PT94729A

PT94729A - Processo de preparacao de derivados de 1h-benzoxadiazina-4,1,2 e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT94729A
Application number: PT94729A
Authority: PT
Inventors: Jean-Luc Malleron; Daniel Mansuy; Daniel Varech; Thi-Vuong N Guyen
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1989-07-17
Filing date: 1990-07-17
Publication date: 1991-03-20
Also published as: EP0410834A1; FI903589A7; FI903589A0; NO903169D0; JPH0352876A; CA2021250A1; IE902587A1; NO903169L; FR2649612A1

Description

70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027 3

MEMÓRIA DESCRITIVA O presente invento refere-se ao processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo, como princípio activo, pelo menos um derivado de fórmula

H (I) e ao processo de preparação dos novos compostos com a fórmula (I).

Na fórmula (I), - R representa um átomo de oxigénio, de enxofre ou de azoto, substituído por um radical alquilo, - R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo e R2 representa um radical fenilo, fenilo substituído (por um radical alcõxilo ou hidroxilo), piridilo, tienilo, naftilo ou 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, estando pressuposto que os radicais alquilo e alcoxilo contém 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada.

Na literatura, descrevem-se a 6-bromo-3-fenil-lH-benzoxa-diazina-4,1,2, as 6-, 7- ou 8-bromo ou 6-fluoro-3-fenil-lH-benzo-tiadiazina-4,1,2, a 6-bromo-3-p-metoxifenil-lH-benzotiadiazina--4,1,2 e a 3-fenil-lH-benzotiadiazina, mas não se mencionou qualquer propriedade farmacológica para estes produtos (A. J. ELLIOT et al., J. Chem Soc. Perkin Trans, I, 23, 2915(1972); I. T. BARNISH etal., J. Chem. Soc. (c), 854 (1970); D. J. VUKOV et.al., J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, 192 (1977); P. D. CALLAGHAN et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, 1386 (1975) e I. T. BARNISH et.al., J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, 215 (1974)). 0 presente invento refere-se igualmente ao processo de preparação dos compostos com a fórmula (I) que são novos. - 4 - 70 997 MM/DL - 1142/90 ST 89027

Os compostos com a fórmula (I) , para os quais R representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, podem ser preparados por desa-cetilação de um derivado de fórmula: R, •R„ (II)

N

N CO-CH_ na qual R^ e R2 têm os mesmos significados que na fórmula (I) e R representa um átomo de oxigénio ou de enxofre. A desacetilação pode ser efectuada por qualquer dos processos conhecidos do perito na arte para desacetilar uma amina sem modificar o resto da molécula. Por exemplo, podem-se utilizar os métodos descritos em Protective groups in organic synthesis, T. W. GREENE, p 252 (1981).

De preferência, a desacetilação ê efectuada usando uma base, tal como o hidrato de hidrazina, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição do meio reaccional, o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio, num solvente inerte, tal como a dimetilformamida, à temperatura de ebulição do solvente, ou um ácido, tal como o ácido sulfúrico a uma temperatura próxima de 20°C.

Os derivados acetilados de fórmula (II) para os quais R representa um átomo de oxigénio podem ser obtidos por ciclização de um derivado de fórmula:

(III) •NH-CO-Rj CO-CH- na qual R^ e R2 têm os mesmos significados que na fórmula (I) e Hal representa um. átomo de halogéneo (de preferência, bromo ou flúor). 5 - #1 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027

tf JHT

Esta ciclizaçao efectua-se, geralmente, usando uma base, tal como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio, na pre- . sença de uma amina terciária, tal como a trietilamina, num solvente inerte, tal como a dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição do solvente.

Os compostos de fórmula (III) podem ser obtidos por reac-ção de um derivado de fórmula: *1 «al CO-CH3 (IV) na qual e Hal têm os mesmos significados que na fórmula (III) , com um derivado de fórmula:

Hal'“CO-R2 (V) na qual Hal' representa um átomo de halogéneo e R2 tem os mesmos significados que na fórmula (I).

Esta reacção efectua-se de acordo com processos conhecidos, tais como os que se descrevem em MARCH, Advanced Organic Chemistry, p 370 (1985) Wiley Interscience.

De preferência, opera-se num solvente inerte, tal como um solvente clorado (por exemplo, clorofórmio ou diclorometano) na presença de uma amina terciária, tal como a trietilamina, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 25°C.

Os derivados de fórmula (IV) podem ser obtidos por reacção de um derivado de fórmula: "r

Hal nh-coch3 (VI) 70 979

MM/DL - 1142/90 ST 89027 - 6 - na qual R^ e Hal têm os mesmos significados que na fórmula (III), com o-difenilfosfinil-hidroxilamina.

Esta reacção efectua-se, geralmente, na presença de um hi-dreto de metal alcalino, num -solvente inerte, tal como a dimetilfor-mamida ou o tetra-hidrof urano, a uma temperatura próxima de 20°C. A o-difenilfosfinil-hidroxilamina pode ser preparada de acordo com o método descrito por W. KLOTZER, Org. Synth., 64, 96 (1986) .

Os derivados de fórmula (VI) podem ser obtidos por aceti-lação das aminas correspondentes de acordo com processos conhecidos, tais como os descritos em MARCH, Advanced Organic Chemistry, p 370 (1985) Wiley Interscience ou por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por B. P. GUPTA et al., Labdev, part A, 10 (3-4), 149 (1972), Chem. Abst. 80, 3218; T. DOORNBOS, Org. Prep. Proced., 1 (4), 287 (1969); S. A. BENEZRA et al., Z. Naturforsch, 27 (4), 670 (1972).

Os derivados de fórmula (III) podem igualmente ser obtidos por reacção de acetato de sódio com um derivado de fórmula: h

(VII) na qual R^ e R2 têm os mesmos significados que na fórmula (I).

Esta reacção efectua-se, de preferência, em ácido acético, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição do solvente.

Os derivados de fórmula (VII) podem ser obtidos por bro-mação de um derivado de fórmula: 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027 - 7

R-r (VIII)

na qual R^ e R2 têm os mesmos significados que na fõrmula (I).

Esta bromação efectua-se, geralmente, com bromo, em ácido acético, a uma temperatura compreendida entre 10°C e a temperatura de ebulição do solvente.

Os derivados de fõrmula (VIII) podem ser obtidos por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por B. A. DELLACOLETTA et al., J. Org. Chem., 3057 (1977) e na patente DE 2 744 385.

De preferência, faz-se reagir um derivado de fõrmula:

NH-NB2 (IX) na qual R^ tem os mesmos significados que na fõrmula (I), com um aldeído de fõrmula: R2-CH0 (X) na qual R2 tem os mesmos significados que na fõrmula (I).

Esta reacção efectua-se, geralmente, num solvente clorado, na presença de uma amina terciária tal como a trietilamina, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente.

Os derivados de fõrmula (III), com excepção daqueles para os quais R2 representa um radical hidroxifenilo podem, igualmente, ser obtidos por acetilação de derivados de fõrmula:

—NH-NH-CO-R2 (XI) 8 - •í 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027 na qual R^ e R2 têm os mesmos significados que na formula (I), com a excepção de R2 não poder representar um radical hidroxifenilo, e Hal representa um ãtomo de halogêneo (de preferência bromo ou flúor).

Esta reacçio efectua-se nas mesmas condições que as mencionadas anteriormente para a preparação de derivados de fórmula (VI).

Os derivados de fórmula (XI) podem ser obtidos por reac-ção de um derivado de fórmula: R,

(XII) na qual e Hal têm os mesmos significados que na fórmula (XI), com um derivado de fórmula (V).

Esta reacção efectua-se, geralmente, nas condições descritas anteriormente para a preparação de compostos de fórmula (III), por reacção dos derivados de fórmulas (IV) e (V).

Os derivados de fórmula (II) para os quais R^ representa um ãtomo de iodo e R representa um ãtomo de oxigénio, podem ser obtidos por reacção de um nitrito de metal alcalino e, depois, de io-deto de potássio, com um derivado aminado com a fórmula: h2n fí°v^ (XIII) Q0-CH3 na qual R2 tem os mesmos significados que na formula (II).

Esta reacção realiza-se por qualquer dos métodos conhecidos do perito na arte para transformar uma amina num ãtomo de iodo, tais como os descritos em MARCH, Advanced Organic Chemistry, p 602 (1985) Wiley Interscience. 70 979

MM/DL - 1142/90 ST 89027 - 9 -

De preferência, faz-se reagir o nitrito de sódio cora o derivado aminado, em meio ácido, a uma temperatura de cerca de 5°C e, depois, faz-se reagir o iodeto de potássio in situ, a uma temperatura de cerca de 20°C.

Os derivados aminados de fórmula (XIII) podem ser obtidos por redução de derivados nitrados correspondentes por qualquer dos métodos conhecidos do perito na arte para transformar uma função nitro numa função amina, tais como os que se descrevem em MARCH, Advanced Organic Chemistry p 1103 (1985) Wiley Interscience.

Os derivados nitrados podem ser obtidos por qualquer dos métodos descritos anteriormente para os compostos de fórmula (II).

Os derivados de fórmula (II) para os quais R representa um átomo de enxofre podem ser preparados por aplicação ou adaptação do método descrito por I. T. BARNISH et al., J. Chem. Soc(C), 854 (1970) .

Os compostos de fórmula (I) para os quais R representa um átomo de oxigénio, com excepção daqueles para os quais R2 representa um radical alcoxifenilo, podem, igualmente, ser preparados por ciclização de um derivado de fórmula: R, ,N „ Γ -NH-N=C-R2 (XIV) na qual R^ e R2 têm os mesmos significados que na fórmula (I), com excepção, para R2, de representar um radical alcoxifenilo.

Esta reacção efectua-se geralmente, com um alcoolato de metal alcalino (metilato de sódio ou de potássio, etilato de sódio ou de potássio), num álcool, a uma temperatura compreendida entre -50°C e 30°C.

Os derivados de fórmula (XIV) podem ser obtidos por desme-tilação de um derivado de fórmula: 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027

- 10 -OCH- (XV) na qual R^ e R2 têm os mesmos significados que na formula (XIV).

Esta reacção efectua-se, de preferência, com tribrometo de boro, num solvente inerte, tal como um solvente clorado (clorofórmio, diclorometano...) a uma temperatura compreendida entre 0°C e 20oc.

Os derivados de fórmula (XV) podem ser obtidos por broma-ção de um derivado de fórmula: (XVI) r0"3 1 — NH-NH-CCH^ na qual R.^ e R2 têm os mesmos significados que na fórmula (XIV).

Esta reacção efectua-se, geralmente, com tetrabrometo de carbono, na presença de trifenilfosfina, num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano ou acetonitrilo, a uma temperatura de cerca de 20oc.

Os derivados de fórmula (XVI) podem ser obtidos por reacção de um halogeneto de fórmula:

Hal-CO-R2 (XVII) na qual Hal representa um átomo de halogéneo (de preferência cloro ou bromo) e R2 tem os mesmos significados que na fórmula (XIV), com um derivado de fórmula: R-, OCH^ nh-nh2 (XVIII) 70 979

MM/DL - 1142/90 ST 89027 - 11 na qual R1 tem os mesmos significados que na fórmula (I).

Esta reacção efectua-se num solvente inerte, tal como um éter (por exemplo, éter dietílico) na presença de piridina, a uma temperatura de cerca de 20°C.

Os compostos de fórmula (XV), para os quais esta na posição 4 e representa um átomo de bromo, podem igualmente ser obtidos por dibromação de um derivado de fórmula:

(XIX) na qual R2 tem os mesmos significados que na fórmula (XIV).

Esta bromação efectua-se, geralmente, com tribrometo de feniltrimetilamónio, num solvente inerte, tal como o tetra-hidrofu-rano, a uma temperatura de cerca de 20°C.

Os derivados de fórmula (XIX) podem ser obtidos por reacção de um derivado de fórmula (X), na qual R2 tem os mesmos significados que na fórmula (XIV), com um derivado de fórmula (XVIII) na qual R^ representa um átomo de hidrogénio.

Esta reacção efectua-se num solvente inerte, tal como um álcool, uma cetona ou um éter, a uma temperatura de cerca de 20°C, eventualmente, na presença de uma base tal como a trietilamina ou a piridina.

Os compostos de fórmula (I) para os quais R representa um átomo de azoto substituído por um radical alquilo com a excepção daqueles para os quais R2 representa um radical hidroxifenilo, podem ser preparados por ciclização de um derivado de fórmula:

NH-R3 NH-NH-OHE^ (XX) - 12 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027 na qual e têm os mesmos significados que na formula (I), com a excepção de R2 não poder representar um radical hidroxifenilo, e representa um radical alquilo.

Esta reacção efectua-se, geralmente, na presença de tetra--brometo de carbono e de trifenilfosfina, num solvente inerte, tal como o acetonitrilo, a uma temperatura de cerca de 20°C.

Os derivados de fórmula (XX) podem ser obtidos por reacção de um halogeneto de alquilo com um derivado de fórmula: *1

(XXI) na qual R^ e R2 tim os mesmos significados que na fórmula (XX) .

Esta reacção efectua-se, geralmente, num solvente inerte, tal como a hexametilfosforotriamida, na presença de hidrogenocarbo-nato de sódio, a uma temperatura de cerca de 20°C.

Os derivados de fórmula (XXI) podem ser obtidos por aplicação ou adaptação do método descrito por Μ. N. SHENG et al., J. Org. Chem., 28, 736 (1963).

Os compostos de fórmula (I), para os quais R2 representa um radical hidroxifenilo, podem ser preparados por desmetilação dos derivados de fórmula (I) correspondentes para os quais R2 representa um radical alcoxifenilo.

Esta reacção efectua-se, geralmente, por qualquer dos métodos conhecidos do perito na arte para transformar um radical al-coxilo num radical hidroxilo sem tocar no resto da molécula.

Opera-se, de preferência, com tribrometo de boro, num solvente clorado (cloreto de metileno, clorofórmio, ou.diclorometano) a uma temperatura de cerca de 20°C.

As misturas reaccionais obtidas pelos diversos processos 70 979

MM/DL - 1142/90 ST 89027 - 13 - descritos anteriormente são tratadas de acordo com os métodos clássicos físicos ou químicos (evaporação, extracção, destilação, cristalização, cromatografia...).

Os compostos de fórmula (I), apresentam propriedades farmacológicas interessantes no domínio da inflamação. Estes compostos são inibidores da 5-lipoxigenase e da ciclo-oxigenase e, deste modo, são úteis como anti-inflamatõrios para o tratamento da asma, das doenças alérgicas, da psoríase, bem como para o tratamento de qualquer fenómeno patalõgico associado a hiperactividade da 5-lipoxigenase e da ciclo-oxigenase. A inibição da 5-lipoxigenase e da ciclo-oxigenase foi determinada em células RBL-1 de acordo com os métodos de M.M. STEINHOFF et al., B.B.A., 618, 28-34 (1980) e de B. A. JACKSCHIK et al., J. Biol. Chem., 257, 5346 (1982). Neste teste a CI^q dos compostos de fórmula (I) é inferior a 10-^ M sobre a 5-lipoxigenase e inferior a -5 5 x 10 M sobre a ciclo-oxigenase.

Os compostos de fórmula (I) mostraram-se, igualmente, ac- tivos, por via tópica, no edema da orelha do ratinho induzido pelo ácido araquidõnico nas condições seguintes: 30 minutos após a in-~ 3 duçao do edema, depositam-se 20 mm de uma solução acetónica, contendo de 0,01 a 1 mg de iam produto de fórmula (I) , na face interna da orelha direita de ratinhos machos OF1 e 20 mm de acetona na orelha esquerda, que serve como controlo. 0 edema ê induzido por depo-3 „ siçao de 20 mm de uma solução acetónica contendo 1 mg de ácido araquidõnico, sobre a face interna da orelha direita. Uma hora após este tratamento, os animais são sacrificados por elongação cervical e as orelhas são cortadas, na sua base, e pesadas. A percentagem de inibição é determinada por medição da diferença de peso entre as orelhas direita e esquerda e comparação com ratinhos testemunha que não receberam o produto de fórmula (I).

Neste teste a DE^q õos compostos de fórmula (I) é inferior a 0,5 mg/orelha.

Os compostos de fórmula (I) apresentam uma toxicidade fraca. A sua é, geralmente, superior a 100 mg/kg, no ratinho, por 70 979

14 - MM/DL - 1142/90 ST 89027 via intraperitoneal.

Os exemplos seguintes mostram como a invenção pode ser posta em prática. EXEMFLO 1

Agitam-se e aquecem-se, sob ebulição, 79 g de 1-acetil-l--(2,4-dibromofenil)benzoil-hidrazina, 18,7 g de hidróxido de potãs-sio em pastilhas e 96 cm de trietilamina em 600 cm de dimetilfor-mamida, durante 6 horas. Arrefece-se a mistura até uma temperatura de cerca de 20°C e, depois, concentra-se até â secura a 70°C sob pressão reduzida (0,05 mm de mercúrio, 0,07 kPa). Retoma-se o óleo 3 3 residual com 500 cm de agua destilada e com 500 cm de diclorome-tano. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio anidro, filtra-se e concentra-se até â secura, a 40°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) . Retoma-se o resíduo sólido 3 com 650 cm de hidrato de hidrazina; aquece-se a mistura a uma temperatura próxima de 60°C durante 15 horas, e, depois, arrefece-se até uma temperatura de cerca de 20°C. Filtra-se o precipitado, la- 3 va-se com 2 vezes 200 cm de agua destilada depois retoma-se com 3 3 1500 cm de diclorometano e 400 cm de agua destilada. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra--se e concentra-se até â secura a 40°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). 0 sólido residual é purificado por recris-talizaçao em 140 cm de tolueno ebuliente. Obtêm-se 37,8 g de 6--bromo-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,1,2 que funde a 154°C. A 1-acetil-l-(2,4-dibromofenil)-2-benzoil-hidrazina pode ser preparada da seguinte forma: agitam-se e aquecem-se, sob ebulição, durante 4 horas, 100 g de brometo de N-(2,4-dibromofenil)ben- „ „ 3 zenocarbo-hidrazonoilo e 95 g de acetato de sodio em 1000cm de ácido acético. Arrefece-se a mistura até uma temperatura de cerca de 20°C e depois concentra-se até â secura, a 40°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Retoma-se o óleo residual com 3 3 800 cm de agua destilada e com 800 cm de diclorometano. Decanta- 3 -se a fase organica, lava-se com 2 vezes 1000 cm de agua destilada, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se até â secura 70 979

MM/DL - 1142/90 ST 89027 - 15 - a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifi-ca-se o resíduo solido por recristalizaçao em 400 cm de isopropa-nol ebuliente. Obtêm-se 79 g de l-acetil-l-(2,4-dibromofenil)-2--benzoíl-hidrazina que funde a 158°C, e que e utilizada no estado bruto nas sínteses posteriores. O brometo de N-(2,4-dibromofenil)benzenocarbo-hidrazonoí-lo pode ser preparado da seguinte forma: a 98 g de benzaldeídofe- 3 nil-hidrazona em 2500 cm de acido acético, adicionam-se, em 20 minutos, a uma temperatura próxima de 20°C e mantendo a agitação, 3 77 cm de bromo. Agita-se a mistura durante 3 horas a uma tempera- 3 tura de cerca de 20°C e, depois, retoma-se em 1500 cm de agua destilada. Filtra-se o precipitado formado, sobre vidro poroso, lava- 3 3 -se com 2 vezes 500 cm de agua destilada e dissolve-se em 1500 cm de diclorometano. Retoma-se a fase orgânica em 500 cm de agua destilada, decanta-se, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e concentra-se até â secura, a 40°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Obtém-se 200 g de brometo de N-(2,4--bromofenilo)benzenocarbo-hidrazonoílo, que funde a 111°C, e que ê utilizado no estado bruto nas sínteses posteriores. EXEMPLO 2

Agitam-se e aquecem-se, a uma temperatura próxima de 50°C, durante 2 horas, 3,8 g de l-acetil-3-(3-piridil)-lH-benzoxadiazina-3 -4,1,2 e 38 cm de hidrato de hidrazina. Arrefece-se a mistura a 3 uma temperatura de cerca de 20°C e retoma-se com 100 cm de agua destilada. Filtra-se o sólido sobre vidro poroso e lava-se com 2 3 vezes 30 cm de agua destilada. Purifica-se por recristalizaçao em 3 200 cm de ciclo-hexano ebuliente. Obtem-se 1,3 g de 3-(3-piridil)--lH-benzoxadiazina-4,1,2 que funde a 135°C. A l-acetil-3-(3-piridil)-lH-benzoxadiazina-4,1,2 pode ser preparada da seguinte forma: agitam-se e aquecem-se ao refluxo, durante 6 horas, 12,7 g de 1-acetil-l-(2-bromofenil)-2-nicotinoilrhi-drazina, 3,2 g de hidróxido de potássio, em pastilhas, e 19 cm de 3 trietilamina, em 200 cm de dimetilformamida. Arrefece-se a mistu- - 3 ra até uma temperatura próxiiha de 20°C e retoma-se com 1000 cm de 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027

- 16 - - - 3 agua destilada. Extracta-se a fase organica com 2 vezes 200 cm de 3 diclorometano, lava-se com 300 cm de água destilada, seca-se sobre sulfato de sódio anidro, filtra-se e concentra-se ati à secura, a 40°C, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o óleo residual por cromatografia "flash" em coluna de sílica, sob corrente de ãrgon, a média pressão (0,5 - 1,5 bar) usando acetato de etilo como eluente. Obtêm-se 3,8 g de l-acetil-3-piri-dil-lH-benzoxadiazina-4,1,2, que funde a 80°C, e que é utilizada no estado bruto nas sínteses posteriores. A l-acetil-l-(2-broraofenil)-2-nicotinoil-hidrazina pode ser preparada da seguinte forma: a uma solução de 11,5 g de 1-acetil-l- 3 3 -(2-bromofenil)hidrazina e de 14 cm de trietilamina, em 115 cm de diclorometano, arrefecida a 0°C, adicionam-se 8,9 g de hidroclo- reto de cloreto de nicotinoilo. Agita-se a mistura durante uma hora 3 a uma temperatura próxima de 20°C e, depois, retoma-se com 100 cm de água destilada. Filtra-se o precipitado formado, sobre vidro po- 3 roso, e lava-se com 2 vezes 50 cm de diclorometano. Obtem-se assim 9,2 g de 1-acetil-l-(2-bromofenil)-2-nicotinoil-hidrazina, que funde a 210°C, e que é utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores . A 1-acetil-l-(2-bromofenil)-hidrazina pode ser preparada da seguinte forma: a uma mistura de 12 g de hidreto de sódio, em ~ - 3 dispersão a 50% em oleo de vaselina, em 700 cm de dimetilformami- da, sob corrente de ãrgon, adicionam-se, em 15 minutos, a uma temperatura de cerca de 20°C, 42,8 g de N-acetil-2-bromoanilina em 100 cm de dimetilformamida. Mantim-se a agitaçao durante 15 minutos a essa temperatura e, depois, arrefece-se a mistura reaccional a uma temperatura próxima de 10°C. Adicionam-se, durante 30 minutos, 3 em porçoes, 58 g de O-difenilfosfinil-hidroxilamina em 300 cm de dimetilformamida e mantém-se a agitação durante 2 horas a uma temperatura de cerca de 20°C. Filtra-se o precipitado formado, sobre 3 vidro poroso, e lava-se com 3 vezes 200 cm de dimetilformamida. Concentra-se o filtrado até à secura a 70°C sob pressão reduzida (0,5 mm de mercúrio; 0,07 kPa). Purifica-se o óleo residual, por cromatografia "flash" em coluna de sílica, sob corrente de ãrgon, a média pressão (0,5 - 1,5 bar) usando uma mistura de ciclo-hexano 70 979

MM/DL - 1142/90 ST 89027 e de acetato de etilo (30 - 70 em volume) como eluente. Obtêm-se 35,2 g de 1-acetil-l-(2-bromofenil)-hidrazina, que funde a 75°C, e que ê utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores. A N-acetil-2-bromoanilina pode ser preparada de acordo com o método descrito por B.P. GUPTA et al., Labdev, part A, 10(3-4), 149 (1972) (C.A.80,3218). A O-difenilfosfinil-hidroxilamina pode ser preparada de acordo com o método descrito por W. KLOTZER, Org. Synth., 64, 96 (1986). EXEMPLO 3

Procede-se como no exemplo 2, a partir de 3,2 g de 1-ace- 3 til-3-(2-tienil)-lH-benzoxadiazina-4,1,2 e de 32 cm de hidrato de hidrazina. Agita-se a mistura durante 3 horas a uma temperatura próxima de 80°C e, depois, arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Apôs purificação, por recristalizaçao em 160 cm de cilo--hexano, obtêm-se 2,1 g de 3-(2-tienil)-lH-benzoxadiazina-4,1,2, que funde a 136°C. A l-acetil-3-(2-tienil)-lH-benzoxadiazina-4,1,2 pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 2 para a preparação da l-acetil-3- (3-piridil)-lH-benzoxadiazina-4,1,2, a partir de 13,7 g de 1-acetil-l-(2-broraofenil)-2-(2-tenoil)-hidrazina, de 20 cm de trietilamina e de 3,4 g de hidróxido de potássio, em 3 pastilhas, em 200 cm de dimetilformamida. Agita-se a solução durante 6 horas, ao refluxo, e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Após purificação por cromatografia "flash" em coluna de sílica, sob corrente de ãrgon, a média pressão (0,5 -- 1,5 bar), obtim-se 3,2 g de l-acetil-3-(2-tienil)-lH-benzoxadia-zina-4,1,2, que funde a 95°C, e que é utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores. A 1-acetil-l-(2-bromofenil)-2-(2-tenoil)-hidrazina pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 2 para a preparação da 1-acetil-l-(2-bromofenil)-2-nicotinoil-hidrazina, 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027

- 18 - a partir de 11,5 g de 1-acetil-l-(2-bromofenil)-hidrazina, de 7,3 3 3 g de cloreto de 2-tenoilo e de 7 cm de trietilamina em 115 cm de diclorometano. Agita-se a mistura durante 2 horas a uma temperatu- - .. 3 ra próxima de 20°C. Apos purificação por recristalizaçao em 170 cm de isopropanol ebuliente, obtêm-se 13,7 g de 1-acetil-l-(2-bromofenil) -2- (2-tenoil) -hidrazina, que funde a 160°C, e que i utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores. EXEMPLO 4

Procede-se como no exemplo 2, a partir de 2,4 g de 1-ace- 3 til-3-(2-naftil)-lH-benzoxadiazina-4,1,2 e de 24 cm de hidrato de hidrazina. Agita-se a mistura durante 2 horas a uma temperatura prõxima de 80°C e, depois, arrefece-se a uma temperatura de cerca „ 3 de 20°C. Apos purificação por recristalizaçao em 58 cm de isopropanol, obtêm-se 2,2 g de 3-(2-naftil)-lH-benzoxadiazina-4,1,2, que funde a 146°C. A l-acetil-3-(2-naftil)-lH-benzoxadiazina-4,1,2 pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 2, para a preparação da l-acetil-3-(3-piridil)-lH-benzoxadiazina-4,1,2, a partir de 12,6 g de 1-acetil-l-(2-bromofenil)-2-(2-naftoil)-hidrazi- 3 _ na, de 16,5 cm de trietilamina e de 2,8 g de hidroxido de potássio, 3 em pastilhas, em 120 cm de dimetilformamida. Agita-se a solução durante 6 horas ao refluxo e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Após purificação, por recristalização em 110 3 cm de isopropanol ebuliente, obtem-se 2,4 g de l-acetil-3-(2-naf-toil)-lH-benzoxadiazina-4,1,2, que funde a 160°C, e que é utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores. A 1-acetil-l-(2-bromofenil)-2-(2-naftoil)-hidrazina pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 2 para a preparação da 1-acetil-l-(2-bromofenil)-2-nicotinoil-hidrazina, a partir de 11,5 g de 1-acetil-l-(2-bromofenil)-hidrazina, de 9,7 3 3 g de cloreto de 2-naftoilo e de 7 cm de trietilamina, em 115 cm de diclorometano. Agita-se a mistura durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20°C. Após purificação, por recristalização em 100 3 cm de isopropanol ebuliente, obtem-se 16,5 g de 1-acetil-l-(2-bro- - 19 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027 mofenil)-2-(2-naftoil)-hidrazina, que funde a 155°C, e que é utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores. EXEMPLO 5

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 7,1 g de 1-acetil-l- (2 , 5-dibromofenil) -2-benzoil-hidrazina, 1,4 g de hidróxido de sódio em pó e 8,6 cm de trietilamina em 100 cm de dimetilfor-mamida. Agita-se a mistura durante 5 horas ao refluxo e, depois, arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Após purificação por cromatografia "flash" em coluna de sílica, sob corrente de ãr-gon, a média pressão (0,5 - 1,5 bar) usando uma mistura de dicloro-metano e de ciclo-hexano (50 - 50 em volume) como eluente, e recris 3 talizaçao em 40 cm de isopropanol ebuliente, obtem-se 1,2 g de 7-bromo-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,1,2, que funde a 172°C. A 1-acetil-l-(2,5-dibromofenil)-2-benzoil-hidrazina pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 2 para a preparação de 1-acetil-l- (2-bromofenil)-2-nicotinoil-hidrazina, a partir de 10,3 g de 1-acetil-l-(2,5 dibromofenil)-hidrazina, de 3 4,7 g de cloreto de benzoilo e de 4,7 cm de trietilamina, em 100 3 cm de diclorometano. Agita-se a mistura durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20°C. Após purificação, por recristalização em 270 cm de isopropanol ebuliente, obtêm-se 9,2 g de 1-acetil-l-(2,5 -dibromofenil)-2-benzoil-hidrazina, que funde a 190°C, e que i utilizada no estado bruto nas sínteses posteriores. A 1-acetil-l-(2,5-dibromofenil)-hidrazina pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 2 para a preparação da 1-acetil-l-(2-bromofenil)-hidrazina, a partir de 17,6 g de N-acetil-2,5-dibromoanilina, de 3 g de hidreto de sódio, a 50% em dispersão em óleo de vaselina, e de 14,5 g de O-difenilfosfinil- 3 „ -hidroxilamina, em 125 cm de dimetilformamida. Apos purificação por cromatografia "flash" em coluna de sílica, sob corrente de ãr-gon, a média pressão (0,5 - 1,5 bar) usando uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (70 - 30 em volume) como eluente, obtêm--se 10,5 g de 1-acetil-l-(2,5-dibromofenil)-hidrazina, que funde a 114°C, e que é utilizada no estado em bruto nas sínteses posteri- 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027

- 20 - ores. A N-acetil-2,5-dibromo-anilina pode ser preparada de acordo com o método descrito por T. DOORNBOS, Org. Prep. Proced., 1(4), 287 (1969). EXEMPLO 6

Procede-se como no exemplo 2, a partir de 7,4 g de 1-ace- 3 til-8-bromo-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,l,2 e de 74 cm de acido sulfúrico 36 N. Agita-se a mistura durante 1 hora a uma temperatu- _ _ ~ 3 ra próxima de 20°C. Apos purificação por recristalizaçao em 105 cm de éter de petróleo ebuliente, obtêm-se 5,2 g de 8-bromo-3-fenil-lH--benzoxadiazina-4,1,2, que funde a 70°C. A l-acetil-8-bromo-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,l,2 pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 2 para a preparação da l-acetil-3-(3-piridil)-lH-benzoxadiazina-4,l,2, a partir de 12,2 g de 1-acetil-l-(2,6-dibromofenil)-2-benzoil-hidra- zina, de 15 cm de trietilamina e de 2,5 g de hidróxido de potássio, 3 em pastilhas, em 150 cm de dimetilformamida. Agita-se a solução durante 90 minutos ao refluxo e, depois, arrefece-se a uma temperatura próxima de 20°C. Filtra-se o sólido formado através de vidro poroso e lava-se com 2 vezes 50 cm de água destilada; obtêm-se 8,4 g de l-acetil-8-bromo-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,l,2, que funde a 180°C, e que ê utilizada no estado em bruto nas sinteses posteriores . A 1-acetil-l-(2,6-dibromofenil)-2-benzoil-hidrazina pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 2 para a preparação de 1-acetil-l-(2-bromofenil)-2-nicotinoil-hidrazina, a partir de 21,1 g de 1-acetil-l-(2,6-dibromofenil)-hidrazina, de 3 9,6 g de cloreto de benzoilo e de 9,6 cm de trietilamina, em 200 3 cm de diclorometano. Agita-se a mistura durante 48 horas a uma temperatura próxima de 20°C. Após purificação por cromatografia "flash" em coluna de sílica, sob corrente de ãrgon, a média pressão (0,5 - 1,5 bar) usando uma mistura de acetato de etilo e de ciclo--hexano (20 - 80 em volume) como eluente, obtém-se 13,5 g de 1-acetil-l- (2 ,6-dibromofenil) -2-benzoil-hidrazina, que funde a 150°c, e - 21 - 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027 um · que é utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores. A 1-acetil-l-(2,6-dibromofenil)hidrazina pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 2 para a preparação da 1-acetil-l-(2-bromofenil)hidrazina, a partir de 24 g de N--acetil-2,6-dibromoanilina, de 4,1 g de hidreto de sódio, a 50% em dispersão em óleo de vaselina, e de 21,7 g de O-difenilfosfonil- 3 -hidroxilamina, em 200 cm de dimetilformamida. Agita-se a mistura durante 1 hora a uma temperatura próxima de 20°C. Após purificação, por cristalização em 150 cm de êter di-isopropllico, obtêm-se 21,1 g de 1-acetil-l-(2,6-dibromofenil)hidrazina, que funde a 166°C, e que ê utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores. A N-acetil-2,6-dibromoanilina pode ser preparada de acordo com o método descrito por S. A. BENEZRA et al., Z. NATURFORSCH., 27 (4) , 670 (1972). EXEMPLO 7

Procede-se como no exemplo 2, a partir de 15 g de 1-acetil- 3 -6-cloro-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,1,2 e de 150 cm de hidrato de hidrazina. Agita-se a mistura durante 4 horas, a uma temperatura próxima de 70°C e, depois, arrefece-se até uma temperatura de cer- _ 3 ca de 20°C. Apos purificação por recristalizaçao em 400 cm de ci- clo-hexano ebuliente, obtêm-se 8,2 g de 6-cloro-3-fenil-lH-benzoxa- diazina-4,1,2, que funde a 138°C. A l-acetil-6-cloro-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,1,2 pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 2 para a preparação da l-acetil-3-(3-piridil)-lH-benzoxadiazina-4,l,2, a partir de 39 g de 1-acetil-l-(2-bromo-4-clorofenil)-2-benzoil-hi- 3 drazina, de 50 cm de trietilamina e de 4,3 g de hidroxido de po- „ 3 tassio, em pastilhas, em 250 cm de dimetilformamida. Agita-se a solução durante 6 horas ao refluxo e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Após purificação por cromatografia "flash" em coluna de sílica, sob corrente de ãrgon, a média pressão (0,5 - 1,5 bar) usando diclorometano como eluente, obtêm-se 17,9 g de l-acetil-6-cloro-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,l,2, que funde a - 22 - 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027 135°C, e que é utilizada no estado em bruto nas síntese posteriores. A 1-acetil-l-(2-bromo-4-clorofenil)-2-benzoil-hidrazina pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 1 para a preparação da 1-acetil-l-(2,4-dibromofenil)-2-benzoil-hidra- zina, a partir de 66 g de brometo de N-(2-bromo-4-clorofenil)ben- - _ 3 zenocarbo-hidrazonoilo e de 71 g de acetato de sodio em 1200 cm de ácido acético. Agita-se a mistura durante 5 horas ao refluxo e, depois, arrefece-se até. uma temperatura próxima de 20°C. Após o tratamento habitual, obtêm-se 39 g de 1-acetil-l-(2-bromo-4-cloro- fenil)-2-benzoil-hidrazina, que funde a 122°C, e que ê utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores. O brometo de N-(2-bromo-4-clorofenil)benzenocarbo-hidrazo-noílo pode ser preparado da seguinte forma: procede-se como no exemplo 1 para a preparação do brometo N-(2,4-dibromofenil)benzenocar- bo-hidrazonoílo, a partir de 40,2 g de benzaldeído(4-clorofenil)hi- 3 3 drazona e de 18 cm de bromo em 700 cm de acido acético. Agita-se a mistura durante 30 minutos ao refluxo e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Após o tratamento habitual, obtêm--se 66 g de brometo de N-(2-bromo-4-clorofenil)benzenocarbo-hidra-zonoílo, que funde a 116°C, e que é utilizado no estado em bruto nas sínteses posteriores, A benzaldeído(4-clorofenil)hidrazona pode ser preparada de acordo com o método descrito na patente DE 2 744 385, EXEMPLO 8

Procede-se como no exemplo 2, a partir de 1,5 g de 1-ace- 3 til-6-fluoro-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,1,2 e de 15 cm de hidrato de hidrazina. Agita-se a mistura durante 8 horas, a uma temperatura próxima de 70°C e, depois, arrefece-se até uma temperatura de cerca de 20°C. Após purificação, por cromatografia "flash" em coluna de sílica, sob corrente de árgon, a média pressão (0,5 - 1,5 bar), usan· 3 do diclorometano como eluente, e recristalizaçao em 45 cm de ciclo--hexano ebuliente, obtêm-se 0,9 g de 6-fluoro-3-fenil-lH-benzoxadia-zina-4,1,2, que funde a 99°C. 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027

- 23 A l-acetil-6-fluoro-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,1,2 pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 2 para a preparação da l-acetil-3-(3-piridil)-lH-benzoxadiazina-4,1,2, a partir de 11,6 g de 1-acetil-l-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-benzoil- 3 -hidrazina, de 16,5 cm de trietilamina e de 1,3 g de hidróxido de 3 sodio, em pastilhas, em 83 cm de dimetilformamida. Agita-se a solução durante 6 horas, ao refluxo, e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Após purificação por cromatografia "flash" em coluna de sílica, sob corrente de ãrgon, a media pressão (0,5 - 1,5 bar) usando diclorometano como eluente, obtem-se 2,3 g de l-acetil-6-fluoro-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,1,2, que funde a 129°C, e que é utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores . A 1-acetil-l-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-benzoil-hidrazina pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 1 para a preparação da 1-acetil-l-(2,4-dibromofenil)-2-benzoil-hidrazina, a partir de 31,3 g de brometo de N-(2-bromo~4-fluorofenil)- „ 3 benzenocarbo-hidrazonoílo e de 38 g de acetato de sodio, em 500 cm de ácido acético. Agita-se a mistura durante 5 horas ao refluxo e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Após purificação por cromatografia "flash" em coluna de sílica, sob corrente de ãrgon, a média pressão (0,5 - .1,5 bar) usando uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexanq (70 - 30 em volume) como eluente, obtêm-se.15,1 g de 1-acetil-l-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-benzoil-hidrazina sob a forma de um óleo castanho, que i utilizado no estado em bruto nas sínteses posteriores. O brometo de N-(2-bromo-4-fluorofenil)benzenocarbo-hidrazonoílo pode ser preparado da seguinte forma: procede-se como no exemplo 1 para a preparação do brometo de N-(2,4-dibromofenil)benzenocarbo-hidrazonoílo, a partir de benzaldeído(4—fluorofenil)hidra-3 3 zona e de 9,7 cm de bromo, em 400 cm de acido acético. Agita-se a mistura durante 30 minutos ao refluxo e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Após o tratamento habitual, obtêm--se 31,3 g de brometo de N-(2-bromo-4-fluorofenil)benzenocarbo-hidrazonoílo, que funde a 76°C, e que é utilizado no estado em bruto 70 979

- 24 MM/DL - 1142/90 ST 89027 nas sínteses posteriores. A benzaldeído(4-fluorofenil)hidrazona pode ser preparada de acordo com o método descrito por B. A. DELLACOLETTA et al., J. Org. Chem., 3057 (1977). EXEMPLO 9

Procede-se como no exemplo 2, a partir de 2,1 g de 1-ace- 3 til-6-metil-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,1,2 e de 21 cm de hidrato de hidrazina. Agita-se a mistura durante 1 hora a uma temperatura próxima de 70°C e, depois, arrefece-se até uma temperatura de cer- _ 3 ca de 20°C. Apos purificação por recristalizaçao em 19 cm de eter de petróleo ebuliente, obtêm-se 1,1 g de 6-metil-3-fenil-lH-benzo- xadiazina-4,1,2, que funde a 85°C. A l-acetil-6-metil-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,1,2 pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 2 para a preparação da l-acetil-3-(3-piridil)-lH-benzoxadiazina-4,1,2, a partir de 32,5 g de 1-acetil-l-(2-bromo-4-metilfenil)-2-benzoil-hi-drazina, de 47 cm de trietilamina e de 9 g de hidróxido de potãs- 3 sio, em pastilhas, em 83 cm de dimetilformamida. Agita-se a solução durante 4 horas ao refluxo e, depois, arrefece-se ate uma temperatura próxima de 20°C. Após purificação por cromatografia "flash em coluna de sílica, sob corrente de ãrgon, a pressão média (0,5 -- 1,5 bar) usando uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (70 - 30 em volume) como eluente, e recristalizaçao em 20 cm de ciclo-hexano ebuliente, obtêm-se 2,1 g de l-acetil-6-metil-3-fenil--lH-benzoxadiazina-4,1,2, que funde a 120°C, e que ê utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores. A 1-acetil-l-(2-bromo-4-metilfenil)-2-benzoil-hidrazina po de ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 1 para a preparação da 1-acetil-l-(2,4-dibromofenil)-2-benzoil-hidrazina, a partir de 41 g de brometo de N-(2-bromo-4-metilfenil)benze-nocarbo-hidrazonoílo e de 45,7 g de acetato de sódio, em 450 cm de acido acético. Agita-se a mistura durante 4 horas ao refluxo e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Após purifi- 3 -25 - 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027 caçao por recristalizaçao em 250 cm de eter de di-isopropilo ebu-liente, obtêm-se 32,5 g de 1-acetil-l- (,2-bromo-4-metilfenil)-2-ben-zoil-hidrazina, que funde a 132°C, e que ê utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores. 0 brometo de N-(2-bromo-4-metilfenil)benzenocarbo-hidra-zonoílo pode ser preparado da seguinte forma: procede-se como no exemplo 1 para a preparação do brometo de N-(2,4-dibromofenil)ben-zenocarbo-hidrazonoílo, a partir de 27,3 g de benzaldeído(4-metil-fenil)hidrazona e de 13,4 cm de bromo, em 300 cm de acido acético. Agita-se a mistura durante 1 hora a uma temperatur próxima de 20°C. Após o tratamento habitual, obtim-se 41 g de brometo de N--(2-bromo-4-metilfenil)benzenocarbo-hidrazonoílo, que funde a 67°C, e que i utilizado no estado em bruto nas sínteses posteriores. A benzaldeído(4-metilfenil)hidrazona pode ser preparada de acordo com o método descrito por B. A. DELLACOLETTA et al., J. Org. Chem., 3057 (1977). EXEMPLO 10

Procede-se como no exemplo 2, a partir de 3,2 g de 1-ace- 3 til-6-isopropil-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,l,2 e de 31,5 cm de hidrato de hidrazina. Agita-se a mistura durante 2 horas a uma temperatura próxima de 70°C e, depois, arrefece-se a uma temperatura de cerca de 20°C. Após purificação por cromatografia "flash" em coluna de sílica, sob corrente de ãrgon, a pressão média (0,5 - 1,5 bar), usando uma mistura de diclorometano e de ciclo-hexano (80 - ~ 3 -20 em volume) como eluente, e recristalizaçao em 13 cm de eter de petróleo ebuliente, obtêm-se 1,9 g de 6-isopropil-3-fenil-lH-benzo-xadiazina-4,1,2, gue funde a 56°C. A l-acetil-6-isopropil-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,1,2 pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 2 para a preparação da l-acetil-3-(3-piridil)-lH-benzoxadiazina-4,1,2, a partir de 25,5 g de 1-acetil-l-(2-bromo-4-isopropilfenil)-2-ben- zoil-hidrazina, de 34 cm de trietilamina e de 6,5 g de hidróxido - 3 de sodio, em pastilhas, em 25 cm de dimetilformamida. Agita-se a 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027

- 26 solução durante 5 horas ao refluxo e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Após purificação por cromatografia "flash" em coluna de sílica, sob corrente de ãrgon, a pressão média (0,5 - 1,5 bar) usando uma mistura de acetato de etilo e de ci-clo-hexano (30 - 70 em volume) como eluente, obtêm-se 3,2 g de l-acetil-6-isopropil-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,l,2, que funde a 80°C, e que i utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores A 1-acetil-l-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-benzoil-hidrazina pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 1 para a preparação da 1-acetil-l-(2,4-dibromofenil)-2-benzoil-hidrazina, a partir de 37 g de brometo de N-(2-bromo-4-isopropilfenil)-benzenocarbo-hidrazonoílo e de 38,3 g de acetato de sódio, em 370 cm de ácido acético. Agita-se a mistura durante 4 horas ao refluxo e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Após ~ 3 _ purificação por recristalizaçao em 190 cm de eter de di-isopropi- lo ebuliente, obtêm-se 25,5 g de 1-acetil-l-(2-bromo-4-isopropil- fenil)-2-benzoil-hidrazina, que funde a 132°C e que é utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores. O brometo de N-(2-bromo-4-isopropilfenil)benzenocarbo-hidrazonoílo pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 1 para a preparação do brometo de N-(2,4-dibromofenil)- benzenocarbo-hidrazonoílo, a partir de 22,4 g de benzaldeído(4-iso- 3 3 propilfenil)hidrazona e de 9,7 cm de bromo, em 220 cm de acido acético. Agita-se a mistura durante 1 hora a uma temperatura próxima de 20°C. Após o tratamento habitual, obtêm-se 37 g de brometo de N-(2-bromo-4-isopropilfenil)benzenocarbo-hidrazonoílo, sob a forma de um óleo vermelho, que i utilizado no estado em bruto nas sínteses posteriores. A benzaldeído(4-isopropilfenil)hidrazona pode ser preparada de acordo com o seguinte método: a 22,5 g de 4-isopropilfenil- 3 -hidrazina em 150 cm de diclorometano adicionam-se, em 15 minutos, 3 ~ 15,3 cm de benzaldeído. Agita-se a solução durante 1 hora a uma temperatura de cerca de 25°C e, depois, seca-se, sobre sulfato de sódio anidro, filtra-se e concentra-se até â secura a 40°C sob pres são reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o resíduo 70 979

27 - MM/DL - 1142/90 ST 89027 3 oleoso por recristalizaçao em 100 cm de eter de di-isopropilo ebu-liente. Obtêm-se 27,2 g de benzaldeído(4-isopropilfenil)hidrazona, que funde a 120°C e que ê utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores. EXEMPLO 11

Procede-se como no exemplo 2, apartir de 2,3 g de 1-ace- 3 til-6-iodo-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,1,2 e de 23 cm de hidrato de hidrazina. Agita-se a mistura durante 72 horas a uma temperatura próxima de 50°C e, depois, arrefece-se ate uma temperatura de cer- - ~ 3 ca de 20°C. Apos purificação por recristalizaçao em 70 cm de ciclo -hexano ebuliente, obtêm-se 1,5 g de 6-iodo-3-fenil-lH-benzoxadia- zina-4,1,2, que funde a 160°C. A l-acetil-6-iodo-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,1,2 pode ser preparada da seguinte forma: a uma suspensão de 5,3 g de 1-ace- til-6-amino-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,l,2 em 24 cm de água des- 3 tilada, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20°C,7,6 cm de ácido sulfúrico 36 N. Arrefece-se o meio reaccional atê uma tempera tura de cerca de 5°C e, depois, adicionam-se 1,4 g de nitrito de sõ dio em 4 cm de água destilada. Mantém-se a agitação durante 1 hora a esta temperatura e, depois, adicionam-se 4 g de iodeto de potãs- sio em 3 cm de água destilada. Após agitação durante 15 horas a uma temperatura próxima de 20°C e cessação de libertação de gás, re toma-se a mistura em 200 cm de água destilada; extracta-se a fase 3 orgânica com 3 vezes 150 cm de diclorometano, seca-se sobre sulfato de sódio anidro, filtra-se e concentra-se até â secura, a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Purifica-se o óleo residual por cromatografia "flash" em coluna de sílica, sob corrente de ãrgon, a pressão média (0,5 - 1,5 bar) usando diclorometano como eluente. Obtem-se 2,3 g de l-acetil-6-iodo-3-fenil-lH--benzoxadiazina-4,1,2, que funde a 138°C e que é utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores. A l-acetil-6-amina-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,l,2 pode ser preparada da seguinte forma: levam-se até â ebulição, sob agitação, 217 g de l-acetil-6-nitro-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,1,2,

70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027 - 28 - 3 3 105 cm de acido clorídrico 12 N e 10 cm de etanol, Adicionam-se seguidamente ao meio reaccional 123 g de ferro em pequenas porções, mantém-se o refluxo durante 4 horas e 30 minutos e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Filtra-se a suspensão, 3 através de celite e de vidro poroso, lava-se com 3 vezes 700 cm de diclorometano. Concentra-se o filtrado até â secura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Retoma-se o resíduo 3 3 pastoso com 5000 cm de diclorometano e 3000 cm de agua destilada. Decanta-se a fase orgânica, trata-se com 5 g de carvão vegetal, seca-se, sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e evapora-se até â secura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). 3

Cristaliza-se o resíduo em 1000 cm de eter de di-isopropilo. Obtêm--se 140 g de um sólido enegrecido que é purificado por cromatogra-fia "flash" em coluna de sílica, sob corrente de ãrgon, a média pressão (0,5 - 1,5 bar) usando uma mistura de acetato de etilo e de ci-clo-hexano (50 - 50 em volume) como eluente. Obtêm-se 64,5 g de l-acetil-6-amino-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,l,2, que funde a 140°C e que é utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores. A l-acetil-6-nitro-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,l,2 pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 2 para a preparação da l-acetil-3-(3-piridil)-lH-benzoxadiazina-4,1,2, a partir de 755 g de 1-acetil-l-(2-bromo-4-nitrofenil)-2-benzoil-hidrazi- 3 - - na, de 1000 cm de trietilamina e de 80 g de hidroxido de sodio, em 3 pastilhas, em 5000 cm de dimetilformamida. Agita-se a solução durante 2 horas ao refluxo e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Após purificação por recristalização em 6000 cm de acetato de etilo ebuliente, obtêm-se 196 g de l-acetil-6-nitro--3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,l,2, que funde a 201°C e que é utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores. A 1-acetil-l-(2-bromo-4-nitrofenil)-2-benzoil-hidrazina pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 1 para a preparação da 1-acetil-l-(2,4-dibromofenil)-2-benzoil-hidra-zina, a partir de 1015 g de brometo de N-(2-bromo-4-nitrofenil)ben-zenocarbo-hidrazonoílo e de 1037 g de acetato de sódio em 25 cm de ácido acético. Agita-se a mistura durante 4 horas ao refluxo e, 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027

depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Após o tratamento habitual, obtêm-se 755 g de 1-acetil-l-(2-bromo-4-nitro-fenil)-2-benzoil-hidrazina, sob a forma de um bolo, que é utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores. O brometo de N-(2-bromo-4-nitrofenil)benzenocarbo-hidrazo-noílo pode ser preparado da seguinte forma: procede-se como no exemplo 1 para a preparação do brometo de N-(2,4-dibromofenil)benzeno- carbo-hidrazonoílo, a partir de 733 g de benzaldeído(4-nitrofenil)- 3 3 hidrazona e de 1343 cm de bromo em 13,5 cm de ácido acético. Agita-se a mistura durante 2 horas e 30 minutos ao refluxo e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20°C. Após o tratamento habitual, obtêm-se 1015 g de brometo de N-(2-bromo-4-nitrofenil)ben-zenocarbo-hidrazonoilo, que funde a 173°C e que ê utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores. A benzaldeído(4-nitrofenil)hidrazona pode ser preparada de acordo com o método descrito por H. NAGANO et al., Chem. Pharm. Buli., 35(10), 4093 (1987). EXEMPLO 12

Agitam-se 3,4 g de 1-acetil-l-(2-fluorofenil)-2-(2-metoxi- benzoil)hidrazina, 0,5 g de hidróxido de sódio, em pastilhas esma-3 3 gadas, e 6 cm de trietilamina, em 30 cm de dimetilformamida, e aquecem-se sob ebulição durante 6 horas. Concentra-se a mistura, a 80°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Retoma-se 3 o oleo residual com 100 cm de diclorometano, lava-se a fase organi- 3 ca com 2 vezes 50 cm de agua. decanta-se, seca-se, sobre sulfato de sódio anidro, filtra-se e concentra-se até â secura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Agita-se e aquece-se o resíduo, a 60°C, com 60 cm de hidrato de hidrazina, durante 6 horas. Após arrefecimento até uma temperatura de cerca de 20°C, adicio- nam-se 200 cm de água e extracta-se a fase orgânica com 2 vezes 3 50 cm de diclorometano, decanta-se, seca-se sobre sulfato de sodio anidro, filtra-se e concentra-se até â secura, a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Cromatografa-se o óleo 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027

residual em coluna de sílica usando uma mistura de acetato de eti-lo e de hexano (30- 70 em volume) como eluente. Após recristaliza-ção em metanol ebuliente, obtêm-se 0,25 g de 3-(2-metoxifenil)-1H--benzoxadiazina-4,1,2, que funde a 140°C. A 1-acetil-l-(2—flurofenil)-2-(2-metoxibenzoil)-hidrazina pode ser preparada da seguinte forma: a 4,8 g de 1-(2-fluorofenil)- 3 3 -2-(2-metoxibenzoil)hidrazina e a 1,8 cm de piridina em 130 cm de diclorometano arrefecidos a 0°C, adicionam-se, gota a gota, 1,3 3 g de cloreto de acetilo em 20 cm de diclorometano. Agita-se a mistura durante 1 hora a uma temperatura de cerca de 20°C e depois 3 retoma-se cem 100 cm de agua. Decanta-se a fase orgânica, lava-se 3 _ com 20 cm de uma solução de ácido clorídrico 1 N e, depois, com 3 50 cm de agua, decanta-se, seca-se sobre sulfato de sodio anidro, filtra-se e concentra-se até â secura. Cromatografa-se o óleo residual numa coluna de sílica usando uma mistura de acetato de etilo e de hexano (50 - 50 em volume) como eluente. Recristaliza-se o produto isolado (5,2 g), em acetato de etilo ebuliente. Obtim-se 3,7 g de 1-acetil-l-(2-fluorofenil)-2-(2-metoxibenzoil)hidrazina. que funde a 124°C. A 1-(2-fluorofenil)-2-(2-metoxibenzoil)hidrazina pode ser preparada da seguinte forma: a 4,95 g de hidrocloreto de orto-fluo- 3 3 rofenil-hidrazina e a 7 cm de piridina em 50 cm de diclorometano anidro, arrefecidos a 0°C, adicionam-se, gota a gota, 5,3 g de cio-reto de orto-metoxibenzoílo em 20 cm de diclorometano. Mantém-se a agitação durante 1 hora a uma temperatura de cerca de 20°C. Após o tratamento habitual, cromatografa-se o resíduo em coluna de sílica (200 g) usando uma mistura de acetato de etilo e de hexano (30 -- 70 e depois 40 - 60 em volume) como eluente. Após recristalização em metanol ebuliente obtêm-se 4,85 g de 1-(2-fluorofenil)-2-(2-metoxibenzoil) hidrazina, que funde a 83°C. EXEMPLO 13

Procede-se como no exemplo 12, a partir de 3,8 g de 1-ace-til-1-(2-fluorofenil)-2-(3-metoxibenzoil)hidrazina, de 0,55 g de 70 979

MM/DL - 1142/90 ST 89027 - 31 - 3 hidróxido de sódio, em pastilhas esmagadas, e de 6 cm de trietila- 3 mina, em 30 cm de dimetilformamida. Agita-se a mistura e aquece-se durante 6 horas sob ebulição. Após extracção com diclorometano, o - 3 produto isolado e, seguidamente, tratado com 40 cm de hidrato de hidrazina a 60°C durante 6 horas. Após o tratamento habitual, cro-matografa-se o produto em coluna de sílica usando uma mistura de diclorometano, e de hexano (50 - 50 em volume) e, depois, diclorometano puro, como eluentes. Após recristalização numa mistura de metanol e de éter dietílico ebuliente (10 - 90 em volume) obtêm-se 0,60 g de 3-(3-metoxifenil)-lH-benzoxadiazina-4,1,2, que funde a 87°C. A 1-acetil-l-(2-fluorofenil)-2-(3-metoxibenzoil)hidrazina pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 12 para a preparação da 1-acetil-l-(2-fluorofenil)-2-(2-metoxiben- zoil)hidrazina a partir de 3,9 g de 1-(2-fluorofenil)-2-(3-metoxi- 3 3 benzoil)-hidrazina, de 1,4 cm de piridina em 50 cm de diclorome- 3 tano anidro arrefecidos a 0°C e de 1,1 cm de cloreto de acetilo 3 em 20 cm de diclorometano. Agita-se a mistura durante 1 hora a uma temperatura de cerca de 20°C. Após o tratamento habitual obtêm-se um óleo (4,3 g) constituído por uma mistura de l-acetil-l-(2-fluo-rofenil)-2-(3-metoxibenzoíl)hidrazina e de 2-acetil-l-(2-fluorofe-nil)-2-(3-metoxibenzoíl)hidrazina (70 - 30 em peso). Por recris-talização deste óleo numa mistura de éter dietílico e de pentano ebuliente, obtêm-se 3 g de 1-acetil-l-(2-fluorofenil)-2-(3-metoxibenzoíl) hidrazina pura, que funde a 134°C. A 1-(2-fluorofenil)-2-(2-metoxibenzoil)hidrazina pode ser preparada da seguinte forma: procede-se como no exemplo 12 para a preparação da 1-(2-fluorofenil)-2-(3-metoxibenzoil)hidrazina a par- 3 tir de 5,4 g de orto-fluorofenil-hidrazina, de 3,5 cm de piridina 3 em 50 cm de diclorometano anidro, arrefecidos a -10°C e de 6,8 g de cloreto de 2-metoxibenzoílo, em solução, em 30 cm de diclorome-tano. Mantim-se a agitação durante 1 hora a uma temperatura de cerca de 20°C. Após o tratamento habitual, isola-se o produto e recris-taliza-se numa mistura de diclormetano e de pentano ebuliente; obtêm-se 7 g de 1-(2-fluorofenil)-2-(2-metoxibenzoil)hidrazina, que funde a 122°C. 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027

- 32 EXEMPLO 14 A uma solução agitada de 0,07 g de brometo de N-(2-hidro- 3 xifenil)benzenocarbo-hidrazonoílo, em 1 cm de metanol anidro, adi- 3 cionam-se, gota a gota, a -50°C, 2,5 cm de uma solução 0,1 M de metilato de sódio em metanol. Após arrefecimento a uma temperatura de cerca de 20°C e evaporação do metanol sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) cromatografa-se o produto numa placa de sílica, usando uma mistura de acetato de etilo e de hexano (30 - 70 em volume) como eluente. Recristaliza-se o produto numa mistura de metanol e de diclorometano ebuliente, obtendo-se 0,03 g de 3-fenil--lH-benzoxadiazina-4,1,2, que funde a 98°C. 0 brometo de N-(2-hidroxifenil)benzenocarbo-hidrazonoílo pode ser preparado da seguinte forma: a 0,61 g de brometo de N-(2- -metoxifenil)benzenocarbo-hidrazonoílo em solução em 8 cm de diclo- 3 rometano adicionam-se, gota a gota, com agitaçao, a -10°C, 0,2 cm de tribrometo de boro. Mantêm-se a agitação durante 1 hora a 0°C. „ _ 3

Apos hidrólise com 10 cm de uma mistura de gelo e de agua, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio anidro, filtra-se e evapora-se sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Após recristalizaçio numa mistura de éter dietílico e de pen-tano ebuliente, obtém-se 0,35 g de brometo de N-(2-hidroxifenil)benzenocarbo-hidrazonoílo, que funde a 120°C. O brometo de N- (2-metoxifenil) benzenocarbo-hidrazonoílo pode ser preparado da seguinte forma: a 0,97 g de 1-(2-metoxifenil)--2-benzoíl-hidrazina, em 8 cm de acetonitrilo anidro, com agitação, a uma temperatura de cerca de 20°C adicionam-se, à espátula, sucessivamente, 1,33 g de tetrabrometo de carbono e 1,3 g de trifenilfos-fina. Mantém-se a agitação sob ãrgon durante 15 horas. Após adição de 50 cm de água e extracçao com 2 vezes 15 cm de éter dietílico, lavam-se as fases orgânicas com 3 vezes 30 cm de água, decantam-se, secam-se sobre sulfato de sódio anidro e filtram-se. Após evaporação do éter, cromatografa-se o produto cristalizado numa coluna de sílica usando uma mistura de acetato de etilo e de hexano (30 - 70 em volume) como eluente e recristaliza-se numa mistura de metanol 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027

- 33 e de diclorometano. Obtêm-se 0,96 g de brometo de N-(2-metoxifenil)-benzenocarbo-hidrazonoílo, que funde a 113°C.

A 1-(2-metoxifenil)-2-benzoil-hidrazina pode ser preparada da seguinte forma: a uma solução de 1,22 g de 2-metoxifenil-hi-drazina e de 1,1 cm de piridina em 15 cm de iter dietílico anidro, adiciona-se, gota a gota, a uma temperatura de 0°C, uma solução de 1,6 g de cloreto de benzoílo em 5 cm de iter dietílico e mantêm-se a agitação durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20°C. Reto-ma-se a mistura com 30 cm de uma solução de acido clorídrico 1 N 3 ^ e, depois, com 30 cm de água, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio anidro, filtra-se e evapora-se até â secura. Após recristalização do produto numa mistura de éter dietílico e de pentano ebuliente obtêm-se 2 g de 1-(2-metoxifenil)-2-benzoil-hidrazina, que funde a 148°C. EXEMPLO 15 A uma solução de 0,20 g de 3-(3-metoxifenil)-lH-benzoxadia- 3 zina-4,1,2 em 2 cm de diclorometano, arrefecido a 0°C, adicionam- 3 -se, gota a gota, 0,20 cm de tribrometo de boro e, depois, agita- -se durante 4 horas a uma temperatura de cerca de 20°C. Retoma-se 3 a mistura em 10 cm de agua e de gelo e extracta-se com 2 vezes 5 3 cm de diclorometano; decanta-se a fase organica, lava-se com 2 ve-3 - zes 10 cm de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% e, de- 3 pois, com 2 vezes 10 cm de água, seca-se sobre sulfato de sódio anidro, filtra-se e concentra-se atê â secura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio? 2,7 kPa). Por recristalização numa mistura de diclorometano e de hexano ebuliente, obtêm-se 0,08 g de 3--(3-hidroxifenil)-lH-benzoxadiazina-4,1,2. EXEMPLO 16

Procede-se como no exemplo 15 a partir de uma solução de

O 0,14 g de 3-(2-metoxifenil)-lH-benzoxadiazina-4,1,2 em 2 cm de di- 3 clorometano, arrefecido a 0°C, e de 1,4 cm de uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano. Mantim-se a agitação durante 70 979

MM/DL - 1142/90 ST 89027 - 34 - 1 hora a uma temperatura próxima de 20°C. Retoma-se a mistura com 10 cm de água e de gelo. Após o tratamento habitual, filtra-se o produto cristalizado através de uma coluna de sílica usando dicloro-metano como eluente e recristaliza-se numa mistura de diclorometa-no e de hexano ebuliente. Obtêm-se 0,12 g de 3-(2-hidroxifenil)-1H--benzoxadiazina-4,1,2, que funde a 154°C. EXEMPLO 17 A 0,27 g de orto-isopropilaminofenilbenzoíl-hidrazida em 3 3 cm de acetònitrilo anidro adicionam-se, sucessivamente, a uma temperatura de cerca de 20°C, com agitação, 0,34 g de tetrabrometo de carbono e 0,33 g de trifenilfosfina. Mantém-se a agitação duran-te 8 horas. Após adição de 20 cm de água extracta-se com dicloro-metano. Lava-se a fase orgânica com água, decanta-se, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se. Após cromatografia do resíduo numa coluna de sílica, usando uma mistura de acetato de etilo e de hexano (20 - 80 em volume), como eluente, e recristalização em metanol ebuliente, obtêm-se 0,10 g de 4-isopropil-3-fenil-lH--benzotriazina-1,2,4, que funde a 250°C. A orto-isopropilaminofenilbenzoíl-hidrazida pode ser preparada da seguinte forma: agita-se uma solução de 1,13 g de orto-/ 3 aminofenilbenzoxl-hidrazida em 7 cnr de hexametilfosforotriamida com 2 g de hidrogenocarbonato de sodio anidro e 1 cm de iodeto de isopropilo, sob ãrgon, durante 15 horas, a uma temperatura de cer- _ 3 ca de 20°C. Após adição de 50 cm de água, extracta-se com 2 vezes 3 ~ 30 cm de diclorometano. Lavam-se as fracçoes organicas 3 vezes com água, decantam-se, secam-se sobre sulfato de sódio anidro e concentram-se. Filtra-se o produto em bruto através de uma coluna de sílica, usando diclorometano como eluente, e recristaliza-se numa mistura de acetato de etilo e de hexano. Obtêm-se 1,05 g de orto--isopropilaminofenilbenzoil-hidrazida, que ê utilizada no estado em bruto nas sínteses posteriores. A ortoaminofenilbenzoíl-hidrazida pode ser preparada de acordo com o método descrito por Μ. N. SHENG, J. Org. Chem., 28, 736 (1963) . 35 - 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027 EXEMPLO 18

Procede-se como no exemplo 14, a partir de 2,4 g de brometo de N-(2-metoxi-4-bromofenil)-2,3,4,5,6-pentafluorobenzenocarbo- -hidrazonoílo em 60 cm de diclorometano anidro, aos quais se adi- 3 ciona, gota a gota, a uma temperatura de cerca de 20°C, 1 cm de tribrometo de boro. Agita-se a mistura durante 5 horas. Apôs o tra-

O tamento habitual, dissolve-se o óleo obtido em 30 cm de metanol 3 anidro e adicionam-se, gota a gota, com agitaçao, a -50°C, 25 cm de uma solução 0,2 M de metilato de sódio em metanol. Concentra-se a solução até â secura a 40°C sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) e cromatografa-se o resíduo em coluna de sílica usando uma mistura de acetona e de hexano (30 - 70 em volume) como elu-ente. Apôs recristalização numa mistura de metanol e de diclorometano obtêm-se 0,54 g de 6-bromo-3-(2,3,4,5,6-pentafluoro)-lH-benzo-xadiazina-4,1,2, que funde a 184° C. O brometo de N-(2-metoxi-4-bromofenil)-2,3,4,5,6-pentafluo-robenzenocarbo-hidrazonollo pode ser preparado da seguinte forma: a uma solução de 7,7 g de 2,3,4,5,6-benzaldeldo-2-metoxifenil-hidra- 3

zona em 150 cm de tetra-hidrofurano anidro, adicionam-se a 0°C, em pequenas fracções, com agitação, 21 g de tribrometo de feniltrimetil-amônio. Agita-se durante 3 horas a uma temperatura de cerca de 20°C 3 e verte-se a solução em 500 cm de agua e extracta-se com 2 vezes 150 cm de éter dietílico. Lava-se a fase orgânica duas vezes com água, decanta-se, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e concentra--se até à secura. Após recristalização numa mistura de metanol e de diclorometano obtém-se 10 g de brometo de N-(2-metoxi-4-bromofenil)--2,3,4,5,6-pentafluorobenzenocarbo-hidrazonoIlo, que funde a 104°C. A 2,3,4,5,6-pentafluorobenzaldeído-2-metoxifenil-hidrazona pode ser preparada da seguinte forma: a uma solução de 5,7 g de or- 3 to-metoxifenil-hidrazina em 30 cm de metanol adiciona-se, gota a gota, com agitação, uma solução de 5,88 g de 2,3,4,5,6-pentafluoro-benzaldeldo em 20 cm de metanol. Agita-se durante 5 horas e filtra-se o precipitado. Após recristalização numa mistura de diclorometano e de metanol obtêm-se 8,5 g de 2,3,4,5,6-pentafluorobenzal- - 36 - 70 979 MM/DL “ 1142/90 ST 89027 deído-2-metoxifenil-hidrazona, que funde a 204°c. EXEMPLO 19

Aquecem-se 1,5 g de l-acetil-6-bromo-3-fenil-lH-benzotia-3 3 diazina-4,1,2 em 60 cm de etanol e 40 cm de ácido clorídrico concentrado (d = 1,18) à ebulição, durante 4 horas e, depois, arrefece-se a mistura até uma temperatura de cerca de 20°C. Após filtração e recristalização em etanol ebuliente, obtêm-se 0,58 g de 6-bro-mo-3-fenil-lH-benzotiadiazina-4,l,2, que funde a 122°C. A l-acetil-6-bromo-3-fenil-lH-benzotiadiazina-4,l,2 pode ser preparada da seguinte forma: aquecem-se 4,33 g de brometo de N-(2,4-dibromofenil)benzenocarbo-hidrazonoílo e 2,28 g de tioaceta- 3 „ to de potássio em 100 cm de acetonitrilo a ebulição durante 4 horas. Após arrefecimento ate uma temperatura de cerca de 20°C, adi- 3 3 cionam-se 300 cm de agua e extracta-se com 2 vezes 200 cm de di- _ 3 clorometano. Lava-se a fracçao organica com 3 vezes 100 cm de água, decanta-se, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e evapora-se até à secura. Cromatografa-se o resíduo sobre uma coluna de sílica usando uma mistura de acetato de etilo e de hexano (30 - 70 em volume) como eluente. Apôs recristalização em acetonitrilo ebuliente, obtêm--se 0,48 g de 6-bromo-3-fenil-lH-benzotiadiazina-4,1,2, que funde a 182°C.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são constituídas pelos compostos de fórmula (I) no estado puro ou sob a forma de uma composição na qual está associado a qualquer outro produto farmaceuticamente compatível, que pode ser inerte ou fisio-logicamente activo. Estes medicamentos podem ser utilizados por via tópica.

As composições para administração tópica podem ser, por exemplo, cremes, pomadas, loções, :còlírios, colutórios, nebulizações ou pulverizações.

As composições estireis para administração local (nebulizações ou pulverizações) podem ser de preferência soluções não aquo- MM/DL - 1142/90 ST 89027 - 37

sas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode-se usar água, propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particualr o azeite, ésteres orgânicos e outros solventes orgânicos convenientes. Estas composições podem conter igualmente adjuvantes, em particular, agentes molhantes, isotónicos, emulsionantes, disper-santes e estabilizantes. A esterilização pode-se efectuar de várias formas, por exemplo, por filtração asseptizante, incorporando na composição agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Podem igualmente ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no momento do uso num meio estéril.

Em terapêutica humana, os medicamentos de acordo com a invenção são particularmente úteis como anti-inflamatõrios, para o tratamento da asma, das doenças alérgicas, da- psoríase, bem !como · para o tratamento de todo o fenómeno cutâneo associado a hiperacti-vidade da 5-lipoxigenase e da ciclo-oxigenase.

As doses dependem do efeito procurado, da duração do tratamento e da via de administração utilizada; estão geralmente compreendidas entre 0,05 e 1 g por dia por via tópica para um adulto, estando as doses unitárias compreendidas entre 10 e 500 mg de substância activa.

De uma forma geral, o médico determinará a posologia apropriada em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprios do sujeito a tratar. O exemplo seguinte ilustra uma composição de acordo com a invenção: 3-(3-piridil)-lH-benzoxadiazina-4,1,2 ......... 100 mg - Vaselina ..................................qsp 20 g

Claims

70 979

MM/DL - 1142/90 ST 89027 - 38 - R E I V I N D I C AÇÕES 1 - Processo de preparação de compostos de fórmula: R·, ✓yV», (I) Va N N H / na qual R representa um ãtomo de oxigénio, de enxofre ou de azoto substituído por um radical alquilo, representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um radical alquilo, R2 representa um radical fenilo, fenilo substituído (por um radical alcoxilo ou hidroxilo), piridilo, tienilo, naftilo ou 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, com excepção da 6-bromo-3-fenil-lH-benzoxadiazina-4,1,2, das 6-, 7- ou 8-bromo ou 6-fluoro-3-fenil-lH-benzotiadiazina-4,l,2, da 6--bromo-3-p-metoxifenil-lH-benzotiadiazina-4,1,2 e da 3-fenil-lH--benzotiadiazina-4,1,2, estando pressuposto que os radicais alquilo e alcoxilo contêm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, caracterizado por compreender A - para a preparação de compostos de fórmula (I), para os quais R representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre, a desace-tilação de um derivado de fórmula:

co-ch3 na qual R^ e R2 têm os mesmos significados que na fórmula (I) e R representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e, depois, o isolamento do produto. 39 - 70 979 MM/DL - 1142/90 ST 89027 > JWg B - para a preparação de compostos de fórmula (I), para os quais R representa um átomo de oxigénio, com excepção daqueles para os quais R2 representa um radical alcoxifenilo, a ciclizaçio de um derivado de fórmula: R-,

(XIV) na qual R1 e R2 têm os mesmos significados que na fórmula (I), com excepção de R2 não ser um radical alcoxifenilo, e, depois, o isolamento do produto, C - para a preparação de compostos de fórmula (I), para os quais R representa um átomo de azoto substituído por um radical alquilo, com excepção daqueles para os quais R2 representa um radical hidroxifenilo, a ciclização de um derivado de fórmula:

(XXI) na qual R^ e R2 têm os mesmos significados que na fórmula (I), com excepção de R2 não poder representar um radical hidroxifenilo, e R^ representa um radical alquilo e, depois, o isolamento do produto, D - para a preparação de compostos de fórmula (I), para os quais R2 representa um radical hidroxifenilo, a desmetilação de um derivado de fórmula (I) correspondente, para o qual R2 representa um radical alcoxifenilo, e, depois, o isolamento do produto.
2 - Processo de preparação de uma composição farmacêuti ca anti-inflamatõria, para o tratamento de todos os fenómenos cutâneos associados â hiperactividade da 5-lipoxigenase e da ciclo-oxi-genase, ou para o tratamento da asma, caracterizado por compreender - 40 - > 70 9 7 9 MM/DL - 1142/90 ST 89027 associar um composto com a fórmula (I),

R ¾ h (I) / N na qual R representa um átomo de oxigénio, de enxofre ou de azoto substituído por um radical alquilo, - R1 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo, R2 representa um radical fenilo, fenilo substituído (por um radical alcoxilo ou hidroxilo), piridilo, tienilo, naftilo ou 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, estando entendido que os radicais alquilo e alcoxilo contêm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 1Z £59 por rhCne-poulenc samtê - O AGENTE OFICIAL -