PT94244B - Processo para a preparacao de compostos de acido propano-fosfinico p-substituido - Google Patents

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N2 94.244

NOKE: CIBA-GEIGY AG, suiça, industrial, em Klybeckstrasse

1, 4002 Basel , SUIÇA

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE

ÃCIDO PROPANO-fosfinico p-SUBSTITUIDO

INVENTORES: STUART J.MICKEL e GEORG VON SPRECHER

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 42 da Convenção da União de Paris de 20 de Harço de 1883.

de Junho de 1989 sob o No. 89 12814.4 no REINO UNIDO

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo a um processo para (I)

O

HO II P

R^z presente invento diz respeito preparação de compostos de formula ^R1 ^R2

I I c — c — ch₂- nh₂ (I),

I I ^Rí R₂·

CIBA-GEIGY AG

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE ACIDO PROPANO-FOSFINICO P-SUBSTITUIDO

-2em que R₁ é halogénio, R'^ é halogénio ou hidrogénio e R₂ e R'₂ representam hidrogénio e R¹^ representa hidrogénio,

R₂ é um radical alifático ou aromático e R'₂ é hidroxi ou R₂ e R'₂ representam, em conunto, oxo, e em que R representa um radical alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifatico ou aralifatico contendo 2 ou mais átomos ou, se R₁ e R'i representam hidrogénio R₂ representa um radical aromático e R'₂ é hidroxi, R representa metilo, e os seus sais são uteis como nootrópicos, anti-depressivos e/ou ansio 1Iticos.

processo de preparação consiste, por exemplo, na substituição de qualquer grupo R₅ por hidrogénio e/ou na conversão de qualquer grupo Z_Q em amino, num composto de formula

O R, R₂ r₄o. II I I /p — c — c — ch₂-z R ι I ²

Rf Rí' (II) em que

R, R₁, R*ι, θ ^r,2 os seus significados anteriores, Z representa um grupo amino Z_Q protegido ou latente e

-3R₄ representa hidrogénio ou um grupo protector da hidroxi Rg, e em que o amino como um constituinte e R e/ou o hidroxi R '2 ^{ou 0 0X0 R}2» ' 2 P⁰⁽^^{e es}tar presente numa forma temporariamente protegida.

-40 invento refere-se a um processo para a preparaçao de compostos de fórmula I

O

HO II PR'

C— C —ch₂-nh_? ii ^{2 R}/ R₂’ em que ou R₁ é halogénio, R¹1 é halogénio ou hidrogénio e R₂ e R'₂ representam hidrogénio, ou R^ e R'^ representam hidrogénio, R_g é um radical alifático ou aromático e R'₂ é hidroxi ou R₂ e R'₂ representam juntamerte oxo, e em que R representa um radical alifático₅ cicSoalifático, cicloalifático -alifatico ou aralifatico contendo 2 ou mais átomos de carbono ou, se R₁ e R^ representam hidrogénio, R₂ representa ou radical aromático e R'₂ é hidroxi, R representa metilo, e do seu sal a um processo para a preparação de composições farmacêuticas que os contêm.

Os radicais alifaticos R são, por exemplo, grupos alquilo que podem ser interrompidos por um ou dois átomos espaçados mutuamente seleccionados ) a partir de oxigénio e enxofre e/ou substituídos por halogenio, hidroxi, oxo e/ou facultativamente amino acilados tais como alquilo, mono-alquilo, di- ou poli-substituído por halogénio e/ou hidroxi, alquilo substituído por oxo, alquilo substituído por amino acilado facultativamente ou por hidroxi e amino acilado facultativamente, sendo o alquilo interrompido por um ou dois átomos espeçados mutuamente seleccionados a partir de oxigénio e enxofre ou sendo o

alquilo interrompido por um ou dois átomos espeçados mutu£ mente seleccionados a partir do oxigénio e enxofre e substituídos por halogénio e/ou hidroxi, grupos alquenilo que podem ser mono-, di- ou poli-substituídos por halogénio e/ou hidroxi, tal como alquenilo inferior ou alquenilo -inferior substituído por halogénio e/ou hidroxi, ou grupos alquinilo tal como alquinilo inferior.

Os radicais cicloalifáticos R são, por exemplo, grupos cicloalquilo que podem ser interrompidos por um ou dois átomos espeçados mutuamente selecionados a partir de oxigénio e enxofre e/ou substituídos por hidroxi,tal como cicloalquilo, sendo o cicloalquilo interrompido por um ou dois átomos espeçados mutuamente seleccionados a partir de oxigénio e enxofre ou cicloalquilo substituído por hidroxi.

jk

Os radicaiscicloalifaticos-alifáticos são, por exemplo, grupos cicloalqui1-alquilo inferior que podem ser interrompidos por um ou dois átomos espeçados mutuamente seleccionados a partir de oxigénio e enxofre e/ou substituídos por hidroxi e/ou tio-alquilo inferior, tal como cicloalqui1-alqui1 o inferior, sendo o cicloalqui1-alquilo inferior interrompido por um ou dois átomos espaçados mutuamente seleccionados a partir de oxigénio e enxofre ou cicloa1qui1-alqui1 o inferior substituído no grupo cicloalquilo por hidroxi ou tioalquilo inferior e/ou no grupo alquileno por hidroxi.

-6Os radicais ara 1ifáticos R são, por exemplo, radicais fenil-alquilo inferior ou naftilalquilo inferior que podem ser substituídos no anel arilo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou tr if luorometi 1 e/ou no grupo alquileno inferior por hidroxi, tal como fenil-alquilo inferior, feni1-(1-hidroxi)-alquilo inferior, nafti1-alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior substituído no grupo fenilo por halogénio, alquilo inferior alcoxi inferior e/ou trifluorometilo.

Os radicais aromáticos R₂ podem ser radical carbocíclico ou heterociclico aromático, tal como, fenilo, naftilo, ou fenilo substituído por halogénio alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trifluorometilo ou piridilo.

Nos compostos de fórmula I o grupo R está ligado ao átomo -P através de um átomo de carbono.

Facultativamente amino acilado é, por exemplo, amino, alcanoi1-amino inferior ou fta1i mi do.

Alquilo, alquenilo e alquinilo R podem conter até inclusivé 14, de preferencia 12 átomos de carbono e são representados por alquilo inferior alquenilo inferior e alquinilo inferior. Alquilo R pode também ser um Cg-C₁₄- por exemplo um alquilo-Cg-C^» tal como um grupo octilo, nonilo, decilo, undecilo ou dodecilo por exemplo um grupo decilo ou dodecilo.

Alquilo ou alquenilo mono- di, ou poli-substituído por halogénio e/ou hidroxi é representado por mono- ou di-hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-alquenilo inferior, mono- di- ou poli-halogeno-alquilo inferior, mono- di- ou poli-halogeno-alquilo inferior, mono- di- ou poli-halogeno-hidroxialquilo inferior e monodi- opu poli-halogeno-hidroxialquenilo inferior.

Alquilo substituído por oxo é por exemplo oxo-alquilo inferior.

Alquilo substituído por amino acilado facultativamente é, por exemplo, amino-alquilo inferior ,N-a1canoi1amino inferior-alquilo inefrior ou fta1imido-alquilo inferior.

Alquilo substituído por amino acj_ lado facultativamente e por hidroxi, é por exemplo, amino-hidroxialquilo inferior, N-a1canoi1amino inferior -hidroxialquilo inferior ou ftalimido-hidroxialquilo inferior .

Sendo o alquilo interrompido por um ou dois átomos seleccionados a partir de oxigénio e enxofre é representado por alcoxi; inferior-alquilo inferior tioalquilo inferior -alquilo inferior, alcano( inferior) sulfinilo-alquilo inferior, a 1 cano(inferior)sulfoni1 o-a 1quiloinferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior ,di-alcoxi inferior-alquilo inferior, di-tioalquilo inferior-alquilo inferior,e alcoxi inferior-tioalquilo inferior-alquilo inferior.

-8Sendo o alquilo interrompido por um ou dois átomos seleccionados a partir de oxigénio e enxofre e substitu-idos por hidroxi e/ou halogénio é representado por alcoxi inferior (hidroxi)alquilo inferior e alcoxi inferior (-ha 1ogeno)a 1qui1 o inferior.

Cicloalquilo é representado por cicloalquilo Cg-Cg.

Cicloalquilo substituído por hidroxi é representado por 1-hidroxi-cicloalquilo Cg-Cg.

Cicloalquilo e cicloalquilo em cicloalqui lo-alqui lo inferior, em qualquer caso, sendo interrompido por um ou dois átomos seleccionados a partir de oxigénio e enxofre é representado por oxa-cicloalquilo -Cg-Cg, tia-cicloalquilo-Cg-Cg ,dioxa-cicloalquilo Cg-Cg ditia-cicloalquiío Cg-Cg θ oxatia-cicloalquilo-Cg-Cg , ditia-cicloalquilo-Cg-Cg e oxatia-cicloalquilo-Cg-Cg .

Cicloalquilo-alquilo inferior substituído no grupo cicloalquilo por hidroxi e/ou tioalquilo inferior e/ou no grupo alquileno por hidroxi é representado por alqui1(inferior)tio-cicloalqui1-alquilo inferior, cicloalqui1 -(hidroxi )alquilo inferior e alquil* (inferior) tiocicloalqui1-(hidroxi)alquilo inferior.

As definições gerais aqui usadas têm o significado que se segue dentro do âmbito do presente invento.

-90 termo inferior referido aqui atrás e pósteriormente em ligaç'ao com os radicais orgânicos ou compostos respectivamente, se não definidos explicitamente de outro modo, define até 7 e inclusivé, de preferencia , até 4 e inclusivé, átomos de carbono.

Alquilo inferior é representado por alquilo-C₂-C₇, por exemplo etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo (2-meti1)-butilo, hexilo ou heptilo. Alquilo inferior, outro que não R, representa por exemplo, alquilo C^-C^, por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou terc.-butilo.

Alquenilo inferior representa por exemplo, alquenilo C₂-Cy, de preferência alquenilo C3-C5, contendo a ligação dupla numa posição mais elevada do que a posição-alfa,beta, e é por exemplo 2-propenilo (alilo), but-3-en-1-ilo (2-meti1)prop-2-en-1-ilo (isobutenilo) ou (5-meti1)-but-2-en-1-ilo, mas podem também efectuar a ligação dupla na posição - alfa,beta e podem ser, por exemplo, vinilo, prop-1-enilo ou but-1-enilo, ou podem ser um alquenilo-Cg ou C?, tal como um grupo hexenilo ou heptenilo.

Alquinilo inferior representa por exemplo, alquinilo-C₂-C₇, de preferencia alquinilo ^3^c5> contendo a ligação tripla, numa posição mais elevada do que a posição-alfa, beta e é por exemplo 2-propini lo(propargilo), but-3-in-1-ilo , but-2-in-1-ilo ou pent-3-i n-1-ilo.

-10Alquinilo inferior representa, por exemplo, alquinilo

C₂-C₇, de preferencia alquinilo Cg-Cg, contendo a ligação tripla numa posição mais elevada do que a posição-alfa, beta e é por exemplo, 2-propinilo (propargilo) but-3-in-1 -ilo, but-2-in-1-ilo ou pent-3-in-1-ilo.

Cicloalquilo Cg-Cg tem, de preferencia 3 a 6 átomos de carbono no anel e é portanto cicloalquilo-Cg-Cg, por exemplo ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo.

Cicloalquilo Cg-Cg-alquilo inferio' tem de 3 a 6 átomos de carbono no anel de 1 a 4 átomos de carbono na cadeia e é, por exemplo, cicloalquilo-CgCg-a1qui1o-C₁-C^, tal como ciclopropiImetilo , ciclobutilmetilo ou ciclohexiImetilo.

Mono- ou di-hidroxi-alqui lo inferior contem de preferencia, um dos grupos hidroxi na posição -alfa e é por exemplo, alfa-hidroxi-alquiloC₂-C₇> tal como alfa-hidroxi-alquilo C₂-C^, por exemplo

1- hidroxietilo, 2-(2-hdiroxi)propilo, 1-hidroxibutilo ,

2- (2-hidroxi)butilo ou 1-(1-hidroxi-2-meti1)propi1 o, ou alfa, beta-di-hidroxi-alquiloC₂-C₇, tal como 1,2-di-hidro xi-prop-2-ilo, mas também pode conter um grupo hidroxi simples numa posição superior â posição -alfa e representa, por exemplo, beta-, gamaou delta-hidroxi alquiloC₂-C₇, por exemplo, 3-hidroxipropilo ou 2-, 3- ou 4-hidroxibutilo.

-11Hidroxi-alquenilo inferior contém de preferência o grupo hidroxi na posição-alfa e a ligação dupla numa posição mais elevada do que a posição -alfa, beta e é, por exemplo, alfa-hidroxi-alquenilo C3-C5, por exemplo 1-hidroxi-but-2-enilo.

Mono-, di- ou poli-halogeno-alquilo inferior é, por exemplo, mono-, di- ou trifluoro-alqui lo-C₂-C₅ , por exemplo 3,3,3-trifluoropropilo ,

4,4,4-trifluorobutilo , 1- ou 2-fluorobutilo ou 1 ,1-difluorobutilo.

Mono-, di- ou poli-halogeno-alque nilo inferior é, por exemplo, mono- di- ou trifluoroalquenilo-C^-Cg , por exemplo 2-fluorobut-2-enilo.

Mono-, di- ou poli-ha 1ogeno-hidroxialquilo inferior e mono-, di- ou poli-halogeno-hidroxialquenilo inferior contém, de preferência, 0 grupo hidroxi na posição-alfa e o(s) atomo(s) de halogénio numa posição superior â posição -alfa e é, por exemplo, correspondente mono-, di- ou trifluoro-alfa-hidroxi-alquilo-C₂-C₇ ou mono- di- ou trifluoro-alquenilo-Cg-C?, por exemplo, 2-fluoro-1-hidroxibutilo, 2-f 1 irro-1 - hidroxi - but-2-en-1ilo ou 4,4,4-trifluoro-1-hidroxibutilo.

Alcoxi inferior -alquilo inferior tem de preferencia até 10 átomos de carbono e é, por exemplo, alcoxi C^-C^-alquilo C^-C^, tal como alcoxi -alquilo-C₁-C₃ , por exemplo metoximetilo , etoximetilo, 2-12-metoxipropilo ou 1- ou 2-metoxibutilo.

Alcoxi inferior é, por exemplo, alcoxi C.|-C₄, por exemplo metoxi, etoxi, i sopropi loxi , propiloxi, butiloxi, sec.-buti1oxi ou terc-butiloxi.

Alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior é, por exmeplo, alcoxi C^-C₄-alcoxi-C2C^-alquilo-C₁-C₄, por exemplo 2-metoxietoximetilo.

Tioalquilo inferior-alquilo inferior contém de preferencia até 10 átomos de carbono, e é, por exemplo, tioalquilo-C₁-C₄-, tal como tioalquilo-C₁-C₃-alquilo-C₁-C₃ , por exemplo, metiltiometilo , eti ltiometilo, 2-metiltioetilo, 2-etiItioetilo ou 3-metiltiopropilo.

Alcano (inferior) sulfinilo- e alcanossulfoni1-alquilo inferior contém, de preferencia até 10 átomos de carbono e é, por exemplo, alcano (C₁-C₄) sulfinil- ou a 1 cano-(C-C₄)sulfoni1-alquilo C₁-C₄, por exemplo etanossulfinilmetilo ou etanossulfonilmeti1 o.

Di-alcoxi inferior-alquilo inferior contém, de preferencia, até 15 átomos de carbono no total e é, por exemplo, di-alcoxi C₁-C₄-alquilo-C₁-C₃, tal como di-alcoxi-C₁-C₃-alquilo-C₁-C₃, por exemplo, dimeto ximetilo, dietoximetilo, dipropiloximetilo , 1,1- ou 2,2-dietoxietilo , diisopropiloximetilo , di-n-butiloximetilo ou 3,3-dimetoxipropilo.

-13Di-tioalquilo inferior-alquilo inferior contém de preferencia até 15 átomos de carbono no total e é, por exemplo, di-tioalquilo-C₁-C₄-alquilo -C^-C₄, tal como d i-t ioa lqui lo-C -Cg-a lqu i 1 o-C₁ -Cg , por exemplo dimetiltiometilo, dieti1tiometilo ou 1,1- ou 2,2dimetiltioetilo.

Alcoxi inferior-(hidroxi )alqui lo inferior é, por exemplo, alcoxi-C₁-C₄-(halogeno )alquilo C^Cy por exemplo 1 -(2-f 1 uoro-1-metoxi)buti 1 o.

Oxo-alquilo inferior contém o grupo oxo de preferencia numa posição superior à posição-alfa e é, por exemplo, oxo-alquilo-C₂-C₇, especialmente oxo-alquilo-Cg-Cg, tal como 2-oxopropi1 o , 2- ou 3-oxo-butilo ou 3-oxopentilo.

Amino-alquilo inferior é, por exemplo, amino-alquilo-C₂-Cy, em especial amino-alquilo-C₃-Cg, tal como 3-aminopropilo ou 3- ou 4-aminobuti1 o. Analogamente, N-alcanoi1(inferior)amino-alquilo inferior e ftalimido-alquilo inferior é, por exemplo, N-alcanoil-( C₂-Cy)amino- ou ftal imido-alqui lo-C₂-Cy , em especial -alquj. lo-Cg-Cg, tal como 3-acetamido- ou 3-ftalimido-2-hidroxi-propilo ou 4-ftalimido-2-hidroxibutilo.

Hidroxi-cicloalquilo Cg-C_g é, por exemplo, 1-hidroxi-cicloalquilo Cg-Cg, por exemplo 1hidroxiciclobutilo.

Oxa- ou tia-cicloalquilo C3-C3 tem de preferencia 2 a 6 átomos de carbono no anel e é, por exemplo, 2-oxaciclopropilo (oxiranilo), 2-ou 3-oxaciclo butilo(oxoetanilo) 2-, ou 3-tiaciclobuti lo (tietanilo),

2- ou 3-oxaciclopentilo (tetra-hidrofurani lo), 2- ou 3-tiaciclopentilo(tiolanilo) ou 2-oxaciclohexilo (tetra-hidropiranilo).

Dioxa-cicloalquilo-Cg-Cg tem de ser de preferenci-a^3^a_5_átomos de carbono no anel e contém os dois átomos de oxigénio na posição 1-3, um em relação ao outro, e representa por exemplo, 1 ,3-dioxolan-2ilo ou 1 ,3-dioxan-2-ilo.

'ι

Ditia-cicloalquilo C₃-Cg tem de preferencia 3 a 5 átomos de carbono no anel e contém os dois átomos de enxofre na posição 1,3 um em relação ao outro e representa por exemplo, 1,3-ditiolan-2-ilo ou 1 ,3-ditioxan-2-ilo. Oxatio-cicloalquiloC₃-Cg é, por exemplo 1,3-oxatiolan-2-ilo ou 1 ,3-oxatioxan-2-ilo.

Cicloalquilo-C₃-Cg-(hidroxi)alqu^ lo inferior tem de preferencia 3 a 6 átomos de carbono no anel e 1 a 4 átomos de carbono na cadeia e é, por exemplo, cicloalquilo C₃-C_g-a 1 qui 10 C.j-C₄, por exemplo, 1-ciclo propi1-1-hidroximetilo ou 1-h idroxi -1-c ido butilmetilo. Alquilo inferior tiocicloalquilo-(hidroxi) alquilo inferior é, por exmeplo, 1-hidroxi-1-(2-metiltiociclopropi10).

Halogénio, R₁ , R^ e/ou como um substituinte de radicais aromáticos R£, é de preferencia fluoro, mas, também pode ser cloro, bromo ou iodo.

-15Um grupo fenilo ou naftilo pode ter um ou mais do que um, de preferencia um ou dois dos substituintes iguais ou diferentes como aqui definido atrás. Fenil- ou naftil- alquilo inferior é por exemplo, benzilo, nafti1-2-metilo , 1- ou 2-feniletilo ou 2- ou 3fenilpropilo, cada um substituído facultativamente com aqui atrás definido.

Os sais dos compostos da formula I são em particular os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como os sais de adição ácida correspondentes com ácidos, assim como os sais com bases. Os ácidos adequados para a formação de sais de adição ácida são, por exemplo, os ácidos minerais, tal como o ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico ou fosforico, ou ácidos orgânicos, tal como os ácidos sulfonicos orgânicos, por exemplo o acido benzenosulfonico, 4-toluenossu1fonico ou metanossulfónico e os ácidos carboxílicos orgânicos, tais como o ácido acet£ co, láctico, palmítico, esteárico, málico maleico, fumárico tartárico, ascórbico ou ácido citrico.

Os sais com base são, por exemplo, os sais de metal alcalino ou de um metal alcalino-terrosos, tais como os sais de sódio, potássio, cálcio ou magnésio, ou sais de amonio, tais como os que têm amónia ou as aminas orgânicas adequadas, por exemplo, dietilamina, di-(2-hidroxieti1)-amina ou tri-(2-hidroxieti1)-amina.

Os compostos das formula I também podem formar os seus sais

Dependendo da presença de átomos de carbono assimétricas, os compostos deste invento podem estar na forma de misturas de isómeros, em particular race-16matos ou na forma de isomeros puros, em particular antípodas ópticos.

Descobriu-se que os compostos da formula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Apresentam uma ligação eficaz no receptor -GABAg e verificou-se que actuam como antagonistas no referido receptor. Mecanisticamente, o antagonista em receptores GABAg _pode aumentar a libertação de transmissores de aminoácido de excitação rapida, por exemplo glutamato e aspartato, melhorando assim o processo de informação no cérebro. Em concordância com isto está a descoberta de que o potencial post-sináptico de inibição retardada em hipocampus atribuído a um mecanismo GABAg, é encurtado pelos antagonistas permitindo assim uma sequencia, mais rapida de transferencia de impulsos nervosos.

Por outro lado, o tratamento cronico com anti-depressivos e o choque electrico repetitivo têm demonstrado aumentar o numero de receptor GABAg no córtex cerebral dos ratos. De acordo com os teorias de receptor, o tratamento cronico com antagonistas de GABAB deve resultar no mesmo efeito. Por esta e outras razões, os antagonistas GABAg podem portanto actuar como ant i-depress i vos .

Osantagonistas GABAg do presente invento interactuam no receptor de GABA„ com os valores ^B de IC^Q iniciais de cerca de 10 M (moles/1itro) em membranas de córtex de cérebro de rato.

-17Em contraste com os agonistas de ΘΑΒΑθ, tais como baclofene, não potenciam a estimulação de adrenilato ciclase em lâminas de córtex cerebral de ratos por noradrenalina, mas antagonizam os efeitos de baclofene. 0 antagonismo em relação a baclofene também se verificou in vitro modelos electrofisiologicos, tal como a preparação de lâmina hipocampal epiléptica induzida-penicilina, onde baclofene, a uma concentração de 6 um inibe descargas-epiléticas de células piramidais.

Os compostos do invento antagonizam os efeitos de baclofene em concentrações de aproximadamente 10 até 100 um aproximadamente. 0 antagonismo in vivo tem-se verificado por ionoforese de baclofene em córtex cerebral de ratos, e aplicação sistémica de antagonistas em doses de 10-100 mg/kg. Os efeitos de relaxantes dos musculos de baclofene medido no modelo de haste rotativa (rotarod) também são antagonizados em doses de cerca de 30 mg/kg , i .p.

Os antagonistas não só mostram efeitos antagonisticos contra baclofene, mas têm, como teoricamente esperado (ver atrás) também efeitos neles proprios como antagonistas de GABA endógeno. Assim, os antagonistas são activos no comportamento de modelos que são considerados no domínio como indicativos de propriedades anti-depres sivas, ansioliticas e/ou nootrópicas. Verificou-se que os compostos da formula I são activos da formula I são acti vos, depois de aplicação oral, no teste de natação de acordo com Porsolt, no teste de Geller. 0 teste de evitação passiva de descida, de uma experiencia (modificação de uma experiencia) em situação pre-experiencia e pós-experiencia, no teste de dois compartimentos e no labirinto complexo.

-18Em adição, em estudos com macacos Rhesus foram observados um aumento de boa disposição, expio ração, relação social e uma redução de sinais de ansiedade. Assim, os compostos de formula I, podem ser usados como agentes nootrópicos, anti-depressivos e ansioliticos .Claro ^! que também podem ser usados como antídotos de baclofene.

invento refere-se, por exemplo, a compostos de formula I, em que R₁ é halogénio ou hidrogénio, e R? e R'2 ^reP^resenta hidrogénio ou R^ e R'represer^ ta hidrogénio, R₂ é um radical aromático e R'₂ é hidroxi ou R₂ e R'₂ representam juntamente oxo, ou em que R representam um radical alifatico, cicloalifatico , cicloalifatico -alifático ou aralifático contendo 2 ou mais átomos de carbono, e aos seus sais, a um processo para a preparação de compostos da formula I, a produtos farmacêuticos que os contêm e ao seu uso como medicamento ou para a sua preparação.

) 0 invento refere-se em particular ) a compostos de formula I, em que R₁ é halogénio, R¹^ é halogénio ou hidrogénio e R₂ e R'₂ são hidrogénio ou R^ e R'^ são hidrogénio, R₂ representa alquilo inferior, fenilo, fenil- mono- ou di-substituído por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trifluorometilo ou piridilo $

θ R'₂ é hidroxi ou R₂ e R'₂ repersentam juntamente oxo, e em que R repersenta alquilo inferior contendo 2 ou mais átomos de carbono, alquenilo inferior, alquinilo inferior um cidoalquilo, hidroxicicloalqui lo , cicloalqui 1-alqui lo inferior, cicloalqui1 .-(hidroxi)alquilo inferior ou tioalqui1(inferior) cicloalquilo-(hidroxi)-alquilo inferior contendo 3 a 6 átomos de carbono no anel, oxo-ãlquilo inferior, amino-alqui lo inferior, alcanoi1(inferior)amino-alquilo inferior, ftalimido

-19-alquilo inferior, mono- ou dihidroxi-alquilo inferior, hidro xi-alquenilo inferior, amino-(hidroxi )alquilo inferior, alcanoil (inferior) amino-(hidroxi)alquilo inferior, ftalimido-(hidroxi )alquilo inferior, mono-, di- ou poli-halogeno alquilo inferior, mono- di- ou polihalogeno-alquenilo inferior, mono- di- ou poli-halogeno (hidroxi )alquilo inferior mono- di, ou poli-halogeno (hidroxi )alquenilo inferior, amino alcóxi inferior-alquilo inferior, tioalquilo inferior alquilo inferior, alcano(inferiorJsulfini1 alquilo inferior, alcano (inferior)sulfoni1.-alquilo inferior, di-alcoxi inferior-alquilo inferior, di-tioalquilo inferior-alquilo inferior ,alcóxi inferior-(hidroxi)alquilo inferior, alcóxi inferior-(halogeno)alquilo inferior, feni1-alquilo inferior feni1-alquilo inferior mono- ou di-substituídos no grupo fenilo, por halogénio, alquilo inferior, alcóxi inferior e/ou trifluorometilo nafti1-alquilo inferior, oxa- ou tiacicloalquilo contendo 2 a 6 átomos de carbono no anel, ou dioxa, oxatia-, ou ditiacicloalquilo contendo 3 a 5 átomos de carbono no anel ou, se R^ e R₁ representam hidrogénio,

R₂ representam fenilo, fenilo mono- ou di-substituído por halogénio, alquilo inferior, alcóxi inferior e/ou trifluoro metilo ou piridilo e R'₂ é hidroxi; R representa metilo e aos seus sais em especial os sais farmaceuticamente aceitáveis.

invento refere-se em particular por exemplo, a compostos da formula I, em que R₁ é halogénio, R¹^ é halogénio ou hidrogénio e R₂ e R'₂ spao hidrogénio ou R₁ e R^ são hidrogénio, R₂ representa fenilo ou fenilo mono- ou disubstituído por halogénio, alquilo inferior, alcóxi inferior e/ou trifluorometilo e R'₂ é hidroxi ou R₂ e R'₂ repersentam juntamente oxo, e em que R representa alquilo inferior contendo 2 ou mais átomos de carbono .alquenilo inferior, alquinilo inferior, um cicloalquilo, hidroxi-cicloalquilo, cicloalqui1-alquilo

-20inferior, cicloalquil.-(hidroxi)alquilo inferior ou alquil (inferior )tiocicloalqui1 -(hidroxi)-alquilo inferior contendo 3 a 6 átomos de carbono no anel, oxo-alquilo inferior amino-alquilo inferior, alcanoi1(inferior)amino-a1qui1 o inferior, fatlimido-alquilo inferior, mono- ou dihidroxialquilo inferior, hidroxi-alquenilo inferior, amino-(hidroxi) alquilo inferior, alcanoi1(inferior)amino-(hidroxi )alquilo inferior, fatlimido-(hidroxi)alqui1 o inferior., mono- diou poli-halogeno-alquilo inferior, alquenilo inferior, mono di- ou poli-halogeno-(hidroxi)alquilo inferior, mono- diou poli-halogeno-(hidroxi)alquenilo inferior, amino alcoxi inferior-alquilo inferior, tioalquilo inferior-alquilo inferior, a 1 cano(inferior)su1fini1-a 1qui1 o inferior, alcano (inferior )sulfoni 1-alqui lo inferior, di-alcoxi inferior-alquilo inferior, di-tioalquilo inferior-a1qui1 o inferior, alcoxi inferior-(hidroxi)alquilo inferior, alcoxi inferior -(halogeno)alquilo inferior, feni1-alquilo inferior, feni1-alquilo inferior mono- ou di-substituído , no grupo fenilo, por halogénio, alquilo inferior, alcoxi infe rior e/ou trifluorometilo, nafti1-alquilo inferior, oxaou tiacicloalquilo contendo 2 a 6 átomos de carbono no anel, ou dioxa-, oxatia-, ou ditiacicloalquilo contendo 3 a 5 átomos de carbonono anel, e os seus sais, em especial aos sais farmaceuticamente aceitáveis.

invento refere-se especialmente aos compostos da formula I, em que ou R₁ e R^ são fluoro e R₂ e R'₂ representam hidrogénio ou R₁ e R^ são hidrogénio, R₂ é fenilo, fenilo substituído por halogénio tal como fluoro, alquilo C^-C^, tal como metilo, alcoxi C^-C^ tal como metoxi, e/ou triflurometilo e R'₂ é hidroxi ou R,| e R¹^ são hidrogénio e R₂ e R'₂ representam juntamente oxo, em em que R é alquilo C₂-C^₂, tal como etilo, butilo, isobutilo, pentilo ou isopentilo, alquenilo C₂~C ₇, tal como

-21but-3-enilo, alquinilo C₂-Cy, tal como, pent-3-inilo, monoou di-hidroxi-alquilo C₂-C₇, tal como 2-(2-hidroxi )propilo, 2-(1 ,2-di-hidroxi)propilo, 2-(2-hidroxi)-butilo ou 1-hidro xibutilo, oxo-alquilo C₃~Cy, tal como 3-oxobutilo, amino-alquilo C^-Cg, tal como 3-aminopropilo ou 4-aminobutilo, ftalimido-alquilo C^-Cg, tal como 3-ftalimidopropilo ou 4-ftalimidobutilo , ou ftalimido-(hidroxi)alquilo C^-Cy, tal como 3-ftalimido-2-hidroxipropilo ou 4-ftalimido-2-hidroxi-butilo, e os seus sais, em especial aos sais farmaceuticamen te aceitáveis.

São especialmente preferidos os compostos da formula I, em que R^ e R'^ são fluoro e R₂ e R'₂ são hidrogénio, ou R₁ e R^ são hidrogénio e R₂ e R'₂ representam juntamente oxo, e em que R representa alquilo-C₂-Cy, tal como etilo, butilo ou isobutilo, alquenilo C3-C7 alfa-saturado, tal como but-3-enilo, alquinilo C^-Cy, alfa-saturado, tal como pent-3-inilo, alfa, beta-, gama ou delta-hidroxi-alquilo-C₂-Cy , tal como 2-(2-hidroxi )propilo ou 1-hidroxibutilo , alfa ,alfa-difluoro-alquilo C₂-C₄, tal como 1 ,1-difluorobutilo , mono- di- ou trifluoro-alfa-hidroxi-alquilo C^-Cy, tal como 1-hidroxi-4,4,4-trif1uorobuti10 alfa-saturado, mono- di- ou trihalogeno-alfa-hidroxi-alquenilo C^-Cy, tal como 1-hidroxi-2-fluoro-but-2-enilo, alcoxi -C^-C^-alquilo C^C^, tal como 2-etoxietilo ou 3-metoxipropilo, di-alcoxi C₁-C₄-alquilo C^C^, ciclo-alquilo C^-Cg -alquilo C^C^, tal como ciclopropi Imeti lo, alfa-hidroxi-cicloalquilo-C^-Cg, tal como 1-hidroxiciclobutilo, ou cicloalquilo Cg-Cg-alfa-hidroxi-alquilo CpC^, tal como 1ciclopropi1 -1-hidroximetilo, e aos seus sais, em especial aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Também são preferidos os compostos da formula I, em que R^ e R' são hidrogénio, R₂ é fenilo, fenilo substituído por halogénio tal como fluoro, alquilo C^C^, tal como metilo, alcoxi CpC^, tal como metoxi, e/ou trifluorometilo e R'₂ é hidroxi e em que R representa alquilo C^C^, tal como metilo ou n-, secou iso-butilo e os seus sais, em especial os sais farmaceuticamente aceitáveis.

Nos subgrupos preferidos de compo£ tos da formula I aqui atrás especificados, R representa mais preferencialmente alquilo C₃-C₄, tal como propilo, isopropilo ou n-, sec- ou iso-butilo ou, se aplicável, hidrogénio ou metilo.

Muito especialmente preferidos são os compostos da formula I, em que R é alquilo C₂-C₇, tal como n- sec, ou iso-butilo, e em que R₁ e R'^ são fluoro e R₂ e R'₂ são hidrogénio ou R₁ e R^ são hidrogénio e R₂ e R'₂ representam juntamente oxo, e os seus sais farma ceuticamente aceitáveis.

J

Mais preferido são os compostos da formula I, e em que R é aquilo C₃-C_? e em que R^ e R*^ são fluoro e R₂ e R'₂ são hidrogénio, ou R₁ e R^ são hidro genio e R₂ e R'₂ representam juntamente oxo, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

invento refere-se especificamente aos compostos da formula I descritos aqui nos Exemplos e aos seus sais, em especial os sais farmaceuticamente acei_ tavei s.

-23Ο processo para a preparaçao de compostos da formula I, e caracterizado pelo facto de

a) num composto de formula II

O

Ri

I c —

I

Rf c — ch₂- z r₂· (II) em que

R, R₁ , R'_1s R₂ e R'₂ têm os seus significados anteriores,

Z representa um grupo amino protegido ou latente Z_Q e R^ representa hidrogénio ou um grupo hidroxi de protecção R_g, e em que amino como um constituinte de R e/ou hidroxi R'₂ ou oxo R₂ + R'₂ pode estar presente numa forma temporariamente protegida, qualquer grupo R_g ou R_g ser substituído por hidrogénio e/ou qualquer grupo Z_Q ser convertido em -NH₂; ou

b) num composto da formula III

O

HO^II

P — C — CH₂- x ι (ΠΙ) em que

R₁ e R'^ têm os seus significados anteriores e X é um grupo capaz de ser convertido num grupo de formula -CH^NH^ (Ia), o grupo X ser convertido num grupo de formula Ia; ou

c) um composto de fórmula IV

O R! R2 HO II I I ^P —c — c —ch₂-nh₂ (IV),

em que

-25R' pode ser seleccionado a partir de alquenilo inferior, alcadienilo inferior ou alquinilo inferior, para produzir um composto de formula I, em que R é alquilo inferior, ou a partir de fenilo para produzir um composto de formula I, em que R é ciclohexilo, é reduzido e, se desejado um sal resultante obtido neste processo pode ser convertido no composto livre ou noutro s'al e/ou se desejado, um compo^ to livre resultante ser convertido num sal de acordo com a definição anterior e/ou, se desejado, uma mistura resulatnte de isómeros ser separada nos isómeros individuais.

Os grupos hidroxi protegidos tais como os grupos -OR^ presentes numa forma protegida em materiais iniciais da formula II são, por exemplo, grupos hidroxi eterifiçados, tais como, grupos hidroxi eterificado com álcool alifatico, cicloal ifático ou aralifático, por »-.·· exemplo com um alcanol inferior, um cicloalcanol, ou um fe nil- ou difeni1-alcanol inferior, ou grupos hidroxi eterificados com um silanol alifatico por exemplo, com um tri-alquilo inferior silanol. Como grupos R₅0- alcoxi inferior, por exemplo alcoxi C^C^, mono- ou difeni 1-alcoxi inferior, por exemplo 1-fenil- ou 1 ,1-difeni1-alcoxi-C₁-C₄ e tri-alquil (inferior)si1iloxi, por exemplo tri-alquilo-C^-C^, tal como trimetilsi1iloxi são especialmente preferidos. Os grupos hidroxi protegidos intermediariamente R '2 são de preferencia grupo hidroxi eterificado como um silanol alifatico como aqui atrás especificado.

Os grupos amino protegidos

Z_Q assim como grupos amino protegidos intermediariamente como constituinte de R em materiais iniciais da formula II são, por exemplo, grupos acilamino tal como alcanoí1(inferior) amino, por exemplo, acetilamino ou ftalimido, alcoxi (inferior)carbonilamino são não substituído ou substituído por fenilo, por exemplo benzi1oxicarboni1amino ou tercbutoxicarbonilamino, ou grupos 1-ari1-rneti1amino por exemplo benzilamino, ou 1-feni1-alqui1(inferior)amino , grupos amino sililados tal como tri-alqui1(inferior ) sililamino ou em especial bis-(tri-a 1qui1(inferior)si1i1 )amino , por exemplo bis-trimetiIsi1ilamino.

Um grupo amino latente Z_Q pode ser por exemplo nitro ou azido.

Os grupos oxo protegidos intermediariamente R₂ + R’₂ são de preferencia um grupo cetalizador ou tiocetalizado tal como aqui atras especificado.

Os compostos preferidos de formula II são os que têm a formula lia

O R, R₂

R₅o. II I I

J^p — c — c — ch₂-nh₂ 1 1

Rf R2’ (Ha) em que

Rg representa um grupo de protecção-hidroxi , por exemplo, alquilo C₁-C₄ ou alquilo C₁-C₄ substituído por alcanoiloxi inferior, ou por um ou dois grupos fenilo substituídos facultativamente, tal como 1-alcanoil (C₂-C₇)oxi-alquilo C^C^, por exemplo pi valoi loximeti lo, ou 1-fenil- ou 1,1difeni1-alquilo C^-C^, por exemplo benzilo, ou com a formula 11B

R₅O.

R

O R, R₂ p — C — C — CHg^- Z_o I I ^Ri’ ^r2' (11b) em que

Rg representa um grupo de protecção-hidroxi , por exemplo, alkquiolo alquilo C₁-C₄ substituído por um ou dois grupos fenilo substituídos facultativamente tal como 1-fenil ou 1,1-difeni1-a 1qui1 o C^-C₄, por exemplo benzilo, ou um grupo sililo, tal como tri-alquil (C₁-C₄)si1i1 o , por exemplo trimetilsilo, e Z_Q tem o seu significado anterior e representa, por exemplo, alcanoil ((^-C?) amino por exemplo acetilamido, ftalimido ou bis-si1ilamino, tal como bis-(tri-a 1qui1(C₁-C₄)si1i1 amino, por exemplo bis (trimetilsi1i1)amino, ou com a formula IIc

R₅°>

R‘

O R, R₂ '11' p — C — C — CH₂- Z_o 1 l (IIc)

Ri

Rs em que

R₅ representa um grupo de protecção-hidroxi, por exemplo, alquilo C₁-C₄, alquilo C^-C₄ substituído por um ou dois grupos fenilo substituídos facultativamente, tal como 1-fenil- ou 1,1-difeni1-alquilo C^-C^, por exemplo benzilo, ou um grupo sililo, tal como tri-alqui1(C₁-C₄)si1ilo , por exemplo trimeti1 si 1ilo, e R₂ é um grupo hidroxi sililado, tal como trimeti1 si 1iloxi, e em que nas formulas lia,

Ilb e IIc, R, Rp R¹1 , ^R2 θ R'₂ têm os seus significados anteriores se não for indicado de outro modo.

A substituição do grupo de portecção R₅ em compostos de formula II, lia, Ilb ou IIc por hidrogénio pode ser efectuada por tratamento com um agente básico ou acidico adequado tal como um hidroxido de metal alcalino, por exemplo hidroxido de sodio, ou hidroxido de litio, um halogeneto de metal alcalino, em particular brometo ou iodeto tal como brometo de litio ou iodeto de sodio, tioureia, um tiofenolato de metal alcalino tal como tiofenolato de sodio, ou um acido protónico ou de Lewis, tal como um acido mineral por exemplo ádd ocloridrico ou um tri-alquilo(inferior)halosi1 ano , por exemplo trimetilcloro-28silano. A reacção de substituição pode ser efectuada na ausência ou presença de um solvente e, se necessário, enquan to arrefecimento ou aquecimento, num vaso fechado e/ou sob uma atmosfera de um gás inerte.

Quando R₅ representa alquilo Cj-C^ substituído na posição-1, por um ou dois grupos fenilo, por exemplo, quando Rg é benzilo, a substituinte de um tal grupo em compostos de formulas II, Ila ou Ilb por hidrogénio pode ser efectuada por hidrogenolise na presença de um catalisador de hidrogenação metalica, ou qual quer outro processo adequado.

Alternativamente, a substituição do grupo de protecção, por exemplo de um sililo ou, por exemplo de um grupo alquilo, Rg em compostos de formulas II, Ila ou Ilb ou IIC por hidrogénio pode ser efectuada por tratamento com um ácido sob condições hidrolíticas em especial com um ácido mineral tal como um ácido hidrohálico, por exemplo acido clorídrico que é usado na forma ; aquosa siluida ou concentrada, ou por tratamento com um halogeneto orgânico sililo tal como iodeto de trimeti1si1i lo ou brometo de trimeti1 si 1ilo , seguido por hidrólise, se necessário.

A reacção é conduzida, de preferencia, a temperatura elevada, por exemplo enquanto se reflu xa a mistura reaccional, e, se necessário usando um dilueji te orgânico, num vaso fechado e/ou sob uma atmosfera de um gás inerte. 0 tipo de substituição do grupo de protecção Rg depende por exemplo do substituinte R represente num composto de formula II que deve ser retido na conversão

-29de um composto de formula II para um composto de formula I. Tal substituição pode ser efectuada por exemplo de acordo com os exemplos de ilustração.

Os grupos amino protegido em/ou amino latente Z_Q em compostos de formula II, Ilb ou IIIc podem ser convertidos em amino livre de acordo com métodos conhecidos, que são seleccionados de acordo com as características do grupo amino protegido ou amino latente para ser convertido em amino, tal como processos solvoliticos ou hidrogenoliticos, por exmeplo, hidrólise na presença de um ácido ou uma base, acidólise, por exemplo tratamento com ácido trifluoroacetico, tratamento com hidrazina, ou hidrogenólise, na presença de um catalisador de hidrogenação metalica ou qualquer outro processo adequado .

Dependendo dos grupos envolvidos as operações de substituição e conversão podem ser efectuadas em qualquer sequencia ou simultaneamente por métodos que são bem conhecidos per se.

E preferidos que todos os grupos de protecção sejam convertidos, sendo Rg ou grupos de protecção-hidroxi de R'₂ convertidos em hidrogénio e sendo Z_Q convertido em NH₂, num passo unico, por tratamento com um ácido, de preferencia um acido hidrohálico, em especial ácido clorídrico, sob condições hidrolíticas .

-30Os compostos de formula II podem ser preparados, por exemplo, por vários métodos de acordo com a natureza do grupo X na formula V aqui definida em seguida, por exemplo por reacção na presença de um catalisador básico ou na presença de agentes de formação de radicai:; livres, de um composto da formula V,

(V) em que

R e R₅ têm os seus significados anteriores que podem ser preparados por reacção de um composto da formula R-PHal₂(Va;

Hal=halogenio) com um álcool R^OH na presença de um tri-alqui 1 (inferior) amina, ou, mais vantajosamente, por reacçap de acido hipofosfoso aquoso com um ortoéster da formula C (alqui1-C₁-C^) (0R₅)₃ (vb) dando, no ultimo caso, um composto V, em que R representa C(a 1qui1-C₁-C₄) (ORg)₂ , com um composto de formula VI

-31R, Η (VI)

Rf X em que

Rj e R'j têm os seus significados anteriores e X é um grupo capaz de ser convertido num grupo de fórmula -CH^Z, em que Z tem o seu significado anterior, com o fim de produzir um composto de formula VII

R, r₅o.

R' :p — c — ch₂—x

I r;

(VII) em que

Rj , R¹j , R₅, R e X têm os seus significados anteriores; e depois conversão do grupo X num grupo de formula -CH₂Z.

)

Um grupo X é principalmente ciano mas também pode representar carbamoilo, um grupo de formula -CH₂Z_Q (Vila) em que Z_Q tem o significado anteri_ or; ou X é um grupo de formula -CH=Y em que -C=Y é um grupo carbonilo de função modificada facultativamente tal como um grupo cetal ou tiocetal correspondente, incluir do um grupo cíclico correspondente.

A conversão do grupo X no grupo da formula -CH₂-NH₂ é efectuada, de preferencia, de forma análoga à descrita aqui anteriormente para a variante do processo b). Se desejado, este grupo pode ser subsequentemente re-protegido por métodos conhecidos per se num grupo da formula ^_CH2^Zo’ ^{em que Z}o ^{0 si}9ⁿⁱ^^ica~ do indicado.

Os compostos da form ula V são ou conhecidos ou podem ser preparados por métodos como aqui descritos. Exemplos específicos de compostos de formula V, incluem: isopropi1(eti1)fosfonito, isopropil (n-propi1)-fosfonito, isobutil (n-buti1 )fosfonito , isobutil (isopropi1)-fosfonito, isobutil (isobuti1)fosfonito, e isobutil (sec-butilo)-fosfonito.

De igual modo, os compostos de formula VI são ou conhecidos ou podem ser obtidos por mé todos que são bem conhecidos.

Alternativamente, um compostos da formula VIII )

-33R₅o_x

P_O-sí(R₇)₃ (VIII) em que R_g é alquilo C^-C^ ou alquilo C^j-C^ substituído por um ou dois resíduos fenilo ou um grupo adicional -Si (•^7)3, cada Ry, independentemente, é alquilo C^-C_g, de preferencia, alquilo C₁-C₂, em particular metilo, sendo os grupos R_g e Ry iguais ou diferentes, pode fazer-se rea gir com um composto das formulas IXa, IXb ou VI

R, R₂

Hal — C — C — CH₂-Z_o OXa)

1

R,' R₂' ⁰ R / Y./ ² h,c — c;

(IXb),

CH₂- Z_o

-34R, Η

(VI), em que R₁ , R¹, 1^, ^R/ ’ ^Zo θ ^X têm ^{os seus} significados anteriores, sendo X principalmente ciano ou um grupo da formula -CH=Y e Hal representa halogénio, atl como iodo, bromo ou cloro. A reacção com um epóxido da formula IXb é efectuada de um meio ácido de Lewis, tal como clore to de zinco anidro, enquanto as reacções com halogenetos de formulas IXa ou VI são efectuadas de preferência sob as condições do método Arbusor, por exemplo a uma tempera tura reaccional da gama de temperatura ambiente até uma temperatura elevada, por exemplo de 160°C, enquanto remoção do halogeneto de trialquil sililo formado na reacção.

I .1

Os compostos de formula Ilb também podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula X )

-35r₅o.

Η

O Rj Rj

I I p — c — c — ch₂- z₀ ι ι ^R1 ^R2 (X) em que R₁ , R'p R₂, R'₂ θ Z_Q têm os seus significados anteriores e RgO representa hidroxi protegido, por exemplo esterifiçado, com um agente de sililação, tal como um hexa-alquil inferior silazano ou um tri-alquil inferior halosilano, por exemplo com hexametildisilazano, ou com trimetilclorosilano, na presença de trietilamina, para produzir um composto de formula XI

R₅'0 ^r5'0 ^R1 ^R2 l I

P — C — C — CH₂- Zq ι ι ^Ri' ^R2' (XI), em que R'₅ representa um grupo Rg sendo tri-alquil inferior sililo, por exemplo trimeti1si1ilo e Z_Q representa bis (tri-alquil inferior silil) amino, tal como bis(trimet i1s i1i1ami no).

-360 intermediário da formula X ou XI vai depois reagir com um composto capaz de converter o grupo

R₅o_x grupo r₅o num grupo ^R5°^ II

Rem que R tem o seu significado anterior para produzir um composto de formula Ilb, em que R₅ tem o seu significado anterior. Assim, o intermediário da formula X pode reagir na presença de um agente de condesação básico, tal como tri-alqui1(inferior)amina, por exemplo de N-eti1-N ,N-diiso propi1-amina , com um halogeneto correspondente, por exemplo, um halogeneto de alquilo inferior da formula R-Hal j (XII, Hal=halogenio), de preferencia sob condições basicas ou pode fazer-se reagir para a preparação de compostos IIB, em que R é um radical alifatico, cicloalifático -alifatico ou hidrocarboneto aralifático contendo pelo menos 2 átomos de carbono em cada um dos grupos alifaticos, j com um hidrocarboneto alifatico terminal insaturado, ciclo alifatico-alifatico ou aralifatico contendo uma ligação dupla terminal entre o átomo de carbono terminal entre o átomos de carbono através do qual R está ligado ao átomo-P e o átomo de carbono adjacente, ou pode fazer-se reagir para a preparação de compostos Ilb, em que o átomo de carbono através do qual R está ligado ao átomo-P e alfa-substituído por um grupo hidroxi, com um correspondente

-37aldeldo ou cetona alifatico, cicloalifatico , cicloalifatico ,-a 1ifatico ou aralifatico que corresponde, se o grupo funcional aldeido ou cetona é substtituído por uma valência livre e um grupo hidroxi, para o grupo R no intermediário desejado IIB.

Os materiais iniciais de formula X podem ser obtidos partindo de um composto de formula XIII ou XIV r₅o

Q

O R, R₂

II I I p —c — c —ch₂-z₀ ι ι R,· R₂· (XIII) ou

HO

Q c — ch₂- X R,' (Xiv), em que

-38Q é um grupo alfa,alfa-di-alcoxi inferior-alquilo inferior, e R₁ , R'p R£, R*2> ^{x e z}0 ^m os seus significados anterio res, sendo retidos os respectivos grupos de protecção Rg e Z_Q ou Rg e X, respectivamente, quando 0 composto de formuila XIII ou XIV é tratado com um meio anidro protico.

Exemplos destes meios anidros proticos incluem: cloreto de hidrogénio anidro gasoso, ou meio anidro pode ser gerado a partir de um composto orgânico contendo uma ou mais ligações Si-Cl, juntamente com um agente por exemplo um alcanol capaz de cisão de ligação Si-Cl para produzir um meio prótico anidro in situ.

Os meios próticos anidros preferidos incluem portanto cloreto de trimetil sililo em diclorometano/etanol ou em cloroformio técnico que contem etanol grupo Q tem de preferencia a formula -C(Rg)-C(0R9)(0R₁θ) (XV) em que Rg representa alquilo inferior e Rg e R_1Q, representam, independentemente, um do outro, alquilo inferior ou representam juntamente alquileno inferior.

Este processo para a preparação de compostos da formula X é efectuada de preferencia a uma temperatura da gama de -80°C a 100°C, de preferencia de 0°C -50°C.

-39Apesar das razões molares relativas dos reagentes XII ou XIV para o cloreto de sililo orgânico usados poderem variar dentro de uma grande gama desve preferir-se usar as razões molares da gama de 1 a 2 equivalentes molares do ultimo, por equivalente molar de XII ou XIV.

Os compostos da formula Ilb em que R₁ e representam hidrogénio R₂ representa hidroxi e R'₂ representa hidrogénio ou R₂ e R'₂ representam juntamente oxo, também podem ser produzidos por reacção de um composto com a formula XV /-CH₃ (XV)

Fina forma do sal da fórmula XV ^Rs°\H Θ ©

P-CH₂ M (XV¹),

R-40em que

Rg tem o seu significado anterior e R' é um radical hidrocarboneto alifatico, cicloalifatico ou cic1oa1ifatico -alifatico, e M é um metal alcalino metal alcalino-terroso ou metal de transição, de preferencia litio, sodio ou potássio, cálcio, zinco, ou estanho, com um composto com a formula XVI ^R5d —c —CH₂Z_o <^XV1)’ em que Rg_d representa um grupo de protecção hidroxi tal como especificado na formula Ilb para Rg, halogénio tal como cloro ou bromo, ou hidrogénio, e Z_Q tem o seu significado anterior, para produzir um composto com a formula Ilb em que ^R5 ^{é R}5d’ ^{R e R}'’ ^R1 ^{e R} ‘ 1 representam hidrogénio, R₂ é hidroxi e R'₂ representa hidrogénio ou R₂ e R'₂ representam juntamente oxo.

Os intermediários da formula

IIc em que R₁ e R^ representam hidrogénio, R₂ repersenta um radical aromático e R^ é um grupo hidroxi sililado, são preparados de preferencia por um processo novo fazendo reagir ácido hipofosfoso de formula XVII com álcool propargilico de formula XVIII

-41Ο

Η —Ρ —Η (XVII) e HO-CH₂C = CH (XVIII) ι

OH num solvente hidrocarboneto aralifático, tal como tolueno, para dar um composto da formula XIX

O h₂c = c = ch-p-h

OH (XIX) que, por reacção primeiro com um éster de alquilo inferior do acido halofórmico da formula Hal-COORg, (xx), em que Hal representa halo e R representa alquilo inferior, tal como cloroformato de etilo, na presença de uma tri-alquil -amina inferior, tal como trietilamina, e subsequentemente com um éster tri-alquilo inferior de um ácido ortoacetico, tal como ortoacetato de trietilo, na presença de um acido ) de Lewis, tal como trifluoreto de boro, entre 0°C e 30°C, dao um composto da formula XXI

(XXI).

Ο composto da formula XVI vai depois reagir com o composto de formula R₂-M (XXII), em que M representa um grupo metálico, tal como um grupo de halomagnesio, por exemplo, o grupo iodomagnesio e complexo cobre-I-brometo/dimetilsulfureto, de preferencia em dimetilsulfureto eter dietílico entre -10° e -30°C, dando um composto da formula XXIII n u a

(XXIII).

grupo de protecção-P é removido como aqui atrás descrito, de preferencia por acção de cloreto de trimetilsi1ilo numa mistura 9:1 aproximadamen te de diclorometano e etanol, e, sem separação reagiu subsequentemente com butil lítio em tetra-hidrofurano entre -60°C e -80°C e com um composto da formula R-Hal (XXIV), em que R tem os significados indicados e Hal representa um

-43átomo de halogénio para dar um composto da formula XXV

P-R

(XXV).

produto obtido da reacção de butil terciário uretano e cloreto de butiloxi terciário na presença de hidroxido de sodio num alcanol, inferior vai depois reagir com o intermediário de formula XXV na presença de tetróxido de osmio e nitrato de prata, numa mistura de acetonitrilo, água e butanol terciário, para for mar um composto da formula IIc em que R^, Rp R^l , R₂ e R₂ têm os significados indicados. Este intermediário pode ser convertido no composto correspondente da formula I, por exemplo, por reacção com um halogeneto de trimetilsililo, tal como brometo de trimetilsililo, em diclorometano, e depois tratamento com metanol aquoso e subsequentemente com oxido de propileno em etanol.

Numa ilustração preferida do processo variante a) para a preparação de compostos de formula I, é submetido a hidrólise basica ou acidica um compos_ to da formula lia

-44r₅o

R

O R, R₂

II I ι p — c — c —ch₂- nh₂ I I Rf ^R2' (lia), em que Rg representa alquilo inferior e R, R₁ , R'p R₂ e R'₂ têm os seus significados anteriores ou é tratado com um tri-alquil inferior halosilano.

Nos materiais iniciais da formula III para o processo variante b) X é principalmente ciano mas também pode representar carbamoilo, um grupo de formula -CH₂Z_Q ^Ila) em que Z_Q tem o significado anterior; ou X é um grupo de formula -CH=Y em que -C=Y é um grupo carbonilo de funç'ao modificada tal como um grupo correspondente cetal ou tiocetal, incluindo um grupo ciclico ι correspondente.

Quando, num composto de formula III, X é um grupo de activação Xa tal como ciano ou -CH=O pode ser utilizado quer um catalisador básico quer um catalisador de radical livre. Quando, no entanto,

X é por exemplo, um residuo de formula -CH₂Z_Q então são necessários catalisadores de radical livre. Um catalisador básico utilizado no primeiro passo pode ser por exemplo um alcoxido de metal alcalino, por exemplo, um alcoxj_ do Cj-C₄ de sodio ou potássio, em partes, particularmente metoxido de sodio, etoxido de sodio ou butoxido de terciário de potássio, um fluoreto de metal alcalino ou alcalino-45-terroso, tal como fluoreto de potássio ou de fluoreto de césio, ou um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sodio. A reacção pode ser efectuada com ou sem o uso de um solvente adicionado.

Se é adicionado um solvente, este é preferencia um álcool, em particular um alcanoi C^-C^ correspondente ao alcoxido usado como catalisador basi co. A temperatura de reacção pode variar de 0°C até ao ponto de ebulição de qualquer solvente adicionado.

Os agentes de formação de radicais livres são por exemplo, compostos convertiveis em radicais livres por ionização ou radiação ultravioletas, de preferencia compostos de peroxi , tais como, compostos de peroxi inorgânicos, por exemplo, peroxido de hdirogenio ou persulfato de amonio ou peroxidos orgânicos, por exemplo peroxido de benzilo ou peroxido de buti1o-terciario , ou compostos azo orgânicos, por exemplo azo-bis-isobuti'ronitrilo. As reacções que envolvem agentes de formação de radicais livres podem ser conduzidas na presença facultativa de um solvente, e se necessário, enquanto arrefecimento ou aquecimento, num recipiente fechado e/ou numa atmosfera de um gás inerte.

A conversão de um grupo X no grupo -CH₂-NH₂ é efectuada de acordo com métodos conhecidos. Ciano e carbamoilo são convertidos em aminometilo por redução do ciano, por exemplo por hidrogenação na presença de um catalisador adequado, por exemplo níquel Raney, e de um solvente, tal como etanol, que pode conter de preferencia amónia, e do carbamoilo por exemplo por tratamento com um

-46um agente de redução de hidreto adequado, tal como borano em tetra-hidrofurano.

A conversão de um grupo -CH=Y, em que Y é oxigénio, no grupo de formula -CH₂-NH₂ é efectuada por processos de aminação redutiva conhecidos, por exemplo por tratamento com cianoborohidreto de sodio na presença de acetato de amonio num solvente adequado, tal como dioxano, e enquanto arrefecimento, por exemplo a cerca de 0°C.

Estas reacções são efectuadas de acordo com métodos conhecidos na ausência ou presença de um solvente, que também pode servir como um reagente se necessário, enquanto arrefecimento ou aquecimento, num recipiente fechado e/ou naatmosfera de um gás inerte.

Os compostos de formula III podem ser preparados de uma forma analoga à descrita aqui anteriormente para a preparaçao de intermediários de formu la VII. Por exemplo, os compostos da formula III, em que R₂ e R'₂ são hidrogénio e R, Rp R^ e X têm os significados indicados, podem ser obtidos por exemplo por reacção na presença de um catalisador básico ou na presença de agentes de formação de radicais livres, de um composto da formula V ^Rs°\

II

P —H (V)

-Wem que R e R₅ têm os seus significados anteriores, com um composto de formula VI

R, H (Vl)

R,’ X em que

R. R^¹ e X têm os seus significados anteriores, e subsequentemente remoção do grupo de protecção -0 R₅, por exemplo como aqui descrito anteriormente sob um processo variante a) com o fim de produzir um composto de formula III.

Numa variação deste processo, adequado para a preparação de compostos de formula III; em que R tem o significado indicado, R₁ e R^ representam hidrogénio, R_2a representa um radical hidrocarboneto, alifatico, ciclo-alifatico, cicloalifatico-alifatico ou aromático e X representa carbamoilo , o composto de formula V é 0-protegido, por exemplo, por meio de cloreto de trimetiIsi1ilo e depois faz-se reagir com um epoxido correspondente da formula XXVI

em que

Rg_c representa alquilo inferior, formando um composto da formula XXVII

O Rn_a

R_ ii_CH,-C-COOR (XXVII)

I I ^JC or₅ oh que depois se faz reagir com amonio num alcanol inferior, tal como etanol, na persença de um cianeto de metal alcalino, tal como cianeto de sodio. Subsequentemente, o grupo Rg é retirado para dar o correspondente compostos | da formula III, em que R^ e R'^ repersentam hidrogénio

R₂ é um grupo R_2a, R'₂ é hidroxi e X representa carbamoilo

-49Alternativamente, pode fazer-se reagir um composto da formula VIII

R_SO.

^P —O —Si(R₇)₃ R (VIII) em que Rg é alquilo C₁-C₄ ou alquilo C₄-C₄ substituído por um ou dois residuos fenilo ou um grupo adicional -Si(Ry)g, cada R? é independentemente alquilo-C^-Οθ, de preferencia alqui lo-C₁-C₂» em particular metilo, sendo os grupos Rg e R? iguais ou diferentes, com um composto das formulas XXVIII a XXVIIIb

R, R₂ I I

Hal—C — C-X (XXVlIla), i i

R,' R₂'

O / \

H,C — C .Rs (XXVIIIb),

X

-50ou

R, Η )=7 <^νι>·

Rf X em que R₁ , R'p ’ ^R2 ^{θ x os seus} significados anteriores, sendo X principalmente ciano ou um grupo da formula -CH=Y, e Hal representa halogénio, tal como iodo, bromo ou cloro. A reacção com um epoxido de formula XXVIIIb é efectuada com vantagem na presença de um meio acido de Lewis, tal como cloreto de zinco anidro, enquanto que a reac ção com halogenetos de formulas XXVIII a é efectuada de preferencia, sob as condições do método Arbuson, por exemplo a uma temperatura reaccional da gama da temperatura ambiente até uma temperatura elevada, por exemplo de 160°C enquanto remoção do halogeneto de trialquiIsi1ilo formado na reacção.

A redução de compostos da formula IV de acordo com o processo variante c) pode ser efectuada por qualquer agente de redução adequado, tal como hidrogénio na persença de um catalisador para a redução de arilo, por exemplo niquel Raney ou catalisador de Nishimura e para a redução de ligações múltiplas alifaticas por exemplo, paládio em carbão, na presença ou ausência de um solvente e â temperatura ambiente ou temperatura elevada.

-51Os compostos de formula IV podem ser produzidos de acordo com qualquer dos métodos aqui descritos para a preparação de compostos de formula I partindo de materiais iniciais com o respectivo substituinte \ R¹ não saturado com /em vez de R. Alémdisso, os compostos de formula IV também podem ser obtidos partindo da correspondente R'-diclorofosfina por reacção com um alcanol infe rior, tal como etanol e uma tri-alquilamina inferior, tal 'i como trietilamina, reagindo o éster do acido R'-fosfoso re ι sultante com um composto de formula VI ^R1 (V)

Rf X e conversão do grupo X no correspondente grupo -CH₂-NH₂.

Alternativamente, podem fazer-se reagir um composto da formula XXIX

5P —O —Sí(R₇)₃ R (XXIX) em que

-52Rg é alquilo -CpC^ ou alqui lo-CpC^ substituído por um ou dois resíduos fenilo ou um grupo adicional -Si(Ry)₃, cada Ry é, independentemente, alquilo-C^-Cg, de preferencia a lqui lo-C₁-C₂ , em particular metilo, sendo os grupos R^ e R₇ iguais ou diferentes, com um composto das formulas IXa, IXb ou VI

Hal — C — C — CH₂- Z_o (IXa)

OU

(VI), em que

-53Rp R'p R₂, R'₂, Z_Q e X têm os seus significados anteriores sendo X principalmente um grupo ciano ou um grupo da formula -CH=Y e Hal repersenta halogénio, tal como iodo, bromo ou cloro. A reacção com um peroxido de epoxido de formula IXb é efectuada vantajosamente na presença de um meio ãcido de Lewis, tal como cloreto de zinco anidro, enquanto as reacções com halogenetos de formulas IXa ou VI são efectuadas de preferencia sob as condições do método Arbusor, por exemplo a uma temperatura reaccional da gama da temperatura ambiente até uma temperatura elevada, por exemplo de 160°C, enquanto se faz a remoção do halogeneto de trialqui1si1ilo formado na reacção.

Num outro processo, o grupo amino é apresentado livre a partir de um grupo amino protegido Z_Q e, se presente, o grupo hidroxi é apresentado livre a partir de um grupo hidroxi protegido com o fim de se obter o composto correspondente da formula IV.

Todas as reacções atras referidas são efectuadas de acordo com os métodos padrão, na presença ou ausência de diluentes, de preferencia como são inertes aos reagentes e são os seus solventes, de catalisadores agentes de condensação ou outros agentes referidos respectivamente e/ou atmosferas inertes a baixas temperaturas temperatura ambiente ou temperaturas elevadas de preferencia próximas do ponto de ebulição dos solventes usados, â pressão atmosférica ou super-atmosférica.

-54Os compostos de formula I obtidos de acordo com o processo do invento podem ser intercon vertidos num outro.

Assim, os compostos de formula I, em que R é substituído por hidroxi, e/ou R'₂ representa hidroxi podem ser convertidos nos correspondentes compostos de hidroxi-1ivre, por exemplo, por reacção com tiocarbonildiimidazole e tratamento do imidazoliltiouretano resultante na presença de um iniciador de radical , tal como azoisobutironitrilo, com um tri -alquil inferior estanano, por exemplo com (C₄Hg)₃SnH, por exemplo, em benzeno entre 60 e 80°C.

Também as ligações duplas e/ou triplas presentes no grupo R podem ser reduzidas a ligações simples, as ligações triplas também a ligações duplas para dar o correspondente composto de formula I menos insaturado .

invento também inclui qualquer variante dos presentes processos, em que é usado um produto intermediário obtido em qualquer dos seus passos como material inicial e os passos restantes são efectuados, ou em que os materiais iniciais são formados sob as condições de reacção ou em que os componentes da reacção são usados na forma dos seus sais ou antípodas opticamente puros. Sempre que desejável, os processos anteriores são efectuados após primeiro se proteger adequadamente quaisquer grupos funcionais reactivos de interferencia potencial, por exemplo como aqui ilustrado.

Vantajosamente, os materiais iniciais devem ser usados nas referidas reacções que conduzem à formação dos compostos preferidos são atrás indica dos. , invento refere-se também a materiais iniciais novos, em especial aos que conduzem aos compostos preferidos da formula I, e aos processos para a sua preparação.

Dependendo da escolha de materiais iniciais e métodos os novos compostos podem estar na forma um dos possíveis isómeros, por exemplo, como diastereómeros, como isomeros opticos (antípodas), como racematos, ou suas misturas.

No caso de serem obtidas misturas diastereoméricas dos compostos anteriores ou interme diários, estes podem ser separados em racémicos simples ou isomeros opticamente activos por métodos bem conhecidos por exemplo por destilação fraccionada cristalização ou cromatografia .

Os produtos racémicos da formula I ou intermediários básicos podem ser resolvidos nos antípodas opticos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoméricos, por exemplo pela cristalização dos sais d- ou 1 -(tartarato, dibenzoiltartarato, mandelato ou cânforasulfonato).

-56Com vantagem, é isolado o mais activo dos antípodas dos compostos deste invento.

Além disso, os compostos do invento são obtidos quer na forma livre Zwitteriónica) quer num seu sal. Por exemplo, qualquer composto livre resultante pode ser convertido num correspondente sal de adição ácida, de preferencia com o uso de uma preparação de acido farmaceuticamente aceitável ou troca anionica, sais com bases por tratamentos dos compostos livres com bases ou técnicas de troca cationica adequada, ou sais resulatntes podem ser convertidos nos correspondentes compostos livres por exemplo os sais de adição acida, com o uso de uma base mais forte, tal como um hidroxido de metal ou amonio, ou qualquer sal básico, por exemplo um hidroxido de metal alcalino ou carbonato, ou uma preparação de troca acationica e os seus sais com bases por tratamento com reagentes acidicas adequados. Estes ou outros sais, por exemplo os picratos também podem ser usados para purificar dos compostos obtidos;

Os compostos sao então convertidos primeiro nos sais. Tendo em conta a relação fechada entre os compostos livres e os compostos na forma dos seus sais, sempre que um composto é referido neste contexto, também se prètende referir um sal correspondente, desde que tal seja possivel ou apropriado sob as circunstancias e os termos sais deverão também incluir se desejado, os compostos li vres quando apropriados de acordo com o significado e fim.

-57Os compostos, incluindo os seus sais, também podem ser obtidos na forma dos seus hidratos ou incluem outros solventes usados para a cristalização.

presente invento refere-se também ao uso dos compostos do invento para a preparação de composições farmacêuticas, em especial composições farmacêuticas contendo actividade antagonistica -GABAg selectiva que podem ser usadas para o tratamento de por exemplo doenças cognitivas e de memória estados de espirito depres sivo e ansiedades.

As composições farmacêuticas de acordo com o invento são adequadas para a administração ênteral tal como oral ou rectal e parenteral a mamíferos incluindo o homem, para o tratamento de doenças responsáveis pelo bloqueamento receptor de GABAg como atrás referido, compreendendo uma quantidade eficaz bloqueadora de receptor de ΘΑΒΑθ de um composto do invento só, ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos farmacologicamente activos do invento são incorporados em composições farmacêuticas que compreendem uma sua quantidade eficaz em conjunção ou mistura com excipientes ou veículos adequados quer para aplicação enteral quer parenteral.

São preferidos os comprimidos e capsulas de gelatina que compreendem o ingrediente aetivo juntamente com a) diluentes por ex., lactose, dextrose sucrose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina;

-58b) lubrificantes, por exemplo silica, talco, ácido esteári co, os seus sais de magnésio ou de cálcio e/ou polietileno glicol; para comprimidos também c) ligantes, por exemplo silicato de alumínio e magnésio, pasta de amida, gelatina tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sodio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes , por exemplo, amidos, agar, acido alginico ou um seus sal de sodio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes aromatizantes e adoçantes. As composições injectáveis são de preferencia soluções isotonicas aquosas ou suspensões e os supositorios são preparados com vantagem a partir de emulsões gordas ou suspensões. Tais composições são preparadas de acordo com os métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 até 75%, de preferencia cerca de 1 até em cerca de 50% do ingredientes activo.

presente invento refere-se tamben ao uso de compostos do invento com propriedades antagonisticas - GABAg e composições farmacêuticas que compreendem taios compostos quer para o tratamento em mamíferos de doenças responsáveis por bloqueamento receptor-GABAg selectivo, em particular doenças cognitivas e de memória, e também depressões e ansiedades.

Um aspecto refere-se com vantagem ao método de tratamento de doenças não otrópicas em m£ míferos usando uma quantidade eficaz de um composto do invento, de preferencia na forma de composições farmacêuticas atrás citadas.

-59A dosagem de compostos activo administrado está dependente da especie de animal de sangue-quente (mamifero) do peso do corpo, idade e condição do indivíduo e da forma de administração.

Uma dosagem unitaria para um mamifero de cerca de 50 a 70 kg pode conter entre cerca de 10 e 500 mg do ingrediente activo.

Os exemplos seguintes permitem ilustrar o invento e não devem ser consideradas limitações As temperaturas são dadas em graus centígrados. Se não men cionado de outro modo, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, de preferencia entre cerca de 2 e 13 kPa. A estrutura de produtos finais, intermediários e materiais iniciais é confirmada por métodos analíticos por exemplo de características de microanálise e espectroscópicas (por exemplo, EM, IV, RMN).

Os compostos de formula I são aqui posteriormente referidos, como ácidos 3-amino-1-R^-1-R'₁-2-R₂-2-R'₂-propil (R)-fosfínicos.

-60Exemplo 1

Uma solução de 0,642 g de 3-(Nterc-butoxicarbonilamino)-2-oxo-propi1(n-buti1)fosfinato de etilo em 10 ml de diclorometano anidro em 10 ml de diclorometano anidro sob uma atmosfera inerte é tratada com

1,53 g de trimetilbromosilano.

Após agitação durante 7 horas â temperatura ambiente o produto volátil é removido ao vacuo para dar um óleo amarelo pálido. Este oleo é dissol vido em metanol contendo 1% de agua e a solução amarelo pá lido limpida é agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 solvente é removido ao vacuo para dar o hidrocarbo meto do acido 3-amino-2-oxo-propi1(n-buti1)fosfinico , com o ponto de fusão de 135-138°C. A suspensão em etanol e o tratamento com o oxido de propileno deu origem ao ácido do 3-amino-2-oxo-propi1(n-buti1)fosfinico, com o ponto de fusão de 128-130°C.

material inicial pode ser preparado como se segue:

Uma suspensão de 8,0 g de hidreto de sodio (55% dispersão em óleo) em 35 ml de tetra-hidrofurano anidro sob uma atmosfera inerte é tratada com 35 ml de uma solução de tetra-hidrofuranoi anidro de 25 g de n-butilfosfinato de etilo. A suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição gota a gota de 32 ml de iodeto de metilo. Depois de 3 horas de agitação à temperatura ambiente foram adicionados cuidadosamente 10 ml de agua seguido por 200 ml de diclorometano. A separação da camada organica, secagem sobre sulfato de magné

61sio anidro e remoção do solvente ao vacuo dã origem a um óleo. A destilação de Kugelrohr a 90°C e 10~¹mbar dá origem a n-butil -(meti1)fosfinato de etilo.

Uma solução de 5,82 g de diisopropilamida de litío em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro é arrefecida até -78°C sob uma atmosfera inerte. Sob agitação constante a -78°C é adicionado durante 15 minutos uma solução de 9,84 g de n-buti1(meti 1)fosfinato de etilo em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro sob uma pressão positiva de uma atmosfera inerte através de uma canula.

A solução amarelo páildo resultante é agitada durante 1 hora a -78 e é adicionado durante 5 minutos uma solução pré-arrefecida (-78°C) de 1,89 g de éster N-terc-butoxicarboni1g1icina de metilo em 10 ml de tetra-hidrofurano.

A cromatografia em camada fina indica a reacção completa depois de cerca de 10 minutos a -78°C é adicionado 4,0 g de acido acético glacial e a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente.

A mistura reaccional é diluida com diclorometano e lavada com água. A secagem sobre sulfato de magnésio e remoção do solvente ao vacuo dá um óleo amarelo pálido. A remoção do excesso de material inicial por destilação e cromatogra^ fia do óleo amarelo resultante em silica gel dá o 3-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-oxo-propil(n-butil)fosfinato de etilo sob a forma de um óleo viscoso incolor.

-62Exemplo2

Uma solução de 1,2 g de hidrocloreto de 3-amino-2-(4-clorofeni1)-2-hidroxipropi1 (n-butil) fosfinato de etilo em 5 ml de etanol é tratada com 0,24 g de hidroxido de sodio dissolvido em 3 ml de agua. A solução foi aquecida até 60°C durante 20 horas. Depois deste tempo a solução e arrefecida até à temperatura ambiente e lavada 2 vezes com 5 0 ml cada de diclorometano e uma vez com 50 ml de éter dietílico. A fase aquosa é evaporada até â secura.

residuo é suspenso em n-propanol aquecido até 80°C durante 10 minutos e filtrado. 0 n-propanol é removido ao vacuo para dar um solido branco. A cromatografia em fase reversa de silica gel seguida por secagem ao vacuo a 80°C dá 3-amino-2-(4-clorofeni1)-2--2hidroxi-propi1 (n-buti1)fosfinato de sodio; ponto de fusão de 215-215,5°;

1H-RMN (D₂0) :^7,4 ppm (4H,s), 2,91 ppm(2H, ABq); 2,22ppm (2H,ABq,d); 1,37-1,0 ppm(6H,m), 0,75 ppm(3K,t).

-630 material inicial pode ser obtido como se segue:

A uma solução de 19,6 g de 2-(4-clorofeni1)acri1 ato de metilo em 200 ml de cloroformio seco, sob uma atmosfera inerte são adicionados 47,06 g de 55% de acido m-cloroperbenzoico e a solução resultante é refluxada durante 18 horas. A mistura é depois arrefecida e o solido removido por filtração. A evaporação ao vacuo do filtrado e cromatografia do resíduo em silica gel dá 2-(4-clorofeni1)-2,3-epoxi-propionato de metilo sob a forma de um óleo incolor.

Uma solução de 4,5 g de n-butilfosfinato de etilo em tetra-hidrofurano anidro contendo 3,79 g de trietilamina é tratada sob um gás inrete com uma solução de tetra-hidrofurano anidro de 4,07 g de trimetilclorosilano. Torna-se imediatamente um precipitado branco e a suspensão resultante é agitada â temperatura ambiente sob um gás inerte durante 24 horas. A mistura reaccional é depois filtrada sob um gás inerte e o filtrado é concentrado in vacuo para dar um óleo turvo que é depois tratado com 2,58 g de 2-(4-clorofeni1)-2,3-epoxi-propionato de metilo e 0,5 g de cloreto de zinco anidro.

Resulta uma reacção exotérmica. Depois de ter cessado a exotermia. a solução 1impida é aquecida lentamente até 70°C e agitada a esta temperatura durante mais 6 horas tempo depois do qual a anlaise cromatografica indica a reacção completa. A mistura reaccional é arre fecida até à temperatura ambiente, diluida com diclorometa no e levada com água.

Α secagem da camada organica sobre o sulfato de magnésio anidro e a remoção do solvente ao vacuo dá origem a um óleo. 0 excesso de material inici al é removido pór destilação de Kugelrohr em alto vácuo e o resíduo amarelo pálido é eromatografado em silica gel para dar 2-(4-clorofeni1)-2-trimetilsililoxi-3-(0-etil-P-n-buti1-fosfini1)-propionato de metilo sob a forma de um óleo incolor, viscoso.

A uma solução de 9,16 g de

- (4-clorofeni1)-2-tr imeti1s i1iloxi-3-(0-et i1-P-n-buti1-fosfini1)-propionato de metilo em 70 ml de etanol absoluto são adicionados 0,103 g de cianeto de sodio seguido por 20 g de amónia, liquida. A mistura resultante é aquecida numa autoclave durante 20 horas e a 50° e 12 bar. A amónia é removida sob uma bomba de vacuo de água e o etanol é removido por evaporação rotativa para dar um óleo de cor castanho claro. A cromatografia em silica gel dá origem a 2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-3--(0-eti1-P-n-butilfosfini1) -propionamida de sob a forma de um solido oleoso com um ponto de fusão mal definido de cerca de 100°C.

E aquecida ao refluxo em solução de 1,04 g se 2-(4-clorofeni1)-2-hidroxi-3-(0-eti1-P-nbuti lfosf ini 1 )propionamida em 10 ml de tetra-hdirofurano anidro e tratada com 0,69 g de complexo de borano dimetil sulfureto durante 15 minutos enquanto se recolhe o sulfureto dimetilico por destilação.

refluxo é continuado durante 4 horas e a mistura reaccional é arrefecida até â temperatura ambiente e tratada com 0,85 g de metanol absoluto. Depois ,-65da adição estarcompleta a reacção é agitada durante mais 30 minutos antes de arrefecimento até 0°C e adição de 1,19 ml de uma solução 2,0 M de acido clorídrico em éter absoluto.

solvente é depois removido para dar hidrocloreto de 3-amino-2-(4-clorofeni1)-2-hidroxi-propil(n-butil)fosfinato de etilo sob a forma de um solido vítreo branco, higroscópico.

Exemplo 3

Uma solução de 5,0 g de ácido de 2-ciano-1-f1uoro-eteni1(n-buti1)fosfinico e ao 10 ml de amónia liquida em 150 ml de etanol absoluto é tratada com 0,75g de 5% de rodio em carvão. A suspensão é agitada sob hidrogénio (20 bares) a 20°C até a cromatografia de camada fina indicar a reacção completa. 0 catalisador é removido por filtração e o filtrado é evaporado ao vacuo para dar um solido. A cristalização a partir de etanol/ acetona dá o ácido 3-amino-1-f1uoro-propi1(n-buti1 )fosfínico.

material inicial pode ser obtido como se segue:

-6624g de hidreto de sodio (55% de dispersão em óleo) é lavado com hexano e suspenso em 100 ml de tetra hidrofurano abasoluto sob uma atmosfera inerte.

E adicionado gota a gota uma solução de 104,4g de dietoximetilfsofinato de etilo em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro, mantendo a temperatura a 20°C. A reacção é exotérmica e resulta a libertação de gás. Depois da adição estar completa, a agitação é continuada durante 1 hora e meia antes da adição de 209,7g de n-butilbrometo a 20°C. Finalmente, a suspensão é agitada durante 2 horas e meia, arrefecida em banho de água gelada e é adicionado cuidadosamente água. A mistura é concentrada ao vacuo e o residuo repartido entre dicloro metano e água.

A secagem da camada organica sobre sulfato de sodio e a remoção do solvente dá um óleo incolor. A destilação em alto vácuo dá origem a dietoximetil ) (n-buti1)-fosfinato de etilo. com o ponto de ebulição de ,5-74° (10³ mbar).

São dissolvidos 109 g de dietoxi_ meti 1 (n-buti1)fosfinato de etilo em 160 ml de ácido clorídrico aquoso 4,0 Μ. A solução limpida é aquecida ao reflu xo durante 24 horas, depois arrefecida até à temperatura ambiente e lavada com éter dietílico. A evaporação da camada aquosa dá origem ao ácido n-butiIfosforoso sob a forma de um óleo. Este óleo é seco em alto vacuo. E obtido uma primeira amostra por lavagem dos extractos etéreos com hexano seguido por água e evaporação da camada aquosa.

,67E aquecido ao refluxo uma suspen são de 12,2 g de ãcido n-butilfosfoso em 50 ml de hexametiIdisi 1azano, sob uma atmosfera inerte durante 24 horas 0 excesso de hexameti1 disi1azano é removido por destilação â pressão atmosférica. São adicionados ao residuo 4,45 g de 3,3-difluoro-acrilonitrilo. A mistura reaccional é agitada á temperatura ambiente durante 20 horas seguido por aquecimento a 50°C durante 2 horas. Depois do arrefe•j cimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluida j côm diclorometano e lavada com ãgua. A camada organica é seca sobre sulfato de sodio e evaporada ao vacuo para dar o ãcido 2-ciano-1-fluoroeteni1(n-buti1)fosfInico , sob a forma de um óleo que pode ser usado sem purificação posterior.

Exemplo 4

Uma solução de 1,0 g de 3-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-oxo-propil(ciclohexilmeti1)fosfinato de etilo em 15 ml de diclorometano anidro sob uma atmosfera inrete â temperatura ambiente é tratada com 2,1 g g de trimetilbromosilano. Depois de agitação durante 7 horas, os componentes voláteis são removidos sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo pálido. Este óleo é dissolvido em metanol contendo 1% de água e a solução amarelo pálido limpida é agitada durante a noite à tempera tura ambiente. 0 solvente é removido sob presão reduzida para dar o hidrobrometo do ácido 3-amino-2-oxo-propi1 (ciclohexilmeti1)fosfInico com o ponto de fusão de 180-182°C

-68A suspensão em etanol e o tratamento com óxido de propileno dá o ácido 3-amino-2-oxo-pro pi 1(ciclohexilmeti1)fosfínico , Espectro de RMN-¹H (D^O):

ó(ppm) = 4,15 (2H, s, CH₂N), 3,10 (2H, d, J = 15 Hz, CH₂-P), 1,80 (2H, m, P-CH₂), ) 1,73-1,52 (5H, m, 2 x CH₂ + CH), 1,34-0,95 (6H, m, 3 x CH₂).

material inicial pode ser preparado como se segue:

Uma suspensão de 16,5 g de hidreto de sodio (80% em óleo) em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro sob uma atmosfera inerte a 20° é tratada com 100 ml de uma solução de tetra-hidrofurano anidro de 104,4,g de (dietoximeti1 ) fosfinato de etilo a uma tal velocidade de modo que a temperatura não exceda 25°C.

Depois da adição estar completa, a suspensão resultante é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Esta suspensão é depois tratada com 85.5 g de brometo de benzilo e a mistura reaccional é agitada durante a noite ã temperatura ambiente.

-69A mistura reaccional é depois arrefecida num banho de água gelada e são adicionados cuidadosamente 200 ml de água. A solução límpida é depois repartida entre diclorometano e água. A separação da cam<j da de diclorometano seguida por secagem e remoção do solvente dá um óleo amarelo pálido. A destilação em alto vacuo dá P-benzi1-P-dietoximetilfosfinato de etilo de ponto de ebulição de 105-125°C (10“² mbar); espectro de RMN-¹H (CDC1₃);

Ô(ppm) - 7.29 (5H, m, Ph), 4.58 (IH, d, J = 9 Hz, CHP), 4.08 (2H, q, CH₂OP), 3.83 e 3.66 (4H,m,2 x CH₂OC), 3.21 (2H, AB_q J = 15 x 6.0 Hz, CH_?Ph), 1.23 (9H, m, 3 x CH₃).

Uma solução de 4,29 g de P-benzil-P-dietoximetiImeti1 fosfinato de etilo em 42 ml de etanol absoluto é tratada com 10 g de niquel Raney e a suspensão é hidrogenada a 100-110°C e 120 bar durante 34 horas. 0 catalisador é removido por filtração e o residuo é lavado com etanol absoluto. 0 filtrado combinado e as lavagens são concentradas ao vacuo para dar um óleo.

A destilação em alto vácuo dá 0-eti1-P-ciclohexiImeti1-Pdietoximetilfosfinato, com o ponto de ebulição de 103-105°C (10‘² mbar): espectro de RMN - 1H (CDClg) :

ô(ppm) = 4,62 (IH, d, J = 9 Hz, CHP), 4,17 (2H, m, CH₂OP), 3,84 e 3,69 (4H, m,2x CH₂OC), 1,88 (3H, m, CH₂+ CH), 1,68 (6H, m, 3 x CH₂), 1,30 (9H, m, 3 x CH₃).

οUma solução de 38,3 g de p-ciclohexilmeti1-p-dietoximetilfosfinato de etilo em 27 ml de água e tratada com 27 mlde ácido clorídrico aquoso a 37% e a mistura é aquecida ao refluxo durante 5 horas.

A mistura é arrefecida até â temperatura ambiente e lavada com uma mistura 1:1 de éter/ hexano. São obtidas tres fases. As fases inferiores são removidas e a água é removida sob pressão reduzida para dar ácido cic1ohexilmeti1fosfoso sob a forma de um solido branco; espectro de RMN-¹H (CDClg).

δ(ρρπι) = 7,40 (ÍH, larga, troca D₂O, P-OH), 7,12 (ÍH, d, J = 526 Hz, H-P), 2,10-1,75 (7H, m, 3 x CH₂ + CH), 1,48-1,05 (6H, ni, 3 x CH₃).

Uma solução de tetra-hidrofurano de 19,3 g de ácido ciclohexilmeti lfòsforoso é arrefecida até 5°C, temperatura â qual se forma uma suspensão, e tratada com 12,14 g de trietilamina. Resulta uma exotermia e a suspensão é re-arrefecida até 5°C antes da adição lenta de 13,02 g de cloroformato dè etilo em 20 ml de tetra-hidro-furano anidro. Ocorre uma reacção exotermica com libertação de gás. A suspensão branca é agitada durante a noite â temperatura ambierte e subsequentemente filtrada. 0 fil trado é concentrado sob pressão reduzida e o residuo é repartido entre diclorometano e água. A fase organica é removida seca e concentrada ao vacuo para dar um óleo amarelo. A destilação em alto vacuo dá (ciclohexilmeti1)fosfina to de etilo, com o ponto de ebulição de 120-130°C ( 2 χ 10^

-71mbar); espectro de RMN -¹H (CDClg):

5(ppm ι = 7,17 (ÍH, d, J = 527 Hz, P-H), 4,13 (2H, m, CH₂OP), 1,95-1,58 (7H, m, 3 x CH₂ + CH), 1,38-0,75 (9H, m, 3 x CH₂ + CH₃).

Uma suspensão de 2, 25 g de hidreto de sodio (55% dispersão em óleo) em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro é arrefecida até 0°C sob uma atmosfera inerte. Eadicionado gota a gota uma solução de 8,9 g de (ciclohexiImeti1)fosfinato de etilo em 10 ml de tetra-hidrofurano enquanti se mantém a temperatura entre 0-5°C.

Depois da adição estar completa a suspensão é aquecida até â temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos antes do re-arrefecimento até 0°C.

E adicionado lentamente (muito exotérmica) uma solução de 19,87 g de iodeto de metilo em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro. Depois do aquecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é agitada durante 45 minutos re-arrefecida até 0°C e tratada cuidadosamente com ãgua. A remoção da fase organica secagem e concentração dão um óleo amarelo, a Cromatografia em silica gel dá p-ciclohexiImeti1 -p-metilfosfinato de etilo sob a forma de um óleo incolor; espectro de RMN-¹H (CDClg):

-72(CDC1₃): 5(ppm) = 4.04 (2H, m, CH₂OP), 1.94-1.57 (7H, m, 3 x CH₂ + CH), 1.45 (3H, d, J = 15 Hz, P-CH₃), 1.36-0.95 (9H, m, 3 x CH₂ + CH₃).

Uma solução de 4,14 g de diisopropilamida de litio em 60 ml de tetra-hidrofurano anidro é arrefecida até -73°C sob uma atmosfera inerte.

COm agitação constante é adicionadc durante 15 minutos uma solução a -78°C, de 7,9 g de p-ciclohexilmeti1-p-metiIfosfinato de etilo em 20 ml de tetrahidrofurano anidro sob uma pressão positiva de uma atmosfera. inerte atravesde uma cânula.

A solução amarelo pálida resultante é agitada durante 1 hora a -78°C e uma solução prearrefecida (-78°C) de 1,22 g de éster N-terc-butoxicarboni1 glicina metílico em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro é adicionado durante 5 minutos através de uma cânula.

A analise cromatografica após 15 minutos de agitação a -78°C indica que a reacção está completa. A -78°C é adicionado 2.21 gde ácido acético glacial e a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente. A reacção é diluida com diclorometano e lavada com água. A secagem do solvente e a remoção sob pressão reduzida dão um óleo amarelo pálido.

-73A remoção do material inicial por destilação e a cromatografia do residuo em silica gel dão 3-(N-terc.-butoxicarbonilamino)-2-oxo-propil(ciclohexiImeti1)fosfinato de etilo sob a forma de um óleo amarelo espectro de RMN - ¹H (CDClg) :

δ(ρρηι) = 5,5 (ÍH, br s, trocaD₂O, NH), 4,10 (4H, m, CH₂OP + CH₂N), 3,10 (2H, AB_q, d, CH₂C=O), 1,95-1,58' (7H, m, 3 x CH₂ + CH), 1,44 (9H, s, tBu), 1,38-0,95 (9H, m, 3 x CH₂ + CH₃).

Exemplo 5

Uma solução de 0,73 g de 3-(Nterc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-2-meti1-propi1(n-buti1) fosfinato de sodio é dissolvida em 10 ml de acido clorídrico 1 ,0 e á solução é agitada a 20°C durante 16-20 horas. Depois deste tempo, a solução é lavada com diclorometano seguida por éter e a água removida sob pressão reduzida a 40°C para dar um sólido oleoso.

Este solido é tratado com n-propanol e algumas gramas de carvão. Subsequente aquecimento ao refluxo e filtração dão uma solução incolor. A remoção do solvente ao vácuo e a secagem do solido ao vacuo a 80°C dão um solido amarelo pálido.

-74A dissolução deste solido em etanol absoluto seguido por tratamento com oxido de propileno dão um solido branco. A recristalização a partir de uma mistura de etanol/acetona dá o ácido 3-amiηο-2-hidroxi-2-meti1-propi1(n-buti1)-fosfinico. com o ponto de fusão de 187-189°C.

Os materiais iniciais podem ser obtidos como se segue:

Uma solução de 13.44 g de hidrocloreto de metalilamina e 27,3 g de carbonato de diterc-butilo em 250 ml de diclorometano a 20°C é tratada com 25,2 g detrieti1amina. A solução é agitada durante 1 hora a 2°C lavada com água e a fase organica é seca e o solvente é removido para dar um óileo incolor. A cromatografia flash em silica gel dá o 3-(N-terc-butoxicarbonij_ amino)-2-meti1-prop-2-eno puro sob a forma de um óleo incolor. Espectro de RMN -‘'h (CDClg):

ô(ppm) = 4.83 (2H, m, 2 x CH = C), 4.70-4.60 (1H, larga .troca D₂O, NH),

3,67 (2H, s, CH₂N), 1,73 (3H, s, CH₃), 1,45 (9H, s, tBu).

-75Uma solução de 27,18g de acido m-cloroperbenzoico em clorofórmio é arrefecida até cerca de 10°C sob argon e tratada, por adição gota a gota, com uma solução de cloroformio de 17,1 g de 3-(N-terc-butoxicarboni1 amino)-2-metil-prop-2-eno durante um periodo de 1 hora man tendo a temperatura abaixo 15°C com arrefecimento externo. Cerca de 30 minutos depois a adição está completa e começa-se a formar um precipitado branco. 0 final da reacçao pode ser indicado por analise cromatografica.

Quando a reacçao estã completa, a suspensão é diluida com cloroformio e lavada com 3 χ 300 ml de uma solução aquosa a 10% de bissulfito de sodio seguido por 3 χ 300 ml de uma solução aquosa a 10% de bicarbonato de sodio. A secagem da camada organica e a remoção do solvente ao vacuo deu origem a 3-(N-terc-butoxi carbon ij_ amino)-2-meti1-2,3-epoxi-propano sob a forma de um óleo incolor; Espectro de RMN -¹H (CDClg) : β (ppm) = 3,3 (2H,t, CH₂N), 2,65 (2H,ABq,CH₂) 1,43 (9H,s,tBu), 1,33 (3H ,s ,CH₃).

Uma solução de 15,0 g de n-butilfosfinato de etilo em tetra-hidrofurano anidro contendo 11 ,11ç de trietilamina é tratada sob um gás inerte com uma soluça de tetra-hidrofurano anidro de 11,95 g de trimetilclorosi lano. Forma-se imediatamente um precipitado branco e a sus pensão resultante é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente sob um gás inerte. A mistura reaccional é depois filtrada sob um gás inerte e o filtrado concentrado ao vacuo para dar um óleo turvo que é depois tratado com 3,76 g de de 3-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-meti1-2,3-epoxipropano e 1 g de cloreto de zinco anidro. Resulta uma reacção exo térmica. Depois de ter terminado a exotermia a solução limpida é aquecida lentamente até 70°C e agitada a esta temperatura durante 4 horas, tempo depois do qual a analise cro matografica indica que a reacção está completa. A mistura reaccional é arrefecida até à tempartura ambiente diluida com diclorometano e lavada com água. A secagem do solvente e a remoçãoao vacuo deu um óleo. 0 excesso de material inicial é removido por destilação de Kugelrohr em alto vacuo e o veiculo amarelo pálido é cromatografado para em silica gel para dar 3-(N-terc-butoxicarboni1amino )-2-hidroxi-2-meti1-propi1 -(n-buti1)fosfinato de etilo sob a forma de um óleo incolor; Espectro de RMN-¹H (CDClg): ppm= 5,17 + 4,68 (1H, troca D₂0, NH), 4,07 (2H, m, CH₂0P) 3,18(2H, m, CH₂N), 1,93-1,22 (24H, m por troca de D₂0), 0,92 (3H.t, CHg),

59,6,59,3 .

transforme-se em 23H ³¹P-RMN (CDC1,) :

Uma solução de 0,86 g de 3-(Nterc-butoxicarbon i1ami no)-2-hi droxi-2-meti1-propi1(n-butil )fosf inato de etilo em 10 ml de etanol é tratada com um solução de 0,4 g de hidroxido de sodio em 3 ml de água e a solução resultante é aquecida até 60°C durante 24 horas. Depois deste tempo a reacção é arrefecida até 20°C e o solvente é removido. 0 residuo ê repartido entre diclorometano e água e a fase aquosa é removida e concentrada ao vacuo. Este residuo é dissolvido em n-propanol quente e filtrado através de celite. Depois da remoção do n-propanol é obtido o 3-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-2meti1-propi1(n-buti1)fosfinato de sodio soba a forma de um solido higroscópico amarelo pálido que pode ser usado sem qualquer purificação adicional.

-77Exemplo 6

Uma solução de 0,64 g de 3-(N-terc butoxicarbonilamino)-2-oxo-propil(ciclopropiImet i1)fosfi na to de etilo em 10 ml de diclorometano anidro sob uma atmosfera inerte à temperatura ambiente é tartada com 1,53 g de trimeti1bromosi1 ano. A solução amarelo pálido é agitada durante 4 horas â temperatura ambiente e os materiais voláteis são removidos sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo pálido. Este óleo é re-dissolvido em metanol contendo 1% de agua e a solução amarelo pálido limpida é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente.

solvente é removido e o rasíduo é seco em alto vácuo a 50°C durante 24 horas para dar o sal hidrobrometo de acido 3-amino-2-oxopropi1(ciclopropilmeti1)fosfinico sob a forma de uma goma amarela. Esta goma é dissolvida em etanol e tratada com óxido de propileno para dar, depois de filtraçao e secagem o ácido 3-amino-2-oxo-propi1(ciclopropilmeti1 )fosfinico sob a forma de um sólido amarelo pálido com o ponto de fusão de 109-110°C; espectro de RMN-^H (D^O): ff (ppm)= 4,15 (2H, s, CH₂N), 3,18 (2H, d, J = 15 Hz, CH₂P), 1,58 (2H,d,d,j = 15 + 6 Hz,PCH₂), 0,83 (1H, m,CH), 0,55 (2H, m CH₂), 0,17 (2H, m, CH₂).

material inicial pode ser obtido como se segue:

Uma suspensão de 2,22g de hidre to de sodio (80% em óleo) em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro sob uma atmosfera inerte a 20°C é tratada com 50 ml de uma solução de tetra-hidrofurano anidro de 7,24 g de (metiL) fosfinato de etilo a uma tal velocidade de modo que a temperatura nao exceda 25°C.

Depois da adição estar completa a suspensão resultante é agitada durante 1 hora â temperatura ambiente antes da adição lenta de 10,0 g de bromometilciclopropano. A mistura reaccional é agitada durante mais 3 horas a 20°C arrefecida num banho de gelo e água e foi adicionado cuidadosamente 100 ml de água. A solução limpida é depois repartida entre diclorometano e água.

A separação da camada orgânica seguida por secagem e remoção do solvente dá um óleo amarelo pálido. A destilação sob alto vacuo dá origem a ciclopropiImeti1(meti 1) fosfinato de etilo de ponto de ebulição de 100°C (10~¹mbar); espectro de RMN - ¹H (CDClg): $ (ppm) = 4,04 (2H, m, CH₂0P), ,66(2H, d, CH₂P), 1,47 (3H, d, CHg), 1,30 (3H,t,CH₃),

0,88 (1H, m, CH), 0,55 (2H, m, CH₂), 0,15 (2H, m, CH₂).

Uma solução de 6,97 g de diisopropilamida de litio em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro é arrefecida até -78°C sob uma atmosfera inerte. Com agitação constante é adicionado durante 15 a 20 minutos, uma solução de -78°C de 10,5 g de ciclopropiImeti1(meti1) fosfinato de etilo em 30 ml de tetra-hidrofurano absoluto, através de uma cânula sob uma pressão positiva de gás iner te. A solução amarelo pálida resulante é agitada durante 1 hora a -78°C e é adicionado durante 5 a 10 minutos uma

-79solução pré-arrefecida de (-78°C) 2,06 g de éster de N-tercbutoxicarboni1 glicina metilico em 20 ml de tetra-hidrofurano absoluto através de uma cânula. A analise cromatografica após 15 minutos de agitação a -78oC indicou que a reacçao estava completa.

A -78°C é adicionada 3,75 ml de acido acético glacial a mistura é deixada aquecer à temperatura ambiente . A mistura reaccional é diluída com dicloprometano e lavado com água. Asecagem do solvente e a remoção sob pressão reduzida dão um óleo amarelo pálido.

A remoção do excesso de material inicial por destilação e a cromatografia do residuo em silica gel dão 3-(N-tercbutoxicarbonilamino)-2-oxo-propil(ciclopropiImeti1 )fosfinato de etilo sob a forma de um óleo amarelo pálido.

Espectro de RMN - ¹H (CDClg): $ (ppm) =5,40 (1H,Br t,

Exch. D₂0, NH) 4,14 (4H, m, CH₂0P + CH₂N) , 3,17 (2H, d,

J=17,5 Hz, CH₂C=0) 1,93-1,68 (2H, m, PCH₂), 1,45 (9H, s, tBu) 1,35 (3H, t, CH₃), 0,93 (1H, m, CH), 0,62 (2H, m,CH₂) 0,27 (2H, m, CH₂).

-80Exemplo 7

Uma solução de 0,3 g de 3-(Nterc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-propi1 (n-buti1 )fosfinato de etilo em 5 ml de diclorometano anidro é tratada com 0,53 g de trimetilbromosilano e a solução incolor resultante é agitada durante 24 horas â temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte. OS materiais voláteis são removidos sob pressão reduzidos para dar uma espuma es branquiçada que é re-dissolvida em 5 ml de metanol contendo 1% de água e a solução é agitada durante 20 horas à temperatura ambiente.

Depois deste tempo, a evaporação do solvente ao vacuo seguido por secagem do solido resultante em alto vacuo dá origem ao hidrobrometo do ácido 3-amino-3-(4-c1orofen il)-2-hidroxipropil-n-butilfosfinico.

A dissolução deste sal em etanol e o tratamento com oxido de propileno dá o acido 3-amino-2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-propil-(n-butil)fosfinico com o ponto de fusão de 215-216,5°C; espectro de RMN- ¹H, (D₂0) S (pprn)= 7,32(4H, m, Ph), 3,26 (2H, s, CH₂N), 2,40 (2H, m, CH₂P), 1,07 (6H, m, 3 χ CH₂), 0,88 (3H, T, CHg).

-810 material inicial pode ser preparado como se segue:

Uma solução de 218 g de acido propa-1 ,2-dienilfosfinico em 900 ml de diclorometano anidro é arrefecido até 10°C sob uma atmosfera inerte e tratada com 167,5 g de trietilamina. Resulta uma ligeira exotermia e a mistura é re-arrefecida até 10°C antes da adição gota a gota de 180 g de cloroformato de etilo dissolvido em 200 ml de diclorometano resultante 130 minutos mantendo a temperatura entre 10 e 15°C.

Resulta libertação de gás e forma-se um precipitado branco.

A suspensão é agitada durante a noite e filtrada. 0 solido obtido é lavado com tetra-hidrofurano e as lavagens combinadas e filtrados são lavados com água. A fase organica é combinada, e seca e o solvente é removido sob pressão reduzida. A destilação em alto vácuo dá origem a propa-1 ,2-dienilfosfinato de etilo com o ponto de fusão de 40 a 50°C ( 6 x 10³ mbar); Espectro de RMN- 1H (CDC1₃):

S (ppm) =7,21 (1H, d,d, J= 576 + 477 P-H), 5,43 (1H, t,d,d,

CH) 5,10 (2H, d, CH₂), 4,14 (2H, m, CH₂0P), 1,36 (3H, t, ch₃).

Uma solução de 4,78 g de 4c1orohiodobenzeno em 20 ml de éter dietílico seco é adicio nada a 0,486 g de aparas de magnésio sob argon de modo que o metal seja apenas coberto com o solvente. A reacção é iniciada por aquecimento suave e a restante solução de éter cloro iodobenzeno é adicionada a uma velocidade tal de modo a manter um refluxo suave. Depois da adição estarcom-82pleta a mistura é refluxada durante mais 1 hora. A solução turva castanha é depois arrefecida até 0°C e adicionada lentamente a uma suspensão de 4,1 g de complexo de cobre (1) brometo dimetil sulfureto em éter seco pré-arrefecido até -45°C. A suspensão resultante laranja amarelo é agitada a -45°C durante 1 - 1 hora e meia.

Em seguida é adicionado, durante 30 minutos mantendo a temperatura inferior ou igual a -40°C, uma solução etérea arrefecida de 1,1-dimetoxietil-(propa-1,2-dieni1)fosfinato de etilo. A suspensão de cor mustarda é agitada durante 2 horas e meia a -40°C seguido por 1 hora e meia a -20°C.

A suspensão vermelho claro é adicionada uma solução saturada de cloreto de amonio e aque cem-se lentamente até â temperatura ambiente. A mistura reaccional é repartida entre diclorometano e água. A fase organica é seca e o solvente é removido semi-solido que é suspenso em éter e filtrado. A remoçaõ do éter e a cromatografia do residuo em silica gel deu origem a 1,1-dietoxieti1-2-(4-clorofeni1)-prop-1-eni1 fosfinato de etilo, sob a forma de um óleo amarelo pálido . Espectro de RMN - ¹H (CDClg): $ (ppm) = 7,40 (4H, m, PH), 5,53

(1H, d, CH), 5	,35	(1H, d, CH)	4 ,06	(2H,	q, CH20P)
3,90 -3,60(4H,	m,	2 χ CH2OC),	3,06	(2H,	d, J= 15 Hz, P-CH2)
1 , 55(3H, d, J =	15	Hz, P-CHg),	1 ,30-	1 ,05	(9H, t, 3χ CHg).

-83Uma solução de 14,42 g de 1,1dietoxieti1-2-(4-clorofeni1)-prop-1-eni1 fosfinato de etilo em 50 ml de diclorometano anidro contendp etanol absoluto a 10% é tratada com 6,518 g de trimetilclorosilano.

j Depois de agitação à temperatura ambiente durante 24 horas o material volátil -e removido sob pressão reduzida. Acromatografia do óleo resultante em silica gel dáo origem a 2-(4-clorofeni1)-prop-1-eni1 fosfinato de etilo soba forma '·; de um óleo incolor. Espectro de RMN - ¹H (CDClg): çp (ppm) =

7,35 (4H, m, PH), 7,05 (1H, d, t, J = 549 e 1,5Hz, p-H),

5,56(1H, d, CH), 5,30 (ÍH, d, CH), 4,20-3,97 (2H, q,

CH₂OC), 3,07 (2H, d, J = 1,5Hz, P-CH₂), 1,27 (3H, t, CHg).

Uma solução de tetra-hidrofurano de 2,5 g de 2-(4-clorofeni1)prop-1-eniIfosfinato de etilo é arrefecida até -78°C sob uma atmosfera inerte e é adicionado durante 15 - 20 minutos um equivalente de n-butil litio em hexano de modo que a temperatura interna fique abaixo de -70°C. A solução amarelo pálida é agitada durante mais 15 minutos a -78°C e depois é tratada com 1,95 g de iodeto de n-butilo mantendo a temperatura a -78°C.

Depois de mais 10 minutos a -78°C a reacção é arrefecida com uma solução aquosa saturada de cloreto de amonio e aque cida até 0°C. A diluição com diclorometano e a lavagem com solução aquosa saturada de cloreto de amonio seguida por secagem e remoção do solvente dá um óleo. A cromatografia cuidadosa em silica-gel dá etil (n-butil) 2-(4-cloro feni1)prop-1-eni1-fosfinato, sob a forma de um óleo incolor; espectro de RMN - ¹H (CDClg): c? (ppm) = 7,38 (4H, m, PH) 5,48 (1H, d, CH) 5,32 (1H, d, CH) 4,11-3,80(2H,m,CH₂0P) 3,02 (2H, d, J=16Hz, CH₂P), 1,65 (2H, m, PCH₂) 1,51 (2H,m CH₂), 1 ,33(2H, m, CH₂), 1,20 (3H, t, CHg), 0,57 (3H,t,CH₃)

-84Uma solução de metanol absoluto de 2,34 g de terc-butil carbamato é arrefecida até 0°C sob uma atmosfera inerte e tratada cuidadosamente com 2,17 g de terc-butil hipoclorito. A solução amarelo pálido resultante é agitada durante 15 minutos a 0°C e é adicionado gota a gota uma solução de 0,84 g de hidroxido de sodio em 10 ml de metanol absoluto. 0 banho de arrefecimento é removido e a solução agitada durante 10 minutos antes da remoção do metanol. A trituração da mistura restante com éter e a recolha do solido por filtração seguido por secagem em alto vacuo dão N-c1oro-terc-buti1-carbamato de sodio.

Uma suspensoa de acetonitrilo de 0,69 g de N-cloro-terc-butiIcarbamato de sodio é tratada com 0.675 g de nitrato de prata e a suspensão castanha resultante é tratada com 0.6 g de 2-(4-clorofeni1 )-prop-1 eni 1 fosfinato de (n-butilo) seguido por 10,18 mg de tetroxi_ do de ósmio e 180 g de agua. A suspensão preta é agitada à temperatura ambienete durante 24 horas e filtrada através de Celite. 0 filtrado é tartado com 20 ml de sulfito de sodio aquoso a 5% e a mistura de duas fases é aquecida ao refluxo durante 2 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente o acetonitrilo é removido ao vacuo e a camada aquosa é extraída com clorofórmio. A secagem da camada organica e a remoção do solvente dá um óleo. A cromatografia em silica gel dá 3-N-(terc-butiloxicarbonil)amino-2-(4-clorofeni1)-2-hidroxi-propi1 (n-buti1)fosfinato de sodio/etilo sob a forma de um solido ceroso branco, com o ponto de fusão de 85-90°C; (mistura diastereomérica). Espectro de RMN - ¹H (CDC1₃ ) : <? (ppm) = 7,39 (Ph) 6,05-5,90 (troca de D₂0, 0K) troca D₂0, NH), 4,17-3,95 (CH₂0P + CHN) 4.67-4,44 (CHOP+CHN), 4,25-4,07 (CH₂N), 2,40-2,12 (CH₂P),

1,73-1,0 (tBu, 3χ CH₃ + CH₃), 0,89 (CH₃), 0,75 (CH₃).

-85Exemplo 8

Analogamente ao método descrito no Exemplo 7, pode ser obtido o ácido 3-amino-2-(4-clorofeni1)-2-hidroxi-propi1(meti1)fosfinico com o ponto de fusão de 219,5-220°C; espectro de RMN-^H (D₂0): § (ppm)= 7,43 (4H, m,Ph), 3,36 (2H, AB₂,CH₂N), 2,66-2,35 (2H, m CH₂P), 1,09 (3H,d, J=14,54Hz P-Me).

Exemplo 9

De forma analoga â descrita no Exemplo 3, pode ser obtido o ácido 3-amino-1,1-difluoro-propi1(n-buti1)fosfinico e o seu hidrocloreto partindo de butilfosfinato de etilo por desprotonação com hidreto de sodio e reacção com bromodif1uorometano em tetra-hidrofurano a 0°C seguido por reacção com n-butil litio em tetra -hidrofurano sob uma atmosfera de árgon a -70°C e subsequen temente com N-(p-nitrobenzoi1)aziridina e tratamento do 3-(p-nitrobenzoi1amino)-1,1-dif1uoro-propi1(n-but i1)fosfinato de etilo com ácido clorídrico em ebulição.

-86Exemplo 10

Uma solução de 0,48 g de 3-(Nterc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofeni1)-2-hidroxi-propi 1(dietoximeti1)fosfinato de/em 10 ml de diclorometano ani dro é tratado com 0,76 g de trimetilbromosilano e a solução incolor resultante é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte. Os materiais

Ί voláteis são removidos sob pressão reduzida para dar uma espuma que é re-dissolvida em 5 ml de metanol contendo 1% de água e a solução agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. Depois deste tempo de evaporação do solvente ao vacuo seguido por cromatografia do residuo em fase reversa de silica-gel e secagem do solido esbranquiçado assim ohtido em alto vacuo foi obtido o sal hidrobrometo do ácido 3-amino-2-(4-clorofenil)-2-hidroxi(propil(dietoximetil) fosfinico.

A dissolução do sal em metanol e o tratamento com óxido de propileno dá origem ao ácido

J 3-amino-2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-propil(di etoximet i1) fosfinico; espectro de RMN - ¹H (D₂0):^ (ppm)= 7,39 (4H,m, Ph), 4,75 (1H, d,CH-P), 3,67-3,23 (6H, m, 2xCH₂C0+ CH₂N),

2,38 - 1,97 (2K, AB_q, CH₂P), 1,23-1,04 (6H, t, 2x CH₃).

} material inicial pode ser obtido como se sague:

-87Uma solução de 218 g de ácido propa-1 ,2-dieni1 fosfinico em 900 ml de diclorometano anidro é arrefecida até 10°C sob uma atmosfera inerte e tratada com 167,5 g de trietilamina. Resulta uma ligeira exotermia e a mistura é re-arrefecida até 10°C antes da adição gota a gota de 180 ml de uma solução de diclorometano !» de 180 g de cloroformato de etilo durante 130 minutos mantendo a temperatura entre 10 e 15°C dá-se a libertação de gás e forma-se um precipitado branco.

)

A suspensão é agitada durante a noite e filtrada. 0 solido é lavado com tetra-cloreto de carbono e as lavagens combinadas e o filtrado lavado com água. A fase organica é seca e o solvente removido sob pressão reduzida. A destilação em alto vacuo dá origem ao propa-1 ,2-dieni1-fosfinato de etilo com o ponto de ebulição de 47-50°C ( 6 χ 10^ mbar); espectro de RMN - ¹H (CDC1₃): £ (ppm) = 7,21 (1H, d,d,J=576 + 4Hz,P-H), 5,43 (1H,t,d,d,CH), 5,10(2H,d,CH₂) , 4,14 (2H,m,CH₂OC ) ,

1,36 (3H,t,CH₃).

/) Uma solução de 41,25 g de propa-1 ,2-dieni1 fosfinato de etilo em 100 ml de ortoacetato de trietilo é tratado com 1 g de boro trif1uororeto dietil eterato. Depois de 3 horas â temperatura ambiente a solução é diluida com diclorometano e lavada com solução aquosa de bicarbonato de sodio a 10%. A fase organica é seca e o material volátil removido sob pressão reduzida.

-88A destilação do residuo em alto vacuo dá (1 ,1-dietoxieti1)propa-1,2-dieni1 fosfinato de etilo com o ponto de ebulição de 80-125°C (10~³mbar) sob a forma de um óleo incolor. Espectro de RMN- ¹H (CDCl^): $ (ppm) =5,44 (1H,d,d,CH) 5,02 (2H,d,d,CH₂) 4,22 (2H ,m, CH₂0P )

3,65(4H,m,2xCH₂0C), 1,53 (3H,d,J= 16Hz, P-CH₂), 1,33 (3H, t,CH₃), 1,20 (6H,t,2x CH₃) , 1,30-1,05 (9H , t, 3xCH₃) .

E adicionado uma solução de

4,78 g de 4-clorohiodobenzeno em 20 ml de eter dietílico seco a 0,486 g de aparas de magnésio, sob argon de modo que o metal seja apenas coberto com o solvente. A reacção é iniciada por aquecimento suave e o restante da solução de éter cloroiodobenzeno é adicionada a uma velo cidade tal de modo a manter um refluxo suave.

Depois da adição estar completa a mistura é refluxada durante mais 1 hora. A solução castanho turva é depois arrefecida até 0°C e adicionada lentamente a uma suspensão de 4,1 g de complexo de cobre (1) brometo de dimetil sulfureto em éter seco pré-arrefecido até -45°C. A suspensão resultante amarelo)/laranja é agitada a -45°C durante 1 hora e meia antes da adição de uma solução etérea arrefecida de 4,97 g de (1 ,1-dietoxieti1) propa-1 ,2-dieni1 fosfinato de etilo durante 30 minutos manten do a temperatura inferior ou igual a -40°C. A suspensão de .-89cor mustarda é agitada durante 2 horas e meia a -40°C segui da por 1 hora e meia a -20°C. A suspensão vermelho claro é adicionado solução saturada de cloreto de amonio e aqueceu-se lentamente até â temperatura ambiente. A reacção é entre diclorometano e água e repartida. A fase organica é seca e o solvente é removido ao vacuo para dar um residuo semi-solido que é suspenso em éter e filtrado. A remoção do éter de/e a cromatografia do residuo em silica gel dá o 2-(4-clorofeni1 ) (1,1-dietoxieti1)prop-1-eni1 -1 fosfinato de etilo sob a forma de um óleo amarelo.

Espectro de RMN -¹H (CDC1₃): § (ppm) = 7,40 (4H, m, PH)

5,53(1H,d ,CH) , 5,35 (1H, d, CH) 4,06 (2H, q, CH₂0P)

3,90-3,60(4H, m, 2xCH₂0C), 3,06 (2H, d, J= 15Hz,P-CH₂), ,55(3Η , d , j = 15Hz , P-CH₃).

) Uma solução de 14,42 g de (1 ,1-dietoxieti1)-2-(4-clorofenil)-prop-1-enil-fosfinato de etilo em 50 ml de diclorometano anidro contendo 10% de etanol absoluto é tratada com 6,518 g de trί-metilclorosilano. Depois de agitação à temperatura ambiente durante 24 horas o material volátil é removido sob pressão reduzida A cromatografia do óleo resultante em silica gel dá o 2-(4c1orofeni1)prop-1-enilfosfinato de etilo sob a forma de um óleo incolor, Espectro de RMN-¹H(CDC1₃): S (ppm)= 7,35 (4H,m,Ph), 7,05(1H ,d , t,J=549 e 1,5Hz, P-H), 5,56 (1H,d,CH)

5,30(1H,d ,CH) 4,20-3,97 (2H , q , CH₂OP ) , 3,07 (2H, d,t,J = 17 + 1,5 Hz, P-CH₂) , 1,27 (3H, t, CH₃).

-90Uma solução de 1,68 g de 2-(4clorofeni1 )prop-1-eniIfosfinato de etilo em 20 ml de ortoformato de trietilo é tratada com 0,1 g de boro trifluoreto dietil eterato e a solução resultante foi agitada durante 7 dias â temperatura ambiente. A mistura reaccional é depois tratada com 20 ml de solução aquosa a 10% de hidrogenocarbonato de sodio e extraida duas vezes com diclorometano. A camada organica é removida, seca e concentrada para dar um óleo. A cromatografia em silica gel dá o 2-(4-clorofeni1) -prop-1-eni1(dietoximeti1)fosfinato de etilo sob a forma de um óleo incolor. Espectro de RMN - (CDCl^): £ (ppm) =7,38(4H, m, PH), 5,51(1H,d ,CH) , 4,62(1H ,d,CH-P), 4,05(2H, q, CH₂0P), 3,88-3,56 (CH ,m ,2xCH₂0C) , 2 ,07(2H ,d ,d ,CH₂P ) ,28-1 ,14 (9H, m, 3χ CH₃).

A reacção de 2-(4-clorofeni 1 ) prop-1-enil (dietoximeti1)fosfinato de etilo com N-cloro-N-iodo-carbamato de butilo terciário na presença de tetróxido de ósmio de uma forma analoga à descrita no Exemplo 7 dá origem a 3-(N-terc-butoxicarboni1amino)-2-(4clorofenil)-2-hidroxi-propil(dietoximetil)fosfinato de sob a forma de um óleo incolor; Espectro de RMN-¹H (CDClg) $ (ppm) = 7 ,46-7,26(4H,m,PH), 5,66 +5,22 ( 1H, troca com D₂0,0H) 5,07 (1H, troca com D₂0,NH), 4,52 (1H,d,CH-P)

4,18 (2H,m,CH₂0P, diastereómero A), 3,9-3,05 (8H,m,2xCH₂0C

CH₂N. CH₂0P), 2,59-2,20(2H ,AB_q ,CH₂P) , 1,37 (9H,s,butilo

-terciário), 1,33-0,90 (9H ,m ,3xCH₃ ).

-91De uma forma analoga ao método descrito no Exemplo 7, pode ser preparado o ácido 3-amino-(2-(4-clorofeni 1) -2-hidroxi - propi 1 (cic 1 ohexi lmeti 1 )fosf inj_ co.

Exemplo 11

Exemplo 12

De uma forma analoga ao método descrito no Exemplo 7, pode ser preparado o ácido 3-amino-2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-propil(benzil)fosfinico.

Exemplo 13

De uma forma análoga ao método descrito no Exemplo 7. pode ser preparado o ácido 3-amino-2(4-clorofenil)-2-hidroxi-propi1(c iclopropilmeti1)fosfinico.

-92Exemplo 14

De uma forma analoga ao método descrito no Exemplo 6. pode ser preparado o ácido 3-amino-2(4-clorofenil)-2-oxo-propil(benzil)fosfinico.

Exemplo 15

De uma forma analoga ao método descrito no Exemplo 6. pode ser preparado o acido 3-amino-2-(4-clorofenol)-2-oxo-propil(dietoximeti1)fosfinico.

Exemplo 16

A preparação de 10.000 comprimidos contendo cada 100 mg do ingrediente activo. por exemplo, ácido 3-amino-2-oxo-propi1-(n-buti1)fosfinico pode ser manufacturada como se segue:

-93Compos i ção

Ingrediente activo	1.000,00
Lactose	257,00
Amido de Milho	75,00
Polietileno glicol 6.000	75,00
Estearato de magnésio	18,00
Agua purificada	q .s .

Processo

Todos os pós são passados através de um filtro com aberturas de 0,6 mm. Em seguida, são misturados num misturador adequado a substancia-composto, lactose estearato de magnésio e metade do amido.

A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água e a suspensão é adicionada â solução em ebulição do polietileno glicol, em 150 ml de água. A pasta formada é adicionada aos pós que são granulados, se necessário, com uma quantidade adicional de água.

)

4Ο granulado éseco durante a noite a 35°C, partido num filtro com aberturas de 1,2 mm e pressionados em comprimidos com 12,8 mm de diâmetro com dois septos na parte superior.

Exemplo 17

A preparação de 10.000 cápsulas contendo cada 25 mg do ingrediente activo, por exemplo, o ácido 3-amino-2-oxo-propi1-(n-buti1 )fosfinico , pode ser manufacturada como se segue:

Compos i ção

Ingrediente activo

250.0 g

Lactose

1.750.0 g

Processo

Todos os pós são passados através de um filtro com aberturas de 0,6 mm em seguida, a substancia composto é colocada num misturador adequado e misturada com lactose até ficar homogéneo.

São preenchidas cápsulas No.3 com 200 mg usando uma máquina de enchimento de cápsulas.

Exemplo 18

De uma forma analoga ãs descrita nos Exemplos 16 e 17 os comprimidos e cápsulas compreendem como ingredientes activos 10-100 mg de outros compostos do invento, por exemplo como descrito nos Exemplos 1 a 15.

Claims (20)

1. Processo para a preparação de compostos da formula I o

   HO || ^p —Ç —C-CH,NH, r₂·

   d).

   em que ou R₁ é halogénio, R^ é halogénio ou hidrogénio e R₂ e R'₂ representam hidrogénio ou R^ e R'^ representam hidrogénio, R₂ é um radical alifático.ou aromático e R'₂ é hidroxi ou R₂ e R'₂ representam, em conjunto, oxo e em que R representa um radical alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático ou aralifatico contendo 2 ou mais átomos de carbono ou, se R^ e R¹representam hidrogénio, R₂ representa um radical aromático e R'₂ é hidroxi,

   R representa metilo, e dos seus sais, caracterizado por;

   a) num composto de fórmula II

   -97Ο _R„^p-ç — ç-ch₂-z Rf R₂’ (Π) em que R, R₁ , R^, R₂ e R'₂ têm os seus significados anteriores Z representa um grupo amino Ζθ latente ou protegido e R^ representa hidrogénio ou um grupo protector de hidroxi Rg, e em que o amino, como um constituinte de R e/ou o hidro xi R'₂ ou oxo R₂ + R'₂ podem estar preesntes numa forma protegida temporariamente, qualquer grupo Rg ou Rg ser substituído por hidrogénio e/ou qualquer grupo Ζθ ser convertido em -NH₂; ou

   b) num composto da formula III

   O

   R ç-ch₂-x (ΙΠ)

   -98em que R e R^ têm os seus significados anteriores e X é um grupo capaz de ser convertido num grupo de formula -CH₂NH₂ (Ia), o grupo X ser convertido num grupo de formula Ia; ou

   c) um composto de formula IV θ R, R2

   HO II I I

   P — c — c — ch₂- NH₂ (IV),

   R’ I I ^Ri R2 em que R' pode ser seleccionado a partir de aiquenilo infe} rior, alcadienilo inferior, ou alquinilo inferior, para produzir um composto de formula I, em que R é ciclo-hexilo ser reduzido, e, se, se desejar, um sal resultante obtido neste processo poder ser convertido no composto livre ou noutro sal e/ou, se se desejar, um composto livre resultante ) ser convertido num sal de acordo com a definição anterior e/ou se se desejado, uma mistura de isómeros resultante ser separada nos isómeros individuais.

   -99reivindicação 1, para a I
2. 2^a.- Processo de acordo com a preparação de compostos da formula

   O R, R,

   HO || | | p _ c — C — CHo- NH_? R l I ^{22 R}1 ^r2’ (I), em que ou R^ é halogénio, R^ é halogénio ou hidrogénio e R₂ e R'₂ representam hidrogénio ou R₁ e R^ representam hidrogénio, R₂ é um radical aromático e R'₂ é hidroxi ou R₂ e R'₂ representam em conunto, oxo, ou em que R representa um radical alifático, cicloalifático , cicloalifatico-alifático, ou aralifático contendo 2 ou mais átomos de carbono, e dos seus sais, caracterizado por

   a) num composto de formula II c —ch₂-z r₂· (II)

   -100em que R, R₁ , R'p R₂ e R'₂ têm os seus significados anteriores, Z representam um grupo amino Z_Q protegido ou latente e R₄ representa hidrogénio ou um grupo protector de hidroxi

   Rg em que o amino como um constituinte de R e/ou o hidro xi R'₂ ou o oxo R₂ + R'₂ podem estar presentes numa forma temporariamente protegida, qualquer grupo Rg ser substituído por hidrogénio e/ou qualquer grupo Z_Q ser convertido em -NH₂; ou

   b) num composto de fórmula III

   HO,

   R'

   P — c — ch₂- X

   I ^R,' (III) em que R₁ e R^ tem os seus significados anteriores e X e um grupo capaz de ser convertido num grupo de formula l -CH₂NH₂ (Ia), o grupo ser convertido num grupo de formula

   Ia; ou

   -101c) um composto de fórmula IV

   O R, R₂

   HO || I I

   J P — c — c — ch₂- nh₂ R·^ ι l ^R1 ^2 (IV), em que R' pode ser seleccionado a partir de alquenilo inferior, alcadienilo inferior ou alquinilo inferior, para produzir um composto de formula I, em que R é alquilo inferior, ou a partir de fenilo para produzir um composto de formula I, em que R é ciclo-hexilo, ser reduzido, e, se desejar, um sal resultante obtido neste processo poder ser convertido no composto livre ou noutro sal e/ou, deseja-se um composto livre, resulatnte ser convertido num sal de acordo com a definição anterior e/ou se desejado, uma mistura de isómeros resulatnte ser separada nos isomeros individuais
3. 3⁹.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I, em que R₁ é halogénio, R^ é halogénio ou hidró genio e R₂ e R'₂ são hidrogénio ou R₁ e R^ são hidrogénio R₂ representa alquilo inferior, fenilo, fenilo mono- ou di-substituldo por halogénio, alquilo inferior alcoxi inferior e/ou trifluorometilo ou piridilo e R'₂ é hidroxi ou R₂ e R'₂ representam, em hidroxi ou R₂ e R'₂ representam, em conjunto, oxo e em que R representa alquilo inferior contendo 2 ou mais átomos de carbono, alquenilo inferior, alquini_

   - 102lo inferior, um grupo cicloalquilo, hidroxi-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, cicloalquil-(hidroxi)-alquilo inferior ou alquil (inferior)-tiocicloalquil(hidroxi)-alquilo inferior contendo 3 a 6 átomos de carbono no anel, oxo-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alcanoil (inferior)-amino-alquilo inferior, ftalimido-alquilo inferior, mono- ou di-hidroxi-alquilo inferior, hidroxialquenilo inferior, amino, amino-(hidroxi)-alquilo inferior, alcanopil(inferior)amino-(hidroxi)alquilo inferior, ftalimido-(hidroxi)-alquilo inferior, mono- ou di- ou poli-halogeno-alquilo inferior, mono- di- ou poli-halogeno-alquenilo inferior, mono-, di- ou poli-halogeno-alquilo, inferior, mono- di- ou polihalogeno-alquenilo inferior, mono, di- ou poli-halogeno-(hidroxi) alquilo inferior, mono- di- ou poli-halogeno-(hidroxi)alquenilo inferior, amino-alcoxi inferior-alquilo inferior, alquil inferior-tio-alquilo inferior, alcano inferiorsulfinil-alquilo inferior, alcano inferior-sulfonil-alquilo inferior, di-alcoxi inferior-alquilo inferior di-alquilo inferior-tio-alquilo inferior, alcóxi inferior(hidroxi)-alquilo inferior, alcóxi inferior-(halogeno)alquilo inferior, fenilalquilo inferior, fenil-alquilo inferior mono ou di-substituido no grupo fenilo, por halogénio, alquilo inferior, alcóxi inferior e/ou trifluorometilo, naftilalquilo inferior, oxa- ou tiacriloalquilo contendo 2 a 6 átomos de carbono no anel ou dioxa-, oxatia-, ou ditiacicloalquilo contendo 3 a 5 átomos de carbono no anel ou, se Rl e R’l representar hidrogénio, R2 representa fenilo, fenil mono- ou di-substituido por halogénio, alquilo inferior, alcóxi inferior e/ou trifluorometilo ou piridilo e R’2 é hidroxi, R representa metilo ou um seu sal.
4. 4^â.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se prepararem compostos da formula I, em que R₁ é halogénio, R^ é halogénio ou hidro genio e R₂ e R'₂ são hidrogénio ou R₁ e R¹^ são hidrogénio R₂ representa fenilo ou fenilo mono- ou di-substitufdo por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trifluo rometilo e R'₂ é hidroxi ou R₂ e R'₂ representam, em conjunto, oxo e em que R representa alquilo inferior contendo 2 ou mais átomos de carbono, alquenilo inferior, alquinilo inferior, ou um grupo cicloalquilo, hidroxicicloalqui lo, cicloalqui1-alquilo inferior, cicloalquil-(hidroxi)alqui lo inferior ou alquil inferior-tio-cicloa 1quilo-(hidroxi)-a 1quilo inferior contendo 3 a 6 átomos de carbono no anel, oxo-alquil inferior, amino-alquilo inferior, alcanoil, inferior-amino-alquilo inferior, ftalimido-, alquilo inferiormono- ou di-hidroxi-alquilo inferior, hidroxi-alqueni lo inferior, amino-(hidroxi)alquilo inferior, alcanoil inferior-amino-(hidroxi) alquilo inferior, fatlimido-(hidroxi)alquilo inferior, mono- di- ou pol i-halogeno-a 1 qu i lo inferj_ or, mono- di- ou poli-halogeno alquenilo inferior, mono- di ou poli-halogeno-(hidroxi) alquilo inferior, mono- diou poli-halogeno-(hidroxi) alquenilo inferior, amino-alcoxi inferior-alquilo inferior, alquil inferior-tio-alquilo inferior, alcano inferior-sulfini1-alquilo inferior, alcano inferior-sulfoni1-alquilo inferior, di- alcoxi inferior -alquilo inferior, di-alquil, inferior-tio-alquilo inferior alcoxi inferior-(hidroxi)alquilo inferior, alcoxi inferior -(halogeno)alquilo inferior, feni1-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior mono- ou di-substituído, no grupo fenilo, por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou trifluorometilo, nafti1-aIquilo inferior, oxa- ou tia-ác loalquilo contendo 2 a 6 átomos de carbono no anel, ou dioxa, oxatia-, o ditia-cicloalquilo contendo 3 a 5 átomos de carbono, ou um seu sal.
5. 5^a.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se prepararem compostos da formula I, em que e R'são fluoro e R2 e R'2 representam hidrogénio ou R1 e R^ são hidrogénio, R2 é fenilo, fenilo substituído por halogénio, alquilo C^-C^, alcoxi Cj-C^ e/ou trifluorometilo e R'2 é hidroxi ou R1 e R^ são hidrogénio e R2 e R'2 representam, em conjunto, oxo e em que R é alquilo ^c2-c₁₂, alquenilo C₂-C₇, alquinilo C₂-C₇, mono- ou di-hidroxi-alquilo C₂-C₇, oxo-alquilo Cg-C? amino -alquilo Cg-Cg, ftalimido-alquilo Cg-Cg ou ftalimido-(hidro xi)alquilo Cg-C?, ou um seu sal.
6. 6^a.- Processo reivindicado de acor do com a reivindicação 1, caracterizado pela preparação de compostos da formula I, em que R₁ e R^ são fluoro, e R₂ e R'₂ são hidrogénio, ou R₁ e R₁' são hidrogénio e R₂ e R'₂ representam juntamente oxo, e em que R representa alqui_ lo C₂-C₇, alquenilo C₃-C₇, a 1fa-saturado , alquinilo Cg —Cy—, alfa-saturado , alfa, Β- -, T ou -hidroxi-alquilo C₂-Cy, alfa ,alfa-di-fluoro-alquilo C₂-C^, mono- di- ou trifluoro-alfa-hidroxi-alquilo Cg-Cg, mono, di- ou trihalogeno-alfa-hidroxi-alquenilo Cg-Cy, alcoxi C₁-C^-alqui lo CpC^- , di-alcoxi (J-C4 alquilo C^-C^, cicloalquil Cg-Cgalquilo C^-Cg-alquilo , alfa-hidroxi-cicloalquilo Cg-Cg ou cicloalquil Cg-Cg-alfa-hidroxi-alquilo C₁-C₄, ou um seu sal.
7. 7^a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de formula I, em que Rj e R'^ são hidrogénio, R₂ é fenilo, fenilo substituído por halogénio, alquilo C₁ a C₄, alcoxi

   -105C^-C^ e/ou trifluorometilo e R'₂ θ hidroxi e em que R representa alquilo C^-Cy, ou um seu sal.
8. 8⁵.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se prepararem compostos da formula I em que R representa alqui_ lo C₃-C₄, ou se aplicável, metilo ou um seu sal.
9. 9².- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se prepararem compostos da formula I em que R é alquilo C₂-Cy e em que R₁ e R^ são fluoro e R₂ e R'₂ são hidrogénio, ou R₁ e R^ são hidrogénio e R₂ e R'₂ representam, ou em conjunto, oxo ou de um seu sal.
10. 10-.— Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar acido 3-amino-2-oxo-propi1(n-buti1)fosfinico ou um seu sal.
11. 11-.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar ácido 3-amino-2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-propil(n-butil)fosfinico ou um seu sal.

    -10612⁵.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar ácido 3-amino-1 ,1-difluoropropi1(inbuti1)fosfínico ou um seu sal.
12. 13⁵.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar ácido 3-amino-2-oxo-propi1(ciclopropilmeti1)fosfínico ou um seu sal.
13. 14^a.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar ácido 3-amino-2-oxo-propi1 (ciclo-hexiImeti1)fosfinico ou um seu sal.
14. 15^a.- processo de acordo com a rei vindicação 2, caracterizado por se preparar ácido 3-amino-2-hidroxi-2-metilpropil-(n-butil)fosfInico ou um seu
15. 16^a.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar ácido 3-amino-1-fluoro-propi1(n-buti1)fosfínico ou um seu sal.

    -10717^fi.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar ácido 3-amino-2 - (4-c lorofení 1 )-2-hidroxi- propi 1-ci cio-hexi Imeti 1) -fosf ini_ co ou um seu sal.
16. 18^a.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar ácido 3amino-2-(4-clorofeni1)-2-hidroxi-propi1 (benzil) fosfinico ou um seu sal.
17. 19^a.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar ácido 3-ami no-2-(4-clorofeníl)-2-hidroxi-propil(ciclopropiImet i1) fosfinico ou um seu sal.
18. 20^a.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar ácido 3-amino-2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-propil(ciclopropiImeti1) fosfinico ou um seu sal.

    -10821^a.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar ácido 3-amino -2-(4-clorofeni1)-2-oxopropi1(dietoximeti1)fosfinico ou um seu sal.
19. 22^a.- Processo de acordo com a reivindicação 2 .caracterizado por se preparar ácido 3-amino -2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-propi1(dietoximeti1)fosfinico ou um seu sal.
20. 23^a.- Processo de acordo com a rei vindicação 2, caracterizado por se preparar ácido 3-amino-2 (4-clorofeni1)-2-hidroxi-propi1(meti 1)fosfinico ou um seu sal.