PT94875A

PT94875A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo fenitoina de sodio

Info

Publication number: PT94875A
Application number: PT94875A
Authority: PT
Inventors: Nouman Muhammad; Majid Mahjour; Elena Zeur; Shahid Lodhi
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1989-08-02
Filing date: 1990-08-01
Publication date: 1991-04-18
Also published as: IE902790A1; EP0411619A1; CA2022513A1; AU6001790A; JPH0366617A

Description

Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT CGMPA-NY, norte-americana/ industrial e comercial/ estabelecida em 201 Tabor Road# Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: Nouman Mu-hammad, Majid Mahjour, Elena Zour e shahid Lodhi, residentes nos Estados Unidos da América), para, "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS"CONTEN-DO FENITOINA DE SÓDIO".

Descrição 0 fenitoin de sódio (5,5-difenil--2,4-imidazolidino-diona ou difenilhidantoin de sódio) é um anti-epiléptico e anti-convulssivo bem conhecido, Di-lantine . a sua preparação é descrita na patente dos Estados Unidos 2.409.754, que é aqui incorporada como referência.

Dado que o fenintoin é fracamente solúvel em água, utiliza-se o fenintoin de sódio, que é mais solúvel, para preparações injectáveis do medicamento. Para estabilizar as soluções do fenintoin de sódio, utili^ zam-se vários sistemas solventes alcoólicos. A Patente dos Estados Unidos GE PP _1 3.749.779 trata de soluções injectáveis de difenilhidan- - 1 - àf^^VSSSSSSSEiEHss

toin de sódio num veículo estabilizante entre 7o% a 100% de propileno glicol com ou sem etanol ou glicerina, água e monoetanol amina. A Patente dos Estados Unidos 4.696. 814 trata de soluções aquosas de fenintoin de sódio que po dem ser estabilizados contra a formação de cristais pela polivinil pirrolidona com ou sem sistemas solventes alcoólicos. A Patente dos Estados Unidos 4.642. 316 trata de complexos de fenintoin de sódio altamente solúveis em água. Os complexos são obtidos fazendo reagir, por exemplo, uma solução de hidróxido de colina ou de uma solução de etilenodiamina/hidróxido de sódio com fenintoin de sódio. A Patente dos Estados Unidos 3.856. 964 trata de concentrados de infusão esterilizáveis contei: do 5,5-difenilhidantoin de sódio que podem ser diluídos com soluções aquosas de infusão convencionais.

Um problema associado com a injec-ção intravenosa de fenintoin de sódio é a formação de crie tais que ocorre após diluição, irritação local e necrose dos tecidos macios no local da administração. Este efeito é atribuido quer ao elevado valor do pH (12) quer ao propileno glicol presente na composição (Kilarski DJ, Bu-chanan MS, Behren LV: N Eng J Med 1984; 33:1186).

Assim esiste urna necessidade para uma composição com base em fenintoin que possa ser utilizada para administração intravenosa e que elimine os problemas acima referidos. 2

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção trata de for-mulações/composições aperfeiçoadas de fenintoin de sódio para administração intravenosa que contem fenintoin de sódio e um veículo. 0 veículo ê a água ou água e etanol ou água, etanol/ e propileno glicol. A composição contem cerca de 40 mg/ml a cerca de 60 mg/ml de fenintoin de sódio. A composição contem preferivelmente cerca de 50 mg/ml de fenintoin de sódio. A composição contem de fenintoin de sódio entre cerca de 1% e cerca de 6% em peso por volume, etanol entre cerca de 0,0% e cerca de 10% em volume por volume, e propileno glicol entre cerca de 0,0% e cerca de 40% em volume por volume e água para perfazer 100% como necessário. A composição contem, de preferência, cerca de 5% em peso por volume de fenintoin de sódio, cerca de 10% em volume por volume de etanol, e cerca de 10% em volume por volume de propileno glicol. 0 valor do pH da composição é de cerca de 11,5 a cerca de 12,5 preferivelmente cerca de 12.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições intravenosas contendo fenintoin de sódio e um veículo.

As composições podem conter de 1 a 60 mg/ml de fenintoin de sódio. Elas contem, preferivelmente, de cerca de 40 a cerca de 60 mg/ml. As composi çÕes mais preferidas contêm cerca de 50 mg/ml de fenintoin - 3 -

wxs?.nttMtnmifi ;> de sódio. As composições são preparadas adicionando um veículo escolhido e ajustando o valor de pH da solução a cerca de 12 com uma base adequada para uma composição intravenosa. A base preferida é NaOH IN.

Incluem-se na presente invenção outros agentes solubilizantes adequados para composições intravenosas.

As composições/ contendo cada uma 50 mg/ml de fenintoin de sódio, foram preparadas (Tabela I) com água apenas; água e 10% de etanol; e água, 10% de etanol e 5% de propileno glicol. a composição a foi pre parada adicionando o medicamento a água para injecções e ajustando o valor de pH da solução a 12 com NaOH IN. A composição B foi preparada adicionando em primeiro lugar o etanol e em seguida o medicamento a água para injecções, enquanto a composição C foi preparada adicionando, nesta ordem, etanol, propileno/glicol e o medicamento.

As soluções acima referidas foram em seguida ajustadas a um valor de pH de 12 com NaOH IN. Todas as composições foram purgadas com azoto em todos οε passos de fabrico. Cada solução foi filtrada através de um filtro Durapore de 0,22 jpm (Milipore) e foram introduzidas em ampolas de vidro transparente de 5 cm^. a parte superior das amostras foi purgada com azoto antes da selagem das amostras.

As amostras foram colocadas em estabilidade 1) à temperatura ambiente, 2) a 60°C, e 3) submetidas a várias condições de tensão que incluiam a) uma ciclagem entre 4°c e 60°C durante 8 semanas e b) congelação a -15°C e descongelação para a temperatura ambiente, 0 efeito da esterilização terminal na estabilidade das composições foi ensaiado por autocla- vagem de algumas amostras durante 1 hora a 121°c (Tabela II). As amostras foram monituradas para verificação da sua aparência física, valor de pH e estabilidade química. A composição A apresentava cristais observáveis logo de seguida e as composições B e C, passada uma semana à tem-peratura ambiente. a estas temperaturas elevadas ós pro dutos extractavers podiam sair das ampolas e iniciar a for mação de cristais.

Na presente invenção utilizou-se a técnica de filtração para esterilizar o produto em vez da esterilização terminal. A inspecção visual das amostras submetidas a várias condições de tensão não indicava qualquer formação de cristais. Contagens de partículas efec-tuadas num contador de partículas HIAC-Royco revelou que todas essas composições estavam dentro de limites USP (Far macopeia Americana) para pequenos volumes parentéricos (SVP) (Tabela III) . A análise das amostras armazenadas a 60°C durante 8 semanas não revelou qualquer diminuição significativa na percentagem do medicamento.

TABELA I

Formulações contendo 50 rng/ml de Fenitoin de sódio

Ingrediente____Formulação

Fenitoin de sódio A B C usp 50 mg 50mg 50mg Etanol USP - 10% 10% Propileno glicol - - 5% NaOH IN q. s.pH: 12 q. s.pH:12 q.s.pH:12 Água para injec-ções q.b. ad. 1 ml 1 ml 1 ml 3E observaram-se cristais passada uma semana à temperatu ra ambiente. - 5 -

TABELA II

Análise âe Formulações contendo 50 mg/ml de Fenitoin de sódio Autoclavado a 121°C durante 1 Hora

Formulação pH Aparência % restante A 12.03 Cristais Planos 96.46 B 12.28 Sem alteração 100.06 C 12 .06 Sem alteração 100.11 _________ . . . . * observaram-se cristais passada uma semana à temperatura ambiente. 6 -

V

TABELA III

Contagens de partículas das formulações guardadas em várias condições

Tempo (semanas) Tamanho de partículas (um) Contagens de partículas por recipiente de formulações guardadas à temperatura ambiente A B c. 2 10 54 5 95 240 25 45 5 15 5 10 345 1,105 1,835 25 25 95 80 8 10 660 740 1,360 25 60 20 45 contagem de partículas por recipiente de formulações guardadas a 60 c 2 10 2,050 1,225 255 25 275 165 25 5 10 1,090 650 355 25 45 35 40 8 10 150 85 110 25 20 10 10 cont agem de partículas por recipiente de formulações ciciadas 2 10 120 300 555 25 15 10 45 5 10 340 295 1,065 25 15 40 115 8 10 2,550 1,455 1,250 25 190 100 105 USP Especificações: 10 jam <10,000 25 yum <1,000

Como se pode observar na Tabela III acima, a contagem de partículas era significativamente inferior ao permitido pelos valores USP. A Tabela IV a seguir apresentada mostra que o valor do pH não variava significativamente após terem sido submetidas a várias condições de tensão. 7 -

tabela IV

Valor de pH das formulações na Estabilidade em várias Condi Ções

Tempo pH de formulações guardadas à temperatura (semanas) ambiente __' A B c 12 .0 12.14 12.42 12.21 guardadas 12.0 12.43 12.22 12.04 ciciadas 12.0 12.03 12.14 12.21 12.0 11.97 12.27 12.23 a 6o°c 12.0 12.02 12.00 11.83 12.0 11,85 11.98 11.78 0 12.0 2 12.17 5 12.42 8 12.28 pH de formulações 0 12.0 2 12.44 5 12.22 8 11.98 pH de formulações 0 12.0 2 12.02 5 12.17 8 12.20

TABELA V

Análise de formulações contendo 50 mg/ml de Fenitoin de sódio guardado a 60°c (percentagem restante)

Tempo (semanas) A Formulação B C 0.0 100.0 100.0 100 to • O 101.43 103.69 105.05 5.0 99.43 105.5 106.07 8.0 97.93 102.08 105.16 A Tabela V revela que não existe degradação do fenitoin de sódio que ocorresse para qualquer das diferentes formulações submetidas a condições de tensão de 60°c até 8 semanas. - 8 -

EXEMPLOS

Exemplo 1 A 450 ml de água para injecçoes purgada com azoto, adicionaram-se 25 g de fenitoin de sódio, e agitou-se a solução. Ajustou-se o valor de pH a 12 com NaOH lN, e completou-se a solução ao volume por a-dição de água para injecçoes. Purgou-se a solução com azoto em todas as fases preparatórias. Filtrou-se cada solução através de um filtro Durapore de 0,22 yum (Millipo-re), Colocou-se em seguida a solução em ampolas de vidro transparentes de 5 ml, e purgou-se a câmara superior das ampolas com azoto, e em seguida vedaram-se.

Exemplo 2 A 400 ml de água para injecçoes purgada com azoto, adicionaram-se 50 ml de etanol absoluto, e agitou-se a solução. Em seguida adicionaram-se 25 g de fenitoin de sódio e agitou-se a solução. 0 valor do pH foi em seguida ajustado a 12 com NaOH lN, e a solução foi completada a 500 ml com água para injecçoes. Tratou-se em seguida a solução da forma descrita no Exemplo 1 anterior.

Exemplo 3 A 400 ml de água para injecçoes purgada com azoto, foram adicionados 50 ml de etanol absoluto e a solução foi agitada. Em seguida adicionaram-se 25 ml de propileno/glicol e agitou-se a solução. Em seguida adicionaram-se 25 g de fenitoin de sódio com agitação. Ajustou-se o valor do pH a 12 com NaOH lN e completou-se a solução a 500 ml com água para injecçoes. Tratou-se em seguida a solução da forma descrita no Exemplo 1 anterior. 9

Claims

REIVINDICAÇÕES - lã Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo fenitoina de sódio e um veículo escolhido de entre: (a) água/ (b) água e etanol, ou (c) água# etanol e propilenoglicol/ caracterizado por se incorporar a fenitoina de sódio na proporção de cerca de 40 mg/ml a 60 mg/ml. - 2ã - Processo de acordo com a reivindicação 1/ caracterizado por a concentração de fenitoi na de sódio de cerca de bO mg/ml. - 3§ - Processo de acordo com a reivindicação 1/ caracterizado por a fenitoina de sódio representar cerca de 1% a cerca de 6% em peso por volume/ o etanol cerca de 0,0% a cerca de 10% em volume por volume, e o propilenoglicol cerca de 0,0% a cerca de 40% em volume e a água ser suficiente para perfazer 100%. - 4β - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a fenotoina de sóciio representar cerca de b% em peso/volume, o etanol cerca de 10% em volume por volume, e o propilenoglicol cerca de 10% em volume por volume. 10 t - be - Processo de acordo com a reivindicação 1/ caracterizado por o pH ser de cerca de 11,5 a cerca de 12,5. - 6ã - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterisado por o pH ser de cerca de 12. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 2 de Agosto de 1989, sob o numero de série 388, /86. Lisboa, 1 de Agosto de 1990

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