sítí 2© ml de diclorometano, k mistura foram adicionados cloreto de 3,4—diacetoxifenilpropionilo (6,62 q) com arrefecimento com gelo sob agitação, seguida de agitação durante 15 minutos à mesma temperatura. Depois da agitação à temperatura ambiente durnate o© minutos, a misxura da reacçao foi diluxda com água e a. camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano C2
v 7H mi ,5
Os fc: 'ΐ U f <A i-i combinadas foram lavados com solução aquosa de hidroqeno carbonato ds sódio e depois diluídos em ácido clorídrico, Depois da secagem os extrsc-tos lavados sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi evaporado para se conseguir 3-,2 g do composto em título, p.f. 96 -97 *r.
De uma maneira semelhante á do processo do hxemplo os compostos sepuintes da tabela de fórmula CIc) foram sintet
01 R~ r-! pf ( °' ·' 2—indanilo H óleo, R •-5 4—acet i 3. fen i 1 o H 101-102 4-metdm i feni1o H ò1eo3 R ttZ “? 2-benzimida soli1o H '"y “7_i ò 2 2— í i 3 3—tiazoli1o) H 140-141 7 2-pirioilo H 114-116 B 2 2— (1,3 ?4~tia.zol i 1 o) H 175—177 o o 3-piridxlo H 147-1.48 10 2-C 4-met i1o— i ?3- tiazolxIo) H 145—147 11 4—ben zoi1fen i1o H 113-114 12 o 2—(2—clarobenzoil3— 4-c1orofeni1o H óleog R 13 o 2 54 5 5—trio1orofen i1o H i 2Θ—121 14 3 95-d ic1orofen i1o s-f 129—131
1 5 2 3 ? 4 3 S-1r ic1orofen i1α H 1 i xf— 114 Ιό '7' 3 3 4—d icIorofeni1o M 69—73 17 '7 2 5 4 ~d i c 1 o ro f en i 1 o H 139-140 1 Η 2 2 3 3-dic1orotenxio H í13-114 1 Q 7* 2-c1orofeni1o H V5*““9á 20 *7 endo-norborni1o H 57—6€-= 21 7 exo-norbornila H 102-105 y 2-sdaínantiIo H 115-116 O 2-í 3—metoxicarboni1- 455-diffietiltienil) H 90.-95 24 r-j X- 2— (è r, 'D-distOí! icarbon i i - 4-meti11 isn ilo H i ‘0-0— 101 25 2 l-adamantilo H ·} •ti íct »*v ··.'.· 3 X !C·- O λ .· y. ry é-quinolinilo H xx / *“? 2 5 5—di me toxicarbon i1- fenil |~f 123-124 v=r> 2-amino~4-clorofenilo H 101-103 29 •“J 2 ? 5—di f1uorofeni1o 1 t "7 *| .·% 2 2»5~d ibroffio feni1o H 90™* í &Φ 3 i 2 3—q uinilinilo H |07-109 .72 *7 4-c1q ro feni1o H X / j. y.rC‘ 33 y 3—c1orofen i1o H 0-*V· 34 X- x2 y •‘"l' q 0*“"Τ.Γ*XC i. ΟΓΟΤ£Π 1 iO H -} aro _ ·ι iro i u3C5 i xJ"f •~i· r~ oCj 2 fenilo fenilo 1Θ0--1Θ1 *rr / •30 *1 3. 2 3 4-dic1oro feni1o H J -f qu„ *| 37 1 2-adamantilo H 153-154 38 í 2- (3—me tox icar bon x 1 — tetrahidroben 20Cb3 tienil) H 112-113 39 X. 2 — {3 p 4—d i h i d r ο κ i f en i 1) - £* L. 4l X U H vidro? i 4ô *‘7 x_ 2 ;i 3—d i c 1 o ro to 1 i 1 o H 106-107 41 2 4~hexi1feni1o H 78-79 42 2 heptadeci10 H M*· 't *] 2-C3-metoKicarbQnil- 4,5-disneti1tieni1> H 179-181 44 *·£ 3-quinoi i10 H 122-123 45 •71· 2,4—d i c1oro feni10 H 102 —*i 0 3' 4é •γ í -adairfan tilo H vidro, R, 0,53 T 47 2- C 3-“íTiet.o;·; ic ar bon i 1 ·- tetrahidroben eoCbj tien-x lo H vidro, R, Θ,53 5 ΕχεκρIos 40 a 66 De uma maneira semelhante à do p f ocesso do Exemplo 1, os seguintes C O ÍT1 p Q 31-, Q 3 dí& CeibSiêi dO t õrmu1a íld).foram sintetiaa— dus. Nos Exemplos 54 a 56, os substi tuinfces (R 4 U) compreende um n grupo 4—hidroxi e o grupo indicado na posiçao-í outros Exemplos, os respectivos substituintes Rx0 sSo os mesmas.
θιΤί p I ο (Fro) ! 1 FT p«f«< °C) 48 3 5 4-ine ti 1 enox i 2—(3-metoxi carboni1 — te trah id robenzoC b 3 - tieni1) 95-96 49 3 s 4-íne 11 lenox i 2—indanila 12@-1.21 S0 3,4—met i1enoκi 4~aceti 1fen i1o 147-í 48 ϋ í 34-d ibenzoiloxi 24-d ic 1 orof en i 1 a 3.54— í 55 52 3 s 4-d i propanoi1oki 2 3 4-d i c1oro fen i1o 113-114 53 O g ''r d X hs X άΠ Ο X i G X X 2 3 4-d ic1orofen i1o i@2-i@3 54 3-d i me tile arbamoi- loxi» 4-hidrOíii 2 p 4-d iclorofenila 55 3 5 4-d i-C 3-e to xic ar - boni1propanoi 1 o x i > 2 3 4-d ic1orafen i1a DD.„,Q0 56 3-(3—carbo κ i propanoi1 οχx ϊ ij 4 hidraxx 2 3 4-d ic1oro fen i1o 199-2ΘΘ 57 2 ϊ3-diacetokí 2 ? 4-di c1orofen i1o 128-129 58 2 5 3-d i ac e t o x i 2-<3-metax icarbonii~ tetrahidroben zoCb 3- tienil) i, ê / 59 2,3—d1acetox i ϊ— adãiHânti lo 1ÇO— 1 ô@ 3 o o i ac e t o x i 1 ad atnan t i i o éleo5 €ss47 61 3 3 5-d i ac e to x i 2-< 3-meto x icarbon i1- te t r a h i d r o ben z o l b 3 — tienil> 65—6/ 62 3 η5—d iacetoxi 2?4—diclorofenilo 150-151 63 3 P 4 j 5-1r iac e to x i 23 4~d ic1orofen i1α 139-140 64 3 3 4 ? 5-triacstoxi 2-< 3-metoKicarboní1- tsirahxOroosnzo l o 3 — t i eni1) 7v„— 65 3 p 4 5 5-1r iaceto x i 1-adamanti lo 137-138 3.38
iiU i U Í3C3 N-(2 ? 5~d ic1orofen11 )-3 5 4-d ihidroKi feni1propionamida •cornar trans-paren da água e acidifi í 1, -& q) pr sparada no E x fiií ρ 1 o '1 f o i. teU spensa em s 10 mg d Sr S-OCfilO metálico foram a dic ionados a > de éãÇf X ílcãÇ So dursn ;te 2 horas até a su speníãSo se ,s a ρ mistu ra da reacçâo foi diluíd à C Dilí 2ΦΘ ml :ada com ác ido ulor íd rico diluído.. 0 resultan ite o descora .do foi recolhido por •f jj. 1tração e s ta» i o 1 par a se conseguir €5,5 g do composto em t i tu 1 o 5 ρ»f „ 1 3®-1 ·51 °C. Exemplos 67 a 83
De uma maneira semelhante è. do processo do Exemplo 1, os seguintes coai postos da tabela de fórmula Cie) foram sintetisa-oos,
Ej 9 {Síitplo R“ R’~' F »f «5- 67 2- í 3-'ííiS toK icarbon i 1 -tstrahidrobsnzoíb J tiení1> H 168-17Θ Cíbí x π d £&n x λ o H 162-163 67 4“acefci f bvx i ϊ q H 148-149 70 4-metd κi f en iId H vidro.R ,®»< • f · 71 2-tiazolilo H 192-195 “?·*> 2.. 2-piridilo H 193-195 / .Jl \ í ?·>*,LiauiSiuiii i H 195-197 74 3-piridilo H 243-244 75 2-C4-~írsetil-l 53-tiazolil) H 172-174 76 4-henzcilfenilo H >3Θ® •y~? 2~ < 2—c1oroben zoiI)- 4-- c 1 o r of en i 1 d H 118-12® 78 2 3 4 s5-1ric1oro feni1o f-j 16b-166 79 3 5 5—dic1orofeniIo H 140-141 80 3 5 4 5 5-iricIorofenila H 149-151 81 33 4-d i c1oro fsniIo H i P; -f _. | p.~.
Exemplo^ 04 a θ£>
De u.ma maneira semelhante à de processe do Exemplo i5 os seguintes compostos da tabela de fórmula <Ic) foram sintetisa-
Q OS
(IO
ICH,1—C II 0
II CH3CV^
0
II ch3co :emplo m 84 4 2s4~dic iorofeníIo 85 4 1-adamantilo Só 4 2-i3-mstoxicarboni t e t raníd rob-en 20 í b 3 txenil) R· p 3 f s(°C) Í-i 116-11 / H óleo» R, 0/26 H óleo3 R^; 0 5 óè
Uma mistura de 1,6-5 q (6 mM) do composto hidrosi do
Exemp1o òò= α <10 mM5 de tsrt-fautoxiq 1 icina e 2,06 q <10 mH) Aíj fim d 1=··=· te Lem ρο 5 o so1vente X — 5 i Ui ►b f " — são redu.z ida, 0 resíduo foi . em gel de silica e aluído com uma de DCC em 3Θ ml de tetrahidrofurano foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, removido por evaporação sujeito a uma cromatografia em gel mistura de hexano e acetato de etilo num volume de 1s í para dar o éster tert—butoxiq1icina do composto hidroxi. Todo o produto foi dissolvido em í& ml de dioxano, 2€? ml de 4N dioxano/HCl foram adicionados à solução com arrefecimento com qelo, a qual foi. de arrefecimento durante 1 hora, 0 svaρο raçSo Sufa pressão r :~(j li .-i. x cl a e o lavado ? a. VS2 com éter dieti1ico e 2,1 q do composto em titula fundindo então deixada estar qelo solvente fox rsmovxdo por resíduo foi completamente tetrahidrofurano, para dar acima de 220°C«
Exemplos 98 a 96 os
Os seg u intss uma maneira semelhante compostos da tabela de â do processo do Exemplo 87, fórmula (If) foram sxntetxsa- dos ο /\
II nh2ch2co.
2HCL. jj NH2CH2CO
(CH^-Ç-N
O
Enemplo t*·». -i· n 88
P.Q 3 2,4—d ic1orofsni1q 2 i-adamanlilo 3 í—adamantilo 9@
Exemplo 91 N—(2,4-diclorofenil )-6¾ /-diacetoxi-i ,2,3,,4-tetrahidro-2-naítamida A uma solução de Θ, 1 / q (Ω?ο8 mmol) do composto preparado no Exemplo de Eefertncia 4 dissolvida em 6 ml de dicloro-metano foi adicionada uma qota de dimetilforraamida e a mistura
Depois de adicionar vi« 4 y uS ciuTtítu dcí da mistura foi deix ada elevar—se até à. temperatura ambiente e a mistura agitada durante 2 horas» Então o solvente foi completamente removida por distilação até secagem» 0 resíduo foi dissolvido em 6 ml de diclorometano e à solução foram adicionados 0,,113 g <©?7 mmol) de 2,4—dicloroani 1 ina e ©,©71 mg (®,7 mmol) de tristilamina. Depois da agitação durante 3 horas, a mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada sucessivamente com água, uma solução aquosa diluída de hidrogeno carbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por distilação, 0 resíduo foi purificado por uma coluna g(034òl mmol), 79,2¾) do composto em título, p,f, i66-16o°i:
Exemplo 92 3 5 4-tetrahidro-2—naftamida N í3-quinolini1)-6,7-diacetoxi-l rado no A uma solução de €5,17 g (8,a8 mmol.) · xemplo de Referência 4 dissolvida em compos to ρrepa~ 6 ml de dicloro— metano foi adicionada u.ma gota de dimetilformamida e mistura foi arrefecida até ©C'U» Depois da adição de 3,4 q de cloreto de oxa 1 i 1 o, a temperatura da. mistura foi deixada subir até â temperatura ambiente seguida de agitação durante 2 horas» A mistura da reacção foi completamente libertada do solvente até a secagem» 0 resídua foi dissolvido em 6 ml de diclorametana e à solução foram adicionados ©,'348 g <©,58 mmol) de 3—atninoquinolina e ©,0B8 mg < ©, 82 miTiOl) de trietilamina,. Depois a mistura foi agitada durante 3 horass foi diluída com acetato de etilo e lavada sucessivamente com água5 uma solução aquosa diluída de hidrogeno carbonato de sódio e um-a solução aquosa, saturada de cloreto de sódio» A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro s o solvente fopi removido por distilarão» O resíduo foi purificado por coluna crosatoqráfica através de gel de sílica para conseguir 0,207 g <0,485 mmol, 84,17») do composto em titulo, p»f» 184-196e'C»
Exemolo 9-5 N—< l~adamant.il )-6, /—diacetoxi—1,2,3.4—tetrahidro—2-naf ta.cnida A LUB a só lução de 0,13 g ( 0,45 mma L / du = co po sto prepa- rad o no Exempl O d O H0 fsrí? ncia 4 di ssolvida em 6 m d e d ic í Líf W— w'· met ano foi adi cionada uma gota. de ϋ XíBS ti 1 tormBM xaa 0 a. mis tura foi arr efecida até 0 °u » De pois da ao xc&u oca ^ h ti d w cloreto de oxa. 1 ilo , a tempera tura fo i dei xada. elevar- boS a L ê è. tempera tura. amb ien t e segui da de agit ação dur an xs .cí horas * mistura da rea cção foi co rnple tame. nte liber tada do solv en te a té a secagem . 0 res íduo foi di ssol v i do em 6 ml de d iclorometano e ã so lução t ora.m adicionados 3,367 g <3,58 mmol) de l-adamantilamina e 3,‘368 mg <0,67 mmol) de trietilamina» Depois a mistura foi agitada durante 3 horas, foi diluída com acetato de etilo e lavada sucessivamente solução aquosa, diluída de3carbonato de sódio com água. com uma de'carhonato de saturada de cloreto de sódio hidrogénio e u.ma solução -aquosa saturada, de cloreto de sódio» A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro s o solvente foi removido por distilação» 0 resíduo foi purificado por uma coluna cromatográfica através de gel de silica para conseguir 0,114 g (Θ?268 ornai , 60,3%) do composto em titulo, p. f«234-235*0»
Eksmçí 1 ο V4 4—d i hid ro~2~na.f tamida A uma solução de Θ,<375 g (0,26 mmol) do campastes preparado no Exemplo de Referência 8 dissolvida em 5 ml de diclorometano foi adicionada uma gota de dimetilformamida s a mistura foi arrefecida até 0°C = Depois da adição de 0,3 g de cloreto oxalilo, a temos-ratur-a foi deixada elevar-se até á temperatura ambiente seguida de agitação durante 2 horas» A mistura de reacçãa foi completamente libertada do solvente até à secagem» 0 resíduo foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e â solução foram adicionados 6,05Θ g (>3,31 mmol) de 2,4—dicloroani— lina e 0,039 mg (8,39 mmol) de tristilamina» Depois a. mistura foi agitada durante 3 horas, foi diluída com acetato de etilo e lavada sucessivamente com água, com uma -solução aquosa diluída de hidrogeno carbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio» A fase orgânica, foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente removido por distilação» 0 resíduo foi purificado por uma coluna cromatográfica através de qel de silica para conseguir 0,100 g (0,23 mmol, 89,4%) do composto em título.
p»T 1 tí0— 1,82
Μ- (3-auinoi χ 1 d5 —6 * l~diaceLdxx—3,4—dihids· υ“ϋ-Π3 Γ Lsmids A uma solução de 0,082 g í θ,28 mmol) do composto preparado no Exemplo de Refertncia 8 dissolvida em 5 ml de diclorometa.no foi adicionada uma gota de dimetilformamida e a m istura T ui a rrefec ida até 0°C« Dspo XS d a ad xi_ãu jjg φ _ Λ s tifc: C loreto O /·. d li lo, a temper atura foi dei s. d Θ. ele var-se •3. t 0 à JL· ti emperai zixra. a hsDXSí í LB segui da de agi taça o dur an te k. hor 0.5· n H m istura de re a. c =-.-¾ o foi comp letamen te 1 iber t ada do s ol vente* até à 3: ecagem. r 0 re lo 3. Cf Cl Cí foi dis solvido em 5 ml de H-j |-1 t_í Λ* ím, A o r orne t an o s 0 soluç3.o foram adicionados >3,049 g (3,34 mmol) de 3"am.inoquinolina e 0,04-3 mg (0,42 mmol > de 3—aminoquinolina s Θ,»43 mg C&,42 mmol > de trietilamina, Depois a mistura foi agitada durante 3 horas. foi diluída com acetato de etilo e lavada S1VdíTítei i tis - Uflt água, cora uma solução aquosa diluída de hidrogeno carbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio» A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro a o solvente removido por distilação» O resíduo foi purificado por uma coluna cromatográfica através de gel de silica para conseguir 0,096 g (0,231 mmol, 81,6%) do composto em título, ρ»f „ 214~2ió*C=
Exemplo 96 n a τcamida r>!·-- (l-adaman ti 1 )-6,7~diacstDK .1--3,4-dihidro- A uma solução preparado no Exemplo d de β ,€*72 g (€?, 25 mmQ 15 Ref er snc ia 8 d i s so 1 v i d a do composto em d ml de gota de dimetilformamida e dxclorometano foi adicionada uma.
ÍRIS 1*ΙΛΓ* 3. foi arrefecida até @°C« I íepois da adição de @,3 g Qt=.‘ cloreto de o xalilo, a temperatura foi deíK ada elevar- -se até X tSHíD&r~e, tura ambiente seguida de agitação durante 2 horas. Ç-í v_y mistura da reacção foi completamente libertada do solvente até à secagem» 0 resíduo foi dissolvido em 5 ml de dielorometano e à solução foram adicionados @,@45 g C@,3@ mmol) de l—adamantllamina e ©;,038 mg (@,37 mmol) de trietilamina» Depois da mistura ser agitada durante 3 horas, foi diluída, em acetato de etilo e lavada sucessivamente com água, com uma solução aquosa diluída de hidrogeno carbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio» A fase orgânica foi seca sulfato da sódio anidro e o solvente foi removido por distilação* 0 resíduo foi purificado por uma coluna cromatográfica de gel de sílica para conseguir @,€382 g (€>,194 mmol, 78,4%) do composto em título, p»f». 224-226°C= hxemploB da actividade promotora MBh
Furukawa et ai* informou, que as células L-M de uma linha de células fibroblastos de tecido conectivo de rato pode produzir e segregar uma grande quantia de NSF, e que -as catecol — aminas aceleram tal produção ε secreção de ÍMtíh Cu» Biol» SJhem», 261» 6039-6047, 1986)= Seguindo o método do teste descrita neste documento de Furukawa, mas utilizando os compostos do invento s os reconhecidos promotores NSF epinefrina, isoproterenol, L-DQPA, e ácido cafeico, as actividades produção e secreção NSF foram examinadas* Os compostos em teste deste invento foram empregues a 10 gama/ml, e os compostos conhecidos foram empregues a 2@ gama/ml, 0 meio de cultura utilizado para 199= ver, por «
ontendo 0 s 5% de peptona cultura das células L-M (para a meio de cultura
í o o ta: •ganet al =« proc = Soc» Exo» a ... m» a *~* * * Γ’ Biol» Med„, rt al » d » 1 Natl» Câncer Inst»3 16. s 55/ de células L-M t u ram c o 1 uu i~í d -5. 'Ξ- 0!íi L. Ô 3. :uitura com *7 ϋ. c&vid&d&sη e cultivadas C0o (37 °C, =i7 w sxt COj-j ) Sué L· con f i uencia» de cultura n as células cul tivarfas foram (1955)= Cerca de 5 x 10' cavidade de um prato d: utilizando uma incubadora C0o (37°C, 5% CO.^) até à conf Depois da remoção do meio de cultura,, as células cultivad lavadas uma vez com o meio de cultura. 199 contendo @,5X albumina de soro bovino (FracçSo Vf: Sigma)» Os compostos em teste foram adicionados a uma concentração específica ao meio contendo 0,5% albumina de soro bovino.; e tratada com v,o nu oe células L-M » Depois da cultura das células L-M numa incubadora CLU durante 24 horas5 o meio foi recuperado e o nível N6F foi determinado» a ao meio de cultura e tratada com 0*5 ml 0 NBr- foi determinado utilizando um imumoensaio enzimá-
;AS 80, 3513- .i—rato í cada dpetado cl} 5 reno com v6 ; tampei ratura 1 avando trfs μ.1> da Í5NGF 75 μ],) (Θ 5 3 μ/ml, pH 9 5 è ? Bos-hringer Mannheim) fo; dentro de cada cavidade de um prato de polie* cavidades» Depois ds se deixar estar o prato à ambiente durante uma hora = o anticorpo foi removido vezes com uma solução detergente» Uma -solução (50 μ.1> da fsNSF Standard (Wako Pure Chemical Industries LTD) ou os meios recuperados (5βμ15 para cada um dos compostos em teste foi pipetada ;tar à e» Depois £**% ÇCr CC.fTf deixar o prato e· i ran te 6 - 8 hora s ? α !:!·—MSF ou a ada cavidade foi lavado tr 's's veze· teste foi removida e cada cavidade foi lavado três vezes» Um: solução (5@ μΐ) de anticorpo monoclonal {3-NSF < 10Θ mU/ml5 pH 7,0;; Boehringer Mannheim) classificado com |í-galactosidass foi pipetada dentro de cada cavidade» Depois de se deixar o prato ficar a 4°C durante 15 - 16 horas»' a enzima classificada anticorpo foi
CJ removida e as cavidades lavadas t.re's vezes seguidas pela pipeta— cyé.o de uma solução ('1 u 1) de c 1 orof sno.1 verme1 ho—fs—U—galacto— piranosida <1 mg/ml? pN 733ρ Boehringer Mannheim) dentro de cada cavidade» A cor foi deixada desenvolver (2 - 3 horas à temperatura ambiente), e a absorção foi determinada a 57Θ nm„ A quantidade de Ní3F foi calculada por uma curva Standard» Os resultados são expressos como um valor relativo í%> o qual é relativo â quantidade de NGF produzido e segregado pela célula tratada sem ser com as compostos em teste» Os valores numéricos <% controlo) são expressos pelo valor médio nas tr’l's cavidades do controlo (sem a adição dos compostos em teste)=
Compostas conhecia;
A LíQD'CrDiD
spmsTrina i soprotereno1 L—DOPA 14Θ ± 24 117 ± 7 Ácido cafsict 123 ± 14
Composto Exemplo
Controlo 4 14* i 31 hw 4! 46
Dl
J/
: / Ο 2^4 308 319 70 ! *rv*2 a i / 09 0£) 5
^^ 61 CÇí wW 1 b--Í- :ΘΙ /&> 78 488 hv 84 8
O KJ .Çh "i óò
Og 941 91 * -5:41 558 ''W'
Pode—se verificar que os compostos do presente invento mostram uma sxcelente actividade na promoção da produção e da secreção de NSF»
Exemplo de Formulação i Cápsu.1as N-{ I-adamantil )-3;;4-diaeetDXÍfsni 1 bufcirilamida (Composto do Exemplo 46) mq lactose mq amido de milha Ϊ 00 mq sstereata de magnésio mq tota 28Θ. mg
Os ingredientes em pó para a formu dos5 passados através um crivo de malha 6Θ? do pó resultante foram empacotadas em cápsuI. ação foram mistura-e porções de 280 mg s ds gelatina ny5« κemolo de Formulação 2 Cápsulas
Um processo semelhante ao do Exemplo de Forma laçSc foi adoptado com os seguintes ingredientes. 25 mg 153 5 6 ray 1ΘΘ mg 1 a 4 iTiO 280. mg N—C í-adamantil) -fc 57--diacstoxi.-i ,, 2„-5, 4~ tetrahidro-2-naftamida (composto tio Exemplo lactose amido de milho estereato de magnésio to ta 1

Claims (4)

  1. Reivindicações . lã - Processo para a preparação de um derivado fenol da. fórmula qeral (Ia.) ou (Ib>
    ^R3 (Ia) , r^V”21*(R 0ln—j- I N /K ^R3 (Ib) cada R- é o mesmo ou diferente e . é seleccionado dum átomo de hidrogénio ou de um grupo protector de hidraxi s au R" ê seleccionado de um grupo alquilo, de um grupo cicloalquiloj de um grupo cicloalquilo condensado com um grupo ariloj um grupo ariIo, um grupo aralquilo ou um grupo hetero-ciclico; e é seleocionado de um átomo de hidrogénio ou de um grupo H 5 ou ι-í ™ ea K”em conjunto com o átomo oe niarogenio ao qual eles estio ligados5 representam um grupa smina cíclicoí m reoresenta um inteiro de 1 até èi nrepresenta um J i.
  2. 2 JLÍ1 tSii Ό de *| l / T cd %*© o 5 U.OÍB d n 0 ndi ç Io de que quando n é 2 ou então dois g ru POS ad j acen te s "i pr |J D In? sam for mar em cc mjunto um n ?** » ! i o-rí de protec __ -ta o de hid roxi § a rSprSS*er? H-S OU um inteir Ό desde ·! 1 até O ÍJ q representa 0 ou um inteir ‘Q desde 1 até ·“· p e a. 1 iqaçlo mar cada com um linha ¥ ?·“ ace: iada . pode se r um a I igaç la s imp ·*“ ”* r* 1 sS ou uma 1igaçlo dupla)o DL *. os seus s ax ε farma íceutic : bm iente a.cs x x. a. v ei s ?: C a rac to ri 2 -ado por s >e fazsr r ea qir UlTí halet :o ácido da f ór mu. la ( T 1 a) ou (11 fc») s
    (II a) C-YII 0
    υ (R10»H-t\í^(CH2I0^\c (Ilb) _Υ II ο Ο
    L-LHU U.ÍB8. amina de fórmula (1113¾ i< HN (111 > •r3 (na qual Y é um átomo de halogénio, cauda R1 d? o mesmo ou. dife- rents β é um grupo protector de hidroxi :i K~ s ffi.5 !1? fi? £1 s a Iigaçao marcada, com uma 3 ΰ r'= o a tracejada são CD ma an teriormente definidos)s opcionalmente saiificando—s d compostop e DDC zona Xmente removendo o grupo protestar de hi dr oxi rep por i 1 R“ oa — - Processo de acor do com a reiv ind ic ação í ;i csn riz ado por K ser seleo c ionado do grupo con sis Ί* i ndo de um U0 hidr □génio e de um g rupo pr otector de h idr OX i para uma ~dr oga. a. - Processo de acordo com a reiv ind ic «f τ-t *"> car· riz ado por R “ ser selec cionado do yrupu luH sis •ti ndo de um sc i lo a ,1 if é.tic :o tendo tíe 1 até 20 átomos d Çd- ca. rbono5 um ari Icar bonz lo, i um grupo aciloxi «ι 1 cr ο κ x c a r DDH X lo ai Z ~f á-tlCQ do o g rupo 1 ac X1Q tem de 1 a 6 átomos de carbono δ o grupo a Icox de 1 a & átomos de carb crio, um i-l 8 ϊΧ CillH X i W 5» ixf ât ICO su L*r »* L. X com um grupo carboxi, ou um grupo acilo aminoácido= 4s - processo os acordo com qualquer reivindicação anterior., caracterizado por Fr~ ser seleccionado do grupo consistindo de um grupo cicloalquilo* um grupo arilo substituído com 2 í-íU. átomos de cloro ou bromo5 ou um grupo heterociclico subst tuído com um grupo metoxicarbonilo. Ois — ; n olbsso oe a.coroo com qualquer da:—· r—j.v_i,-1πícs.l.c-!-‘ anteriores», caracterizado por R” representar um átomo de hidrogénio» èâ - Processo de acordo com qualquer das reiv anteriores, caracterizado oor m ser 2, 3 ou 4, 7ã - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores.! caracterizado por n ser 2 ou 3„ ν; \ 8§ — Processa de acordo com qualquer das reivindicações anteriores = caracterizado por p ser Θ ou 1« 9ã - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores» caracterizado por g. ser 1, 2 ou 3» 'w' 10ã - Processo de acordo com a reivindicação 1 ;i carac— terizado por o produto ser um composto ssleccionado tíes 3-(3 = 4-d iacetox ifeni1) —-N—(2,4, 5—tric1orofeni1)-propianamida, 3-· (3, 4-diacetoxif eni 1 )-N-i2s3-diclorofenil)—propionamidas 3“ (3 j. 4-tíiace tox i f en i 1) HM- (2 = 4d ic 1 orof sn i 1) —butiramida
  3. 3 N—(2,4-diclorofeni1)—3—C 4—hidroxi-3—dimetilearbomailoxifeni— I> propionamida, N- C 2 ,, 4-dic lorof eni 1 > -3- (3 5 4-di-£3—etoxicarboni 1 propanoiloxi-j feni1)propionamida, N-(254-diclorofenil>-3-<3—carboxipropanoiloxi-4-hidroxifeni-1> propionamida, N~ (2 fl 4-dic lorof eni 1) -3- (3,4-dig 1 ici 1 oxifeni 1) -propionamida 5 H~< 1 „ diamet.il) -3—(253“diacetoxifeni1) propianamida. N-(2,4-diclorofenil)-3-(3,4—d i hid ro x ifenil)-propionami da, N~<2,4-dic lorof enil )-6., /-diacetoxi· tamida* •tetrahidr -naf - 1»
    5ϋ— N-(i-adaman tiI)~fe,7-diacetoxi-í «2,3,4-tetrahidro—2-naflamid- N~ .4—diclorofenil>-6. ítOKÍ- 4-d i h i d ro-2-naf ta mi d-a. N- < 3-q u i no lil) —67—d i ac e to x .
  4. .4 ·—ri ihirii N” C1 ~ad ama n t i 1) --6 „ 7—d i ac e tο κ i -3,4—dihid ro—2—n a f tami d a., N- (1 -adaman til) -3- i 3,, 4-d iq 1 ic i 1 ox i f en i 1) propionamida, N--(1-adamantil)-4-< 3,,4-dIq1i c i1o x i fen i1)—butiramida N-C1-adamantil>-6,7—digliciloxi 4—d i h i dro—2—naf tam ida. N-C1-adamantil>-6,7—digliciloxi—1,2, ida, 4—t e t r a h 1 d r o—2 —π a f N~(2 5 4—d iclorofenil a , ou d i g1ic i1οκ i-3 s 4-d i hi d ro-2-n , mi ο- Ν- (2,4-d ic lorofenil >-6, /-digl iciloxi-i,2,354-*tetrahidrQ-2-n-aftamida= llâ- - Processo de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado por no qual ser executada a etapa da sa 1 i f 1 c aç ao o pc i on a 1. idicação 1? carac-opcional do grupo 12.d - Processo de acordo com a reivi ter.1 xado por ser executada a etapa de remocMc protector R1 „ -ϊ -ϊ
    j ώ' i3â ~ Processo para a -mactuticap caracterisado por o. preparação de uma composição ;e proceder á mistura de um composto de fórmula Cia) ou CIb)5 ou de um seu sal, como definido s preparado na. reivindicação 1 ,= com um veiculo farmaceuticamente aceitável» Lisboa, Maio de
    J. PEREIRA DA GRUI Agente Gficiíl da Propriedade litíluatHs* íaUA vtcToft comm, io>a, 1·' 120o uesos
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