JPH0320288A - Ｐ―置換プロパン―ホスフィン酸化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｐ一置換ブロバンーホスフイン酸誘導体に関
する。

〔発明の構或、作用および効果〕

本発明は、次式【： （式中、Ｒ．はハロゲンであり、ＲＩ′はハロゲンもし
くは水素であり、さらにＲ，およびＲ　ｔ１は水素であ
るか；又はＲ＋とＲ１は水素を表わし、Ｒ８は脂肪族も
しくは芳香族基であり、さらにＲ　，　１はヒドロキシ
であるかもしくはＲｔとＲｔ’は共に一緒になってオキ
ソを表わし、さらにＲは２個以上の炭素原子を有する脂
肪族、脂環式、脂環式−脂肪族もしくは芳香脂肪族基を
表わすか、又はもしもＲｌおよびＲｌ’が水素を表わす
場合、Ｒ８は芳香族基を表わし、更にＲ　ｔ／はヒドロ
キシであり、Ｒはメチルである） で表わされる化合物、又はその塩に関する．脂肪族基Ｒ
は、例えば、酸素またはイオウから選ばれた１個または
２個離れた原子によって中断されていてもよく及び／ま
たはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ及び／または所望に
よりアシル化されたアミノにより置換されることの出来
るアルキル基、例えばアルキル、ハロゲン及び／または
ヒドロキシによりモノー、ジーもしくはポリ置換された
アルキル、オキソにより置換されたアルキル、所望によ
りアシル化されたアミノもしくはヒドロキシ及び所望に
よりアシル化されたアミノにより置換されたアルキル、
酸素及びイオウから選ばれた１個または２個互いに離れ
た原子により中断されたアルキル、または酸素及びイオ
ウから選ばれたｌ個または２個互いに離れた原子により
更にハロゲン及び／またはヒドロキシにより置換された
アルキルであり、ハロゲン及び／またはヒドロキシによ
りモノー、ジーもしくはポリ置換されうるアルケニル基
、例えば低級アルケニルまたはハロゲン及び／またはヒ
ドロキシにより置換された低級アルケニルであり、また
はアルキニル基、例えば低級アルキニルである。

脂環式基Ｒは、例えば酸素及びイオウから選ばれた１個
または２個互いに離れた原子により中断され及び／また
はヒドロキシにより置換されうるシクロアルキル基、例
えばシクロアルキル、酸素及びイオウから選ばれた１個
または２個互いに離れた原子により中断されたシクロア
ルキル、またはヒドロキシにより置換されたシクロアル
キルである． 脂環式一脂肪族基Ｒは、例えば酸素及びイオウから選ば
れた１個または２個互いに離れた原子により中断され及
び／またはヒドロキシ及び／または低級アルキルチオに
より置換されうるシクロアルキル一低級アルキル基、例
えばシクロアルキル一低級アルキル、酸素及びイオウか
ら選ばれたｌ個または２個互いに離れた原子により中断
されたシクロアルキル一低級アルキル、またはシクロア
ルキル部分にヒドロキシまたは低級アルキルチオにより
及び／またはアルキレン部分にヒドロキシにより置換さ
れたシクロアルキル一低級アルキルである． 芳香脂肪族基Ｒは、例えば、アリール環内でハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ及び／またはトロフルオ
ロメチルにより置換され及び／または低級アルキレン部
分にヒドロキシにより置換されうるフエニルー低級アル
キルもしくはナフチル一低級アルキル基であり、例えば
フェニルー低級アルキル、フェニル−（１−ヒドロキシ
）一低級アルキル、ナフチルー低級アルキルまたは、フ
ェニル部分においてハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ及び／またはトリフルオロメチルにより置換され
たフェニルー低級アルキルである．芳香族基Ｒ！は、炭
環式もしくは複素環式芳香族基、例えばフェニル、ナフ
チル、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
及び／またはトリフルオロメチルにより直換されたフェ
ニル、またはピリジルである． 式Ｉの化合物において、基Ｒは炭素原子を介してＰ一原
子に結合している． 所望によりアシル化されたアξノは、例えばアξノ、低
級アルカノイルアξノまたはフタルイξドである． アルキル、アルケニル及びアルキニルＲは、１４個まで
、好ましくは１２個までの炭素原子を含有し更に、低級
アルキル、低級アルケニル及び低級アルキニルにより置
換されることが出来る．アルキルＲはまた、Ｃ．〜Ｃ１
４−、例えばＣ．〜Ｃｌ１−アルキルであり、例えばオ
クチル、モニル、デシル、ウンデシルまたはドデシル基
であり、例えばデシルもしくはドデシル基である． ハロゲン及び／またはヒドロキシによりモノ置換、ジー
もしくはボリｌ換されたアルキルまたはアルケニルは、
モノーもしくはジヒドロキシ一低級アルキル、ヒドロキ
シ一低級アルケニル、モノ、ジーもしくはポリハロゲノ
ー低級アルキル、モノー、ジーもしくはポリハロゲノー
低級アルケニル、モノー、ジーもしくはボリハロゲノー
低級ヒドロキシアルキル及びモノー、ジーもしくはポリ
ハロゲノー低級ヒドロキシアルケニルによって代表され
る． オキソによって置換されたアルキルは、例えばオキソ低
級アルキルである． 所望によりアシル化されたアミノにより置換されたアル
キルは、例えば、アξノ低級アルキル、Ｎ一低級アルカ
ノイルアミノー低級アルキルもしくはフタルイミドー低
級アルキルである．所望によりアシル化されたアξノに
より及びヒドロキシにより置換されたアルキルは、例え
ば、ア逅ノー低級ヒドロキシアルキル、Ｎ−ａｍアルカ
ノイ゛ルアミノー低級ヒドロキシアルキルもしくはフタ
ルイえド一低級ヒドロキシアルキルである．酸素及びイ
オウから選ばれた１個または２個の原子により中断され
たアルキルは、低級アルコキシ一低級アルキル、低級ア
ルキルチオ一低級アルキル、低級アルカンスルフィニル
一低級アルキル、低級アルカンスルホニル一低級アルキ
ル、低級アルコキシ一低級アルキル、ジー低級アルコキ
シー低級アルキル、ジー低級アルキルチオ一低級アルキ
ル及び低級アルコキシ一低級アルキルチオ一低級アルキ
ルによって代表される． 酸素及びイオウから選ばれる１個または２個の原子によ
り中断されたかつヒドロキシ及び／またはハロゲンによ
り置換されたアルキルは、低級アルコキシー（ヒドロキ
シ）低級アルキル及び低級アルコキシー（ハロゲノ）低
級アルキルによって代表される． シクロアルキルは、Ｃ，〜Ｃ．シクロアルキルによって
代表される． ヒドロキシにより置換されたシクロアルキルは、１−ヒ
ドロキシ一〇，〜Ｃ．シクロアルキルによって代表され
る。

シクロアルキル並びにシクロアルキル低級アルキルにお
いていずれの場合においても酸素及びイオウから選ばれ
た１個または２個の原子により中断されているシクロア
ルキルは、オキサーＣ，〜Ｃ●シクロアルキル、チアー
Ｃ，〜Ｃ．シクロアルキル、ジオキサーＣ，〜Ｃ．シク
ロアルキル、ジチアー０３〜Ｃ．シクロアルキル及びオ
キソチア一〇３〜Ｃ−シクロアルキルによって代表され
る． シクロアルキル部分においてヒドロキシ及び／または低
級アルキルチオ及び／またはアルキレン部分においてヒ
ドロキシにより置換されたシクロアルキル一低級アルキ
ルは、低級アルキルチオシクロアルキルー低級アルキル
、シクロアルキル−（ヒドロキシ）低級アルキル及び低
級アルキルチオシクロアルキルー（ヒドロキシ）低級ア
ルキルによって代表される． 本発明で用いられる一般的定義は、本発明の範囲内にお
いて次の意味を有する． 有機基または化，金物に関連してそれぞれ上記及び以下
に言及する語句「低級』は特に他に明白に定義されてい
ない限り７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を含
むものを意味するものとする。

低級アルキルＲは、０２〜Ｃ，アルキル、例えばエチル
、プロビル、イソブロビル、ブチル、イソブチル、第二
ブチル、第三プチル、（２−メチル）ブチル、ヘキシル
またはヘプチルによって代表される．Ｒ以外の低級アル
キルは、例えばＣＩ〜Ｃ４アルキル、例えばメチル、エ
チル、プロビル、イソプロビル、ブチルまたは第三ブチ
ルである． 低級アルケニルは、例えばＣ８〜Ｃ，アルケニル、好ま
しくはα，β一位よりもより高い位置に二重結合を有す
るＣ，〜Ｃ，アルケニルであり、例，ｔ　Ｌｉ　２−プ
ロペニル（アリル）、７’｝−３−エンー１−イル、（
２−メチル）ブロプー２−エンー１−イル（イソプテニ
ル）または（５−メチル）ブトー２−エンーｌイルであ
るが、あるいは更にα．β位において二重結合を有する
ことも出来更に、例えばビニル、プロブー１−エニルま
たはブトー１−エニルであるか、またはＣ．−もしくは
Ｃ，−アルケニル、例えばヘキセニルまたはへプテニル
基である． 低級アルキニルは、例えばＣ８〜Ｃ，アルキニル、好ま
しくは、α，β一位よりもより高位置で三重結合を有す
るＣ，〜Ｃ，アルキニルを示し、例えば２−プロビニル
（プロパルギル）、プトー３−イン−１−イル、プトー
２−イン−１−イルもしくはベント−３−イン−１−イ
ルである．Ｃ，〜Ｃ．シクロアルキルは、好ましくは３
〜６個の環状炭素原子を有し、従ってＣ，〜Ｃ６シクロ
アルキルであり、例えばシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである． Ｃ，〜Ｃ．シクロアルキル一低級アルキルは、好ましく
は３〜６個の環を有し更に１〜４個の鎖状炭素原子を有
し更に、例えばＣ，〜Ｃ，シクロアルキルーＣ，〜Ｃ４
アルキル、例えばシクロプロビルメチル、シクロプチ“
ルメチルまたはシクロヘキシルメチルである． 七ノーもしくはジヒドロキシー低級アルキルは、好まし
くはα一位において１個のヒドロキシ基を有し、例えば
α−ヒドロキシーＣ２〜Ｃ，アルキル、例えばα−ヒド
ロキシーＣ８〜Ｃ４アルキル、例えば１−ヒドロキシエ
チル、２−（２−ヒドロキシ）プロビル、ｌ−ヒドロキ
シブチル、２一（２−ヒドロキシ）ブチルまたは１−（
１−ヒドロキシ−２−メチル）プロビル、またはα，β
一ジヒドロキシ一〇，〜Ｃ，アルキル、例えば１．２−
ジヒドロキシープロブ−２−イルであるが、或いはまた
α一位よりもより高位に単一のヒドロキシ基を有するこ
とも出来、更に例えばβ−，Ｔ一もしくはδ−ヒドロキ
シーＣ２〜Ｃ，アルキル、例えば３−ヒドロキシプロビ
ルまたは２−，３−もしくは４−ヒドロキシブチルを表
わす．ヒドロキシ一低級アルケニルは、好ましくはα一
位にヒドロキシ基を有し更にα．β一位よりもより高位
に二重結合を有し、例えばα−ヒドロキシーＣｓ〜Ｃｓ
アルケニル、例えば１−ヒドロキシブト−２−エニルに
対応する。

モノー、ジーもしくはポリハロゲノー低級アルキルは、
例えば七ノー、ジーもしくはトリフルオロー０２〜Ｃ，
アルキル、例えば３，３．３−トリフルオロプロビル、
４，４．４−｝リフルオロブチル、１−もしくは２−フ
ルオロブチルまたは１．１−ジフルオロブチルである． モノー、ジーもしくはボリハロゲノー低級アルケニルは
、例えばモノー、ジーもしくはトリフルオローＣ３〜Ｃ
ｓアルケニル、例えば２−フルオロブト−２−エニルで
ある． モノー、ジーもしくはボリハロゲノー低級ヒドロキシア
ルキル及びモノー、ジーもしくはボリハロゲノー低級ヒ
ドロキシアルケニルは、好ましくはα一位においてヒド
ロキシ基を有し更にβ一位よりもより高位にハロゲン原
子を有しており、例えば七ノー、ジー、もしくはトリフ
ルオローα一ヒドロキシ一〇，〜Ｃ，アルキル、または
モノージーもしくはトリフルオローＣ，〜Ｃ？アルケニ
ル、例えば２−フルオロー１−ヒドロキシブチル、２−
フルオロー１−ヒドロキシーブト−２−エンー１−イル
もしくは４，４．４−｝リフルオロ−１−ヒドロキシブ
チルに対応する． 低級アルコキシ一低級アルキルは、好ましくは１０個ま
での炭素原子を有し、例えばＣ，〜Ｃ４アルコキシーＣ
　ｉ　”　Ｃ　ａアルキル、例えば０１〜Ｃ，アルコキ
シーｃ，−Ｃ．アルキル、例えばメトキシメチル、エト
キシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル
、３−メトキシプロピノレもしくは１−もしくは２−メ
トキシブチルである。

低級アルコキシは、例えばＣ，〜Ｃ４アノレコキシ、例
えばメトキシ、エトキシ、イソブロピルオキシ、プロピ
ルオキシ、プチルオキシ、第二ブチルオキシもしくは第
三ブチルオキシである．低級アルコキシ一低級アルコキ
シ一低級アノレキルは、例えばＣ．　ＮＣ４アルコキシ
ーＣ！〜Ｃ４アルコキシーｃ，−Ｃａアルキル、例えば
２−メトキシエトキシメチルである． 低級アルキルチオ一低級アルキルは、好ましくは１０個
までの炭素原子を有し、例えばＣＩ〜Ｃ４アルキルチオ
ーｃ，−Ｃ．アルキル、例えば０１〜Ｃ３アルキルチオ
ーｃ，　ＮＣ．アルキル、例えばメチルチオメチル、エ
チルチオメチル、２−メチルチオエチル、２−エチルチ
オエチルまたは３ーメチルチオブロビルである． 低級アルカンスルフィニルー及び低級アルカンスルホニ
ルー低級アルキルは、好ましくは１０個までの炭素原子
を有し、例えばＣ．−Ｃ．アルカンスルフィニルーもし
くはＣ．〜Ｃ４アルカンスルホニルーＣ，−Ｃ．アルキ
ル、例えばエタンスルフィニルメチルまたはエタンスル
ホニルメチルである． ジー低級アルコキシ一低級アルキルは好ましくは合計で
１５個までの炭素原子を有し、例えばジーＣ，〜Ｃ４ア
ルコキシーＣ，〜Ｃ，アルキル、例えばジーＣ，〜Ｃ，
アルコキシ−Ｃ　Ｉ−　Ｃ　ｚアルキル、例えばジメト
キシメチル、ジエトキシメチル、ジプロピルオキシメチ
ル、ｌ，１−もしくは２．２−ジエトキシエチル、ジイ
ソプロビルオキシメチル、ジーｎ−プチルオキシメチル
または３．３−ジメトキシプロビルである． ジー低級アルキルチオ一低級アルキルは好ましくは１５
個までの炭素原子を合計で有し、例えばジＣ　ｌ”’　
Ｃ　ａアルキルチオ−Ｃ　Ｉ”’　Ｃ　４アルキル、例
えばジーＣ，〜Ｃ，アルキルチオ−ＣＩ〜Ｃ３アルキル
、例えばジメチルチオメチル、ジエチルチオメチルまた
は１，１−もしくは２．２−ジメチルチオエチルである
． 低級アルコキシ−（ヒドロキシ）低級アルキルは、例え
ばＣＩ−Ｃｍアルコキシ＝Ｃ　Ｉ−　Ｃ　？（ヒドロキ
シ）アルキル、例えば２−（２−ヒドロキシ−３−メト
キシ）プロビルである．低級アルコキシー（ハロゲノ）
低級アルキルは、例えばｃ，−Ｃ．アルコキシーｃ．ｍ
Ｃｖ　−　（ノ１ロゲノ）″？ルキル、例えば１−（２
−フルオロー１−メトキシ）プチルである． オキソー低級アルキルは、好ましくはα一位よりもより
高位にオキソ基を有し、例えばオキソーＣ２〜Ｃ７アル
キル、特にオキソーＣ，〜Ｃｈアルキル、例えば２−オ
キソプロビル、２−もしくは３−オキソプチルまたは３
−オキソペンチルである． アミノー低級アルキルは、例えばアミノー０２〜Ｃ，ア
ルキル、特にアξノーＣ，〜Ｃｈアルキル、例えば３−
アξノブロピルまたは３−もしくは４−アミノブチルで
ある．同様にＮ一低級アルカノイルアξノ一低級アルキ
ル及びフタルイξドー低級アルキルは、例えばＮ　　Ｃ
ｔ〜Ｃ−１アルカノイルアξノーもしくはフタルイミド
ーＣ！〜Ｃ，アルキル、特に一〇，〜Ｃ，アルキル、例
えば３−アセタξドブロピル．３−もしくは４−アセタ
ξドブチル、３−フタルイごドブ口ピルもしくは３−も
しくは４−フタルイ逅ドブチルである。

アミノー低級ヒドロキシアルキルは、例えばアξノ一〇
，〜Ｃ？（ヒドロキシ）アルキル、例えば３−アξノー
２−ヒドロキシープロビルまたは４一アξノ−２−ヒド
ロキシプチルである．同様に、Ｎ一低級アルカノイルア
ξノ一低級ヒドロキシアルキル及びフタルイξド一低級
ヒドロキシアルキルは、例えばＮ−Ｃ．〜Ｃ７アルカノ
イルアξノーもしくはフタルイξドーＣ２〜Ｃ，アルキ
ル、特に一Ｃ，〜Ｃ，アルキル、例えば３−アセタミド
ーもしくは３−フタルイ逅ドー２−ヒドロキシープロビ
ルもしくは４−フタルイξドー２−ヒドロキシブチルで
ある． ヒドロキシ一〇，〜Ｃｌｌシクロアルキルは、例えば１
−ヒドロキシ一〇，〜Ｃ，シクロアルキル、例えば１−
ヒドロキシシクロブチルである。

オキサーもしくはチアーＣ，〜Ｃ，シクロアルキルは、
好ましくは２〜６個の環状炭素原子を有し、例えば２−
オキサシク口プロビル（オキシラニル）、２−もしくは
３−オキサシクロブチル（オキセタニル）、２−もしく
は３−チアシクロプチル（チェタニル）、２−もしくは
３−オキサシクロベンチル（テトラヒドロフラニル）、
２−もしくは３−チアシクロペンチル（チオラニル）も
しくは２−オキサシクロヘキシル（テトラヒドロピラニ
ル）である． ジオキサ−０３〜Ｃ．シクロアルキルは、好ましくは３
〜５個の環状炭素原子を有し、１．３一位において互い
に対し２個の炭素原子を有し、更に、例えば１．３−ジ
チオランー２−イルもしくは１．３−ジチオキサン−２
−イルを表わす．ジチアーＣ，〜Ｃ．シクロアルキルは
、好ましくは３〜５個の環状炭素原子を有し、更に１．
３一位において互いに対し２個のイオウ原子を有し、例
えば１．３−ジチオラン−２−イルまたは１，３−ジチ
オキサン−２−イルを表わす。オキサチオーＣ，〜Ｃ．
シクロアルキルは、例えば１．３−オキサチオラン−２
−イルまたは１．３−オキサチオキサン−２−イルであ
る． Ｃ，〜Ｃ．シクロアルキル−（ヒドロキシ）低級アルキ
ルは、好ましくは３〜６個の環並びに１〜４個の鎖状炭
素原子を有し、例えばシクローＣ，〜ＣｈアルキルーＣ
１〜Ｃ４アルキル、例えば１−シクロプロビル−１−ヒ
ドロキシメチルまたは１−ヒドロキシ−１−シクロブチ
ルメチルである．低級アルキルチオシクロアルキルー（
ヒドロキシ）一低級アルキルは、例えば１−ヒドロキシ
−１＝（２−メチルチオシクロブロビル）である．ハロ
ゲン、ＲＩＩＲＩ’及び／または芳香族基Ｒ！の置換基
としてのハロゲンは、好ましくはフッ素であるが、塩素
、臭素またはヨウ素であってもよい． フエニルもしくはナフチル基は先に定義したごとく１個
またはそれ以上、好ましくは１個または２個の同一もし
くは異なった置換基である．フエニルーもしくはナフチ
ルー低級アルキルは、例えばベンジル、ナフサ−２−イ
ルメチル、１−もしくは２−フエニルエチルまたは２−
もしくは３−フェニルブロピルであり、これらの各々は
所望により先に定義したごとく置換されている．式■の
化合物の塩は、特にそれらの医薬として許容されうる塩
であり、例えば酸との対応する負荷塩並びに塩基との塩
である．酸付加塩形戒用の適当な酸は、例えば鉱酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリン酸であり或い
はまた有機酸、例えば有機スルホン酸、例えばベンゼン
スルホン酸、４−トルエンスルホン酸またはメタンスル
ホン酸であり更に有機カルボン酸、例えば酢酸、乳酸、
バルξチン酸、ステアリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、
フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸、またはクエン酸で
ある。塩基との塩は、例えばアルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシ
ウムもしくはマグネシウム塩またはアンモニウム塩、例
えばアンモニアとの塩、または適当な有機アミン、例え
ばジエチルアξン、ジー（２−ヒドロキシエチル）ーア
ミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）一アξン
である。式■の化合物はまた内部塩を形成することも出
来る．不整炭素原子の存在に応じて、本発明の化合物は
異性体、特にラセミ体の混合物の形態で、または純粋な
異性体、特に光学対掌体の形で存在しうる． 以下の内容が見い出された。すなわち前記式■の化合物
及びその医薬として許容されうる塩は、価値ある薬理活
性を示す．該化合物は、ＧＡＢＡａーレセプターにおけ
る有効な結合を示し更に該レセプターに対してアンタゴ
ニストとして作用することが見い出されている。機構的
には、ＧＡＢＡｍ　レセプターにおける拮抗は、興奮性
アξノ酸伝達物質、すなわちグルタメート及びアスパル
テートの速やかな放出を増加し従って脳における情報処
理を促進する。これによって以下の事実が見い出されて
いる。すなわちＧＡＢＡＩ機構に寄与する、海馬内の後
の抑制シプナス後部の電位は、拮抗により下げられ従っ
て神経衝動転移のより速やかな続発をもたらす． 一方では、抗うつ薬及び反復的電気ショックによる慢性
治療は、ラットの大脳皮質内におけるＧＡＢＡｍ　レセ
プターの数を増加することが見い出された．レセプタ一
理論に従ってＧＡＢＡｍ拮抗体による慢性治療は、同様
の効果をもたらす、これら及び他の理由の為、ＧＡＢＡ
ｍ拮抗体はそれゆえ抗うつ薬として作用しうる。

本発明のＧＡＢＡＩ拮抗体は、ＧＡＢＡＩレセプターに
おいて相互作用しあう、ラットの大脳皮質膜において約
１０”　’　Ｍ　（ｍｏｌ　／　１２　）から出発した
ＩＣｓａ値を有する。このモデルにおいてｔＣＳ。、す
なわち３−ア逅ノー２−　（４−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシープロビル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸塩
酸塩の、レセプターサイトからバタロフェンの５０％を
置き換える濃度は、例えばＧＡＢＡＩアゴニスト、例え
ばバクロフェンに対して７　ＸＩＯ−”Ｍであることが
見い出された。それらはノルアドレナリンによりラット
の大脳皮質薄片におけるアデニレートサイクラーゼの刺
激を増強しないが、しかしバタロフェンの作用に拮抗す
る．バタロフェンに対する拮抗はまた、試験管内の電気
生理学的モデル、例えばペニシリンー誘発「転換性」海
馬薄片調製品においても示されており、ここにおいて６
−の濃度のバタロフェンは、錐体細胞の「転換性」一様
放出を抑制する．本発明の化合物は、約１０一〜約１０
０４Ｈの濃度でバクロフェンの作用に拮抗する。

生体内において、拮抗はラットの大脳皮質に関するバタ
ロフェンのイオン電気導入法並びに１０−１００■／ｋ
ｇの用量でアンタゴニストの全身系投与により実証され
た．回転モデルにおいて測定したバタロフェンの筋弛緩
作用は、また約３０■／ｋｇ　ｉ．ｐ．の用量で拮抗さ
れる． アンタゴニストは、バタロフェンに対するアンタゴニス
ト作用を示すばかりでなく、理論的にも期待されたごと
《（上記参照）、内因性ＧＡＢＡのアンタゴニストとし
てそれ自身に関する作用をも示す．従って、アンタゴニ
ストは、抗うつ作用、抗不安作用及び／またはヌートロ
ビック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）作用を暗示するような、
当業界において確立された挙動モデルにおいて活性であ
る。式■の化合物は、経口投与後、ボルソルト（Ｆｏｒ
ｓｏｌ　ｔ　）による水泳試験において、ゲラ−（Ｇｅ
ｌｌｅｒ）テストにおいて、試験前及び試験後の状況に
おける１回の試みによりステップーダウンパシイブ回避
において、２つの区分テスト及び複雑な迷路において有
効であった．加えて、赤毛ザルに関する研究において、
遊びたわむれ、検査、社会的訓練における増加並びに不
安の徴候の減少が観察された．従って、式Ｉの化合物は
ヌートロピック剤、抗うつ剤及び不安除去剤として使用
出来る．もちろん、該化合物はまたバタロフェンー解毒
薬としても使用出来る。

本発明は、例えば前記式Ｉ　（式中Ｒ１はハロゲンであ
り、Ｒ　，　ｔはハロゲンまたは水素であり更にＲ８及
びＲｔ′は水素であるかまたは、Ｒ，及びＲ１は水素で
あり、Ｒ２は芳香族基であり更にＲ　，　Ｉはヒドロキ
シであるか、またはＲ２及びＲ２′は共に一緒になって
オキソを表わすかまたはここにおいてＲは２個以上の炭
素原子を有する脂肪族、脂環式、脂環式一脂肪族または
芳香脂肪族基である）の化合物及びそれらの塩、前記式
Ｉの化合物の製造方法、該化合物またはそれらの塩を含
有する医薬組成物更に医薬としてまたはそれらの製造方
法としてのそれらの使用に関する。

本発明は特に式Ｉ（式中Ｒ，がハロゲンであり、Ｒ１が
ハロゲンまたは水素であり更にＲ！及びＲ２′が水素で
あるか、またはＲ＋及びＲ１が水素であり、Ｒｔは低級
アルキル、フェニル、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ及び／またはトリフルオロメチルによりモノー
もしくはジ置換されたフェニル、またはピリジルであり
更にＲ．はヒドロキシであるかまたはＲ，及びＲ　，　
Ｉが共に一緒になってオキソを表わし、さらにここにお
いてＲは２個以上の炭素原子を有する低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、３〜６個の環状炭素原
子を有するシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル
、シクロアルキル一低級アルキル、シクロアルキルー（
ヒドロキシ）低級アルキルもしくは低級アルキルチオシ
クロアルキルー（ヒドロキシ）一低級アルキル基、オキ
ソー低級アルキル、７２ノ一低級アルキル、低級アルカ
ノイルア逅ノ一低級アルキル、フタルイａドー低級アル
キル、モノーもしくはジヒドロキシ一低級アルキル、ヒ
ドロキシー低級アルケニル、ア果ノー（ヒドロキシ）低
級アルケニル、低級アルカノイルアミノー（ヒドロキシ
）低級アルキル、フタルイくドー（ヒドロキシ）低級ア
ルキル、モノージーもしくはボリハロゲノー低級アルキ
ル、モノ、ジーもしくはボリハロゲノー低級アルケニル
、モノー、ジーもしくはボリハロゲノー（ヒドロキシ）
低級アルキル、モノー、ジーもしくはポリハロゲノー（
ヒドロキシ）低級アルケニル、ア逅ノ低級アルコキシ一
低級アルキル、低級アルキルチオー低級アルキル、低級
アルカンスルフィニル一低級アルキル、低級アルカンス
ルホニルー低級アルキル、ジー低級アルコキシ一低級ア
ルキル、ジー低級アルキルチオー低級アルキル、低級ア
ルコキシー（ヒドロキシ）低級アルキル、低級アルコキ
シー（ハロゲノ）低級アルキル、フェニル一低級アルキ
ル、フェニル部分においてハロゲン、低級アルキル、低
級アルコキシ及び／またはトリフルオロメチルによりモ
ノーもしくはジ置換されたフェニルー低級アルキル、ナ
フチル一低級アルキル、２〜６個の環状炭素原子を有す
るオキサーもしくはチアシクロアルキル、または３〜５
個の環状炭素原子を有するジオキサー、オキサチアーも
しくはジチアシクロアルキルであるかまたはもしもＲ，
及びＲ　，　／が水素を表わす場合、Ｒｔはフェニル、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及び／または
トリフルオロメチルによりモノーもしくはジ置換された
フェニル、またはビリジルであり、更にＲ雪′はヒドロ
キシ、Ｒはメチルを，表わす）の化合物及びそれらの塩
、特に医薬として許容されうる塩に関する。

本発明は特に式■（式中Ｒ，がハロゲンであり、Ｒ　，
　７がハロゲンまたは水素であり、更にＲｔ及びＲ　，
　ｒが水素であるか、またはＲ１及びＲ１が水素であり
、Ｒ冨がフェニルであるか、またはハ？ゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ及び／またはトリフルオロメチル
によりモノーもしくはジ置換されたフェニルであり、更
にＲｇ■がヒドロキシであるかまたはＲ！及びＲ　，　
ｌは共に一緒になってオキソを表わし、更にここにおい
てＲは２個以上の炭素原子を有する低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、３〜６個の環状炭素原子
を有するシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、
シクロアルキル一低級アルキル、シクロアルキル−（ヒ
ドロキシ）一低級アルキルもしくは低級アルキルシク口
アルキルー（ヒドロキシ）一低級アルキル基、オキソー
低級アルキル、アξノ一低級アルキル、低級アルカノイ
ルアミノー低級アルキル、フタルイミド一低級アルキル
、モノーもしくはジヒドロキシ一低級アルキル、ヒドロ
キシ一低級アルケニル、ア箋ノー（ヒドロキシ）低級ア
ルキル、低級アルカノイルアξノー（ヒドロキシ）低級
アルキル、フタルイ〔ドー〈ヒドロキシ）低級アルキル
、モノー、ジーもしくはポリハロゲノー低級アルキル、
七ノー、ジーもしくはボリハロゲノー低級アルケニル、
モノー、ジーもしくはポリハロゲノー（ヒドロキシ）低
級アルキル、モノー、ジーもしくはボリハロゲノー（ヒ
ドロキシ）低級アルキル、アミノ低級アルコキシ一低級
アルキル、低級アルキルチオ一低級アルキル、低級アル
サンスルフィニル一低級アルキル、低級アルカンスルホ
ニルー低級アルキル、ジー低級アルコキシ一低級アルキ
ル、ジー低級アルキルチオ一低級アルキル、低級アルコ
キシ−（ヒドロキシ）低級アルキル、低級アル′コキシ
ー（ハロゲノ）低級アルキル、フェニルー低級アルキル
、フェニル部分において、ハロゲン、低級アルキル、低
級アルコキシ及び／またはトリフルオロメチルにより七
ノーもしくはジ置換されたフェニルー低級アルキル、ナ
フチル一低級アルキル、２〜６個の環状炭素原子を有す
るオキサーもしくはチアシクロアルキル、または３〜５
個の環状炭素原子を有するジオキサー、オキサチアーも
しくはジチアシクロアルキルである）の化合物及びそれ
らの塩、特に医薬として許容されうる塩に関する。

本発明は、特に式Ｉ　（式中、ＲＩ及びＲ　，　ｌはフ
ッ素であり更にＲ２及びＲ２′が水素であるか、または
、ＲＩ及びＲｌ’は水素であり、Ｒ２はフエニル、ハロ
ゲン例えばフッ素により置換されたフェニル、Ｃ　ｌ”
”　Ｃ　ａアルキル、例えばメチル、Ｃ．−Ｃ４アルコ
キシ、例えばメトキシ、及び／またはトリフルオロメチ
ルであり更にＲ　２１はヒドロキシであるか、またはＲ
ｌ及びＲ　，　ｌは水素であり更にＲ２及びＲ　！Ｉは
共に一緒になってオキソを表わし、更にここにおいてＲ
は０２〜ＣＩ！アルキル、例えばメチル、プチル、イソ
ブチル、ペンチルまたはイソベンチル、Ｃ２〜Ｃ，アル
ケニル、例えばブトー３−エニル、Ｃ雪〜Ｃ？アルキニ
ル、例えば、ベント−３−エニル、モ／−モしくはジヒ
ドロキシーＣ２〜Ｃ，アルキル、例えば２−（２−ヒド
ロキシ）プロビル、２−　（１　．２−ジーヒドロキシ
）プロビル、２−（２−ヒドロキシ）ブチルまたは１−
ヒドロキシブチル、オキソーＣ，〜Ｃ７アルキル、例え
ば３−オキソブチル、アミノーＣ，〜Ｃ．アルキル、例
えば３−アミノプロビルまたは４−アξノブチル、フタ
ルイ嵩ド一〇，〜Ｃ６アルキル、例えば３−フタルイ臭
ドプロピルまたは４−フタルイミドブチル、またはフタ
ルイξドーＣ，〜Ｃ．（ヒドロキシ）アルキル、例えば
３−フタルイ稟ドー２−ヒドロキシプ口ビルまたは４−
フタルイξドー２−ヒドロキシーブチルである）の化合
物及びそれらの塩、特に医薬として許容されうる塩に関
する。

特に好ましい化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ＋及びＲｌ’は
フッ素であり更にＲｇ及びＲ２′は水素であるか、また
はＲ，及びＲｌ’は水素であり更にＲｔ及びＲ　，　Ｊ
は共に一緒になってオキソを表わし、更にここにおいて
ＲはＣ２〜Ｃｑアルキル、例えばメチル、ブチルまたは
イソブチル、α一飽和Ｃ，〜Ｃ７アルケニル、例えばブ
トー３−エニル、α一飽和Ｃ，〜Ｃ，アルキニル、例え
ばベント−３−イニル、α−，β一，Ｔ一もしくはδ一
ヒドロキシーＣ，〜Ｃ，アルキル、例えば２一（２−ヒ
ドロキシ）プロビルまたはｌ−ヒドロキシブチル、α．
α−ジフルオローＣ，〜Ｃ４アルキル、例えば１．１−
ジフルオロメチル、モノージーもしくはトリフルオロー
α−ヒドロキシーＣ，〜Ｃ，アルキル、例えば１−ヒド
ロキシ−４．４．４−トリフルオロブチル、α一飽和モ
ノー、ジーもしくはトリハロゲノーα−ヒドロキシ一〇
，〜Ｃ，アルケニル、例えば１−ヒドロキシ−２−フル
オローブト−２−エニル、ＣＩＮＣ４アルコキシ一〇，
〜Ｃ４アルキル、例えば２−エトキシエチルまたは３−
メトキシブ口ピル、ジーＣｌ〜Ｃ４アルコキシ一〇，〜
Ｃ４アルキル、ｃ２〜ＣｈシクロアルキルーＣ．−Ｃ．
アルキル、例えばシクロブ口ピルメチル、α−ヒドロキ
シ一〇，〜Ｃ，シクロアルキル、例えば１−ヒドロキシ
シクロブチルまたはＣ，〜Ｃ，シクロアルキルーα−ヒ
ドロキシ一０１〜Ｃ４アルキル、例えば１−シクロプ口
ピル−１−ヒドロキシメチルである）の化合物及びそれ
らの塩、特に医薬として許容されうる塩である． 更にまた好ましい化合物は、式■　（式中Ｒｌ及びＲｌ
’が水素であり、Ｒ２がフェニル、ハロゲン、例えばフ
ッ素により置換されたフェニル、ＣＩ〜Ｃ，アルキル、
例えばメチル、ＣＩ−Ｃａアルコキシ、例えばメトキシ
、及び／またはトリフルオロメチルであり更にＲ　，　
Ｊはヒドロキシであり更にここにおいてＲはＣ．−Ｃ，
アルキル、例えばメチルまたはｎ−、第二一もしくはイ
ソーブチルである）の化合物及びそれらの塩、特に医薬
として許容されうる塩である。

先に述べた式Ｉの化合物の好ましい群において、Ｒは最
も好ましくはＣ，〜Ｃ４アルキル、例えばプロビル、イ
ソプロビルまたはｎ−、第二一もしくはイソーブチルで
あるか、またはもしも適用出来るならば水素またはメチ
ルである。

非常に特に好ましい化合物は、式Ｉ（式中ＲがＣ．−Ｃ
−１アルキル、例えばｎ−、第二一もしくはイソーブチ
ルであり、更にＲｌ及びＲ　，　／がフッ素であり更に
Ｒｔ及びＲ　，　Ｉが水素であるか、またはＲ，及びＲ
ｌ’が水素であり更にＲｚ及びＲ　，　Ｉが共に一緒に
なってオキソを表わす）の化合物、及びそれらの医薬と
して許容されうる塩である。

最も好ましい化合物は、式Ｉ　（式中ＲがＣ，〜Ｃ，ア
ルキルであり更にここにおいてＲＩ及びＲＩがフッ素で
あり、Ｒ２及びＲ　，　ｌが水素であるか、またはＲ１
及びＲｌ′が水素であり史にＲ，及びＲ　，　ｔが共に
一緒になってオキソを表わす）の化合物、及びそれらの
医薬として許容されうる塩である。

本発明は特に本発明の実施例において記載される式Ｉの
化合物、及びそれらの塩、特に医薬として許容されうる
塩に関する。

前記式１の化合物の製造方法は、 ａ）次式■： （式中、Ｒ，Ｒ．，Ｒ．　　，Ｒ．およびＲ２″は式Ｉ
で定義した意味と同じであり、Ｚは保護された、もしく
は潜在的ア主ノ基Ｚ．であり、さらにＲ４は水素もしく
はヒドロキシ保護基Ｒｓであり、ここにおいてＲの戒分
としてのアξノおよび／またはヒドロキシＲ２′、また
はオキソＲｚ　＋Ｒ，’は一時的に保護された形で存在
することもできる）で表わされる化合物において、基Ｒ
ｓ又はＲ６を水素によって置換しおよび／または基Ｚ０
を一Ｎ｝ｆ．に変換するか；または ｂ）次式ｍ： （式中、Ｒ．とＲＩ′は式■で定義した意味と同じであ
り、さらにＸは式−Ｃ｝ＩＪｌｈ　（　Ｉ　ａ　）の基
に変換されうることのできる基である） で表わされる化合物において、基Ｘを式Ｉａの基に変換
し；または Ｃ）次式■： （式中、Ｒ′は式１　（式中、Ｒは低級アルキルである
）の化合物を得るため、低級アルケニル、低級アルカジ
ュエルもしくは低級アルキニルから選ばれ、または式■
（式中、Ｒはシクロヘキシルである）の化合物を得るた
めにフェニルから選ばれる） で表わされる化合物を還元し、さらに所望により、この
プロセスで得られた生威塩を遊離化合物、または他の塩
に変換するか、および／または、所望にまり生威した遊
離化合物を上記定義に合致させるため塩に変換し、およ
び／または、所望により生成した異性体混合物を個々の
異性体に分離することを特徴とする。

式■の出発物質における保護された形で存在する基−Ｏ
Ｒ．のような保護されたヒドロキシ基は、例えばエーテ
ル化ヒドロキシ基、例えば脂肪族、脂環式もしくは芳香
脂肪族アルコール、例えば低級アルカノール、シクロア
ルヵノールまたはフェニルーもしくはジフェニル低級ア
ルヵノールでエーテル化されたヒドロキシ基、または脂
肪族シラノール、例えばトリ一低級アルキルシラノール
でエーテル化されたヒドロキシ基である。基ＲＳＯ−と
して、低級アルコキシ、例えばＣ　Ｉ””　Ｃ　ａアル
コキシ、モノーもしくはジフェニル低級アルコキシ、例
えば１−フエニルーもしくは１．１−ジフェニル一〇，
−ｃ４アルコキシ、及びトリ一低級アルキルシリルオキ
シ、例えばトリ一０１〜ｃ４アルキル、例えばトリメチ
ルシリルオキシが特に好ましい。中間的に保護されたヒ
ドロキシ基Ｒ２は、好ましくは特に以下に述べるような
脂肪族シラノールでエーテル化されたヒドロキシ基であ
る。

式■の出発物質中ＯＲの出発成分として保護されたアξ
ノ基Ｚ●並びに中間的に保護されたアミノ基は、例えば
アシルアξノ基例えば低級アルヵノイルアミノ、例えば
アセチルアミノまたはフタルイミド、未置換のまたはフ
ェニルにより置換された低級アルコキシ力ルボニルア５
ノ、例えばペンジルオキシカルボニルアξノまたは第三
プトキシカルボニルア嵩ノ基、またはｌ−アリールーメ
チルアミノ基、例えばペンジルアミノ、または１一フエ
ニル一低級アルキルアミノ、シリル化アミノ基、例えば
トリ一低級アルキルシリルアミノまたは特にビスー（ト
リ一低級アルキルシリル）ア主ノ、例えばビスートリメ
チルシリルアミノである．潜在的アミノ基Ｚ．は例えば
二トロまたはアジドである． 中間的に保護されたオキシ基Ｒ！＋Ｒｚ’は、好ましく
は例えば以下に述べるようなケタール化もしくはチオゲ
タール化オキソ基である．式■の好ましい化合物は、次
式■ａ： （式中、Ｒ，はヒドロキシ保護基、例えばＣｌ〜Ｃ４ア
ルキルまたは低級アルカノイルオキシによりもしくは１
個または２個所望により置換されたフェニル基により置
換されたＣ　Ｉ””　Ｃ　ａアルキル、例えば１−０２
〜Ｃ７アルカノイルオキシ一〇ｌ〜Ｃ４アルキル、例え
ばピバノイルオキシメチル、またはｌ−フェニルーもし
くは１．１−ジフエニルーＣ，〜Ｃ４アルキル、例えば
ベンジルである）で表わされる化合物、または次式■ｂ
：（式中、Ｒ，はヒドロキシ保護基、例えばＣｌ〜Ｃ４
アルキル、１個または２個所望により置換されたフェニ
ル基により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、例えばｌ−
フェニルーもしくは、ｌ．１−ジフェニル−〇ｌ〜Ｃ４
アルキル、例えばベンジル、またはシリル基、例えばト
リ一〇１〜Ｃ４アルキルシリル、例えばトリメチルシリ
ルを表わし更にｚ０は先に定義した意味を有し更に例え
ば０１〜Ｃ，アルカノイルアミノ、例えばアセチルア藁
ド、フタルイミドまたはビスーシリルアミノ、例えばビ
ス（トリーＣ　ｌ”’　Ｃ　ａアルキルシリル）アミノ
、例えばビス（トリメチルシリル）アξノを表わす） で表わされる化合物、または次式■ｃ：（式中、Ｒ，は
ヒドロキシ保護基、例えば０１〜Ｃ４アルキル、１個ま
たは２個所望により置換されたフェニル基により置換さ
れた０１〜Ｃ４アルキル、例えば１−フェニルーもしく
は１．１−ジフエニルーＣ，〜Ｃ４アルキル、例エハベ
ンジル、またはシリル基、例えばトリ一〇１〜Ｃ４アル
キルシリル、例えばトリメチルシリルを表わし更にＲ２
″はシリル化ヒドロキシ基例えばトリメチルシリルオキ
シであり、更に前記Ｉ［ａ　．　Ｉｌｂ及びＵｃ中、Ｒ
．Ｒ．，Ｒ．’　　，Ｒ．及びＲ　ｔＩは特に示さない
限り先に定義した意味と同じである）で表わされる化合
物である． 前記弐ｎ　．　Ｉ［ａ　．　Ｉ［ｂまたはＩｌｃの化合
物内の保護基Ｒｓの水素による置換は、適当な塩基性も
しくは酸性試剤、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば
水酸化ナトリウム、または水酸化リチウム、アルカリ金
属ハロゲン化物特に臭化物もしくはヨウ化物、例えば臭
化リチウムまたはヨウ化ナトリウム、チオヨウ素、アル
カリ金属チオフェノラート、例えばナトリウムチオフェ
ノラート、またはプロトン酸もしくはルイス酸、例えば
絋酸、例えば塩酸またはトリ一低級アルキルハロシラン
、例えばトリメチルクロロシランを用いて処理すること
により行うことが出来る．置換反応は、溶剤の非存在下
または存在下で行うことが出来更に所望により、冷却し
ながらまたは加熱しながら密閉容器中で及び／または不
活性ガス雰囲気中で行うことが出来る． Ｒ，が１位において１個または２個のフェニル基により
置換されたＣ．〜Ｃ４アルキルである場合、例えばＲ，
がベンジルである場合、式■，Ｉ１ａまたはｕｂの化合
物内のそのような基を水素により置換することは、金属
水素化触媒の存在下で水素化分解することにより、他の
適当な手段を用いて行うことが出来る。

或いはまた、式ｎ．ｎａ．ｎｂまたはｎｃの化合物にお
ける例えばシリルまたは例えばアルキル基のごとき保護
基Ｒ，を水素により置換することは、加水分解条件のも
と酸を用い、特に絋酸例えばハロゲン化水素酸、例えば
希釈もしくは濃厚水性形態で用いられる塩酸を用いて処
理すること峠より、または有機シリルハロゲン化物、例
えばトリメチルシリルヨウ化物もしくは臭化物を用いて
処理することにより、ひきつづき必要により加水分解す
ることによって行われる．反応は好ましくは高温で、例
えば反応混合物を還流しながら更に必要により有機希釈
剤を用い、密閉容器中及び／または不活性ガス雰囲気中
で好ましく行われる．保護基Ｒ，の置換の種類は、例え
ば式■の化合物を式Ｉの化合物に変換する際保持されね
ばならない式Ｈの化合物内に存在する置換基Ｒに依存す
る．この置換は、例えば実施例に従って行うことが出来
る． 式ｎ．ｕｂまたはＩｎｃの化合物中の保護されたアξノ
基または潜在的アξノ基Ｚ０は、公知の方法に従って遊
離アξノに変換することが出来、この方法は、アくノに
変換されるべき保護されたアξノ基もしくは潜在的アξ
ノ基の特性に応じて選択され例えば加溶媒分解方法また
は水素化分解方法、例えば酸または塩基の存在下におけ
る加水分解、アシドリシス、例えば三フフ化酢酸による
処理、ヒドラジンによる処理、または金属水素化触媒の
存在下における水素化分解、または他の適当な手段であ
る。

含まれる基に応じて、置換及び通常の操作は、それ自体
公知の方法により連続的または同時に行うことが出来る
． 全ての保護基が変換されることが好ましく、一回の工程
において、酸を用い、好ましくはハロゲン化水素酸、特
に塩酸を用い加水分解の条件下で処理することにより、
Ｒ，またはＲ　ｔｒのヒドロキシ保ｒＩ１基を水素に変
換し更にｚ０をｓＩｇに変換する． 前記式■の化合物は、以下に定義する式Ｖ内の基Ｘの性
質に応じて種々の方法により、例えば触媒の存在下もし
くは遊離基形成試剤の存在下、次式■： ○ ルキル）　（ＯＲＳ）　！の式■の化合物）と、次式■
：（式中、Ｒ＋およびＲ　，　ｔは先に定義した意味で
あり、Ｘは式−ＣＨｚＺ　（式中、Ｚは先に定義した意
味である）の基に変換しうる基である）で表わされる化
合物と反応させ、次式■：（式中、ＲおよびＲ，は先に
定義した意味と同じである） で表わされ、しかも式Ｒ　　Ｐｌｌａｌｘ（Ｖ　ａ　；
　Ｈａｌ　−ハロゲン）の化合物をトリ一低級アルキル
アξンの存在下でアルコールＲ　ｓＯ　Ｉ１と反応させ
ることにより、またはより好都合には水性次亜燐酸と弐
〇（Ｃ＋〜Ｃ４アルキル）（ｏＲｓ）ｓ（Ｖ　ｂ　）の
オルトエステルと反応させることにより得ることのでき
る化合物（後者の場合には、ＲがＣ　（Ｃ，−Ｃ．ア（
式中、Ｒ．，Ｒ，　　．Ｒ，，ＲおよびＸは先に定義し
た意味を有する） で表わされる化合物を得；次いで基Ｘを式−ＣＩｌ２Ｚ
の基に変換することにより調製することができる。

基Ｘは主にシアノであるが、また力ルバモイルを表わす
ことも出来、更に式−ＣＩＩｚＬ（■ａ）（式中Ｚ．は
先に定義した意味を有する）の基であるか；またはＸは
式一ＣＨ＝Ｙ（式中一〇Ｈ＝Ｙは所望により官能的に変
性されたカルボニル基、例えば対応する環状基を含む対
応するケタールもしくはチオケタール基である）の基で
ある。

基Ｘを式−ＣＨ！−ＮＨ！の基に変換することは、好ま
しくは変法ｂ）に対し以下に述べると同様の方法で好ま
しく行われる。所望により、該基は、ひきつづき自体公
知の方法により−ｃｏ，−Ｚｏ（式中２０は先に定義し
た意味である）の基に再保護されうる。

式Ｖの化合物は、公知であるか或いはまた以下に述べる
ような方法により調製することが出来る．式■の化合物
の特定の例には、以下の化合物が含まれる：イソブロビ
ル（エチル）ホスホニイット、イソブロビル（ｎ−プロ
ビル）一ホスホニイット、イソブチル（ｎ−ブチル）ホ
スホニイット、イソプチル（イソブロビル）一ホスホニ
イット、イソブチル（イソブチル）ホスホニイット及び
イソブチル（第二ブチル）一ホスホニイット．同様に、
式■の化合物は、公知であるかまたは周知の方法を用い
て得ることが出来る。

或いはまた、次式■： （式中、Ｒ，はＣ１〜Ｃ４アルキル、または１個または
２個のフェニル基により置換されたＣｌ〜Ｃ４アルキル
、または更に基−Ｓｉ（Ｒｔ）ｉ（各々のＲ７は独立し
てＣ，〜Ｃ４アルキルである）であり、好ましくはＣ　
Ｉ””　Ｃ　ｔアルキル、特にメチルであり、基Ｒ，及
びＲ，は同一でも異なっていてもよい） で表わされる化合物を、次式ＩＸａ，ＩＸｂまたは■： （前記式中、Ｒ．Ｒ１’　　，Ｒｚ．Ｒｚ　　．Ｚｏ及
びＸは先に定義した意味を有し、Ｘは主にシアノである
かまたは式−ＣＩｌ＝Ｙの基であり更に［ｉａｌはハロ
ゲン、例えばヨウ素、臭素または塩素を表わす）で表わ
される化合物と反応させることが出来る．式ＩＸｂのエ
ポキシドとの反応は、好都合には温和なルイス酸、例え
ば無水塩化亜鉛の存在下で行われ、この間式ＩＸａまた
は■のハリドとの反応は、好ましくは　アルブソブ（Ａ
ｒｂｕｓｏｖ　）法の条件の下、例えば室温〜高温、例
えば１６０″Ｃの反応温度で、反応中に生じたハロゲン
化トリアルキルシリルを除去しながら行われる。

式Ｉ１ｂの化合物はまた、トリエチルアミンの存在下次
式Ｘ： （式中、ＲＩＩＲＩ　　ＩＲ！ＩＲ！’及びＺｏは先に
定義した意味を有し更にＲ，０は、保護された、例えば
エステル化されたヒドロキシを表わす）で表わされる化
合物を、シリル化剤、例えばオキサー低級アルキルシラ
ザンもしくはトリ一低級アルキルハロシラン、例えばヘ
キサメチルジシラザンと、またはトリメチルクロロシラ
ンと反応させ次式ＸＩ： （式中、Ｒ　，　ｌ　は基Ｒ，であり、これはトリ一低
級アルキルシリル、例えばトリメチルシリルであり更に
Ｚ．はビス（トリ一低級アルキルシリル）アミノ、例え
ばビス（トリメチルシリルアξノ）である） の化合物を得ることにより調製することも出来る。

式ＸまたはＸＩの中間体をついで、次の基０ 変換することの出来る化合物と反応させる二上記式中Ｒ
は式Ｉ１ｂ（式中Ｒｓは先に定義した意味である）の化
合物をうるためその先に定義した意味を有する。かくし
て式Ｘの中間体は、塩基性縮合剤、例えばトリ一低級ア
ルキルアミンの存在下、例えばＮ一エチルーＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルーアξンの存在下、対応するハロゲン化物
、例えば式Ｒ　−１ｌａｌ（Ｘ　ＩＩ　；　ｆｌａｌ＝
ハロゲン）の低級アルキルハロゲン化物と、好ましくは
塩基性条件下で反応させることが出来、或いはまた化合
物ｎｂ（この化合物ｎｂ中、Ｒは脂肪族部分の各々に少
なくとも２個の炭素原子を有する脂肪族、脂環式一脂肪
族もしくは芳香脂肪族炭化水素基である）を得る．ため
、Ｐ一原子に結合されるべきＲを介して炭素原子と隣接
炭素原子との間の末端二重結合を有する末端不飽和脂肪
族、脂環式一脂肪族もしくは芳香脂肪族炭化水素と反応
させることが出来、或いはまた化合物ｎｂ（この化合物
ｕｂ中、Ｐ一原子に結合されるべきＲを介して炭素原子
が１個のヒドロキシ基によりα一置換されている）を得
るため、対応する脂肪族、脂環式、脂環式一脂肪族また
は芳香脂肪族アルデヒドまたはケトンと反応させること
が出来これらはもしもアルデヒドもしくはケトン官能性
基を１個の遊離原子化及び１個のヒドロキシ基により置
換されている場合、所望の中間体ｎｂ内の基Ｒ，に対応
する． 式Ｘの出発物質は、式ｘ■または式Ｘ■：（前記式中、
Ｑはα，α−ジー低級アルコキシ一低級アルキル基であ
り更にＲ＋，ＲＩ’　　．Ｒ！．ＲｔＸ及びＺ０は先に
定義した意味を有し、式Ｘ■または式ＸＩＶの化合物が
プロトン性非水媒質で処理される場合それぞれの保ＷＬ
基Ｒ，及びＺ．またはＲ，及びＸは各々保持されている
） で表わされる化合物から出発して得ることが出来る。

このようなプロトン性非水媒質の例は次のものが含まれ
る：無水塩化水素ガスまたは無水媒質は、同一反応系内
で無水プロトン性媒質を得るため、例えばＳｉ−ＣＩ結
合を分解しうるアルカノールのような試剤とともに１個
以上のＳｉ−ＣＩ結合を有する有機化合物から発生せし
めることが出来る。

好ましい無水プロトン性媒質には、従ってジクロロメタ
ンーエタノールまたはエタノールを含有する工業的クロ
ロホルムに溶解したトリメチルシｊＪル塩化物が含まれ
る。

基Ｑは好ましくは式−Ｃ（Ｒ＠）　　Ｃ（ＯＲｑ）（Ｏ
Ｒ＋ｏ）（ＸＶ）（式中、Ｒ０は低級アルキルを示し更
にＲ，及びＲ，。は互いに独立に低級アルキルまたは共
に一緒になって低級アルキレンを表わす）を有する。

式Ｘの化合物を製造するためのこのプロセスは、好まし
くは−８０℃〜１００℃、好ましくはｏ　’ｃ〜５０℃
の温度で行われる． 使用される有機シリル塩化物に対する反応物すなわち反
応物Ｘ■またはＸＩＶの相対的モル比は、種々の範囲内
で変化しうるけれども、式Ｘ■または弐ＸＩＶの１請ｏ
１　当量当たり、後者のｌ〜２ｍｏｌ当量の範囲のモル
比を使用することが好ましい。

式Ｉ１ｂ（式中、ＲＩ及びＲ　，　ｌは水素を表わし、
Ｒｔはヒドロキシを表わし更にＲ　，　ｌは水素を表わ
すかまたはＲ２及びＲ　，　ｒは共に一緒になってオキ
ソを表わす）の化合物は、弐ｍｂ（式中Ｒ，はＲＳｄで
あり、ＲはＲ′であり、Ｒ１及びＲ．は水素を表わし、
Ｒ！はヒドロキシであり更にＲ．は水素を表わすかまた
はＲ，及びＲ，Ｉは共に一緒になってオキソを表わす）
の化合物を得るため、式ｘｖ’　： Ｈ゜ の塩の形態にある次式Ｘ■： Ｂ“ （両式中、Ｒ％は先に定義した意味を有し更にＲ′は脂
肪族、脂環式または脂環式一脂肪族炭化水素基であり、
更にＭはアルカリ金属、アルカリ土類金属または遷移金
属、好ましくはリチウム、ナトリウムもしくはカリウム
、カルシウム、亜鉛または錫である） を有する化合物を次式Ｘ■： １１ Ｒ５ｄ　Ｃ　ＣＨ２２Ｏ　　　　　　　　　　（ｘｖｏ
．（式中、Ｒｓｄは、Ｒ，に対して式ｎｂ中で特定され
たようなヒドロキシ保護基、ハロゲノ、例えばクロロま
たはブロモ、または水素を表わし更にＺｏは先に定義し
た意味である） で表わされる化合物と反応させることによって得ること
も出来る． 式ｎｃ（式中Ｒ１及びＲＩ′は水素を表わし、Ｒ，は芳
香族基を表わし更にＲ　！Ｊはシリル化とヒドロキシル
基である）の中間体は、好ましくは次式Ｘ■： の次亜リン酸を、式Ｘ■： ＨＯ−ＣＨ２ＣミＣＨ　（ＸＶＩＩＩ）のブロパルギル
アルコールと芳香脂肪族炭化水素溶媒、例えばトルエン
中で反応させ式ｘ■：Ｏ ０Ｈ で表わされる化合物をうる新規プロセスにより調製され
る．この式ＸＩＫの化合物をまず最初に式Ｈａｔ　　Ｃ
ＯＯＲｓ　（　Ｘ　Ｘ　）　（式中Ｈａｌはハロゲンを
意味し更にＲは低級アルキルを表わす）の八ロギ酸低級
アルキルエステル、例えばエチルクロロホルメートと、
トリ一低級アルキルアξン、例えばトリエチルアごンの
存在中で反応させ、ひきつづきルイス酸、例えば酸フフ
化ホウ素の存在中、０℃〜３０℃でオルト酢酸トリ低級
アルキルエステルと反応させ式ＸＸＩ： で表わされる化合物を与える． 式ＸＸ　Ｉ　（７）化合物を、ツイテ弐Ｒｚ　−Ｍ　（
ＸＸＩ［　）ｃ式中Ｍは金属性基、例えばハロマグネシ
ウム基、例えばイオドマグネシウム基及び銅一Ｉ−プロ
ξド／ジメチルスルフィド錯体を表わす）の化合物と、
好ましくはジメチルスルフィド／ジエチルエーテル中−
１０℃〜−３０゜Ｃで反応させ、次式ＸＸｍ：で表わさ
れる化合物を与える． Ｐ一保護基を、先に記載したごとく、好ましくは、ジク
ロロメタン及びエタノールのほぼ９：１混合物中トリメ
チルシリルクロリドの作用により除去しついで単離する
ことなくひきつづき−６０℃〜−８０℃でテトラヒドロ
フランに溶解したブチルリチウムと反応させ更に式Ｒ　
−１ｌａｌ（ＸＸＩＶ）　（式中Ｒは先に定義した意味
であり更にＨａｌはハロゲン原子を表わす）の化合物と
反応させ次式ＸＸＶ　：で表わされる化合物をうる． 低級アルカノールに溶解した水酸化ナトリウムの存在下
第三プチルウレタン及び第三ブチルオキシクロリドの反
応から得られた生戒物を、ついで式ＸＸＶの中間体と、
アセト二トリル、水及び第三プタノールの混合物中に溶
解した四酸化オスニウム及び硝酸銀の存在下で反応させ
る．この中間体は、例えばトリメチルシリルハロゲン化
物、例えハ臭化トリメチルシリルとジクロロメタン中で
反応させついで水性メタノールで処理し更にひきつづき
エタノールに溶解した酸化プロピレンで処理することに
より式Ｉの対応する化合物に変換することが出来る． 式Ｉの化合物を製造するため変法ａ）の好ましい態様に
おいて、次式■ａ： ？式中Ｒ，は、低級アルキルを表わし更にＲ．Ｒ．．Ｒ
ｌ’　　＋　Ｒｔ及びＲ　，　／は先に定義した意味を
有する） で表わされる化合物を、塩基性もしくは酸性加水分解に
ゆだねるか、またはトリ一低級アルキルハロシランで処
理する． 変法ｂ）に対する前記式■の出発物質において、Ｘは主
にシアノであるがカルバモイル、式一ＣＨ■Ｚ．（■ａ
）（式中Ｚ．は先に定義した意味である）の基をも表わ
すことが出来；或いはまたＸは式−ＣＨ−Ｙ（式中一Ｃ
＝Ｙは所望により官能的に変性されたカルボニル基、例
えば対応ずる環状基を含む対応するケタールもしくはチ
オケタール基である）の基である． 弐■の化合物において、Ｘが活性基ｘ．、例えばシアノ
または−ＣＩｌ＝Ｏである場合、塩基性触媒または遊離
ラジカル触媒のいずれかが用いられる．しかしＸが例え
ば−ＣＨｇＺｅの基である場合、遊離ラジカル触媒が必
要である． 第一の工程で用いられる塩基性触媒は、例えばアルカリ
金属ｃ，−Ｃ．アルコキシド、例えばナトリウムもしく
はカリウム０１〜Ｃ４アルコキシド、特にナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウム第三ブ
トキシド、アルカリもしくはアルカリ土頻金属フフ化物
、例えばフシ化カリウムまたはフッ化セシウム、または
アルカリ金属水素化物、例えばナトリウム水素化物であ
る．反応は添加した溶剤の使用とともに或いは該溶剤を
用いることなく行うこと力咄来る．もしも溶剤を添加す
る場合、これは好ましくはアルコール、特に塩基性触媒
として使用されるアルコキシドに対応したＣＩ〜Ｃ４ア
ルカノールである．反応温度は０℃〜添加する溶剤の沸
点温度の範囲で変わりうる． 遊離基形威試剤は、例えばイオン化照射または紫外線照
射により遊離基に変換しうる化合物であり、例えば過酸
化物化合物、例えば無機過酸化化合物、例えば過酸化物
水素または過硫酸アンモニウム、または有機過酸化物、
例えば過酸化ベンゾイルまたは第三プチル遇酸化物、ま
たは有機アゾ化合物、例えばアゾビスイソプチルニトリ
ルである．遊離基形戒試剤を含む反応は、所望により溶
剤の存在下で更に必要により、冷却もしくは加熱しなが
ら、密閉容器中及び／または不活性ガス雰囲気中で行う
ことが出来る． 基Ｘを基−ｃｔｔｘ−ｏオに変換することは、公知の方
法に従って行われる．シアノ及びカルバモイルは、還元
によりアミノメチルに変換され、例えばシアノは、適当
な触媒、例えばラネイニッケル及び溶剤例えばエタノー
ル（これは好ましくはアンモニアを含有しうる）の存在
下で水素添加によりアミノメチルに変換され、更に例え
ばカルバモイルは適当な水素化物還元試剤、例えばテト
ラヒドロフランに溶解したボランを用いて処理すること
によりア竃ノメチルに変換されうる． 基−ＣＨ＝Ｙ（基中Ｙは酸素である）の式一〇〇ＪＨＩ
の基への変換は、公知の還元的アミノ化手段、例えば適
当な溶剤、例えばジオキサン中酢酸アンモニアの存在下
ナトリウムシアノボロ水素化物を用い更に約０゜Ｃで冷
却しながら処理することによって行なわれる。

これらの反応は試剤としても作用しうる熔剤の非存在下
または存在下で所望により、冷却もしくは加熱しながら
密閉容器中及び／または不活性ガス雰囲気中で公知の方
法に従って行われる．式■の化合物は、式■の中間体の
製造に対して前述したと同様の方法で調製出来る。例え
ば、弐■（式中Ｒ２及びＲ，／は水素であり更にＲ．Ｒ
．，Ｒ　，　ｒ及びＸは先に示した意味である）の化合
物は、例えば塩基性触媒または遊離基形成試剤の存在下
、式■： ０ （式中、Ｒ及びＲ，は先に定義した意味である）で表わ
される化合物を、次式■： ？式中、Ｒ，，Ｒ，’及びＸは先に定義した意味である
） で表わされる化合物と反応させ更にひきつづき例えば前
記弐■の化合物を得るために変法ａ）のもとで前述した
ごとく、〇一保護基Ｒ，を除去することによって得るこ
とが出来る。

前記弐■（式中Ｒは先に示した意味であり、Ｒ１及びＲ
　，　ｌは水素であり、Ｒ■は脂肪族、脂環式、脂環式
一脂肪族もしくは芳香族炭化水素基であり更にＸはカル
バモイルである）の化合物の５８に対する適当なこのプ
ロセスの変法において、式■の化合物は、例えば塩化ト
リメチルシリルを用いて〇一保護され、ついで次式ＸＸ
ＶＩ　：（式中、ＲＳｃは低級アルキルを表わす）の対
応するエポキシドと反応させ、次式ＸＸ■：で表わされ
る化合物を形威する。ついでこれをアルカリ金属シアニ
ド、例えばナトリウムシアニドの存在下、低級アルカノ
ール、例えばエタノール中アンモニアと反応させる。ひ
きつづき、基Ｒｓが脱離し、弐■（式中Ｒ，及びＲ１′
は水素であり、Ｒ２は基Ｒ２ｍであり、Ｒ　２１　はヒ
ドロキシであり更にＸはカルボモイルである）の対応す
る化合物を与える。

別に、式■： （式中、Ｒ，はＣ１〜Ｃ４アルキルまたは、１個または
２個のフエニル残基により置換されたＣｌ〜Ｃ４アルキ
ル、または更に基−Ｓｉ　（Ｒｖ）　ｘ　（各々のＲ，
は独立にＣ，〜Ｃｂアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２ア
ルキル、特にメチルである）である、基Ｒ，及びＲ７は
同一でも異なっていてもよい）で表わされる化合物を、
以下の式ＸＸＶＩＩＩ　ａ　．　ＸＸＶＩＩＩ　ｂまた
は■の化合物と反応させることが出来る：前記三式中、
Ｒ＋，Ｒ＋′　＊　Ｒｇｔ　Ｒｔ’及びＸは先に定義し
た意味であり、Ｘは主にシアノまたは基−ＣＨ＝Ｙの基
であり更にＨａｌはハロゲン、例えばヨウ素、臭素′ま
たは塩素を意味する．式ＸＸＩ［Ｉｂのエポキシドとの
反応は、好都合には温和なルイス酸、例えば無水塩化亜
鉛の存在下で行われ、一方式ＸＸＶＩＩｌａのハロゲン
化物との反応は、好ましくはアルブソブ（＾ｒｂｕｓｏ
ｖ）法の条件のもと、例えば室温〜高温、例えば１６０
℃の温度で、反応中に生じたハロゲン化トリアルキルシ
リルを除去しながら行うことが出来る。

変法Ｃ）による弐■の化合物の還元は、適当な還元試剤
、例えば触媒の存在下水素を用いることによって行われ
、アリールの還元に対しては、例えばラネイニッケルま
たは西村触媒を用い更に脂肪族多重結合の還元に対して
は、例えば木炭担持を用い、溶剤の非存在または存在下
更に室温〜高温で行うことが出来る． 弐■の化合物は、Ｒの代わりにそれぞれ不飽和置換基Ｒ
′を有する出発物質から出発し、式Ｉの化合物を製造す
るために記載したいずれかの方法に従って調製すること
が出来る。更に、弐Ｎの化合物はまた、対応するＲ′−
ジクロロホスフィンから出発し、低級アルカノール、例
えばエタノールとトリ一低級アルキルアξン、例えばト
リエチルアミンと反応させ、得られたＲ′一亜リン酸エ
ステルと次式■： ？表わされる化合物と反応させ、ついで基Ｘを対応する
基−ＣＩ．−Ｎｌ１■に変換することによって得ること
も出来る． 或いはまた別に、次式ＸＸＩＸ： （式中、Ｒ，はＣ１〜Ｃ４アルキル、または１個または
２個のフェニル残基により置換されたｃＩ〜Ｃ４アルキ
ル、または更に基−Ｓｉ　（Ｒ？）　ｓ　（各々のＲ７
は独立に、Ｃ，〜Ｃｈアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２
アルキル、特にメチルである）、基Ｒ，及びＲ，は同一
でも異なっていてもよい）で表わされる化合物を、次式
ＩＸａ，］Ｘｂまたは■： （前記三式中、Ｒｔ，Ｒ＋　　，Ｒｚ，Ｒｚ　　，Ｚｏ
及びＸは先に定義した意味であり、Ｘは主にシアノまた
は基−ＣＩＩ＝Ｙの基であり更にＨａｌはハロゲン、例
えばヨウ素、臭素または塩素を表わす）で表わされる化
合物と反応させること力咄来る。

式ＩＸｂのエボキシドとの反応は、好都合には温和なル
イス酸、例えば無水塩化亜鉛の存在下で行われ、一方式
ＩＸａまたは式■のハロゲン化物との反応は、好都合に
はアルブソブ（Ａｒｂｕｓｏｖ　）法の条件のもと、例
えば室温〜高温、例えば１６０″Ｃの温度で、反応中に
生じたハロゲン化トリアルキルシリルを除去しながら行
われる。

いずれのプロセスにおいて、保護されたアミノ基Ｚ０か
ら遊離にされ、更にもし存在する場合ヒドロキシ基は保
護されたヒドロキシ基から遊離にされ対応する弐■の化
合物を与える． 全ての上記の反応は、標準の方法に従い、希釈剤（好ま
しくは試剤及びその溶剤に対して不活性なものである）
、触媒、結合剤または他の試剤の各々の存在または非存
在下及び／または不活性ガス雰囲気中、低温、室温また
は高温好ましくは溶剤の沸点温度で、大気圧または加圧
下で行われる．本発明のプロセスに従って得ることの出
来る式Ｉの化合物は、互いに相互変換出来る．かくして
式Ｉ（式中Ｒはヒドロキシにより置換され、及び／また
はＲ８′はヒドロキシを表わす）の化合物は、例えばチ
オカルボニルジイξダゾールと反応させついでラジカル
開始剤、例えばアゾイソプチロニトリルの存在下得られ
たイξダゾリルチオウレタンとトリ一低級アルキルシラ
ン、例えば（ＣＪＪｓＳｎＨと例えばベンゼン中６０〜
８０℃で処理することによって対応するヒドロキシ遊離
化合物に変換される． 基Ｒ内に存在する二重及び／または三重結合は、単結合
に還元され、三重結合はまた二重結合に還元され式■の
対応する不飽和での小さい化合物を与える． 本発明は更に本発明のいかなる変法をも含むものであり
、ここにおいてその任意の工程で得られる中間生戚物は
、出発物質として用いられ更に残りの工程が行われ、或
いはまたここにおいて出発物質が反応条件下で形威され
、或いはまたここにおいて反応威分がそれらの塩または
光学的に純粋な対掌体の形で用いられる．必要な場合い
つでも、上記プロセスは、まず最初に強力な反応妨害性
官能基を例えば本発明で例示するごとく適当に保護した
後に行われる． 好都合にはこれらの出発物質は、好ましいものとして上
述したこれらの化合物の形戒に至るそれらの反応におい
て用いられるべきである．本発明はまた新規な出発物質
、特に式！の好ましい化合物に至る出発物質及びそれら
の製造方法にも関する． 出発物質及び方法の選択に応じて、新規化合物は、可能
な異性体、例えばジアステレオマーとして、光学異性体
（対軍体）として、ラセ逅体としてまたはそれらの混合
物としての一種の形態で存在しうる． 上記化合物または中間体のジアステレオマー混合物が得
られる場合、それらは自体公知の方法により、例えば分
別蒸留、結晶化またはクロマトグラフィー法により単一
のラセａ体または光学活性異性体に分離することが出来
る． 式１のラセミ体生底物または塩基性中間体は、例えばそ
のジアステレオマー塩の分離により、例えばｄ一もしく
は１−（タートレート、ジベンゾイルタートレート、マ
ンデレートまたはカンファサルフェート）塩の分別結晶
により光学対掌体に分割することが出来る． 好都合には、本発明の化合物のより活性な対掌体を分離
する． 従って、本発明の化合物は遊ｆｉｌｌ（双性イオン）形
で、またはその塩としてのいずれかで得られる．例えば
、得られた遊離化合物は、好ましくは医薬として許容さ
れうる酸またはアニオン交換試剤を用いて対応する酸付
加塩に変換出来、塩基または適当なカチオン交換技術を
用いて遊離化合物を処理することにより塩基との塩に変
換出来、或いはまた得られた塩は対応する遊離化合物に
変換出来、例えば酸付加塩は、強塩基、例えば金属もし
くはアンモニウム水酸化物、または塩基性塩、例えばア
ルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩、またはカチオン交
換試剤を用いて遊離化合物に変換出来更に塩基との塩は
、適当な酸性試剤により処理される．これらのまたは他
の塩、例えばピクラートはまた、得られた化合物の精製
のために用いることも出来；化合物はまず塩に変換され
る．遊離化合物とそれらの塩の形態にある化合物とは密
接な関係にあるので、本発明中化合物と言及する場合に
は、対応する塩をも意図するものとし、ただしそのよう
なことが可能であるか或いは一定条件下で適当な場合で
ある．更に語句「塩」は、所望ならばその意味及び目的
に従って適当な場合には遊離化合物をも含むものである
． 化合物の塩をも含む、化合物はまたそれらの水和物の形
で得ることも出来或いはまた結晶化のために用いられる
他の溶剤を含有することも出来る．本発明はまた、医薬
組成物、例えば認識及び記憶の疾患、精神及び不安のう
つ状態の治療に対して用いることの出来る、選択的ＧＡ
ＢＡＩ−アンタゴニスト活性を有する特に医薬組威物の
調製に対して本発明の化合物を用いることにも関する。

本発明による医薬組或物は、上述のごときＧＡＢＡｍ一
レセプター遮断に応答する疾患の治療に対し、人を含ん
だ補乳動物に、経腸、例えば経口もしくは直腸投与、及
び非経口投与に適した組或物である、この組戒物は本発
明の化合物の有効なＧＡＢＡｍ一レセブター遮断量を単
独であるいはまた一種またはそれ以上の医薬として許容
されうる担体と組み合わせて含んでなる． 本発明の薬理学的に活性な化合物は、経腸もしくは非経
口投与のいずれかに対して適当な賦形剤または担体とと
もに或いは混合して該化合物の有効量を含んでなる医薬
組或物に配合される．エーテル（希釈剤、例えばラクト
ース、デキシトロース、スクロース、マニトール、ソル
ビトール、セルロース及び／またはグリチン；ｂ）潤滑
剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグム
シウムもしくはカルシウム塩及び／またはトリエチレン
グリコール；錠剤に対しては更にＣ）結合剤、例えばケ
イ酸マグネシウムアルミニウム、でん粉ペースト、ゼラ
チン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース及び／またはポリビニルピロ
リドン；所望により、ｄ）崩壊剤、例えばスターチ、寒
天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起泡混
合物；及び／またはｅ）吸収剤、着色剤、矯味剤及び甘
味剤とともに有効威分を含んでなる錠剤及びゼラチンカ
プセル剤が好ましい．注入可能な組戒物は、好まし《は
水性等張溶液または懸濁液であり、更に坐剤は好都合に
は脂肪エマルシッンまたは懸濁液から調製される．その
ような組威物は、滅菌され及び／または補助剤、例えば
保存剤、安定化剤、湿潤もしくは乳化剤、溶解促進剤、
浸透圧調整用の塩及び／または緩衝剤を含有する．加え
て、該組威物はまた他の医薬として価値ある物質を含有
することも出来る．そのような組戒物は、通常の混合、
造粒またはコーチング方法の各々により調製され更に約
０．　１〜７５％、好ましくは１〜５０％の有効戒分を
含有する． 本発明はまたＧＡＢＡｍ−アンタゴニスト特性を有する
本発明の化合物の使用にも関し更にまた選択的ＧＡＢＡ
Ｉ−レセプター遮断に応答する疾患、特に認識及び記憶
の疾患更にまたうつ状態及び不安の疾患を有する噛乳動
物の治療のために該組戒物を含有する医薬，Ｉｌｌｔｃ
物に関する．一つの面は好都合には、特に上記医薬組威
物の形態において、本発明の化合物の有効量を用い、噛
乳動物におけるヌートロビック疾患の治療方法にも関す
る． 投与される有効威分の用量は、温血動物（啼乳動物）の
種、体重、年令及び個体の状態並びに投与形態に依存す
る． 約５０〜７０ｋｇの噛乳動物に対する１回の用量は、有
効威分約１０〜５００■である． 以下の実施例は本発明を意図するものであり、本発明を
制限するために用いられるべきではない．温度は摂氏で
表わされる．もしも特に言及しない場合、全ての蒸発は
減圧下、好ましくは約２〜１３ｋＰａの範囲で行われる
．最終生威物、中間体及び出発物質の構造は、分析方法
、例えばミクロ分析及び分光学的特性（例えばＭＳ．　
ＩＲ．　ＮＭＲ）により確認される．式■の化合物は、
以下において３−アξノーＩ　　Ｒｓ　　　Ｉ　　Ｒｔ
’　　２　　Ｒｔ　　２　　Ｒｚ一プロビル（Ｒ）一ホ
スフィン酸として言及される． 〔実施例〕 班１＝ １０ｍの無水ジクロロメタンに溶解した０．６４２　ｇ
のエチル３−（Ｎ一第三プトキシヵルボニルアξノ）−
２−オキソープロビル（ｎ−ブチル）ホスフィネートの
溶液を不活性雰囲気中ｔ．ｓａ　ｇのトリメチルブロモ
シランで処理する．室温で７時間撹拌後、揮発性物質を
真空下で除去し、淡黄色オイルを得る．このオイルを、
水１％を含有するメタノールに溶解しついで澄明な淡黄
色溶液を室温で一夜撹拌する。溶剤を真空下で除去し、
融点１３５〜１３８℃を有する３−アミノー２−オキソ
ープロピル（ｎ−プチル）ホスフイン酸臭化水素塩を得
る．エタノールに懸濁させついで酸化プロピレンで処理
することにより融点１２８〜１３０゜Ｃを有する３−ア
ごノー２−オキソープロビル（ｎ−プチル）ホスフィン
酸を得る。

出発物質を次のように調製する： ３５ｍｌの無水テトラヒドロフランに懸濁させた８．０
ｇの水素化ナトリウム（オイルに懸濁させた５５％懸濁
液）を、不活性雰囲気中２５ｇのメチルｎ一プチルホス
フィネートの無水テトラヒドロフラン溶液３５Ｍ１で処
理する．生或懸濁液を、３２Ｍ１のヨウ化メチルを滴下
する前に室温で１時間撹拌する．室温で３時間撹拌後、
１０ｊｄの水を注意深く添加し、ひきつづき２００−の
ジクロロメタンを添加する．有機相を分離し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥しついで真空下で溶剤を除去しオイ
ルを得る．９０℃でかつ１０−’ｍｂａｒのバルブ管蒸
留により、エチルｎ一プチルー（メチル）ホスフィネー
トを得る．３０一の無水テトラヒドロフランに溶解した
５．８２ｇのリチウムジイソブロピルアａドの溶液を不
活性雰囲気中−７８℃に冷却する。−７８℃で定速撹拌
しながら、２０ｍの無水テトラヒドロフランに溶解した
９．８４ｇのエチルｎ−ブチル（メチル）ホスフィネー
トの溶液を、カニューレを介して不活性雰囲気の正圧条
件下で１５分にわたって添加する。得られた淡黄色溶液
を、−７８℃で撹拌しついで１０ｍの無水テトラヒドロ
フランに溶解した１．８９ｇのＮ一第三ブトキシカルボ
ニルグリシンメチルエステルの予備冷却（−７８゜Ｃ）
溶液をカニューレを介して５分にわたって添加する。約
１０分後、薄層クロマトグラフィーにより反応の終結を
認める．−７８゜Ｃで、４．０ｇの氷酢酸を添加しつい
で混合物を室温に加温する。反応混合物をジクロロメタ
ンで希釈しついで水で洗浄する．硫酸マグネシウムで乾
燥しついで溶剤を真空下で除去し、淡黄色オイルを得る
．過剰の出発物質を蒸留により除去しついで、得られた
黄色オイルをシリカゲルによるクロマトグラフィー処理
にゆだね、無色の粘性オイルとしてエチル３−（Ｎ一第
三ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソープ口ビル
（ｎ−ブチル）ホスフィネートを得る． 班童： ５ｄのエタノールに溶解した１．２ｇのエチル３−アミ
ノー２−（４−クロロフエニル）−２−ヒドロキシープ
ロビル（ｎ−ブチル）ホスフイネート塩酸塩を、３１Ｉ
Ｉｌの水に溶解した０．２４　ｇの水酸化ナトリウムで
処理する。溶液を２０時間６０″Ｃに加熱する。この時
間経過後、溶液を室温に冷却しついで各々ジクロロメタ
ン５０Ｉｄで２回洗浄し更に５０１ｄのジエチルエーテ
ルで１回洗浄する。水性相を蒸発乾固する。残留物をｎ
−プロパノールに懸濁させ、８０℃に１０分間加熱しつ
いで濾過する．ｎ−プロパノールを真空下で除去し、白
色固体を得る。

逆相シリカゲルによるクロマトグラフィー処理しついで
真空下８０゜Ｃで乾燥することにより、ナトリウム３−
アミノー２−（４−クロロフエニル）−２−ヒドロキシ
ープロビル（ｎ−ブチル）ホスフィネートを得る；融点
２１５〜２１５．５゜Ｃ　；　’Ｈ−ＮＭＲスペクトル
（ＤｚＯ）　：δ＝７．４ｐｐｍ＋（４Ｈ，ｓ）．　２
．９１ｐｐｍ（２Ｈ，ＡＢｑ）．　２．２２ｐｐｍ（２
Ｈ．ＡＢｑ，ｄ），　１．３７−１．０ｐｐｍ（６Ｈ．
ｍ），０．７５ｐｐｍ（３Ｈ．　ｔ）。

出発物質を次のようにして得る： ２００ａｄの乾燥クロロホルムに溶解した１９．６　ｇ
のメチル２−　（４−クロロフエニル）アクリレートの
溶液に、不活性雰囲気中４７．０６　ｇの５５％ｍ−ク
ロロ安息香酸を添加し、ついで得られた溶液を１８時間
還流する．ついで混合物を冷却し、固体を濾過して除去
する。真空下で濾液を蒸発させついで残留物をシリカゲ
ルによるクロマトグラフイー処理にゆだね、無色のオイ
ルとしてメチル２−（４ークロロフェニル）−２．３−
エポキシーブロビオネートを得る． ３．７９　ｇのトリエチルアξンを含有する無水テトラ
ヒドロフランに溶解した４．５ｇのエチルｎ−プチルホ
スフィネートの溶液を不活性ガス雰囲気中４．０７ｇの
トリメチルクロロシランの無水テトラヒドロフラン溶液
で処理する．白色の沈殿物が直ちに形威しついで得られ
た懸濁液を室温で不活性ガス雰囲気中２４時間撹拌する
。ついで反応混合物を不活性ガスのもとで濾過しついで
濾液を真空下で濃縮し曇りを帯びたオイルを得ついでこ
れを２．５８ｇのメチル２−（４−クロロフヱニル）−
２．３一エボキシーブロピオネート及び０．　５　ｇの
無水塩化亜鉛で処理する．発熱反応が起る．発熱が止ん
だのち、澄明な溶液をゆっくり７０℃に加熱しついでこ
の温度で６時間撹拌し更にこの時間経過後クロマトグラ
フィー分析により反応の完結を知る．反応混合物を室温
に冷却し、ジクロロメタンで希釈しついで水で洗浄する
．有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥しついで溶剤を
真空下で除去しオイルを得る．過剰の出発物質を高真空
下でキューゲルロア−（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）一蒸留に
より除去しついで淡黄色残留物をシリカゲルによりクロ
マトグラフィー処理し、粘性の無色オイルとして、メチ
ル２−（４−クロロフェニル）−２−｝リメチルシリル
オキシー３−（０−エチルーＰ−ｎ−プチルーホスフィ
ニル）一プロピオネートを得る．７０−の無水エタノー
ルに溶解した９．１６ｇのメチル２−　（４−クロロフ
ェニル）−２−｝リメチルシリルオキシー３−（０−エ
チルーＰ−ｎ−プチルーホスフィニル）一プロピオネー
トの溶液に、０．　１０３　ｇのシアン化ナトリウムを
添加し、ついで２０ｇの液体アンモニアを添加する。得
られた混合物をオートクレープ中で２０時間５０℃でか
つ１２ｂａｒで加熱する．アンモニアを水流ポンプの減
圧下で除去しついでエタノールを回転蒸発により除去し
淡褐色オイルを得る．シリカゲルによるクロマトグラフ
ィー処理により、オイル状の固体として２−（４−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（０−エチルーＰ
−ｎ−プチルーホスフィニル）一ブロビオンアξドを得
、これは約ｌＯＯ″Ｃの融点を有する． １０ｍの無水テトラヒドロフランに溶解した１．０４ｇ
の２−　（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−（〇一エチルーＰ−ｎ−プチルーホスフィニル）一プ
ロピオンアξドの溶液を加熱還流しついで１５分にわた
って０．６９　ｇのボラン／ジメチルスルフィド錯体で
処理し、この間蒸留により放出されたジメチルスルフィ
ドを集める．還流を４時間継続しついで反応混合物を室
温に冷却し更に０．８５ｇの無水メタノールで処理する
．添加終了後、０゜Ｃに冷却する前に反応物を更に３０
分間撹拌し、ついで２．０ｍｏｌの無水エーテル塩化水
素溶液１．１９ａｄを添加する。ついで溶剤を除去し吸
湿性のガラス状白色固体として、エチル−３−アξノー
２一（４−クロロフエニル）−２−ヒドロキシープロビ
ル（ｎ−プチル）一ホスフイネート塩酸塩を得る。

班主： １５０−の無水エタノールに溶解した５．０ｇの２−シ
アノー１−フロローエテ＝ル（ｎ−７’チル）ホスフィ
ン酸及び１０Ｍ１の液体アンモニアの溶液を、木炭に担
持した５％ロジウム０．７５　ｇで処理する。

懸濁液を、薄層クロマトグラフィーが反応終点を示すま
で、２０゜Ｃで水素（２０ｂａｒ）のもとて振とラする
。触媒を濾過して除去しついで濾液を真空下で蒸発させ
固体をうる．エタノール／アセトンから再結晶し３−ア
ξノーｌ−フルオロープロビル（ｎ−ブチル）ホスフィ
ン酸を得る． 出発物質を次のようにして得る： ２４ｇの水素化ナトリウム（５５％オイル分散液）を、
ヘキサンで洗浄しついで不活性ガス雰囲気中で１００ｊ
ｄの無水テトラヒドロフランに懸濁させる。

１００１ｄの無水テトラヒドロフランに溶解した１０４
．４ｇのエチルジエトキシメチルホスフィネートの溶液
を、２０℃の温度で保持しながら滴下する。反応は発熱
反応であり更にガス発生が起こる。添加終了後、２０℃
で２０９．７　ｇのｎ−ブチルブロξドを添加する前に
撹拌を１．５時間継続する．最後に、懸濁液を２．５時
間撹拌し、氷／水浴中で冷却しついで水を注意深く添加
する。混合物を真空下で濃縮しついで残留物をジクロロ
メタンと水との間に分ける．有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、ついで溶剤を除去し無色のオイルを得る。高真
空で蒸留し、沸点７１．５〜７４’Ｃ　（１０−３ｍｂ
ａｒ）を有するエチルジエトキシメチル（ｎ−ブチル）
一ホスフィネートを得る． １０９ｇのエチルジエトキシメチル（ｎ−ブチル）ホス
フィネートを、４．０ｓ＋ｏｌの塩酸１６０Ｊｄに溶解
する．澄明な溶液を、２４時間加熱還流しついで室温に
冷却し更にジエチルエーテルで洗浄する．水相を蒸発さ
せ、オイルとしてｎ−プチル亜リン酸を得る．このオイ
ルを高真空下で乾燥する。工一テル抽出物をヘキサンで
洗浄しついで水で洗浄し更に水相を蒸発させることによ
りサンプルを得る。

５０ｄのへキサメチルジシラザンに懸濁させた１２．２
ｇのｎ−ブチル亜リン酸の懸濁液を、２４時間不活性ガ
ス雰囲気中で加熱還流す．る．過剰のへキサメチルジシ
ラザンを大気圧で蒸留により除去する。

残留物に、４．４５ｇの３．３−ジフルオローアクリロ
ニトリルを添加する．反応混合物を室温で２０時間撹拌
し、ひきつづき５０℃で２時間加熱する。室温に冷却後
、混合物をジクロロメタンで希釈しついで水で洗浄する
．有機相と硫酸ナトリウムで乾燥しついで真空下で蒸発
させオイルとして２−シアノー１−フルオローエチル（
ｎ−ブチル）一ホスフィン酸を得これは更に精製するこ
となく使用することが出来る． 氾： １５−の無水ジクロロメタンに溶解した１．０ｇのエチ
ル−３−（Ｎ一第三ブトキシ力ルポニルアミノ）−２−
オキソープロビル（シクロヘキシルメチル）ホスフィネ
ートの溶液を、室温で不活性雰囲気中２．１ｇのトリメ
チルブロモシランで処理する．７時間撹拌後、揮発性戒
分を減圧化で除去し淡黄色オイルをうる．このオイルを
１％の水を含有するメタノールに溶解しついで澄明な淡
黄色溶液を室温で一夜撹拌する．溶液を減圧下で除去し
融点１８０〜１８２℃を有する３−アミノー２−オキソ
ープロビル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸臭化
水素酸塩をうる．エタノールに懸濁させついで酸化プロ
ピレンで処理し、３−ア主ノー２一オキソープロビル（
シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸を得る：　’Ｈ−
ＮＭＲ（０．０）　：δ（ｐｐａ＋）　＝４．１５（２
Ｈ，ｓ，ＣＨＪ），３．１０（２８，ｄ．Ｊ＝１５Ｈｚ
，ＣＨｔ−Ｐ）＋　１．８０（２Ｈ４．Ｐ−ＣＨｘ）．
　　１．７３−１．５２（５Ｈ．ｓ．２ＸＣｔｈ＋ＣＩ
），１．３４−０．９５（６Ｌｓ．３ＸＣＨｚ）−？発
物質を次のように調製する： １００ａｄ！の無水テトラヒドロフランに懸濁させた１
６．５ｇの水素化ナトリウム（８０％オイル懸濁液）を
、不活性雰囲気中２０℃で、温度が２５℃を超えないよ
うな速度で、１０４．４　ｇのエチル（ジェトキシメチ
ル）ホスフィネートの無水テトラヒドロフラン溶液１０
０ａ！で処理する．添加終了後、得られた懸濁液を室温
で１時間撹拌する．この懸濁液を、８５．５ｇのペンジ
ルプロミドで処理しついで反応混合物を室温で１夜撹拌
する．ついで反応混合物を氷／水浴中で冷却し更に２０
０ｍの水を注意深く添加する．澄明な溶液を、ジクロ口
メタン及び水の間に分配する．ジクロロメタン相を分Ｈ
し、ついで乾燥し更に溶剤を除去し淡黄色のオイルを得
る．高真空下で蒸留し、沸点１０５　〜１２５℃（１０
−”ｍｂａｒ）を有するエチルーヱーペンジルーヱージ
ェトキシメチルホスフィネートを得る；　’Ｈ−ＮＩＩ
ＩＲ（ＣＤＣ１３）　：δ　（ｐｐｍ）　　＝７．２９
（５Ｈ，ｌＩ，Ｐｈ）．　　４．５８（ＩＨ．ｄ，Ｊ−
９Ｈｚ．ＣＨＰ）．４．０８（２Ｈ，ｑ．ＣＨｔＯＰ）
−　３．８３及び３．６６（４Ｈ．ｍ．２ＸＣＨｔＯＣ
）．３．２１（２Ｈ，ＡＢｑ　　Ｊ■１５Ｘ６．ＯＨｚ
，ＣＨｘＰｈ），　１．２３（９Ｈ，ｍ．３ＸＣＨｓ）
， ４２ａｔの無水エタノールに溶解した４．２９ｇのエチ
ルーヱーベンジルー上−ジェトキシメチルホスフィネー
トの溶液を、１０ｇのラネイニッケルで処理シツイテ懸
濁液ヲｌｏｏ〜１１０℃テカッ１２ｏｂａｒテ３４時間
水素添加する．触媒を濾過して除去しついで残留物を無
水エタノールで洗浄する．一緒にした濾液と洗浄液を真
空下で濃縮しオイルを得る。高真空で蒸留し、沸点１０
３　〜１０５℃（１０−”ｍｂａｒ）　ヲ有する旦一エ
チルー上−シクロヘキシルメチルーヱージエトキシメチ
ルホスフィネートを得る；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）
　　二　δ　（ｐｐｍ）　＝　４．　６２　（ＩＨ，　
ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ，　Ｃ　肝），４．１７（２Ｈ．ｔａ
．ＣＨｔＯＰ）．３．８４及び３．６９（４Ｈ．ｍ，２
×ＣＨｚＯＣ），１．８８（３Ｈｌｓ，ＣＨｔ＋ＣＩ）
＋　１．６８（６Ｈ，＋ｗ．３ＸＣＨｚ）．　１．３０
（９Ｈｌｌｌｌ３ＸＣＨ３）， ２７ｍの水に溶解した３８．３ｇのエチルＬ−シク口ヘ
キシルメチルーヱージェトキシメチルホスフィネートの
溶液を、３７％の塩酸２７ｄで処理しついで混合物を５
時間加熱還流する。混合物を室温に冷却しついでエーテ
ル／ヘキサン１：１で洗浄する．三和を得る．下層の二
相を、除去しついで水を減圧下で除去し白色固体として
シクロヘキシノレメチル亜リン酸を得る；　’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）　：δ（ｐｐ醜）　＝７．４０（ＩＨ
，幅広い一重線、交換体Ｄ，Ｏ．Ｐ−ＯＨ）．　７．１
２（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５２６Ｈｚ，ＨＪ）．　２．１０−
１．７５（７ＨＪ．３ＸＧＨｚ＋ＣＩ）ｌ１．４８−１
．０５（６Ｈ，Ｉ．３ＸＣＨ３）−１９．３ｇのシクロ
ヘキシルメチル亜リン酸のテトラヒド口フラン溶液を５
゜Ｃに冷却し、この温度で懸濁が生じ更に１２．　１４
　ｇのトリエチルアξンで処理する．発熱が起こりつい
で懸濁液を、５゜Ｃにあらかじめ冷却しついで２０Ｍ１
の無水テトラヒドロフランに溶解した１３．０２　ｇの
エチルクロロホノレネートをゆっくり添加する。発熱反
応がガス発生とともに生じる．白色沈殿物を室温で一夜
撹拌しつも１でひきつづき濾過する．濾液を減圧下で濃
縮し更に残留物をジクロロメタンと水との間に分ける．
有機相を除去し、乾燥しついで真空下で−ａ縮し黄色オ
イルを得る．高真空下で蒸留し、沸点１２０〜１３０″
Ｃ　（　２　ＸＩＯ−”ａｂａｒ）を有するエチノレ（
シクロヘキシルメチル）ホスフイネートを得る；■−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ！）　　：　　δ　（ｐｐｓ）　−７．
１Ｔ（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５２７Ｈｚ．Ｐ−！｛｝．４．１
３（２Ｈ，ｓ，ＣＨｇＯＰ），　１．９５−１．５８（
７Ｈ，ｌｌ．３ＸＣＨ！＋ＣＩ）−１．３８−０．７５
（９１１劃．３ＸＣＨｔ　＋ＣＨ３）−ｌＯＩＩ１無水
テトラヒドロフランに懸濁させた２．２５ｇの水素化ナ
トリウム（５５％オイル分散液）の懸濁液を、不活性雰
囲気中で０℃に冷却する。ＩＯＩＩｉの無水テトラヒド
ロフランに溶解した８．９ｇのエチル（シクロヘキシル
メチル）ホスフィネートの溶液を、０〜５℃の温度に保
存しながら滴下する。

添加終了後、懸濁液を室温に加温しついでＯ″Ｃに再冷
却する前に３０分間撹拌する．　１０ＩＩ１の無水テト
ラヒドロフランに溶解した１９．８７　ｇのヨウ化メチ
ルの溶液を、ゆっくり（非常に発熱反応である）添加す
る．室温に加温した後、反応混合物を４５分で撹拌し、
０℃に再冷却しついで注意深く水で処理する．１有機相
を除去し、乾燥しついで濃縮し黄色オイルを得る．シリ
カゲルでクロマトグラフィー処理し、無色オイルとして
エチルヱーシクロヘキシルメチルーヱーメチルーホスフ
ィネートを得る　；　■−ＮＩＩＲ（ＣＤＣＩｓ）：　
　δ（ｐｐｍ）は４．０４（２Ｈ，ｓ，ＣＨｚＯＰ），
１．９４−１．５７（７Ｈ．ｌｌ，３ＸＣ１１ｔ＋ＣＩ
）．　１．４５（３Ｈ．ｄ，Ｊ−１５Ｈｚ，Ｐ−ＣＨ３
）　．１．３６−０．９５（９Ｈ．ｓ．３ＸＣＨ雪＋Ｃ
ｌｈ）．６０−の無水テトラヒドロフランに溶解した４
．１４ｇのリチウムジイソプロビルアξドの溶液を、不
活性雰囲気中で−７３℃に冷却する．一定速度で撹拌し
ながら、２０−の無水テトラヒドロフランに溶解した７
．９ｇのエチルヱーシクロへキシルメチＪレ−Ｐ−メチ
ルホスフイネートの−７８゜Ｃ溶液を、不活性の正圧の
雰囲気中カニューレ管を介して１５分にわたって滴下す
る．得られた淡黄色溶液を−７８℃で１時間撹拌しつい
で３０１１１！の無水テトラヒドロフランに溶解した１
．２２ｇのＮ一第三ブトキシカノレポニルグリシンメチ
ルエステルの予１冷却（−７８℃）溶液を、カニューレ
管を介して５分にわたって添加する。−７８℃で１５分
間撹拌した後クロマトグラフィーによる分析で、反応が
完結したことがわかる。−７８℃で２．２１　ｇの氷酢
酸を添加しつむ１で混合物を室温に加温する．反応物を
ジクロロメタンで希釈しついで水で洗浄する．溶剤を乾
燥しついで減圧下で除去し淡黄色オイノレを得る．蒸留
により出発物質を除去しついで残留物をシリカゲルによ
るクロマトグラフィー処理にゆだね淡黄色オイルとして
エチル３−（Ｎ一第三ブトキシカルボニルアξノ）−２
−オキソープロビル（シクロヘキシルメチル）ホスフィ
ネートを得る：’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ）　：δ（ｐ
ｐ泪）＝５．５（ＩＨ，ｂｒ　Ｓ，交換体Ｄ，Ｏ．ＮＨ
）．　４．１０（４Ｈ．＠，ＣＩ！ＯＰ＋ＣＩ１Ｎ）．
　３．１０（２Ｈ．ＡＢｑ．ｄ，ＣｔｌｚＣ・Ｏ）．　
１．９５−１．５８（７Ｈｖ，３ＸＣｌｌｇ＋ＣＩ）．
　　１．４４（９Ｈ．ｓ．　ｔａｕ）．１．３８−０．
９５（９Ｈ，−．３ＸＣＴｏ＋ＣＨｓ）。

貫ｉ： ０．７３　ｇのナトリウム３−（Ｎ一第三ブトキシカル
ボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルーブロビ
ル（ｎ−ブチル）ホスフィネートの溶液を、１．０塩酸
１０１ｄに溶解しついで溶液を２０℃で１６〜２０時間
撹拌する．この時間経過後、溶液をジクロロメタンで洗
浄しついでエーテルで洗浄しついで水を減圧下４０℃で
除去しオイル状の固体を得る。

この固体をｎ−プロバノール及び２．３ｇの木炭で処理
する．ひきつづき加熱還流しついで濾過し無白の溶液を
得る．真空下で溶剤を除去し更に固体を真空下８０゜Ｃ
で乾燥させ淡黄色固体を得る．この固体を無水エタノー
ルに溶解し、ひきつづき酸化プロピレンで処理し白色固
体を得る．エタノール／アセトン混合物から再結晶し、
融点１８７〜１８９゜Ｃを有する３−アミノー２−ヒド
ロキシー２−メチルーブロビル（ｎ−ブチル）ホスフイ
ン酸を得る． 出発物質を次のようにして得る： ２５０ｄのジクロロメタンに溶解した１３．４４　ｇの
メタアリルアミン塩酸塩及び２７．３ｇのジー第三プチ
ルカーボネートの溶液を、２５．２　ｇのトリエチルア
ξンで２０℃で処理する．溶液を１時間２０℃で撹拌し
、水で洗浄しついで有機相を乾燥し更に溶剤を除去し無
色のオイルを得る．シリカゲルによるフラッシュクロマ
トグラフイー処理により、無色のオイルとして純粋な３
−（Ｎ一第三プトキシカルボニルアξノ）−２−メチル
ーブロブー２−エンを得る；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｂ
）　：δ（ｐｐｓ＋）謂４．８３（２Ｈ，■．２ＸＣＨ
＝Ｃ）．　４．７０−４．６０（１Ｂ．幅広い３，交換
体ＤヨＯ．　ＮＨ）　，３．６７（２Ｈ，ｓ，Ｃ旧Ｎ）
．１。７３（３Ｈ．ｓ，Ｃ旧）．　１．４５（９Ｈ，ｓ
，ｔａＵ）　． クロロホルムに溶解した２７．１８ｇのｍ−クロロ化安
息香酸を、アルゴン雰囲気中約１０゜Ｃに冷却しついで
外部冷却しながら１５℃未満の温度に保持しながら１時
間にわたって１７．１ｇの３−（Ｎ一第三ブトキシカル
ボニルアくノ）−２−メチループロプー２−エンのクロ
ロホルム溶液を用いて滴下することにより処理する．添
加終了後約３０分で白色沈殿物が形或する．反応の終点
はクロマトグラフィー分析により判断する。反応が完結
したら、懸濁液をクロロホルムで希釈しついで亜硫酸ナ
トリウム１０％水溶液３００ｊｄで３回洗浄し、ひきつ
づき１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍで３回
洗浄する．有機相を乾燥しついで溶剤を真空下で除去し
、無色のオイルとして３−（Ｎ一第三ブトキシカルボニ
ルアξノ）−２−メチル−２，３−エトキシプロパンを
得る；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）　：δ（ｐｐｍ）
−３．３（２旧ｔ．ＣＨｔＮ），２．６５（２Ｈ．ＡＢ
ｑ．ＣＨｔ），　１．４３（９Ｈ，ｓ．ｔＢｕ）＋　１
．３３（３１１，３，ＣＩ．）．１１．１１ｇのトリエ
チルアξンを含有する無水テトラヒドロフランに溶解し
た１５．０　ｇのエチルｎ　−プチルホスフィネートの
溶液を、不活性ガス雰囲気中１１．９５ｇのトリメチル
クロロシランの無水テトラヒド口フラン溶液を用いて処
理する．白色沈殿物が直ちに形成しついで得られた懸濁
液を室温で不活性ガス雰囲気中２４時間撹拌する．反応
混合物を不活性ガス雰囲気中で濾過しついで濾液を真空
下で濃縮し曇り状のオイルとして得、ついでこれを３。

７６ｇの３−（Ｎ一第三ブトキシカルボニルアミノ）−
２−メチル−２，３−エボキシプロパン及び１ｇの無水
塩化亜鉛で処理する．発熱反応が生じる。発熱が止んだ
後、澄明な溶液を７０℃にゆっくり加熱しついでこの温
度で４時間撹拌し、しかる後クロマトグラフィー分析に
より反応が完結することがわかる．反応混合物を室温に
冷却し、ジクロロメタンで洗浄しついで水で洗浄する。

溶剤を乾燥しついで真空下で除去しオイルを得る．過剰
の出発物質を高真空下でキューゲルロー（Ｋｕｇｅｌｒ
ｏｈｒ）一蒸留により除去しついで淡黄色の残留物をシ
リカゲルによるクロマトグラフィー処理にゆだね、無色
のオイルとしてエチル３−（Ｎ一第三ブトキシカルボニ
ルアξノ）−２−ヒドロキシ−２−メチループロビル−
（ｎ−ブチル）ホスフィネートを得る；　’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣＩｓ）　：δ（ｐｐｍ）　＝５．１７＋４．６
８（ＩＨ，交換体ＤｔＯ，ＮＨ）．４．０７（２Ｈ．ｎ
＋．Ｃ｝ｌｚＯＰ），３．１８（２Ｈ，ｍ，ＣＨＪ），
１．９３−１．２２（２４Ｈ，ＩＩ，Ｄ＊Ｏ交換により
２３Ｈとなる）ｔ　０．９２（３Ｈ．ｔ．ＣＩ！），　
”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：５９．６，　５９．３
， １０−のエタノールに溶解した０．８６ｇのエチル３−
（Ｎ一第三ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキ
シ−２−メチルーブロビルー（ｎ−ブチル）ホスフィネ
ートの溶液を、３ｒｄの水に溶解した０．４ｇの水酸化
ナトリウム溶液で処理しついで得られた溶液を２４時間
６０℃に加熱する。この時間後、反応物を２０゜Ｃに冷
却し、ついで溶剤を除去する．残留物をジクロロメタン
と水との間に分け、ついで水相を除去し更に真空下で濃
縮する。この残留物を熱ｎ−プロパノールに溶解しつい
でセライトで濾過する．ｎ−プロパノールを除去した後
、３−（Ｎ一第三ブトキシカルボニルアξノ）一２−ヒ
ドロキシ−２−メチループロピル（ｎ−プチル）ホスフ
ィネートを純粋な黄色の吸湿性固体として得、これは更
に精製することなく使用することが出来る。

明１： １０１Ｉ１の無水ジクロロメタンに溶解した０．６４　
ｇのエチル３−（Ｎ−第三ブトキシカルボニルア泉ノ）
一２−オキソープロビル（シクロブロビルメチル）ホス
フィネートの溶液を、不活性ガス雰囲気中室温で１．５
３ｇのトリメチルプロモシランを用いて処理する。淡黄
色溶液を室温で４時間撹拌しついで揮発性物質を減圧下
で除去し、淡黄色オイルを得る。このオイルを１％の水
を含有するメタノールに再溶解し、ついで澄明な淡黄色
溶液を室温で３０分間撹拌する．溶剤を除去しついで残
留物を高真空下５０’Ｃで２４時間乾燥し黄色ゴムとし
て３−ア暑ノー２−オキソープロビル（シクロプロビル
メチル）ホスフィン酸臭化水素酸塩として得る．このゴ
ムをエタノールに溶解しついで酸化プロピレンで処理し
濾過して乾燥し融点１０９〜１１０℃を有する淡黄色固
体として３−アξノー２−オキソープロビル（シクロプ
ロビルメチル）ホスフィン酸を得る；　’Ｈ−ＮＭＲ（
ＤｔＯ）　：δ（ｐｐｍ）　＝４．１５（２Ｈ．ｓ．Ｃ
ＨｔＮ），３．１８（２Ｈｌｄ，Ｊ−１５Ｈ２，ＣＴｏ
Ｐ）１１．５８（２Ｈ，ｄ．ｄ．Ｊ＝１５＋６ＨＺ，Ｐ
ＣＩ！），０．８３（ＩＨ，ａ．ｃＨ）．　０．５５（
２Ｈ．ｓ，ＣＨｚ），　０．１７（２Ｈ，ｓ，ＣＨｇ）
． 出発物質を次のようにして得る： ５０ｄの無水テトラヒドロフランに懸濁させた２．２２
ｇの水素化ナトリウム（８０％オイル懸濁液）の懸濁液
を、不活性雰囲気中、温度が２５℃を超えないような速
度で７．２４ｇのエチル（メチル）ホスフィネートを５
０Ｗｉの無水テトラヒドロフラン溶液を用いて２０℃で
処理する．添加終了後、得られた懸濁液を室温で１時間
撹拌しついで１０．０　ｇのブロモメチルシクロプロパ
ンをゆっくり添加する．反応混合物を更に３時間氷／水
浴中で冷却しながら２０゜Ｃで撹拌しついで１００ｊｄ
の水を注意深く添加する。

澄明な溶液を、ジクロロメタン及び水の間に分配する．
有機相を分離しついで乾燥し、溶剤を除去し淡黄色オイ
ルを得る．高真空下で蒸留し、沸点１００℃（１０−’
ｓ＋ｂａｒ）のエチルシクロプロビルメチノレ（メチノ
レ）ホスフィネートを得る：　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
！）　：δ（ｐｐｍ）＝４．０４（２Ｈ，ａ＋，ＣＨ＊
ＯＰ）．　１．６６（２８．ｄ，ＣＨｚＰ），１．４７
（３Ｈ，ｄ，ＣＨｓ）＋　１．３０（３Ｈ，　ｔ，ＣＨ
ｓ），０．８８（ＩＨ，ｍ，ＣＩ），０．５５（２Ｈ，
ａｉ．ｃＨｔ）．　０．１５（２Ｈ，ｓ．ｃＨｇ）　．
１００ｍｌ！の無水テトラヒド口フランに溶解した６．
９７ｇのリチウムジイソプ口ピルアミドの溶液を、不活
性雰囲気中で−７８℃に冷却する．一定速度で撹拌しな
がら、３０ｄの無水テトラヒドロフランに溶解した１０
．５　ｇのエチルシクロプロピルメチル（メチル）ホス
フィネートの−７８゜Ｃ溶液を、不活性ガスの正圧のも
とカニューレ管を介してｌ５〜２０分にわたって添加す
る．得られた淡黄色溶液を、−７８℃で１時間撹拌しつ
いで２０−の無水テトラヒド口フランに溶解した２．０
６　ｇのＮ一第三ブトキシカルボニルグリシンメチルエ
ステルの予備冷却（一７８”Ｃ　）溶液を、カニューレ
管を介して５〜１０分にわたって添加する．−７８℃で
撹拌しながら１５分後クロマトグラフィー分析は、反応
の終結を示した．−７８゜Ｃで、３．７５ｍの氷酢酸を
添加しついで混合物を室温に加温する．反応混合物を、
ジクロロメタンで希釈しついで水で洗浄する．溶剤を乾
燥しついで減圧下で除去し、淡黄色オイルを得る。蒸留
により過剰の出発物質を除去し、ついで残留物をシリカ
ゲルによるクロマトグラフィー処理にゆだね、淡黄色オ
イルとしてエチル３−（Ｎ一第三ブトキシカルボニルア
果ノ）−２−オキソープロビル（シクロブロビルメチル
）一ホスフィネートを得る；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
ｓ）　：δ（ｐｐｍ）＝５．４０（１Ｂ，Ｂｒ　ｔ，交
換体Ｄ霊ＯＩＮＨ），４．１４（４Ｈ．ｓ．ＣＨｚＯＰ
　＋ＣＨｚＮ），　３．１７（２Ｈ．　ｄ，　Ｊ冨１７
．５ＨＺ，ＣＨｇＣ＝０），　１．９３−１．６８（２
Ｈ．ｍ，ＰＣＨｚ）ｌ１．４５（９旧ａ．ｔＢｕ），１
．３５（３Ｈ．ｔ，ＣＨｓ）．　０．９３（ＩＨ，ｍ，
Ｃｌｌ），０．６２（２Ｈ，ｓ，ＣＨｔ）．　　０．２
７（２ｉｔ．ａ，ｃｕｔ），明王： ５ｊｉｅの無水ジクロロメタンに溶解した０．３ｇのエ
チル３−（Ｎ一第三プトキシカルボニルアξノ）−２−
　（４−クロロフェニル）−２−ヒＦロキシープロビル
（ｎ−ブチル）ホスフィネートの溶液を、０．５３ｇト
リメチルブロモシランで処理しついで得られた無色の溶
液を室温で不活性雰囲気下２４時間撹拌する．揮発正物
質を減圧下で除去し、オフホワイトのフォームを得、こ
れを１％の水を含有するメタノール５Ｉｄに再溶解しつ
いで溶液を室温で２０時間撹拌する．この時間経過後、
溶剤を真空下で蒸発させ、得られた固体を高真空下で乾
燥させ、３−ア旦ノー３−（４−クロロフェニル）一２
−ヒドロキシプロピルーｎ−プチルホスフィン酸臭化水
素酸塩を得る。この塩をエタノールに再溶解しついで酸
化プロピレンで処理し融点２１５〜２１６．５℃を有す
る３−アξノー２−（４−クロロフエニル）−２−ヒド
ロキシープロピルー（ｎ−ブチル）ホスフィン酸を得る
：　’ＩＩ−ＮＭＲ（Ｄ！Ｏ）　：δ（ｐｐａ＋）＝７
．３２（４Ｈ，ｓ＋，Ｐｈ）．　３．２６（２Ｈ．ｓ，
ＣＨＪ）．　２．４０（２Ｈ．ｌＩ．ＣＨ！Ｐ），　　
１．０７（６Ｈ，＋ｓ．３ＸＣｆｉｘ）．　　０．８８
（３Ｈ．ｔ，ＣＨｓ）．出発物質を次のようにして得る
： ９００＋ｄの無水ジクロロメタンに溶解した２１８ｇの
プロパー１．２−ジエチルホスフィン酸のｉｆｆを、不
活性雰囲気中１０゜Ｃに冷却しついで１６７．５ｇのト
リエチルア逅ンで処理する．わずかな発熱が認められ、
ついで混合物をｌＯ℃に再冷却しついで１０〜１５℃の
温度を保持しながら１３０分にわたって２００ａｆのジ
クロロメタンに溶解した１８０ｇのエチルクロロホルネ
ートを滴下する．ガス発生が生じついで白色沈殿物が生
じる。懸濁液を一夜撹拌しついで濾過する．得られた固
体をテトラヒドロフランで洗浄しついで一緒にした洗浄
物と濾液を水で洗浄する．有機相を一緒にし、ついで乾
燥し更に溶剤を減圧下で除去する．高真空下で蒸留し沸
点４７〜５０℃（　６　ＸＩＯ”３ｍｂａｒ）のエチル
ブロバー１．２−ジエニルホスフィネートを得る：　’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　　δ　（ｐｐｍ）＝７．
２１（ＩＨ．ｄ．ｄ．Ｊ＝５７６＋４７７Ｐ−Ｈ），５
．４３（ＬＨ，ｔ．ｄ．ｄ，ＣＩ）．　５．１０（２Ｈ
．ｄ．ＣＨｘ）．　４．１４（２Ｈ，＋ｗ．ＣＨｔＯＰ
），　１．３６（３ｆｆ．ｔ，Ｃｌ．ｌＯＯＩＩ１のト
リエチルオルトアセテートに溶解した４１．２５ｇのエ
チルプロパー１，２−ジエニルホスフィネートの溶液を
、１ｇのブロントリフルオリドジエチルエテラートで処
理する。３時間後室温で溶液をジクロロメタンで希釈し
ついで１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する．有機
相を乾燥しついで揮発性物質を減圧下で除去する。高真
空下で残留物を蒸留し、沸点８９〜１２５℃（１０−’
ｓｂａｒ）を有するエチル１．１−ジエトキシエチル−
（プロパー１．２−ジエニル）ホスフィネートを無色オ
イルとして得る：　’ｌ｛−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！）　：
δ（ｐｐａ＋）　＝５．４４（ＬＨ．ｄ，ｄ，ＣＨ）．
　５．０２（２Ｈ．ｄ．ｄ．ＣＨｚ）．　４．２２（２
Ｈｌｌ１．Ｃ｝１ｔＯＰ），３．６５（４Ｈ，ｓ＋，２
ＸＣＨｚＯＣ），１．５３（３Ｈ．ｄ．Ｊ＝１６Ｈｚ，
Ｐ−Ｃ−ＣＨｘ）．　１．３３（３｝１．ｔ，ＣＨｚ）
．　１．２０（６１１，ｔ，２ＸＣＨｓ）。

２０ａｄ！の乾燥ジエチルエーテルに溶解した４．７８
ｇの４−クロロヨードベンゼンの溶液を、金属がちょう
ど溶剤でカバーされるようにアルゴン雰囲気中で０．４
８６　ｇのマグネシウム粉末に添加する．反応は穏やか
な加温で開始しついで残りのクロロヨードベンゼンエー
テル溶液を穏やかな還流が維持出来る速度で添加する．
添加終了後、混合物を更に１時間還流する。ついで褐色
の曇り状溶液を０゜Ｃに冷却しついで−４５℃に予備冷
却した乾燥エーテルに懸濁させた４．１ｇの銅（１）ブ
ロミドジメチルスルフィド錯体の懸濁液にゆっくり添加
する。

得られたオレンジ／黄色懸濁液を１〜１．　５時間−４
５℃で撹拌する。

ついで４．９７９ｇのエチル１．１−ジエトキシエチル
ー（プロパー１．２−ジエニル）一ホスフィネートの冷
却エーテル溶液を−４０℃以下または−４０℃に等しい
温度を保持しながら３０分にわたって添加する．芥子色
の懸濁液を−４０゜Ｃで２，５時間撹拌しついで−２０
゜Ｃで１．５時間撹拌する。薄い赤色懸濁液に飽和塩化
アンモニウム溶液を添加しついで室温にゆっくり加温す
る．反応混合物をジクロロメタンと水との間に分配する
。有機相を乾燥しついで溶剤を真空下で除去し半固体残
留物を得、これをエーテルに懸濁させついで濾過する。

工一テルを除去しついで残留物をシリカゲルによるクロ
マトグラフィーにより処理し淡黄色オイルとしてエチル
１，１−ジエトキシエチル−２−　（４−クロロフェニ
ル）一ブロブー１−エニルホスフィネートを得る；　’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：δ（ｐｔｕｓ）　＝７．
４０（４Ｈ，ａ＋，Ｐｈ）．　５．５３（１１，ｄ，Ｃ
Ｉ）．　５．３５（１Ｂ，ｄ．ＣＨ）．　４．０６（２
Ｈ，ｑ．ｃＨｚＯＰ）．　３．９０−３．６０（４Ｈ，
ａ，２ｘＣｌｌｔＱＣ），　３．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１５Ｈｚ．Ｐ−Ｃｌｌｚ）．　１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５Ｈｚ，Ｐ−ＣＨａ），　１．３０−１．０５　（
９Ｈ，　ｔ，　３　ｘ　ＣＨ．）．１０％無水エタノー
ルを含有する５０ＩＩ１の無水ジクロロメタンに溶解し
た１４．４２　ｇのエチル１．１−ジエトキシエチル−
２−　（４−クロロフエニル）一プロブー１−エニルホ
スフィネートの溶液を、６．５１８　ｇのトリメチルク
ロロシランで処理する。

室温で２４時間撹拌後、揮発性物質を減圧下で除去する
。得られたオイルをシリカゲルによるクロマトグラフィ
ー処理にゆだね、無色のオイルとしてエチル２−　（４
−クロロフェニル）一プロプー１−エニノレホスフィネ
ートを得る；重Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：δ（ｐｐ
ｍ）　＝７．３５（４Ｈ，ｎ＋，Ｐｈ）．　７．０５（
ＬＨ，ｄ，ｔ．Ｊ＝５４９及び１．５Ｈｚ，Ｐ−Ｈ）．
　５．５６（ＩＨ．ｄ，ＣＨ），　５．３０（ｌｔｌ，
ｄ，ＣＨ）．４．２０−３．９７（２Ｈ．ｑ，ＣＦＩｚ
ＯＣ）．　３．０７（２Ｂ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，ＰＣ
Ｈｔ）＋　１．２７（３Ｈ．ｔ．ＣＨｆｆ）。

２．５ｇのエチル２−　（４−クロロフェニル）プロプ
ー１−エニルホスフィネートのテトラヒドロフラン溶液
を、不活性ガス雰囲気中−７８℃に冷却しついで１当量
のｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を、内部温度が−７
０℃以下になるようにしながら１５〜２０分にわたって
添加する．淡黄色溶液を、一７８゜Ｃで更にｌ５分間撹
拌し、ついで温度を−７８゜Ｃに保持しながら１．９５
ｇのヨウ化ｎ−ブチルで処理する。更に−７８゜Ｃで１
０分後、反応物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液で冷
却しついでＯ″Ｃに加温する．ジクロロメタンで希釈し
ついで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄しついで乾燥し
更に溶剤を除去しオイルを得る．シリカゲルによるクロ
マトグラフィー処理を注意深く行い、無色のオイルとし
てエチル（ｎ−ブチル）２−　（４−クロロフェニル）
ブロブー１−エニルホスフィネートを得る；’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩｓ）：　　δ　（ｐｐｍ）＝７．３８（４
Ｂ，＋ａ，Ｐｈ）．　　５．４８（ＩＨ，ｄ．ＣＩ）．
　５．３２（１Ｂ，ｄ．ＣＨ），　４．１１−３．８０
（２１１，ｍ．ＣＨｚＯＰ），３．０２（２Ｈ．ｄ，Ｊ
＝１６Ｈ２，ＣＨｚＰ），１．６５（２１｛．ｍ，ＰＣ
Ｈｚ）．　１．５１（２Ｈ．閣，ＣＨ！）．　１．３３
（２Ｈ．ａ＋．ＣＨｚ）．　１．２０（３１｛，ｔ，Ｃ
旧），　０．５７（３Ｈ．ｔ．ＣＨｚ）．２．３４　ｇ
の第三ブチルカルバネートの無水メタノール溶液を、不
活性雰囲気中０℃に冷却しついで２．１７ｇの第三ブチ
ルハイボクロライトで注意深く処理する．得られた淡黄
色溶液を、０゜Ｃで１５分間撹拌しついで１０Ｊｄの無
水メタノールに溶解した０．８４ｇの水酸化ナトリウム
溶液を滴下する．冷却浴を取り除きついで溶液を１０分
撹拌しその後メタノールを除去する。残留スラリーをエ
ーテルで砕きついで固体を濾過して集め更に高真空下で
乾燥しナトリウムＮ−クロロー第三ブチルカルバメート
を得る。

０．６９ｇのナトリウムＮ−クロロー第三ブチルカルバ
メートのアセトニトリル懸濁液を、０．６７　ｇの硝酸
銀で処理しついで得られた褐色懸濁液を０．　６ｇのエ
チル（ｎ−プチル）２−　（４−クロロフエニル）フロ
ブー１−エニルホスフイネートで処理し、ひきつづき１
０．１８■の四酸化オスニウム及び１８０　ｇの水で処
理する。黒色懸濁液を、２４時間室温で撹拌しついでセ
ライトで濾過する。濾液を５％亜硫酸ナトリウム２０ｄ
で処理しついで二相混合物を２時間加熱還流する。室温
に冷却後アセトニトリルを真空除去しついで水相をクロ
ロホルムで抽出する．有機相を乾燥後ついで溶剤を除去
しオイルを得る。シリカゲルでクロマトグラフイー処理
し、白色ろう状固体として３−Ｎ−（第三ブチ？オキシ
カルボニル）アξノー２−（４−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシープロビル（ｎ−ブチル）ホスフィネート
を得る．融点８５〜９０″Ｃ；（ジアステレオマー混合
物）。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：δ（ｐｐｍ）＝
７．３９（Ｐｈ）．　６．０５−５．９０（交換体ロ！
０，　ＯＨ）　，５．０９　（交換体Ｄ，Ｏ，Ｎｌ｛）
，　４．１７−３．９５（ＣＨ！ＯＰ＋ＣＨＮ）．４．
６７−４．４４（ＣＨＯＰ＋ＣＩＩＮ）．　４．２５−
４．０７（ＣＨｇＮ）．　２．４０−２．１２（ＣＨ！
Ｐ），　１．７３−１．０（ｔＢｕ，３ＸＣＨｓ＋ＣＨ
ｚ）．　Ｏ．ａ９（ＣＨｓ）．　０．７５（ＣＨ３）。

拠主： 例７で記載した方法と同様の方法で、融点２１９．５〜
２２０℃を有する３−アξノー２−（４−クロロフェニ
ル）２−ヒドロキシープロビル（メチル）ホスフィン酸
を得ることが出来る；　’Ｈ−ＮＭＲ（０２０）　：δ
（ｐｐｍ．）　＝７．４３（４Ｂ，ｍ．Ｐｈ），　３．
３６（２｝１．ＡＢ■ＣＨ．Ｎ）　，２．６６−２．３
５（２Ｈ，ｓ．ｌＪＩｚＰ）．　１．０９（３Ｈ，ｄ．
Ｊ＝１４．５４Ｈｚ，ＰＭｅ）。

貫主： 例３で記載したと同様の方法で、エチルプチルホスフィ
ネートから出発し、水素化ナトリウムを用いて脱プロト
ン化しついでＯ′ｃでテトラヒドロフランに溶解したプ
ロモジフルオロメタンと反応させひきつづきアルゴン雰
囲気中−７０″Ｃでテトラヒドロフランに溶解したｎ−
ブチルリチウムと反応させ更にひきつづきＮ−（ｐ−二
トロベンゾイル）アジリジンで処理し得られたエチル３
−（ｐーニトロペンゾイルアミノ）−１．１−ジフルオ
ロープロビル（ｎ−プチル）ホスフィネートを沸騰塩酸
で処理することにより、３−アミノーｌ，１−ジフルオ
ロープロビル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸及びその塩酸
塩を得ることが出来る。

ｌｕ： １０ＷＩｌの無水ジクロロメタンに溶解した０．４８　
ｇのエチル３−（Ｎ一第三ブトヰシ力ルポニルアミノ）
−２−　（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシープ
ロビル（ジエトキシエチル）ホスフィネートの溶液を、
０．７６　ｇのトリメチルブロモシランで処理しついで
得られた無色の溶液を室温で不活性雰囲気中２４時間撹
拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、フォームを得こ
れを１％の水を含有するメタノール５Ｉｒｌに再溶解し
ついで溶液を室温で２０時間撹拌する．この時間経過後
、溶剤を真空下で蒸発させひきつづき残留物を逆相によ
るクロマトグラフィーにゆだねついでこのようにして得
られたオフホワイトの固体を高真空下で乾燥し３−アも
ノー２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロ
ビル（ジェトキシメチル）ホスフィン酸臭化水素酸塩を
得る。この塩をメタノールに溶解しついで酸化プロピレ
ンで処理し、３−アξノー２−（４−クロロフエニル）
−２−ヒドロキシープロビル（ジエトキシメチル）ホス
フィン酸を得る；’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ！０）：　　δ（ｐ
ｐ＋＊）＝７．３９（４Ｈ．ｍ．Ｐｈ）．　　４．７５
（ＩＮ．ｄ．ＣＩ−Ｐ）．　３．６７−３．２３（６Ｈ
．ｌＩ，２ＸＣＨｚＣＯ＋ＣＨＪ），２．３８−１．９
７（２Ｈ．ＡＢｑ．ＣＨｇＰ），１．２３−１．０４（
６Ｈ，ｔ，２ＸＣＨ＊）−出発物質を次のようにして得
る： ９００ａｄの無水ジクロロメタンに溶解した２１８　ｇ
のプロパー１，２−ジェニルホスフィンＭ溶液を、不活
性雰囲気中１０℃に冷却しついで１６７．５　ｇのトリ
エチルアξンで処理する．わずかな発熱が認められ更に
混合物をｌＯ℃に再冷却しついで温度を１０？１５゜Ｃ
に保持しながら１８０　ｇのエチルクロロホルメートに
溶解した１８０ｍのジクロロメタン溶液を１３０分にわ
たって滴下する。滴下し、ガス発生が生じ更に白色沈殿
物が形或する。懸濁液を一夜撹拌しついで濾過する．固
体をシエン化炭素で洗浄しついで一緒にした洗浄液と濾
液を水で洗浄する。

有機相を乾燥しついで溶剤を減圧下で除去する．高真空
下で蒸留し沸点４７〜５０℃（　６　Ｘ　１０−　”ｍ
ｂａｒ　）を有するエチルブロバー１．２−ジエニルホ
スフィネートを得る；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　
：δ（ｐｐｍ）　＝　７．　２１（ＩＨ，ｄ，ｄ，Ｊ＝
５７６＋４Ｈｚ，Ｐ−Ｈ），　５．４３（ＩＨ，ｔ，ｄ
，ｄ，ＣＩ），５．１０（２Ｈ，ｄ，Ｃ｝Ｉ■）＋　４
．１４（２１１，ｍ，ＣＨｔＯＣ），　１．３６（３Ｈ
，ｔ．ＣＬ）。

１００ｍｌ！のトリエチルオルトアセテートに溶解した
４１．２５ｇのエチルプロパー１．２−ジエニルホスフ
ィネートの溶液を、Ｉｇのブロントリフルオリドジエチ
ルエテラートで処理する。室温で３時間後溶液をジクロ
ロメタンで希釈しついでｌＯ％炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄する．有機相を乾燥しついで揮発性物質を減圧下
で除去する．高真空下で残留物を蒸留し、無色オイルと
して沸点８０〜１２５℃（１０−’ｓｂａｒ）のエチル
（１，１−ジェトキシエチル）プロパー１．２−ジェニ
ルホスフィネートを得る：　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ
）　：　６　（ｐｐｍ）　＝５．４４（ＩＨ，ｄ，ｄ，
ＣＩ），５．０２（２Ｈ，ｄ，ｄ．ＣＨｘ），４．２２
（２Ｈ，ｍ，ＣＬＯＰ），３．６５（４Ｈ．ｗ．２ＸＣ
ＨｚＯＣ），１．５３（３｝１，ｄ，Ｊ　＝１６Ｈｚ，
Ｐ−ＣＨｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，ＣＩＬ，），　１
．２０（６Ｈ．ｔ．２ｘＣＩＬ，）．　１．３０−１．
０５（９Ｈ，　ｔ，３ＸＣＨｓ）。

２０Ｉｌ１の乾燥ジェチルエーテルに溶解した４．７８
ｇ（７）４−クａロヨードベンゼン溶液を、アルゴ７Ｍ
囲気中金属が溶剤でちょうどカバーされるように０．４
８６　ｇのマグネシウム粉末に添加する。反応は穏やか
な加温により開始され更に残りのクロロヨードベンゼン
エーテル溶液を、穏やかな還流が保持される速度で添加
する。添加終了後、混合物を更に１時間還流する。褐色
の曇り状溶液を０″Ｃに冷却しついで−４５℃に予備冷
却した乾燥エーテルに懸濁させた４．　１　ｇの銅（１
）ブロもドジメチルスルフィド錯体の懸濁液にゆっくり
添加する。得られたオレンジ／黄色懸濁液を−４５゜Ｃ
で１．５時間撹拌しついで温度を−４０゜Ｃ以下または
それに等しい温度に保持しながら３０分にわたって４．
９７ｇのエチル（１，１−ジエトキシエチル）プロパー
１，２−ジエニルホスフィネートの冷却エーテル溶液を
添加する。芥子色の懸濁液を−４０’Ｃで２．５時間撹
拌しついで−２０゛Ｃで１．　５時間撹拌する．薄い赤
色懸濁液に飽和塩化アンモニウム溶液を添加しついで室
温にゆっくり加温する。反応物を、ジクロ口メタン及び
水に分配する。有機相を乾燥しついで溶剤を真空下で除
去し半固体残留物を得、これをエーテルに懸濁させ更に
濾過する。エーテルを除去しついで残留物をシリカゲル
によるクロマトグラフィー処理にゆだね、淡黄色オイル
としてエチル２−（４−クロロフエニル）（１．１−’
）エトキシエチル）プロプー１＝エニルホスフィネート
を得るＨ　’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！）　：δ（ｐｐ
ｍ）　＝７．４０（４Ｈ．ａ＋，ＰＨ）．５．５３（Ｉ
Ｈ．ｄ．ＣＩ）　５．３５（Ｉｌｌ，ｄ．ＣＨ）．　４
．０６（２Ｈ，ｑ，ＣＯｔＯＰ）．３．９０−３．６０
（４Ｈ，ｍ．２ＸＣＨｚＯＣ）１３．０６（２ＦＩ，ｄ
．Ｊ＝１５Ｈｚ．Ｐ−ＣＩ！）．　１．５５（３Ｈ．ｄ
，Ｊ＝１５Ｈｚ．Ｐ−ＣＨｓ）　．１０％の無水エタノ
ールを含有する５０ｍの無ジクロロメタンに溶解した１
４．４２　ｇのエチル（１，ｌ一ジエトキシエチル）−
２−　（４−クロロフェニル）プロプー１−エニルホス
フィネートの溶液を、６．５１８　ｇのトリメチルクロ
ロシランで処理する．室温で２４時間撹拌後、揮発性物
質を減圧下で除去する．得られたオイルをシリカゲルに
よるクロマトグラフィー処理にゆだね、無色オイルとし
てエチル２−　（４−クロロフエニル）フロブー１−エ
ニルホスフィネートを得るｉ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
コ）：δ（ｐｐｍ）　　＝７．３５（４Ｈ，ｓ，Ｐｈ）
．　　７．０５（ＩＨ．ｄ．ｔ，Ｊ＝５４９及び１．５
１｛ｚ．Ｐ−Ｈ）．　５．５６（ＩＨ．ｄ．ＣＩ）．　
５．３０（１｝１．ｄ，ＣＩ），４．２０−３．９７（
２Ｈ．ｑ，ＣＨｘＯＰ），３．０７（２Ｈ，ｄ，ｔ．Ｊ
＝１７＋１．５Ｈｚ＋Ｐ−ＣＨｚ）＋　１．２７（３Ｈ
．　ｔ．ｃＨ３）。

２０ｍのトリエチルオルトホルメートに溶解した１．６
８　ｇのエチル２−　（４−クロロフェニル）プロプー
１−エニルホスフィネートの溶液を、０．　１　ｇのプ
ロントリフルオリドジエチルエテラートで処理しついで
得られた溶液を室温７日間撹拌する。

反応混合物を２０艷の１０％炭酸水素ナトリウム水溶液
で処理しついでジクロロメタンで２回抽出する。

有機相を除去し、乾燥しついで濃縮しオイルを得る。シ
リカゲルによるクロマトグラフィー処理により無色オイ
ルとしてエチル２−（４−クロロフェニル）プロプー１
−エニルー（シエトキシメチル）ホスフィネートを得る
；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：δ（ｐｐｍ）＝７
．３８（４Ｈ，ｍ，Ｐｈ）．　５．５１（ＩＨ，ｄ．Ｃ
Ｉ）．　４．６２（ＩＨ，ｄ，ＣＨ−Ｐ）．　４．０５
（２Ｈ，Ｑ，ＣＩ１１ＯＰ），３．８８−３．５６（Ｃ
Ｈ，Ｉ１，２ＸＣＨ！ＱＣ）．　２．０７（２Ｈ．ｄ，
ｄ，ＣＨｚＰ）．　１．２８−１．１４（９Ｈ．＋ｓ，
３ＸＣＨ３）。

例７で記載したと同様の方法で、四酸化オスニウムの存
在下エチル２−（４−クロロフエニル）ブロプーｌ一エ
ニル（ジエトキシエチル）ホスフィネートと第三ブチル
Ｎ−クロローＮ−ヨードーカルバメートと反応させ、無
色オイルとしてエチル３−（Ｎ一第三ブトキシカルボニ
ルアミノ）−２−　（４−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシープロビル（ジエトキシメチル）ホスフィネート
を得る；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ（ｐｐｍ
）　＝７．４６−７．２６（４１１．ｍ，Ｐｈ）．５．
６６＋５．２２（ＩＨ，Ｄ＊０で交換，ＯＨ）．　５．
０７（ＩＨ．ＤｔＯで交換．ＮＨ）．　４．５２（ＩＩ
Ｉ，ｄ，ＣＨ−Ｐ）．　４．１８（２■．ｍ．ＣＩ．Ｏ
Ｐ，ジアステレオマＡ）．　３．９−３．０５（８８，
ｍ，２ｘＣＨｚＯＣ，ＣＨＩＮ，ＣＨ，ＯＰ）．　２．
５９−２．２０（２１１，ＡＢｑ．ＣＪＰ）．　　１．
３７（９Ｂ，Ｓ，第三プチル），　１．３３−０．９０
（９Ｈ，＋ｓ，３ｘＣＩｈ）．班具： 例７で記載した方法と同様の方法で、３−アミ／−２−
　（４−１ロロフェニル）−２−ヒドロキシープロビル
（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸を調製すること
が出来る． 奥肥： 例７で記載した方法と同様の方法で、３−アミノー２−
　（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシープロピル
（ベンジル）ホスフィン酸を調製することが出来る． 班Ｕ： 例７で記載した方法と同様の方法で３−アξノ−２−　
（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシープロビル（
シクロプロビルメチル）ホスフィン酸を調製することが
出来る． 例エレ 例６で記載した方法と同様の方法で３−アミノ−２−　
（４−クロロフェニル）−２−オキソープロピル（ベン
ジル）ホスフィン酸を調製することが出来る。

班旦： 例６で記載した方法と同様の方法で３−ア嵩ノ−２−　
（４−クロロフェニル）−２−オキソープロビル（ジエ
トキシメチル）ホスフイン酸を調製することが出来る。

舊抜： 有効威分例えば３−アミノー２−オキソープロビル（ｎ
−プチル）ホスフィン酸１００■を各々含有するｉｏ．
　ｏｏｏ個の錠剤の調製を次のように行うことが出来る
： 一組一城一 有効威分　　　　　　　　　　１　．　０００．　００
　ｇラクトース　　　　　　　　　　２５７．００　ｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　７５．００　ｇポリ
エチレングリコール　　　　７５．００　ｇステアリン
酸マグネシウム　　　１８．００　ｇ蒸留水　　　　　
　　　　　　　適　量王星：全ての粉末を０．　６　ｍ
の篩の目を有する篩を通過させる．ついで医薬物質、ラ
クトース、ステアリン酸マグネシウム及び半分のでん粉
を適当な混合器内で混合する。残りの半分のでん粉を、
４０ｍの水に懸濁させついで懸濁液を１５０一の水に溶
解したポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加する．
生じたペーストを、粉末に添加しこれを必要により更に
水を加えながら造粒する。顆粒を３５℃で一夜乾燥し、
１．２１１１１１の篩の目を有する篩上で砕きついで１
２．８ｅａの直径を有する錠剤に圧縮し、上面に切れ目
をつける。

明旦： 有効威分例えば３−アξノー２−オキソープ口ピル（ｎ
−プチル）ホスフィン酸２５■を各々含有する１０，０
００個の錠剤の調製を次のように行うことが出来る： 一組一羞一 有効威分　　　　　　　　　　２５０．Ｏ　ｇラクトー
ス　　　　　　　　　１，７５０．０ｇ王里：全ての粉
末を０．　６　ｔｅａの篩の目を有する篩に通過させる
。ついで医薬物質を適当な混合器内に装入しついで均一
になるまでラクトースと混合する。Ｎａ３のカプセルを
、カプセル充填器を用いて２００■に充填する。

開旦： 例１６及び１７に記載した方法と同様の方法で、有効成
分として本発明の他の化合物、例えは例１〜１５に記載
した化合物を１０〜１００■含有する錠剤及びカプセル
剤を調製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はハロゲンであり、Ｒ＿１′はハロゲン
   もしくは水素であり、さらにＲ＿２およびＲ＿２′は水
   素であるか；又はＲ＿１とＲ＿１′は水素を表わし、Ｒ
   ＿２は脂肪族もしくは芳香族基であり、さらにＲ＿２′
   はヒドロキシであるかもしくはＲ＿２とＲ＿２′は共に
   一緒になってオキソを表わし、さらにＲは２個以上の炭
   素原子を有する脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族もしく
   は芳香脂肪族基を表わすか、又はもしもＲ＿１およびＲ
   ＿１′が水素を表わす場合、Ｒ＿２は芳香族基を表わし
   、更にＲ＿２′はヒドロキシであり、Ｒはメチルである
   ） で表わされる化合物、又はその塩。 ２、前記式 I 中、Ｒ＿１がハロゲンであり、Ｒ＿１′
   がハロゲンもしくは水素であり、更にＲ＿２及びＲ＿２
   ′が水素であるか、またはＲ＿１及びＲ＿１′が水素で
   あり、Ｒ＿２が芳香族基であり更にＲ＿２′がヒドロキ
   シであるか、またはＲ＿２及びＲ＿２′が共に一緒にな
   ってオキソを表わすか、またはここにおいてＲが２個以
   上の炭素原子を有する脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族
   または芳香脂肪族基である、請求項１記載の化合物また
   はその塩。 ３、前記式 I 中、Ｒ＿１がハロゲンであり、Ｒ＿１′
   がハロゲンまたは水素であり更にＲ＿２及びＲ＿２′が
   水素であるか、またはＲ＿１及びＲ＿１′が水素であり
   、Ｒ＿２は低級アルキル、フェニル、ハロゲン、低級ア
   ルキル、低級アルコキシ及び／またはトリフルオロメチ
   ルによりモノ−もしくはジ置換されたフェニル、または
   ピリジルであり更にＲ＿２′はヒドロキシであるかまた
   はＲ＿２及びＲ＿２′が共に一緒になってオキソを表わ
   し、更にここにおいてＲは２個以上の炭素原子を有する
   低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、３〜
   ６個の環状炭素原子を有するシクロアルキル、ヒドロキ
   シシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シ
   クロアルキル−（ヒドロキシ）低級アルキルもしくは低
   級アルキルチオシクロアルキル−（ヒドロキシ）−低級
   アルキル基、オキソ−低級アルキル、アミノ−低級アル
   キル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、フタル
   イミド−低級アルキル、モノ−もしくはジヒドロキシ−
   低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルケニル、アミノ−
   （ヒドロキシ）低級アルケニル、低級アルカノイルアミ
   ノ−（ヒドロキシ）低級アルキル、フタルイミド−（ヒ
   ドロキシ）低級アルキル、モノ−、ジ−もしくはポリハ
   ロゲノ−低級アルキル、モノ−、ジ−もしくはポリハロ
   ゲノ−低級アルケニル、モノ−、ジ−もしくはポリハロ
   ゲノ−（ヒドロキシ）低級アルキル、モノ−、ジ−もし
   くはポリハロゲノ−（ヒドロキシ）低級アルケニル、ア
   ミノ低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ
   −低級アルキル、低級アルカンスルフィニル−低級アル
   キル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、ジ−低
   級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルチオ−
   低級アルキル、低級アルコキシ−（ヒドロキシ）低級ア
   ルキル、低級アルコキシ−（ハロゲノ）低級アルキル、
   フェニル−低級アルキル、フェニル部分においてハロゲ
   ン、低級アルキル、低級アルコキシ及び／またはトリフ
   ルオロメチルによりモノ−もしくはジ置換されたフェニ
   ル−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、２〜６個
   の環状炭素原子を有するオキサ−もしくはチアシクロア
   ルキル、または３〜５個の環状炭素原子を有するジオキ
   サ−、オキサチア−もしくはジチアシクロアルキルであ
   るか、またはもしもＲ＿１及びＲ＿１′が水素を表わす
   場合、Ｒ＿２はフェニル、ハロゲン、低級アルキル、低
   級アルコキシ及び／またはトリフルオロメチルによりモ
   ノ−もしくはジ置換されたフェニル、またはピリジルで
   あり、更にＲ＿２′はヒドロキシ、Ｒはメチルを表わす
   請求項１記載の化合物またはその塩。 ４、前記式 I 中、Ｒ＿１がハロゲンであり、Ｒ＿１′
   がハロゲンまたは水素であり、更にＲ＿２及びＲ＿２′
   が水素であるか、またはＲ＿１及びＲ＿１′が水素であ
   り、Ｒ＿２がフェニルであるか、またはハロゲン、低級
   アルキル、低級アルコキシ及び／またはトリフルオロメ
   チルによりモノ−もしくはジ置換されたフェニルであり
   、更にＲ＿２′がヒドロキシであるかまたはＲ＿２及び
   Ｒ＿２′は共に一緒になってオキソを表わし、更にここ
   においてＲは２個以上の炭素原子を有する低級アルキル
   、低級アルケニル、低級アルキニル、３〜６個の環状炭
   素原子を有するシクロアルキル、ヒドロキシシクロアル
   キル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル
   −（ヒドロキシ）−低級アルキルもしくは低級アルキル
   チオシクロアルキル−（ヒドロキシ）−低級アルキル基
   、オキソ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級
   アルカノイルアミノ−低級アルキル、フタルイミド−低
   級アルキル、モノ−もしくはジヒドロキシ−低級アルキ
   ル、ヒドロキシ−低級アルケニル、アミノ−（ヒドロキ
   シ）低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−（ヒドロ
   キシ）低級アルキル、フタルイミド−（ヒドロキシ）低
   級アルキル、モノ−、ジ−もしくはポリハロゲノ−低級
   アルキル、モノ−、ジ−もしくはポリハロゲノ−低級ア
   ルケニル、モノ−、ジ−もしくはポリハロゲノ−（ヒド
   ロキシ）低級アルキル、モノ−、ジ−もしくはポリハロ
   ゲノ−（ヒドロキシ）低級アルキル、アミノ低級アルコ
   キシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル
   、低級アルサンスルフィニル−低級アルキル、低級アル
   カンスルホニル−低級アルキル、ジ−低級アルコキシ−
   低級アルキル、ジ−低級アルキルチオ−低級アルキル、
   低級アルコキシ−（ヒドロキシ）低級アルキル、低級ア
   ルコキシ−（ハロゲノ）低級アルキル、フェニル−低級
   アルキル、フェニル部分において、ハロゲン、低級アル
   キル、低級アルコキシ及び／またはトリフルオロメチル
   によりモノ−もしくはジ置換されたフェニル−低級アル
   キル、ナフチル−低級アルキル、２〜６個の環状炭素原
   子を有するオキサ−もしくはチアシクロアルキル、また
   は３〜５個の環状炭素原子を有するジオキサ−、オキサ
   チア−もしくはジチアシクロアルキルである、請求項２
   記載の化合物、またはその塩。 ５、前記式 I 中、Ｒ＿１及びＲ＿１′がフルオロであ
   り更にＲ＿２及びＲ＿２′が水素であるか、またはＲ＿
   １及びＲ＿１′が水素であり、Ｒ＿２がフェニル、ハロ
   ゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコ
   キシ及び／またはトリフルオロメチルにより置換された
   フェニルであり更にＲ＿２′がヒドロキシまたはＲ＿１
   及びＲ＿１′が水素であり更にＲ＿２及びＲ＿２′が共
   に一緒になってオキソを表わし更にここにおいてＲ＿１
   がＣ＿２〜Ｃ＿１＿２アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿７アルケ
   ニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿７アルキニル、モノ−もしくはジヒ
   ドロキシ−Ｃ＿２〜Ｃ＿７アルキル、オキソ−Ｃ＿３〜
   Ｃ＿７アルキル、アミノ−Ｃ＿３〜Ｃ＿６アルキル、フ
   タルイミド−Ｃ＿３〜Ｃ＿６アルキルまたはフタルイミ
   ド−Ｃ＿３〜Ｃ＿７（ヒドロキシ）アルキルである、請
   求項２記載の化合物、またはその塩。 ６、前記式 I 中、Ｒ＿１及びＲ＿１′がフルオロであ
   り更にＲ＿２及びＲ＿２′が水素であるか、またはＲ＿
   １及びＲ＿１′が水素であり更にＲ＿２及びＲ＿２′が
   共に一緒になってオキソを表わし、ここにおいてＲはＣ
   ＿２〜Ｃ＿７アルキル、α−飽和Ｃ＿３〜Ｃ＿７アルケ
   ニル、α−置換Ｃ＿３〜Ｃ＿７アルキル、α−，β−，
   γ−もしくはδ−ヒドロキシ−Ｃ＿２〜Ｃ＿７アルキル
   、α−，α−ジフルオロ−Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルキル、モ
   ノ−、ジ−もしくはトリフルオロ−α−ヒドロキシ−Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿７アルキル、モノ−、ジ−もしくはトリハロ
   ゲノ−α−ヒドロキシ−Ｃ＿３〜Ｃ＿７アルケニル、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、ジ
   −Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   、Ｃ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   キル、α−ヒドロキシ−Ｃ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキル
   またはＣ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキル−α−ヒドロキ
   シ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルである、請求項２記載の化
   合物、またはその塩。 ７、前記式１中、Ｒ＿１及びＲ＿１′が水素であり、Ｒ
   ＿２がフェニル、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ及び／またはトリフルオロメ
   チルにより置換されたフェニルであり更にＲ＿２′がヒ
   ドロキシであり、更にここにおいてＲがＣ＿１〜Ｃ＿７
   アルキルである、請求項１記載の化合物、またはその塩
   。 ８、ＲがＣ＿２〜Ｃ＿７アルキルであり更にＲ＿１及び
   Ｒ＿１′がフルオロであり更にＲ＿２及びＲ＿２′が水
   素であるか、またはＲ＿１及びＲ＿１′が水素であり更
   にＲ＿２及びＲ＿２′が共に一緒になってオキソである
   、請求項２記載の化合物、またはその塩。 ９、３−アミノ−２−オキソ−プロピル（ｎ−ブチル）
   ホスフィン酸である、請求項１記載の化合物、またはそ
   の塩。 １０、３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−
   ヒドロキシ−プロピル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸であ
   る、請求項１記載の化合物、またはその塩。 １１、３−アミノ−１，１−ジフルオロ−プロピル（ｎ
   −ブチル）ホスフィン酸である、請求項１記載の化合物
   、またはその塩。 １２、３−アミノ−２−オキソ−プロピル（シクロプロ
   ピルメチル）ホスフィン酸である、請求項１記載の化合
   物、またはその塩。 １３、３−アミノ−２−オキソ−プロピル（シクロヘキ
   シルメチル）ホスフィン酸である、請求項１記載の化合
   物、またはその塩。 １４，３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロ
   ピル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸である、請求項１記載
   の化合物、またはその塩。 １５，３−アミノ−１−フルオロ−プロピル（ｎ−ブチ
   ル）ホスフィン酸である、請求項１記載の化合物、また
   はその塩。 １６、３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−
   ヒドロキシ−プロピル（シキロヘキシルメチル）ホスフ
   ィン酸である、請求項１記載の化合物、またはその塩。 １７、３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−
   ヒドロキシ−プロピル（ベンジル）ホスフィン酸である
   、請求項１記載の化合物、またはその塩。 １８、３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−
   ヒドロキシ−プロピル（シクロプロピルメチル）ホスフ
   ィン酸である、請求項１記載の化合物、またはその塩。 １９、３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−
   ヒドロキシ−プロピル（シクロプロピルメチル）ホスフ
   ィン酸である、請求項１記載の化合物、またはその塩。 ２０、３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−
   オキソ−プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸で
   ある、請求項１記載の化合物、またはその塩。 ２１、３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−
   ヒドロキシ−プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン
   酸である、請求項１記載の化合物、またはその塩。 ２２、３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−
   ヒドロキシ−プロピル（メチル）ホスフィン酸である、
   請求項１記載の化合物、またはその塩。 ２３、請求項１〜２２項のいずれか１項に記載の化合物
   の少なくとも１種並びに通常の医薬賦形剤を含んでなる
   医薬組成物。 ２４、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）， （式中、Ｒ＿１はハロゲンであり、Ｒ＿１′はハロゲン
   もしくは水素であり、さらにＲ＿２およびＲ＿２′は水
   素であるか；又はＲ＿１とＲ＿１′は水素を表わし、Ｒ
   ＿２は脂肪族もしくは芳香族基であり、さらにＲ＿２′
   はヒドロキシであるかもしくはＲ＿２とＲ＿２′は共に
   一緒になってオキソを表わし、さらにＲは２個以上の炭
   素原子を有する脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族もしく
   は芳香脂肪族基を表わすか、又はもしもＲ＿１およびＲ
   ＿１′が水素を表わす場合、Ｒ＿２は芳香族基を表わし
   、更にＲ＿２′はヒドロキシであり、Ｒはメチルである
   ） で表わされる化合物、又はその塩の製造方法であって、 ａ）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿１′、Ｒ＿２およびＲ＿２′
   は式 I で定義した意味と同じであり、Ｚは保護された
   、もしくは潜在的アミノ基Ｚ＿０であり、さらにＲ＿４
   は水素もしくはヒドロキシ保護基Ｒ＿５であり、ここに
   おいてＲの成分としてのアミノおよび／またはヒドロキ
   シＲ＿２′、またはオキソＲ＿２＋Ｒ＿２′は一時的に
   保護された形で存在することもできる）で表わされる化
   合物において、基Ｒ＿５又はＲ＿６を水素によって置換
   しおよび／または基Ｚ＿０を−ＮＨ＿２に変換するか；
   または ｂ）次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１とＲ＿１′は式 I で定義した意味と同
   じであり、さらにＸは式−ＣＨ＿２ＮＨ＿２（ I ａ）
   の基に変換されうることのできる基である） で表わされる化合物において、基Ｘを式 I ａの基に変
   換し；または ｃ）次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）， （式中、Ｒ′は式 I （式中、Ｒは低級アルキルである
   ）の化合物を得るため、低級アルケニル、低級アルカジ
   ェニルもしくは低級アルキニルから選ばれ、または式
   I （式中、Ｒはシクロヘキシルである）の化合物を得る
   ためフェニルから選ばれる）で表わされる化合物を還元
   し、さらに所望により、このプロセスで得られた生成塩
   を遊離化合物、または他の塩に変換するか、および／ま
   たは、所望により生成した遊離化合物を上記定義に合致
   させるため塩に変換し、および／または、所望により生
   成した異性体混合物を個々の異性体に分離する、前記方
   法。