PT94913A - Processo para a preparacao de peptideos uteis como inibidores da renina - Google Patents

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Description

-3-
Este invento diz respeito a novos peptideos inibidores de renina, a processos para a sua preparação e â sua utilização em medicamentos, especialmente em medicamentos que influenciam a circulação. A renina é um enzima proteolitico que ê sobretudo produzido pelos rins e segregado para dentro do plasma. E sabido que a renina elimina o decapeptídeo angiotensina I a partir do angiotensoinogêneo i_n vivo .
Por sua vez, a angiotensina I ê de composta nos pulmões nos rins, ou em outros tecidos para formar o octapeptídêo angiotensina II que aetua sobre a tensão arterial. Os diversos efeitos da angiotensina II, tais como a vasocons-trição, a retenção de Na+ nos rins, a libertação de aldoste-rona na glândula supra-renal e o aumento do tónus do siste ma nervoso simpático actuam sinergisticamente em termos. de um aumento da tensão arterial. A actividade do sistema renina--angiotensina pode ser manipulada farmacologicamente através da inibição da actividade da renina ou do enzima de conversão da angiotensina (ACE) assim como através de bloqueio de receptores de angiotensina II. 0 desenvolvimento, de inibidores de AGE administráveis por via oral levou assim a novos anti-hipertensivos (Gf. DOS 3 628 650, Am. J. Med. 77, 690, 1984).
Uma tentativa mais recente consiste em intervir mais cedo na"cascata" de renina-angiotensina nomeadamente através da inibição da peptidase renina alta-mente especifica. -4-
\ ·
Até agora, foram desenvolvidos diversos tipos de inibidores de renina: anticorpos específicos da renina, fosfolipidos, peptideos contendo a sequen cia terminal N da pro-renina, peptideos sintéticos como analogos de substractos e peptideos modificados.
Além disso, conhece-se o amirioácido acido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-6-meti 1-heptanocarboxi1i-co (estatina) /”cf. D. H. Rich, J. Med. Chem. 28, 263-73 (1985), Boger, J., Lohr, N.S. Ulm, E.W. Pe, M.,; Blaine E.H.; Fanelli, G.M. Lin, T.-Y; Payne, L.S.,; Schorn, T.W. LaMont, B.I.Vassil, T.C.; Stabilito; I.I.; Veber D.F., Rick, D.H. Boparai, A.S., Nature (London) 1983, 303, 817.
Agora foram descobertos novos inibi dores da renina, tendo uma secção média de retroestatina ou semelhante a retroestatina, em que o termino do écido C se situa na posição terminal N e o termino do acido N na posição terminal C e as sequências de aminoácido de apoio sao igualmente invertidas.
Surpreendentemente, estes inibidore de renina apresentam uma elevada selectividade relativamente â renina humana. -5- -5-
Este invento diz respeito a inibi-dores de renina da formula geral (I) R1
d) em que X - representa um grupo de formula
representa hidroxi, alcoxi, contendo de até 8 átomos de carbono, benziloxi, ou representa um grupo de formula -NR , em que R e R são iguais ou diferentes e cada um deles significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ra mificado, contendo até 8 átomos de carbono, que é eventual- mente substituído por fenilo, ou significa cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono ou arilo, contendo de 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, pode ser substituí do por halogénio. ou R4 e R5, juntamente com o átomo de azoto, formam um hetero ciclo de 5 a 7 membros, contendo até 3 hetero-ãtomos das series nitrogénio, enxofre ou oxigénio, A, B, D e E são iguais ou diferentes e cada um - representa uma ligação directa - representa um radical da formula
o em que Z - significa oxigénio, enxofre ou o grupo metileno ou - representa um agrupamento das formulas -7-
.-(CH9) ou Γ I 0 -OC·
X NH- em que t - significa o número 1 ou 2, R® - significa hidrogénio ou fenilo ou -significa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, que é eventualmente susbtitufdo por carboxi, hidroxi, halogenio ou por alcoxi ou alcoxicar bonilo, contendo cada um até 6 átomos de carbono que, por sua vez, podem ser substituídos por fenilo, ou, é susbtituído por um grupo da formula -NR7R8 ou C0NR7R8 em que 7 fi R e R são iguais ou diferentes e cada um deles significa um grupo de protecção de amino, hidrogénio, acetoxi, arilo, contendo, 6 a 10 átomos de carbono, ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo atê 6 átomos de carbono que por sua vez, pode ser substituído por amino, ou é substituído por arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é eventualmente substituído até 3 vezes, por halogenio, nitro, hidroxi ou alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, sendo os substituintes iguais ou diferentes, ou é substituído por indolilo, imidazolilo, piridilo, triazo-lilo, ou pirazolilo, que, por sua vez, podem ser susbtitui dos por R8s em qUe Rg tem o significado atras mencionado. -8- R6 - significa hidrogénio, benzilo ou alquilo de cadeia li near ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono,
na sua forma D, forma L ou como mistura de isomeros D,L m - representa um numero 0, 1 ou 2,
A R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, - repersenta cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono , - representa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que pode ser eventualmente substituído por nitro, ciano, halo-genio ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, p o L - repersenta um grupo da formula -CH2-NR R ou ι3·
oJ em que R2 e R3 são iguais ou diferentes e cada um dos quais - repersenta hidrogénio, fenilo ou - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono, que é eventualmente substituído por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono ou piridilo - representa um grupo da formula -COR^ em que -9- g R - significa alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi, contendo até 8 átomos de carbono ou arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, pode ser substituído por carboxi, alcoxicarbonilo, contendo até 8 átomos de carbono, ou por um grupo da formula -C0NR1 2R^ ou -C0-NR10R11, em que
Λ C R e R têm o significado atrás mencionado e 10 11 R e R são iguais ou diferentes e cada um deles - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou rami ficado, contendo até 8 átomos de carbono que, por sua vez, pode ser substituído por fenilo ou piridilo, ou 2 3 R e R representa um grupo de protecção de amino ou 2 3 R e R , em conjunto repersentam ftalimido ou morfolino ou repersentam um grupo da formula
em que p o c R , R e R têm o significado atrás mencionado 1 2 2 R , tem o significado atrás mencionado de R e é igual ou diferentes deste, e os seus sais fisiologicamente toleráveis.
No âmbito deste invento., o grppo de protecção de amino representa os habituais grupos de amino (de protecção) na química de peptideos.
Nestes incluem, de preferencia, benziloxicarbonilo, 4-bromobenziloxicarbonilo, 2-cloroben-ziloxicarbonilo, 3-clorobenziloxicarbonilo, diclorobenzi-loxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 3,5-dimeto-xibenziloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo, 2nitro-4,5-dimetoxibenziloxicar-bonilo, 3,4,5-trimetoxibenziloxicarbonilo, metoxicarbonilo etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, isopentoxicarbonilo, hexoxicarbonilo, ciclo-hexoxicarbonilo, octoxicarbonilo, 2-etilhexoxicarbo-nilo, 2-iodo-hexoxicarbonilo, 2-bromoetoxicarbonilo, 2-cloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-terc.-butoxicarbonilo, benzohidriloxicarbo-nilo, bis-(4-metoxifeni1)metoxicarbonilo, fenaciloxicarbo-nilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, 2-(di-n-butil-metil-silil )etoxicarbonilo, 2-trifenilsililetoxicarbonilo, 2-(dimeti1.terc-butilsi1i1)etoxicarbonilo, mentiloxicarbonilo, vini loxicarboni lo, alliloxicarbonilo, f enoxicarboni lo, toliloxicarbonilo, 2,4-dinitrofenocarbonilo, 4-nitrofeno xicarbonilo, 2,4,5-triclofenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo fluoreni1-9-metoxicarbonilo, etiltiocarbonilo, metiltio-carbonilo, butiltiocarbonilo, terc.-butiltiocarbonilo, fenil--tiocarboni 1, benzi ltiocarboni 1, meti laminocarboni lo, etil_ aminocarbonil, propilaminocarboni1, iso-propilaminocarbonilo, -11- formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo*;'2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, 2-iodoacetilo, 2 ,2,2-trifluoroacetilo, 2,2,2-tricloroacetilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-meto-xibenzoilo, 4-nitrobenzi1, 4-nitrobenzoilo, naftilcarbonilo, fenoxiacetilo, adamantilcarbonilo, diciclo-hexilfosforilo, difenilfosforilo, dibenzilfosforilo, di-(4-nitrobenzil) fosforilo, fenoxifenilfosforilo, dietilfosfinilo, difeni1-fosfinilo, ftaloilo ou ftalimido.
Grupos de protecção de amino especialmente preferidos são benziloxicarbonilo, 3,4-dimetil-benziloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 2-ni_ trobenziloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenziloxicarbonilo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxiearbonilo, isopro-poxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, ciclo-hexoxicarbonilo, hexoxicarbo-nilo, octoxicarbonilo, 2-bromoetoxicarbonilo , 2-cloroetoxi-carbonilo, fenoxiacetilo, naftilcarbonilo , adamantilcar-bonilo, ftaloilo, 2.2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tri-cloro-terc.-butoxicarbonilo, mentiloxicarbonilo, vinilo-xicarbonilo, aliloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofe-noxicarbonilo, fluoreni1-9-metoxicarbonilo, formilo, acetilo propionilo, pivaloilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, 2,2,2-trifluoroacetilo, 2,2,2-tricloroacetilo, benzoilo, 4-cloro-benzOilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, ftalimido ou isovaleroilo.
Os compostos da formula geral (I), de acordo com o invento, tem vários átomos de carbono assimétricos. Eles podem existir na forma de D ou L independentemente uns dos outros. 0 invento abrange os antípodas opticos, assim como as misturas isomericas ou racema-tos.
De preferencia, os grupos A, B, D, E e R3 existem, independentemente uns dos outros, na forma opticamente pura, de preferencia na forma D. 0 grupo da formula 0
0^2 T 3
OH possui 2 átomos de carbono assimétricos que podem existir independentemente uns dos outros, na configuração R ou S, por exemplo na configuração 2S3S, 2R3R, 2S3R ou 2R3S. 0 agrupamento ê igualmente utilizado como uma mistura isomerica.
Os compostos de acordo com o invento existem em formas estereoisomêricas que se comportam ou como objecto e imagem no espelho (enantiómeros) ou que não se comportam como objecto e imagem no espelho (diaste-reoisómeros). 0 invento diz respeito a quer aos antípodas, quer as formas racemicas e âs misturas diastereomêricas.
As formas racemicas tal como a/os diastereómeros, podem ser separadas, de uma maneira conheci -13- da, nos constituintes estereoisomericamente uniformes (cf. E.L. Eliel, Stereochemistry of carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Os compostos de formula geral (I), de acordo com o invento podem existir na forma de seus sais, Estes podem ser sais de compostos, de acordo com o invento com ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicos.
Nos produtos de adição de ácidos, incluem-se, de preferencia sais de acido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, acido sulfurico, acido fosfórico ou com ácidos carboxi1icos, tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido oxalico, acido glicolico, ácido succinico, ácido maleico, acido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, acido adipico, ácido mãlico, ácido tartárico, acido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido láctico, ácido ascorbi-co, ácido salicilico, ácido 2-acetoxibenzoieo, ácido nicotínico, ácido isonicotínico pu ácidos sulfonicos, tais como acido metanossulfonico, ácido etano-sulfonico, ácido benzeno-sulfónico, ácido tolueno-sulfonico, ácido naftaleno--2-sulfonico ou ácido naftaleno-dissulfonico.
Compostos preferidos da formula geral (I) são aqueles em que X - representa um grupo da formula
representa hidroxi, alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, benziloxi, ou um grupo da formual -NR4R^, em que 4 5 R e R são iguais ou diferentes e cada um deles significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, que é eventualmente substituído por efnilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou fe-nilo que, por sua vez, é substituído por fluor ou cloro, ou
I R4 e R5 juntamente com o átomos de azoto formam um anel de morfolina, A, B, D e E são iguais ou diferentes e cada um deles - representa uma ligação directa ou - representa um radical da formula
o -15- -15-
em que Z - significa oxigénio, enxofre ou o grupo metileno ou - representa um radical da formula
-16-
-17- -17-
em que t - significa o numero 1 ou 2,
O R - significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono ou um grupo de protecção amino, na sua forma D, L ou como mistura de isómeros D,L. m - representa um numero 0, 1 ou 2, R' - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, - representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, - representa fenilo, que é eventualmente substituído por nitro, ciano, fluor ou cloro. 3 L - representa um grupo da formula -CH2-NR2R ou
R“ em que R e R são iguais ou diferentes e cada um deles - representa hidrogénio, fenilo ou - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 ttomos de carbono, que é eventualmente substituído por efnilo ou piridilo, -representa um grupo da formula - COR9, em que 9 R - signifiea eventualmente alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, ou significa fenilo que, por sua vez-, >;põde ser substituído por carboxi, alcoxicarbonilo, contendo até 6 átomos de carbono ou por um grupo da formula - C0NR4R5 ou -C0-NR10R11, em que Λ f; R e R têm o significado atrás mencionado 1 n 11 R e R são iguais ou diferentes e cada um deles - significa contendo hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, que por sua vez, pode ser substituído por fenilo ou piridilo, ou
7 Q R ou R - representa um grupo de protecção de amino ou p q R ou R - em conjunto, representam ftalimido ou morfolino ou R2 ou R3 - representa o grupo da formula
em que 2 *3 R e R têm o significado atrás mencionado e R3, tem o significado atrás mencionado de R3 e é igual ou -20-
diferente deste e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Compostos particularmente preferidos da formula geral (I) são aqueles em que X - representa um grupo da formula
H3C-(e7-S02-NltVC02CH3 Η-,Ο^Ο-representa hidroxi, alcoxi, contendo até 4 átomos de car-bono, benziloxi, ou um grupo de formula -NR , em que R4 e R^ são Iguais ou diferentes e cada um deles significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 4 átomos de carbono, que e eventualmente, substituído por fenilo, cidopentilo ou fenilo que, por sua vez, pode ser substituído por cloro, ou R4 e R5 juntamente, com o átomo de azoto formam um anel mor-folino, A, B, D e E são iguais ou diferentes e cada um deles -21-
- representa uma ligação directa ou - representa glicil (gli), alanil (ala), arginil (arg), histidil (his), leucil (leu), isoleucil (ile), seril (ser), treonil (thr) , triptofil (trp), tirosil (tir), valil (vai), lisil (lis), aspartil (asp), asparaginil (asn), glutamil (glu) ou fenilalanil (phe) ou prolil (pro) ou um grupo da formula
tendo, eventualmente, um grupo de protecção amin-o na sua forma L ou D, m - repersenta o numero 1, 1 R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ciclo-hexilo ou fenilo, 2 3 L - repersenta um grupo da formula -Ch^-NR R ou
R3 1 -22- Ν^·
ern que ο ο R e R são iguais ou diferentes e cada um deles - representa hidrogénio, fenilo ou - representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo de/até 4 átomos de carbono, que é. eventualmente substituído por fenilo ou piridilo. - repersenta um grupo da formula -COR9, em que R9 - significa alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcoxi, contendo de/até 4 átomos de carbono ou significa fenilo que. por sua vez, pode ser substituído por carboxi. alcoxicarbonilo, contendo até 4 átomos carbono, ou por um grupo da formula -C0NR4r^ qu - CONR1°R11, R4 e R5 têm o significado atrás mencionado ΊΟ 11 R e R são iguais ou diferentes e cada um deles - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, que, por sua vez, pode ser substituído por fenilo ou piridilo. ou R ou R - representa um grupo de protecção amino ou R2 e R3, em conjunto, representam fbalimido ou morfolino ou R2 e/ou R3 - representa o grupo da formula -23-
em que 2 3 R e R tem o significado atrás mencionado e 31 3 R tem o significado atrás mencionado de R e é igual ou diferente deste e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos da formula geral (I) de acordo com o invento. R1
(I) em que X, A, B. D, E. R1, m e L têm o significado atrás mencionado são obtidos por um processo em que ΓΑ7 ou compostos da formula geral (II) R1
(II) em que •1 R , L e m têm o significado atrás mencionado e W - representa um grupo de protecção de carboxilo. típico como, por exemplo, benziloxi, ou alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, que são, eventualmente, substituí dos por alcoxicarbonilo, contendo até 6 átomos de carbono, ou compostos estereo-selectivos da formula ge ral (III)
em que (III) 1 ‘-25- R , 1 em têm o significado atrás mencionàdo e Y - representa um anel oxazolidin-2-ona ligado em N que é, eventualmente substituído duas vezes por alquilo, contendo até 4 átomos de carbono, benzilo ou fenilo, são primeiramente convertidos nos ácidos correspondentes, por eliminação dos grupos de protecção, segundo um método habitual e, num segundo passo, fazem-se reagir com compostos da formula geral (IV) X'_A-B-D-E-NH2 (iv) em que A, B, D e E têm o significado atrás mencionado e X' - representa um grupo de protecção carboxilo, em solventes inertes, eventualmente na presença de um auxiliar, e o grupo de protecção X' é eliminado por um método habitual e os radicais X e L são introduzidos por um método conhecido, por exemplo, por aminação, esterificação ou hidrólise, abrangendo o âmbito do significado acima referido„ ou por um processo em que -X -, -26- /"Β7 composto das formulas gerais (II) e (III) são preparados por reacção de um fragmento apropriado, composto de um ou vários agrupamentos amino-aéidos contendo um grupo earboxilo livre, eventualmente em forma activada, com um fragmento complementar, composto de um ou vários agrupamentos amino-ãcidos contendo um grupo amino, eventualmente em forma activada, e este processo e, eventualmente repetido com fragmentos apropriados até se terem obtido os peptideos pretendidos da formula geral (I); em seguida, os grupos de protecção são eventualmente removidos, susbtituidos por outros grupos de protecção e os radicais L e X são, eventualmente sujeitos a derivação, de acordo com o processo mencionado em /“A7. sendo possível para grupos reactivos adicionais, tais como, por exemplo, grupos amino ou grupos hidroxi, serem protegidos nas cadeias laterais dos fragmentos, eventualmente através dos habituais grupos de protecção,
Os processos podem ser ilustrados através do seguinte esquema: -27-
-30-
Como auxi 1 iares', são , de preferencia utilizados agentes de condensação, que também podem ser base, especialmente se o grupo carboxilo for activado com anidrido. De preferencia, são utilizados aqui os habituais agentes de condensação, tais como carbodi-imidas, por exemplo N ,M' -dieti1-N,N1-dipropi1-, N,N-di-isopropi1 -, Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida, hidrocloreto de N-(3-dime-ti1amino-isopropi1)-N1-etilcarbodiimida ou compostos carbonilo, como carbonildi-imidazole ou compostos 1 ,2-oxa-zólio, tais como 3-sulfonato de 2-eti1-5-feni1-1 ,2-oxazó-lio ou perclorato de 2-terc.-butil-5-metil-isoxazolium ou compostos acilamino, tais como, 2-etoxi-1-etoxicarbonil--1,2-di-hidroquinoIina ou anidrido propanofosfónico ou cio roformato de isobutilo ou hexafluorofosfato de benzotria-zoloxi-tris(dimetilamino)fosfonio ou, como bases, carbonatos alcalinos, por exemplo, carbonato de sodio ou de potássio ou hidrogenocarbonato de sodio ou potássio, ou bases orç^hicas como, trialqui lamina , por exemplo, trietilamina, N-etilmòrfolina ou N-metilpiperidina.
Como solventes são adequados os habituais solventes inertes que não se alteram sob as condi ções de reacção escolhidas para cada caso, sobretudo com o método de activação escolhido para cada caso. Nestes incluem-se, de preferencia, água ou solventes orgânicos, como metanol, etanol; propanol, isopropanol ou éteres, tais como, éter dietilico, éter monometí1ico, de glicol, ou éter dimetilico de glicol dioxano, ou tetra-hidrofurano, ou hidrocarboneto como benzeno, tolueno, xileno, ciclo-hexano ou fracções de petroleo ou hidrocarbonetos halogenados, tais como, cloreto de metileno, cloroformio, tetracloreto de carbono, ou acetona, dimetiIsulfoxido, dimetilformamida, triamida de acido hexametilfosfórico acetato de etilo, piridina, trietilamina ou picolina. Também é possível utilizar as misturas dos solventes referidos.
Exemplos de grupos carboxilo activadores são: azidas de acido carboxilico (que podem obter-se, por exemplo, por reacção de hidrazidas de acido carboxilico, protegidas ou não protegidas, com ácido nitroso, com os seus sais ou nitritos de alquilo (por exemplo, nitrito de isoamilo), ou ésteres insaturados, especialmente esteres de vinilo (que podem obter-se, por exemplo, por reacção de um éster correspondente com acetato de vinilo), esteres de carbamoil -vinilo (que· podem obter-se, por exemplo, por reacção de um ácido correspondente com um reagente de isoxazólio) ésteres de alcoxi-vini1io (que podem obter-se, por exemplo, por reacção dos ácidos correspondentes com alcoxi-acetile-nos, de preferencia etoxi-acetilenos), ou amidino-ésteres, por exemplo, N,N1 - ou N,N-amidino-éteres di-substituídos (que podem obter-se, por exemplo, por reacção do acido correspondente com uma N,N'-carbodi-imida di-substituida (de preferencia, diciclo-hexilcarbodi-imida, di-isopropil-carbodiimida ou hidrocloerto de N-(3-dimetilaminopropil)--N' -etilcarbodiimida ou com uma N,N1-cianamida, di-substituida, ou ésteres de arilo, especialmente por ésteres de fenilo substituídos com substituintes que atraem electrões por exemplo, 4-nitrofeni 1-,4-meti 1 sulfonilfeni 1 - , 2,4,5-triclo -rofenil-, 2,3,4,5,6-pentaclorofeni1 -, 4-fenildiazofeni1-ésteres (que podem obter-se, por exemplo, por reacção do acido correspondente, com um fenol devidamente substitui_ do eventualmente em presença de um agente de condensação como, por exemplo N,N1-diciclo-hexilcarbodi-imida , di-iso-propilcarbodi-imida, hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopro-pil)-N'-etilcarbodi-imida, cloroformato isobutílico, anidri-' do propanofosfónico), hexafluorofosfato de benzotriazolilo-xitris (dimetilamino)fosfónío ou ésteres de cianometilo podem obter-se. porexemplo, por reacção do acido correspondente com cloro-acetonitrilo na presença de uma base), ou -32-
tioêsteres, especialmente nitrofenil-tioésteres (que podem obter-se, por exemplo, por reacção do acido correspondente com nitrotiofenóis, eventualmente na persença de agentes de condensação, tais como N ,N 1 -diciclo-hexilcarbodi-imida , di-isopropilcarbodi-imida, hidrocloreto de N-(3-dímeti1a-minopropi1)-N'-etilcarbodi-imida, cloroformato de isobuti-lo, anidrido propanofosfónico, ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris(dimetilamino)fosfonio, ou amino, ou amidoésteres (que podem obter-se, por exemplo por reacção do acido correspondente com um composto N-hidro xiamino ou N-hidroxilamido, especialmente N-hidroxi-succini mida, hidroxipiperidina, N-hidroxi-ftalimida , N-hidroxi--5-norborneno-2,3-dicarboximida ou 1-hidroxibenzotriazol, ou 1-hidroxibenzotriazol, eventualmente na presença de agen tes de condensação, tais como Ν,Ν'-dicilo-hexilcarbodi-imida, diisopropilcarbodiimida ou hidrocloreto de N-(3-dimetilamino-propi1)-N1-etilcarbodi-imida, cloroformato de isobutilo ou anidrido propano-fosfónico, ou anidridos de ácidos, de preferencia anidridos simétricos ou assimétricos dos ácidos correspondentes, especialmente anidirdos com ácidos inorgânicos (que podem obter-se, por exemplo, por reacção do acido correspondente com cloreto de tionilo, pentóxido de fosforico ou cloreto de oxalilo ou anidridos com semi-derivados de acido carbonico, por exemplo semi-ésteres de acido carbonico de alquilo inferior (que podem obter-se, por exemplo, por reacção do acido correspondente'com alqui1-inferior-ésteres de acido haloge-noformico, por exemplo cloroformato de metilo, cloroformato de etilo, cloroformato de propilo, cloroformato de isopro-pilo, cloroformato de butilo ou cloroformato de isobutilo ou com t-alcoxi-inferior-carboni1-2-alcoxi inferior-1,2--di-hidroquinolina, por exemplo, 1-metoxicarboni1-2-etoxi--1,2-dihidroquinolina), -33- ou anidridos com ácidos di-halogenofosfóricos (que podem obter-se por exemplo, por reacção do acido correspondente com oxicloreto de fosforio), ou o anidridos com derivados de acido fosfórico ou derivados de acido fosforoso (por exemplo, anidrido propano-fosfonio H. Wissman e H.J. Kleiner ,Angew. Chem. Int.Ed. 19_, 133 (1980). com anidridos com ácidos carboxilicos orgânicos (que podem obter-se, por exemplo, por reacção dos ácidos correspondentes com um haleto, eventualmente substituído, de alcano inferior ou de feni1-alcano-carbonilo, especialmen te acido fenilacetico, cloreto de pivaloil ou cloreto trifluor -acético), ou anidridos com ácidos sulfonicos orgânicos (que podem ser obtidos, por exemplo, por reacção de um sal alcalino ou de um ácido correspondente com um haleto de sulfonilo, especialmente cloreto sulfonico de metano, etano, benzeno ou tolueno, ou anidridos simétricos (que podem obter-se, por exemplo, por condensação de ácidos correspon dentes eventualmente na presença de agentes de condensação como de N,N1-diciclo-hexilcarbodi-imida, di-isopropilcarbodi--imida, hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida,. cloroformato isobutilico, anidrido propano-fosfónico ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris (dimetilamino)fosfônio.
As amidas ciclicas reactivas são sobretudo amidas com heterociclos de 5 memebros, contendo 2 átomos de azoto e, eventualmente, caracter aromatico, de preferencia amidas com imidazoles ou pirazoles (que podem ser obtidos, por exemplo, por reacção dos ácidos correspon dentes com N,N:-carbonildi-imidazole ou, eventualmente, na presença de agentes de condensação como, por exemplo. N,N'--diciclo-hexilcarbodi-imida. Ν'- di-isopropilcarbodi-imida hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropi1-N'-etilcarbodi-imida , cloroformato de isobutilo, anidrido propanifosfonico, hexa -34- fluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris(dimétilamino)fosfo nio com, por exemplo, 3,5-dimetilpirzaole 1,2,4-triazole ou tetrazole.
Um fragmento complementar com um grupo amino livres e. o amoníaco, uma amina primaria ou secundaria ou um aminoécido ou um radical peptideo que foi preparado separadamente de acordo com o método descrito A ou B. 0 grupo amino que participa na reacção num fragmento complementar de um composto, de acordo-com o invento existe, de preferencia, em forma livre, especialmente se o grupo carboxilo posto em reacção com ele é utilizado em forma activada. No entanto, ele pode ser igualmente activado. Uma forma reactiva deste tipo é, por exemplo um isocianato ou um haleto de carbamoilo.
Se o fragmento complementar contendo um grupo amino livre e amoníaco ou uma amina substituída uma ou duas vezes, neste caso, uma forma reactiva desta amina pode ser também uma ureia correspondente. 0 processo, de acordo com o invento é efectuado de uma maneira conhecida de per se, sendo as condições de reacção escolhidas de acordo com o tipo de activação do grupo carboxilo. Habitualmente, o processo é efectuado na presença de solventes ou diluentes apropriados, eventualmente, na presença de um auxiliar, numa gama de temperaturas de -80°C a +300°C, de preferencia de -30°C a + 200°C, â pressão normal. Também é possível trabalhar com pressão elevada ou reduzida.
A preparação do composto de acordo com o invento também foi efectuada de acordo com outras variantes habituais do processo descrito (cf., por exemplo Houben-Weyls " Methoden der Organischen Chemie" (Métodos de Quimica Organica) XV/1 e 2; M. Bodansky, A. Bodansky em "The Pratice of Peptide Synthesis", Springer Verlag, Berlin, 1984;
George R. Pettit em "Synthetic Peptides", Volume 4, Elsevier Scientific Publishing Compa-ny, Amsterdam-Oxford-New-York, 1976; E. Gross e J. Meieinho-fer (Editors) em "The Peptides", volume 1-3,Academic Press, New-York-London-Toronto-Sydney-San Francisco, 1981; M. Bodansky em "Príncipes of Peptide Synthesis", Springer Verlag, Ber1in-Heidelberg- New York-Tokyo, 1984; R. Uhmann e K. Radscheit, Documento de Divulgação, DE 3 411 244 A1) ou também segundo o "Método de Fase Sólida", tal como é descrito, por exemplo, por M. Bodansky, A. Bodansky em "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin 1984 ou G. Barany, R.B. Merrifield em "Solid-Phase Peptide Synthesis" de "The Peptide", volume 2, pags. 3-254, editado por E„ Gross. J. Meieinhofer, Academic Press, New York -London-Toronto-Sydney-San Francisco (1980). A hidrólise dos esteres de acido carboxilico e efectuada de acordo com métodos habituais, tratando os esteres em solventes inertes com as bases habi tuais e sendo assim possível converter os sais inicialmente formados.em ácidos carboxilicos livres através de tratamen to com ácido.
Bases apropriadas para a hidrólise são as habituais bases inorgânicas. Nestas incluem-se. >-36- de preferencia, hidróxidos alcalinos ou hidróxidos alcalino-terrosos como, por exemplo, hidroxido de sodio, hidroxi do de potássio ou hidroxido de bario, ou carbonatos de alcalinos, tais como carbonato de sodio ou carbonato de potássio ou hidrogenocarbonato de sodio, ou alcoolatos alcalinos tais como metoxido de sodio, etoxido de sodio, metoxido de potássio, etoxido de potássio ou terc.-butoxido de potássio.
Utilizaram-se com especial prefe rencia hidroxido de sodio ou hidroxido de potássio.
Como solventes adequados para a hidrólise, utiliza-se água ou os solventes orgânicos habituais para hidrólise. Nestes incluem-se. de preferencia álcoois, como metanol, etanol, propanol, isopropanol, ou butanol ou éteres como tetra-hidrofurano ou dioxanp. ou dimetilformamida' ou sulfoxido dimetilico. Os álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, ou isopropanol são utilizados com uma preferencia especial. E igualmente pos sivel utilizar misturas dos solventes referidos. A hidrólise ê geralmente efectuada numa gama de temperaturas de +0°C a +100°C; de preferencia de +20°C a +80°C.
Em geral, a hidrólise é efectuada à pressão normal, no entanto, também é possível trabalhar a baixa presão ou com pressão elevada (por exemplo de 0.5 a 5 bar). -37-
Ao efectuar-se a hidrólise, a base é, geralmente utilizada numa quantidade de 1 a 3 mol; de preferencia de 1 a 1,5 mol, relativamente a 1 mol do éster ou da lactona utilizada. Quantidades molares dos reagentes são utilizados com especial preferencias. A separação do éster pode ainda ser efectuada pelos métodos habituais, utilizando-se ácidos tais como acido cloridrico ou acido trifluoroacetico no caso do ester terc.-buti1ico ou por hidrogenolise na presença de catalisadores, como, por exemplo, Pd/Carbono ou PT/carbono. no caso do éster benzilico. A separação do anel substituído de oxazolidin-2-ona (grupo Y) dos compostos da formula geral (III) é efectuada num dos solventes inertes acima mencionados ou em agua. de. preferencia em misturas de éste res com água, como. por exemplo, tetra-hidrofurano/água com peroxido de hidrogénio e hidróxidos alcalinos, de prefe-rênciacom hidroxido de litio, segundo um método conhecido (cf. D.A. Evans, T.C. Britton. J.R. Ellman. THL., vol.28,
No.49, pp.6141 -6144. 1987).
Os compostos da formula geral (II) são novos e podem ser preparados por um processo no qual compostos da formula (V)
Wm
^C-W 0 (V) -38- em que R , W e m têm o significado atras mencionado, são condensados com compostos da formula geral (VI) (VI )
II na qual L tem o significado atras mencionado, num dos stilventes inertes atrés mencionados, eventualmente na presença de uma base. A reacção pode ser Ilustrada pela seguinte equação:
0
Solventes adequados para a conden sação são os solventes inertes atras mencionados, preferindo-se os éteres, tais como éter dietilico, dioxano ou tetra-hidrofurano.
Bases adequadas para a condensação são os hidróxidos alcalinos, boro-alquilos, assim alcalinos ou compostos organometalicos , tais como, por exemplo, di-isopropilameto de litio, triflato de dibutil-borano, bis-(trimetilsilil)-ameto de sodio ou hidreto de sodio. , A condensçaõ pode, eventualmente ser efectuada através de enolatos quirais, de acordo com um método conhecido (cf. D.A. Evans, T.C. Britten, J. Am,. Chem. Soc. 1987, 109, 6881-6883, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2172-2129). A reacção é efectuada numa gama de temperaturas de -80°C a + 30°C; de preferencia a -70°C a -40- 0°C à pressão normal.
Os compostos da formula geral (V) são conhecidos de per se ou podem ser preparados pelos métodos habituais (cf. Beilstein 21, 481, Beilstein 9,511 e J. March, Advanced Organic Chemistry, Second Edition 1977).
Os compostos da formula geral (VI) são conhecidos em alguns casos ou são novos. São p novos nos casos em que R representa o grupo benzi lo ou
9 Q o grupo terc.-butilo e R repersenta o radical -COR atrás g mencionado, em que R tem o significado ali indicado.
Eles podem ser preparados quer fazendo reagir os álcoois correspondentes com os habituais agentes de oxidação, de preferencia clorocromato de piridi nio, quer reduzindo os ésteres correspondentes num dos oslventes atras mencionados, à temperatura ambiente, com os agentes de redução habituais, por exemplo, hidreto de di--isobuti1-alumínio de acordo com um método conhecido.
Os compostos da formula geral (III) são também novos e podem ser preparados fazendo reagir compostos da formula geral (VII) (VII ) -41- R1
I Y-C II ο
«PVm "h em que 1 Y, R em têm o significado atrás mencionado, com compostos da formula geral (VI), de acordo com o método atrás referido. 0 grupo Y nos compostos da formula geral (IV) funciona como reagente auxiliar quiral, isto é a configuração prescrita no respectivo anel oxazolidin--2-ona induz, estereo-selectivamente, a respectiva configuração nos estereo-centros 2 e 3 atrás mencionados nos compostos da formula geral (in)e, deste modo, também nos compostos da formula geral (I), de acordo com o invento.
Além disso, é possível separar misturas estereo-isomeras, especialmente misturas diaste-reomeras. nos vários isomeros, de uma maneira conhecida de per se, por exemplo, através de cristalização fracciona d, cromatografia ou distribuição de Craig (cf. "Verteilungs-verfahren im Laboratorium" ("Métodos de Distribuição no Laboratorio. E. Hecker, Verlag Chemie GmBH, Weinheim, Bergstr . (1955). 42-
Os racematos podem ser decompostos de uma maneira conhecida de per se, por exemplo, através de conversação dos antípodas opticos em diastereómeros.
Os compostos da formula geral (VII) são conhecidos de perse ou podem ser preparados pelos métodos habituais (cf. J.J. Plattner, et al., J.Med.chem. 1988, 31 (12). 2277-2288).
Os aminoãcidos utilizados como materiais de partida na definição A, B. D e E e. deste modo também os compostos da formula geral (IV) são conhecidos de per se, podem ser preparados segundo um método conhecido ou são aminoãcidos naturais (Houben-Weyl; "Methoden der Organischen Chemie" (Métodos de Quimica Orgânica).
Sais dos compostos de acordo com o invento com grupos formando sais podem ser preparados de uma maneira conhecida de per se, por exemplo, fazendo reagir os compostos de acordo om o invento que contêm grupos ácidos com os ácidos correspondentes, de preferencia sempre com as bases ou ácidos mencionados à frente.
Os compostos de acordo (pm o invento especialmente os que contêm aminoãcidos de configuração D, têm. surpreendentemente, um efeito que influencia a circulação. Por esta razão, eles podem ser utilizados em medicamentos para tratamento da tensão arterial elevada e da insuficiência cardíaca. 43-
Teste in vitro A potência inibidora dos peptide-os, de acordo com o invento, contra a renina endógena do plasma humano é determinada iji vitro. 0 plasma humano reunido é obtido com a adição de acido etilenodiaminatetra-cetico (EDTA) como anticoagulante e armazenado a -20°C. A actividade da renina do plasma (PRA) é determinada por incubação a 37ÕC como taxa de formação de angiotensina I a partir de angiotensinogéno endôgneo e renina. A solução de reacção contem 150 ul de plasma, 3 ul de solução de sulfato de 8-hidroxiquinolina, a 6%, 3ul de solução de dimercaprol a 10% e 144 ul de tampão de fosfato de sodio (0,2 M; 0,1% EDTA); pH 5,6) com ou sem as substancias de acordo com o invento em concentrações diferentes. A angiotensina I formada por cada unidade de tempo é determinada com um vadioinamunoensaio (Sorin Biomedica, Italia). A inibição percentual da actividade da renina do plasma é calculada comparando as substancias aqui referidas. A gama de concentração, na qual as substancias aqui referidas apresentam uma inibição de 50% de actividade da renina do plasma, situa-se entre 10“4 a 10"9M.
Exemplo No. ^ 7 V ^ ·' ' Inibição em 0.05 mg/ml /”%7 70 100 71 92 72 100 74 93 75 65 76 78 77 100 78 100 82 100 83 100 85 60 86 80 88 100 89 100 90 63 92 100 93 100 95 100 103 88 105 100 108 100 107* 100 0 valor CI5Q do exemplo 107 foi 4,3 . 10_8M. 0 valor C15o do exemplo 169 foi 9.6 . 10"9M. determinado com determinado com -45-
As novas substancias activas podem ser convertidas nas formulações habituais e na forma de todos cinhecida, tais como, comprimidos, dreageias, pilulas, granulados, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões e soluções, utilizando solventes de/ou excipientes inertes, não toxicos e adequados sob o ponto de vista farmacêutico. Assim, o compostos terapeuticamente activo devia existir,em cada caso, com uma concentração de cerca de 0,5 a 90% do peso da mistura total, isto é, em quantidades que são suficientes para tingir a gama de doseamento indicada.
As formulações podem e são preparados, por exemplo , "aumentando" as substancias activas com solventes e/ou excipientes, para que o. se for conveniente se utilizam emulsionantes e/ou dispersantes, podendo, no caso de se utilizar como diluente, usar-se solventes orgânicos como solventes auxiliares.
Como auxiliares podem mencionar- -se, por exemplo:
Agua, solventes orgânicos não toxicos, tais como parafinas, (por exemplo, freacções depetroleo), óleos vegetais, (por exemplo, óleo de amendoim/sésamo), álcoois (por exemplo, álcool etílico·, glicerina), excipientes, tais como, minerais naturais moídos (por exemplo, caulinos, aluminas, talco, greda), minerais sintéticos moídos (por exemplo, sílica alta merte dispersa, silicatos), açucares (por exemplo, sacarose, lactose e dextrose), emulsionantes (por exemplo, ésteres de ácido de gordò de polixioetileno, éteres de alcoool gordo de polioxietileno (por exemplo, líquidos residuais do pro- -46- cesso sulfito de lenhina, metilcelulose, amido, polivinil-pirrolidona ) e lubrificantes (por exemplo, estearatos de magnésio, talco, acido esteárico e laurilsulfato de sodio). A administração processsa-se de forma habitual; de preferencia por via oral, ou parenterica, e especialmente por via "perlingual" ou intravenosa.
No caso da administração oral, devidamente que os comprimidos, além dos excipientes referidos, também podem conter aditivos, tais como, citrato de sodio, carbonato de cálcio, e fosfato de d i ca leio, juntamente com diversos aditivos, como amido, de preferencia amido de batata, gelatina e afins Além disso, na preparação de comprimidos, podem também ser utilizados lubrificantes, tais como, estearato de magnesip laurilsulfato de sodio e talco. No caso de suspensãoes aquosas, além dos auxiliares atrás mencionados, podem ser utilizadas substancias activas com diversos agentes para melhorar o sabor, ou corantes.
No caso de administração parenterica, podem empregar-se soluções das substancias activas, utilizando-se excipientes líquidos apropriados.
De uma maneira geral, provou-se ser vantajoso, no caso de administração intravenosa, ministrar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg s de preferencia cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg do peso do corpo, para se obterem resultados eficazes e, no caso de administração oral, a dosagem é de cerca de 0,01 a 20 mg/kg de preferencia 0,1 a 10 mg/kg do peso do corpo. -47-
Apesar de tudo, pode, eventual-mente, ser necessário, fazer-se um desvio em relação âs quantidades referidas, consoante o peso do corpo do animal experimental ou o tipo da administração, assim como com base no tipo de animal e do seu comportamento individual perante o medicamento, o tipo da sua formulação e a altura ou intervalo em que se verificou a administração de quantidades maiores, podem ser aconselhável dividir estas em varias doses individuais ao longo do dia. Para administração na medicina humana está prevista a mesma margem de administração na medicina humana está prevista a mesma margem de doseamento. 0 atrás exposto aplica-se também aqui em conformidade.
Esclarecimentos sobre a acção experimental:
Sistemas DC1 2
Fase estacionaria 1
Placas preparadas DC, Merck, gel de silica 60F-254. 5 χ 10 cm, espessura da camada 0,25 mm. artigo de No.5719. 2 N.T.- Utilizam-se as siglas alemãs adiante contidas numa lista, onde se dá a explicação das mesmas. -48-
FASES MOVEIS (no teste como "sistema DC") I: CH2Cl2/MeOH 9:1 II: CH2Cl2/MeOH 95:5 III: NH3/CH2Cl2/MeOH 0,2:9:1 IV: ácido acetico/CH2Cl2/MeOH 0,2:9:1 V: ácido acético glacial/n-butanol/H20 1:3:1 VI: EtOAc/n-hexano 2:1 VII: EtOAc/n-hexano 1:3 VIII: EtOAc/n-hexano 1:1 IX: CH2Cl2/MeOH 98:2 X: CH2-Cl2/MeOH 7:3 XI: CH2C12 XII: tolueno/EtOAc 4:1 XIII: CH2Cl2/n-hexano 4:1 XIV: CH2C02/n-hexano 9:1 XV: EtOAc/n-hexano 1:5 XVI: Et0H/H20 3:1 SISTEMAS HPLC:
Sistema HPLC I : Coluna Merck, Lichrosorb /“R7 RP-8, 250-4, 10/jm, Cât. Nr. 50318
Sistema HPLC II: coluna merck, Lichrosorb /~R7 RP-18, 250-4, 10 p, Cat. No.50334
Eluentes para o sistema I e II A : pH 7,00 tampão de fosfato, Merck, artigo No.9439^0 1 :50 B: acetonitrilo A/B como 1/1, fluxo: 2 ml/min. isocratico
Detecção: 254 nm -50-
Sistema HPLC III: Coluna Nucleosil 120-5'C 18 ,5 um, 125 x 4 mm de eluente; A = 0,01 Μ H3P04, B = acetonitrilo;
Programa de eluentes.
0- 1 min ; 10% B
1- 9 min ; gradiente com 10% B/min 9-13min ; 90% B
Fluxo; 2 ml/min. temperatura ambiente, 5 ul, quantidade da amostra ca. 1 mg/ml detecção : Grupo de diodos UV a 210 nm
Sistema HPLC IV: coluna Chiral AG P fabricante : Chrom-Tech-AB/Estocolmo fase móvel: 0,02 M fosfato M. pH =6.5 e 8% de acetonitrilo, temperatura ambiente, pressão 42 bar. fluxo; 0,5 ml/min. DET 225 nm
C'' ------ ’ •\ Λ
Sistema HPLC V: coluna Nucleosil 12.0^5- C^g fase movei, tampão de fosfato, aceto-nitrilo 45:55, misturado isocratica-mente, temperatura 35°C, fluxo 2ml/ min.
Sistema HPLC VI: coluna Lichrosorb RP 8,5 um; fosfato pH 7; 1:10 diluição; acetonitrilo 45:55.
Sistema HPLC VII (quiral): coluna como no sistema HPLC IV; fase movei; eluente A = 1,2 g
NaH2P04 e 0,2 g.-Na2HP04/1 1 H20; eluente B = acetonitrilo; A: B = 96 4; todos os outros parâmetros como em Λ IV.
Sistema GC I (quiral) coluna 264 = 25 M ciclo-hexi1-glicin- -t-butilamida, forno: 80 - 200°C; 4°C/min., 0,4 bar hidrogénio, injec-ção "split"
Inj.;230°C, FID-Det; 280°C, GC : 4*10 .
Injecção : microlitros de solução
Lista das abreviaturas usadas: 1 . Métodos analíticos gerais
DC PDC GC HPLC SC NMR
Cromatografia de camada fina " de camada espessa preparativa " de gás " liquida de alta pressão " de coluna
Espectroscopia de ressonância magnética nuclear (protões) MS Espectrometria de massa (ionização de impacto de electrões), (+) FAB-MS Espectrometria de massa por bombardeamento atómico rápido, iões positivos, substancias de matriz ; álcool m-nitrobenzi1ico,
MS-DCI
Espectrometria de massa, ionização química 2. Aminoácidos
Em geral, a configuração é indicada, colocando um L ou um D â frente da abreviatura do acido e no caso do racemato um D, L onde, para simplificação, com aminoácidos L a designação de configuração pode ser omitida e, então, a designação explicita so ocorre no caso da mistura da forma D ou da forma D, L.
Ala Arg Asn Asp Cys Gin Glu Gly Ile Leu Lys Met Orn Phe Ser Sar L-alanina L-arginina L-asparagina ácido L-aspártico L-cisteina L-glutamina ácido L-glutâmico L-histidina L-isoleucina L-leucina L-lisina L-metionina L-ornitina L-fenilalanina L-serina L-sarcosina (N-metilglicina)
Thr L-treonina Trp L-triptofano Vai L-valina
Tyr L-tirosina b) Aminoécidos não naturais D- ou L-Nal (D (1-nafti1)-D- ou L-alanina D- ou L-Nal (D JS-(2-nafti1)-D- ou L-alanina D- ou L.Phg D ou L-fenilglicina D- ou L-Pyr (2) (2-piridi1)-D- ou L-alanina D- ou L-Pyr (3) j3-(3-piridi 1 )-D- ou L-alanina D- ou L-Pyr (4) p-(4-piridil)-D -ou L-alanina D- ou L-Trz (D p-(1-tri azoli1)-D- ou L-alanina D- ou L-Phe ( 41) J3-(4-iodofeni 1) -D- ou L-alanina D- ou L-Phe ( 40CH3 ) yB-(4-metoxifenil )-D - ou L-alanina 3. Grupos de Activação HOBT 1-Hidroxibenzotriazolo
HOSU N-Hidroxi-succinimida 4. Reagentes de acoplamento DCC diciclo-hexilcarbodi-imida DPPA difenilfosforilazida PPA anidro n-propanofosfónico BOP hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi tris (dimetilamino)fosfônio WSC hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N- etilcarbodi imida !5. Reagentes NEM N-etilmorfolina NMM N-metilmorfolina DIPEA di-isopropiletilamina TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacetico -57-
6. Solventes HOAC ãcido acético DMF dimetilformamida EtOAc acetato de etilo MeOH metanol EtOH etanol THF tetra-hidrofurano DMSO dimeti1-sulfoxido HMPT hexametilfosforamida 7. Grupos ; de protecção boc. terc.-butoxicarbonilo Z benziloxicarbonilo DNP dinitrofenilo Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo OEt éster etilico OMe éster metilico -58- 8. Diversos DCU Ν,Ν'-diciclo-hexilureia
Exemplo 1 3-fenilpropionato de benzilo
485 g (3,23 mol) de acido 3- fenilpropiónico-e 440 ml (4,25 mol) de álcool benzilico são dissolvidos em 4 1 de diclorometano* Após adição de 4g (0,0323 mol) de dimeti1aminopiridina, a mistura é arrefecida a 5°C e. a esta temperatura é-lhe adicionado gota a gota sob agitação, uma solução de 732 g (3,55 mol) de diciclo--hexi1-carbodi-imida.
Durante a noite, deixa-se que a suspensão chegue â temperatura ambiente. 0 precipitado de diciclo-hexilureia é filtrado por sucção e 75 g (1 mo 1) de glicina são adicionados ao filtrado. Após 3 horas de agitação à temperatura ambiente, o resíduo é filtrado e o Solvente orgânico é extraído no vacuo. 0 residuo é destila do sob alto vacuo.
Rendimento: 476 g de óleo amarelo (61% de valor teórico) Ponto de Fusão : 145-148°C a 1 mbar MS-EI: 240 (M+)
Exemplo 2
Ester etílico de N-terc.-butoxicarbonil-N-benzil-glicina
B0C 'n'^-sx:ooc2h5 -60- 300 g (1,552 mol) de éster etílico de N-benzilglicina (Aldrich) e 236 ml (1,707 mol) de trietilamina são dissolvidos em 1200 ml de tetra-hidrofu-rano. Uma solução de 338,3 g (1,552 mol) de di-terc.-butil -dicarbonato (Fluka) em 300 ml de diclorometano é adicionada, gota a gota, com arrefecimento por meio de gelo, â mistura agitada. A mistura é posteriormente agitada durante a noite e deixa-se que a mesma atinja a temperatura ambiente. A mistura é ajustada em pH 3 com ácido clorídrico semi-concentrado e é libertada de solvente orgânico num evaporador rotativo a uma temperatura de banho de 30°C. 0 residuo é completado com água e, em seguida, extraído tres vezes com 1 litro de acetato de etilo, cada uma das vezes. As fases organicas, purificadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sodio, secas através de sulfato de sodio, filtradas e concentradas num evaporador rotativo.
Utilizando diclorometano para eli minar quantidades residuais de acetato de etilo, o residuo é dissolvido varias vezes, concentrado num evaporador e secado sob alto vácuo.
Rendimento: 464 g (100¾ do valor teórico)
Sistema DCII: Rf =0,94
Sistema HPLC II : Rt = 10,54 min. -61-
Exemplo 3 N-terc.-Butoxicarboni1-N-benzi 1-etano 1amina
BOC-N-^Xy^OH 189 g (0,644 mol) do composto do exemplo II são colocados em 1,8 1 de tetra-hidrofurano seco Sob agitação, vão-se adicionando, em porções, 97,4 g (2,58 mol) de boro-hidreto de sodio.
Com um ligeiro refluxo (temperatu ra de banho 50°C), 900 m1 de metanol, P.A., são cuidadosamente adicionados, gota à gota, â mistura, no espaço de uma hora, A mistura é aquecida durante a noite, até à refluxo, arrefecida e ajustada em pH 6 com ácido clorídrico semi-concentrado. Os solventes orgânicos são evaporados num evaporador rotativo. 0 resíduo é completado com água e extraído tres vezes, cada uma das quais com 1 litro de éter dietilico.
As fases orgânicas combinadas são lavadas com acido clorídrico de pH 3, solução saturada de bicarbonato e solução saturada de cloreto de sodio, secas por meio de sulfato de sodio, filtradas e concentradas .
Rendimento : 144,4 g (89,2% do valor teórico)
Sistema DC II:. RF= 0,49 Sistema DC VIII:. Rf = 0,53 (*) FAB-MS: m/z 252 ( Μ + H)
Exemplo 4 N-terc.-Butoxicarboni1-N-benzi1-glicina-aldeido
ch2 boc-n^vcho
Variante A 14,65 g (58,3 mmol) do composto do exemplo 3 e 37,3 g (175 mmol) de clorocromato de piridi no (Aldrich) são adicionados a 500 ml de diclorometano e agitados durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura é concentrada num evaporador rotativo e rapidamente filtrada através de uma frita, utiliznado 600 g de gel de silica 60 (Marck) e um gradiente escalonado de 1,1 de diclorometano 11 de diclo-romatano/metanol 98/2 e 1,5 1 de diclorometano/metanol 95:5.
Retiraram-se 500 ml de fracções os eluatos contendo produto foram combinados, através de sulfato de sodio e concentrados num evaporador rotativo.
Rendimento : 4 g (27,5 % do valor teorico).
-X
Variante B 270 g (0,92 mol) do composto do exemplo 2 são adicionados e dissolvidos em 2 1 de tetra-hidrofurano seco e 1,84 1 de solução 1N de hidreto de di-isobutilaluminio em hexano (Aldrich)adicionadas, gota a gota, sob nitrogénio e com agitação a -60°C. Continua a agitar-se a mistura durante 35 minutos a esta tamperatura e, depois, hidroliza-se com 5 1 de solução aquosa 1M de tartarato de potássio e sodio, verificando-se no inicio uma forte formação de espuma. A mistura é posteriormente agitada durante 1 hora â temperatura ambiente, adiciona-se 1 1 de éter dietilico e separa-se a fase organica. A fase aquosa é extraída duas ve zes com 1 1 de éter dietilico, cada uma das vezes. As fases organicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sodio, secas através de sulfato de sodio, filtradas e concentradas até à secura. 0 produto em bruto (234 g) é cromatografado através de 3,8 kg de gel de silica 60 (Merck, artigo No.9385), 0,040-0,063 mm (230-400 mesh) e num gradiente escalonado de 20 1 de diclorometano/etanol 99:1, 21 de diclorometano/metanol 98,5: 1,5, 21 de diclo- rometano/metanol 97/3, 51 de diclorometano/metanol 9:1 e 4 1 de diclorometano/metanol 8:2. A seguir â combinação e concentração da fracção contendo produto, o aldeído ésecado sob alto vácuo.
Rendimento: 88,7 g (38,7% do valor teórico)
Sistema DC IX : Rf = 0,55 Sistema DC XI : Rf = 0,50 Sistema DC XIII: Rf = 0,19 Sistema DC XIV : Rf = 0,40 (+) FAB- MS: m/z 250 (Μ + H)
Exemplo V N-metiloxicarboni1-D-vaiino 1 CH3-0-C-NH· ΌΗ
O 39,7 g (0,385 mol) de D-valinol (Aldrich) são dissolvidos, sob nitrogénio em 500 ml de THF seco. Adicionaram-se 58,7 ml (0,424 mol) de trietila-mina, arrefece-se a mistura até -20°C e 32,8 ml (0,424 mol) de cloroformato de metilo (Aldrich) são adicionados à mistura, gota a gota e sob agitação. A mistura é depois agitada e esta temperatura durante 30 minutos e, em seguida, coloca-se a mesma ã temperatura ambiente. Adicionam--se 6,0 g (0,078 mol) de glicina e a mistura é agitada mais uma vez durante 15 minutos. 0 precipitado é filtrado por sucção é concentrado e colocado em éter dietilico. A fase organica é levada com 1 N HC1, solução saturada de NaHCOg e com solução saturada de cloreto de sodio, secada através de sulfato de sodio, filtrada e concentrada e secada sob alto vacuo.
Rendimento: 27,7 g (45% do valor teórico Sistema DC I: Rf = 0,59 MS-EI: m/z 162 (M+) -67-
Exemplo VI (4R)-4_(2-propil)oxazolidin-2-ona
O Ck^NH
27.2 g (168.7 mol) do composto do Exemplo V são dissolvidos em 400 ml de tolueno e agitados sob refluxo num banho de óleo a 150°C, passando em nitrogénio.
Com um separador de agua, separaram-se 100 ml de tolueno húmido. A mistura é arrefecida a 100°C e são-lhe adicionados 1,5 g de carbonato de potássio finamente moído e seco no vácuo. Aumenta-se a temperatura para 120°C. Ao fim de cerca de 15 minutos a mistura forma espuma espontaneamente pelo que se retira o metanol (Sp 64°C) por destilação (7.5 ml, quantidade calculada 6,8 ml) Mais 70 ml de tolueno são novamente retirados por destilação a uma temperatura de banho de 140°C, A mistura é filtrada quente de K2C03 e concentrada no vacuo. 0 residuo é cristalino e é triturado com 50 ml de n-hexano, filtrado por sucção e secado sob alto vacuo.
Rendimento : 19,8 g (91% do valor teórico)
Ponto de Fusão : 71°C (lit. 71-72°C) DC sistema IX: Rf > 0,40 MS/EI : m/z 129 (M+)
Sistema GC I: Rt = 28,389 minutos, isomericamente puro, comparar enantiomero-S (Fluka):
Rt = 28,884 minutos
Exemplo VII (4R)-3-(3-fenilpropionil)-4-(2-propil)oxazolidin-2-ona
CK^-N-C· I R4 I
X -69-
0 composto do titulo é preparado de acordo com o processo descrito para o enentiómero-S (J.J. Plattner et al., J. Med . ,Chem. 1988 , 3^ ( 12) 2277-2288) a partir de 19,4 g do composto do Exemplo VI e 25,3 ml (170 mmol) de cloreto de 3-fenilpropionilo.
Rendimento^ : 34 g (87,4% do valor teorico)
Ponto de fusão: 62°C (Lit. 86,5-87,5°C; o enantiómero S foi preparado de forma analoga e tinha igualmente um ponto de fusão de 62°C)
Sistema - DC XI: Rf = 0.63 HPLC-Systema II: Rt = 7.16 min. MS-EI : m/z 261 (M+)
Exemplo VIII (4R,5S)-3-(3-feni1propion i1)-4-meti 1-5-fenil-oxazolidin-2 -ona
A semelhança do Exemplo VII, o composto do titulo é obtido a partir de 25,1 g (141,6 mmol) de 4R,5S-4-meti1-5-feni1-oxazolidin-2-ona (Fluka) e 23,8 ml (142,4 mmol) de cloreto de fenilpropionilo.
Rendimento: 40,3 g (92¾ do valor teorico)
Ponto de Fusão: 96°C ( a partir de áter/n-hexano)
Sistema DC XI: Rf = 0,70 HPLC-Sistema II:Rt =12,72 min, MS-DCI: m/z 310 ( Μ + H)
Exemplo IX (4S)-3-(3-fenilpropioni1)-4-feni1oxazolidin-2-ona
A semelhança do Exemplo VII, o composto do titulo é preparado a partir de 19,75 g (121 mol) (4S)-4-fenil-oxazolidin-2-ona (Fluka) e 19,8 ml (133 mol) de cloreto de fenilpropionilo.
Rendimento: 34,6 g (97% do valor teorico)
Ponto de fusão : 130-131°C (a partir de éter/n-hexano)
Sistema DC XI : Rf = 0,57 HPLC-Sistema em II : Rt = 7,26 min. MS-EI : m/z 295 (M+)
Exemplo X (4R)-3-(3-fenilpropioni1)-4-benziloxazolidin-2-ona
A semelhança dú Exemplo VII, o composto do titulo é perparado a partir de 25,45 g (143,6 mmol) de (4R)-benzil-oxazolidin-2-ona (Fluka) e 23,5 ml (158 mmol) de cloreto de fenilpropionilo.
Rendimento : 40,2 g (95% do valor teorico)
Ponto de fusão : 107-108°C (a partir de éter n/-hexano)
Sistema DC-XI : HPLC-Sistema II: MS-EI :
Rf = 0,81 Rt = 9,55 min. m/z 309 (M+)
Exemplo XI e Exemplo XII (4S)-3-/“(2R)-2-benzi 1-(3S)-3-hidroxi-3-fenilpropioni1 -7-4-(2-propil)-oxazolidin-2-ona (Exemplo XI) -73-
(4S)-3-/~(2R)-2-benzil-(3R)-3-hidroxi-3-fenilpropionil7--4-(2-propi1)-oxazolidin-2-ona (Exemplo XII)
OH
1,55 g (11 mmol) de di-isopropi1 -amina é dissolvido em 20 ml de THF absoluto sob argon; e 7,75 ml (12 mmol) de solução de n de butil-litio (1,55 M em hexano, Aldrich) são adicionados a -20°C, sob agitação. A mistura ê agitada durante 10 minutos a esta temperatura e a solução de di-isopropilameto de litio acabada de preparar deste modo é, então, adicionada, gota a gota, a uma solução de 2,61 g ( 10 mmol) (4S)-3-(3-fenilpropionil)-4--(2-propil)-oxazo!idin-2-ona (J.J. Plattner, et al., J. Med. Chem. 1988, 3J_ (12) 2277-2288) arrefecida a -70Oc
V
em 30 ml de THF absoluto. A mistura e-depois agitada a -70°C, durante 30 minutos, e 1,32 ml (13 mmol) de benzal-deido são injectados na mistura através de um septo.
Ao fim de uma hora a esta temperatura, a mistura é hidro-lisada, adicionando 100 ml de solução saturada de cloreto de amonio, deixa-se que atinja a temperatura ambiente e adicionam-se-lhe 100 ml de éter dietilico. A fase organica é separada e a fase aquosa é extraída com 100 ml de éter dietilico. A fase organica combinada é lavada com 1N HC1, solução saturada de hidrogenocarbonato de sodio e com solução saturada de cloreto de sodio, secada através de NagSO^ e concentrada. 0 produto em bruto (34 g) é croma-tografado em 150 g de gel de sílica 60 (Merck) 40 até 63nm, utilizando diclorometano como eluente. Os eluatos que contêm produto são reunidos e concentrados.
As fracções cristalinas são tri-turdas com n-hexano, filtradas por sucção e secadas.
Rendimento : 1,46 g do Exemplo XI
0,13 g de fracção mista 0,53 g do exemplo XII
Rendimento total: 2,12 g (57% do valor teorico)
Classificação estrutural do Exemplo XI
Cristais simples do Exemplo XI fo ram obtidos a partir de éter/n-hexano e submetidos a uma analise estrutural com raios X. Nesta conformidade é atribuída ao Exemplo XI a configuração indicada 4S, 2R, 3S:
Classificação estrutural do Exemplo XII 0 composto foi classificado na configuração 4S, 2R. 3R, de acordo com a analise estrutural com raios X do isomero de imagem reflectida (exemplo XIV).
, ísomero 4 $7 :2'R, 3S)
Dados analíticos (Exemplo XI
Ponto de Fusão : 82°C
Sistema DC XI : Rf = HPLC-Sistema II: Rt = HPLC-Sistema III: Rt = (+) FAB-MS: m/z m/z 0,28 8,97 min. 7,287 min; índice de retenção 895 368 (Μ + H) ; 390 (M + Na):
Dados analíticos (Exemplo XII, isomero 4S, 2R, 3R) Ponto de fusão : 160°C
Sistema DC XI : Rf = 0,16 Sistema HPLC II: Rt = 6,61 min. HPLC -Sistema III: Rt = 6,948 min; indice de retenção 847 (+) FAB-MS : m/z 368 ( M + H); m/z 390 ( M + Na); -77-
Exemplo XIII e Exemplo XIV (4R)-3-/~(2S)-2-benzil-(3R)-3-hidroxi-3-fenilpropioni17-4-(2-propil)-oxazolidin-2-ona (exemplo XIII) (4R)-3-/“(2S)-2-benzi1 -(3S)-3-hidroxi-3-fenilpropionil7-4-(2-propi1)-oxazolidin-2-ona (exemplo XIV)
A semelhança dos Exemplos XI e XII, os compostos do titulo são obtidos isomericamente puros por reacção litio-anião de (4R)-3-(3-fenil-propionil)--4-(2-propi1)oxazolidin-2-ona (exemplo VII) com benzaldei-do e cromatografia do produto bruto.
Classificação estrutural a ) Exemplo XIII 0 composto foi classificado na configuração 4R, 2S, 3R, de acordo com a analise estrutural com raios X do isómero de imagem reflectida do Exemplo XI.
b) Exemplo XIV
Cristais simples do Exemplo XIV foram obtidos a partir de éter n/-hexano e submetidos a uma analise estrutural com raios X. Nesta conformidade é atribuida ao composto a configuração indicada 4R, 2S, 3S.
79-'
Os dados analisados (DC, HPLC, e FAB) do Exemplo (XIII) são idênticos aos do Exemplo XI. Os dados analizados (DC, HPLC, e FAB) do Exemplo XIV são idênticos aos do Exemplo XII.
Exemplo XV (4R)-3-(3-ciclo-hexilpropionil)-4-benziloxazolidin-2-ona
A semelhança do Exemplo X, o composto do titulo é obtido a partir de 21,09 g (119 mol) de (4R)-benziloxozalodin-2-ona ( Fluka) e 22,8 g (22 ml, 130,6 mmol) de cloreto de ciclo-hexilpropionilo (cloreto de 3-ciclo-hexilpropionilo) (acido 3-ciclo-hexil-propiónico SOCl^, Δ ; destilação; ponto de ebulição 0,3 mbar; 44°C) *80-
Rendimento : 33,2 g Ponto de fusão : 88°C Sistema DC XI: Rf = 0 Sistema HPLC II: Rt =28 MS-DCI: m/z 31 Exemplo XVI (88,41 do vaiof‘teorico) ,63 ,96 min. 6 (Μ + H). 3-fenilpropionato de (1-L-carbetoxi)etilo
0'V'C00C2H5 # T o ch3 A semelhança do Exemplo I, o composto do titulo ê obtido por reacção de 37,24 g (0,25 mol) de acido 3-fenilpropiónico e 26,4 g (0,22 mol) de lactato de eti 1 L-(-)- em 600 ml de CH2C12 com 41,26 g de DCC e 0,25 g de DMAP. A diciclo-hexilureia precipitada (DCU) é filtrada com sucção e a fase organica ê agitada com solução saturada de bicarbonato de sodio, acido clorídrico, diluído e solução saturada de cloreto de sodio, cerca e secada através de sulfato de sodio e concentrada.
Rendimento : 47,5 g (77% do valor teorico)'
Sistema DC XI: Rf = 0,71 MS - EI : m/z 250 (M+) RMN (300 MHz, CDC13) : $ = 7,22 (m, 5H); 5,06 (q, 1H) 4,18 (q< 2H); 2,98 (m, 2H) 2,71 (m, 2H); 1 ,45 (d, 3H) 1 ,25 (t, 3H).
Exemplo XVII 3-fenilpropionato de (1-S-carbetoxi)benzilo
*(S) A semelhança do Exemplo XVI. o com posto do titulo é obtido a partir de 30 g (0,2 mol) de ácido fenilpropiónico e 32,4 g (0,18 mol) de (S)-( + )-mandela_ de etilo por acoplamento DCC/DMAP e processamento padrão.
Rendimento : 53 g (95% do valor teorico) Sistema DC XI: Rf = 0,70 MS-DCI: m/z 313 (M + H) ; m/z 330 (M + nh4 ) 1H-RMN (250 MHz, DMSO) :S - 7,41 (m, 5H); 7,18 (m, 5H) 5,95 (s, 1H); 4,09 (m, 2H) 2,79 (m, 2H); 2,75 (m, 2H) 1 ,09 (t, 3H).
Exemplo XVIII (4S)-3-(3-ciclo-hexilpropionil)-4-benziloxazolidin-2-ona
O
0 composto do titulo é obtido à semelhança do Èxemplo XV, utilizando-se, na modificação (4S)-benziloxazolidin-2-ona (Fluka).
Dados analíticos: tal como no Exemplo XV.
Exemplo XIX N-terc. -butoxicarboni1-L-prolinal
CHO
Boc-N A semelhança do Exemplo IV, varian te B (redução com DIBAL) o composto do titulo é obtido a partir de éster metilico de N-terc.-butoxicarboni1-L-pro-lina. Prescinde-se da cromatografia.
Rendimento: 52 g (81% do valor teorico). (+) FAB-MS: m/z 200 (M+H). -84- -84-
Exemplos de preparação (formulas gerais'/1!, II e III)
Exemplo 1
Hidroxibutirato de benzil 4-(N-fta 1i1)amino-2-R,S-benzil--3-R,S
66,7 ml (0, 477 mol)de di-isopro-pilamina são inicialmente introduzidos em 300 ml de tetra-' -hidrofurano absoluto de/sob argon. A solução é arrefecida para -20°C e agitada, sendo-lhe adicionados, gota a gota, 330 ml (0,528 mol) de uma solução de 1,6 de butil-litio em n-hexano (Aldrich); a mistura é, em seguida, agitada durante 30 minutos a -20°C e depois arrefecida para -70°C.
Uma solução de 114,6 g (0,477 mol) do composto do Exemplo I é adicionada, gota a gota, a esta temperatura e continua a agitar-se durante 30 minutos. A solução amarela clara obtida desta maneira é adicionada num periodo de 60 horas, a -70°C, sob árgon a uma solução de 82,2 g (0,434 mol) de aldeido de N-ftalilglicina -85-
(CA 2913-97-5) em 300 ml de tetra-hidrofurano absoluto. A mistura é, em seguida, agitada durante 60 minutos deixa' -se a temperatura atingir 0°C e a mistura é hidrolisada com 0,62 1 de 1 N HC1. A mistura é passada por um funil de separação e deixa-se atingir a temperatura ambiente durante a noite. Separa-se a fase organica e a fase aquosa é ajusta^ da em pH 3 e extraída duas vezes com 7 1 de éter dietilico em cada uma das vezes.
As fases organicas combinadas são lavadas uma vez cada uma com solução saturada de hidrogeno-carbonato de sodio, 0,1N de acido clorídrico e solução saturada de cloreto de sodio, são secadas por meio de sulfato de sodio, filtradas e concentradas num evaporador rotativo . 0 produto em bruto (113 g de óleo amarelo) ê filtrada através de gel de sílica 60 (Merck artigo No.9385) 0,040-0.063 mm (230-400 mesh) com um gradiente escalonado de 2,5 1, cada de diclorometano, dicloro metano)/metanol 98:2 e dic1orometano/metanol 96:4 .
As fracções que contêm produto são combinadas e concentradas.
Rendimento: 44 g (23.6% do valor teorico); mistura de iso-meros de acordo com H-RMN = 4:1 6-
Sistema DC I . :
Sistema DC XI . :
Sistema XII . : HPLC - Sistema II.: (+)FAB-MS: m/z 430 m/z 452
Rf = 0 ,89 Rf = 0,14 Rf = 0,44 Rt = 10,36 min. (M + H); (M + Na); >
Exemplo 2 e Exemplo 3 4-(N-Fta1i1)amino-2S ou 2R-benzil-3S ou 3R-hidroxibuti -rato de benzi lo (exemplo 2. par de enantiómeros do diastereómero A) e 4-(N-fta 1iI)amino-2S- ou 2R-benzil-3R ou 3S-hidroxibuti-rato de benzilo (Exemplo 3, par de enantiómeros do diastereómero B) 87-
0
Exemplo 2: 2$, 3S e 2R, 3R;
Par de enantiómeros do diastereómero A
Exemplo 3: 2S, 3R e 2R, S
Par de enantiómeros do diastereómero B A mistura de isomeros do Exemplo 1 é separada por cromatografia de colunas em 600 g de gel de sílica 60 (Merck, artigo No.9385), 0,040-0,063 mm (230-400 mesh) com um gradiente escalonado de 8 1 de diclo-rometano/n-hexano 4:1. 51 de diclorometano/metanol 98:2 5 1 de diclorometano/metanol 95:5 e 2,5 1 de diclorometano /metanol 9:1. Retiraram-se fracções de 11 e a pureza dos Λ isomeros foi determinada por meio dos espectros H-RMN.
As fracções primeiramente eluidas
A contem apenas o Exemplo 2 (diastereómero A, sinal H- em 8=5,45 ppm em DMS0, dubleto), seguido por fracções mistas
A dos exemplos 2 e 3 (diastereómero B. sinal H em § =5.39ppm em DMSO, dubleto). As fracções mistas que se eluem em ultimo lugar, que continham predominantemente o exemplo 3 8- (diastereómero 3) com proporções do Exemplo 2 (diastereó-mero A) até um máximo de 30% foram combinadas e recromatogra fadas em gel de silica 60. Uma vez efectuado o processo acima descrito, o diastereómero B (exemplo 3) é também obtido desta maneira).
Dados analíticos ; tal como descrito no Exemplo 1. A classificação da configuração 2S,3S/2R,3R do exemplo 2 ou da configuração 2S,3R/2R,3S do exemplo 3 processa-se por meio do deslocamento quimico do dubleto hidroxil em C-3 no espectro ^H-RMN (DMSO) em comparação com os compostos -modelo dos exemplos XI/XIII (2R,3S/ 2S,3R; dubleto em cada caso em S =5,48 ppm) ou dos exemplos XII/XIV (2R,3R/2S,3S); dubleto em cada caso em = 5,64ppm).
Exemplo 4 4-(N-terc.-butoxicarboni1-N-benzil)amino-2R,S-benzi1-3R,S-hidroxibutirato de benzilo 89-
10,8 ml (77 mmol) de di-isopro-pilamina são inicialmente introduzidos, sob árgon, em 10Om 1 de THF absoluto; a mistura é arrefecida a -20°C, gota a gota, sob agitação, são-lhe adicionados 53 ml (85 mmol) de^uma solução a 15% de n-buti1-1itio em hexano. A mistura é depois agitada a esta temperatura durante 30 minutos.
Em seguida, arrefece-se para -70°C e gota a gota, adiciona--se uma solução de 18,5 g (77 mol) de 3-feni1-propionato de benzilo (exemplo 1) em 50 ml de THF absoluto. Após agitação posterior durante 30 minutos a esta temperatura, uma solução de 17,2 g (69 mmol) do composto do Exemplo IV em 50 ml de THF absoluto é adicionada, gota a gota, â mistura num periodo de 20 minutos. Aumentando a temperatura (afastamento do banho frio), a mistura ê agitada durante uma hora e depois hidrolizada mediante adição de 170 ml de 1N HC1 com arrefecimento num banho de gelo. A mistura é diluída à temperatura ambiente com 150 ml de acetato de etilo e a fase organica é separada. A fase aquosa é extraída duas vezes com 100 ml de acetato de etilo. As fases organicas combinadas são lavadas com solução saturada de carbonato de sodio e solução de carbonato de sodio. secadas através de sulfato de sodio, filtradas e concentradas até à secura. 0 produto em brDtó'(35 g) é cro-matografado em 1,7 kg de gel de silica 60 (Merck, artigo No.9385 ) 0,040-0,063 mm (230-400 mesh) com um gradiente escalonado de 11 de éter de petroleo (PE), 2 1 de PE/aceta-to de etilo (EtOAc) 95:5, 21 de PE/Et0Ac 9:1, 21 de PE/Et0Ac 85:15 e 7 1 de PE/Et0Ac 8:2. As fracçôes que contêm produto são combinadas, o eluente é removido num evaporador rotativo e, para eliminação de resíduos de acetato, de etilo, o residuo é dissolvido e concentrado varias vees com diclorometano e finalmente secado em alto vacuo. Rendimento: 11,53 g (34% do valor teórico)
Sistema DC VII . : Rf = 0,42
Sistema DC IX . : Rf = 0,79
Sistema DC XV . : Rf = 0,26
Estereoisómeros não claramente identificáveis. HPLC -Sistema II : Rt = 50,44 min. (+)FAB-MS : m/z 490 (Μ + H) MS-DCI : m/z 490 (Μ + H) Não pode fazer-se uma distinção ou classificação clara dos diastereómeros, porque os espectros 1H-RMN tornam-se complicados devido aos isóme- Λ ros rotativos (vide espectros H-RMN dos exemplos II, III e IV). 91-
Exemplo 5
Acido 4-(N-ftalil)amino-2R.S-benzil-3R.S-hidroxibutirico
2 R,S
3 R,S 5g (11.6 mol) de 4-(N-ftali1)amino--2R.S-benzil-3R-S-(hidroxibutirato de benzilo) e (mistura de diastereômeros dos exemplos 2 e 3 na proporção de 1:1) são dissolvidos em 100 ml de MeOH e. após adição de 0.5 g de Pd/C a 10¾ (Aldrich) hidrogenados e 2 bar, até que a reac-ção esteja completa. Faz-se a filtragem do catalizador. o metanol é removido num evaporador rotativo e a uma temperatura de benho de 30°C e o resíduo é retirado para uma solução diluida de bicarbonato de sodio (pH 8.5). A solução é lavada tres vezes com éter. A fase básica aquosa é acidificada em pH 2 com 1N HC1 e o produto é extraído em éter dietilico. 0 extracto é secado por meio de sulfato de sodio. filtrado e concentrado no evaporador rotativo.
Rendimento : 2,75 g (70¾ do valor teorico) 92-
Sistema DC I : Rf = 0,50 11 DC III: Rf = 0,11 11 IV : Rf = 0,55
(Estereoisómeros não claramente identificáveis) HPLC -Sistema VII: Rt = 3,88 min, 5.06 min, 5,61 min, 7,34 min. (quiral) MS-DCI : m/z 340 (Μ + H), m/z 357 (M + NH4).
Exemplo 6
Acido 4-(N-fta1i1)amino-2S-hidroxibutírico ou 2R-benzi1-3S- ou 3R-hidroxibutirico (par de enantió-meros A)
A semelhança do Exemplo 5, o composto do titulo é preparado por hidrogenação catalítica de 3,9 (9 mmol) de acido 4-(N-ftalil)-amino-2S-ou 2R-benzil--3S- ou 3R-(hidroxibutirico) (exemplo 2, par de enantió-meros do diastereómero A),
Rendimento: 2,6 g (85% do valor teorico)
Sistema DC III : Rf =0.12
Sistema HPLC VII : Rf = 3,88 min. e 5,06 min. MS-DCI m/z 340 (Μ + H) m/z 357 ( M + NH4)
Exemplo 7 e 8
Acido 4-(N-fta 1i1)-amino-2S-benzi1-3S-hidroxibutirico Acido 4-(N-fta 1i1)-amino-2R-benzi 1-3R-hidroxibutírico
EXEMPLO 7
EXEMPLO 8 94-
Os compostos do t-ittílo são obtidos por cromatografia do par de enantiómeros do exemplo 6 numa fase quiral (polímero em pérolas de L-mentilacrilamida EP 218 089, eluente tolueno/THF) em forma opticamente pura. A classificação da configuração é efectuada com base em compostos de comparação.
Dados analíticos
Exemplo 7 : / D = + 13,2 ( c= 0,7, CHC13) Exemplo 8 : D = - 11 ,0 ( c = 0,6, CHC13) Sistema HPLC VII : Exemplo 7: Rt = 3.88 min. (quiral' ) Exemplo 8: Rt = 5,06 min.
Todos os outros dados (valores
A DC-Rf, H-NMR, MS-DCI ) correspondem aos já apresentados no Exemplo 6.
Exemplo 9
Acido 4-(N-terc-butoxicarboni1-N-benzi1)amino-2R,S-benzi 1 --3R,S-hidroxibutírico
2 R,s
3 R,S 11,1 g (22,7 mmol) de 4-(N-terc,-butoxicarbonil-N-benzil )-amino-2R,S-benzil-3R,S-hidroxibutirato de benzi lo (exemplo 4) são dissolvidos em 120 ml de metanol. Após adição de 1 ml de 1N HC1 e 2 g de Pd/C (10% Aldrich) a mistura e hidrogenada a uma pressão de hidrogénio de 3,5 bar até que a reacção fique completa. 0 catalisador é filtrado, lavado com metanol e o solvente é retirado num evaporador rotativo (temperatura de banho 30°C) e secado em alto vacuo.
Rendimento Sistema DC : 7.7 g I : Rf Rf (85% do valor teorico) = 0,58 (diastereomero A) = 0,49 (diastereómero B)
Sistema
HPLC III : Rt = 6,866 min. indice de retenção 836 (diastereomero A) Rt = 6,959 min, indice de retenção de (diastereomero B)
Sistema HPLC
MS - DCI IV : Rt = 12 ,30 Min • 15 ,50 min . (diastereómero A) Rt = 24 ,13 min • 32 ,57 min . (diastereómero B) m/z 400 (M + H) ; i m/z 344; m/z 300
Exemplo 10 e 11
Acido 4-(N-terc.-butoxicarbonil-N-benzil)amino-2R- ou 2S-benzi1-3R- ou 3S-hidroxibutírico (diastereómero A)
Acido 4-(N-terc.-butoxicarboni1-N-benzi1)amino-2R- ou 2S-benzi1-3S- ou 3R-hidroxibutirico (diastereómero B)
Exemplo 11
Exemplo 10
2R, 3R 2S, 3S
Diastereómero A 2R. 3S 2S. 3R
Diastereómero B -98- 7,6 g de acido 4-( N^-terc .-butoxicar boni1-N-benzi1)amino-2R,S-benzil-3-R,S-hidroxibutirico (exemplo 9) são eromatografados em 500 g de gel de sílica 60 (Merck, artigo No.9385 ). 0,040-0,063 mm com um ingrediente escalonado de 11 CH2C12, 11 de CH2Cl2/MeOH 99:1, 11 de eH2CI2/MeOH 98:2, 11 de CH2Cl2/MeOH 97:3, 11 de CH2Cl2)/Me0H 96:4 e 31 de CH2Cl2/Me0H 95:5. As fracções que contêm produtos são combinadas concentradas e secadas em alto vacuo.
Rendimento ;3,55 g de diastereomero A (exemplo 10) 1,14 g de fracção mista dos exemplos 10 e 11 0,89 g de diastereómero B (exemplo 11) A classificação das configurações absolutas processa-se por comparação com os compostos enentiomericamente puros dos exemplos 34 a 37, mediante comparação HPLC no sistema quiral IV. DADOS ANALÍTICOS Diastereómero A (exemplo 10)
Sistema HPLC III : Rf = 0.58 11 " III: Rt = 6 ,866 836 min. indice de retenção II " IV : Rt = 12.30 min. e Rt = 15.50 min. m/z 400 (M + H); m/z 356; m/z 300
MS -DCI -99-
Diastereómero B (exemplo 11)
Sistema HPLC I
III
II
IV
Rf = 0,49 Rt = 6,866 min, (índice retenção 849) Rt = 24,13 min e Rt = 32 , 57 min. MS-DCI : m/z 400 (M + H); m/z 356 ; m/z 300
Exemplo 12 (4R)-3-/"4-(N-terc.-butoxicarbonil)-N-benzil)amino-(2S)--2-ciclo-hexilmeti1 -(3 R, S)-3-hidroxibutiri17-4-benzil--oxazolidin-2-ona
2S 3R»S A semelhança do exemplo 22, o com posto do tituloe'obtido puro. por cromatografia a partir do exemplo XV e do aldeido do exemplo IV.
Sistema DC IX:
Sistema HPLC II: Rt Rt
Rf = 0,82 (4R,2S,3R-isomeros) Rf = 0,78 (4R ,2S,3S-isomeros) 91,73 min. isomero (4R,2S,3S) 117,52 min. " (4R,2S,3R)
(+)FAB-MS m/z 565 (M + H); m/z 587 ( M + Na)
Exemplo 13
Acido 4-(N-terc.-butoxicarboni1-N-benzi 1)amino-(2S)-2--ciclo-hexilmeti1 -(3R,S)-3-hidroxibutirico
OH
0 composto do titulo é obtido a partir do composto do exemplo 12, por eliminação do reagen te auxiliar quiral e cromatografia subsequente (tal como descrito no exemplo 34).
Sistema DC II : Rf = 0,42 ; 2S,3S-isomero 0,38 ; 2S,3R-isomero,
Sistema HPLC III: Rt = 7,605 min (indice de retenção de 956 (isomero 2S,3S)
Rt = 7,754 min. (indice de retenção 979) 2S,3R-isomero (+) FAB-MS : m/z 444 ( Μ + K), m/z 482 (M+2K-H); m/z 520 (M+3K-2H)
Exemplo 14 (4R)-3-/“4-(N-terc.-butoxicarboni1-N-benzi1)amino-(2S)-2-benzi1(3R,S)-3-hidroxibutiri1/-4-(2-propi1/Joxazolidin-2--ona -
3,32 ml (23,6 mmol) de di-isopro-pilamina são dissolvidos em 40 ml de THF absoluto, sob nitrogénio, arrefecidos a -20°C e sob agitação, são-lhe adi cionados 16,1 ml (25,8 mmol) de uma solução de 1 ,6 N de n-buti1-1itio (n-hexano). Continua-se a agitar a mistura durante 10 minutos e arrefece-se a -70°C. A esta temperatu ra adiciona-se uma solução de 5,61 g (21,5 mmol) de (4R)-3-(3-fenilpropioni1)-4-(2-propi1)oxazolidin-2-ona (exemplo VII) em 60 ml de HF seco e continua a agitar-se durante 30 minutos. A uma solução de 5,9 g (23.65 mmol) de N-terc.-butoxicarboni1-N-benzi1-glicinal (exmeplo IV) e adicionada, gota a gota â mistura de -70°C e continua -se a agitar durante 2 horas. A mistura é hidrolizada com 250 ml de solução saturada de NH^Cl, trazida à temperatura ambiente e são-lhe adicionados 300 ml de éter dietilico. A fase organica é separada e a fase aquosa é extraída uma vez que com 300 ml de éter dietilico. As fases de éter combinadas são lavadas com solução saturada de NaCl, secadas por meio de sulfato de sodio e concentradas. -103-
0 rendimento bruto (11.75 g) é croma-tografado em 580 g de gel de silica 60 (merck artigo No.9385) 40-63 um (230-400 mesh) com um gradiente de 1 1 de cada de éter de petroleo/acetato de etilo de 95:5 para 84:16 (12 escalões de aumento em passos de 1¾) e, finalmente, 61 de éter de petróleo/acetato de etilo 83:17,
As fracções que contêm produto são reunidas, sendo estereoisômeros detectados e devidamente purificadas por meio de HPLC. 0 isomero 4R, 2R, 3R é também obtido como componente secundário. Primeiramente, elui-se o isomero 4R, 2S. 3R, depois o isomero 4R, 2R. 3R (componente secundário) e por fim o isomero 4R, 2S. 3S (contrariamente à sequencia de eluição nos sistemas de fase reversa HPLC II e IV).
Rendimento total : 5,88 g (53¾ do valor teorico)
DADOS ANALÍTICOS DA MISTURA EM BRUTO
Sistema HPLC II: Rf = 0,36 Sistema HPLC II:
Rt = 22,80 min. Isomero 4R, 2S, 3S
Rt = 26,87 " " 4R, 2R, 3R (componente secundário)
Rt = 27,01 4R, 2S, 3R
Sistema HPLC V:
Rt = 12,07 min. isomero 4R, 2S, 3S
Rt = 13,65 " " 4R, 2R, 3R (componente secundário)
Rt = 14,07 " " 4R, 2S, 3R A classificação das configurações é efectuada com as substâncias puras correspondentes. Com este fim. para os dois produtos principais são efectuados comparações de dados 1H~RMN ou HPLC com os compostos modelo dos exemplos XI-XIV. Os critérios fundamentais são: 1- as relativas diferenças nos niveis de absorção ^H (em DMSO) a) dos protões hidroxilos b) dos protões de H^-oxazolidinona e 2. as sequências de eluição na "reversed phase" dos sistemas HPLC II e V. A classificação de configuração do componente secundário é efectuada por conversão no acido livre (eliminaçõ do reagente auxiliar optico) e comparaçao HPLC (sistema quiral IV) com os principais produtos de serie S correspondente (vide no exemplo 48). -105-
Exemplos 15, 16 e 17 (4R)-3-/"4-(Nterc.-butoxicarboni1-N-benzi 1)amino-(2S)-2-benzi 1-(3R)-3-hidroxi-butiri17-4-(2-propi1)oxazolidin-2-ona (exemplo 15)
(15) (4R)-3-/"4_(N-terc.-butoxicarbonil-N-benzil)amino-(2R)-2-benzil-(3R)-3-hidroxi-butíril? -4-(2-propi1)oxazolidin-2- -ona (exmplo 16)
2R, 3R (16) componente secundário 106-
(4R)-3-/“4-(N-terc.-butoxicarboni1-N-benzi 1)amino-(2S)-2-benzil-(3S)-3-hidroxi-butiri17-4-(2-propi1)oxazolidin-2-ona (exemplo 17)
Os compostos do titulo são obtidos puros por cromatografia de gel de silica do exemplo 14. Eventualmente, podem também ser recromatografadas fracções mistas. DADOS ANALÍTICOS DO EXEMPLO 15 (Isomero 4R. 2S. 3R)
Sistema HPLC II : Rt = 27,01 min. " " III : Rt = 8,381 min. índice/de retenção 1070 " 11 V : Rt = 14.07 min. /\7d = -90.75 ( c= 1 . metanol) 533 (M + Na) (+) FAB-MS = m/z 511 (M + H); m/z = DADOS ANALÍTICOS DO EXEMPLO 16 (isomero ~4K", 2R, 3R) HPLC -Sistema II : Rt = 26,87 min.
Sistema -HPLC V : Rt = 13,65 min. /õd7D = -41,20 ( c = 1 , metanol) (+)FAB-MS = m/z 511 ( M + H); m/z =533 ( M + Na) DADOS ANALÍTICOS DO EXEMPLO 17 (isomero 4R, 2S, 3S)
Sistema - HPLCII: Rt = 22,80 min. 11 " III: Rt = 8,299 min indice de retenção 1045 ll u V; Rt = 12,07 min. = - 58,88 ( c = 1, metanol) (+)FAB-MS= m/z 511 (M + H); m/z = 533 (M + Na) -108-
Cristais simples do Exemplo 17 foram obtidos a partir de éter/n-hexano e submetidos a uma analise estrutural com raios X, tendo-se confirmado, por este modo, a classificação estrutural descrita no exemplo 14. A configuração representada 4R, 2S, 3S pertence ao exemplo 17.
Exemplo 18 (4S) -3-/"4-(N-etrc,-butoxicarboni1-N-benzi 1)amino-(2R)-2-benzi1-(3R ,S)-3-hidroxi-butiril7-4-(2-propil)oxazolidin--2-ona
2R, 3R,S A seemelhança do exemplo 14, o coom-posto do titulo é obtido, fazendo-se reagir o anião de litio de 21,2 g (81 mmol) de (4S)-3-(3-fenilpropionil)--4-(2-propi1)oxazolidin-2-ona (J. J. Plattner et al., J. Med. Chem. 1988, 3J^ (12) 2277-2288) com 22,2 g (89 mmol) do aldeido do exemplo IV. 0 isomero 4S,2S, 3S é formado como produto secundário (à semelhança do exemplo 14) efectuando--se a classificação como jã ali descrito. -109-
Sistema -DC IX : Rf = 0,76
Rf = 0, 16 Sistema - HPLC II: Rt = 22,80 min . Isomero 4S , 2R, 3R Rt = 26,86 min II 4S . 2S, 3S produto secundário Rt = 27,00 II II 4S , 2R, 3S ( + ) FAB-MS : m/z 511 (m + H); m/z 533 (M + Na)
Rendimento total : 25,68 g (62,1% do valor teorico) (Exemplos 19, 20 e 21, após separação em isomeros)
Exemplos 19. 20 e 21 (4S)-3-/~4-(N-terc.-butoxicarboni1-N-benzi 1)amino-(2R)-2-benzil-(3S)-3-hidroxi-butiri17-4-(2-propi 1)oxazolidin-2--ona (exemplo 19)
4S 2R» 3S (19) -110- (4S)-3-/"4-(N-terc„-butoxicarboni1-N-benzi1)amino-(2S)-2-benzil-(3S)-3-hidroxi-butiri17-4-(2-prop i1)oxazolidin-2-ona (exmeplo 20) -110-
(4S )-3-/“4-(N-terc.-butoxicarboni1)-N-benzi1)amino-(2R)-2--benzi1-(3R)-3-hidroxi-butiri17-4-(2-propi1)oxazolidin-2-ona (exemplo 21)
(21)
Os compostos do titulo são obtidos puros, por separação dos isomeros da mistura do exemplo 18 (â semelhança dos exemplos 15, 16 e 17).
DADOS ANALÍTICOS DO EXEMPLO 19 (isomero 4S7'2'R, 3S)
Sistema HPLC VI : Rt = 12,53 min. /o47d = + 89,42 ( c = 1 , metanol) (+)FAB-MS = m/z 511 (M + H); m/z = 533 ( M + Na) DADOS ANALÍTICOS DO EXEMPLO 20 (isomero 4S, 2S, 3S) HPLC - Sistema VI: Rt = 12,01 min. /WD = + 41,67 ( c = 1. metanol) DADOS ANALÍTICOS DO EXEMPLO 21 (isomero 4S, 2R, 3R)
Sistema HPLC VI: Rt = 11,12 min. /õ<.7D = + 58,87 ( c = 1, metanol) Λ
Todos os outros dados (sistemas HPLC II, III, V, H-RMN em sulfoxido dimetilico, (+)FAB-MS) correspondem aos dos compostos isomericos de imagem reflectidos dos exemplos 15, 16 e 17. 112-
Exemplo 22 (4R)-3-/~4-(N-terc.-butoxicarbonil-N-benzil)amino-(2S)-2--benzi 1 -(3R,S)-hidroxibutiri 17-4-benzi 1-oxazolidin-2-ona
A semelhança das normas do exemplo 14, o composto do titulo é obtido,fazendo reagir o composto do exemplo X e o composto do exemplo IV, 0 isomero 4R, 2R, 3R aparece novamente como produto secundário.
Sistema-DC IX: Rf = 0,90 Isomero 4R. 2S. 3S Rf = 0,82 li 4R, 2S, 3S Rf = 0.66 I! 4R, 2R, 3R (produto secundário
Sistema HPLC II • Rt = 33,56 min. 4R, 2S, 3R - Rt = 37,48 min. ,4R, 2R, 3R - Rt = 43.29 min. 4R. 2S, 3R - ( + ) FAB-MS : m/z 529 (M + H); isomero isomero(produto secundário) isomero m/z 581 (M + Na)
Exemplos 23, 24 e 25 (4R)-3-/~4-(N-terc.-butoxicarboni1-N-benzi1)amino-(2S)-2-benzi1 -(3R)-3-hidroxi-butiri17-4-benzi 1-oxazolidin-2-ona (exemplo 23)
(23) (4R)-3-/"4-(N-terc,-butoxicarboni1)-N-benzi1)amino-(2R)-2-benzi1-(3R)-3-hidroxi-butiri1/-4-benzi 1-oxazolidin-2-ona (exemplo 24)
(4R)-3-/"4-(N-terc.-butoxicarboni1-N-benzi 1)amino-amino--(2S)-2-benzil-(3S)-3-h idroxi-butiri17-4-benzi1-oxazolidin--2-ona (exemplo 25)
Os compostos do titulo são obtidos puros por separação dos isomeros da mistura do exemplo 22 (à semelhança dos exemplos 15, 16 e 17). -115-
DADOS ANALÍTICOS (Exemplos 23, 24, 25)
Os valores DC e HPLC foram já apresentados no exemplo 22 Exemplo 23: /õt.7d = -110,84 ( c = 1, metanol)
Exemplo 25: /oò7d = _53<26 ( c = 1} π,βΐ3ηο1)
Exemplo 26 (4R ,5S)-3-/"4-(N-terc.-butoxicarboni1-N-benzi 1)-amino-(2S)--2-benzi 1 -(3R.S)-3-hidroxi-butiri17-4-meti1-5-feniloxazo-lidin-2-ona
A semelhança do Exemplo 14, 0 composto do titulo é obtido, partindo de (4R,5S)-3-(3-fenilpropioni1)-4-meti1-5--feniloxazolidin-2-ona (Exemplo VIII) e do aldeído do Exemplo IV, Como produto secundário, surge de novo 0 isomero (4R,5S). 2R, 3R. 116-
Sistema HPLC II: Rf = 0,83 ~ ; 11 M XV: Rf = 0 ,20 HPLC-Sistema II: Rt = 46,94 min. (4R,5S), 2S, 3S - Isomero Rt = 49,85 min, (4R,2S) 2R, 3R - " produto secundário Rt = 56,74 min. (4R,5s6 2S,3R - It (+) FAB-MS : m/z 559 (M + H); m/z 581 (M + Na) Exemplos 27. 28 e 29 (4R,5S)-3-/~4-(N-terc„-butoxicarbonil-N-benzil)amino-(2S)--2-benzi1-(3R)-3-hidroxi-butiri17-4-meti1-5-feni 1-oxazoli-din-2-ona (Exemplo 27)
(27) (4R ,5S)-3-/"4-(N-terc .-butoxicarboni 1 -N-benzi 1 )'amino-(2R) --2-benzi 1 -(3R)-3-hidroxi-butiri17-4-meti1-5-feni1-oxazoli-din-2-ona (exemplo 28)
(4R,5S)-3-/“4-(N-terc.-butoxicarbonil-N-benzil)amino-(2S)-2--benzi1-(3 S)-3-hidroxi-butiri17-4-meti1-5-feni1-oxazolidin--2-ona (exemplo 29)
Os compostos do titulo são obtidos puros por separação dos isómeros da mistura do exemplo 26 (à semelhança dos exemplos 15, 16 e 17). 18- DADOS ANALÍTICOS DO EXEMPLO 27 (Isomero 4R, 5S, 2S, 3R) HPLC-Sistema V: Rt = 25,59 min. (+)FAB-MS: m/z 559 (M + H); m/z 581 (M + Na) LoÇIfi = -50,50 (c = 1, metanol) DADOS ANALÍTICOS DO EXEMPLO 28 (Isomero 4R, 5S, 2R, 3R) HPLC-Sistema V: Rt = 23,11 min, (+)FAB-MS : m/z 559 (M + H); m/z 581 (M + Na) DADOS ANALÍTICOS DO EXEMPLO 29 (isomero 4R, 5S, 2S, 3R) HPLC -Sistema V : Rt = 22,02 min, (+) FAB-MS: m/z 559 (M + H); m/z 581 (M + Na)
Exemplo 30 (4S)-3-/-4-(N-terc-butoxicarbonil-N-benzi 1)amino-(2R)-2-ben zil-(3R,S)-3-hidroxi-butiril7-4-fenil-oxazolidin-2-ona
A semelhança do exemplo 14. o compos to do titulo é obtido, partindo de (4$)-3~(3-fenilpropioni1)--4-feniloxazolidin-2-ona (exemplo IX) e do aldeido do exemplo IV. Como produto secundário, aparece o isomero 4S. 2S, 3S.
Sistema -DC IX: Rf = 0.77 " " XV: Rf = 0.21 HPLC-Sistema II:
Rt = 25,59 min, 4S. 2R, 3R - Isomero
Rt = 27.74 min. 4S. 2S. 3S -
Rt = 31 ,61 min. 4S, 2R. 3S - (+)FAB-MS: m/z 545 (M + H); m/z 567 (M + Na)
Exemplos 31 , 32 e 33 (4S)-3-/"4-(N-terc.-butoxicarbonil-N-benzil)-amino-(2R)-2--benzil-(3S)-3-hidroxi-butiril7-4-fenil-oxazolidin-2-ona (exemplo 31)
(31) (4S)-3-/“4-(N-terc.-butoxicarbonil-N-benzil)amino-(2S)-2--benzil(3S)-3-hidroxi-butiri17-4-feni1-oxazolidin-2-ona (exemplo 32)
4S
2S,3S (32)
(4S)-3-/“4-(N-terc.-butoxicarboni1-N-benzi1)am ino-(2R)-2-benzi1(3R)-3-hidroxi-butiri17-4-feni1-oxazolidin-2-ona (Exemplo 33)
Os compostos do titulo foram obtidos puros por separação dos isomeros da mistura do exemplo 30 (ã semelhança dos Exemplos 15, 16 e 17). DADOS ANALÍTICOS DO EXEMPLO 31 (Isomero 4S, 2R. 3S) HPLC-Sistema II: Rt = 25,73 min. (+)FAB-MS: m/z 545 (Μ + H) DADOS ANALTICOS DO EXEMPLO 32 (isomero 4S. 2S. 3S) HPLC-Sistema II : Rt = 28,74 min. (+)FAB-MS : m/z 545 (Μ + H)
DADOS ANALÍTICOS DO EXEMPLO 33 (Isomero 4S, 2R, 3R) HPLC-Sistema II : Rt = 31,61 min. (FAB)-MS: m/z 545 (Μ +H)
Exemplo 34
Acido 4-(N-terc.-butoxicarboni1-N-benzi 1)amino-(2S)-2-benzi1 -(3R)-3-hidroxibutirico
11,8 g (21.1 mol) de (4R-5S)-3-/“4-(N-terc.-butoxicarboniI-N-benzi1)amino-(2S)-2-benzil-(3R)--3-hidroxibutiri17-4-meti1-5-feniloxazolidin-2-ona (exemplo 27) são dissolvidos em 840 ml de THF/H20 3:1. Em seguida, adicionam-se 28,4 ml (278.5 mmol) de H202 ( a 30% ,
Aldrich) e 2,03 g (84,4 mmol) de hidroxido de litio e a mistura é agitada durante a noite a 3°C. 84 ml de 1N HC1 são adicionados à
mistura e o THF é retirado num evaporador rotativo. A fase aquosa é ajustada em pH 3 e extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases organicas combinadas são secadas através de sulfato de sodio. filtradas e concentra^ das num evaporador rotativo. 0 produto em bruto é croma-
tografado em 600 g de gel de silica 60-(Merck, artigo No. 9385) 40-63 um (230 -400 mesh) com um gradiente escalonado (tal como descrito nos exemplos 14 ou 15). As fracções que contêm produto são combinados e concentradas. 0 produto é cristalizado a partir de éter/n-hexano. filtrado por sucção e secado. 0 composto do titulo pode, igualmente por eliminação do reagente quiral auxiliar, também ser obtido enetiomericamente puro e partir dos seguintes exemplos : exemplos 15 e 23.
Rendimento : 3,68 g (43,7 % do valor teorico)
Sistema - DC I : Rf = 0,49 HPLC-Sistema IV: Rt = 32,57 min. (+)FAB-MS : m/z 438 (M + K); m/z 476 (Μ + 2K - H) /*6_7d : - 21 .75 (c = 1, MeOH)
Exemplo 35
Acido 4-(N-terc-butoxicarbonil-N-benzil)-amino-(2R)-2--benzi1-(3S)-3-hidroxibutirico
0 composto do titulo é obtido enan-tiomericamente piro, por eliminação do reagente auxiliar quiral e cromatografia posterior (tal como descrito no exemplo 34), a partir dos seguintes exemplos: exemplos 19 e 31.
DADOS ANALÍTICOS
Sistema-DC I : Rf = 0,49 HPLC-Sistema IV: Rt = 24.1 (+) FAB-MS : m/z 438 (M + c+h +20,36 (c = 3 min. K) ; m/z 476 (Μ + 2K - H) 1 , MeOH) 1H-NMR (250 MHz, DMSO) idêntico aos dados do exemplo 34.
Exemplo 36
Acido 4-(N-terc.-butoxicarboni1-N-benzi1)-amino-(2R)-2-benzi1 -(3R)-3-hidroxibutirico
ÕH 0 composto do titulo é obtido enan-tiomericamente puro. por eliminação do reagente auxiliar quiral e posterior cromatografia (tal como descrito no exemplo 34). a partir dos seguintes exemplos: exemplos 16, 21 , 24, 28 e 33. DADOS ANALÍTICOS:
Sistema -DC I: Rf = 0,58 HPLC-Sistema IV: Rt = 15,10 min. (+)FAB-MS : m/z 438 (M + K); m/z 476 (Μ +2K - H) /~qO7D : -17.58 ( c = 1 . MeOH) -126-
Exemplo 37
Acido 4-(N-terc.-butoxicarboni 1-N-benzi 1 )-amino-(2S)-2-benzi 1 -(3S)-3-hidroxibutirico
0 composto do titulo é obtido enan-tiomerícamente puro. por eliminação do reagente quiral e posterior cromatografia (tal como descrito no exemplo 34), a partir dos seguintes exemplos : exemplos 17, 20, 25, 29 e 32.
DADOS ANALÍTICOS
Sistema-DC I : Sistema-HPLC IV : (+)FAB-MS : L^-h :
Rf = 0,58 Rt = 12, 30 min. m/z 438 (M + K); m/z 476 (Μ + 2K - H) + 17,96 ( c = 1 , MeOH) H-NMR (250 MHz, DMSO) : idêntico ao exemplo 36. 1
Exemplo 38
Acido 4-amino-(2R,S)-benzi1-(3R,S)-hidroxibutirico
5,11 g (15 mmol) de ácido 4-(N-fta 1i1) amino-2-R,S-benzil-3R,S-hidroxibutirico (exemplo 5) são dis solvidos em 10 ml de Me0H/H20 1:1 e são-lhe adicionados 913,86 ul (18,8 mmol) de hidrato de hidrazina (Bayer, LLB Lev C 703, 01-825). A mistura é mantida durante 3 dias a 5°C e é-lhe novamente adicionado hidrato de hidrazi_ na (182 ul, 3,75 mmol). Ao fim de um dia a + 5oC a mistura é neutralizada com 1 HC1 e cautelosamente conce-tradanum evaporador rotativo até à semi-secura. 0 resíduo é retirado para 1 N NaOH (até pH 10), extraído tres vezes com éter e, em seguida, extraído tres vezes com acetato de etilo. A fase aquosa é ajustada em pH 2 com 1N HC1 e o residuo é filtrado, sendo depois, agitada em 0,1 N HC1 e filtrado por sucção. Os fil_ trados combinados acido-aquosos são concentrados até metade do seu volume, congelados e 1iofi1izados. 0 produto em bruto é dessalinizado por meio de absorção por Mitsubishi Diaion HP-20, lavagem com água e eluição com um gradiente de Me0H/H20 10:90 - 50:50, 128-
Os filtrados que contêm produto são combinados, o.MeOH é evaporado num evaporador rotativo e o resíduo é congelado e liofilizado.
Rendimento : 2.2 g (70.1% do valor teórico):
Sistema - DC IV : Rf = 0.52 " - DC V : Rf = 0,73 " - XIV: : Rf = 0.68 MS/DCI: m/z 210 (Μ + H), m/z 227 ( M + NH4)
Exemplo 39
Acido 4-(N-terc„-butoxicarbonil)-amino-(2R,S)-benzil-(3R,S) hidroxibutirico
OH
9- 2.1 g (10 mmol) de acido"4-amino-2R,S--benzi1-3-R ,S-hidroxibutirico (exemplo 38) são dissolvidos em 40 ml de dioxano e 20 ml de 1N NaOH. Por arrefecimento com gelo, adicionam-se 3,3 g (15 mol) de di-terc-buti1 -dicarbonato (Fluka) à mistura e à mesma é agitada durante a noite. A mistura é neutralizada, adicionando 1N HC1 e o dioxano é eliminado num evaporador rotativo. A fase aquosa e ajustada 9 e lavada tres vezes com éter.
Em seguida, a mistura é ajustada em pH 3 com 1N HC1 e o pro duto é extraido em acetato de etilo. As fases combinadas de acetato de etilo são lavadas com solução saturada de NaCl. secadas por meio de sulfato de sodio, filtradas e concentradas.
Rendimento: 2,6 g (84% do valor teorico)
Sistema - DC I : Rf = 0.45 (+) FAB-MS: m/z 310 (Μ + H). m/z 322 (M + Na) 30-
Exemplo 4-0
Hidrocloreto de 4-(N-benzi1)amino-(2R) ou (2S)-benzil-(3S) ou (3R)-3-hidroxibutirico
x HC1
400 mg (1 mmol) de diastereómero B do exemplo 11 são agitados à temperatura ambiente, durante 1 hora, em 10 ml de 4N HC1 em dioxano, para remoção do grupo de protecção N-terc.-butoxicarbonilo. A mistura ê concentrada até à secura e co-evaporada varias vezes com éter. 0 resíduo é secado através de K0H„
Rendimento : 320 mg (96¾ do valor teorico): -X .
Sistema - DC III : Rf = tl II V : Rf = II II XVI : Rf = (+) FAB-MS : m/z 300 (M 0,04 0,51 0,82 + Η) ; m/z 322 (Μ + Na)
Exemplo 41
Acido 4-amino-(2R) ou (2S)-benzil-(3S) ou 3R-3-hidroxibutírico
280 mg (0.93 mmol) do composto N-benzil-do exemplo (40), que foi convertido na base livre por meio de neutralização com amónia aquosa e sendo liofilizada varias vezes, são cataiiticamente N-debenzilados , fervendo durante 75 minutos em 15 ml de metanol, 1,1 g (18.6 mmol)
de formato de amonio e 300 mg de Pd/C a é filtrado da mistura, colocado em água vezes por congelação. 10%. 0 catalisador e secado varias
Rendimento : Sistema - DC 49 mg (25% do valor teorico) XVI: Rf = 0,67
( + ) FAB-MS m/z 210 (Μ + H), m/z 232 (M + Na)
Exemplo 42 Acido 4-(N-terc.-butoxicarboni1)amino-(2R) ou (2S)-benzil - (3S) ou (3R)-3-hidroxibutirico
Tal como descrito no Exemplo 39. o composto do titulo é obtido, fazendo reagir 44 mg (0.22 mmol) -133- do exemplo 41 com 9 mg de di-terc.-butildicarbonato. 0 pro duto em bruto é cromatografado em gel de sílica com o sistema eluente Ch^C^/MeOH 95:5.
Rendimento : 11,1 mg (17% do valor teorico)
Sistema-DC IV : Rf = 0,49 MS-DCI : m/z 310 (Μ + H)
Exemplo 43
Acido 4-(N-isopropi1)amino-(2R) ou (2S)-2-benzil-(3S)-ou (3R)-3-hidroxibutirico
400 mg (2 mmol) dodiastereòmero B do exemplo 11 são agitados com 4N HC1 em dioxano, tal como descrito no exemplo 40. A mistura é concentrada, diluida com 150 ml de agua, ajustada em pH 8 com amónia e a 25% e secada por congelação. 0 residuo voluminoso amorfo do com posto intermediário N-benzilo (exemplo 41) é co-evaporado com acetona e secado numa bomba de óleo. A mistura é dissolvida em 30 ml de metanol e. apos adição de 400 mg de pd (OH)2 a 20% como catalisador, hidrogenada a 3,5 bar. 0 catalisador é filtrado e o solvente orgânico é retirado num evaporador rotativo. 0 residuo é dissolvido em 1 ml de acetonitrilo. Após adição de 50 ml de 1^0, a mistura é congelada e secada por congelação.
Rendimento : 220 mg (87% do valor teorico)
Sistema - DC XVI: Rf = 0.67
Exemplo 44
Acido 4-(N-terc.-butoxicarboni1-N-isopropi1)-amino-(2R)-ou (2S)-2-benzi1 -(3S)- ou (3R)-3-hidroxibutirico
Faz-se reagir 220 mg (0.87mmol) do compos to do exemplo 43 com 480 mg (2.2 mmol) de di-terc.-butildi-
carbonato, tal como descrito no exemplo 39, e prepara-se de forma análoga. A fase organica acido é seca através de sulfato de soio, filtrada e concentrada até à secura.
Rendimento: 131.3 mg (50.5¾ do valor teorico)
Sistema - DC IV: Rf = 0.49 MS-DCI : m/z 352 (Μ + H)
Exemplo 45
Acido 4-(N-terc.-butoxicarboni1)-amino-2R.S-ciclo-hexi1 meti l-3R,S-hidroxibutírico
2R,S 3R,S 770 mg (2.5 mmol) de ácido 4-(N-Terc.-butoxicarbonil)amino-2R,S-benzi1-3R.S-hidroxibutirico (exemplo 39) são dissolvidos em 20 ml de MeOH. Apôs adição de 0,5 ml de ácido glacial acético e 1 g de Rh/C1 a 5¾. a mistura é hidrogenada durante 5 horas com uma pressão do hidrogénio de 5 bar e â temperatura ambiente. 0 catalisador 1 = Ródio em catalizador de carvão -136·
é filtrado e o filtrado concentrado atê â secura. ÍO ml de água são adicionados ao resíduo oleoso e o produto é extraído da fase aquosa ácida com 3 χ 10 ml de acetato de etilo. A fase organica combinada ê secada através de sulfato de sodio. filtrada e concentrada. 0 resíduo ê colocado em acetonitrilo/F^O e secado por congelação.
Rendimento: 600 mg (76% do valor teorico)
Sistema-DC IV: Rf = 0,60 (+)FAB-MS : m/z 338 (M + Na)
Os exemplos apresentados nos quadros que se seguem são caracterizados por valores 1H-NMR e por espectroscopia de massa.
Exemplos 46 a 49
Os compostos apresentados no Quadro I foram preparados a partir dos correspondentes precursores enantiomericos dos exemplos 34-37. por eliminação do grupo de protecção B0C, â semelhança do exemplo 40. QUADRO, i HO-C-R^^^NH-CH'
4:37- EXEMPLO Nr.
CONFIGURAÇÃO
C«]D (c=1 MeOH) (produtos em bruto)
2S , 3R 13,88 47 2R, 3S + 9,97
48 2R, 3R + 13,95
2S, 3S 12,75
'N.
Exemplos 50 a 53
Os compostos apresentados no quadro 2 foram preparados a partir dos correspondentes precursores enantiomericos dos exemplos 46-49, por eliminação do grupo de protecção N-benzil, á semelhança do exemplo 41. o ho-c-r1^nh2 QUADRO 2 EXEMPLO ~Nr« R1 CONFIGURAÇÃO [oc]n (c = 1) _(produtos em bruto) 2S, 3R “ 19,92 (MeOH)
2R, 3S + 15,05 2R, 3R + 36,06 2S, 3S ' 37,41 2 39-
Exemplos 54 a 57
Os compostos apresentados no quadro 3 foram preparados a partir dos correspondentes precursores enantiomericos dos exemplos 50-53, por reacção com di-terc.--butildicarbonato. â semelhança do exemplo 39. o ho-c-r1^>-nh-boc QUADRO 3
EXEMPLO No. r1 CONFIGURAÇÃO Cw]D (c = U (produtos em bruto) 54
2S, 3R 7,47 3
OH 55
2R, 3S + 14,26 - 3
OH 56
2R, 3R + 10,75
57
OH
2S t 3S 11,62
Exemplos 58 a 61
Os compostos apresentados no
Quadro 4 foram preparados a partir dos correspondentes precursores enentiòmeros dos exemplos 54-57. por hidrogena-ção catalítica de alta pressão, à semelhança do exemplos 45. ou fazendo reagir os correspondentes precursores enan-tiõmeros dos exemplos 62 a 65 com di-terc.-butildicarbonato à semelhança dos exemplos 54-57. o II , . ho-c-bi^nh-eoc
Quadro 4 R ^
Exemplo No._(c =1 MeOH)__Configuração 58
2S, 3R
59
2R, 3S ΐ 3
ο
HO-C-P1x^NH-BOC TABELA 4 (CONT)
Exemplo No. R1
Configuração 60
2R, 3R S 3
OH 61
2S, 3S
OH
Exemplos 62 a 65
Os compostos apresentados no quadro 5 foram preparados a partir dos correspondentes precursores enantiomericos dos exemplos 50-53, por hidroge-nação catalítica de alta pressão, â semelhança do exemplo 45.
H0-C0-R1^a\NH2 TABELA 4
Exemplo No,
Configuração
2S, 3R
OH 63
2R, 3S - 3
64
2R, 3R s 3
2 = DH
2S, 3S
OH
Exemplo 66
Ester benzilico de N-alfa-terc„-butoxicarbonil-N-im-terc.-butoxicarbonil-D-histidil-D-fenilalanina
25g (0,054 mol) de tosilato de éster benzilico de D-fenilalanina (Senn Chemicals) e 23,3 g (0,065 g) de N-alfa-terc ,-butoxicarboni1-N-im-terc butoxicarboni1-D-histidina (Bissendorf Biochemicals) são dissolvidos em 200 ml de CHgC^ e em 100 ml de DMF. 11.1 g (0,081 mol)de 1-hidroxi-benzotriazolo, 9.2 ml (0,081 nol) de N-eti lmorfol ina e. depois 14,6 g (0.070 mol) de diciclohexilcarbodiimida são adicionados à mistura com agitaçãao. A mistura é agitada, durante a noite, à temperatura ambiente, concentrada num evaporador rotativo sob alto vácuo e o residuo é colocado em 100 ml de acetato de etilo. A mistura é agitada durante um cruto espaço de tempo e colocada no frigorifico a 5°C. A dici-clo-hexilureia precipitada é filtrada por sucção e o filtra do é misturado com solução saturada de bicarbonato de sodio,
ácido clorídrico de pH 3. solução saturada de cloreto de sodio. secado por meio de sulfato de sodio e concentrado até á secura. A mistura em bruto (45,5 g) écromatografado em gel de si1ica,com um gradiente de CH2C12 e depois CH2Cl2/MeOH 99:1,
As fracções limpas que contem produto são combinadas e concentradas.
Rendimento: 20,4 g (64% do valor teorico) DC-Sistema I : Rf = 0,79 HPLC-Sistema I : Rt = 25.76 min FAB-MS: m/z 593 (M + N) ; m/z 615 (M + Na)
Exemplo 67
Di-hidrocloreto de ester benzilico de D-histidil-D-fenilala nina
x 2 HC1 10,7 g (18 mmol) de ester ben-zilico de N-2-terc.-butoxicarbonil-N-im-terc.-butoxicarbo- ni1-D-histidi1-D-fenilalanina (Exemplo 66) são agitados durante a noite: em 100 ml de 4 N HC1 (gasoso) em dioxano. A mistura é concentrada quase até â secura, co-evaporada com éter. agitada com éter, filtrada por sucção e secada por meio de KOH.
Rendimento : 71,3 g (85¾ do valor teorico) DC-Sistema III: Rf = 0,21 (+) FAB-MS : m/z 393 (Μ + H)
Exemplo 68 D-Hidrocloreto de ester metilico de D-histidil-D-fenilala-nina
2 HCl D D -147- A semelhança dos exemplos 66 e 67, o composto do titulo pode obter-se por acoplamento de ester metilico de D-fenilalanina e Di-BOc-D-His e eliminação posterior do grupo de protecção BOC. DC-Sistema III : Rf = 0,27 (+) FAB-MS: m/z 317 (Μ + H)
Exemplo 69
Di-Hidrocloreto de éster terc,-buti1ico de D-histidi1-D-fenilalanina
. ' Ν 5,65 g (10 mmol) de ester de terc.-butilico de N-alfa-terc.-butoxicarbonil-N-im-terc.--butoxicarbonil-D-histidil-D-fenilalanina (que pode obter-se a partir de di Di-B.oc-D-His e de ester terc.-butilico de D-fenil-alanina. à semelhança do exemplo 66) são dissolvidos em 50 ml de CI-^C^, arrefecidos num banho de gelo e são--lhe adicionados 7,8 mol (101 mol) de acido trifluoroaceti-co. A mistura é agitada durante 45 minutos e a mesma quantidade de acido trifluoroacetico é addicionada uma vez mais. Ao fim de mais 45 minutos no banho de gelo, a mistura é conbcentrada até à secura e colocada em CH2C12- A fase organica é agitada com NaHCOg saturada, lavada com solução saturada de cloretode sodio até ficar neutra e secada por meio de Na2S04; são adicionados 5 ml de 4N HC1 em dioxano e a mistura é concentrada até à secura.
Rendimento:2,36 g (54% do valor teorico) DC-Sistema III : Rf = 0.38 DC-Sistema IV: Rf = 0.17 (+) FAB/MS: m/z 359 (Μ + H)
Exemplo 70
Ester benzilico de 4-(N-ftalil)amino-2-R,$-benzil-3R,S-hidroxibutiri1-D-histidil-D-fenilalanina
O 1,35 g (4 mmol) de composto do exemplo 5 e 1,91 g (5 mmol) do composto do exemplo 67 são dissolvidos em 40 ml de CH2C12 e, sucessivamente, vão sendo adicionados 2,77 ml (16 mmol) de DIPEA, 703 mg (5,2 mmol) de HOBT e 990 mg (4,8 mmol) de DCC. A mistura é agitada durante a noite, e, uma vez mais. são adicionados 200 mg (1 mmol) de DCC. Ao fim de 2 horas, adicionam-se 150 mg do glicina; a mistura é concentrada num evaporador rotativo e adiciona-se acetato de etilo. A ureia precipitada é filtrada; o filtrado é lavado com solução saturada de NaHCOg, tampão pH 7 (Merck, artigo No.9385) e solução saturada de NaCl, secado por meio de Na2S04 e concentrado. 0 produto em bruto é cromatografado em gel de silica com um gradiente de CH2Cl2/MeOH de 100:0 a 95:5.
Rendimento: 2.14 g (75¾ do valor teorico)
Sistema DCI : Rf = 0,51 (meio da mancha) (+)FAB/MS: m/z 714 (Μ + H)
Exemplo 71 4-(N-fta 1i1)-amino-2R.S-benzi 1-3R,S-hidroxibutiri1-D-histi-di 1 -D-feni lala-nina
2,1 g (2.9 mmol) do composto do exemplo 70 são dissolvidos em 40 ml de dioxano a que se adicionam 500 mg de Pd/C (10%) e, apôs adição de 1 ml de N HC1, a mistura é hidrogenada a 3 bar durante 24 horas. 0 catalisador é filtrado e o filtrado ê concentrado e co-eva porado varias vezes com éter até â secura. 0 resíduo é agitada com eter dietilico. filtrado por sucção e secado.
Rendimento: 1.59 g (64% do valor teorico) DC_Sistema I: Rf = 0.21 - 0,30 DC-Sistema III: Rf = 0.06 (+) FAB/MS: m/z 624 (M + H); m/z 630 (M + Li); m/z 636 (M + 2LÍ-H). -151-
·\
Exemplo 72 4-(N-ftali1)-amino-2R,S-benzil-3R,S-hidroxibutiril-D-histi-dil-D-fenilalanina (ciclopentil)amida
600 mg (0,96 mmol) do composto do exemplo 71 sâo dissolvidos em 10 ml de CHgC^ e, sucessivamente, são adicionados 0,2 ml de ciclopentilamina, 150 mg de H0BT e 280 mg de DCC. A mistura é agitada durante a noite; a diciclo-hexilureia precipitada é filtrada, agitada à semelhança do exemplo 70 e o produto em bruto e cromato-grafado em gel de silica.
Rendimento: 250 mg (38% do valor teorico) DC-Sistema I : Rf = 0,32 - 0,37 (+) FAB/MS : m/z 691 (Μ + H)
Exemplo 73
Ester metilico de 4-(N-terc.-butoxicarbonil-N-benzil)amino-2 -R ,S-benzi1-3-R ,S-hidroxibutiri1-D-histidina
OH 0 composto do titulo e obtido. acoplando DCC/HOBT (à semelhança dos exemplos 70 e 72) de 1,31 g (4,25 mmol) do composto do exemplo 9 ou de uma mistura dos compostos dos exemplos 10 e 11 ou de uma mistura de exemplos 34-38 com di-hidrocloreto de ester metilico de D-histidina acabamento e cromatografia de gradientes em gel de silica (à semelhança dos exemplos 82 e 84),
Rendimento: 780 mg (31.4% do valor teorico) DC-Sistema I : Rf = 0,35-0.44 (+)FAB-MS : m/z 55 : (Μ + H)
Exemplo 74 4-(N-terc.-butoxicarboni1-N-benzi 1)amino-2R,S-benzil-3R,S-hidroxibutiri1-D-histidina HO-
760 mg (1,4 mmol) do composto do exemplo 73 são dissolvidos em 20 ml de dioxano; adicionam-se-lhe 1,8 ml de 1N NaOH e a mistura é agitada, durante a noite, â temperatura ambiente, 10 ml de h^O e 2 ml de 1N NaOH são adicionados â mistura e elae agitada durante 2 horas, à temperatura ambiente Neutraliza-se a mistura (1N HC1) o dioxano é evaporado num evaporador rotativo e a mistura é liofilizada. 0 produto em bruto é dessalinizado em Mitsubishi Diaion HP 20 com um gradiente de H20/Me0H 100: 0 a 30: 70 e eluido. Combinam-se as fracções que contem produto, retira-se o metanol por meio de um evaporador rotativo e a solução é secada por congelação.
Rendimento: 590 mg (78% do valor teorico) DC-Sistema III : Rf = 0,06 (+)FAB/MS: m/z 537 (M + H); m/z 559 (M + Na) m/z 581 (M + 2Na-H)
Exemplo 75
Ester metilico de 4-(N-terc.-butoxicarbonil-N-benzil)amino--2-R ,S-benzil-SR-S-hidroxibutiri1-histidi1-D-fenilalanina CH3-0-
580 mg (1.1 mol) do composto do exemplo 74 e 403 mg (2 mmol) de hidrocloreto de ester metilico de D-fenilalanina são dissolvidos em 10 ml de CH2CI2 e sucessivamente, são-lhe adicionados 697 jul (4mmol) de DIPEA, 270 mg (2 mmol) de HOBT e 412 mg (2 mmol) de DCC. A mistura é agitada durante a noite,e, uma vez mais, são adicionados 200 mg (1 mmol) de hidrocloreto de ester metilico de D-fenilalanina 350 jjl de (2mmol) de DIPEA, e 600 mg (3 mmol) de DCC. Após agitação durante seis horas, â temperatura ambiente, adicionam-se 500 mg de glicina à mistura, que é agitada durante a noite. A mistura é completada com 50 ml de CH2C12; 0 material não dissolvido é fil trado e 0 filtrado é concentrado. 0 residuo é colocado em acetato de etilo e lavado com NaHCOg saturado, tampão pH7 e solução saturada de NaCl. A fase organica é secada por meio de Na2-S04, concentrada e co-evaporada, uma vez mais. -155- comCHgC^ -
0 produto em bruto e cromatogra-fado em gel de silica com um gradiente de Ch^C^/MeOH à semelhança dos exemplos 70 e 72).
As fracções "Pauli positive" (rea gente para DC, em spray, para histidina) são combiandas e, após a concentração recromatografadas no mesmo sistema.
Os eluatos que contem produto são combiandos concentrados e secados em alto vacuo.
Rendimento: 510 mg (67% do valor teorico). DC-Sistema I : Rf = 0,81-0,90 DC-Sistema II : Rf = 0,27-0,37 (+)FAB/MS: m/z 698 (Μ + H)
Exemplo 76 4-(N-terc.-butoxicarboni1-N-benzi1)amino-2-R.S-benzi1-3-R.S-hidroxibutiri1)-D-histidil-D-fenilalanina HO-
-156-
0 composto do titulo é obtido a partir de 247 mg (0,354 mmol) de composto do exemplo 75 por hidrólise basica (à semelhança do exemplo 74) e dessali-nização do produto em bruto.
Rendimento: 137 mg (57¾ do valor teorico) DC-Sistema III : Rf = 0,03 (+)FAB/MS: m/z 684 (M + H); m/z 706 (M + Na)
Exemplo 77 4-(N-terc.-butoxicarboni1-N-benzil)amino-2-R,S-benzil-3-R,S-hidroxibutiri1-D-histidi1-D-fenilalanina-(N-morfolino)amida
57- 0 composto do titulo é obtido a partir de 90 mg (146 umol) do composto do exemplo 76 por acoplamento com morfolina ( à semelhança do exemplo 72) e cromatografia do produto em bruto.
Rendimento : 77 mg (74% do valor teorico) DC-Sistema III: Rf = 0,26 (+)FAB/MS: m/z 753 (M + H); m/z 775 (M + Na)
Exemplo 78 (N-terc.-butoxicarbonil)amino-2-R.S-benzil-3-R,S-hidroxibuti ri1-D-histidi1-D-fenilalanina-(2-metilpropi1)amida
-BOC 0 composto do titulo é obtido a partir do composto do exemplo 39 ou de uma mistura dos compostos 54-57 por acoplamento DCC/HOBT (à semelhança dos exemplos 70-72) ou acoplamento n-PPA (à semelhança do exemplo 91) com di-hidrocloreto de D-Histidi1-D-fenilalanina- -158-
-(2-metilpropi1)amida (que pode obter-se por debenzilação catalítica do composto de exemplo 66, acoplamento do produto com isobutilamida e reacção do intermediário com HCL/4N dioxano.
Em alternativa pode fazer-se rea gir primeiro o composto do exemplo 39 ou a mistura dos compostos dos exemplos 54-57 com di-hidrocloreto de éter meti-lico de D-histidina (à semelhança do exemplo 73). 0 ester obtido pode ser então hidrolisado (â semelhança do exemplo 74) e, depois, de fazer-se reagir com hidrocloreto de D-fenil alanina-(2-metil)propilamida (â semelhança do exemplo 75).
Em alternativa o composto.do titulo pode ser obtido por reacção do composto do exemplo 39 ou de uma mistura dos compostos dos exemplos 54-57 na maneira já descrita para o exemplo 70, com o composto do exemplo 67, com a debenzilação catalítica do intermediário (â semelhança do exemplo 71) e subsequente reacção do acido obtido com isobutilamina (â semelhança do exemplo 72). Os produtos em bruto obtidos são extraídos por agitação, tal como já descrito muitas vezes e cromatografados em gel de silica com gradientes CH2c12)/ MeOH.
Dados analíticos do Exemplo 78 DC-Sistema I: Rf = 0,28-0,37 (+)FAB-MS: m/z 649 (Μ + H) -159-
Exemplos 79-86 e exemplos 87-89
Os exemplos apresentados no quadro 6 são preparados pelos métodos mencionados nos exemplo|s 66-78.
Os exemplos 87-89 apresentados no quadro 7 são também preparados pelos métodos atras descritos Como componentes de acoplamento da retrostatina foram utilizados o composto de exemplo 45 ou a mistura dos componentes dos exemplos 58-61.
QUADRO
161
«*» α λ α ·~* tfl ,-χ X X z X Ζ X ζ X + + + + + + + + Σ r Σ Σ Σ Σ Σ Σ W N·** w w w *w» Σ I θ' n LO o Μ 5J· sO θ' Ρ 1Λ N in Ν © Ο ιη < ι, sO N N sO Φ Φ Ν ν N N N N Ν Ν Ν Ν + •s. •v. χ* w E E E E Ε ε ε Ε o ο Ν φ fl1 ^a1 ιο η ο • «t «ν * ·. m O o ο Ο ο g 0 Φ Sh 1 1 I 1 1 o (D H n Ift Φ φ φ •H cd N (M η Π ο W > «« «« ·* «« «» 1 1 O O O Ο ο ο U <*-> Q X .. — .. .. M M ·· Μ Μ ·· h-i HH > >-» h-i M M M Μ Μ Μ Ν ω
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Xο Ν C0 ηω <3· Φ φφ 162
QUADRO
-163·
Exemplo 90 4-/~N-(2-carboxi)benzoi1) 7amino-2-R,$-benzil-3-R,S-hidroxibu tiri 1-DHistidí 1,-D-fenilalanina ( 2-meti 1 )propilamida
180 mg (250 jumol) do composto do exemplo 82 sao dissolvidos em 500 μΐ de dioxano, e depois são-lhes adicionados 350 ^1 de NaOH. A mistura é agitada, durante a noite, à temperatura ambiente; o dioxano é eliminado num evaporador rotativo e a mistura é ajustada em pH 7 com 1 N HC1. 0 produto é extraído em éter dieti-licõ. A fase organica é secada através de Na2S0^ e concentrada.
Rendimento:; 130 mg (35¾ do valor teorico) DC-Sistema III : Rf = 0,03-0,08 (+)FAB/MS: m/z 697 (M + H); m/z 719 (M + Na) -164-
Exemplo 91 4-/~N-(2-carbo)picolil7amido7-benzoi1)amino-2-R,S-bénzil-R,S-hidroxibutiri1-Drhistidi1-D-fenilalanina-(2-meti1)propilamida
40 mg (57 yumol) do composto do exemplo 90 e 7 jjI (69 jumol) de 2-picol i lamina são dissolvidos em 2 ml de CH2C12. 100 μ\ (574 umol) de DIPEA e, final mente, 55 μ\ (69 /jmol) de uma solução de 5¾ de anidrido de n-propilfosfonico em CH2C12 (" PPA", Hoechst AG) são adicionados, sob agitação, à mistura que, durante a noite, é agitada â temperatura ambiente. A mistura é completada até 10 ml com CH2C12 e lavada com solução saturada NaHCOg, tampão pH 7 (Merck, artigo No.439) e solução saturada NaCl, secada através de Na2S04 e concentrada. A mistura em bruto é cromatografa da em gel de silica 40 - 63 ^im (Merck, artigo No.9385) com um gradiente de CH2Cl2/MeOH 100:0 - 95:5. As fracções que contêm produto são combinadas, concentradas e secadas em alto vacuo.
Rendimento: 7 mg (16% do valor teorico) -165- DC-Sistema III : Rf = 0,17-0,29 (+) FAB/MS: m/z 787 (Μ + H), m/z 809 (M + Na)
Exemplos 92-95 Os compostos apresentados no quadro 8 foram preparados a partir dos compostos dos exemplos 72 e 90, à semelhança dos exemplos 90 e 91.
QUADRO 8
ι
Exemplo No. X R -Z
Sistema DC (+)FAB-MS valores Rf
-NH-C
92 93
ml z 709 (M+H) III: 0,03-0,07 m/z 731 (M+Na)
COOH
0,22 m/z 776 (M+H) m/z 798 (M+Na)
m/z 752 (M+H) m/z 774 (M+Na) 95
Exemplos 96-102
Os compostos apresentados no quadro 9 foram preparados a seguir e a partir dos erspectivos precursores, por eliminação dos grupos N-terc.-butoxicarboni_ lo com 4N HC1 em dioxano, âsemelhança do exemplo 40.
X-D-Phe-D-His-CO^N/^Z x 2 HC1 OH
ExemploNo.
X
R Z Sistema DC valores Rf
(+)FAB-MS 96 97 98 99 100 101 102 ch3o c6h5 -nh-c6-h5 III: 00 rH o 0,12 °3 C6H5 -nh-c6h5 III: 0,15 1—NH C6H5 -hn-c6h5 III: 0,12 <^)“CH20 C6H5 -nh2 III: 0,02- O O C6H5 -nh2 iv: 0,30- -0,36 o2° C6H11 -nh2 III: 0,14- O *1* o ^H C6Hh -nh2 111: 0,16- -0,20 m/z 555 (M+H) IV: 0.18-0.30
m/2 598 (M m/z 653 (M+H) m/z 675 (M+Na) m/2 653 (M+H) m/z 675 (M+Na) m/z 684 (M+H) m/z 549 (M+H) m/z 590 (M+H)
Ester metilico de 4-/“N-benzil-N-(3-piridil)acetil7amino--2R,S-benzil-3-R,S-hidroxibutiril-D-histidil-D-fenilalanina
50 mg (84 jumol) do composto do eMiplo 90 e 17,4 mg (100 yumol) de acido 3-piridi lacetico são dissolvidos em 1 ml de CH2C12 e, sucessivamente, adicionam-se 146 jul (836 yumol de DIPEA e 80 yul (100 jul) de uma solução a 50¾ de anidrido n-propi lfosfônico em CH2C12( n"--PPA , Hoechst AG) em diclorometano. A mistura é agitada durante a noite, completada até 10 ml e levada com solução saturada NaCl; depois seca-se por meio de Na2S04 e concentra-se . 0 produto em bruto é cromatogra fado em 3,5 g de gel de silica 40-63 um (Merck, artigo No.9385) com um gradiente de CH2Cl2/MeOH 100 :o-95 :5.
As fracções "Pauli-positive" que contem produto são combinadas e concentradas.
Rendimento: 18 mg (28,6% do valor teorico) DC- Sistema III : Rf = 0,32 HPLC-Sistema II: Rt = 1,73 min, 2,12 min,., 2,80 min e
(+)FAB/MS 3,53 min. m/z 717 (Μ + H) -170-
Exemplos 104-108
Os compostos apresentados no quadro 10 foram preparados a partir dos precursores indicados no quadro 9 por acoplamento n-PPA com os respecti-vos ácidos ou derivados de aminoácidos com acabamento Standard e cromatografia com gel de silica, à semelhança do exemplo 103.
Em alternativa, pode também ser efectuado um acoplamento DCC-H0BT dos respectivos extractos. 71- -Phe-D-His-
-172
Exemplo 109 (4S)-3-/"4-N-terc.-butoxicarboni1)-N-benzi 1)-amino-(2R)-2-ciclohexilmeti1-(3R,S)-3-hidroxibutiri17-4-benzi1-oxazo-1 idin-2-ona
A semelhança do exemplo 22, o composto do titulo é obtido puro, por cromatografia a partir do composto do exemplo XVIII e do aldeido do exemplo IV.
Sistema HPLC II: Rt = 91,73 min (4S, 2R, 3R-Isomero)
Rt = 117,52 min (4S, 2R, 3S-Isomero) (+)FAB/MS: m/z 565 (M + H); m/z 587 (M + Na) -173-
Exemplo 110
Acido 4-(N-terc.-butoxicarboni1-N-benzi1)amino-(2R)-2-ciclo-hexilmeti1 -(3R ,S)-3-hidroxibutirico
0 composto do titulo é obtido a partir do composto do exemplo 109 por eliminação do reagente auxiliar quiral e cromatografia posterior (tal como descrito no exemplo 34).
Sistema DC II: Rf = 0,42 (Isomero 2R,3R) 0,38 ( " 2R,3S)
Sistema HPLC III : Rt = 7,605 min (indice de retenção 956)
Isomero 2R,3R
Rt = 7,754 min min. (indice de retenção 979)
Isomero 2R,3S. (+)FAB/MS: m/z 444 (M+K); m/z 482 (M+2K-H) m/z 520 (M+3K-2H). -174-
Exemplos 111 - 114
Os compostos do titulo (quadro 11) são obtidos-por cromatografia das correspondentes mistu ras de diastereomeros (exemplo 13 para os exemplos 111 e 114 ou exemplo 110 para exemplos 112 e 113)., utilizando gel de silica com um gradiente CH2ci2/MeOH (â semelhança do exemplo 10 e do exemplo 11). Primeiramente eluem os isomeros 2R,3R ou 2S,3S e depois os isomeros 2R,3S ou 2S,3R. Em alternativa, a preparação dos exemplos 111-114 pode ser efectuada por eliminação dos eragentes auxiliares opticos apartir dos correspondentes precursores enantiome-ricamente puros (à semelhança dos exemplos 34-37().
O
II ^Boc HO-C-
-175-
QUADRO 11
Exemplo No. Configuração Sistema HPLC II; R^. m
OH 2S, 3R 7,754 min 112
^ <9 2R, 3S 7,754 min 113
OH
Z 3 2R, 3R 7,605 min 114
2 z ÕH
OH 2S, 3S 7,605 min ,-176-
Exemplos 115-118
Os compostos apresentados no quadro 12 foram'preparados a partir dos correspondentes precursores enantiómericos dos exemplos 34-37, por eliminação do grupo de protecçao BOC â semelhança do exemplo 40. o || ho-c-r1^^nh-ch2-/ S x hci QUADRO 12
A
Exemplo No. R Configuração MS-DCI 115 116 2S> 3R m/z = 306 (M + H)
OH
2R, 3S 117
OH
2R> 3R - 3 2 ~
ÕH 118 2S, 3S m/z = 306 (M+H)
OH -177-
Os compostos apresentados nos quadros 13-24 são obtidos e a partir dos correspondentes precursores, de acordo com métodos já descritos ou métodos conhecidos de química de peptideos. QUADRO EXEMPLOS PRECURSORES (*) 13 14
119 - 123j 129 EXEMPLO 124 - 128J 130 EXEMPLO 15 131 - 135 EXEMPLOS 10-11 16 136 - 139 EXEMPLOS · 34-37 17 140 - 143 EXEMPLOS 136-139 18 144 - 147 EXEMPLOS 140-143 19 148 - 151 EXEMPLOS 34-37 20 152 - 157 EXEMPLOS 111 + i: 21 158 - 161 EXEMPLOS 58-62 22 162 - 165 EXEMPLOS 158-161 23 166 - 169 EXEMPDOS . 162-165 24 170 173
EXEMPLOS 111 + 114 178-w Σ i CQ <b. X + Σ π n N e
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(D 0) X Λ X X 1 P 1 P QUADRO 13
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193-
Exemplo 174
Hidrocloreto de (4S)-3-/“4-(N-benzil)amino-2R,S)-2-beenzil--(3$)-3-hidroxi-butiriI-7-4-(2-propi1)-oxazolidin-2-ona
4S 2R, 3S 0 composto do titulo é obtido por eliminação do grupo de protecção BOC (â semelhança do exemplo 40), a partir de 4,19 g (8,2 mmol) de uma mistura dos exemplos 19 e 20.
Rendimento: 3,38 g (92¾ do valor teorico) DC-Sistema IV: 0,46 e 0,41 (+)FAB/MS: m/z 411 (Μ + H) -194-
Exemplo 175
Hidrocloreto de (4R,5S)-3-/“4-(N-benzil)amino-(2S)-2-benzil-(3R,S)-3-hidroxi-butiril7-4-meti1-5-feniloxazolidin-2-ona
A semelhança do exemplo 174, o com posto do titulo é obtido a partir de 6,96 g (12,4 mmol) do exemplo 26.
Rendimento: 4,68 g (76% do valor teorico) DC-Sistema III : Rf = 0,56 e 0,48 (+) FAB/MS: m/z 459 (M+H)
5-
Exemplo 176
Hidrocloreto de (4R)-3-/~4-(N-benzi1)amino-2S)-2-benzil-(3R, S) -3-hidroxi-butiri17-4-benzi 1-oxazolidin-2-ona
x HC1 CH2~C6H5 3R,S A semelhança do exemplo 174, o composto do titulo é obtido a partir de 14,57 g (25,7 mmol) do exemplo 22.
Rendimento: 10 g (83,4% do valor teorico):
Sistema DC III : Rf = 0,58 ou 0,52 (+)FAB/MS: m/z 465 (M+H)
Exemplo 177
Hidrocloreto de (4S)-3-/"4-amino-(2R,S)-2-benzil-(3$)-3-hidro xi-butiril )-4-(2-propi1)oxazolidin-2-ona (exemplo 19)
x HC1 45 H3C CH3 2R,S 3 300 mg (0,67 mmol) do composto do exemplo 174 são dissolvidos em cerca de 120 ml de dioxano/ metanol/água 60/40/20, e, após adição de 150 mg de Pd (OH)2 hidrogenados a 3,5 bar. Ao fim de 6 horas, o catalisador e filtrado, o dioxano/metanol é removido num evaporador rotativo e o residuo é diluído com água e liofilizado.
Rendimento: 240 mg (100¾ do valor teorico):
Sistema V: Rf = 0,63 (+) FAB/MS: m/z 321 (M + H); m/z 327 (M + Li); m/z 343 (M + Na)
Exemplo 178 (4R,5S)-3-/"4-N-acetil-N-benzil)amino-(2S)~2-benzil-(3R)--3-hidroxi-butiri1)-4-meti1-5-feni1-oxazolidin-2-ona
0 composto do titulo é obtido a partir de hidrocloreto de (4R,5S)-3-/“4-(N-benzil)amino-(2S)--2-benzil-(3R)-3-hidroxi-butiri17-4-meti1-5-feni1-oxazolidin -2-ona (que pode obter-se a partir de exemplo 27 por eliminação do grupo de protecção BOC, à semelhança do exemplo 175) por acoplamento PPA com ácido acético (A semelhança do exemplo 91) e por cromatografia com gelde silica. DC- Sislèma II : Rf = 0,56 HPLC-Sistema II: Rt = 10,75 min. (+)FAB/MS m/z 501 (M + H); m/z 507 (M + Li);
Exemplo 179 (4R,5S)-3-/“4-(N-benzil)-N-(N-etoxicarboni1)-D-leucil)ami-no-(2S)-2-benzil-(3R,S)-3-hidroxi-butiril7-4-metil-5-fenil -oxazolidin-2-ona
0 composto do titulo é obtido a
oartir do composto do exemplo 175 por acoplamento PPA (à semelhança do exemplo 91) com N-etoxicarbonil-D-leucina e cromatografia do produto em bruto. DC-Sistema I:
Rf = 0,68 e 0,57 HPLC-Sistema II: Rt= 38,77 min e 46,17 min. (+)FAB/MS m/z 644 (M + H); m/z 650 (M + Li)
Exemplo 180 (4R)-3-/“4-(N-benzil-N-(N-etoxicarbonil-D-leuci1)amino-(2S)-2-benzil-(3R,S)-3-hidroxi-butiri17-4-benzi1-θ)βζο1idin--2-ona
A semelhança do exemplo 179, o com posto é obtido a partir do composto do exemplo 176. DC-Sistema II : Rf = 0,66 e 0,61 HPLC-Sistema III: Rt = 68,50 min e 85,68 min. (+)FAB/MS m/z 650 (M + H); m/z 672 (M+Na)
Exemplo 181
Propionato de (2R,S)-2-benzil-(3R,S)-3-hidroxi-3-/“N-terc.--butoxicarboni 1 -(2'S )-pirrodi 1 -(2)7-benzilo
A semelhança do exemplo 4, o composto do titulo é obtido a partir de 40,9 g (170,5 mmol) do exemplo 1 e 30,9 g (155 mmol) do exemplo XIX. 0 produto em bruto (74 g) é cromatografado de forma semelhante.
Rendimento : 18,8 g (27,6% do valor teorico)
Sistema DC XV: Rf = 0,10-0,20 (mistura de isómeros) (+)FAB/MS: m/z 440 (M+H); m/z 462 (M+Na) -201-
Exemplo 182
Acido de (2R,S)-2-benzil-(3R,S)-3-hidroxi-3-/“N-terc.-butoxi--carboni1 -(21S)-pirrolidi1 -(2)7-propiónico
A semelhança do exemplo 9, o composto do titulo é obtido a partir de 3,64 g (8,28 mmol) do composto do exemplo 181.
Rendimento: 1,65 g (57% do valor teorico) DC_Sistema I: Rf = 0,58 (+)FAB/MS m/z 388 (M+K); m/z 426 (M+2K-H) -202-
Exemplo 183
Ester benzilico de (2R,S)-2-benzil-(3R,S)-3-hidroxi-3-/~N-terc .-butoxicarboni1-(2'S)-pirrolidil-(2)-propioni1-D-aspa-riginil-D-fenilalanina
A semelhança do exemplo 70, o composto do titulo é obtido do composto do exemplo 182 e de hidrocloreto de ester benzilico de D-asparaginil-D-fenilala nina (que pode obter-se a partir deéster benzilico de D-fe-nilalanina e Boc-D-asparagina à semelhança dos exemplos 66 e 67). DC-Sistema I : Rf = 0,48 - 0,58 (+)FAB/MS: m/z 701 (M+H); m/z 723 (M+Na) -203-
Exemplo 184 (2R,S)-2-benzil-(3R,S)-3-hidroxi-3-/"N-terc.-butoxicarbo-ni1-(2'S)-pirrolidi1 -(2)7-propioni1-D-asparagini1-D-feni1 -alanina
A semelhança do exemplo 71, o composto do titulo é obtido a partir do composto do exemplo 183. DC-Sistema IV: Rf = 0,26 (+)FAB/MS m/z (M+H); m/z 633 (M + Na)
Exemplo 185
Hidrocloreto de ester benzilico de (2R,S)-2-benzil-(3R,S)--3-hidroxi/“(2 1S) -p ir rol idi 1- (2 )7propioni 1-D-asparagini 1 -D--fenilalanina
0 composto do titulo é obtido a partir do composto do exemplo 183, por eliminação do grupo de protecção BOC (à semelhança do exemplo 67). DC-Sistema III : 0,17 (+)FAB/MS : m/z 601 (M+H) -205-
Exemplo 186
Ester benzilico de (2R,S)-2-benzil-(3R,S)-3-hidroxi-/_N-(terc-butoxicarboni1-D-leuci1)-(2'S)-pirrolidil-(2)propio-ni1-D-asparagini1-D-fenilalanina
A semelhança do exemplo 107, o composto do titulo é obtido a partir do composto do exemplo 185 e Boc-D-Leu. DC-Sistema I: Rf = 0,61 (+)FAB/MS m/z 814 (M+H), m/z 836 (M+Na). -206-
Exemplo 187
Hidrocloreto de éster benzilico de (2R,S)-2-benzil-(3R,S)--3-hidroxi-/~N-(D-leucil)-(2'S)-pirrolidil-(2)propionil--D-asparagini1-D-fenilalanina
// A semelhança do exemplo 185, o composto do titulo é obtido a partir do composto do exemplo 186. DC-Sistema IV: Rf = 0,20 (+)FAB/MS m/z 714 (M+H); m/z 736 (M + Na) -207- -207-
Exemplo 188
Ester benzilico de (2R,S)-2-benzil-(3R,S)-3-hidroxi-/“N-(terc -butoxicarboni 1-D-valil-D-leucil)-(2 'S)-pirrol idi 1 - (2)-propio ni1-D-asparagini1-D-fenilalanina
A semelhança do exemplo 186, o com posto do titulo é obtido a partir do composto do exemplo 187 e Boc-D-Val. DC-Sistema IV: Rf = 0,59 (+)FAB/MS m/z 913 (Μ + H) HPLC - Sistema II: Rf = 16,50 min.

Claims (3)

-208- REIVINDICAÇOES 1-.- Processo para a preparação de peptideo de formula geral na qual X - representa um grupo da formula representa hidroxi, alcoxi, contendo até 8 átomos de carbono, benziloxi, ou um grupo da formula -NR4r^5 em que R4 e R^ são iguais ou diferentes e cada um deles significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomoss de carbono, que é, eventualmente, substituído por fenilo, ou significam cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono ou arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que por sua vez, pode ser substituído por halogenio ou R4 5 ': ' e R , juntamente com o átomo de azoto, formam um heterociclo de 5 a 7 membros, contendo até 3 hetero-átomos de series azoto, enxofre ou oxigénio, A, B, D e E são iguais ou diferen tes e cada um deles - representa uma ligação directa ou, - representa um radical da formula -N o na qual Z - significa oxigénio, enxofre ou grupo metileno ou - representa um agrupamento da formula R6 ou Γ (ÇH2>L II o NR6 ‘ - steht | em que \ ;? V ^ Λ'' t - significa ο ndmero 1 ou 2 R6 - significa hidrogénio ou fenilo ou _ significa alquilo de cadeia linear ou ramifiçada, contendo até 8 átomos de carbono, que ê, eventualmente, substituído por carboxi, hidroxi, halogenio ou por alcoxi., ou alco xicarbonilo, contendo cada um atê 8 átomos de carbono que, por sua vez, podem ser substituídos por fenilo ou é substi tuído por um grupo de formula -NR7R8 ou -C0NR7R8 em que R7 e R8 são iguais ou diferentes e cada um deles significa um grupo de protecção amino, hidrogénio, acetoxi, arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, ou alquilo de cadeia li near ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, que, por sua vez, pode ser substituído por amino, ou é substituído por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é eventualmente substituído até 3 vezes por halogenio, nitro, hidroxi ou alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, sendo os substituintes iguais ou diferentes, ou é substituído por indolilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, ou pirazolilo, que por sua vez, podem ser substituídos por Q O R em que R tem o significado atrás mencionado, C I R - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, na sua forma D, ou forma L ou como mistura de isomero D, L m - representa um numero 0, 1 ou 2 R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 8 átomos de carbono, -representa cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono - representa arilo, contendo 6 a 18 átomos de carbono que pode ser eventualmente substituído por nitro, ciano ou halogenio, R^ e R8 são iguais ou diferentes e cada um deles - representa hidrogénio, fenilo ou -211- - representam qlauilo de acdeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono, que é, eventualmente substi tuido por arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, ou piridilo g - representam um grupo da formula -COR , em que q R - significa alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi, contendo até 8 átomos de carbono, ou arilo, conten do 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez pode ser subs tituído por carboxi, alcoxicarbonilo contendo até 8 átomos de carbono, ou por um grupo de formula -C0NR4R5 ou -C0-NR10R^1, em que R4 e R5 têm o significado atrás men-2 cionado e R1^ e R11 são iguais ou diferentes e cada um deles - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono, que por sua vez, pode ser substituído por fenilo ou piridilo, ou 2 3 L - representa um grupo da formula -CI-^-NR R ou R3’ em que R2 ou R3 representa um grupo de protecção amino ou R2 e R3, em conjunto, representam ftalimido ou morfilino ou representam um grupo das formulas -212- ? 3 fi em que R , Re R têm o significado atrás mencionado e O ' o R tem o significado atrás mencionado de R e é igual ou diferente deste e os seus sais fisiologicamente compatíveis, caracterizado pelo facto de /"A7 ou os compostos da formula geral (II) R1 (II) 1 na qual R , L e m têm o significado atrás mencionado e W - representa um tipico grupo de protecção carbonilo, como por exemplo, benziloxi, ou alcoxi, contendo até 8 átomos de carbono, que sao, eventualmente substituídos por alcoxi carbonilo, contendo até 6 átomos de carbono ou compostos es-tereo-selectivos da formula geral (III) R1 I (III) na qual R L e m têm o significado atrás mencionado e -213- W - representa um tipico grupo de protecção carbonilo, como por exemplo, benziloxi, ou alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, que são, eventualmente substituídos por alcoxicar-bonilo, contendo -até 6 átomos de carbono ou compostos este-reo-selectivos da formula geral (III) R1
1 na qual R , L e m têm significado atrás mencionado e Y - representa um anel oxazolidin-2-ona ligado em N é eventualmente substituído por alquilo, contendo até 4 átomos de carbono, benzilo ou fenilo, são primeiramente convertidos nos ácidos correspondentes, por eliminação dos grupos de protecção, segundo um método habitual, e num segundo passo, são postos em reacçaocom compostos da formula geral (IV) x«-a-b-d-e-nh2 (IV) na qual A, B, D e E têm o significado atrás mencionado e 1 -representa um grupo de protecção carboxilicos em solventes inertes, eventualmente na presença de um produto auxiliar e o grupo de protecção X1 é separado pelo processo Habitual e os radicais X e L, para se abranger o âmbito de y. -. -214-
significação atrás mencionado são introduzidos por um método conhecido, por exemplo, por aminação, esterificação ou hidrólise ou ao mesmo tempo que ΓΒ7 compostos das formulas gerais (II) e (III) são preparados por reacção de um fragmento apropriado, compostos de um ou mais agrupamentos aminoácidos, contendo um grupo car-boxilo livre, eventualmente sob forma activada, com um frag mento complementar, composto de um ou mais agrupamentos aminoácidos, contendo um grupo amino, eventualmente sob forma activada, a este processo,, se se desejar, é repetido tanta vezes com fragmentos apropriados, até se terem preparado os peptideos pretendidos da formula geral (I), separando-se eventualmente, em seguida, os grupos de protecção que são substituídos por outros grupos de protecção e os radicais L e X sao eventualmente deriva-tizados de acordo com os métodos referidos no processo ΓΑ7, sendo possível para os gruposreactivos adicionais, tais como, por exemplo, grupos amino ou hidroxi, serem protegidos nas cadeias laterais dos fragmentos, eventualmente por meio dos habituais grupos de protecção.
23.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar peptideos da formula I, em que X - representa um grupo das formulas
-215-
representa hidroxi, alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, benziloxi ou um grupo da formula -NR4R5 em que R4 e R^ são iguais ou diferentes e cada um deles significa hidro genio, alquilo de cadeia linear ou ramificada até 6 átomos de carbono, que é, eventualmente substituído por fenilo, ou significam ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou fenilo que, por sua vez é, substituído por fluor ou cloro, Λ 5 ou R e R , juntamente com o átomos de nitrogénio, formam um anel morfolino, A, B, D e E são iguais ou diferentes e cada um deles - representa uma ligação directa ou - representa um radical da formula “N· O em que Z - significa oxigénio, enxofre ou o grupo metileno ou - representa um radical das formulas -216-
-217-
-218- na qual vV t' * ' t - significa o ndmero 1 ou 2, Q R significa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou rami-ficada, contendo até 4 átomos de carbono, ou significa um grupo de protecção amino na sua forma D, forma L, ou como mistura de isomeros D, L, m - representa um numero 1 ou 2, R - representa um alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo atê 6 átomos de carbono, - representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, - representa fenilo que é, eventualmente substituído por nitro, ciano, fluór ou cloro, L - representa um grupo da formula -CH2-NR2R3 ou N'
,3’ em que R e R são iguais ou diferentes e cada um deles - representa hidrogénio, fenilo ou - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo cada um até 6 átomos de carbono, que é eventualmente substituído por fenilo ou piridilo Q - representam um grupo da formula -COR em que - significa alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, ou significa fenilo que, por sua vez pode ser substituído por carboxi, -219- alcoxicarbonilo contendo até 6 átomos de carbono, ou por um grupo das formulas -CONR^R^ ou -CO-NR^R^ , em que R^ r f) A A e R têm o significado atrás mencionado R e R , são iguais ou diferentes e cada um deles - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada , contendo até 6 átomos de carbono que, por sua vez, pode ser substituído por fenilo ou piridilo ou 2 3 R ou R - representa um grupo de protecçao amino 2 3 R e R - em conjunto, representam ftalimido ou morfolino ou 2 λ R ou R - representam o grupo das formulas
2 ·? 3 i em que R e R têm o significado atrás mencionado e R 3 tem o significado atras mencionado de R , sendo igual ou diferente detse, e os seus sais fisiologicamente compatíveis.
3-.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar peptideos da formula I, em que X - representa um 'grupo das formulas
representa hidroxi, alcoxi, contendo até 4 átomos de carbono, benziloxi, ou um grupo da formula -NR4R5, em que R4 5 e R são iguais ou diferentes e cada um deles significa hidorgenio, alquilo de cadeia linear, ou ramificada, conten do até 4 átomos de carbono, que é eventualmente substituído por fenilo ou significam ciclopentilo ou fenilo que por sua vez é susbtituído por cloro, ou R e R ,em conjunto com o átomos de azoto, formam um anel morfolino, A, B, D e E são iguais ou diferentes e cada um deles - representa uma ligaçao directa ou - representa glicilo, (gli), alanilo (ala), arginilo, (arg), histidilo (his), leucilo (leu), isoleucilo (ile) serilo (ser), treonilo (thr), triptofilo (trp), tirosilo (tir), valilo (vai), lisilo (lis), aspartilo (asp/), apa-raginilo (asn), glutamilo (glu), ou fenilalanilo (phe) ou prolilo (pro) ou um grupo da formula
s -oc
eventualmente com um grupo de protecção amino na sua forma L ou forma D, m - representa o numero 1 , Ί R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 4 átomos de carbono, ciclo-hexilo ou fenilo 2 3 L - representa um grupo da formula -CH2NR R ou i R1 2 1 3 em que R e R são iguais ou diferentes e cada um deles - representa hidrogénio, fenilo ou - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, conteii do até 4 átomos de carbono:, que é eventualmente substituído por fenilo ou piridilo g 2 - representa um grupo da formula -COR na qual 222- - significa alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi, contendo até 4 átomos de carbono, ou fenilo que por sua vez pode ser substituído por carboxi, alcoxicarbonilo, contendo até 4 átomos de carbono, ou por um grupo das formulas -C0NR4R5 ou C0NR10R11 em que R4 e R5 têm o signi ficado atrás mencionado, R^ e R^ são iguais ou diferentes e cada um deles - significa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 4 átomos de carbono, que por sua vez, pode ser substituído por fenilo ou piridilo ou p O 2 R^ e RJ representa um grupo de protecção amino ou R ou O R em conjunto representam ftalimido ou morfolino ou 7 λ R ou R - representam o grupo da formula
p 3 3 em que R e R têm o significado atrás mencionado e R tem o significado atrás mencionado de R e é igual ou diferente deste e os seus sais fisiologicamente compatíveis. -223-
4â.- Processo para a produção de um medicamento caracterizado pelo facto de se misturar pep-tideos preparados de acordo com a reivindicação 1 , eventualmente com os habituais auxiliares e excipientes, tendo em vista uma forma de administração adequada. 5^.- Processo para a preparação de compostos da formula geral (II) R1
(II ) 4 na qual R , L e m têm o significado inidcado na reivindicação 1 e W representa um tipico grupo de protecçao car-boxilo, tal como benziloxi ou carboxi, contendo até 6 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos por alcoxicarbonilo, contendo até 6 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de compostos da formula geral (V),
(V) -224-
na qual 1 R , W e m têm os significados indicados anteriormente serem condensados com compostos da formula geral (VI) II (VI) 0 na qual L tem o significado indicado anteriormente num solvente inerte, eventualmente na presença de uma base. 6â„- Processo para a preparação de compostos da fórmula geral (III)
na qual (III ) 1 R , L e m têm o significado indicado na' reivindicação 1 e Y representa um anel oxazolidin-2-ona ligado em N que é, eventualmente substituído por alquilo, contendo até 4 t C-átomos, benzilo ou fenilo, caracterizado pelo facto de compostos de fórmula geral (VII) R1
ÍVII) 1 na qual Y, R e m têm os significados indicados anterior-mente serem condensados com compostos de fórmula geral (VI) H\^L II (VI ) na qual L têm o significado indicado an-ter iormente, num solvente inerte, eventualmente na presença de uma base. Lisboa, 3 de Agosto de 1990
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