PT94811A - Processo para a preparacao de novos inibidores de peptidase - Google Patents

Description

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC "PROCESSO PARA A PBEPARAÇAO DE NOVOS INIBIDORES DE PEPTIDASE* A presente invenção refere-se a novos inibidores enzimá-ticos de protease que são úteis numa diversidade de aplicações fisiológicas finais.

Nos seus principais aspectos, a presente invenção refere--se a análogos de substratos de peptidase, nos quais se substitui o grupo carboxi da extremidade carboxi, pelo grupo pentafluoroetil-carbonilo, (-C(0)C2F5). Estes análogos de substratos de peptidase originam inibidores enzimáticos específicos para uma variedade de proteases, inibição que exerce actividades farmacológicas válidas e por isso têm consequências fisiológicas úteis numa variedade de estados patológicos.

Nos seus aspectos mais específicos, a presente invenção, refere-se a análogos de pentafluoroetilcarbonilo de determinados substratos de peptidase que são úteis na inibição das proteinases de serina, de acido carboxilico e metalo-proteinases, inibição essa que tem consequências fisiológicas úteis numa diversidade de estados patológicos.

De um modo ainda mais específico, a presente invenção re- -2

fere-se a ana'logos de pentafluoroetilcarbonilo de substratos de peptidase que se encontram abrangidos nos grupos genéricos que se seguem e, que se caracterizaram de acordo com a sua dependência do local activo. Tais grupos genéricos consistem em: I. Proteinases de serina: este grupo inclui enzimas tais como a Elastase (leucócitos humanos), Catepsina G, Trombina, Plasmina, Estearase C-l, Convertase C-3, Uroquinase, Activador do Plasmino-génio, Acrosina, ^-lactamase, D-Alanina-D-alanina-Carboxipepti-dase, Quimiotripsina, Tripsina e Calicreinas. II. Proteinases de ácido carboxxlico: este grupo inclui enzimas específicos, tais como a Renina, a Pepsina e a Catepsina D. III. Metalo-Proteinases: este grupo inclui o Enzima de Conversão da Angiotensina, Encefalinase, Pseudomonas-elastase e Leucinaami-nopeptidase.

Seleccionaram-se os inibidores de peptidase contemplados dos enzimas anteriormente referidos, a partir dos compostos de fórmula geral 0

R1NH

CH C-CF2CFg 1 assim como os seus hidratos, isósteros ou dos seus sais farmaceu-ticamente aceites, em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de pro-tecção amino seleccionado entre o Grupo K, um 0<-aminoáci-do ou um péptido constituído por diversos 0í-aminoácidos,

suportando, opcionalmente, cada um destes Λ-aminoácidos » ou péptidos, um grupo de protecção amino, seleccionado, de preferência a partir do grupo K,

Rg representa a cadeia lateral do bloco constitutivo do ^-aminaácido responsável pelo comando do inibidor para o sítio activo do enzima.

Os isósteros dos compostos de fórmula geral I, incluem aqueles em que a) um ou mais dos resíduos $(-amino do substituinte representado por se encontram numa configuração não natural (quando existe uma configuração natural) ou b) quando a ligação da amida peptídica normal se encontra modificada, tal como, por exemplo, para formar -CH2NH- (reduzido), -C0CH2- (ceto), -CH(0H)CH2- (hidroxi), -CH(NH2)CH2- (amino), -CH2CH2«(hidrocarbo-neto). De um modo preferencial, um composto da presente invenção não deverá encontrar-se numa forma isostérica, prefere-se em especial, que não exista um grupo amida peptídico modificado no grupo , mas, se existir, é preferível manter as modificações isos-téricas no mínimo.

Salvo indicação em contrário, os QC-aminoácidos destes a-nálogos de substrato de peptidase encontram-se, preferencialmente, na sua configuração L. No que se refere aos aminoácidos específicos, em que se utiliza o bem conhecido código de três letras, indicar-se-ão esses aminoácidos na configuração L, utilizando uma letra maiuscula para a primeira letra do código e os aminoácidos de configuração D serão indicados utilizando uma letra minúscula para a primeira letra do código.

Os compostos da presente invenção que possuem radicais de ácido aspártico ou glutâmico, podem encontrar-se na sua forma li-

vre ou sob a forma de um sal, por exemplo um sal de adição de ácido ou um sal aniónico. Pode converter-se tal composto nas suas formas de sal ou de base, de acordo com um procedimento conhecido na especialidade, a partir um do outro. Os sais preferenciais são trifluoroacetato, cloreto, sais de sódio, de potássio ou de amónio, apesar do âmbito dos sais que aqui se abrange não se limitar apenas a estes, estendendo-se o âmbito da presente invenção de modo a abranger todos os sais que se utilizam na especialidade da química de péptidos. de est dos do ao ral lo, ter cia Cap

Antes de se definir e/ou ilustrar o âmbito dos inibidores peptidases abrangidos pela fórmula geral I, será conveniente abelecer alguns dos conceitos básicos relacionados com os pépti-. Cada flí-aminoácido consiste num "grupo R" característico, sen-o grupo R a cadeia lateral, ou resíduo, que se encontra ligado átomo de carbono CL do íC-aminoácido. Por exemplo, a cadeia late-de grupo R para a glicina e o hidrogénio, para a alanina é o meti-para a valina é o isopropilo. Para os grupos R- ou cadeias la-ais- específicos dos úó-aminoácidos será útil fazer-se referên-ao texto de A.L Lehninger sobre Bioquímica (ver em especial o ítulo 4).

Para melhor definir de modo conveniente o âmbito dos compostos abarcados pelo conceito genérico da fórmula geral I, assim como dos conceitos sub-genéricos relacionados com cada um dos enzimas individualmente envolvidos na presente invenção, classificaram-se diversos «(-aminoácidos que compartilham características funcionais semelhantes para cada um dos enzimas que serão inibidos pelos substratos de peptidase de fórmula geral I. Estes grupos encontram-se indicados no quadro II e as abreviaturas reconhecidas para os pf-aminoácidos indicam-se no quadro I. -5- QUADRO I AMINOACIDOS SÍMBOLOS Alanina Ala Arginina Arg Aspargina Asn Acido Aspártico Asp Asn + Asp Asx Cisteina Cys Glutamina Gin Acido Glutâmico Glu Gin + Glu Glx Glicina Gly Histidina His Isoleucina Ile Leucina Leu Lisina Lys Metionina Met Fenilalanina Phe p-Guaninofenilalanina Phe(Gua) Prolina Pro Serina Ser Treonina Thr Triptofano Trp Tirosina Tyr Valina Vai Norvalina Nva Norleucina Nle 1-Naftilalanina Nal(l). ácido 2-Indolinocarboxílico

-6- -6- QUADRO I AMINOACIDOS SÍMBOLOS Sarcosina Sar Ciclo-hexilalanina Cha beta-Alanina bAla beta-Valina bVal 0-4'-Metiltirosina Tyr(Me) 3-Pirazolilalanina Ala(3pyr) 4-Pirimidinilalanina Ala(4pyr) N6 _ (2-Carboxibenzoil)-lisina Lys(2C8z) Tereftolilo tPht N^-Acetil-lisina Lys(Ac)

Grupo A: B: C: D: E: F: G:

QUADRO II

Lys e Arg Glu, Asp

Ser, Thr, Gin, Asn, Cys, His, Ala(3-pyr), Ala, (4-pyr) e derivados de N-metilo Pro, Ind

Ala, bAla, Leu, Ile, Vai, Nva, bVal, Met, e derivados de N-metilo

Phe, Tyr, Tyr(Me), Ala(3pyr), Ala(4-pyr), Trp, Nal(l), e derivados de N-metilo

Gly, Sar -7- J: /

CO- NHCH CO- NHCH CO-

NH

Mt NH,

-NHCH-CH2$(p-)C ^ (J-2), C0-

-φ(£-) CHgNHC

NH (J-3), e -NHCH-$(£-)CH£

NH (J-4) NH, NH, em que φ representa um grupo fenilo K: acetilo (aC) , Succinilo (Suc), Benzoílo (Bz), ^"Bu^iloxicgrbonilo (Boc), Carbobenziloxi (Cbz) ,

Tosilo (Ts), Dansilo (Dns) , Isovalerilo (Iva), Metoxi-succinilo (MeOSuC), 1-Adamantano-sulfonilo (AdSOg) , 1-Adamantanoacetilo (AdAc) , 2-Carboxibenzoílo (2Cbz) , Fenilacetilo (PhAc), t-Butilacetilo (Tba, bis/”(l-naftil) metiljacetil (BNMA) , ou -A-Rz em que 0 0 0 0

II II II II A representa -C-, -N-C-, -0-C-, ou S-; e

Rz representa um grupo arilo comportando 6, 10 ou 12 átomos de carbono, substituídos de modo adequado por 1 ou três membros seleccionados, de modo independente, entre átomos de flúor, cloro, bromo, iodo ou grupos trifluorometilo, hidroxi, alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquilcarbonilamino em que o grupo alquilo contém de 1 a 6 átomos de carbono, 5-tetrazolilo e acil-sulfonamido (isto é, acilaminossulfonilo e sulfonilami-nocarbonilo "Sac") contendo de 1 a 15 átomos de carbono, desde que quando o grupo acilssulfonamido contiver um grupo arilo, se possa substituir, posteriormente, o grupo arilo por um elemento escolhido entre átomos de flúor, bromo, cloro, iodo ou um grupo nitro; e outros grupos de protecção amino-terminais, que lhes sejam funcionalmente equivalentes.

De acordo com o anteriormente exposto, pode também considerar-se os compostos que se definiram, de fórmula geral I como sendo 0 1 11 r NH-CH-C-CF2CF3 assim como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis, em que: representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção amino seleccionado a partir do grupo K, um <í-ami-noácido ou um péptido constituído por diversos oC-aminoá-cidos, suportando, por opção, cada um dos referidos rt-ami-noácidos ou péptidos, um grupo de protecção aminoácida, seleccionado, preferencialmente a partir do grupo K.

R2 representa a cadeia lateral do ol-aminoácido responsável por dirigir o inibidor para o sítio activo do enzima em que, os referidos radicais ot-aminoacidos ou peptídicos se escolham entre os Grupos A, B, C, D, E, F, G e J e K representa um grupo de protecção terminal amino, sendo os membros destes grupos A: Lys e Arg B: Glu, Asp C: Ser, Thr, Gin, Asn, Cys, His, derivados de N-metilo D: Pro, Ind E: Ala, bAla, Leu, Ile, Vai, Nva, bVal, Met, Nle e derivados de N-metilo F: Phe, Tyr, Trp, Nal(l) e derivados de N-metilo G: Gly, Sar J:

NH (J-2), NH2

em que φ representa fenilo K. Acetilo (Ac), Succinilo (Suc) , Benzoílo (Bz) , t^-Butiloxicarbonilo (Boc) , Carbobenziloxi (Cbz) , Tosilo (Ts), Dansilo (Dnz), Isovalerilo (Iva) , /

Metoxi-succinilo (MeOSuc) , 1-Adamantano-sulfonilo (AdSC^) 1-Adamantano-acetilo (AdAc), 2-Carboxi-benzoílo (2Cbz), Fenilacetilo (PhAc) , t-Butilacetilo (Tba) , bis^(l-naftil)metil7acetilo (BNMA), ou -A-Rz em que

0 0 0 0II II II II

II A representa -C-, -N-C-. -0-C-, ou S-; e

II

H 0

Rz representa um grupo arilo que contém 6, 10 ou 12 átomos de carbono, substituídos de modo adequado por 1 ou três membros seleccio-nados, de modo independente, entre átomos de fluor, cloro, bromo, iodo ou grupos trifluorometilo, hidroxi, alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquilcarbonilamino em que o grupo alquilo contém de 1 a 6 átomos de carbono, 5-tetrazolilo ou acilssulfonamido (isto é, acilaminossulfonilo e sulfonilaminocarbonilo "Sac") contendo de 1 a 15 átomos de carbono, desde que, quando o grupo acilssulfonamido contiver um grupo arilo, se possa substituir, posteriormente o grupo arilo por um elemento seleccionado entre átomos de flúor, cloro, bromo, iodo ou um grupo nitro; e outros grupos de protecção amino--terminais, que lhes sejam funcionalmente equivalentes.

Podem também descrever-se os compostos de fórmula geral I, como um derivado peptídico, embora modificados na sua extremidade terminal carboxi. Nessa descrição, o radical R2 encontra--se na posição PI do péptido, os od-aminoácidos do radical R^ en-

contrar-se-íam nas posições P2------->Pn, sendo n a sequência numérica dependendo do número de blocos constitutivos do O^-ami-noácido nesse composto, em especial, por exemplo, se contivesse quatroflf-aminoácidos, encontrar-se-iam compreendidos nas posições Pg-Pg-P^-Pg com a °PÇ^° de um 9ruP° de protecção amino--terminal do Grupo K na posição Pg do radical.

Para melhor se ilustrar a nomenclatura utilizada ao longo desta especificação, estabelece-se que R^, é constituído por » P3« P4 possuindo um grupo de protecção amino terminal de tal modo que R^ seja -Pro-Ala-Ala-Suc-OCHg, Rg representa um grupo isopropilo, pelo que se deverá escrever 0 composto específico como H3C0-Suc-Ala-Ala-Pro-Val.

Deverá ainda notar-se que em determinadas circunstâncias, é mais conveniente designar 0 grupo de protecção amino terminal como uma posição Pn, separada, do péptido. Designar-se-ão os grupos de protecção amino terminais como encontrando-se na posição Pg e, deste modo, R^ será, » senc*o Pg um grupo de pro tecção do Grupo K. Se se eliminar, por opção, P^, é bastante óbvio que quando se elimina P^ 0 grupo de protecção de Pg ligar-se-á à posição P3 do radical. Nos casos em que 0 Grupo K representa um radical -A-Rz, é preferível que A represente um grupo -C(=0)-e que Rz represente um grupo acilssulfonamido, especialmente os grupos em que 0 acilssulfonamido contém um radical arilo (de preferência fenilo) substituído por um átomo de halogéneo, sendo os radicais -A-Rz preferenciais 4-£(4-clorofenil)-sulfonilaminocar-bonilj-fenilcarbonilo, 4-^*(4-bromofenil) -sulfonilaminocarbonilj--fenilcarbonilo e 4/*fenilssulfonilaminocarbonilj-fenilcarbonilo (abreviando-se os referidos radicais para Cl^SacBz, Br^SacBz e

SacBz, respectivamente).

Utilizando as ilustrações anteriores os compostos de fórmula geral I que são úteis como inibidores da elastase leucocitá-ria humana representam-se pela fórmula geral R^NHCH(R2)COCFgCFg Ia bem como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que R^ representa ’ com ?2 representando um flt-aminoácido seleccionado entre os Grupos D, E e F, representando preferencialmente prolina,

Pg representa um fli-aminoácido dos Grupos D, E ou representando preferencialmente lisina com isoleucina, va-lina ou alanina, P4 representa um oC-aminoácido dos Grupos E ou Zero, representando preferencialmente alanina (quando Pn representa zero, então o radical especial não deve aparecer na estrutura, isto é, é eliminado), e

Pg representa um radical terminal do Grupo K, representando preferencialmente metoxissuccinilo e Cbz e CL^SacBz, Br^SacBz e ^SacBz, e R2 representa a cadeia lateral de um aminoácido dos Grupos E e G, representando preferencialmente a cadeia lateral de nor-valina e de valina.

A elastase leucocítica humana é libertada pelos leucócitos polimorfonucleares nos locais de inflamação e, contribui, deste modo para diversos estados de doença. Assim, os substratos de pepti-dase de fórmula geral (Ia) possuem efeitos anti-inflamatórios que são úteis no tratamento da gota, artrite reumatoide e outras doenças inflamatórias e, no tratamento do enfisema. Na sua aplicação final as propriedades de inibição enzimática dos compostos de fórmula geral (Ia) são facilmente detectadas de acordo com técnicas químicas normalizadas, bem conhecidas na especialidade. A amplitude da dose potencial dependerá, é claro, da natureza e gravidade da doença que deverá ser determinada pelo médico assistente e, en-contrar-se-à compreendida entre 0,01 e 10 mg/Kg do peso corporal, por dia, sendo útil para as doenças anteriormente referidas a administração preferencial de 0,1 mg a 10 mg/Kg, por dia. Os compostos preferenciais para este enzima são:

MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-C2F5,

AdS02~Lys (2Cb‘z) -Pro-Val-C2F5 ,

Cbz-Val-Pro-Val-C2F5,

Cl£sâcBz-Val-Pro-Val-C2F5,

Br^SacBz-Val-Pro-Val-C2F5, <£-SacBz-Val-Pro-Val-C2F5, tPht-Val-Pro-Val-C2F5, e Boc-Val-Pro-Val-C2F5. 0s compostos de fórmula geral I que são úteis como inibi-dores da Catepsina G são representados pela fórmula estrutural

Ib r1nhch(r2)cocf2cf3 / assim como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que representa P2-P3_P4-p5 > sendo ?2 seleccionado entre os Grupos D, E ou G, representando preferencialmente prolina, seleccionado entre os Grupos E ou G, representando preferencialmente valina ou alanina, P4 seleccionado entre os Grupos E, G ou foi eliminado, representando preferencialmente alanina, suportando, opcionalmente, 0 od-aminoácido terminal, um grupo de protecção seleccionado a partir do Grupo K, representando preferencialmente 0 grupo succinilo Cl SacBz ou outros grupos que contenham SAC ou grupos metoxi-suc-cinilo 2, R2 seleccionado entre as cadeias laterais dos aminoácidos dos Grupos E e F, mas, de um modo preferencial, representa benzilo.

As aplicações finais dos compostos de fórmula geral (Ib) que inibem a Catepsina G, são as mesmas que para os inibidores dos leucócitos humanos, incluindo artrite, gôta e enfisema, mas abarcando, também, 0 tratamento da glomerulonefrite e as infestações pulmonares originadas pela infecção dos pulmões. Para a sua aplicação final, determina-se facilmente, a potência e outros parâmetros bioquímicos das características inibidoras do enzima, do composto de fórmula geral (Ib), de acordo com técnicas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especialidade. As doses actuais -15-. para os seus usos finais específicos, dependerão, é claro, da natureza e gravidade da doença do doente ou do animal que se pretende tratar e que será determinada pelo médico assistente. Espera-se que a dose de aplicação final, regra geral, se encontre compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg, por dia, para um efeito terapêutico eficaz, representando preferencialmente uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg, por dia. Os compostos preferenciais de fórmula geral (Ib) são:

MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Phe-C2F5,

Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-C2F5, e Cl^SacBz-Val-Pro-Phe-C2F5. 0s compostos de fórmula geral I, que são úteis como ini-bidores da trombina representam-se pela fórmula geral r1nhch(r2)cocf2cf3 Ic assim como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que R^ representa -P2-P3,(b)-P2 ou (c) -p2-P3“P4 em 3υβ: a) P2 é seleccionado a partir dos Grupos D, E ou F, representando preferencialmente prolina, P3 é seleccionado a partir do Grupo F, sendo cada P3 seleccionado a partir do Grupo F, possuindo cada P3 na configuração D, representando, de modo preferencial, phe. b) P2 é seleccionado a partir do Grupo K, mas representa, de modo preferencial, dansilo, tosilo ou benzoilo, «*» c) é seleccionado a partir do Grupo E, mas representa, preferencialmente alanina, P3 é seleccionado a partir dos Grupos C, G e E, mas representa, de um modo preferencial, serina, P4 é seleccionado a partir dos Grupos F, G e E ou zero, mas representa, de modo preferencial, Phe e R2 representa, preferencialmente a cadeia lateral da argi-nina, mas pode também, ser seleccionado entre as cadeias laterais dos aminoácidos dos grupos A e J, preferencial-mente (J-l) .

Os compostos englobados na fórmula geral (Ic) inibem a trombina e, por isso, tal como se utiliza com a heparina, podem Utilizar-se os compostos, como 0 agente anticoagulante inicial nas tromboflebites e tromboses coronárias. Para a sua aplicação final, pode determinar-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos das características inibidoras de enzima dos compostos de fórmula geral (Ic) , de acordo com as técnicas bioquímicas bem conhecidas na especialidade. As doses actuais para os seus usos finais específicos, dependerão, é claro, da natureza e gravidade da doença do paciente ou do animal que se pretende tratar e que será determinada pelo médico assistente. Espera-se que a dose de aplicação final, regra geral, se encontre compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg, por dia, para um efeito terapêutico eficaz, representando preferencialmente uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg/Kg, por dia. Os compostos preferenciais foram indicados para a Catepsina G e, incluem, também:

phe-Pro-NHCH(J-l)-C2F5, phe-Pro-Arg-C2F5,

Dns-Arg-C2F5, H-Phe-Ser-Ala-CgFs, H-(D)-Phe-Pro-Lys-C2F5, e Bz-NHCH(J-1)-C2F5.

Os compostos de fórmula geral I que são úteis como inibi-dores da quimiotripsina, representam-se pela fórmula estrutural R1NHCH(R2)C0CF2CF3 Id assim como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que R^ representa ^2^3-^4^5 > sendo

Pr, seleccionado entre os Grupos D, E, representando preferencialmente Leu, G ou K, representando preferencialmente o grupo benzoílo, P3 seleccionado entre os Grupos E ou G ou K, representando preferencialmente o grupo acetilo, ou foi eliminado, representando preferencialmente alanina, P4 seleccionado entre os Grupos E ou G ou K ou foi eliminado, representando preferencialmente alanina e, Ρ^ seleccionado a partir do Grupo K, representando preferencialmente o grupo succinilo ou, foi eliminado e, R2 seleccionado a partir das cadeias laterais dos aminoá-cidos dos Grupos E e F, representando preferencialmente a cadeia lateral de Phe ou a cadeia lateral de Tyr. 18- A aplicação final dos compostos de fórmula geral (Id) que inibem a quimiotripsina consiste no tratamento da pancreatite. Para a sua aplicação final, pode determinar-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos das características inibidoras de enzima dos compostos de fórmula geral (Id), de acordo com as técnicas bioquímicas bem conhecidas na especialidade. As doses actuais para os seus usos finais específicos, dependerão, é claro, da natureza e gravidade da doença do paciente ou do animal que se pretende tratar e que será determinada pelo médico assistente. Espera--se que a dose de aplicação final, regra geral, se encontre compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg, por dia, para um efeito terapêutico eficaz, representando preferencialmente a uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg, por dia. Os compostos preferenciais foram indicados para a Catepsina e, incluem, também:

Bz-Phe-C2F5,

Bz-Tyr-C2F5,

Ac-Leu-Phe-t^Fg, e Cbz-Phe-C^Fg.

Os compostos de fórmula geral I que são úteis como inibi-dores da tripsina encontram-se representados pela fórmula estrutural R1NHCH(R2)C0CF2CF3 Ie assim como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que

Rg tem o siginificado definido em (Ic) , e Ré seleccionado entre a) -Pg-Pg, b) "P2 ou "P2“P3~ -P4, sendo a) ?2 é seleccionado entre os Grupos E ou F, mas representando de modo preferencial, prolina ou alanina, Pg é seleccionado entre o Grupo E, (possuindo a configuração D), representando, preferencialmente phe, b) ?2 é seleccionado a partir do Grupo K, mas representando, preferencialmente dansilo tosilo ou benzoílo e,

c) ?2 e seleccionado entre os Grupos D ou E, representando preferencialmente prolina ou alanina, Pg é seleccionado entre os Grupos G e E, mas representa, de um modo preferencial, serina, P^ é seleccionado entre os Grupos G e E ou, representa zero, mas de preferência, representa Phe. A aplicação final dos compostos de fórmula geral (Ie) que inibem a quimiotripsina consiste no tratamento da pancreatite. Para a sua aplicação final, pode determinar-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos das características inibidoras de enzima dos compostos de fórmula geral (Ie), de acordo com as técnicas bioquímicas bem conhecidas na especialidade. As doses actuais para os seus usos finais específicos, dependerão, é claro, da natureza e gravidade da doença do paciente ou do animal que se pretende tratar e que será determinada pelo médico assistente. Espera-se que a dose de aplicação final, regra geral, se encontre compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg, por dia, para um efeito terapêutico eficaz, representando preferencialmente uma dosagem compreendi- /

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da entre 0,1 e 10 mg/Kg, por dia. Os compostos preferenciais que são úteis para a inibição da tripsina são idênticos aos compostos que se utilizam para a inibição da trombina.

Os compostos de fórmula geral I que são úteis como inibi-dores da plasmina, representam-se pela fórmula estrutural r1nhch(r2)cocf2cf3 If assim como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que R^ representa senc*° P2 selecionado entre os Grupos E e F, mas representando, de um modo preferencial, Ala ou Phe, P3 seleccionado entre os Grupos B, F ou K, mas representando de preferência Glu ou acetilo e, P4 seleccionado entre 0 Grupo K ou eliminado, mas representando de preferência, dansilo, e, R2 seleccionado a partir da cadeia lateral de um aminoá-cido dos Grupos A ou J, representando, de um modo preferencial a cadeia lateral da lisina, ou J-l.

Os compostos abarcados pela fórmula geral (If) inibem a plasmina e, por isso, são agentes anti-proliferativos úteis no tratamento do crescimento celular excessivo, especialmente no tratamento da hipertrofia prostática benigna e do carcinoma da próstata e no tratamento da psoríase. Para a sua aplicação final, pode determinar-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos das características inibidoras de enzima dos compostos de fór- i ( m mula geral (If), de acordo com as técnicas bioquímicas bem conhecidas na especialidade. As doses actuais para os seus usos finais específicos, dependerão, é claro, da natureza e gravidade da doença do paciente ou do animal que se pretende tratar e que será determinada pelo médico assistente. Espera-se que a dose de aplicação final, regra geral, se encontre compreendida entre cerca de 0,01 e lOmg/Kg, por dia, para um efeito terapêutico eficaz, representando preferencialmente uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg/Kg, por dia. Os compostos preferenciais são:

Dns-Glu-Phe-Lys-CgFg

Ac-Ala-NHCH(J-1)-C2F5, e

Ac-Ala-Lys-CgFg.

Os compostos de fórmula geral I que são úteis como inibi-dores da esterase C^, representam-se pela fórmula estrutural R1NHCH(R2)C0CF2CF3 Ig assim como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que R^ representa senc*° se^ecc^0na^0 entre os Grupos E, G, D, C, F, A ou B, representando, preferencialmente, Ala e, Pg seleccionado a partir do Grupo K, representando, de um modo preferencial, Cbz ou acetilo e, R2 é seleccionado a partir da cadeia lateral de um aminoá-cido dos Grupos A ou J, mas representando, de um modo preferencial a cadeia lateral de Arg ou (J-l).

Os compostos abarcados pela fórmula geral (Ig) inibem a esterase e, por isso, são úteis no tratamento do lupus sistémico, da artrite, de anemia hemolítica por autoimunidade e glome-rulonefrite. Para a sua aplicação final, pode determinar-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos das característi-cas inibidoras de enzima dos compostos de fórmula geral (Ig) , de acordo com as técnicas bioquímicas bem conhecidas na especialidade. As doses actuais para os seus usos finais específicos, dependerão, é claro, da natureza e gravidade da doença do paciente ou do animal que se pretende tratar e que será determinada pelo médico assistente. Espera-se que a dose de aplicação final, regra geral, se encontre compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg, por dia, para um efeito terapêutico eficaz, representando preferencialmente uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg/Kg, por dia. Os compostos preferenciais são:

Cbz-Ala-Arg-CgFg e

Ac-Ala-NHCH(J-l)C0-C2F5.

Os compostos de fórmula geral I que são úteis como inibi-dores da covertase Cg, representam-se pela fórmula estrutural R1NHCH(R2)C0CF2CF3 Ih assim como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmacâuti-camente aceitáveis, em que R^ representa ’ sendo P2 se selecciona.entre os Grupos E ou F, representando, preferencialmente Ala, P3 se selecciona a partir dos Grupos E ou F, representan- -ΎΖ/

do preferencialmente Leu e P4 se selecciona no Grupo K sendo preferível Bz e R2 se selecciona a partir da cadeia lateral de um aminoá-cido dos Grupos A ou J, representando, de um modo preferencial Arg.

Os compostos abarcados pela fórmula geral Ih inibem a convertase C3 e são por isso úteis no tratamento do lupus sistémico, artrite, anemia hemolítica auto-imune e glomerulonefrite. Para as suas aplicações, determinam-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos das características inibidoras do enzima dos compostos de fórmula geral Ih, por meio de técnicas bioquímicas normalizadas bem conhecidas pelos especialistas na matéria. As doses actuais para aplicações especificas dependem, naturalmente, da natureza e da gravidade da doença, do estado do doente ou do animal a tratar, conforme se determina pelo diagnóstico. Espera-se que a dose final nas aplicações genéricas varie entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg por dia para um efeito terapêutico eficaz, preferindo-se 0,1 mg a 10 mg/Kg por dia. 0 composto preferido é

Bz-Leu-Ala-Arg-CgFg

Os compostos de fórmula geral I que são úteis como inibi-dores de uroquinase representam-se pela fórmula geral r1nhch(r2)cocf2cf3 li e os seus hidratos, isósteros ou os seus sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico, em que

R^ representa -Pg-Pg com ?2 seleccionado nos Grupos E e G, sendo preferido Ala e Gly P3 seleccionado no Grupo B sendo preferido Glu e

Rg seleccionado na cadeia lateral de um aminoácido dos Grupos A e J, sendo preferida a cadeia lateral de Arg.

Os compostos abarcados pela fórmula geral (li) inibem a Uroquinase e, por isso, são úteis no tratamento de doença em que exista crescimento celular excessivo. Por isso, estes compostos são úteis no tratamento da hipertrofia prostática benigna e do carcinoma da próstata e no tratamento da psoríase e, como agentes abortivos. Para a sua aplicação final, pode determinar-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos das caracte-rísticas inibidoras de enzima dos compostos de fórmula geral (li), de acordo com as técnicas bioquímicas bem conhecidas na especialidade. As doses actuais para os seus usos finais específicos, dependerão, é claro, da natureza e gravidade da doença, do paciente ou do animal que se pretende tratar e que será determinada pelo médico assistente. Espera-se que a dose de aplicação final, regra geral, se encontre compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg, por dia, para um efeito terapêutico eficaz, representando preferencialmente uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg/Kg, por dia. Os compostos preferidos são: K-Glu-Gly-Arg-CgFtj e K-Glu-Gly-Phe(Gua)-CgFg , sendo K um grupo de protecção

Os compostos de fórmula geral I que são úteis como inibi-dores do activador de plasminogénio, representam-se pela fórmula estrutural R1 NHCH(R2)C0CF2CF3 Ij assim como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que R^ representa em ^υθ P2 é Gly P3 é seleccionado a partir do Grupo B, representando, preferencialmente Glu e P^ representa, de um modo preferencial dansilo, e é, também seleccionado a partir do Grupo K e, R2 é seleccionado a partir da cadeia lateral de um aminoá-cido dos Grupos A ou J, representando, preferencialmente, a cadeia lateral de Arg.

Os compostas preferenciais são:

Dns-Glu-Gly-Arg-CgFg e Dns-Glu-Gly-Phe(Gua)-CgFg.

Os compostos de fórmula geral I que são úteis como inibi-dores da acrosina, representam-se pela fórmula estrutural R1NHCH(R2)C0CF2CF3 Ik assim como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que representa ~^2~^3~P4’ sencio ?2 seleccionado entre os Grupos E ou K, representando, preferencialmente Leu ou benzoílo

Pg seleccionado a partir do Grupo E, representando preferencialmente Leu, e seleccionado a partir do Grupo K, representando preferencialmente, Boc ou foi eliminado e,

Rg é seleccionado a partir das cadeias laterais dos ami-noácidos dos Grupos A e J, representando, de um modo preferencial as cadeias laterais de Arg e de NHCH(J-1)C0

Os compostos preferidos são:

Boc-Leu-Leu-Arg-CgFg,

Boc-Leu-Leu-Phe(Gua)-CgFg, e

Bz-NHCH(J-1)-C2F5<

Os compostos abarcados pela fórmula geral (Ik) são inibi-dores da acrosina e, por isso, são úteis como agentes anti-conce-pcionais, pelo facto de possuírem características que evitam a penetração do esperma, evitando deste modo a fertilização do óvulo. Para a sua aplicação final, pode determinar-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos das características inibido-ras de enzima dos compostos de fórmula geral (Ik) , de acordo com as técnicas bioquímicas bem conhecidas na especialidade. As doses actuais para os seus usos finais específicos, dependerão, é claro, da natureza e gravidade da doença, do paciente ou do animal que se pretende tratar e que será determinada pelo médico assistente. Espera-se que a dose de aplicação final, regra geral, se encontre -27^., / compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg, por dia, para um efeito terapêutico eficaz, representando preferencialmente uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg/Kg, por dia.

Os compostos de fórmula geral I que são óteis como inibi-dores da ^-lactamase, representam-se pela fórmula estrutural

r1nhch(r2)cocf2cf3 II assim como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que R^ representa -P2, sendo P2 seleccionado entre o Grupo K, representando, preferencialmente C0CH2<^ e Bz e, R2 é seleccionado a partir da cadeia lateral de um aminoá-cido dos Grupos E, G e C, representando, de um modo preferencial o átomo de hidrogénio.

Os compostos preferenciais são: $CH2C0NHCH2C0-C2Fg e ^ch2conhch2choh-c2f5.

Os compostos abarcados pela fórmula geral (II) são inibi-dores da y5-lactamase e, por isso, são úteis na potenciação de agentes antibacterianos, especialmente de agentes antibacterianos de ^-lactama.Para a sua aplicação final, pode determinar-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos das característi-cas inibidoras de enzima dos compostos de fórmula geral (II), de acordo com as técnicas bioquímicas bem conhecidas na especialida- -2¾—y* de. As doses actuais para os seus usos finais específicos, dependerão, é claro, da natureza e gravidade da doença, do paciente ou do animal que se pretende tratar e que será determinada pelo médico assistente. Espera-se que a dose de aplicação final, regra geral, se encontre compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg, por dia, para um efeito terapêutico eficaz, representando preferencialmente a uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg/Kg, por dia.

Os compostos de fórmula geral I que são úteis como inibi-dores de D-Ala-D-Ala carboxipeptidase, representam-se pela fórmula estrutural R1NHCH(R2)C0CF2CF3 Im assim como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmacâu-ticamente aceitáveis, em que R^ representa Pg-Pg, em P2 representando Lys(Ac) ou seleccionado entre os Grupos E e C, representando, preferencialmente Lys(Ac) e, P3 é seleccionado a partir do Grupo K, representando, preferencialmente Ac e, R2 representa um grupo metilo quando representa ala.

Os compostos preferenciais são:

Ac-Lys(Ac)-ala-C2Fg.

Os compostos de fórmula geral I que são úteis como inibi-dores de peptidil-prolil-cis-trans-isomerase (PPI) , representam--se pela fórmula estrutural -29- R±NHCH(R2)COCFgCFg In assim como os seus hidratos, isdsteros ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que representa Pg-Pg, em que

Rg é seleccionado a partir da cadeia lateral de um aminoá-cido do Grupo E, representando, preferencialmente a cadeia lateral de Ala e,

Pg é seleccionado a partir do Grupo K, representando, preferencialmente, MeOSuc.

Os compostos de fórmula geral In são inibidores da cis--trans-isomerase de peptidil-prolilo e, por esse motivo, espera-se que possuam actividade imuno-supressora. Podem utilizar-se os agentes de imuno-supressão, tal como a ciclosporina, por exemplo para diminuir a rejeição a um tecido ou orgão transplantado, pelo sistema imunológico do hospedeiro.

Os compostos de fórmula geral I, que são úteis como inibidores da renina, representam-se-pela fórmula estrutural R1NHCH(R2)C0CF2CF3 Io assim como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que representa "P2“P3"P4‘"P5"P6’ sendo P2 seleccionado entre os Grupos E, C ou F, representando, preferencialmente His, Nva, Ala(3pyr) ou Ala(4pyr), e Nle 9 -3

Pg é seleccionado entre os Grupos E ou F ou é eliminado, representando, preferencialmente, Phe ou Tyr(Me) , P4 é seleccionado entre os Grupos E, D, F ou é eliminado, representando, preferencialmente, Pro, bAla ou bVal,

Pg é seleccionado entre os Grupos E, C, F ou foi eliminado, representando, preferencialmente His, e,

Pg é seleccionado a partir do Grupo K, representando, preferencialmente Boc, Cbz ou Tba, ou representando BNMA quando Pg, P^, Pg são eliminados, ou quando P^ representa bVal ou bAla, Pg e Pg são eliminados e, R2 é seleccionado a partir da cadeia lateral de um aminoá-cido dos Grupos E ou F ou Cha, representando, de um modo preferencial a cadeia lateral de Leu ou de Cha.

Os compostos preferenciais são:

Cbz-Nal(l)-His-Leu-CgFg,

Cbz-Phe-His-Leu-CgFg,

Boc-Phe-Nva-Leu-CgFg,

Cbz-Phe-Nva-Leu-CgFg,

Boc-His-Pro-Phe-His-Leu-CgFg,

Cbz-Phe-His-Cha-CgFg,

Cbz-His-teu-CgFg,

Boc-Phe-His-Leu-CgFg,

Boc-Phe-Nva-Cha-CgFg,

Boc-Tyr(Me)-Nva-Cha-CgFg,

Boc-Phe-Ala(3pyr)-Cha-CgFg,

Tba-Tyr(Me)-Nva-Cha-C2Fg,

Tba-Tyr(Me)-Ala(4pyr)-Cha-CgFg, / { -31

bAla-Tyr(Me)-Nva-Cha-C2Fg, bVal-Tyr(Me)-Nva-Cha-C2F5, bVal-Tyr(Me)-His-Cha-C2Fg, e bAla-Tyr(Me)-His-Cha-C2Fg.

Utilizam-se os compostos abarcados pela fórmula geral (Io), que são inibidores da renina, como agentes anti-hipertensores, úteis no tratamento da hipertensão. Para a sua aplicação final, pode determinar-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos das características inibidoras de enzima dos compostos de fórmula geral (Io), de acordo com as técnicas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especialidade. As doses actuais para os seus usos finais específicos, dependerão, é claro, da natureza e gravidade da doença do doente ou do animal que se pretende tratar e que será determinada pelo médico assistente. Espera-se que a dose de aplicação final, regra geral, se encontre compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg, por dia, para um efeito terapêutico eficaz, representando preferencialmente uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg/Kg, por dia.

Os compostos de fórmula geral I que são úteis como inibidores da pepsina, representam-se pela fórmula estrutural

Ip r1nhch(r2)cocf2cf3 assim como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que 2 3 4 ’ R^ representa sendo seleccionado entre os Grupos E ou F, representando, pre- -32-

Pg é seleccionado entre os Grupos E ou F ou é eliminado, representando, preferencialmente, Vai ou foi eliminado e, é seleccionado entre 0 Grupo K, representando, preferencialmente, Iva e,

Rg é seleccionado a partir da cadeia lateral de um aminoá-cido dos Grupos E e F, representando, de um modo preferencial a cadeia lateral de Leu.

Os compostos preferenciais slo:

Iva-Val-Leu-CgFg e

Iva-Val-Val-Leu-C2Fg.

Os compostos de fórmula geral (Ip) inibem a pepsina e, por isso, exercem um efeito anti-ulceroso útil no tratamento e prevenção das úlceras. Para a sua aplicação final, pode determinar-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos das características inibidoras de enzima dos compostos de fórmula geral (Ip) , de acordo com as técnicas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especialidade. As doses actuais para os seus usos finais específicos, dependerão, é claro, da natureza e gravidade da doença do paciente ou do animal que se pretende tratar e que será determinada pelo médico assistente. Espera-se que a dose de aplicação final, regra geral, se encontre compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg, por dia, para um efeito terapêutico eficaz, representando preferencialmente uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg/Kg por dia.

Os compostos de fórmula geral I que são úteis como inibi-dores da Catepsina D, representam-se pela fórmula estrutural R1NHCH(R2)C0CF2CF3 Iq assim como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmacâuti-camente aceitáveis, em que R^ representa ser,d° P2 seleccionado entre os Grupos E ou F, representando, preferencialmente Vai ou Ala, P3 é seleccionado entre os Grupos E ou F ou é eliminado, representando, preferencialmente, Vai, e, P4 é seleccionado entre 0 Grupo K, representando, preferencialmente, Cbz e,

Rg é seleccionado a partir da cadeia lateral de um aminoá-cido dos Grupos E e F, representando, de um modo preferencial a cadeia lateral de Phe.

Os compostos preferenciais são:

Cbz-Val-Val-Phe-C2F5,

Iva-Val-Ala-Phe-C2Fg, e Iva-Val-Phe-C2Fg.

Como inibidores da Catepsina D, os compostos de fórmula geral (Iq) são úteis para as mesmas aplicações finais indicadas para os inibidores da elastase dos leucócitos humanos (Ia) e são também úteis como agentes anti-desmielinizantes, evitando e fazendo parar lesões no tecido nervoso. Para a sua aplicação final, pode determinar-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquí-

( micos das caracteristicas inibidoras de enzima dos compostos de fórmula geral (In), de acordo com as técnicas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especialidade. As doses actuais para os seus usos finais específicos, dependerão, é claro, da natureza e gravidade da doença do paciente ou do animal que se pretende tratar e que será determinada pelo médico assistente. Espera-se que a dose de aplicação final, regra geral, se encontre compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg, por dia, para um efeito terapêutico eficaz, representando preferencialmente uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg/Kg por dia.

Os compostas de fórmula geral I que são úteis coma inibi dores do enzima que converte a angiotensina (ACE), representam-se pela fórmula estrutural

Ir r1nhch(r2)cocf2cf3 assim como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que é seleccionado a partir do Grupo K, representando, preferencialmente Bz e,

Rg é seleccionado a partir da cadeia lateral de um aminoá-cido dos Grupos E e F, representando, de um modo preferencial, a cadeia lateral de Phe.

Os compostos preferenciais são:

Bz-Phe-C2Fg e Cbz-Phe-CgF^.

Os compostos de fórmula geral (Ir) inibem ACE e, por isso, são úteis como anti-hipertensores, no tratamento da hipertensão. Para a sua aplicação final, pode determinar-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos das caracteristicas inibidoras de enzima dos compostos de fórmula geral (Ir), de acordo com as técnicas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especialidade. As doses actuais para os seus usos finais específicos, dependerão, é claro, da natureza e gravidade da doença do paciente ou do animal que se pretende tratar e que será determinada pelo médico assistente. Espera-se que a dose de aplicação final, regra geral, se encontre compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg, por dia, para um efeito terapêutico eficaz, representando preferencialmente uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg/Kg por dia.

Os compostos de fórmula geral I que são úteis como inibi-dores da encefalinase, representam-se pela fórmula estrutural r1nhch(r2)cocf2cf3 Is assim como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que R^ representa -P2-P3» em 906 P2 representa Gly e

Pg se escolhe no Grupo F ou é eliminado, representando, de preferência Tyr e, R2 representa um átomo de hidrogénio.

Os compostos preferenciais são: jyr-Gly-Gly-C2F5.

Os compostos de fórmula geral (Is) inibem a encefalinase e, por isso, são úteis como analgésicos. Para a sua aplicação final, pode determinar-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos das características inibidoras de enzima dos compostos de fórmula geral (Is) , de acordo com as técnicas bioquímicas bem conhecidas na especialidade. As doses actuais para os seus usos finais específicos, dependerão, é claro, da natureza e gravidade da doença do paciente ou do animal que se pretende tratar e que será determinada pelo médico assistente. Espera-se que a dose de aplicação final, regra geral, se encontre compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg, por dia, para um efeito terapêutico eficaz, representando preferencialmente uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg/Kg por dia.

Os compostos de fórmula geral I que são úteis como inibi-dores da pseudomonas-elastase, representam-se pela fórmula estrutural r1nhch(r2)cocf2cf3 It assim como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que R^ representa ’ em Rue P2 se escolhe no Grupo E, representando preferencialmente Ala e,

Pg se escolhe no Grupo K ou é eliminado, representando, de preferência MeOSuc e, R2 é seleccionado a partir da cadeia lateral de um aminoá-cido dos Grupos E ou G, representando, preferencialmente a cadeia lateral de Ala. -3

Os compostos preferenciais são:

MeOSuc-Ala-Ala-C2F5»

Os compostos de fórmula geral (It) inibem a pseudomonas--elastase e, por isso, são úteis como agentes antibacterianos, especialmente úteis contra infecções causadas por bactérias pseu-domonas. Para a sua aplicação final, pode determinar-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos das características inibidoras de enzima dos compostos de fórmula geral (It) , de acordo com técnicas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especialidade. As doses actuais para os seus usos finais específicos, dependerão, é claro, da natureza e gravidade da doença do paciente ou do animal que se pretende tratar e que será determinada pelo médico assistente. Espera-se que a dose de aplicação final, regra geral, se encontre compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg, por dia, para um efeito terapêutico eficaz, representando preferencialmente uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg/Kg por dia.

Os compostos de fórmula geral I que são úteis como inibi-dores da leucina-aminopeptidase, representam-se pela fórmula estrutural R1NHCH(Rg)COCFgCFg Iu assim como os seus hidratos, isdsteros ou os seus sais farmacêu ticamente aceitáveis, em que representa um átomo de hidrogénio e, R2 é seleccionado a partir da cadeia lateral de um aminoá-cido dos Grupos A, B, E, F ou J representando, preferencialmente, a cadeia lateral de Phe, Leu, Glu ou de Arg.

Os compostos preferenciais são:

Leu-C2F5 e

Phe“C2F5‘

Os compostos de fórmula geral (Iu) são inibidores da leuci-naaminopeptidase e, por isso, são úteis como imuno-estimulantes, úteis na terapia conjuntiva e no tratamento com outros agentes an-ti-cancerígenos conhecidos. Para a sua aplicação final, pode determinar-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos das características inibidoras de enzima dos compostos de fórmula geral (Iu) , de acordo com as técnicas bioquímicas bem conhecidas na especialidade. As doses actuais para os seus usos finais específicos, dependerão, é claro, da natureza e gravidade da doença do paciente ou do animal que se pretende tratar e que será determinada pelo médico assistente. Espera-se que a dose de aplicação final, regra geral, se encontre compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg, por dia, para um efeito terapêutico eficaz, representando preferencial-mente uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg/Kg por dia.

Os compostos de fórmula geral I que são úteis como inibidores da calicreína, representam-se pela fórmula estrutural r1nhch(r2)cocf2cf3 Iv assim como os seus hidratos, isósteros ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que

R^ representa -^2^3 > em que ?2 s seleccionado a partir dos Grupos E e F, representando, preferencialmente Phe,

Pg é seleccionado entre os Grupos C, E ou F, que podem possuir a configuração D ou L e, em que R2 representa preferencialmente a cadeia lateral de Arg ou (J-l) .

Os compostos preferenciais são: pro-Phe-Arg-CgFg, pro-Phe-NHCH(J01)C0-C2F5.

Os compostos de fórmula geral (Iv) são inibidores da cali-creína, tecidual ou plasmática e, por isso, inibem as formações de quinina. Sabe-se que, geralmente, as quininas induzem dor e permeabilidade vascular associada com inflamações e infecções, por exemplo, bacterianas ou víricas. A inibição da formação da quinina torna estes compostos úteis no alívio da dor e da inflamação. Para além disto, estes compostos são úteis como contraceptivos'masculinos, devido ao facto de interferirem dramaticamente com a função espermática normal. Para a sua aplicação final, pode determinar-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos das caracteristicas inibidoras de enzima dos compostos de fórmula geral (Iv), de acordo com técnicas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especialidade. As doses actuais para os seus usos finais específicos, dependerão, é claro, da natureza e gravidade da doença do paciente ou do animal que se pretende tratar e que será determinada pelo médico assistente. Espera-se que a dose de aplica- /

ção final, regra geral, se encontre compreendida entre cerca de 0,01 e 10 mg/Kg, por dia, para um efeito terapêutico eficaz, dando-se preferência a uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg/Kg por dia.

Os compostos de fórmula geral I que se utilizam especialmente como inibidores da protease retrovírica necessários para replicação, especialmente as proteases víricas HIV-1 e HIV-2, os virus supostamente responsáveis por originarem SIDA (síndroma da imunodeficiência adquirida), são compostos de fórmula geral (Iw) R1NHCH(R2)C0CF2CF3 Iw em que, R^ representa -^2^3^4 ’ sencl0 P2 escolhe-se entre os Grupos C, E, F ou G, representando preferencialmente Asn, Gin ou Ala, P3 escolhe-se entre os Grupos C, E, F ou G, representando de um modo preferencial, Asn, Gin ou Ala, P^ escolhe-se no Grupo C ou, representando bAla ou bVal, de preferência Ser ou Thr e, suportando, por opção um grupo de protecção amino do Grupo K, R2 representa a cadeia lateral de um ^-aminoácido dos Grupos F, E ou Cha, representando preferencialmente as cadeias laterais de Met, Tyr, Phe ou Cha.

Os compostos preferenciais são:

Ser-Gln-Asn-Tyr-C2F5,

Ser-Gln-Asn-Phe-CgFj.,

-41-

Ser-Leu-Asn-Tyr-CgFg,

Ser-Leu-Asn-Phe-CgFg ,

Thr-Gln-Asn-Tyr-CgFg,

Thr-Gln-Asn-Phe-CgFg,

Thr-Gln-Asn-Met-CgFg,

Thr-Leu-Asn-Tyr-CgFg,

Thr-Leu-Asn-Phe-CgFg,

Iva-Ser-Asn-Tyr-CgFg,

Iva-Ser-Asn-Phe-CgFg,

Ser-Gln-Asn-Met-C2Fg,

Ser-Leu-Asn-Met-C2Fg,

Thr-GIn-Asn-Met-CgFg,

Thr-Leu-Asn-Met-CgFg;e Iva-Ser-Asn-Met-CgFg.

Nas suas aplicações finais, no tratamento das infecções víricas, os compostos de fórmula geral (Ix) serão administrados, por via intravenosa, numa dose compreendida entre cerca de 1-100 mg, por Kg do peso corporal, por dia. A partir do antecedente, é óbvio que em todas as circunstâncias anteriores de (Ia) a (Iw), as definições de , Rg, X, n e Q estão de acordo, com o definido na fórmula geral I, genérica, sendo os aspectos específicos preferenciais posteriormente ilustrados, para cada um dos grupos de inibidores enzimáticos. E evidente que também se considera que nos casos em que o radical carboni-

lo de P^ se encontra na sua forma reduzida, esses compostos não consistiam em hidratos.

Após ter-se definido o âmbito dos compostos da presente invenção, de um modo genérico, e os grupos sub-genéricos individuais para cada um dos enzimas, de modo individual, descrever-se--á e ilustrar-se-á o modo segundo o qual se podem preparar.

De um modo geral, podem preparar-se os compostos de fórmula geral I, utilizando reacções químicas normalizadas conhecidas na especialidade. 0 procedimento para a preparação dos compostos de fórmula geral I, encontra-se traçado no Esquema A, em que R^ e Rg têm o significado definido antes e, P representa um grupo de protecção amino, tal como um grupo car-9 bamato e, de preferência, um grupo benziloxi-carbonilo (Cbz).

-43/ « ESQUEMA DE REACÇAO A 0 OCH3 R1NH >n/°CH3 2a I R2 I CH3 2b

PgNH l)Clivagem de Pn CF2CF3 -

2)Acoplamento de RjCC^H

PgNH

LÍCF2CF3 /Eter

LAH/THF I

LiCF2CF3/Eter1 UCF2CF3 / Eter

I

OH

T cf2cf3 R2 oxidação 2)Cígação de RjCC^H / \

OH 4b 1

O

oxidaçãoI R2 5 1

Preparam-se, de um modo específico, os compostos da presente invenção, por redução da amida de N-metoxi-N-metilo de fórmula geral 2a ou de fórmula geral 2b, para se produzirem os aldeídos, respectivamente, de fórmulas gerais 3a e 3b. Os requerentes preferem utilizar os compostos de fórmula geral 2a, como os materiais iniciais de partida. Pode efectuar-se a redução de acordo com qualquer dos métodos conhecidos e facilmente efectuáveis pelo especialista, tal como a utilização do hidreto de alumínio e lítio (HAL) . Pode levar-se a efeito, de modo conveniente, esta redução adicionando um excesso de HAL a uma solução de um composto de fórmula geral 2a ou 2b arrefecida, habitualmente até 0°C, no seio de um solvente não reactivo tal como um solvente etéreo tal como o tetra-hidrofurano (THF). Após a reacção se encontrar praticamente completa, habitualmente após o decurso de cerca de 30 minutos, arrefeceu-se bruscamente a mistura reaccional adicionando, por exemplo, hidrogeno-sulfato de potássio a 10% e depois água. Depois, foi possível isolar o produto, por exemplo, por extracção da mistura aquosa com um solvente tal como o acetato de etilo, secagem e eliminação do solvente. Pode purificar-se o produto bruto, por exemplo, por cromatografia em coluna tal como uma coluna de gel de sílica e, eluindo-se com 55% de acetato de etilo/hexano, ou por recristalização.

Depois, fez-se reagir os aldeídos de fórmulas gerais 3a e 3b com o anião de pentafluoroetilo, tal como o sal de lítio do anião pentafluoroetilo para se obter os álcoois de fórmulas gerais 4a ou 4b, respectivamente. 0 especialista pode efectuar esta condensação de um modo conveniente, de acordo com um procedimento modificada, tal como o descrito por P. G. Gassman e Neil J. 0'Reilly,

em "J. Org. Chem.; 52, 1987, p. 2481-2490. Neste procedimento, origina-se o anião pentafluoroetilo, in situ, pela adição de um complexo de brometo de metillítio/litio a uma solução do aldeído e de iodeto de pentafluoroetilo num solvente não reactivo, tal como o éter dietílico. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer (-78° _ Q°C) em agitação, durante cerca de meia a uma hora ou até a reacção se encontrar praticamente completa e, depois, arrefeceu-se bruscamente a mistura vertendo um excesso de ácido clo-cídrico diluído. Isolou-se o produto, por exemplo, por extracção com éter dietílico e, removeu-se, subsequentemente o dissolvente. Purificou-se o produto impuro, por exemplo, por cromatografia sobre gel de sílica.

Depois oxidaram-se os álcoois de fórmulas gerais 4a ou 4b, para se obterem, respectivamente a cetona de pentafluoroetilo protegida por um grupo amino, de fórmula geral 5 ou o produto pretendido de fórmula geral I. Pode efectuar-se a oxidação através do bem conhecido procedimento de oxidação "Swern", ou com uma reacção de "Jones" modificada, utilizando dicromato de piridínio, ou um complexo de anidrido crdmico/piridinio, ou com periodinano de "Dess-Martin", 1,1,l-tris-(acetiloxi)-1,l-di-hidro-l,2-benziodo-xol-3(1H)-ona. E claro que se existirem diversos grupos de protec-ção nos blocos constituintes do o6-aminoácido, podem eliminar-se esses grupos de protecção após a oxidação. Efectuaram-se os procedimentos de acoplamento de acordo com procedimentos normalizados, bem conhecidos na especialidade.

Efectua-se, geralmente, a oxidação de Swern, fazendo reagir 2 a 10 equivalentes de dimetilssulfóxido (DMSO) com cerca de 1 a 6 equivalentes de anidrido trifluoroacético ^(ΟΡ^εΟ)gOJ ou de

cloreto de oxalilo ^(COCl^J. sendo os referidos reagentes dissolvidos num solvente inerte, como por exemplo, cloreto de metileno (CHgClg), encontrando-se esse reagente numa atmosfera inerte (por exemplo de azoto ou de um gás funcionalmente equivalente) em condições anidras e a uma temperatura compreendida entre cerca de -80°C e -50°C para formar um adutor de sulfónio in situ, ao qual se adiciona cerca de 1 equivalente de um álcool adequado de fórmula geral 4a ou 4b.

De um modo preferencial, dissolvem-se os álcoois num solvente inerte, como por exemplo CHgClg, ou em quantidades mínimas de DMSO e deixa-se a mistura reaccional aquecer até -50°C (durante cerca de 10-20 minutos) e, depois, completa-se a reacção adicionando cerca de 10 equivalentes de uma amina terciária, por exemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, etc..

De um modo geral, pode efectuar-se convenientemente, o procedimento de oxidação de Jones, fazendo reagir um álcool de fórmula geral 4a ou 4b com dicromato de piridínio, fazendo contactar os reagentes conjuntamente num pó de peneiro molecular para captura de água (por exemplo, um crivo molecular de 3 Angstrom), realizando-se o referido contacto na presença de ácido acético glacial entre cerca de 0°C e 50°C, de preferência, à temperatura ambiente, seguindo-se o isolamento do composto e, depois, como opção a eliminação dos grupos de protecção amino.

Como alternativa, 1 a 5 equivalentes de um complexo de anidrido crómico/piridina (isto é, um reagente de "Sarett" preparado in situ, (ver Fieser e Fieser "Reagents for Organic Synthe-sis" Vol. 1, pp. 145 e Sarett, e outros, J. A. C. S. 25_, 422, (1953)) sendo o referido complexo preparado, in situ, num solven-

te inerte (por exemplo, CHgClg) numa atmosfera inerte, em condições anidras, entre 0°C e 50°C, adicionando-se a este complexo 1 equivalente de um álcool de fórmula geral 4a ou 4b e deixando os reagentes actuarem durante cerca de 1 a 15 horas, seguindo-se o isolamento e, opcionalmente a eliminação dos grupos de protecção amino.

Um outro processo alternativo para converter um álcool de fórmula geral 4a ou 4b na cetona desejada, de fórmula geral 1 ou 5, consiste na reacção de oxidação que utiliza periodinano "Dess--Martin" (ver Dess Martin; "J. Org. Chem."; 48; 1983, p. 4155);. Efe-ctua-se esta oxidação fazendo contactar cerca de 1 equivalente do álcool adequado de fórmula geral 4a ou 4b com 1 a 5 equivalentes de periodinano (de preferência 1,5 equivalentes), encontrando-se esse reagente numa suspensão num solvente inerte (por exemplo cloreto de metileno) em atmosfera inerte (de preferência de azoto) em condições anidras e entre 0°C e 50°C (de preferência, à temperatura ambiente) e deixando os reagentes actuarem, durante cerca de 1 a 48 horas. Pode efectuar-se, se se desejar, a desprotecção, dos grupos de protecção amino, após o isolamento das cetonas.

No modo preferencial de preparação dos compostos da presente invenção, preparam-se os compostos de fórmula geral I, convertendo, em primeiro lugar, o álcool de perfluoroetilo, de fórmula geral 4a, protegido por um grupo amino, no composto correspondente de fórmula geral 4b, antes da oxidação final. Em primeiro lugar desprotege-se, se se desejar, o álcool de perfluoroetilo de fórmula geral 4a, protegido por um grupo amino e depois podem adicionar-se quaisquer aminoácidos ou cadeias peptídicas representadas por Ri, utilizando procedimentos normalizados de acoplamento de péptidos ou de aminoácidos. Quando o grupo é constituído por mais do que um aminoácido, pode adicionar-se a cadeia total do péptido ao composto desprotegido de fórmula geral 4a ou, podem acoplar-se os aminoácidos, sequencialmente, ao composto de fórmula geral 4a, desprotegidos. Como alternativa, pode utilizar-se uma combinação destes dois métodos de ligação. Podem converter-se, de modo idêntico, os compostos de fórmula geral 5 nos compostos de fórmula geral I desejados.

No acoplamento de aminoácidos ou péptidos individuais, a compostos desprotegidos de fórmula geral 4a ou 5, utilizam-se grupos de protecção da cadeia lateral adequada. A selecção e utilização de um grupo de protecção adequado para estas funcionalidades de cadeia lateral é da competência do especialista e dependerá do aminoácido que se pretende proteger e da presença, no péptido, de outros resíduos aminoácidos protegidos. A selecção de tais grupos de protecção de cadeia lateral é crítica, pelo que não deve ser eliminada durante os passos de desprotecção e de acoplamento da síntese. Por exemplo, quando se utiliza Boc como o grupo de protecção de ot-amino, consideram-se adequados os seguintes grupos de protecção de cadeia lateral: podem utilizar-se radicais de p-tolue-nossulfonilo (tosilo) para proteger as cadeias laterais de aminoácidos tais como Lys e Arg; podem utilizar-se radicais £-metilben-zilo, acetamidometilo, benzilo (Bzl) ou t-butilsulfonilo, para proteger as cadeias laterais contendo sulfureto, de aminoácidos tais como a cisteína, a homocisteína, a penicilamina e similares ou seus derivados; podem utilizar-se radicais benzilo(Bzl) ou de éster de ciclo-hexilo para se proteger as cadeias laterais de ácidos carboxílicos de aminoácidos tais como Asp, Glu; pode utilizar-

-se um éter benzílico (Bzl) para se proteger as cadeias laterais contendo grupos hidroxi de aminoácidos tais como Ser e Thr; e pode utilizar-se um radical 2-bromocarbobenzoxi (2Br-Z) para se protegerem as cadeias laterais contendo um grupo hidroxi de aminoácidos como Tyr. Adicionaram-se e eliminaram-se estes grupos de protecção das cadeias laterais, de acordo com procedimentos normalizados e, procedimentos bem conhecidos na especialidade. E preferível desprotegerem-se estes grupos de protecção das cadeias laterais, com uma solução de anisol em fluoreto de hidrogénio anidro (1:10). Efectua-se, habitualmente, a desprotecção dos grupos de protecção da cadeia lateral, apos a síntese da cadeia peptídica se encontrar completa mas, estes grupos podem eliminar-se de um modo alternativo, numa outra altura adequada. E preferível desproteger estas cadeias laterais ao mesmo tempo que se cliva o péptido da resina, quando se utilizam métodos de síntese em fase sólida.

De um modo alternativo, podem converter-se os compostos de fórmulas gerais 2a e 2b directamente em compostos de fórmulas gerais respectivamente, 5 ou 1, por condensação de N-metoxi-N-me-til-amida com sal de lítio do anião de perfluoroetilo, do mesmo modo segundo o qual os compostos de fórmulas gerais 2a e 2b foram convertidos, respectivamente, nos compostos de fórmulas gerais 3a e 3b.

Depois isolam-se e purificam-se os compostos de acordo com técnicas normalizadas. Podem obter-se comercialmente ou podem sintetizar-se, de acordo com procedimentos normalizados bem conhecidos na especialidade, os aminoácidos desejados, os seus deriva-vados ou isómeros.

Preparam-se as N-metoxi-N-metil-amidas de fórmulas gerais

2a e 2b, a partir dos e(-aminoácidos correspondentes, respectiva-mente de fórmulas gerais 6a e 6b, de acordo com o procedimento habitual, (ver, por exemplo, J. A. Fehrentz e B. Costra; 11 Synte-sis"; 1983, p. 676-78.

Adicionou-se cloroformato de isobutilo a uma mistura arrefecida (isto é, -60°C a cerca de 0°C) de N-metilmorfolina ou de outra amina terciária não nucleofílica esterequimicamente retardada e um composto de fórmula geral 6a ou 6b num solvente não reacti-vo, tal como cloreto de metileno. Decorridos cerca de 5 minutos a cerca de 1 hora, habitualmente entre 15-20 minutos, adicionou-se N,0-dimetilhidroxilamina, HC1 e, deixou-se a mistura em agitação durante cerca de 30 minutos a cerca de 6 horas e, depois deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Quando a reacção se encontra praticamente completa, habitualmente decorridas 1 a 10 horas, verte-se a mistura dentro de água e extrai-se a fase aquosa com, por exemplo, acetato de etilo. Depois, isola-se o composto pretendido por evaporação do solvente e pode efectuar--se a purificação do produto impuro por exemplo, por cromatografia ultra-rápida num gel de sílica eluindo-se com acetato de etilo/he- xano. Pode efectuar-se a purificação, por exemplo, por cromatogra-fia ultra-rápida sobre gel de sílica eluindo-se com cloreto de me-tileno.

Proporcionam-se os exemplos específicos que se seguem, para ilustrar a preparação da presente invenção, embora isso não signifique que o âmbito dos compostos fique de algum modo limitado aos compostos abrangidos pela fórmula geral I. EXEMPLO 1 PREPARAÇAO DE CBZ-VAL-CoFg A. Preparação de CBZ-Val[OH]-CFpCFg

Arrefeceu-se até -78°C, uma solução de Cbz-Val-H (0,55 g) em éter dietilico (8 ml) e adicionou-se iodeto de pentafluoroeti-lo (0,5 ml). Adicionou-se à mistura o complexo metil-lítio/brometo de lítio (2,8 ml de complexo metil-lítio-LiBr 1,5 M em éter dietilico). Agitou-se a mistura a -78°C, durante 30 minutos, verteu-se em HC1 diluído e extraíu-se com éter dietilico (2 x 100 ml). Secaram-se os extractos combinados sobre ^£30^, seguindo-se a eliminação do solvente, no vácuo, para se obter o produto impuro, que se purificou por cromatografia ultra-rápida para se obter 97 mg do produto esperado. E. M. 356 para M+H. B. Preparação de CBZ-Val-CFoCFg

Arrefeceu-se até -55°C uma solução de cloreto de oxalilo (0,03 ml) em cloreto de metileno (2 ml) e adicionou-se dimetil-sulfdxido (0,08 ml), Agitou-se a mistura durante 5 minutos e adi- -52/ / cionou-se uma solução de 82 mg de CBZValfOHj-CFgCF^ em 1 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional 20 minutos a -55°C, seguindo-se a adição de trietilamina (0,5 ml) e aqueceu-se até à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura em HgO (100 ml) e extraíu-se com acetato de etilo. Secaram-se os extractos combinados sobre Na2S0^ e eliminou-se o solvente no vácuo para se obter o produto impuro que se purificou por cromatugrafia para se obter 23 mg do produto esperado. EXEMPLO 2 L-f enilalaninamida , N-/f(fenilmetoxi) carboniU-L-valil-N-metoxi-N--metilo A uma suspensão de L-fenilalanina, N-/T\l-/(fenil-metoxi)car-bonilJ-L-valilJ (2,5 g, 6,25 mmole) em cloreto de metileno (25 ml), adicionou-se N-metilmorfolina (1,5 ml). Arrefeceu-se a solução até -15°C, seguindo-se a adição de cloroformato de isobutilo (0,8 ml). Agitou-se a solução durante 20 minutos e, adicionou-se N,0-dimetil--hidroxilamina HC1 (1,0 g). Agitou-se a solução a -15°C durante 1 hora, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 3 horas. Verteu-se a mistura reaccional em NaHCOg diluído e extraíu-se com acetato de etilo (3 x 75 ml). Secaram-se os extractos combinados sobre NagSO^, eliminou-se o solvente no vácuo e carregou-se o produto impuro numa coluna de gel de sílica para purificação. Eluíu-se o produto esperado com EtOAc/hexano a 75% para se obter 1,8 g. EXEMPLO 3 L-N-(Fenilmetoxi)carbonilfenilalaninamida, N'-metoxi-N1-metilo A uma solução de L-N-(fenilmetoxi)carbonilfenilalanina (25 g, 0,084 mmole) em cloreto de metileno (300 ml), adicionou-se N-metilmorfolina (18,4 ml, 0,167 mmole). Arrefeceu-se a mistura até -15°C e adicionou-se cloroformato de isobutilo (10,8 ml, 83,6 mmole). Agitou-se a mistura a -15°C durante 15 minutos e adicio-nou-se N,0-dimetil-hidroxilamina HC1 (8,5 g). Agitou-se a mistura a -15°C durante 1 hora, deixou-se aquecer até à temperatura-ambiente e agitou-se durante mais 3 horas. Verteu-se a mistura reac-cional em HgO (300 ml) e, extraíu-se a fase aquosa com cloreto de metileno (2 x 150 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre NaSO^, reduziu-se o volume para 100 ml e filtrou-se atra vés de uma coluna de gel de sílica (2 polegadas). Lavou-se o gel de sílica com cloreto de metileno (200 ml) e eliminou-se o solven te dos filtrados combinados para se obter 26,14 g do produto espe rado. EXEMPLO 4

Acido carbâmico /*5-/,(l,l-dimetiletoxi)-carbonil)-amino7-6-(meto-ximetilamino)-6-oxo-hexil7-, éster fenilmetilico

Arrefeceu-se até 0°C uma solução de L-lisina, -dimetiletoxi)-carbonilJ-NSfífenilmetoxi)-carboniloj (10 g, 26,3 mmole) em cloreto de metileno e adicionou-se di-isopropiletila-mina (9,15 ml). Adicionou-se à mistura cloroformato de isobutilo (3,4 ml, 26,3 mmole), seguida de arrefecimento a -15°C, seguida

de agitação durante 15 minutos, seguindo-se a adição de N,0-dime-til-hidroxilamina HC1 (2,7 g). Agitou-se a mistura a -15°C, durante 2 horas, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou--se durante 18 horas. Verteu-se a mistura reaccional em HgQ (200 ml) e extraíu-se com cloreto de metileno (2 x 150 ml). Secaram-se os extractos combinados sobre MgSO^ e a eliminação do solvente no vácuo proporcionou 13,5 g de produto impuro. Carregou-se 3,0 g do produto impuro numa coluna de gel de sílica para purificação. A eluição com EtOAc/hexano a 50% proporcionou 2,01 g do produto esperado. EXEMPLO 5 L-fenilalaninal, N-nfsnilinetoxi) -carboniU-valil

Arrefeceu-se até 0°C uma solução de L-fenilalaninamida, N-^fenilmetoxi)-carbonilJ-L-valil-N'-metoxi-N'-metilo (3 g, 6,8 mmole) em tetra-hidrofurano (50 ml) e adicionou-se LÍA1H4 (250 mg). Agitou-se a mistura a 0°C, durante 30 minutos e arrefeceu-se bruscamente pela adição de hidrogeno-sulfato de potássio a 10%. Verteu-se a mistura em HgO (400 ml) e extraíu-se a fase aquosa com acetato de etilo (3 x 150 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre MgSO^ e eliminou-se o solvente no vácuo. Carregou-se uma coluna de gel de sílica com o produto impuro para purificação e eluíu-se o produto com EtOAc/hexano a 50%, para se obter 1,6 g do composto esperado. EXEMPLO 6

Preparação de Boc-Val-CFgCFg

Dissolveu-se 1,0 g (3,8 mmole) de tBoc-Val-N(OCHg)CH^ em 50 ml de éter dietílico e arrefeceu-se até -78°C. Adicionou-se a mistura 1,5 ml (12,2 mmole) de iodeto de pentafluoroetilo. Adicionou-se à mistura 6,0 ml (9,0 mmole) de um complexo de brometo de lítio/metil-lítio 1,5 M (CHgLi.LiBr) em éter dietílico. Agitou-se a mistura durante 5 minutos e examinou-se por CCF. A reacção encontrava-se incompleta. Adicionou-se à mistura 0,75 ml de iodeto de pentafluoroetilo e mais 3,0 ml de CH^Li.LiBr. A reacção encontrava-se novamente incompleta, pelo que se adicionou mais 0,75 ml de iodeto de pentafluoroetilo e 3,0 ml de CHgLi.LiBr. A reacção encontrava-se 75% completa por análise CCF pelo que se adicionaram novamente 0,75 ml de iodeto de pentafluoroetilo e 3,0 ml de CHgLi.LiBr. Agitou-se a mistura durante 10 minutos, arrefeceu-se bruscamente em 200 ml de HgO e extraxu-se com 2 x 150 ml de éter dietílico. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre NagSO^, eliminou-se o solvente no vácuo e carregou-se o produto impuro numa coluna de gel de sílica de 3 x 24 cm e eluíu-se o produto com EtOAc/hexano a 50% para se obter 900 mg do produto. EXEMPLO 7

Preparação de Cbz-Phe-CpFg

Dissolveu-se Cbz-Phe-N(OCH^)CH^ (0,57 g, 1,7 mmole) em 25 ml de éter dietílico e condensaram-se 0,75 ml (6,1 mmole) de iode- -56 to de pentafluoroetilo que se adicionaram à mistura fria (aproxi-madamente -55°C) . Adicionou-se à mistura 3,0 ml (4,5 mmoles) do complexo de metil-litio/brometo de lítio. Agitou-se a mistura durante 15 minutos, removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura, durante 20 minutos enquanto aquecia até à temperatura ambiente. Depois verteu-se a mistura reaccional em HC1 diluído e extraiu-se com éter etílico (3 x 50 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S0^, eliminou-se o solvente no vácuo e carregou-se o produto bruto numa coluna de gel de sílica (3 cm x 20 cm) e eluíu-se o produto com EtOAc/hexano a 20%. Dis-solveu-se o produto impuro em EtOAc/hexano a 20% e efectuou-se nova cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica de 2 cm x 22 cm. Recolheram-se fracções de, aproximadamente, 20 ml que se recolheram após ter-se descarregado o volume nulo.

Rendimento 285 mg. EXEMPLO 8

Preparação de Boc-Val-Pro-Val-CFgCFg

Dissolveu-se Boc-Val-CF2CF3 em 100 ml de acetato de etilo e arrefeceu-se a mistura até 0°C. Tratou-se a mistura com HC1 gasoso, durante 5 minutos, deixou-se em agitação a 0°C, durante 20 minutos, (a análise por CCF demostrou o desaparecimento do material de partida) e depois eliminou-se o solvente por evaporação rotativa. Utilizou-se o sal impuro de HC1, sem purificação.

Dissolveram-se, separadamente, num balão, 0,54 g (1,7 mmo-le) de Boc-Val-Pro-QH, numa mistura de cloreto de metileno (6 ml) / e de N-metilmorfolina (0,55 ml, 5,1 mmole) e arrefeceu-se a mistura para -22°C. Adicionou-se à mistura 0,22 ml (1,7 mmole) de cloroformato de isobutilo, agitou-se a mistura a -22°C, durante 25 minutos e depois adicionou-se ao sal de HC1 de 001E-190 (preparado tal como se descreveu no parágrafo anterior) que se suspendeu em 10 ml de CHgCL^. Agitou-se a mistura durante 1 hora e 30 minutos. Depois, verteu-se a mistura reaccional em 100 ml de HgO e extraíu-se com 2 x 100 ml de éter dietílico. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com HC1 diluído, diluiram-se com NaHCOg e depois secaram-se sobre NagSO^. A eliminação do solvente proporcionou 660 mg do composto impuro. Purificou-se o produto por cromatografia ultra-rápida numa coluna de gel de sílica de 13 cm x 24 cm, sendo o produto eluído com EtOAc/hexano a 20%. 0 anteriormente exposto descreve pormenorizadamente os aspectos genéricos e específicos do âmbito da presente invenção assim como o modo de preparar e de utilizar a presente invenção. Para além disso, apesar destes procedimentos serem do conhecimento do especialista, incluem-se no âmbito da presente invenção os procedimentos segundo os quais se podem avaliar os compostos quanto aos seus efeitos bioquímicos.

Ensaiou-se, por exemplo, a elastase humana, in vitro, utilizando péptidos cromofdricos, succinilalanilalanilalanil-p-nitro-anilida (Al), metoxissuccinilalanilalanilprolilvalil-p-nitroani-lida(A2) e outros, todos comercialmente disponíveis. 0 ensaio tampão, a pH 8,0 e as técnicas de ensaio são idênticas às descritas por Lottenberg e outros (A3,A4). Purificou-se o enzima a partir da saliva humana (A5) , embora recentemente este se encontre comercialmente disponível. A caracterização dos efeitos cinéticos dos -5 inibidores imediatos, foi efectuada de acordo com procedimentos de diagrama de Dixon (A6), embora na caracterização dos inibidores de fraca ou de forte ligação se utilizassem técnicas de análise de dados, descritas por Williams e Morrison (A7).

De modo idêntico, ensaiaram-se as outras proteases e estabeleceram-se os efeitos inibidores, in vitro, de acordo com técnicas espectroscópicas: catepsina G(A2); trombina (A3); quimio-tripsina (A8); tripsina (A9); plasmina (A3); Cl esterase (AIO); uroquinase (A3); activador do plasminogénio (All); acrosina (A12); beta-lactamase (A13); catepsina B(A14); pepsina (A15); catepsina D (A16); e leucina aminopeptidase (A17). Avaliou-se a pseudomonas--elastase num procedimento de ensaio de acoplamento utilizando substracto de elastase e aminopeptidase microssómica.

Os ensaios radiométricos do enzima de conversão da angio-tensina I, e de encefalinase e dos seus inibidores basearam-se no procedimento de Ryan (A18) e utilizaram-se substractos titulados adquiridos na Ventrex Laboratories, Inc. Utilizou-se o radio-imu-no-ensaio para estudos com renina (A19). Avaliou-se a convertase C3, tal como descrito por Tack e outros (A20).

Elaboraram-se as referências dos ensaios individuais sobre o seguinte:

Al. Síntese e utilização analítica de um substracto de elastase altamente sensível e conveniente. J. Bieth, B. Spiess e C. G. Wer-muth, Biochemical Medicine, 11 (1974) 350-375. A2. Mapa da extensão do sítio de ligação do substracto da catepsina G e da elastase dos leucócitos humanos. Estudos com substractos peptídicos relativos ao sítio reactivo do inibidor da protease alfa 1. K. Nakajima, J. C. Powers, B. M. Ashe e M. Zimmerman, The Journal of Biological Chemistry, 254 (1979) 4027-4032. A3. Ensaio de proteases de coagulação utilizando substractos peptí-dicos cromogénicos e fluorogénicos. R. Lottenberg, U. Christensen, C. M. Jackson e P. L. Coleman em Methods in Enzymology ( L. Lorand, ed), Academic Press, New York, 1979, vol. 80, pp. 341-361. A4. Composição sob a forma de solução dependente da variação nos coeficientes de extinção de p-nitroanilina. R. Lottenberg e C. M. Jackson, Biochimica et Biophysica Acta, 742 (1983) 558-564. A5. Procedimento rápido para uma purificação em larga escala de elastase e de catepsina G da saliva humana. R. R. Martodam, R. J. Baugh, D. Y. Twumasi e I. E. Liener, Preparative Biochemistry, 9 (1979) 15-31. A6. Determinação da constante de inibição enzimática. M. Dixon, The Biochemical Journal, 55 (1953) 170-171. A7. Efeitos cinéticos da inibição de ligação forte, reversível. J. W. Williams e J. F. Morrison, em Methods in Enzymology (D. L. Purich, ed), Academic Press, New York, 1979, vol. 63, pp. 437-467. A8. Dois ensaios enzimáticos espectrofotométricamente convenientes. Uma experiência bioquímica em efeitos cinéticos. J. A. Hurlbut, T. N. Bali, H. C. Pound e J. L. Graves, Journal of Chemical Education, 50 (1973) 149-151. A9. Preparação e propriedades de dois novos substratos cromogénicos de tripsina. B. F. Erlanger, N. Kokowsky e W. Cohen, Archives of Biochemistry e Biophysics, 95 (1961) 271-278.

AIO. As serina-proteases Clr e Cls do sistema complementar humano e os seus proenzimas. R. B. Sim, em Methods in Enzymology (L. Lo-rand, ed), Academic Press, New York, 1979, vol. 80, pp. 26-42.

All. Activador extrínseco do plasminogénio e da uroquinase. J. H. Verheijen, C. Kluft, G. T. G. Chang e E. Mullaart, em Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer e M. Grassl, eds) , Verlag Chemie, Weinheim, 1984, terceira edição, vol. 5, pp. 425-433. A12. Acrosina de esperma. W. Mueller-Esterl e H. Fritz, em Methods in Enzymology (L. Lorand, ed) , Academic Press, New york, 1979, vol. 80, pp. 621-632. A13. Novos métodos para a detecção de beta-lactamases, utilizando um substracto cromogénico de cefalosporina. C. H. 0'Callaghan, A. Morris, S. M. Kirby e A. H. Shingler, Antimicrobial Agents e Chemotherapy, 1 (1972) 283-288. A14. Catepsina B, catepsina H e catepsina L. A. J. Barrett e H. Kirschke, em Methods in Enzymology (L. Lorand, ed), Academic Press, New York, 1979, vol. 80, pp. 535-561. A15. Pepsinas, gastricsinas e os seus zimogénios. A. P. Ryle, em Method of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer e M. Grassl, eds), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, terceira edição., vol. 5, pp. 223-238. A16. Catepsina D e catepsina E. V. Turk, T. Lah e I. Kregar, em Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer e M. Grassl, eds), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, terceira edição, vol. 5, pp. 211-222. -61" Α17. Aminoácido-arilmidase. J. C. M. Hafkenscheid, em Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer e M. Grassl, eds), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, terceira edição, vol. 5, pp. 11-15. A18. Enzima de conversão da angiotensina I (quininase II). J. W. Ryan, em Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer e M. Grassl, eds), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, terceira edição, vol. 5, pp. 20-34. A19. Renina. T. Inagami e M. Naruse, em Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer e M. Grassl, eds), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, terceira edição, vol. 5, pp. 249-258. A20. Terceiro, quarto e quinto componentes do complemento humano: isolamento e propriedades bioquímicas. B. F. Tack, J. Janatova, M. L. Thomas, R. A. Harrison e C. H. Hammer, in Methods em Enzy-mology (L. LOrand, ed) , Academic Press, New York, 1979, vol. 870, pp. 64-101.

De acordo com as técnicas anteriormente referidas, assim como pela utilização de outras técnicas conhecidas, bem como por comparação com os compostos conhecidos e que são úteis no tratamento dos estados de doença anteriormente referidos, crê-se que se encontra disponível o material adequado para possibilitar ao especialista a prática da presente invenção. E evidente que nas aplicações de utilização final dos compostos da presente invenção os compostos são formulados, preferencialmente, em preparações farmacêuticas adequadas tais como comprimidos, cápsulas ou elixires, para administração oral ou em soluções ou suspensões esterilizadas, para administração parentérica. Podem administrar-se os -6 compostos da presente invenção a pacientes (animais e seres humanos) que necessitem de tal tratamento numa dosagem, situada no intervalo entre 5 e 500 mg, por doente, ministrada, geralmente várias vezes, proporcionando assim uma dose diária total compreendida entre cerca de 5 e 2000 mg, por dia. Tal como anteriormente se afirmou, a dose será variável dependendo da gravidade da doença, do peso do paciente ou de outros factores que um especialista reconhecerá.

Usualmente, formulam-se os compostos anteriormente descritos em composições farmacêuticas, tal como anteriormente exposto.

Cerca de 10 a 500 mg de um composto ou de uma mistura de compostos de fórmula geral I ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico, consiste num veículo fisiológicamente aceite, um excipiente, um ligante, conservantes, estabilizadores, aromatizantes, etc., numa forma de dosagem unitária tal como se designa na prática farmacêutica. A quantidade de ingrediente acti-vo nestas composições ou preparações consiste numa quantidade que proporcione uma dosagem adequada compreendida no intervalo já referido.

Constituem exemplos dos adjuvantes que se podem incorporar em comprimidos, cápsulas e similares, os seguintes: um ligante tal como goma acantina, acácia, amido de milho ou gelatina; um excipiente tal como celulose microcristalina; um agente de desintegração tal como amido de milho, amido previamente gelatini-zado, ácido algínico e, similares; um lubrificante, tal como es-tearato de magnésio; um agente adoçante tal como sacarose, lactose ou sacarina; um agente aromatizante tal como a hortelã-pimen- -63- ta, óleo de gaultéria ou cereja. Quando a forma de dosagem unitária é uma ca^psula, pode conter um veiculo liquido como um óleo gordo. Podem encontrar-se presentes diversos outros materiais, como materiais de revestimento ou outros que se destinem a modificar a forma da dosagem unitária. Os comprimidos, por exemplo, podem ser revestidos por goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou um elixir pode conter o composto activo, sacarose como um agente edulcorante, metil-parabeno e propil-parabeno como conservantes, um corante e um agente aromatizante com sabor a cereja ou com sabor a laranja.

Podem formular-se as composições esterilizadas para injec-ção, de acordo com práticas farmacêuticas convencionais, dissolvendo ou suspendendo a substância activa num veículo como a água, para injecção, um óleo vegetal natural, como o óleo de gergelim, o óleo de coco, o óleo de amendoim, o óleo de semente de algodão, etc. ou um veículo gordo de síntese, como o oleato de etilo ou similares. Podem incorporar-se, se nacessário, tampões, conservantes, anti-oxidantes e similares.

Embora se tenha descrito a presente invenção em conexão com os seus aspectos específicos, verificar-se-á que é susceptí-vel de sofrer modificações posteriores, considerando-se que a presente invenção abrange quaisquer variações, utilizações ou adaptações da presente invenção, que seguem, de um modo geral, os princípios da presente invenção, incluindo-se essas modificações, a partir da presente descoberta no âmbito da prática habitual na especialidade a que pertence a presente invenção e, do mesmo modo, se podem aplicar os aspectos essenciais, que se indicaram, de acordo com o âmbito das reivindicações, em anexo.

Claims (44)

1. .-6.4 i A" X Μ

   REIVINDI CAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral R2 RlNH

   CF2CF3 0 na qual representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector amino seleccionado entre o Grupo K, um ,:V-aminoãcido ou um peptido constituído por uma série de \-aminoacidos, supor- -65- tando opcionalmente cada um dos ^ -aminoacidos ou péptidos, um grupo protector amino de preferencia seleccionado entre o Grupo K, R2 representa a cadeia lateral do °<C -aminoãcido responsável por orientar o inibidor para o sítio activo do enzima em que os referidos ^-aminoacidos e os radicais peptídicos são seleccionados entre os Grupos A, B, C, D, E, F, G, J eK representa um grupo protector amino terminal, sendo membros destes grupos Grupo A: Lys e Arg B: Ser, Thr, Gin, Asn, Cys', Hxs e derivados N-metilo D: Pro, Ind E: Ala, Leu, Ile, .Vai, Nva, Met, bVal, bAla, Nle e derivados N-metilo F: Phe, Tyr, Tyr(Me), Trp, Nal(l), e derivados N-meti lo G: Gly, Sar J: CQ- I -NHCH-CH20(£-)C. (J-1)

   (J-2), C0- I NHCH-CH,? (P-) HHC \nh2 co- co- I ^nh NHCH-0 (p-) CE-NHC \nh2 (J-3), e -NHCH-0(p-)CH2C ^NH X™2 (J-4) com 0 representando o grupo fenilo -66- K. acetilo (Ac) , succinilo (.Suc) , benzoílo (Bz) , t-butilo-xicarbonilo (Boc), carbobenziloxi (Cbz) , tosilo (Ts), dan- silo (Dns), isovalerilo (Iva), metoxisuccinilo (MeOSuc), 1- adamantano-sulfonilo (AdS02), 1-adamantanoacetilo (AdAc), 2- carboxibenzoílo (2-Cbz), fenilacetilo, t-butilacetilo (Tba), bis (l-naftil)metil -acetilo (BNMA) , ou -A-R na qual A representa 0 0 0 0 II II II II A is -C-, -N-C-, —0—C—, ou S e 1 ! H 0 R representa um grupo arilo contendo 6, 10 ou 12 átomos de £» carbono adequadamente substituído por 1 a 3 membros indepen dentemente seleccionados entre o grupo constituído por um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo trifluo-rometilo, hidroxi, alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, al-quilcarbonilamino em que o grupo alquilo contém 1 e 6 átomos de carbono, 5-tetrazolilo e acetilsulfonamido (i.e., acilamino-sulfonilo e sulfonilaminocarbonilo) contendo 1 a 15 átomos de carbono, com a condição de quando o radical acilsulfonamido contiver um grupo arilo, este poder ser subs tituído adicionalmente por um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um radical nitro; e outros grupos protectores amino terminal que são funcionalmente equivalentes, dos seus hidratos, isõsteros ou dos seus sais aceitáveis sob o -67-

   ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se oxidar um composto de fórmula geral R-CONH

   de acordo com os procedimentos de oxidação a), b), c) ou d) como se segue: a) preparando-se in situ um aditivo de sulfónio fazendo rea gir cerca de 2 a 6 equivalentes de dimetilsulfóxido com cerca de 1 a 3 equivalentes de (CF^COJ^O ou (COCl^; sendo os referidos reagentes dissolvidos em um dissolvente inerte, sob condições anidras e a uma temperatura compreendida entre cerca de -80°C e -50°Cr fazendo contactar o referido aditivo de sulfónio com cerca de 1 equivalente de um álcool de fórmula II, estando o referido álcool dissolvido no seio de um dissolvente inerte ou em quantidades mínimas de dimetilsulfóxido, permitindo que os reagentes reajam a cerca de -50°C durante cerca de 10 a 30 minutos, e complementando-se a reacção por adição de cerca de 3 a 10 equivalentes de uma amina terciária; b) fazendo-se reagir um álcool de fórmula II com dicronato de piridínio, fazendo-se contactar os reagentes um com o outro num peneiro molecular em pó fixador de água na presença de ácido acético glacial a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e 50°C; -68-

   c) fazendo-se reagir vim álcool de fórmula II com cerca de 1 a 5 equivalentes de um complexo de piridina/anidrido crõmico, sendo o referido complexo formado in situ no seio de um dissolvente inerte sob uma atmosfera inerte utilizando condições anidras, efectuando-se a reacção do álcool na mistura de reacção do complexo piridina/anidrido crómico durante cerca de 1 a 15 horas ; d) fazendo-se reagir um álcool de fórmula II com 1,1,1--tris(acetiloxi)-1,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3(1H)-ona, efectuando-se a reacção no seio de um dissolvente inerte sob condições anidras numa atmosfera inerte durante cerca de 1 a 48 horas, fazendo-se seguir as reacções a, b, c ou d de uma desprotecção opcional de qualquer amina protegida.
2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual representa um grupo 4~~ 5 no 5ua^· P2 representa um í^-aminoácido seleccionado entre os Grupos D, E e F, representa um^-aminoácido seleccionado entre os Grupos D, E ou lisina, representa um ^-aminoácido seleccionado entre o Grupo E ou zero, P- representa um membro do Grupo K, P*2 representa uma cadeia lateral de um aminoácido dos Grupos -V 69-

   E e G, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a prepa ração de um composto de fórmula I seleccionado entre o grupo constituído por MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-C^Fg, AdS02-Lys(2Cbz)-Pro-Val-C2F5, Cbz-Val-Pro-Val-C2F5, C10SacBz-Val-Pro-Val-C2F5, Br0SacBz-Val-Pro-Val-C2F^, 0-SacBz-Val-Pro-Val-C2F^, tPht-Val-Pro-Val-C2F5, e Boc-Val-Pro-Val-C2F5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação lr para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual representa o grupo -P^P^-P^-P^ em Çue P2 ® seleccionado entre o Grupo D, E ou G, P_ é seleccionado entre os Grupos E ou G, P, é selecciona-3 4 do entre os grupos E, G ou é eliminado, P5 é um membro do Grupo K, R2 ê seleccionado entre uma cadeia lateral de um aminoácido dos Grupos E e F, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. -70
5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I seleccionado entre o grupo constituído por MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Phe-C2F5, Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-C2F5, e C10SacBz-Val-Pro-Phe-C2F5 caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual R1 representa a) um grupo -P2-P3, b) um grupo -P2 ou c) um grupo -P2-P3~P4 em que a) P2 é seleccionado entre os Grupos D, E ou F, P3 é seleccio nado entre o Grupo F, estando cada na configuração D, b) é se leccionado entre o Grupo K, c) P2 é seleccionado entre o Grupo E, P3 é seleccionado entre os Grupos C, G e E, P4 é seleccionado entre os Grupos F, G e E ou é zeror R2 representa a cadeia lateral de arginima, ou é seleccionado entre uma cadeia lateral de um aminoácido dos Grupos A e J, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de um composto de fórmula geral I seleccionado entre o grupo constituído por phe-Pro-NHCH(J—1)-C2F5 , -71-

   phe-Pro-Arg-C2Fj-, Dns-Arg-C^Fj, H-Phe-Ser-Ala-C^F^, H-(D)-Phe-Pro-Lys-C2F^, e Bz-NHCH{J-1)-C2F5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
8. 8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de um composto de fórmula geral I na qual representa o grupo -P^P^-P^Pg em que P2 é seleccionado entre os Grupos D, E, G ou K, P3 é seleccionado entre os Grupos E ou G ou K ou é eliminado, P^ é seleccionado entre os Grupos E ou G ou K ou é eliminado, e R2 é seleccionado entre uma cadeia lateral de um aminoácido dos Grupos E e F, caracterizado pelo facto de se utjL lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 9.- Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de um composto de fórmula geral I seleccionado entre o grupo cosntituído por Bz-Phe-C2F5, Bz-Tyr-C2F5, Ac-Leu-Phe-C2Fj caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos. -72- /
10. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de um composto de fórmula geral I na qual R2 representa a cadeia lateral de arginina, ou é seleccionado entre uma cadeia lateral de um aminoácido dos Grupos A e J, R^ é seleccionado entre os grupos a) -P2-P2, b) -P2 ou c) -P2-P2“P4 em que a) P2 é seleccionado entre os Grupos E ou F, P^ é seleccionado entre o Grupo F (estando cada um na configuração D), b) P2 é seleccionado entre o Grupo K, c) P2 é seleccionado entre os Grupos D ou E, P^ é seleccionado entre os Grupos G e E, P^ é seleccionado entre os Grupos G e E ou é eliminado, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 8, para a pre paração de um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo em 3ue ^2 ® seleccionado entre os Grupos E ou F, P^ é seleccionado entre os Grupos 3, F ou K, e P4 é selec cionado entre o Grupo K, R2 é seleccionado entre uma cadeia lateral de um aminoácido dos Grupos A e J; caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de um composto de frmula geral I seleccionado entre o -73- f JP grupo constituído por Dns-Giu-Phe-Lys-C2F5, Ac-Ala-NHCH(J-1)-C2F5, e Ac-Ala-Lys-C2F- , caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
13. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de um conjunto de fórmula geral I na qual em geral representa um grupo -P2-P2 em que P2 é seleccionado entre os Grupos E, G, D, C, F, A ou 6, P^ é seleccionado entre o Grupo K, R2 é seleccionado entre uma cadeia lateral de um aminoácido dos Grupos A e J, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de um composto de fórmula geral I seleccionado entre o grupo constituído por Cbz-Ala-Arg-C2F^ e Ac-Ala-NHCH(J-1)CO-C2F5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual R^ repre- -74-

    senta um grupo “P2~P3“’I>4 em que P2 ® seleccionado entre os Grupos E ou F, P3 ê seleccionado entre os Grupos E ou F, e P^ é seleccionado entre o Grupo K, Rj é seleccionado entre uma cadeia lateral de um aminoácido dos Grupos A ou J, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de Bz-Leu-Ala-Arg-C2F5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual representa um grupo -P2-P2 0111 *3ue P2 ® seleccionado entre os Grupos E e Gr e Pj é seleccionado entre o Grupo B, R2 é seleccionado entre uma cadeia lateral de um aminoácido dos Grupos A e J, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.
18. 18.- Processo de acordo com a reivindicação 17, para a preparação de um composto de fórmula geral I seleccionado entre o grupo constituído por K-Glu-Gly-Arg-C2F5 e K-Glu-Gly-Phe(Gua)· em que K é um grupo protector seleccionado entre c Grupo Kf ca- -75-

    racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. 19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual representa -P2-P3-P4 em que 22 é seleccionado entre os Grupos E ou K, ê seleccio- nado entre o Grupo E ou é eliminado; P4 é seleccionado entre o grupo K ou é eliminado, R2,® seleccionado entre uma cadeia lateral de um aminoácido dos Grupos A e J, caracteri- zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20. 20. - Processo de acordo com a reivindicação. 19, para a preparação de um composto de fórmula geral I seleccionado entre o grupo constituído por Boc-Leu-Leu-Arg-C^F^, Boc-Leu-Leu-Phe(Gua)-C2F5' e Bz-NHCH(J-1)-C2F5# caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
21. 21.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual representa P2, em que P2 é seleccionado entre o Grupo K, R2 é seleccionado entre uma cadeia lateral de um aminoácido dos Grupos E, -76- -76-

    G e C, caracteri2ado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22. 22.- Processo de acordo com a reivindicação 21, para a preparação de um composto de fórmula geral I seleccionado entre o grupo constituído por 0ch2conhch2co-c2f5, e 0CH2CONHCH2CHOH-C2F5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
23. 23.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual representa um grupo P2-P2 em 3ue p2 rePresenta Lys (Ac) ou ® seleccionado entre os Grupos E e C, é seleccionado entre o Grupo K, R2 representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24. 24.- Processo de acordo com a reivindicação 23, para a preparação de Ac-Lys(Ac)-ala-C^F^ caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
25. 25.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a -77- -77-

    preparação de um composto de fórmula geral I na qual representa um grupo -P2-P3-P4-P5-Pg em 3ue P2 é seleccionado entre os Grupos E, C ou F, é seleccionado entre os Grupos E ou F ou é eliminado, P^ é seleccionado entre os Grupos E, D, F ou é eliminado, P^ é seleccionado entre os Grupos E, C, ? ou é eliminado, Pg i seleccionado entre o Grupo K ou quando P^ representa ^-valina ou 6-alamina, Pg e Pg são eliminados, R2 é seleccionado entre uma cadeia lateral de um aminoácido dos Grupos E ou F ou representa um grupo ciclo-hexilmetileno, carac terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
26. 26.- Processo de acordo com a reivindicação 25, para a preparação de um composto de fórmula geral X seleccionado entre o grupo constituído por Cbz-Nal(1)-His-Leu-CjFj, Cbz-Phe-His-Leu-C^Fg, Boc-Phe-Nva-Leu-C2Fg, Cbz-Phe-Nva-Leu-C2Fg, Boc-His-Pro-Phe-His-Leu-C2F5, Cbz-Phe-His-Cha-C2Fg, Cbz-His-Leu-C^^, Boc-Phe-His-Leu-C^Fg, Boc-Phe-Nva-Cha-C2F-, -78-

    Boc-Tyr (Me) -Nva-Cha-C2F5, Boc-Phe-Ala(3pyr)-Cha~C2F5, Tba-Tyr(Me)-Nva-Cha-C2F5, Tba-Tyr(Me)-Ala(4pyr)-Cha-C2F5, bAla-Tyr (Me) -Nva-Cha-C^F^, bVal-Tyr(Me)-Nva-Cha-C2F5, bVal-Tyr(Me)-His-Cha-C2F5, e bAla-Tyr(Me)-His-Cha-C2F5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
27. 27,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual R^, representa um grupo _í>2_p3 em 3ue p2 ® seleccionado entre o Grupo E, P2 é seleccionado entre o' Grupo K, e R2 é seleccionado entre uma cadeia lateral de um aminoácido do Grupo E, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
28. 28.- Processo de acordo com a reivindicação 27, para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual R^ represen ta MeOSuc-Ala- e R2 representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. -79-

    f
29. 29,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de um composto de fórmula geral I na qual representa um grupo “’P2”P3_P4 em ^ue P2 ® seleccionado entre os Grupos E ou F, é seleccionado entre os Grupos E ou F, P^ é seleccionado entre o Grupo K, é seleccionado entre uma cadeia lateral de um aminoácido dos Grupos E e F, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
30. 30. - Processo de acordo com a reivindicação 29, para a preparação de um composto de fórmula geral I seleccionado entre o grupo constituído por Iva-Val-Leu-C2Fg e lva-Val-Val-Leu-C2F5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
31. 31. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I, na qual representa um grupo “P2~P3”P4 em ^ue p2 ® seleccionado entre os Grupos E e F, P3 é seleccionado entre os Grupos E e F ou é eliminado, P^ é seleccionado entre o Grupo K, R2 é seleccionado entre uma cadeia lateral de um aminoácido dos Grupos E e F, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos. -80- -80-

    /
32. 32,- Processo de acordo com a reivindicação 31, para a preparação de um composto de fórmula geral I seleccionado entre o grupo constituído por Cbz-Val-Val-Phe-C2F5, Iva-Val-Ala-Phe-C^F^, e Iva-Val-Phe-C^F^, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
33. 33. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de um composto de fórmula geral I na qual é seleccionado entre o Grupo K e R2 é seleccionado entre uma cadeia lateral de vim aminoácido dos Grupos E, F e G, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
34. 34. - Processo de acordo com a reivindicação 33, para a preparação de um composto de fórmula geral I seleccionado entre o grupo constituído por Bz-Phe-C2Fg e Cbz-Phe-C2F5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos correspondentemente substituídos.
35. 35.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a -81- -81-

    preparação de um composto de fórmula geral I na qual representa um grupo -P2-P^ na qual P^ representa Gly e P^ é seleccio nado entre o Grupo F ou i eliminado, e R2 representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos correspondentemente substituídos.
36. 36. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de Tyr-Gly-Gly-C2F5 caracterizado pelo facto de se utili zarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
37. 37. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de um composto de fórmula geral I na qual representa um grupo -P^P^ em 3116 p2 ® seleccionado entre o Grupo E, P^ é seleccionado entre o Grupo K, e R2 é seleccionado entre uma cadeia lateral de um aminoãcido dos Grupos E e G, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
38. 38. - Processo de acordo com a reivindicação 37, para a preparação de MeOSuc-Ala-Ala-C2F^, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
39. 39.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I, na qual R^ repre- -82-

    senta um átomo de hidrogénio e é seleccionado entre uma cadeia lateral de um aminoácido dos Grupos A, 3, E, F e J, caracteriza do pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
40. 40. - Processo de acordo com a reivindicação 39, para a preparação de um composto de fórmula geral I seleccionado entre o grupo constituído por Leu-C2F5 e Phe-C2F5, caracterizado por se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
41. 41. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual represen ta o grupo -P2~P3 em 9ue P2 ® seleccionado entre os Grupos E e F, é seleccionado entre os Grupos C, E ou F, cujos resíduos podem estar ou na configuração D ou L e R2 é seleccionado entre uma cadeia lateral de um aminoácido dos Grupos A ou T, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
42. 42.- Processo de acordo com a reivindicação 41, para a preparação de um composto de fórmula geral I seleccionado entre o grupo constituído por -83- - -/ / pro-Phe-Arg-C2F^, e pro-Phe-NHCH (J-l)CO-C2F5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
43. 43. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de um composto de fórmula geral I na qual R1 representa um grupo -P2-P3-P4 eia que P2 é seleccionado entre os grupos C, E, F e G, P3 é seleccionado entre os Grupos C, E, F ou G, P4 é seleccionado entre 0 Grupo C, ou é bAla ou bVal, e suporta opcio nalmente um grupo protector amino do Grupo K, R2 representa uma cadeia lateral de um aminoácido do Grupo F, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
44. 44. - Processo de acordo com a reivindicação 43, para a preparação de um composto seleccionado entre o grupo constituído por Ser~Gln-Asn-Tyr-C2Fg, Ser-Gln-Asn-Phe-C2F-, Ser-Leu-Asn-Tyr-C2F5, Ser-Leu-Asn-Phe-C2FS, Thr-Gln-Asn-Tyr-C2F5, Thr-Gln-Asn-Phe-C2Fj, Thr-Leu-Asn-Tyr-C2F5, -84-

    Thr-Leu-Asn-Phe-C2F,-, Iva-Ser-Asn-Tyr-C2Fg; e Iva-Ser-Asn-Phe-C2Fg, caracterizado por se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. Lisboa, 24 de Julho de 1990