PT94599A

PT94599A - Processo de preparacao de derivados de piperidina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT94599A
Application number: PT94599A
Authority: PT
Inventors: Yasuo Ito; Hideo Kato; Eiichi Koshinaka; Nobuo Ogawa; Hiroyuki Nishino; Jun Sakaguchi
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical
Priority date: 1989-07-04
Filing date: 1990-07-04
Publication date: 1991-03-20
Also published as: CA2018942A1; KR910002796A; ZA904665B; JPH03128354A

Description

-3- 71 169 ΟΡ 90043-5

MEMÓRTA DESCRITIVA

Antecedentes do Invento

Gamp-Q-Aa -Iny-gnt.o. 0 presente invento refere-se a novos derivados de piperidina e seus sais farmacologicamente aceitáveis que têm uma actividade anti-histamínica e antialérgica e são úteis para o tratamento de, por exemplo, asma brónquica, rinite alérgica, dermatose, e urticária, e ao seu processo de preparação. 0 presente invento refere-se, também, ao processo de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efica2 dos mesmos.

Descrição da Arte Anterior

Entre os compostos de piperidina contendo um substituinte anel triciclico, por exemplo, o anel dibenzociclo-hepteno ou um anel dibenzoxepina, na posição 4 do anel piperidina, um composto tal como a cipro-heptadina (The Merck Index, 11 th edition, 2779: 4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-metilpiperidina) representados pela fórmula seguinte:

foi desenvolvido como um agente anti-histamínico e é amplamente usado clinicamente para o tratamento de perturbaçêes tais como rinite alérgica e dermatose.

No entanto, esta classe de compostos contendo um grupo carboxilo ou alcoxicarbonilo inferior no substituinte na posição 1 do anel piperidina nunca foram até a data, conhecidos. IM grande número de agentes anti-histamínicos foram desenvolvidos, até agora,

71 169 ΟΡ 90043-5 -4- e são usados para o tratamento de, por exemplo, dermatose alérgica ou rinite alérgica. No entanto, reaeções adversas de uma acção inibidora central causada pela administração dos agentes anti-histamínicos conhecidos tais como sonolência ou sedação, são consideradas como um grande problema com estes agentes conhecidos. Adicionalmente, uma acção anticolinérgica que é considerada ser uma das rasões possíveis para a anadipsia ou midríase, é outra reacção adversa indesejável dos agentes anti-histamínicos. Têm sido eondu2idos vários tipos de pesquisas para resolver os problemas anteriores, no entanto, os agentes anti-histamínicos presentemente disponíveis são insuficientes de um ponto de vista clínico.

Sumário do Invento

Um objectivo do presente invento é proporcionar novos compostos tendo uma excelente actividade anti-histamínioa, assim como uma excelente actividade antialérgica.

Outro objectivo do presente invento é proporcionar novos compostos que eliminem extensivamente reaeções adversas não desejadas tais como uma acção inibidora central, quando administrados para o tratamento de perturbações tais como a asma brônquica, a rinite alérgica, a dermatose e a urticária.

Um objectivo adicional do presente invento é proporcionar um processo para a preparação dos novos compostos anteriores. Ainda outro objectivo é proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo os novos compostos, que seja útil no tratamento de perturbações tais como a asma brônquica, a rinite alérgica, a dermatose e a urticária.

Os inventores do presente invento eondusiram vários estudos para atingir os objectivos anteriores e verificaram que os objectivos podem ser, efectivamente, atingidos proporcionando novos derivados de piperidina do presente invento.

Estes derivados têm actividades anti-histamíniea e anti--alérgica potentes e indu2em raras reaeções adversas, tais como, a inibição central. 71 169 ΟΡ 90043

5-

De acordo com os objectivos anteriores, o presente invento proporciona um derivado de piperidina representado pela fórmula geral (I) seguinte:

N-Y-C00R (I) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; X representa -CH=CH-, -CH2CH2-, ou ~CH20; Y representa um grupo alquileno contendo 1 a 5 átomos de carbono que pode ser, opcionalmente, substituído com um grupo alquilo inferior, ou Y representa um grupo -A-O-B- no qual A e B são iguais ou diferentes e cada um, independentemente do outro, representa um grupo alquileno contendo 1 a 3 átomos de carbono que pode ser, opcionalmente, substituído com um grupo alquilo inferior, e sais farmacológicamente aceitáveis dos compostos anteriores.

De acordo com outra concretização do presente invento, 0 presente invento proporciona um processo para a preparação de um derivado de piperidina representado pela fórmula geral (I). 0 processo compreende os passos da reaeção de um derivado de piperidina representado pela fórmula geral (II) seguinte:

(II) na qual X ê o mesmo que definido anteriormente, com um composto representado por Z-Y-COOR (Illa) ou CH2=CH-C00R (Illb), nas quais R e Y são os mesmos que definidos anteriormente, e Z representa

71 189 ΟΡ 90043-5 -6- um átomo de halogéneo, num solvente ou sem solvente, e na presença ou ausência de uma base como um depurador de ácido, seguido pelo passo de hidrólise num solvente utilizando um ácido ou uma base, se necessário.

De acordo com ainda outra concretização, o presente invento proporciona um agente anti-histaminico e antialérgico compreendendo uma quantidade eficaz de um derivado de piperidina representado pela fórmula geral (I).

De acordo com uma concretização adicional, o presente invento proporciona uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença alérgica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto representado pela fórmula geral (I). 0 invento proporciona, também, um processo para o tratamento de uma doença alérgica compreendendo o passo de administração a um mamífero de uma quantidade eficaz de um derivado de piperidina representado pela fórmula geral (I), de um sal farmacologicamente aceitável do composto anterior, de um agente anti-histamínico e antialérgico compreendendo o mesmo, ou de uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo.

Qbjectivos, aspectos e vantagens adicionais do presente invento serão aparentes a partir da Descrição das Concretizações Preferidas que segue, quando lida levando em conta os exemplos anexos.

Descrição Detalhada das Concretizações Preferidas 0 presente invento proporciona um derivado de piperidina representado pela seguinte fórmula geral (I):

a) -7- 71 169 ΟΡ 90043-5 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; X representa -CH=CH-, -Cl^Cl·^-, ou -CH2O-; Y representa um grupo alquileno contendo 1 a 5 átomos de carbono que pode ser opeionalmente substituído com um grupo alquilo inferior, ou Y representa um grupo -A-0-B- no qual A e B são iguais ou diferentes e cada um, independentemente do outro, representa ura grupo alquileno contendo 1 a 3 átomos de carbono que pode ser, opcionalmente, substituído com um grupo alquilo inferior. 0 presente invento proporciona, também, sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos anteriores. Adicionalmente, 0 presente invento proporciona um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I), e de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz dos mesmos, juntamente com um veículo ou um revestimento farmaceuticamente aceitáveis.

Na fórmula geral (I) anterior, 0 grupo alquilo inferior representado por R ou 0 grupo alquilo inferior que pode ser um substituinte do grupo alquileno representado por Y,A ou B pode ser, por exemplo, um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ou terc-butilo.

Exemplos preferidos do presente invento incluem: ácido 4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinoaeé-tico; ácido 4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinopro-piónico; ácido 4-(5H-dibenzo[a,d]cielo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinobuti-rico; ácido 4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinovalé-rico; ácido 4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinoca-próico; ácido 2-[4-(5H-dibenzo[a,d]eiclo-hepten-5-ilideno)piperidino]eto-xiacético; ácido 4-(10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinoacético; ácido 4-(10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]eielo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinopropiónico;

71 169 ΟΡ 90043-5 -8- ácido 4-(10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l--piperidinobutirico; ácido 4-(10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l--piperidinovalérico; ácido 4-(10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]cielo-hepten-5-ilideno)-l--piperidinocapróico; ácido 2-[4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)piperidino]etoxi-acético; ácido 4-(dibenz[b,e]oxepin-ll(6H)-ilideno)-l-piperidinoacético; ácido 4-(dibenz[b,e]oxepin-ll(6H)-ilideno)-l-piperidinopropiónico; ácido 4-(dibenz[b,e]oxepin-ll(6H)-ilideno)-l-piperidenobutírico; ácido 4-(dibenz[b,e]oxepin-ll(6H)-ilideno) -1-piperidenovalérico? ácido 4-(dibenzo[b,e]oxepin-ll(6H)-ilideno)-l-piperidenocapróico; ácido 2-[4-(dibenz[b,e]oxepin-ll(6H)-ilideno)piperidino]etoxiacé-tico; 4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinopropionato de etilo,· 2-[4-(5H-dibenzo[a,d] ciclo-hepten-5-ilideno)piperidino]etoxiace-tato de metilo; 4-(10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-piperi-dinopropianato de etilo; 4-(dibenz[b,e]oxepin-ll(6H)-ilideno)-l-piperidinoacetato de etilo; e 2-[4-(dibenz[b,e]oxepin^ll(6H)-ilideno)piperidino]etoxiaeetato de metilo.

Os compostos do presente invento representados pela anterior fórmula geral (I) podem ser convertidos em sais farmacológicamente aceitáveis, se desejado, e podem, então, ser reconvertidos para produzir o composto livre a partir dos sais obtidos.

Os sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos do presente invento representados pela fórmula geral (I) podem ser sais de adição de ácido ou sais de adição de base. Exemplos de sais de adição de ácido incluem os de ácidos minerais tais como, por exemplo, hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, nitrato e fosfato, e sais de ácidos orgânicos tais como, por exemplo,

71 169 ΟΡ 90043-5 acetato, maleato, fumarato, malato, citrato, oxalato, lactato e tartarato. Exemplos de sais de adição de base incluem sais de metais tais como, por exemplo, sais de sódio, potássio e cálcio, e sais de bases orgânicas tais como, por exemplo, sais de amónio, sais de metilamina, etilamina, dimetilamina, trietilamina, etanolamina, piperidina, e piperazina. 0 composto do presente invento representado pela anterior fórmula geral (I) pode ter um ou mais átomos de carbono assimétricos na molécula, e consequentemente, podem existir isómeros opticamente activos e diastereoisómeros. Estes isómeros, assim como o racemato e a mistura dos diastereoisómeros, estão incorporados dentro do âmbito do presente invento.

Os novos derivados de piperidina do presente invento representados pela anterior fórmula geral (I) podem ser preparados por reacção de um derivado de piperidina, representado pela fórmula geral (II) seguinte:

(II) na qual X é o mesmo ccrao definido anteriormente, com um composto representado por Z-Y-COOR (Illa) ou CH^CHCGOR (Illb) nas quais R e Y são os mesmos cano definidos anteriormente e Z representa um átomo de halogéneo, num solvente ou sem solvente, e na presença ou ausência de uma base como depurador de ácidos, seguida pelo passo de hidrólise num solvente, usando um ácido ou uma base, se necessário.

Pode ser usado qualquer solvente inerte no processo de alquilação do presente invento. Exemplos do solvente inerte incluem benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano, dioxano, acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, dimetil- 71 169 ΟΡ 90043-5 -10-

sulfóxido, e Ν,Ν-dimetilformamida.

Exemplos da base usada no processo do presente invento incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, piridina, e trietilamina. A reacpão pode ser realisada a uma temperatura de 0 a 200eC.

Para o processo de hidrólise pode ser usado um ácido tal como, por exemplo, o ácido clorídrico ou o ácido sulfurico, ou uma base como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, ou bicarbonato de sódio. Um solvente usado na hidrólise pode ser, por exemplo, água, metanol, etanol, acetona, ou tetra--hidrofurano, e a hidrólise pode ser realisada a uma temperatura de 0 a 100eC.

Adicionalmente, os compostos representados pela anterior fórmula geral (II), usados como materiais de partida para o processo anterior, são compostos conhecidos descritos em Journal of Medicinal Chemistry, &, 829 (1965) e no Pedido de patente japonesa publicado com o no. 18478/1975 ainda não examinado, que podem ser prontamente preparados pelo processo seguinte: 1

» ( II ) nas quais, X representa o mesmo que definido anteriormente, Z' representa um átomo de halogéneo, e R' representa um grupo alquilo inferior. 0 novo composto de piperidina do presente invento representado pela anterior fórmula geral (I) e o seu sal farmacologicamente aceitável, tem uma excelente actividade anti--histamínica e antialérgica, e, assim, é muito útil para o

71 169 ΟΡ 90043-5 -11 tratamento de uma doença alérgica, tal como, por exemplo, asma brõnquica, rinite alérgica, dermatose e urticária.

Os compostos de piperidina do presente invento e os seus sais farmacologicamente aceitáveis podem ser administrados a um paciente oralmente ou parenteralmente, na forma de uma composição farmacêutica a qual compreende uma quantidade eficaz do composto citado ou do sal citado, .juntamente com um veiculo ou revestimento farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica adequada para administração oral pode ser, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, grânulo refinado, grânulo, solução ou xarope. A composição farmacêutica adequada para administração parenteral pode ser injecção, supositório, inalante, gotas oftálmicas, gotas nasais, unguento, ou cataplasma. 0 veículo ou revestimento farmaceuticamente aceitáveis usados para a preparação da composição farmacêutica podem ser excipiente, desintegrante, ou agente para aceleração da desintegração, agente de ligação, lubrificante, agente de revestimento, pigmento, diluente, base, agente solubilizante, solubilizador, agente de isotonicidade, agente ajustador de pH, estabilizador, propulsor e aderente.

Para a preparação da composição farmacêutica conveniente para administração oral, administração dérmica, ou aplicação mucosal, o revestimento ou veiculo podem compreender o seguinte: um excipiente tal como, por exemplo, glucose, lactose, D-manitol, amido, ou celulose cristalina; um desintegrante ou um agente para aceleração da desintegração tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, amido, ou carboximetilcelulose de cálcio; um ligante tal como, por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, ou gelatina; um lubrificante tal como, por exemplo, estearato de magnésio ou talco; um agente de revestimento tal como, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, sacarose, polietilenoglicol, ou óxido de titânio; uma base tal como, por exemplo, vaselina, parafina líquida, polietilenoglicol, gelatina, caulino, glicerina, água purificada, ou gordura pesada; um propulsor tal como, por exemplo, freon éter dietílieo, ou gás comprimido; um aderente tal

71 169 ΟΡ 90043-5 -12- como, por exemplo poliacrilato de sódio, polialcoolvinicolo, metilcelulose, poli-isobutileno, ou polibuteno; ou uma base laminada eomo, por exemplo, tela ou folha de plástico. A composição farmacêutica conveniente para injecção pode compreender o seguinte: um agente solubilizante ou um solubilizador, p.ex., água destilada para injecçâo, solução salina, ou propilenoglicol que é útil para uma composição aquosa ou uma composição para preparação de soluções aquosas antes de usar; um agente de isotonicidade tal como, por exemplo, glucose, cloreto de sódio, D-manitol, ou glicerina; e um agente ajustador de pH tal como, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico ou uma base inorgânica ou orgânica. A dose da composição farmacêutica do presente invento para um paciente adulto pode geralmente ser de 1 a 300 mg por dia para administração oral, que pode ser aumentada ou diminuída dependendo das condições do paciente a ser tratado. 0 presente invento será adicionalmente ilustrado pelos seguintes exemplos e exemplos de referência. Os exemplos são dados apenas como forma de ilustração e não devem ser interpre tados como limitativos.

Exemplos

Os seguintes exemplos mostram a excelente eficácia dos compostos do presente invento. Os resultados de 48 h de anafilaxia cutânea passiva, homóloga (PCA) em ratazanas com o controlo de actividade antialérgica; e os resultados de potenciação de anestesia induzida por hexobarbital em ratinhos com o controlo da actividade depressiva nervosa central estão sumarizados na tabela 1. 0 composto de referência usado foi o hidrocloreto de eipro-heptadina. 1 - 48 ii— de,_ anafilaxia cutânea pas£i,:aa_ homáloga . (PCA) em. ratazanas, a) Preparação de DNP-As e soro anti-DNP-As de ratazanas.

Preparou-se extracto de ascaride acoplado com um grupo 2,4--dinitrofenilo (DNP-As) pelo método de Koda et al. (Folia pharmacol. japon., 78, 319-334, 1981); e preparou-se anti-DNP-As

71 169 ΟΡ 90043-5 -13 contendo anticorpos IgE do soro, pelo método de Tada e Okumura (J. Immunol., 106, 1019,-1025, 1971). O titulo de PCA do anti--soro foi estimado em 1:128 por 48 h de PCA em ratazanas. b) 48 h de anafilaxia cutânea passiva homóloga (PCA) em ratazanas.

Sensibilizaram-se passivamente ratazanas Wistar macho pesando 160 a 200 g, por injecção intradérmiea no dorso, de 0,05 ml de soro anti-DNP-As diluído 21 vezes com solução salina. Após 48 h, deu-se, i.v., aos animais (18-20 H em jejum) 0,5 ml de solução azul de Evans a 1% contendo 1 mg de DNP-As. Após 30 min. adicionais, mataram-se os animais por atordoamento e removeram-se as peles. A intensidade da resposta foi avaliada por análise da quantidade de coloração perdida de acordo com o método de Katayama et al. (Microbiol. Immunol 22, 89-101, 1978). A percentagem de inibição de PCA calculou-se utilizando a seguinte fórmula:

Quantidade de coloração _ Quantidade de colo-perdida com o controlo ração perdida com o composto teste

Percentagem de inibição = _ X 100

Quantidade de coloração perdida com o controlo

Os compostos teste foram dados oralmente numa dose de 1 mg/kg, 1 h antes do desafio pelo antigénio. Como controlo, deu-se 5 ml/kg de veiculo (0,5% de CMC) sozinho, de maneira similar.

Os resultados são mostrados na tabela 1. 2. Po-tenoiacão . de_ ansis.te.sia induzida sor hexobarbital em ratinhos.

Usou-se como índice de anestesia a perda de reflexos de equilíbrio induzida por hexobarbital. Trataram-se oralmente com os compostos teste (30 mg/kg) ou veioulo, grupos de 8 ratinhos ddY macho (20-24 h em jejum) pesando 19 a 27 g. Trinta min.

71 189 ΟΡ 90043-5 depois injectaram-se i.p. nos animais, 80 mg/kg de hexobarbital de sódio, e observou-se a duração da perda do reflexo de equilibrio. A percentagem de aumento do tempo de sono foi calculada usando a fórmula seguinte:

Tempo de sono com _ Tempo de sono o composto teste com o controlo

Percentagem de aumento = _ X 100

Tempo de sono com o controlo

Os resultados estão listados na Tabela 1.

Tabela 1

Composto do teste

Percentagem de inibição de PCA em ratazanas (%, 1 mg/kg, p.o)

Percentagem de aumento de anestesia induzida por hexobarbital em ratinhos (%, 30 mg/kg, p.o.)

Exemplo 1 71 106 Exemplo 21 91 29 Exemplo 22 81 37 Exemplo 23 81 51 Exemplo 24 87 75 Exemplo 25 78 80 Exemplo 26 59 22 Exemplo 28 89 83 Exemplo 29 94 45 Exemplo 30 91 53 Exemplo 31 59 36 Exemplo 32 77 15 Exemplo 33 91 39 Exemplo 34 69 31 15- 71 169 ΟΡ 90043-5

Exemplo 35 85 76 Exemplo 36 54 34 Exemplo 37 85 49 Exemplo 38 83 41 Exemplo 39 78 80 Composto de referência 47 203

Os compostos presentes exibiram uma actividade antialérgica mais potente e uma actividade depressiva nervosa central menos potente do que o composto de referência.

Referência 1 4-(5H-dibenzora.d1ciolo-hepten-5-ilideno,>-l-PÍK>erid inocarboxilato de etilo

Manteve-se ao refluxo durante 3,5 horas, uma mistura de 33, Gg de 4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l- metilpiperidina, 74,9 g de clorocarbonato de etilo e 170 ml de tolueno. Após arrefecimento, lavou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico e água, e, depois, secou-se e concentrou-se. Solidificou-se o resíduo por tratamento com n-hexano para dar 37,4 g de cristais amarelo pálido, que se recristalizaram a partir de etanol para dar agulhas levemente amarelas, p.f. 123--124eC.

Análise para C23H23NO2

Calculado C, 79,97; H, 6,71; N, 4,05

Encontrado C, 80,24; H, 6,73; N, 3,95.

Os compostos de referência 2 a 3 prepararam-se da mesma maneira que se descreveu na referência 1.

Referência 2 4-(10, ll-di-hidro-5H-dibenzora.d1ciclo-hepten-5rilideno)-l-pipfii»i-dino-oarboxilato de etilo.

71 169 ΟΡ 90043-5

Liquido Amarelo

Espectro de massa m/z: 347(M+ ).

Espectro de IV v (liq) cm ”*: 1700 (COO).

Espectro de RMN δ (CDClg) ppm: 1,25(3H,t,J=7Hz),2,36(4H,t, J=6Hz), 2,60-3,96 (8H,m),4,14(2H,q,J=7Hz),6,97-7,31(8H,m).

Reterênoia 3 4-Cdibenzrb.e1oxepin-llC6H^-ilideno)-l-BÍPeridinocarboxilat-a.d.e e.tilo

Liquido castanho amarelado pálido Espectro de massa m/z: 349 (M + ).

Espectro de IV v (liq) cm 1700 (COO).

Espectro de RMN δ (CDClg) ppm: l,25(3H,t,J=7Hz),2,20-4,03 (8H,m),4,14(2H,q,J-7Hz),4,77(1H,d,J=12Hz),5,69(1H,d,J=12Hz),6,70--7,50(8H,m).

Re.£.erÍno.ia„4.. 4 - 5H -d ib en z ο Γ a. d 1 e i o lo - h&p t en - 5 - i 1idenoIpjperidina

Manteve-se ao refluxo durante 2 horas, uma mistura de 65,6 g de 4-(5H-dibenzo[a,d]eiclo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinoearboxi-lato de etilo, 32,0 g de hidróxido de potássio e 250 ml de n--butanol e concentrou-se. Adicionou-se água ao resíduo e extraíu--se com tolueno. Lavou-se a fase tolueno com água, secou-se e concentrou-se para dar 53,2 g de sólido amarelo pálido, que se recristalizou a partir de metanol para dar 47,9 g de agulhas incolores, p.f. 145-147°C.

Análise para CggH^gN:

Calculado C, 87,87; H, 7,01; N, 5,12

Encontrado C, 87,81; H, 7,00; N, 5,07

Os compostos de referência 5 e 8 prepararam-se da mesma maneira que se descreveu na referência 4. -17- ΟΡ 90043-5

Referênc.ia 5.

Hidrooloreto de 4-(IQ.ll-di-hidro-SH-dibenzora.dloiclo-hepten-S- -iliden.olpip.eridina Lâminas incolores, pf>300°C (MeOH).

Análise para C2qH2iN . HC1:

Calculado C, 77,03; H, 7,11; N, 4,49

Encontrado C, 77,00; H, 7,12; N, 4,47.

Referência 6

Hidrooloreto de 4-fDibenzrb.e1oxePÍn-ll(8H)-ilidenLa3j3ÍP_eridina

Prismas incolores, pf >30Q°C (EtOH).

Análise para C19HlgN0 . HC1:

Calculado C, 72,72; H, 6,42; N, 4,46.

Encontrado C, 72,72; H, 6,51; N, 4,27.

Exemplo 1

Hidrooloreto de 4-(5H-dibenzora.d1oiolo-hepten-5-ilideno>-l-PÍPe- ridonoprop-ionato de et.ilo,.

Agitou-se a 80eC, durante 4 h, uma mistura de 3,01 g de 4--(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)piperidina, 2,20 g de 3--bromopropionato de etilo, 1,52 g de carbonato de potássio e 20 ml de N,N-dimetilformamida.

Após arrefecimento, adicionou-se água à mistura reaccional e, depois, extraiu-se com éter. Lavou-se o extracto com água, secou-se e concentrou-se para dar 4,40 g de liquido castanho, que foi convertido no hidrooloreto da maneira usual, para dar 4,20 g de cristais incolores. RecristalÍ2ou-se o hidroeloreto bruto a partir de uma mistura de acetona e éter para dar agulhas incolores, pf 151-152°C.

Análise para C25H27N02 . HC1 . H20: Calculado C, 70,16; H, 7,07; N, 3,27

Encontrado C, 70,26; H, 6,99; N, 3,01

71 169 ΟΡ 90043-5 -18-

Exemplo 2 2-[4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)piperidino]etoxiace-tatofumarato de metilo

Agitou-se a 80°C, durante 22 h, uma mistura de 3,01 g de 4--(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)piperidina, 2,90 g de 2--oloroetoxiacetato de metilo, 2,43 g de carbonato de potássio e 20 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Após arrefecimento adicionou-se água à mistura reaccional e depois extraiu-se com éter. Extractou-se a fase do éter com" ácido clorídrico aq.. Tornou-se a fase aquosa alcalina com carbonato de potássio e extractou-se com éter. Lavou-se a fase do éter com água, secou-se e concentrou-se para dar 3,16 g de liquido castanho amarelado, que se converteu no fumarato da maneira usual e-depois se recristalizou a partir de etanol para dar agulhas amarelo pálido, pf 175-176eC.

Análise para ^25^27^3 * C4H4°4:

Calculado C, 68,90; H, 6,18; N, 2,77.

Encontrado C, 68,76; H, 6,22; H, 2,68

Exemplo 3

Hidrocloreto de 4-(10.ll-di-hidro-5H-dibenzoTa.dlciclo-hepten-5--ilideno)-l-piperidinobutirato de etilo

Agitou-se a 70eC, durante 3 h, uma mistura de 3,00 g de 4--(10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)piperidi-na, 2,34 g de 4-bromobutirato de etilo, 1,51 g de carbonato de potássio e 18 ml de Ν,Η-dimetilformamida. Após arrefecimento, adicionou-se água â mistura reaccional e depois extraiu-se com éter. Lavou-se a fase do éter com água, secou-se e concentrou-se para dar um sólido castanho pálido, que se converteu no hidrocloreto da maneira usual para dar 3,88 g de sólido incolor. Recristalizou-se o hidrocloreto bruto a partir de uma mistura de de acetona e éter para dar cristais incolores, pf 182-184°C. 71 169 ΟΡ 90043-5

-19-

Análise para ^26^31^2 . HC1:

Calculado C, 73,31; H, 7,57; N, 3,29.

Encontrado C, 73,27; H, 7,70; N, 3,33.

Exemplo. 4. 4-dibenzTb.e1oxepin-HC6Hl-ilidenol-l-pioeridinopropionato de eti-1&

Agitou-se a 80eC, durante 2 h, uma mistura de 3,61 g de 4--(dibenz[b,e]oxepin-ll(6H)-ilideno)piperidina, 2,60 g de 3--bromopropionato de etilo, 1,80 g de carbonato de potássio e 25 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Após arrefecimento, adicionou-se água à mistura reaccional e extraiu-se com éter. Lavou-se a fase do éter com água e extractou-se com ácido clorídrico. Tornou-se a fase aquosa alcalina com carbonato de potássio e extractou-se com éter. Lavou-se a fase de éter com água, secou-se e concentrou-se para dar 4,20 g de liquido castanho amarelado, que se purificou por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio) para dar 3,90 g de liquido amarelo pálido.

Espectro de massa m/z: 377 (M + ). Espectro de IV v (liq) cm “-1·: 1734 (COO). Espectro de RMN S (CDClg) ppm: 1,25(3H,t,J=7Hz),

12Hz),6,66-7)48(8H,m.)

Exemplo 5

Hidrocloreto de 4~(dibenzrb.e1oxePÍn-llf6tn-ilideno)-l-PÍperidi-novalerato de etilo.

Agitou-se a 80°C, durante 2 h, uma mistura de 3,61 g de 4--(dibenz[b,e]oxepin-ll(6H)-ilideno)piperidina, 3,00 g de 5-bromo-valerato de etilo, 1,80 g de carbonato de potássio e 25 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Após arrefecimento, adicionou-se água à mistura reaccional e extraiu-se com éter. Lavou-se a fase de éter com água, secou-se e concentrou-se para dar 5,40 g de liquido 71 189 ΟΡ 90043-5

-20-castanho, que se converteu no hidrocloreto da maneira usual para dar 4,76 g de cristais incolores. Recristalizou-se o hidrocloreto bruto a partir de etanol para dar agulhas incolores, pf 228-230eC.

Análise para C2gH31N03 . HC1:

Calculado C, 70,65; H, 7,30; N, 3,17.

Encontrado C, 70,76; H, 7,05; N, 3,22.

Os compostos dos exemplos 6 a 19 prepararam-se da mesma maneira que se descreveu nos exemplos 1 a 5.

Exemplo 6. 4-(5H-dibenzoΓa.dlciclo-hepten-5-ilideno)-l-PÍPeridinoacetato_de. atila Líquido castanho pálido. Espectro de massa m/z: 359 (M + ). Espectro de IV v (liq) cm 1746 (COO). Espectro de RMN S (CDClg) ppm: l,24(3H,t,J=7Hz), 1,98-

Exemplo 7

Hidrocloreto_de 4-(5H-díbenzora,dloiclo-hepten-5-ilideno>- SL~ -aetil-l-pjperidinoaoetato de etilo

Colunas castanho pálido, pf, 190-191eC (EtOH-Et20). Análise para C25H27N02 . HC1:

Calculado C, 73,25; H, 6,88; N, 3,42.

Encontrado C, 73,10; H, 6,81; N, 3,31.

Exemplo 8 4-jC5H-dibenzora.dlciclo-hepten-5-ilideno)-l-PÍperidinobatirato de etilo

71 189 ΟΡ 90043-5 -21-

Llquido castanho amarelado Espectro de massa m/z: 387 (M + )*

Espectro de IV V (liq) cm 1734 (COO).

Espectro de RMN 8 (CDClg) ppm: l,23(3H,t,J=7Hz), 1,56-2,80(14H,m),4,10(2H,q,J=7Hz),6,90(2H,s),7,10-7,45(8H,m).

Exemplo 9 H.ldr-Q.cI.o.r.e..to_de_4-(5H-dibenzo Γ a. dl oiclo-hepten-S-ilideno 1-1- -pjperidinovalerato de etilo

Prismas amarelo pálido, p.f. 185,5-186,5°C(Et0H-Et20). Análise para CgyHg^NOg - HClr Calculado C, 74,04; H, 7,36; N, 3,20

Encontrado C, 74,04; H, 7,22; N, 3,14.

Exemplo 10 HÍdE.O-Q.lQ.re.t.0_de_4-( 5H-dibenzo Γ a .dloiolo-hepten-5-ilidenol-1- r^piperidinocaproato de metilo

Colunas incolores, p.f 200-201eC (EtOH) análise para C27H3iN02 . HC1:

Calculado C, 74,04; H,7,36; N, 3,20

Encontrado C, 73,82; H, 7,42; N, 3,10

Exemplo.......11

Hidrooloreto—d£_4-(10,ll-di-hidro-5H-dibenzoΓa.dloiolo-hepten-5- -ilideno)-l-pjperidinoaoetato de etilo

Cristais incolores, p.f. 173-175eC (Me2C0).

Análise para C24H27N02 . HC1:

Calculado C, 72,44; H, 7,09; N, 3,52.

Encontrado C, 72,23; H, 7,17; N, 3,45.

Exemplo 12 aidroeloreto de.....4r.(.lQ, ll-di-hidro-SH-dibenzoTa.dloiolo-hepten-s- -ilideno)-l-Piearidin-OP_r_oP_ionato de etilo.

71 169 ΟΡ 90043-5 -22-

Agulhas incolores, p.f. 198-202°C (EtOH-Et20).

Análise para ^25^29^2 ' ^C1 :

Calculado C, 72,10; H, 7,38; N, 3;36.

Encontrado C, 72,04; H, 7,25; N, 3,33.

Exemplo 13

Hidrocloreto de 4-(10.ll-di-hidro-5H-dibenzora.d1ciclo-nhePten-5-i 1 ideno 1 - 1-pioeridinovalerato de etilo.

Cristais incolores, p.f. 183,5-185°C (Me2C0-Et20). Análise para ^27^33^2· HC1:

Calculado C, 73,70; H, 7,79; N, 3,18.

Encontrado C, 73,40; H, 7,75; N, 3,22.

Exemplo 14 2rX4-( 10. ll-di-hidro-5H-dibenzora.dTaio_lcÍ-hepten-5-ilidenO-l--pjperidinoletoxiacetato de metilo

Liquido Amarelo

Espectro de Massa m/z: 391 (M + ).

Espectro de IV y (liq) cm 1758 (COO).

Espectro de RMN 3 (CDCI3) ppm: 2,04-3,54(12H,m),2,63 (2H,t,J=5,5Hz),3,68(2H,t,J=5,5Hz),3,73(3H,s),4,12(2H,s),6,98-7,22 (8H,m).

Exemplo 15

Hidrocloreto de 4~(dibenzrb,eloxepin-HC6Hl-ilídenol-l-PÍPeridino-aeet.at.Q-de etilo

Agulhas incolores, p.f. 153-154°C (EtOH-Et20).

Análise para C23H25NO3. HC1 . 1/2 H2O:

Calculado C, 67,56; H, 6,66; N, 3,43.

Encontrado C, 67,61; H, 6,49; N, 3,45.

Exemplo 16

Hidrocloreto de 4-(dihenzrb.e1oxepin-1 U6H)-ilideno)-l--J>ÍPeridino-

71 169 ΟΡ 90043-5 hutirato de etilo

Agulhas incolores, p.f. 242-244°C (EtOH) Análise para ¢25^29^3- HC1:

Calculada C, 70,16; H, 7,07; N, 3,27.

Encontrada C, 70,08; Η, 7;04; N, 3,16.

Exempla......Π 2- Γ4-(dibenz Ch^eloxepin-11 ( 6H V-i 1 ideno )piperidino 1 etoxiacetato de netllXL·- Líquido amarelo pálido.

Espectro de massa m/z: 393 (M + ).

Espectro de IV y (liq) cm 1756 (COO).

Espectro de RMN S (CDClg) ppm: 2,00-3,00(10H,m),3,68 (2H,t,J=5,5Hz), 3,73(3H,s),4,ll(2H,s),4,76(lH,d,J=12Hz),5,72(lH,d, J=12Hz),6,64-7,46(8H,m).

Exemplo 18

Hidrocloreto de 4-(10.ll-di-hidro-5-H-dibenzora.d1eiclo-hepten-5--ilidenol-l-p.iperidinoeaproato de «etilo·.

Agulhas incolores, p.f. 188-190°C (Me2C0).

Análise para C27H33N02- HCir

Calculada C, 73,70; H, 7,79; N, 3,18.

Encontrada C, 73,47; H, 7,74; N, 3,14

Exemplo 19

Hidrac-loreto_de_ 4-(dibenzrb.elQxePÍn-~ll(6m-ilidenoW-piperídino--caproatQ.de -netilo

Agulhas incolores, p.f. 214-217°C (Me2C0).

Análise para C26H3iN03. HC1:

Calculada C, 70,65; H, 7,30; N, 3,17.

Encontrada C, 70,61; H, 7,41; N, 3,31.

71 169 ΟΡ 90043-5

Exemplo 20 4-(5H-diben2Qra,d1ciclo-hePten-5-iliden.Q>-l~PiPjar.idinQPrQPionato

Manteve-se ao refluxo durante 1 h, uma mistura de 4,00 g de 4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)piperidina, 2,1 ml de acrilato de etilo e 20 ml de etanol, e conoentrou-se para dar 5,35 g de liquido incolor. Purificou-se o liquido por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: clorofórmio) para dar 5,30 g de sólido incolor, que se recristalizou a partir de n-hexano para dar cristais incolores, pf 66-67°C.

Análise para C25H27N02:

Calculada C, 80,40; H, 7,29; N, 3,75.

Encontrada C, 80,35; H, 7,39; N, 3,77.

Exemplo 21

Acido 4-(5H-dibenzora.d1ciclo-heDten~5-ilideno)-l-DÍperidinopro-piónico.

Manteve-se ao refluxo durante 1 h, uma mistura de 5,30 g de hidrocloreto de 4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-pipe-ridinopropionato de etilo, 19,3 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 2N, e 30 ml de metanol, e concentrou-se. Adicionou-se água ao resíduo, lavou-se com acetato de etilo e ajustou-se a pH 4—5 com ácido clorídrico a 10%. Eecolheu-se o precipitado por filtração para dar 4,47 g de cristais amarelo pálido, que se recristalizaram a partir duma mistura de água e Ν,Ν-dimetilforma-mida para dar 4,23 g de agulhas amarelo pálido, pf 201-203°C.

Análise para C23H23NO2. 21^0:

Calculado C, 72,42; H, 7,13; N, 3,67,

Encontrado C, 72,23; H, 6,94; N, 3,67. 71 169 ΟΡ 90043-5

-25-

Exemplo 22

Hidrocloreto_dfi_ácido_2- Γ 4-( 5H-dibenzo Γ a. bl ciolo-hepten-5-

Manteve-se ao refluxo durante 1 h, uma mistura de 2,56 g de 2-[4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)piperidinoJetoxiace-tato de metilo, 6,6 ml de solução aquosa de hidroxido de sódio 2N e 25 ml de metanol, e concentrou-se. Adicionou-se água ao resíduo, ajustou-se a pH 2 com ácido clorídrico a 10% e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se a fase de clorofórmio com água, secou-se e concentrou-se para dar um liquido castanho amarelado, que se solidificou com uma mistura de clorofórmio e éter para dar 2,70 g de um sólido amorfo amarelo pálido, pf 75-80°C.

Análise para C24H25N03 * HC1 · H20:

Calculado C, 67,05; H, 6,56; N, 3,26.

Encontrado C, 66,99; H, 6,37; N, 3,04.

Exemplo 23.

Hidrocloreto_de_ácido 4~( 10. ll-di-hidro-5H-dibenzora.d1ciclo- - hep t en - 5 - il id en o )-lrpiperid í n obu t ir.xc.CL^

Manteve-se ao refluxo, durante 1 h, uma mistura de 3,31 g de hidrocloreto de 4-(10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]cielo-hepten-5-ilideno)-l-piperidinobutirato de etilo, 11,7 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e 35 ml de metanol e concentrou-se. Adicionou-se água ao resíduo, ajustou-se a pH 1 com ácido clorídrico a 10%. Recolheu-se o precipitado por filtração para dar 2,97 g de sólido castanho, que se recristalizou a partir de uma mistura de etanol e éter para dar 2,48 g de agulhas incolores, pf 211,5-214,5eC.

Análise para C24H27N02 · HC1 '*

Calculado C, 72,44; H, 7,09; N, 3,52.

Encontrado C, 72,26; H, 7,04; N, 3,50.

71 169 ΟΡ 9οο43-5

Exemplo 24 âe id.Q__ 4-CDibenz Tb, e T oxeo in-11C 610 - i 1 ídeno ) - 1-p iperíd inOPrOP Ιόηΐ-βώ.

Manteve-se ao refluxo durante 30 minutos uma mistura de 3,70 g de 4-(dibenz[b,e]oxopin-ll(6H)-ilideno)-l-piperidinopropionato de etilo, 9,9 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e 40 ml de metanol, e concentrou-se. Adicionou-se água ao resíduo, ajustou-se a pH 3 com ácido clorídrico a 10%. Recolheu-se o precipitado por filtração e lavou-se com água e éter para dar 3,30 g de cristais amarelo pálido, que se recristalizaram a partir de uma mistura de água e Ν,Ν-dimetilformamida para dar 2,75 g de cristais amarelo pálido, pf 142-143eC.

Análise para 022^23^3· 21^0:

Calculado C, 68,55; H, 7,06; N, 3^,63.

Encontrado C, 68,82; H, 6,97; N, 3,62.

Exemplo......2í

Hidrocloreto de ácido 4-(dibenzrb.e1oxePÍn-ll(6iO-ilideno,)-l-pi-peridinovaláric-Q.

Manteve-se ao refluxo durante 1 h, uma mistura de 4,20 g de hidrocloreto de 4-(dibenz[b,e]oxepin-ll(6H)-ilideno)-l-piperidi-novalerato de etilo, 14,5 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e 40 ml de metanol, e concentrou-se. Adicionou-se água ao resíduo, ajustou-se a pH 2 com ácido clorídrico a 10%. Recolheu-se 0 precipitado por filtração e lavou-se com água e éter para dar 3,92 g de cristais incolores, que se recristalizaram a partir de água para dar 3,08 g de prismas incolores, pf 304-306°C (dec.).

Análise para C24H27N(V «Cl:

Calculado C, 69,64; H, 6,82; N, 3,38.

Encontrado C, 89,86; H, 6,62; N, 3,53. 0s compostos dos exemplos 26 a 39 prepararam-se da mesma

71 169 ΟΡ 90043-5 maneira que descrito nos exemplos 21 a 25.

Exemplo 26

Hidr.QglQ.retQ de ácido 4~(5H~Dibenzora,d1cíclo-hePten-5-ílidenQ)-l- -piP-eridinoacétloo

Agulhas castanho pálido, pf. 162-165°C <Et0H-Et20).

Análise para C22H21N02 - HC1 .1/2Η20:

Calculado C, 70,11; H, 6,15; N, 3,72.

Encontrado C, 70,29; H, 6,23; N, 3,51.

Exemplo 27

Acido 4-f5HrD.ibenzora.dlQÍQlo-hePten-5-ilideno)- c* -netil-l-Piperi-dinoacético.

Colunas castanho pálido, pf. 184-186eC (MeOH-Et20).

Análise para C23H23N02- H20:

Calculado C, 76,01; H, 6,93; N, 3,85.

Encontrado C, 76,11; H, 7,03; N, 3,87.

Exemplo 28

Hidroclcreto .de......ácido 4-X5H-Pibenzo ra.dlciclo-hepten-5-ilideno^- -1-Piperidinobutirico

Prismas amarelo pálido, p.f. 237-239°C (H^O).

Análise para ^24^25^2- HC1 .1/2 H2O:

Calculado C, 71,19; H, 6,72; N, 3,46.

Encontrado C, 71,46; H, 6,82; N, 3,37.

Exemplo 29

Hidrocloreto de ácido 4-(5H-Dibenzora.dlciclo-hepten-5-ilideno^--l-pjperidinovalérieo

Agulhas castanho pálido, p.f. 229-230°C (Et0H-Et20). Análise para ^25^27^2 . HC1:

Calculado C, 73,25; 6,88; N, 3,42.

Encontrado C, 73,25; H, 6,84; N, 3,30.

71 169 ΟΡ 90043-5 -28

Exemplo 30

Hidrocloreto de ácido 4-(5H-Dibenzora.dleiclo-heptenr5-ilidenolr--1-pjperidinocapróico

Prismas castanho pálido, p.f. 213-214°C <Et0H-Et20). Análise para C26H29N02 . HC1:

Calculado C, 73,66; H, 7,13; N, 3,30.

Encontrado C, 73,37; H, 7,25; N, 3,26.

Exemplo 31

Hidrocloreto de_áeido_4-( lQULlrPi“hÍflrQ=5H=diltfiPgor a^dloiclo- rhe.P-tenr5-ilidenQ)-l-piperidxneagétig.Q·

Cristais incolores, p.f. 237,5-239eC(dec.) (EtOH-EtgO). Análise para C22H23S02· HC1:

Calculado C, 71,44; H, 6,54; N, 3,79.

Encontrado C, 71,17; H, 6,81; N, 3;80.

Exemplo 32

Acido 4-f10.11-Di-hidro-5H-dibenzora.dlciclo-hepten-5-ilidenol-l--piperidinopropiónico

Agulhas incolores, p.f. 189-191eC (DMF-H20).

Análise para C23H25N02.5/2 H20:

Calculado C, 70,38; Η, ?;70; N, 3,57.

Encontrado C, 70,70; H, 7,40; N, 3,63.

Exemplo 33

Hidrocloreto_de_SLCláQ_4-Γ10. ll-Di-hidro-5H-dibenzo Γ a .dloiclo- -hepten-5-ΙΊ idenoV-l-pjperidinovalérieo

Agulhas incolores, p.f. 204-206°C (H20).

Análise para ^25^29^2- HC1 .1/4 H20:

Calculado C, 72,10; H, 7,38; N, 3,36.

Encontrado C, 72,20; H, 7,19; N, 3;33.

Exeimlo 34

Acido 2-T4-(10.ll-Di-hidro-5H-dibenzora.dlciclo-hepten-5-ilideno^ plRexidino1-etoxiacfctico

71 169 ΟΡ 90043-5 -29-

Agulhas incolores, p.f. 167,5-169°C (H20).

Espectro de massa m/z: 377 (M + ).

Espectro de IV y (KBr) cm “1: 1590 <C00“)

Espectro de RMN δ (DMSO-dg) ppm: 2,24-3,04(12H,m)3,14-”3;56(2H,m),3;65(2H,t,J=5.5Hz),3,89(2H,s),6,96-7,28(8H,m).

Exemp 10—3.5.

Hidrocloretodoácido 4-(Dibenzrb.eloxepin-ll(6H)-ilideno)-l-PÍPe-ridinobutíríco

Agulhas incolores, p.f. 244-245eC (H20).

Análise para . HC1:

Calculado C, 69,08; H, 6,55; N, 3,50.

Encontrado C, 69,09; H, 6,50; N, 3,42.

Exemplo 36

Hidrocloretode ácido 2-r4-(Dibenzrb.e1oxepín~ll(6Hl-ilideno)PÍPe- r.id inol etoxi&cétic.Q.

Cristais amarelo pálido, p.f.223-224°C (MeOH-Me2CO). Análise para C23H25N04' HC1:

Calculado C, 66,42; H, 6,30; N, 3,37.

Encontrado C, 66,25; H, 6,30; N, 3,41

Exemplo 37

Hidrocloreto—de—ácido_4-(10.ll-Di-hidro-5H-dibenzora.dleiolo- hepten-S-ilidenol-l-piperidinoeapróioo

Agulhas incolores, p.f. 215-219°C (EtOH).

Análise para C23 H3iN02. HC1: Calculado C, 73,31; H, 7,57; N, 3,29. Encontrado C, 73;32; H, 7,70; N, 3,38.

Exemplo 33

Acido.4- (Dibenz rb^.e.l.oxgp in-11 ( 6H V- i 1 ideno V- 1-p iper id inoacétíco 71 169 ΟΡ 90043-5

-30

Cristais incolores, p.f. 132-135°C (H2Q). Análise para ^21^21^3-^2^

Calculado C, 67,91; H, 6,78; N, 3,77.

Encontrado C, 67,76; H, 6,58; N, 3,68.

Exemplo 39

HidiLaoloretQ—de—áctidâ—4--(Dibenzrb.eloxopin-ll(6tn-ilidenol-l-piperidinocapróico

Cristais incolores, p.f.228-231eC <Et0H-Et20).

Análise para ^25^29^3' HC1:

Calculado C, 70,16; H, 7,07; N, 3,27.

Encontrado C, 70,12; H, 7,15; N, 3;26.

Exemplo 40

Acida4-(5H-dibenzo Γ a. d 1 o iclo-hepten-5-i1idenol-l-Piperidinopro- pjónico

Manteve-se ao refluxo, durante 1 h, uma mistura de 146 g de 4-(5H-dibenzo[a,d]cielo-hepten-5-ilideno)piperidina, 733,0 g de acrilato de etilo e 500 ml de metanol e, então, adicionaram-se à mistura reaccional 675 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio ZN. Manteve-se a mistura reaccional ao refluxo durante lhe concentrou-se. Adicionou-se água ao resíduo e ajustou-se a pH 4 com ácido clorídrico. Recolheu-se o precipitado por filtração para dar 200 g de cristais incolores, que se recristalizaram a partir duma mistura de água e Ν,Ν-dimetilformamida para dar 198 g de cristais incolores. Identificou-se este composto por comparação do seu pf, espectro de IV e espectro de RMN com os do composto do exemplo 21.

ExeuRlo 41.

Prepararam-se comprimidos de uma preparação farmacêutica de acordo com o presente invento, da maneira usual utilizando os seguintes constituintes: -31- 71 169 ΟΡ 90043-5

Composto do presente invento 10 mg Lactose q.s. Amido de milho 34 mg Estearato de magnésio 2 mg Hidroxipropilmetilcelulose 8 mg Polietilenoglicol 6000 0,5 mg õxido de titânio 0,5 mg 120 mg

Exemplo 42

Prepararam-se cápsulas de uma preparação farmacêutica de acordo com o presente invento, da maneira usual, utilizando os seguintes constituintes:

Composto do presente invento 10 mg

Lactose q.s

Carboximetilcelulose de cálcio 15 mg

Hidroxipropileelulose 2 mg

Estearato de magnésio 2 mg 100 mg

Exemolo 43

Prepararam-se pós de uma preparação farmacêutica de acordo com o presente invento, da maneira usual, utilizando os seguintes constituintes:

Composto do presente invento 20 mg Lactose q. .s. D-Manitol 500 mg Hidroxipropileelulose 5 mg Talco 2 mg 1000 mg 71 169 ΟΡ 90043-5

-32-

Exemplo 44

Prepararam-se injecçSes de uma preparação farmacêutica de acordo com o presente invento, da maneira usual, utilizando os seguintes constituintes:

Composto do presente invento 1 mg Glucose 50 mg ácido cloridrico q.s. água destilada para injecção q.S. 2 ml

Exemplo 45

Prepararam-se supositórios de uma preparação farmacêutica de acordo com o presente invento, da maneira usual, utilizando os seguintes constituintes:

Composto do presente invento 5 mg

Gordura pesada 1295 mg 1300 mg

Exemplo 46

Prepararam-se emplastros de uma preparação farmacêutica de acordo com o presente invento, da maneira usual, utilizando os seguintes constituintes:

Composto do presente invento 10 mg Gelatina 1100 mg Poli(alcool vinilico) 250 mg Metilcelulose 100 mg Glicerina 1500 mg 71 169 ΟΡ 90043-5

-33-

Caulino 850 mg Poliacrilato de sódio 50 mg Polibuteno 150 mg Agua purificada 990 mg 5000 mg

Claims

71 169 ΟΡ 90043-5

-34- REIVIHDICAC5ES la. - Processo de preparação de um derivado de piperidina representado pela seguinte fórmula geral (I):

(I) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; X representa -CH=CH-, ou -0Η20-; Y representa um grupo alquileno contendo 1 a 5 átomos de carbono, 0 qual pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior, ou Y representa um grupo -A-O-B-, no qual A e B são iguais ou diferentes e cada um representa, independentemente do outro, um grupo alquileno contendo 1 a 3 átomos de carbono, 0 qual pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior, e de sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1), caracterisado por 0 dito processo compreender os passos de reaccão de um derivado de piperidina representado pela seguinte fórmula geral (II):

na qual X é definido como anteriormente, com um composto representado por Z-Y-C00R (Illa) ou CH2=CHCOOR (Illb), nas quais R e Y são definidos como anteriormente, e Z representa um átomo de halogéneo, seguida pelo passo de hidrólise nu® solvente.

71169 ΟΡ 90043-5 -35- usando um ácido ou uma base, se necessário. 2a.· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do por o dito passo da reacção ser realizado em presença de um solvente, 3&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do por o dito passo da reacção ser realizado na ausência de solvente. 4a- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri2a-do por o dito passo da reacção ser realizado em presença de uma base como um agente desidro-halogenante. 5a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do por o dito passo da reacção ser realizado na ausência de uma base como um agente desidro-halogenante. 6&. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar o ácido 4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-he-pten-5-ilideno)-l-piperidina-propiónico e os seus sais farmacologimante aceitáveis. 7a.. - Processo de acordo com as reivindicações 1-5, caracterizado por se preparar o ácido 2-[4-(5H-dibenzo[a,d]eiclo-hepten--5-ilideno)piperidino]etoxiacético e os seus sais farmacologicamente aceitáveis. 8a.. - Processo de acordo com as reivindicações 1-5, caracterizado por se preparar o ácido 4-(10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclo~hepten-5-ilideno)-l-piperidinapropiónieo e os seus sais farmacologicamente aceitáveis. 9a.. - Processo de acordo com as reivindicações 1-5, caracterizado por se preparar o ácido 4-(dibenzo[b,e]oxepin-ll(6H)-ilideno)-l-piperidinaacético e os seus sais farmacologicamente aceitáveis. 10a.- Processo de acordo com as reivindicações 1-5, caracterizado por se preparar o ácido 2-[4-(dibenzo[b,e]oxepin-ll(BH)-ilideno)piperidino]etoxiacético e os seus sais farmacologicamente aceitáveis. -36 71 169 ΟΡ 90043-5 llg,. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença alérgica, caracterizado por compreender associar uma quantidade eficaz de um derivado de piperidina representando pela seguinte fórmula geral (I). 1

(I) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; X representa -CH=CH-; -Cí^C^”, ou -CH2O-; Y representa um grupo alquileno contendo 1 a 5 átomos de carbono, 0 qual pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior, ou Y representa um grupo -A-0-B-, no qual A e B são iguais ou diferentes e cada um representa, independentemente do outro, um grupo alquileno contendo 1 a 3 átomos de carbono, 0 qual pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquilo inferior; e de sais farmacologioamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I), com um veículo ou revestimento farmaceuticamente aceitável. Lisboa Por HGKURIKU PHARMACEUTICAL GO.,LTD - 0 AGENTE OFICIAL -