JPS5840544B2 - １−（２−（ｂ− ナフチルオキシ ）−エチル）−３− メチル − ピラゾロン −（５） ノセイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規１−（２−（β−ナフチルオキシ）−エチ
ル）−３−メチルピラゾロンー（５）、ソの数種の製造
方法並びに薬剤としての、特に抗血栓症剤及び血栓崩壊
剤としての、その使用に関するものである。

３−メチルピラゾロン−（５）が解熱薬、鎮痛薬及び消
炎薬として使用できることは、すでに開示されている（
’Ｇ、エルハルト（Ｅｈｒｈａｒｄｔ ）及びＨ。

ルシヒ（Ｒｕｓｃｈｉｇ ）、「アルツナイミテル（Ａ
ｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ ） Ｊ １巻、１４８頁（１
９７２）を参照〕。

しかしながら抗血栓症剤としてのその使用は新規であり
、そして従来の文献に記載されていない。

本発明によれば、式（Ｉ） により表わされる１−（２−（β−ナフチルオキシ）−
エチル）−３−メチルピラゾロン−（５）及ヒその塩が
提供される。

本発明の化合物（すなわち式（Ｉ）の化合物及びその塩
）は強力な抗血栓症活性を示す。

従って塩である本発明の化合物の中では、医薬的に許容
可能であるもの、例えばナトリウム及びカリウム塩、が
重要でありそして好ましい。

本発明に従う化合物は下記の互変異性形のいずれの形で
存在することもでき、又はそのような互変異性形の混合
物・とじて存在することもできる：〔こ工でＲ１は上記
のナフチル−（２）−オキシエチル基を示す〕 簡単にするため、本明細書中では、本発明の化合物を表
わすために上記の名称及び式（Ｉ）を使用する。

しかしながらこの名称及び式は化合物の全ての互変異性
形を包含していると解釈すべきである。

式（Ｉ）の１−（２−（β−ナフチルオキシ）エチル）
−３−メチルピラゾロン−（５）は、（Ａ） 適宜不
活性溶媒及び塩基性もしくは酸性触媒の存在下で、１０
〜２００℃の温度において、の２−（β−ナフチルオキ
シ） ジンと、式（ＩＩＩ） エチルヒドラ 〔式中、Ｘはアルコキシ、アラルコキシ、アミノ又はア
ルキルアミノ基を表わす〕 のアセト酢酸誘導体とを反応させたとき、又は（Ｂ）
適宜不活性溶媒及び無機もしくは有機塩基の存在下で
、好適には１０〜２ｏｏ℃の温度において、式（ＩＶ） の３ メチルピラゾリノン−（５）と、式（Ｖ）Ｃ式中、Ｙは
ハロゲン、又はジアルキルオキソニウム、ジアルキルス
ルホニウムもしくはトリアルキルアンモニウム基、又は
アリールスルホン酸、アルキルスルホン酸もしくはトリ
フルオロメチルスルホン酸基のごとき離脱性基を表わす
〕 の２−（β−ナフチルオキシ）−エチル誘導体とを反応
させたとき、又は （Ｃ） 適宜不活性溶媒及び無機もしくは有機塩基の
存在下で、５０〜２００℃の温度において、式（） 〔式中、２はヒドロキシル、アルコキシ、アラルコキシ
、アミノ又はアルキルアミノ基を表わす〕 のテトロール酸誘導体を、式（ｎ）の２−（βナフチル
オキシ）−エチルヒドラジンとを反応させたときに得ら
れる。

公知のピラゾロン−（５）誘導体が抗血栓症効果を有す
るとはこれまで示されていないため、本発明に従う化合
物が強力な抗血栓症活性を示すということは驚（べきこ
とである。

使用する出発物質の性質によるが、本発明に従う化合物
の合成は下記の反応図式により表わされる： 方法Ａ 方法人によれば公知の２−（β−ナフチルオキシ）−エ
チルヒドラジンと式（ＩＩＩ） のアセト酢酸誘導体とを反応させる。

式（ＩＩＩ）において、Ｘは好適には適宜置換されてい
てもよい炭素数が１〜６の、特に１〜４の、アルコキシ
基、ベンジルオキシ基、アミノ基、又はアルキル基当り
の炭素数が１〜４のアルキルアミノもしくはジアルキル
アミノ基を表わす。

出発物質として使用されるアセト酢酸誘導体は、文献か
ら公知であるが、或いは文献から公知である方法に従っ
て製造できるＣＤ、ボルマン（Ｂｏｒｒｍａｎｎ ）、
ホーペン−ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ−ｗｅｙｉ）中、有
機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒＯｒｇａｎｉ
ｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ）、■／４巻、２２９頁以
下（１９６８）を参照〕。

例として下記のものが挙げられる：アセト酢酸エチルエ
ステル、アセト酢酸ｎ−ブチルエステル、アセト酢酸プ
ロピルエステル、アセト酢酸ターシャリー−ブチルエス
テル、アセト酢酸ベンジルエステル、アセト酢酸アミド
、アセト酢酸メチルアミド、アセト酢酸ｎ−ブチルアミ
ド及びアセト酢酸ジエチルアミド。

使用できる希釈剤は、全ての不活性有機溶媒であり、そ
れらは適宜水で希釈されている。

これらには好適には下記のものが含まれる：炭化水素類
、例エバベンゼン、トルエン及ヒキシレン；ハロゲノ炭
化水素類、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素及びクロルベンゼン：アルコール類、例えばメタノ
ール、エタノール、グロパノール、ブタノール、ベンジ
ルアルコール及ヒクリコールモノメチルエーテル：エー
テル類例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン及びグリ
コールジメチルエーテル；アミド類、例えばジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン及びヘキサメチルリン酸トリアミド：スルホキシド
類、例えばジメチルスルホキシド；スルホン類、例えば
スルホラン、並びに塩基類、例えばピリジン、ピコリン
、コリジン、ルチジン及びキノリン。

使用できる塩基性縮合剤は、無機又は有機塩基である。

これらにはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリ
ウム、炭酸カリウム並びにアルコレート、例えばナトリ
ウムメチレートもしくはエチツート、及びカリウムメチ
レートもしくはエチツートが含まれる。

使用できる酸触媒は無機及び有機酸である。

これらにはハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化
水素酸、硫酸及びスルホン酸、例えばトルエンスルホン
酸及びトリフルオロメチルスルホン酸が含まれる。

反応温度は広い範囲内で変化できる。

一般に、反応は１０〜２００℃の間において、好適には
２０〜１００℃の間において、実施される。

反応は普通常圧下で実施されるが、閉鎖容器中で高めら
れた圧力下でも実施できる。

反応式Ａに従って本発明に従う方法を実施する場合、適
当な希釈剤中で１モルの２−（β−ナフチルオキシ−）
−エチルヒドラジン（ｎ）と１モルのアセト酢酸誘導体
（ＩＩＩ）とを反応させる。

出発物質として遊離ヒドラジン又はその酸付加塩を使用
でき、そして反応は塩基性触媒の存在下で実施できる。

最初の発熱反応がやんだ後に、反応混合物を好適には高
められた温度において２〜５時間攪拌し、次にわずかに
酸化する。

それにより得られる本発明に従う化合物は、適当な溶媒
からの再結晶化により容易に精製できる。

方法Ｂ 方法Ｂによれば、文献から公知でありそして式（ＩＶ）
を有する３−メチルピラゾリノン−（５）（Ｒ。

ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）他、テトラヘドロン（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ） １９．１４９７（１９６３）を参
照〕と、式（Ｖ） の２−（β−ナフチルオキシ）−エチル誘導体とを反応
させる。

式（Ｖ）において、Ｙは好適には離脱性基、例えばハロ
ゲン、特に塩素もしくは臭素、又はジアルキルオキソニ
ウム、ジアルキルスルホニウムもしくはトリアルキルア
ンモニウム基、又はアリールスルホン酸、アルキルスル
ホン酸もしくはトリフルオロメチルスルホン酸基であり
、と工で各場合ともアルキル基の炭素数は１〜４であり
、そして特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、ターシャリー−ブチルもしくはインブチルを
示し、そしてアリールは特にフェニル、トルイル又はナ
フチルを示す。

出発物質として使用される式（Ｖ）のβ−ナフチル化合
物は公知であるか、又は公知の方法に従って製造できる
〔キルナー（Ｋ ｉ ｒｎｅｒ ）仙、Ｊ。

ａｍ、 Ｃｈｅｍ、Ｓ□ｃ、 ５１．３４１７ ）。

使用できる希釈剤は全ての不活性溶媒である。

これらには好適には炭化水素類、例えばベンゼン、トル
エン及びキシレン；アルコール類、例エバメタノール、
エタノール、プロパツール、ブタノール、ベンジルアル
コール及びグリコールモノメチルエーテル；エーテル類
、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン及びグリコー
ルジメチルエーテル；アミド類、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン
及びヘキサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド類、
例えばジメチルスルホキシド並びにスルホン類、例えば
スルホラン（テトラヒドロチオフェン−１・１−ジオキ
シド）が含まれる。

使用できる塩基は無機及び有機塩基である。

これらには好適にはアルカリ金属水酸化物及びアルカリ
金属炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウ
ム又は水酸化カリウム、アルコラード、例えばナトリウ
ムエチラート、並びにアルカリ金属水素化物及びアミド
、例えば水素化ナトリウム又はナトリウムアミド、が含
まれる。

反応温度は１０〜２００℃の間で変化できる。

好適には、反応は２０〜１２０℃の間において実施され
る。

反応は普通常圧下で実施されるが、閉鎖容器中で高めら
れた圧力下でも実施できる。

本発明に従う方法を方法Ｂに従って実施する場合には適
当な溶媒中、１モルの３−メチルピラゾリノン−（５）
の塩と１モルの化合物（Ｖ）とを反応させる。

本発明に従う化合物は好適には、真空中で溶媒を蒸留除
去し、残渣を水中で抽出し、そして水性混合物をわずか
に酸性化することにより、単離される。

該方法たより得られる本発明に従う化合物は再結晶化に
より精製できる。

方法Ｃ 方法Ｃによれば、式（ｎ）の公知の２−（β−ナノチル
オキシ）−エチルヒドラジンと式（ＶＩ ）のテトラロ
ール酸誘導体（ＶＩ） とを反応させる。

式中、Ｚは好適にはヒドロキシル、炭素数が１〜６の、
特に１〜２の、適宜置換されていてもよいアルコキシ基
、ベンジルオキシ基、アミノ基、又は各アルキル基当り
の炭素数が１〜４のアルキルアミノもしくはジアルキル
アミノ基を表わす。

出発物質として使用される式（ＶＩ）のテトロール酸誘
導体は公知であるか、又は文献から公知である方法に従
って製造できる〔例えばパイルスタイン（Ｂｅ１ｌｓｔ
ｅｉｎｓ ）、「ハンドプツフ・デル・オルガニツシエ
ン・ヘミ−（Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓ
ｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ）Ｊ ２．．４８０ （１９２
０）；１ｂｉｄ ２、ＩＩＩ １４４７以下（１９
６１）を参照３例として下記のものが挙げられる：テト
ロール酸メチルエステル、テトロール酸エチルエステル
、テトロール酸ｎ−７”チルエステル、テトロール酸イ
ソプロピルエステル、テトロール酸ターシャリーーフチ
ルエステル、テトロール酸ベンジルエステル、テトロー
ル酸アミド、テトロール酸メチルアミド、テトロール酸
ｎ−ブチルアミド、テトロール酸ジメチルアミド及びテ
トロール酸ジエチルアミ ド。

使用できる希釈剤は全ての不活性有機溶媒であり、これ
らは適宜水により希釈される。

これらには好適には炭化水素類、例えばベンゼン、トル
エン、及びキシレン；ハロゲン化された炭化水素類、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素及びクロ
ルベンゼン；アルコール類、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパツール、ブタノール、ベンジルアルコール
及びグリコールモノメチルエーテル：エーテル類、例え
ばテトラヒドロフラン、ジオキサン、及びグリコールジ
メチルエーテル；アミド類例えばジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン及びヘ
キサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド類、例えば
ジメチルスルホキシド；スルホン類、例えばスルホラン
並びに塩基類、例えばピリジン、ピコリン、コリジン、
ルチジン及びキノリン、が含まれる。

塩基性縮合剤としては、無機及び有機塩基が使用できる
。

これらには好適にはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化ナトリウム、炭酸カリウム、並びにアルコラード、例
えばナトリウムメチラート、エチラートもしくはブチラ
ード、及びカリウムメチラート、エチラートもしくはブ
チラードが含まれる。

反応温度は広い範囲ゆで変えることができる。

一般に、反応は５０〜２００℃の温度において、好適に
は７０〜１５０℃の間で、実施される。

反応は普通常圧下で実施されるが、閉鎖容器中で高めら
れた圧力においても実施できる。

本発明に従う方法を反応Ｃに従って実施する場合には適
当な希釈剤中で、１モルのテトロール酸誘導体（■）と
、１モルの２−（β−ナフチルオキシ）−エチルヒドラ
ジンとを反応させる。

希釈剤を蒸発させた後に、結晶形で得られる本発明に従
う化合物は再結晶化により容易に精製できる。

上記の如（、本発明は人間及び動物用薬品中での本発明
の化合物の使用にも関するものである。

本発明は、活性成分として本発明の化合物を、固体もし
くは液化された気体の希釈剤との混合物として、又は表
面活性剤の存在下を除いて２００（好適には３５０）よ
り少ない分子量の溶媒以外の液体希釈剤との混合物とし
て、含有している医薬組成物も提供する。

本発明はさらに、活性成分として本発明の化合物を、殺
菌水溶液又は等張性水溶液の形で、含有している医薬組
成物も提供する。

本発明はまた、本発明の化合物を単独で又は希釈剤と混
合して含有している投薬量単位形の薬剤も提供する。

本発明はまた、本発明の化合物を単独で又は希釈剤と混
合して含有している、錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）
、糖衣丸、カプセル、丸薬、アンプル又は生薬の形の薬
剤も提供する。

この明細書中で使用されている「薬剤」とは医薬投与用
に適する物理的に分離している密着部分を意味する。

この明細書中で使用されている「投薬量単位形の薬剤」
とは、それぞれ１日の投薬量又は１日の投薬用量の倍量
（４倍まで）もしくは分数量（＋量まで）の本発明の化
合物を含有している、医薬投与用に適する物理的に分離
している密着部分を意味する。

薬剤が１日の薬用量又は１日の薬用量の例えば＋、＋も
しくは＋量を含有しているかどうかは、薬剤をそれぞれ
１日に１回又は例えば２回、３回もしくは４回投与する
かどうかによる。

本発明に従う医薬組成物は例えば、軟膏、ゲル、ペース
ト、クリーム、スプレー（エーロゾルを含む）、ローシ
ョン；活性成分の水性もしくは非水性希釈剤中の懸濁液
、溶液及び乳化液；シロップ、顆粒又は粉末の形をとる
ことができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル及び丸薬に成形するのに適する
医薬組成物（例えば粒状物）中で使用される希釈剤には
下記のものが含まれる：（ａ）充填剤及び増量剤、例え
ば殿粉、砂糖、マンニトール、及びケイ酸；（ｂ）結合
剤、例えばカルボキシメチルセルロース及び他のセルロ
ース誘導体、アルギネート、ゼラチン及びポリビニルピ
ロリドン； （ｃ）湿潤剤、例えばグリ七ロール；（ｄ
）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び炭酸水素ナ
トリウム；（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ
）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ
）表面活性剤、例エバセチルアルコール、グリセロール
モノステアレート、（ｈ）吸着担体、例えばカオリン及
びベントナイト、（ｉ）滑沢剤、例えば滑石、ステアリ
ン酸カルシウム及びマグネシウム並びに固体ポリエチレ
ングリコール。

本発明の医薬組成物から製造される錠剤、糖衣丸、カプ
セル及び丸薬は、乳白剤を含有していてもよい普通の被
覆物、エンベロープ及び保護用物質を有することもでき
る。

それらは活性成分だけを、又は好適には腸管の特定部分
に、できれば一定時間にわたって、放出するように構成
することもできる。

被覆物、エンベロープ及び保護用物質は、例えば重合体
物質又はワックスから製造することもできる。

活性成分を１種もしくは数種の上記の希釈剤と一緒にし
てマイクロカプセル形にすることもできる。

生薬を製造するのに適している医薬組成物中で使用され
る希釈剤は、例えば普通の水溶性又は水不溶性希釈剤、
例えばポリエチレングリコール及び脂肪（例えばココア
油及び高級エステル〔例えばＣ１４−アルコールとＣ１
６−脂肪酸とのもの〕）又はこれらの希釈剤の混合物で
あることができる。

軟膏、ペースト、クリーム及びゲルである医薬組成物は
例えば普通の希釈剤、例えば動物性及び植物性脂肪、ワ
ックス、パラフィン、殿粉、トラガカント、セルロース
誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベント
ナイト、ケイ酸、滑石及び酸化亜鉛又はこれらの物質の
混合物、を含有できる。

粉末及びスプレーである医薬ａ放物は例えば、普通の希
釈剤、例えばラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミ
ニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末又はこ
れらの物質の混合物、を含有できる。

エーロゾルスプレーは、例えば普通の噴霧基剤、例えば
クロルフルオロハイドロカーボン、を含有できる。

溶液及び乳化剤やある医薬組成物は例えば、普通の希釈
剤（もちろん表面活性剤の存在下を除いて２００より少
ない分子量を有する溶媒を除く）例えば溶媒、溶解剤及
び乳化剤、を含有でき、そのような希釈剤の個々の例は
水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸
エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベ
ンジル、プロピレンクリコール、１・３−ブチレンクリ
コール、ジメチルホルムアミド、油〔例えば南京豆油〕
、グリ七ロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、
ポリエチレングリコール及びソルビトールの脂肪酸エス
テル又はそれらの混合物、である。

非経口的投与用には、溶液及び乳化液は殺菌されている
べきであり、そして適宜血液等優性であるべきである。

非経口的投与用には、本発明の化合物を、必要により適
当な溶媒中で、等モル量の非毒性の有機又は無機塩基と
混合することが有利である。

適当な塩基の例として、水酸化ナトリウム溶液、水酸化
カリウム溶液、エタノールアミン、ジェタノールアミン
、トリエタノールアミン、アミノ−トリス−ヒドロキシ
メチル−メタングリコサミン及びＮ−メチルグルコサミ
ンが挙げられる。

懸濁液である医薬組成物は、普通の希釈剤、例えば液体
の希釈剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、表面活性剤（例えばエトキシル化されたイン
ステアリルアル５−ル・ポリオキシエチレンンルバイト
及びソルビタンエステル）、微結晶性セルロース、メタ
水酸化アル″ミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガ
カント、又はそれらの混合物、を含有できる。

本発明に従う全ての医薬組成物は、着色剤及び防腐剤、
並びに香料及び香味用添加物（例えばハツカ油及びユー
カリ油）及び甘味剤（例えばサッカリン）も含有できる
。

本発明に従う医薬組成物は全組成物の重量の好適には０
．１〜９９．５％の、より好適には約０．５〜９０％の
、活性成分を含有している。

本発明に従う医薬組成物及び薬剤は、本発明の化合物の
他に、他の医薬的に活性な化合物も含有できる。

それらは複数個の本発明の化合物も含有できる。

本発明の薬剤中の希釈剤は、本発明の医薬組成物に関し
て上記されている希釈剤のいずれであってもよい。

それらの薬剤は単一希釈剤として、２００より少ない分
子量の溶媒も含有できる。

本発明に従う薬剤からなる分離している密着部分（投薬
量単位形又はそうでないもの）は例えば下記のいずれか
であることができる：錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）
、丸薬、糖衣丸、カプセル、生薬及びアンプル。

これらのあるものは活性成分を遅延して放出させること
もできる。

例えばカプセルの如きあるものは、薬剤部分を物理的に
分離しそして密着させる保護用エンベロープを含有して
いる。

上記の医薬組成物及び薬剤の製造は、当業界で公知の方
法により、例えば活性成分を希釈剤と混合して医薬組成
物（例えば粒状物）を製造し、そして次に該組成物を薬
剤（例えば錠剤）に成形することにより、実施される。

本発明はさらに、人間及び人間以外の動物に、本発明の
化合物を単独で、又は希釈剤と混合して、又は本発明に
従う薬剤の形で、投与することからなる、人間及び人間
以外の動物の上記の疾病の防除（Ｃｏｍｂａｔ ） （
予防、救済及び治療を含む）方法も提供する。

これらの活性化合物を経口的に、非経口的（例えば筋肉
内、腹腔内又は静脈内）に、直腸に又は局部的に、好適
には経口的又は非経口的に、投与することが推奨される
。

従って好適な医薬組成物及び薬剤は、経口的及び非経口
的投与用に適するものである。

非経口的使用の場合、本発明に従う化合物を適当な溶媒
中で、等モル量の非毒性の無機又は有機塩基と混合する
ことが特に有利である。

例として水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、
エタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、アミノ−トリス−ヒドロキシメチル−メタン
、グルコサミン及びＮ−メチルグリコサミンが挙げられ
る。

このような塩は本発明に従う化合物の経口的使用用には
もつと重要であり、この場合鉄塩は吸収を希望通りに促
進又は遅延させる。

すでに上記した塩の他に、下記のものが例として挙げら
れる：マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩
及び鉄塩。

一般に、非経口的投与の場合には有効な結果を得るため
には、１日当り約０．０１〜５０■／ｋｇ体重、好適に
は約０．１〜１０■／ｋｇ体重の量を投与することが有
利であると証せられており、一方、経口的投与の場合に
は薬用量は約０．１〜５００ｍ？／ｍｙ体重、好適には
０．５ ｙｎｇ 〜１００ ｍｙ／ｋｙ体重、である。

それにも力へわらず、ときには上記の量を逸脱する必要
があり、そして特に試験動物の体重又は投与方法の性質
に従ってそしてまた動物の種類及び薬剤に対する個々の
反応、又は薬剤の調合型又はそれの投与間隔により、そ
うすることが必要である。

従っである場合には、上記の最少量より少量を使用すれ
ば充分であるが、他の場合には上記の上限を越えなげれ
ばならない。

多量を投与する場合には、それらを１日にわたって５〜
６回の何個の投与に分割することが推奨される。

下記の例は調合物の製造を説明するものである：（ａ）
５００Ｐの１−（２−（β−ナフチルオキシ）エチル）
−：３−メチル−ピラゾロン−（５）全粉砕して粉末状
にし、３００？のラクトース及び２０ｏｚのばれいしょ
でんぷんと混合し、ゼラチン水溶液で湿らせ、そして次
にふるい中を通すことにより粒状化した。

乾燥後に、６０Ｐのタルク及び５ｆ？のナトリウムラウ
リル−サルフェートを加え、そして混合物を圧縮して、
それぞれ５０■の活性化合物を含有している １００００個の錠剤を製造した。

（ｂ）５０Ｓ’の１−（２−（β−ナフチルオキシ）エ
チル）−３−メチル−ピラゾロン−（５）のナトリウム
塩を１０００−のプロピレングリコール中に溶解し、そ
して溶液を水で２０００ｍ１とした。

この溶液を無菌条件下で、それぞれ５ｍｌ容でありそし
てそれぞれ５０Ｔｎ９の活性化合物な含有している殺菌
アンプル中に充填した。

本発明に従う化合物の抗血栓症活性を示すために、該物
質をラットに投与した。

１７０〜１８０ｆの重さのラットの左頚静脈をエーテル
麻酔下におきそして一１２℃に２分間超冷却して刺激を
与えて血栓を生成させた。

４時間後に、血栓を静脈から単離し、そして重量測定し
た。

静脈壁を超冷却する直前に、試験動物に、トラガカント
粘漿剤中の試験調合物を与えた。

血栓生成に刺激を与えた後の４時間以内の、保護的抗血
栓症活性を試験した。

本発明に従う化合物を用いた測定結果を下表に示す： 該実験は、本発明に従う化合物が静脈血栓の生成を充分
抑制することを示している。

４時間の処理時間後に、血栓の大きさは５４％減少した
。

従って該方法の生成物は血栓塞栓症の予防用に使用でき
る。

本発明に従う化合物は、血栓生成に対する抑制＊＊効果
の他に、非常に強力な血栓崩壊効果によっても特徴づけ
られている。

すでに生成している血栓沈着は該化合物の影響下で再溶
解される。

このような血栓崩壊効果はこれまでは毒性のある線維素
溶解剤、例えばストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ、
を繰返し静脈投与することによってのみ得られるが、本
発明に従う化合物は経口的にそして１日に１回だけ投与
される。

血栓崩壊効果を示すためには、麻酔をかげられた塩ラッ
トが使用される。

左頚静脈を露出し、そして短時間に一１２℃に冷却した
。

すると静脈壁が損なわれ血栓が生成し、これは４時間に
わたって最大寸法まで成長した。

血栓生成後２４時間及び２６６時間目、本発明に従う化
合物を経口的に投与した。

一方、比較用に使用されたストレプトキナーゼは、それ
が経口投与後には完全に不活性となるために、静脈投与
しかできなかった。

最初の投与後４時間目に、血栓を静脈から除き、重さを
はかった。

同様な方法で活性化合物を含まずに溶媒だけが投与され
ている対照群と比べることにより、血栓崩壊効果が測定
された。

結果を下表２に示す。線維素溶解活性であるストレプト
キナーゼを１００００ Ｕ／ｋｇずつ２回静脈投与する
と、４時間にわたって血栓の重さは３５１±５３から１
９４±６４μｉに、すなわち４５％、減少した。

本発明に従う化合物は１０■／ｋｇを２回経口投与した
後も同じ効果を有していた。

血栓の重さは２８８±２６から１４７±１６μｍに、す
なわち４９％、減少した。

実施例 １ （方法Ａ） ２０７７１１の無水エタノール中の１３ｆ（０，１モル
）のエチルアセトアセテートを、少量の無水エタノール
中の２０．２ｆ（０，１モル）の２−（β−ナフチルオ
キシ）−エチルヒドラジンに、加えた。

最初の発熱反応がやんだ後に、反応混合物を還流下で２
時間加熱した。

冷却すると粗製生成物が結晶化した。

それをエタノール／ジメチルホルムアミド混合物（１０
：１）から再結晶化させることにより、精製した。

収率：理論値の８２％。

融点：１６２〜１６４℃。

実施例 ２ （方法Ａ） 実施例１と同様にして、ターシャリーープチルアセトア
セテート及び２−（β−ナフチルオキシ）エチルヒドラ
ジンから、本発明に従う１−（β−ナフチルオキシ）−
エチル−３−メチルピラゾロン−（５）が得られた。

実施例 ３ （方法Ａ） 実施例１の反応条件下で、ベンジルアセトアセテート及
び２−（β−ナフチルオキシ）−エチルヒドラジンから
、本発明に従う化合物が約７５％の収率で得られた。

実施例 ４ （方法Ｂ） １０、（Ｌｉ’の水素化ナトリウムの２００１１Ｌｌの
無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に、１９．１’の３
メチル−ピラゾロン−（５）を一部分ずつ加えた。

Ｈ２０発生がやんだ後に、４１．２Ｐの２−（βナフチ
ルオキシ）−エチルクロライドを反応溶液に滴下した。

次に混合物を６０℃において２時間攪拌し、溶媒を６０
℃において攪拌し、溶媒を真空中で蒸留除去し、残渣を
水中に注入し、そして溶液を希酢酸を用いて酸性化した
。

これにより得られた粗製生成物をエタノール／ジメチル
ホルムアミド混合物から再結晶化させた。

収率：理論値の２８％。

融点：１６２〜１６４℃。

実施例 ５ （方法Ｂ） ９．８１の３−メチルピラゾロン−（５）及び２５．１
グの２−（ナフチルオキシ）−エチルフロマイトを充分
粉砕し、そして反応容器中で１１０℃にゆっくりと加熱
した。

それにより製造された融成物を約１１０℃においてさら
に４時間加熱した。

冷却後に得られた結晶ペーストを、ジメチルホルムアミ
ド及びエタノールの熱い混合物中に溶解した。

溶液をさらに再結晶化させた後に得られた結晶をさらに
再結晶化することにより、精製した。

収率：３８％。

融点：１６２〜１６４℃。

実施例 ６ （方法Ｃ） ７０ｒＩｌｌのｎ−ブタノール中で８．３ｆ（０，０７
４モル）ノテトロール酸エチルエステル及び１４．８１
の２−（β−ナフチルオキシ）−エチルヒドラジンを還
流下で８時間加熱した。

次に反応溶液を濃縮し、そして固体残渣をエタノール／
ジメチルホルムアミド混合物（１０：１）から２回再結
晶化させた。

収率：理論値の４５％。

融点：１６２〜１６４℃。

実施例 ７ （方法Ｃ） 実施例４と同様にして、テトロール酸メチルエステル及
び２−（β−ナフチルオキシ）−エチルヒドラジンから
、本発明に従う化合物が得られた。

実施例 ８ （方法Ｃ） テトロール酸ヘンシルエステル及び２−（βナフチルオ
キシ）−エチルヒドラジンを反応させると、反応を実施
例４の条件に従って実施する場合には、本発明に従う化
合物が約４０％の収率で得られた。

本発明の実施態様並びに関連事項を以下に記載する。

１．１−（２−（β−ナフチルオキシ）−エチル）３−
メチルピラゾロン−（５）又はその塩。

２、ナトリウム塩の形である、上記１に従う化合物。

３、明細書中に具体的に記載されている、上記１に従う
化合物。

４４Ａ） 適宜不活性溶媒及び塩基性もしくは酸性触
媒の存在下で、式（ＩＩ） の２−（β−ナフチルオキシ） ラジンと、式（ｍ） エチルヒト 〔式中、Ｘはアルコキシ、アラルコキシ、アミノ又はア
ルキルアミノ基を表わす〕 のアセト酢酸誘導体とを反応させるか、又は（Ｂ）
適宜不活性溶媒及び無機もしくは有機塩基の存在下で、
式（ＩＶ） の３−メチルピラゾリノン−（５）と、式（Ｖ）〔式中
、Ｙはハロゲン、又はジアルキルオキソニウム、ジアル
キルスルホニウムモジ＜はトリアルキルアンモニウム基
、又はアリールスルホン酸、アルキルスルホン酸もしく
はトリフルオロメチルスルホン酸基のごとき除去される
基を表わす〕 の２−（β−ナフチルオキシ）−エチル誘導体とを反応
させるか、又は （０適宜不活性溶媒及び無機もしくは有機塩基の存在下
で、式（ＶＩ） 〔式中、２はヒドロキシル、アルコキシ、アラルコキシ
、アミノ又はアルキルアミ７基を表わす〕 のテトロール酸誘導体と、式（Ｉｔ）の２−（β−ナフ
チルオキシ）−エチルヒドラジンとを反応させることを
特徴とする、１−（２（β−ナフチルオキシ）−エチル
）−３ メチルピラゾロン−（５）又はその塩の製造方法。

５、反応（Ａ）を１０〜２００℃の温度において実施す
る、上記４に従う方法。

６、 Ｘが炭素数が１〜４の適宜置換されていてもよ
いアルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基又はアル
キル部分中の炭素数が１〜４のアルキルアミノもしくは
ジアルキルアミノ基である、上記４又は５に従う方法。

７、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物を等
モル量で反応させる、上記４〜６のいずれかに従う方法
。

８、反応（Ｂ）を１０〜２００℃の温度において実施す
る、上記４に従う方法。

９、 Ｙが塩素もしくは臭素原子又はアルキル基の炭
素数がそれぞれ１〜４のジアルキルオキソニウム、ジア
ルキルスルホニウムもしくはトリアルキルアンモニウム
基を表わす、上記４又は８に従う方法。

１０、式（ＩＶ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を等モ
ル量で反応させる、上記４．８及び９のいずれかに従う
方法。

１１、反応（Ｑを５０〜２００℃の温度において実施す
る、上記４に従う方法。

１２．２が炭素数が１〜６の適宜置換されていてもよい
アルコキシ基、ベンジルオキシ基、又は各アルキル基の
炭素数が１〜４のモノ−もしくはジアルキルアミノ基で
ある、上記４又は１１に従う方法。

１３、式（Ｖｌ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物を等
モル量で反応させる、上記４．１１及び１２のいずれか
に従う方法。

１４、反応を不活性溶媒中で実施する、上記４〜１３の
いずれかに従う方法。

１５、該塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩又はアルカリ金属アルコラードである、上記４〜１
４のいずれかに従う方法。

１６、酸性触媒がハロゲン化水素、硫酸又はスルボン酸
である、上記４〜７のいずれかに従う方法。

１７６実質的に実施例１〜８のいずれかに記載されてい
る如き、上記１に従う化合物の縮装方法。

１８、上記４〜１７のいずれかに従う方法により製造さ
れた、上記１に従う化合物。

１９、活性成分として上記１〜３のいずれかに従う化合
物を、固体もしくは液化された気体の希釈剤との混合物
として、或いは表面活性剤の存在下を除いて２００より
小さい分子量の溶媒以外の液体希釈剤との混合物として
、含有している医薬組成物。

２０、活性成分として上記１〜３及び１８のいずれかに
従う化合物を、殺菌水溶液又は等仮性水溶液の形で含有
している医薬組成物。

２１、 ０．５〜９５重量％の活性成分を含有している
、上記１９又は２０に従う組成物。

２２、上記１〜３及び１８のいずれかに従う化合物を単
独で又は希釈剤と混合して含有している、投薬量単位形
の薬剤。

２３、上記１〜３及び１８のいずれかに従う化合物を単
独で又は希釈剤と混合して含有している、錠剤、丸薬、
糖衣丸、カプセル、アンプル又は生薬の形の薬剤。

２４、人間及び人間以外の動物に上記１〜３及び１８の
いずれかに従う活性化合物を単独で、又は希釈剤との混
合物として、又は上記２２もしくは２３に従う薬剤の形
で、投与することからなる、人間及び人間以外の動物の
血栓症の防除方法。

２５、活性化合物を０．０１〜１００１ｒＩ９／ｋｇ体
重／日の量で投与する、上記２４に従う方法。

２６、活性化合物を経口的に又は非経口的に投与する、
上記２４又は２５に従う方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（ｎ） の２−（β−ナフチルオキシ） ンを式（ｍ） エチルヒドラジ 〔式中、Ｘはアルコキシ、アラルコキシ、アミノ又はア
   ルキルアミノ基を表わす〕 のアセト酢酸誘導体と、適宜不活性溶媒及び塩基性もし
   くは酸性触媒の存在下に反応させることを特徴とする１
   −（２−（β−ナノチルオキシ）エチル）−３−メチル
   ピラゾロン−（５）又はその塩の製造方法。 ２ 式（ＩＶ） の３ メチルピラゾリノン−（５）を式（Ｖ） 〔式中、Ｙはハロゲン、又はジアルキルオキソニウム、
   ジアルキルスルホニウムもしくはトリアルキルアンモニ
   ウム基、又はアリールスルホン酸、アルキルスルホン酸
   もしくはトリフルオロメチルスルホン酸基のごとき離脱
   性基を表わす〕の２−（β−ナフチルオキシ）−エチル
   誘導体と、適宜不活性溶媒及び無機もしくは有機塩基の
   存在下に反応させることを特徴とする１−（２−（βナ
   フトルオキシ）−エチル）−３−メチルピラゾロン−（
   ５）又はその塩の製造方法。 ３ 式（ＩＩ） の２−（β−ナフチルオキシ） ンを式（ＶＩ） エチルヒドラジ 〔式中、２はヒドロキシル、アルコキシ、アラルコキシ
   、アミノ又はアルキルアミノ基を表わす〕のテトロール
   酸誘導体と、適宜不活性溶媒及び無機もしくは有機塩基
   の存在下に反応させることを特徴とする１−（２−（β
   −ナフチルオキシ）エチル）−３−メチルピラゾロン−
   （５）又はその塩の製造方法。