PT94918A - Processo para a preparacao de benzo /5/pirrolo /3,2,1-jk/-benzo-diazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

Descrição da patente de invenção de H0E0HS2-R0USSE1 PHARMA-CEUSICALS IICORPORATED, norte--americana, industrial e comer-oial, estabelecida em Route 202-206 lortb., Somerville, Uew Jersey 08876, Estados Unidos da América, (inventores: Edward Jc Glamkowski e Barbara E. Kurys, residentes nos E.U.A*), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE BENZ0/~b 7PIRR0L0 /"3,2,,1-jk 7-BEIZO-PIAZEPIMS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE SE COUTEM»

PesGricão A presente invenção refere-se a benzo CoJ pirrolo /”3,2,l-;jkJ ]j>enzo-diazepinas. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a imidazo, -triazolo-, e tetrazolobenzo /“bJ pirrolo /_3,2,l-jkJ benzodiazepinas de fdrmula I. GSP · - 1 -

(I) era que U-V-W representa - R-R = CR, IR1 - R=CR2, - R-RR5 -- 0=0,- - R - R = R, CH2- IR4 - C=Z, ou - I - CH = C=R5 era que R representa hidrogénio, alquilo inferior, C0RH2, SH2,

tam, independentemente, hidrogénio, alquilo inferior, al- quenilo inferior, fenetilo, ciolo-alquilmetilo ou ciclo-al- 6 7 quil-carhonilo; e R e R formam, em conjunto, com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo da fórmula Γ u 8 8 R-R em que R representa alquilo inferior; R1 e 2

'-k ^ZSusfjs

um grupo da fórmula

m e n representam, independentemen-te, 1, 2 ou 3? R'1’ representa hidrogénio ou alquilo inferior 5 e Z representa 0 ou S? R. representa alquilo inferior? X e Y representam, independentemente, hidrogénio, alquilo inferior? a linha a tracejado representa uma ligação carbono--oarhono opcional; um seu isómero éptico ou geométrico, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, que são adequados para o alivio da dor sozinhos ou em combinação com adjuvantes, A presente invenção refere-se também a benzo 0>J pirrolo Ζ~3,2,1-3Κ7 Z"i,4_7 -benzodiazepino-nas, -tionas, e hidrazonas da fórmula II. - 3 -

em que A representa S, 0, ou OTHgj e X e Y representam, independentemente, hidrogénio, alquilo inferior ou halogé-nio; e a linha a tracejado representa uma ligação carbono--oarbono opcional, ou um seu isómero éptico, que são adequados oomo intermediário para a síntese das presentes ben· zo pirrolo £3,2,1-jkJ benzodiazepinas.

Oomo utilizado na especificação e reivin-dioaçSes em anexo, o termo "alquilo" refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não contendo qualquer insaturação e possuindo da 1 a 8 átomos de carbono, tal como, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-hexilo, 4-heptilo, 2--octilo, e análogos; o termo "alquenilo" refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo insaturação na forma de uma ligação dupla carbono--carbono línica e possuindo de 2 a 8 átomos de carbono, tais como, propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-hexeni-lo, 3-etil-2-pentenilo, 3-metil-3-heptenilo, octenilo, e análogos; o termo "ciclo-alquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado possuindo pelo menos, um anel carbo-cíclico, contendo o anel de 3 a 8 átomos de carbono, tais como, ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo--hexilo, ciclo-heptilo, oiclo-octilo, e análogos; o termo "alcanol" refere-se a um composto formado por uma combinação de um grupo alquilo e um radical hidroxi, tal como, - 4 - Λ metanol, etanol, 1- e 2-propanol, 1-2-di-metil-etanol, hexanol, octanol e análogos; o termo "halogéneo" refere-se a um elemento da família constituída por flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "inferior”, como aplicado a qualquer dos grupos atrás referidos, refere-se a um grupo possuindo uma estrutura de carbono contendo até um máximo de 6 átomos de carbono inclusivé.

Os compostos da presente invenção com deficiência de um elemento de simetria existem como antípodas dpticos e como as suas formas racémicas. Os antípodas ' dpticos podem preparar-se a partir das correspondentes formas racémicas por, técnicas de resolução dptica padrão, envolvendo, por exemplo, a separação de sais diastereo-iso-méricos destes compostos caracterizados pela presença de um grupo amino; alcalino e um ácido opticamente activo, ou, por sintese a partir de precursores opticamente activos A presente invenção abrange todos os isómeros dpticos e suas formas racémicas e todos os isd-meros geométricos dos compostos descritos e aqui renvin-dicados. As fdrmulas dos compostos aqui apresentados são entendidos como abrangendo todos os isdmeros dpticos possíveis dos compostos assim representados.

As novas £>J pirrolóbenzodiazepinas da presente invenção preparam-se por processos ilustrados nos esquemas de reaoção A, B e 0.

Para entrar no sistema benzo

pirrolo /""3,2,1-jkJ /”1,2,4J triazolo /-4,3-d_7 - /""1,4_7 benzodiazepina, isto é, para preparar compostos de fórmula 3, faz-se a tiação de uma benzo /-bJ pirrolo /“3,2,1-jk_] /”1,4_7 benzodiazepin-6-ona 1, cuja síntese é descrita na Patente Norte Americana 4.663.453 publicada em 5 de Maio de 1987, numa benzo /“bJ pirrolo /“3.2,1-jk_J /”1,4.J^benzo-diazepin-6-tiona 2, que é convertida a uma benzo /“bJ - 5 -

pirrolo /”3.2.1-jkJ7 /"1,2,4-J7 triazolo ^~4.3-d_7 benzodiazepina 3,· A tiação de uma benzodiazepinona na correspondente tiona 2 efectua-se, convenientemente, por oontaoto de uma diazepinona 1 com 2,4-di-sulfureto de 2,4--bis(4-metoxifenil)-l,3-di-tia-2,4-di-fosfetano (reagente de lawesson) oomeic ialmente disponível, num solvente aromático tal como, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, e análogos, sendo preferido o tolueno. A temperatura de reacção não é criticai uma temperatura de reacção aproximaèamente igual à temperatura de refluxo do meio é preferida, para assegurar uma velocidade razoável de tiação. A conversão de uma benzodiazepintiona 2 numa tri-azolo-benzodiazepina 3 efectua-se por reacção de uma tiona 2 com uma acil-hidrazina da fórmula 0

II h2othcr 8 em que R representa hidrogénio, alquilo, um grupo da fórmula 001H2 ou um grupo da fórmula (GH2)mIR^R^ em que R^ e R^ representam, independentemente, hidrogénio ou alquilo e m representa 2 ou 3; ou S° e E formam em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo da fórmula

8 I-R8

J

Q em que R representa alquilo, para proporcionar triazolo-benzodiazepina 3. em que R é como definido atrás, numa solvente adequado. Entre os solventes adequados, podem mencionar-se alcanóis tais como metanol, etanol, 2-propanol, 1- - 6 -

o -butanol, e analogos, e solventes dipolares apréticos, tais como, di-metil-acetamida, di-metil-formamida, sulfé-xido de di-metilo, e hexa-metil-fosforamida. 0 1-Butanol e di-metil-formamida são os solventes preferidos, A conversã efectua-se, em geral, a uma temperatura aproximadamente igual à temperatura de refluxo do meio de reaoção, embora se possa processar facilmente a temperaturas moderadas,

Alternativamente, para preparar tria-zolobenzodiazepina 3, em que R representa hidrogénio, utiliza-se hidrazina em exoesso, di-metil-formamida, actuando a formamida como um reagente e solvente, sob condiçães essenciais semelhantes às descritas anteriormente para a transformação de 2 em 3.

Para produzir uma triazolobenzodiazepina 3 em que R representa CEUOH, CELCl, alquenilo, ou um grupo da fdrmula CHglR^R em que R° e R representam hidrogénio, alquilo, alquenilo, ciclo-alquilo ou fenetilo, uma tri--azolobenzodiazepina j6, isto é, uma diazepina 3. em que R·^ representa hidrogénio, é condensada com farmaldeído, ou um seu equivalente, tal como, para-formaldeído, num solvente aromático, por exemplo, benzeno, tolueno, ou xileno, sendo o xileno preferido, a uma temperatura de refluxo do meio de reaoção, para proporcionar uma hidroximetil-triazoloben- zodiazepina 5. A benzodiazepina 5 é então, convertida numa “ 6 7 amino-alquil-triazolobenzodiazepina 7 em que R e R são como atrás definidos, directamente ou com isolamento de uma cloro-metil-triazolobenzodiazepina 4 intermediário.

Assim, o tratamento da hidroxi-metil-triazolo-benzodiazepi- na 5, com cloreto de metano-sulfonilo ou cloreto de ]3-tolue- no-sulfonilo num halo-hidrocarboneto, (por exemplo, di-clorc- -metano, tri-cloro-metano, 1,2-di-cloro-etano e análogos, na presença de um aceitador de ácido, por exemplo, uma tri- -alquil-amina tal como tri-etil-amina, à temperatura prd- xima da ambiente, proporciona uma cloro-metil-triazoloben- zodiazepina 4 isolável, que, depois, de contacto com uma - 7 - ΐ > ΐ >

6#^ / amina da fórmula 6 7

hbrV 1 6 *7 em que R representa hidrogénio e R representa hidrogénio, alquenilo ou ciclo-alquilo, num solvente aprótioo dipolar, por exemplo, di-metil-acetamida, di-metil-formamida, hexa--metil-fosforamida, ou sulfóxido de di-metilona na presença ou ausência de um catalisador, tal como, um brometo ou iodeto de metal alcalino, por exemplo, brometo ou iodeto de sódio ou potássio, à temperatura próxima da ambiente, proporciona amino-alquil-triazolobenzodiazepina 7 em que R^ 7 “ e R são como atrás definidos.

Do mesmo modo, o tratamento da hidroxi--metil-triazolobenzodiazepina 5. com cloreto de metano-sul-fonilo ou cloreto de £-tolueno-sulfonilo, num solvente halo-hidrocarboneto, na presença de um aceitador de ácido seguido por uma amina £ em que R^ representa hidrogénio e 7 R representa alquilo ou fenetilo, sem o isolamento da cloro-metil-triazolobenzodiazepina 4 intermediária, propor-ciona amino-meti-triazolobenzodiazepina 7 em que R° e R' são como atrás definidos.

Para preparar um derivado acilo da amino -metil-benzodiazepina 7 (por exemplo, uma benzodiazepina 7 6 *” 7 ~ em que R representa alquilo e R representa ciclo-alquil- -carbonilo/, oondensa-se uma amino-metil-benzodiazepina 7 g 7 — em que R representa alquilo e R representa hidrogénio, com um halogeneto de oiclo-alquil-oarbonilo da fórmula R12C0Hal 10 12 em que R representa ciclo-alquilo e Hal representa cloro ou bromo, num solvente adequado, tal como, acetonitrilo, na presença de um aceitador de ácido, tal como, um carbonato de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio ou carbo- - 8 -

nato de potássio, sendo preferido o carbonato de potássio, A condensação processa-se, facilfeente, entre a temperatura próxima da embiente e a temperatura de refluxo do meio da reacção, sendo a temperatura de refluxo do meio de reao-ção preferida para acelelar a transformação.

Para preparar uma aril-alquil-amino-me-til-benzodiazepina 7 (por exemplo, benzodiazepina 7 em que 6 "" n ~~ R representa alquilo e R representa fenetilo), condensa--se uma amino-metil-benzodiazepina em que R^ representa alquilo e R representa hidrogénio, oom um halogeneto de aralquilo da fórmula R6Hal 10a g em que R representa fenetilo e Hal representa cloro, ou bromo, sob condiçães de reacção essencialmente semelhanttes às utilizadas para a acilação de 7.

Uma amino-metil-triazolobenzodiazepina 6 7 5., isto é, uma benzodiazepina 2 etn que R e R' representam hidrogénio é sintetizada, por condensação, de uma cloro--metil-triazolobenzodiazepina 4 oom ftalimida de potássio, para proporcionar ftalimido-metiltriazolobenzodiazepina 7, em que R^ e R^ formam, em conjunto, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um grupo da fórmula 0

que é dividido numa amino-metil-triazolobenzodiazepina 3_· A condensação realiza-se, normalmente, num solvente aprótico - 9 -

dipolar, por exemplo, di-metilformamida à temperatura próxima da temperatura ambiente. Á divisão da ftalimido-metil-triazolo-benzodiazepina 7 resultante efeotua-se, em geral, por intermédio de hidrazina como o hidrato num alcanol, por exemplo, metanol, à temperatura próxima da temperatura ambiente, A síntese de tri-azolobenzodiazepinonas substituídas em 7, 12 efectua-se por condensação de uma benzo pirrolo /“3,2,1-jkJ ^1,4J lénzodiazepin-6- -tiona 2 com um carbazato de alquilo da fórmula 0

II h2othcor13 13 13 em que R representa alquilo, para formar uma triazoloben-zodiazepinona 11, que é alquilada com um halogeneto da fórmula R5Hal 14 5 em que R representa ciclo-alquil-metilo, alquenilo, fene-tilo, um grupo da fórmula (CH9)„R^ em que R^ representa 10 11 10 ii ^ n UR , R , em que R e R são independentemente, alquilo, um grupo da fórmula

- 10 -

e n representa 2 ou 3. A condensação de uma diazepin-6-tiona 2 com um alquil-carbazato 13 efeotua-se em geral, por aqueci mento de uma mistura dos reagentes, a uma temperatura elevadp, compreendida entre aproximadamente 150°0 e 250°C, sendo preferida uma temperatura de reaoção compreendida entre aproximja-damente 195-200°0. A alquilação realiza-se, normalmente, nfcm solvente dipolar aprótico, por exemplo, di-metil-acetamida, di-metil-formamida, hexametil-fosforamida, sulfóxido de di--metilo, e análogos, ou uma mistura de um solvente dipolar aprótico e um soihvente aromático, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, e análogos, na presença de uma base, tal como, um carbonato de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio ou potássio, ou um hidreto de metal alcalino, por exemplo, hidreto de lítio ou sódio, a uma temperatura de reacção compreendida entre aproximadamente 50 e 125°0. A di-metil-formamida é o solvente prefe-· rido, e quando se utiliza uma combinação de solventes, é preferido uma mistura de di-metil-formamida e xileno. 11 -

0 carbonato de potássio e ohidreto de sódio são as bases preferidas, e uma temperatura compreen-dida entre eproximadamente 95/100°C é a temperatura de reacção preferida.

Prepara-se uma triazolobenzodiazepina 16 por tratamento de uma benzo /fdJVrrolo /“3,2,l-jk7 -fl,U benzodiazepina 15, cuja síntese está desorita em E. J. G-lamkowski and J, M. Portunado, J, Heterocyclic Ohem., 16, 865 (1979)» com cloreto de bis-fenil-hidrazidoílo, num solvente aromático, na presença de aoeitador ácido.

Entre os solventes aromáticos, podem referir-se, benzeno, tolueno, xileno, e análogos. 0 benzeno é o solvente preferido. Entre os aceitadores ácidos, podem referir-se tri-alquil-aminas, por exemplo, tri-metilamina, tri-etilamina, tri-(2-propil) amina, e análogos. A tri-etilamina é preferida. Embora a temperatura de reacção não seja orítioa utiliza-se, normalmente, uma temperatura próxima da temperatura de refluxo do meio de reacção.

Para proporcionar a entrada na série tetrazolobenzodiazepina, isto é, para proporcionar tetra-zolobenzodiazepinas 18, converte-se uma benzo /“bJ pirro-lo £3,2,l-jk_7 /^1,4^7 benzodiazepin-6-tiona 2 numa hidra-zonobenzodiazepina 17, que é aminada e ciclizada in situ, para proporcionar tetrazolobenzodiazepina 18. A conversão de 2 em 12 exeouta-se, convenientemente, por tratamento de uma tiona 2 com hidrazina ou o seu hidrato, num solvente aromático, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, e análogos, sendo preferido o benzeno, à temperatura de refluxo do meio de reacção, embora se possa utilizar temperaturas reduzidas, 0 aminação-ciclização, isto é, a conversão de hidrazonobenzodiazepina 17 em t etrazolobenzodiazepina 18 , realiza-se, em geral, por contaoto de uma hidrazona 17, com 12

um nitrito de metal alcalino, por exemplo, nitrito de sódio ou potássio, e cm ácido mineral, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido bromídrico, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente ou a uma temperatura moderadamente elevada dentro da gama compreendida entre aproximadamente a temperatura ambiente e 50°0. 2 preferido um sistema de reacção de nitrito de sódio e ácido clorídrico, 2 também preferida uma temperatura de reacção próxima da temperatura ambiente„

As imidazobenzodiazepinas 19 são produzidas a partir de tionas 2 por ciclização de uma tiona 2 com uma propargil-amina da fórmula R14 Ξ C-CH2IH2 22 em que representa hidrogénio, alquilo, ou fenilo. Assim, o tratamento de uma tiona 2 com uma propargil-amina 22. num álcool, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, ou análogos, na presença de um ácido orgânico, isto é, um ácido sulfónico, por exemplo, ácido metano-sul-fónico ou jo-tolueno-sulfónico, a temperatura elevada, por exemplo, próxima da temperatura de refluxo do meio de reacção, proporciona nma imidazobenzodiazepina 19. 0 1-Butanol e o ácido £ tolueno-sulfónico, à temperatura próxima da temperatura de refluxo do meio de reacção são as condições de reacção preferidas.

As imidazobenzodiazepinonas e tionas 21 em que Z representa oxigénio ou enxofre são produzidas por contacto de uma 6-amino-metil-benzodiazepina 20, cuja preparação está descrita na Patente Norte Americana ne 4.751.223 publicada em 14 de Junho de 1988, com fosgénio ou di-sulfureto de carbono, respectivamente. A ciclização de amino-metil-benzodiazepi-na 20 com fosgénio efectua-se, normalmente, num solvente 13 -

'-β uxray^xnrc::. ·' ^' 1 ϋ, jA'l halo-hidrocarboneto na presença de um aceitador ácido.

Os solventes halo-hidrocarbonetos incluem dd-cloro-metano, tri-cloro-metano, e análogos. Os aceitadores ácidos incluem carbonatos de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio ou potássio. São preferidos o di--cloro-metano e carbonato de potássio. A cilização realiza--se, convenientemente, a uma temperatura reduzida, compreendida entre, aproximadamente, -25° e 5°C, sendo preferida uma temperatura de aproximadamente 0°0. A ciclização da amino-metil-benzodiazepina 20 com di-sulfureto de carbono efectua-se, em geral, num alcanol, por exemplo, metanol, etanol 2-propanol, e análogos, sendo preferido etanol a 95°β>, a uma temperatura próxima da temperatura de refluxo do meio de reacção.

As imidazobenzodiazepinonas 21 em que 4 R representa hidrogénio sao alquiladas, para proporcionar, por exemplo, imidazobenzodiazepinas 21 em que R^ representa alquilo, por processos convencionais.

Assim, o tratamento de diazepinona 21 em que R^ representa hidrogénio, com iodeto de metilo em di-metil-formamida, na presença de hidreto de sódio proporciona a I-metil-imidazobenzodiazepina 21 em que R^ representa metilo.

As benzo OJ pirrolobenzodiazepinas da presente invenção são adequadas como agentes analgésicos, devido à sua capacidade para aliviarem a dor em mamíferos, a qual é demonstrada no ensaio de contorção por dor de fenil-para-quinona em ratos, um ensaio padrão para analgesia ^“Proc, Soc, Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1953)_/>

Io quadro apresenta-se a actividade analgésica de compostos representativos desta invenção e de um padrão, expressa como a dose subcutânea calculada, para - H - a qual o rato experimenta uma redução de 50$ na contorção por induzida por fenil-para-quinona, isto é, o valor ED^q, ou a percentagem de inibição de contoryão por dor, causada por uma dose de rastreio de 20 mg/kg de peso do corpo, administrada subcutaneamente (sc).

QUADRO

Composto (sc) Actividade analgésica (ED50 mg/kg) ll-Bromo-l,2-di-b.idro-8-(dimetil-amino)-metilbenzo/~'b_7pirrolo Z~3,2,l-;jk__7 /"l,2,4_7triazolo /"4,3-dJ C^-ΛJ Ifênzodiazepina 3,55 11-Bromo-l, 2-di-Mdro-7-/~3-(6--fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-l-pro-pil_7 benzo Z"bJ7 pirrolo /"3,2,1,jkJT Z"!, 2,4_/ triazolo /“4,3-d_7 1~1AJ benzodiazepin-8(7H)-ona 54$ Θ' 20 mg/kg 1,2-Dihidro-7-(2-feniletil)benzo /“b^/pirrol0 Z~3,2,l-jk_7 triazolo /“4,3-d_7/""l,4,_7benzodiazepin--8(7H)-ona 62$ ^/20 mg/kg 11-Bromo-l,2-di-hidrobenzo /“bJ pirrolo /~3,2,1-jk^y tetrazolo /~l,5-dJ Z_^»4_7 benzodiazepina 56$ 4^20 mg/kg ll-Metil-8-(dimetilamino)metil-benzo /~b_7pirrolo /“3,2,1-jkJ triazolo Z"4,3-d_7 Z”l,4 7benzodiazepina 57$ Φ 20 mg/kg

Obtem-se a produção de analgesia quando se administra as presentes "benzo /“b__/pirrolo-benzodiazepi-nas a um indivíduo que necessita de tratamento como uma dose oral, parentérica ou intravenosa eficaz compreendida entre 0,01 e 50 mg/kg de peso do corpo, por dia. B de considerar, contudo, que para qualquer individuo particular se devem ajustar os regimens de dosagem específicos, de acordo com as necessidades individuais e a avaliação profissional da pessoa que administra ou controla a administração do composto referido. 21 ainda de considerar que as doses esta"bèlecidas são apenas a título de exemplo e não podem, em qualquer extensão, limitar o âmbito ou prática desta invenção.

Outros compostos desta invenção incluem também: a. 4-br omo-1,2-di-hidro-8- (di-metil-amino ) metil-benzo //b_7pirrolo-/“3,2,1-jk_J /“1,2,4J triazolo /“4.3-dJ /“1,4J benzodiazepina; b. 4-bromo-8-(dimetil-amino)metil-benzo /“b_/pirrolo /“3,2,l-jk7-/“l,2,4J triazolo /“4,3-d_7 /1,4J benzodiazepinaj c. 11-cloro-l, 2-di-h.idro-8-(di-metil&amino)-metil--benzo /“bJ pirrolo /“3.2.1-jkJ /“1,2,4^tria-zolo /“4,3-dJ /“1,4Jbenzodiazepina; d. 4-metil-l,2-di-Mdro-8-(di-metil-amino)metil-ben-zo /“bJ pirrol-/“3,2,l-jk_7 /“1,2,4^/-triazolo /“4,3-d_7 /l,4_/benzodiazepina; e. ll-bromo-7- C 3 -(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)--1-propil_7~benzo //bj^pirrolo /~3,2,l-jk_/ /“l^^^triazolo /“4,3-d_7 /“1,4J benzodiazepin--8-ona; - 16

f 11-metil-l. 2-di-hidro-7-^ 3- (6-fluoro-l. 2-benziso-xazol-3-il-l-propil /“benzo_7 pirrolo/"3, 2,1- jkJ 2.4__7 triazolo ^"4,3-dJ? ^""l#4 __7benzodi- pin-8(7H)-ona? g. 7- (2-fenil-etil)benzo ^ b_/ pirrolo / 3,2, l-jk_7 /"~1. 2.4__7 triazolo ^/~4.3-d4__7 benzodiaze-pin-8(7H)-ona; h. 11-bromo-benzo 7~b_/ pirrolo ^f”3,2,1-jk_j7 tetrazolo /""l,5-d_7 /"ΧΌ7 benzodiazepina? e i. 1.2-di-hidro-ll-metil--benzo ^“bJ7 pirrolo ^j“3,2,1--jk_/ tetrazolo-^TX 5-d_,7 Z"X4_7 benzodiazepina.

As quantidades eficazes dos compostos de£ ta invenção podem administrar-se a um individuo por qualquer um dos vários métodos, por exemplo, por via oral, como em cápsulas ou pastilhas, por via parentérica na forma de soluções ou suspensões estéreis, e, nalguns casos, por via intravenosa na forma de soluções estéreis.

Os produtos finais de base livre, embora eles próprios eficazes, podem formular-se e administrar-se na forma dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis por objectivos de estabilidade, conveniência de cristalização, aumento da solubilidade e análogos.

Ossais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem sais de ácido minerais, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e análogos, sais de ácidos carfooxílicos monobásicos, tais como, por exemplo, ácido acético, ácido propiónico e análogos 17 - c

gos, sais de ácidos carboxílioos dibásicos tais como, por exemplo, ácido maleico, ácido fumárioo, ácido oxálico e análogos e sais de ácidos carboxílioos tribásicos tais como, por exemplo, ácido carboxi-sucoínico, ácido cítrico e análogos.

Os compostos activos da presente invenção podem adminitrar-se oralmente, por exemplo, oom um diluente inerte ou com um veíoub comestível. Podem ser encerrados em cápsulas de gelatina ou comprimidos em pastilhas, Para administração terapêutica oral, os referidos compostos podem ser incorporados com exoipientes e utilizados na forma de pastilhas, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, "bolachas, gomas de mascar e análogos .

Estas preparações devem conter pelo menos, 0,5$ do composto activo, mas podem variar de aoordo com a forma particular e podem, convenientementt, estar compreendidos entre aproximadamente 4$ e aproximadamente 75$ de peso da unidade. A quantidade do presente composto, em tais composições, é tal que se obtém uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas, de aoordo com a presente invenção são preparadas de tal forma que uma forma unitária de dosagem oral oontém entre 1,0-300 mg. do composto activo.

As pastilhas, pílulas, cápsulas, comprimidos e análogos podem também conter os ingredientes seguintes: um ligante tal como celulose microcristalina, goma alcantira ou gelatina; um excipiente tal oomo amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido algíni-co, Primogel, amido de milho e análogos, um agente lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotes, um agente deslizante tal oomo didxido de silícjio ooloidal; e um agente edultorante tal como sacarose ou sacarina ou um agen· te aromatizante tal como hortelã pimenta, salioilato de me- 18 - k' ' *

tiiíLJÀàjí*- tf? sr- y Z.T.xsarzixtt’»* tilo, ou aroma de laranja. Quando a unidade de dosagem é uma cápsula, pode conter, em adição, aos materiais de tipo anterior, um veículo líquido tal como um <51eo gordo, Outras formas unitárias de dosagem podem conter outros materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, como revestimento, Assim, as pastilhas ou pílulas podem ser revestidas com açúcar, goma laca, ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, em adição, ao composto activo, sacarose como um agente edulcorante e determinados conservantes, corantes e colorantes e aromati-zantes. 0 materiais utilizados na preparação destas várias composições devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Para a administração terapêutica paren-térica, os compostos activos desta invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão.

Estas preparações contem pelo menos 0.1 fo do referido composto, mas pode variar entre 0,5 e aproximada-· mente 50fo do seu peso. A quantidade do composto activo das composições é tal que se ohtem uma dosagem adequada.

As composições e preparações preferidas, de acordo com a presente invenção, são preparadas de tal forma que uma unidade de dosagem parentérica contém entre 0,5 e 100 mg do composto activo.

As soluções ou suspensões podem também incluir os componentes seguintes! um diluente estéril, tal como água para injecções, solução salina, óleos estáveis, poli-etileno glicóis,glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti-bacterianos tais como álcool benzílico ou metil-parabenos; anti-oxidantes tais comc, ácido ascórbico ou bi-sulfito de sódio, agentes de quilação tais como ácido etileno-di-amino-tetra-acético; agentes tampão tais oomm acetatos, citratos ou fosfatos e agentes - 19 -

para ajustar a tonicidade, tais como, cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser metida em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla feitos de vidro ou plástico.

Os exemplos seguintes tem apenas oTojectivos ilustrativos e não são limitantes desta invenção.

21 ÍQ ο

Ml

- 23 -

SSSssSS3^<w-

Exemplo 1 l,2-Di-Mdro-benzo/~b 7pirrolo/~3.2.1-.jk 7 /"“l^-benzodia-zepin-6-tiona A 1,2-di-b.idro-benzo ^“bJ pirrolo / /"3.2,1-dk_/ /"l^J^benzodiazepin-ô-ona (67 g) em 1 litro de tolueno, adicionou-se, sob atmosfera de azoto, 2,4--di-sulfureto de 2,4-bis-(4-metoxi-fenil)-l,3-di-tia--2,4-di-fosfetano (45 g). Eez-se o refluxo da mistura durante uma hora e permitiu-se que repousa-se durante a noite. Recolheu-se o precipitado e recristalizou-se a partir de clorofórmio para proporcionar 43 gr (60,2$) do produto, p.f. 185-186°0. A! ALISE; calculado para 70,56$C 4.73$H 10.85$!

Encontrado 70.72$0 4.75$H 10,96$!

Exemplo 2 l^-Ei-hidro-benzo/^b/pirrolo /~3.2,l-.ik 7 /“1.2.4 7tria-zolo /~4.3-d 7 /‘"1.4-denzodiazepipa

Oombinaram-se l,2-di-hidro-benzo/2,b 1_ pirrolo /""3,2,1-jkJ ^/“1,4J benzodiazepin-6-tiona (5 g), hidrazina mono-Mdratada (5 ml) e di-metil-formamida (150 ml) e fez-se o refluxo, durante a noite. Concentrou-se a mistura de reaeção, sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de elevada capacidade (2$ de metanol/di-cloro-metano) para proporcionar 3,5 g (68,2$) do produto. A recristalização a partir de tetra-hi-drofurano proporcionou a amostra analítica, p.f. 177-1780C A!ALISE:

Calculado para 73.82$C 4.66$H 21.53$!

Encontrado 73.81$C 4.72$H 21,45$!

- 23 -A 7 &

Exemplo 5 1,2-El-hidro-8-metil-benzo/'“b 7 pirrolo /^3.2,1,jk 7 / 1,2,4 triazolo/ 4,3-d 7 /1.4 7 benzodiazepina

Oombinaram-se l,2-di-Mdro-benzo/~b7 pirrolo/"^,2,1, jkJ £"1,4_7benzodiazepin-6-tiona(4,5 g), hidrazida acética (4 gr) e n-butanol 200 ml) e fez-se o refluxo durante a noite. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromato-grafia líquida de elevada capacidade (2$ de metanol/di-clo-rometano) para proporcionar 3,2 gr (65$) de produto. A re-cristalização a partir de etanol proporcionou a amostra analítica, p.f. 237-238°C. ANALISE:

Calculado para 74.42$C 5,155® 20.43$N

Encontradoi 74.43$C 5.235® 20.46$N

Exemplo 4 1.2-Ei-b.idro-e- (di-metil-amino) metil-benzo/^b 7pirrolo /~3,2,l,jk 7 /~1,2,4 7 triazolo /~4,3 7-di-/~l,4 7benzodia-pina .

Adicionou- se l,2-di-Mdro-benzo£"b__/ pirrolo £"3,2,1, jkJ7/-l,4J benzodiazepin-6-tiona (4 g) a uma solução de cloridrato de bidrazida di-metil-amino-acé-tico (2 g) e tri-etil-amina (2,4 ml) em di-metil-formamida (25 ml). Eez-se o refluxo da mistura durante a noite, arrefece-se, e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de elevada capacidade (2,5$ de metanol/di-cloro-metano. Trituraram-se as fracçSes apropriadas com éter seco para proporcionar 2,4 g (47,2$) de produto, p.f. 164-165°C. AIALISE:

Calculado para C19H19N : 71.89$C 6.05$H 22.075®

Encontrado: 7l.88$C 6.23$H 21.92$!!

Exemplo 5 9-Bromo-l, 2-di-hidro-benzo/"'b 7pirrolo/~~5.2,1«.ite 7 /~1.47--benzodiazepin-6-tiona A 9-bromo-l, 2-di-hidro-benzo/~b_7 pirrolo ^/"’3}2,l-jk1,4__/benzodiazepin-6-ona (9 g) em tolueno (175 ml), adicionou-se, sob atmosfera de azoto, 2,4-di-sulfito de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-l,3-di-tia-2,4--di-fosfetano (12,6 g). Pez-se a refluxo da mistura durante uma hora e concentrou-se sob pressão reduzida. A recristali--zação do resíduo a partir de clorofórmio, hexano, proporcionou 6 g (63$) de produto, p.f, 196-197°C. AEALISE:

Calculado para 54,39$C 3,35$H 8,46$N

Encontrado: 54,38$C 3,28$H 8,59$H

Exemplo 6 11-Bromo-l,2-di-hidro-benzo/~b 7pirrolo/~3,2,1-jk 7 /"1.2,47 triazolo-4.3-d 7 /"“1,4 7benzodiazepina

Pez-se o refluxo de uma solução de 9- -bromo-1,2-di-hidro-benzo/""bJ7 pirrolo /^3,2,1,3¾^ /”1,4_/ benzodiazepin-6-tiona (6 g) e hidrazida fórmica (1,1 g) em di-metil-formamida (25 ml), durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção e recolheu-se o precipitado. Evaporou--se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia (sílica, 2$ de metanol/di-cloro-metano). Evaporaram-se as fracçães apropriadas. Combinaram-se os resíduos e o precipitado e recristalizaram-se a partir de clorofórmio-éter de petróleo para proporcionar 2,4 g (39,4$) de produto, p. f. 233-234°C. AIALISE:

Calculado para 56.65$C 3,28$H 16.52$ΕΓ

Encontrado: 56.21$C 3.02$H 16.79$I - 25 -

Exemplo 7 11-Bromo-l.2-di-hidro-8-metil-benzo/~b 7pirrolo/~3«2.1,3k 7--/ 1*2,4 7 triazolo /**4«5-d 7 /~1.4 7-benzodiazepina

Eez-se o refluxo de uma mistura agitada de 9-bromo-l,2-hidro-benzo Z~t>_7 pirrolo ^3,2,l-jk_7 L Í^JT-benzodiazepin-ê-tiona (4 g) e hidrazida acética (2,7 g) em n-butanol )200 ml) sob atmosfera de azoto, durante 18 horas, Evaporou-se a mistura de reacção e purificou-se o resíduo por oromatografia líquida de elevada capacidade (2$ de metanol/di-cloro-metano) para proporcionar 2,4 g, (57$) de produto. A recristalização a partir de etanol proporcionou a amostra analítica, p.f. 224-225 C. ANALISEt

Calculado para C^^Br^: 57,78$C 4,00$H 15,86$N

Encontrado: 57,80$C 3,80$H 15,87$N

Exemplo 8 11-Bromo-l.2-di-hidro-benzo /~b 7pirrolo /~5.2.1-.ik 7 /"1,2.4 7 triazolo /"4.5.d 7 /~1.4 7benzodiazepin-8-oarbo-xamida.

Eez-se o refluxo de uma mistura de 9--bromo-1,2-di-hidro-benzo /“bJ pirrolo /“3,2,1-jkJ /2l,4_/bgij0odiazepin-6-tiona (5 g) e hidrazida oxâmica (1,56 g) em di-metil-formamida (30 ml) durante a noite. Concentrou--se a mistura de reacção até 20 ml, sob pressão reduzida e recolheu-se o precipitado para proporcionar 2,5 g (43$ de rendimento) de produto. A recristalização a partir de di-metil-formamida proporcionou a amostra analítica, p.f. 287--288°0. ANALISE:

Calculado para : 53,15$C 2,92$H 18,04$N

Encontrado: 53,41$C 3,17$H 18,33$N - 26 - *5u ' f ,-·· .••Is-satnuassR u**

Exemplo 9 ll-Bromo,l,2-di-hidro-8-(di-metil-amino)t)ietilbenzo /"b 7 -pirrolo/~3,2,l-jk 7 /"1,2,4 7 triazolo /~4,3-d 7 /"1.47--benzodiazepina

Adie ionou-se 9-bromo-1,2-di-hidro--benzo Γ*»_7 pirrolo /["3,2,-l-jkJ7 ^”1,4_./benzodiazepin-6--tiona (7 g) a uma solução de cloridrato de hidrazida di--metil-amino-acético (3,2 g) e tri-etil-amina (2,9 ml) em di-metil-formamida (25 ml). Fez-se o refluxo da mistura, duranté a noite, oom agitação. Arrefeoeu-se a mistura de reacção e recolheu-se <p precipitado, lavou-se com éter. e secou-se. durante a noite, sob vácuo, para proporcionar 7,6 g (91,6 /) de produto. A recristalização a partir de etanol proporcionou a amostra analítica, p.f. 251-252°C. AIAEISE:

Calculado para Cig^i8®r^5* 57,58/C 4,59/H 17.68/iT

Encontrado 57.65960 4.36/H 17.94/1

Exemplo 10 11-Bromo-1,2-di-hidro-8-/~(4-metil-l-piperazinil)metil 7 benzo /"b 7pirrolo /~3,2, l-.jk Ί-Γ 1.2,4 7 triazolo /4,3. d 7 -/"1,4 7 benzodiazepina

Adicionou-se 9-bromo-l,2-di-hidro-benzo £~bJ pirrolo ^~3,2,l-jkJ /2l,4,_7benzodiazepin-6-tiona (7 g) a uma solução de hidrazida E-metil-piperizina-N--acética (6 g) em di-metil-formamida (25 ml),

Fez-se 0 refluxo da mistura, durante a noite, e arrefeceu-se. Recolheram-se 0 precipitado, lavou--se com éter e secou-se para proporcionar 6,0 g (62/) de produto. A recristalização a partir de 2-propanol proporcionou a amostra analítica, p.f. 257-258°C - 27 - ez^SZúGSKS&F·*· ,</ -i—ító^Uj;., t hsvTriaMutssj i ANALISE*

Oaloulado para ^22¾^1¾!

Encontrado:

58,53$C 5.15$H 18.6 2$N

58,34$C 5,14$H 18.47$N

Exemplo 11 11-Bromo-l,2-di-hidro-8-/~2-(4-metil-l-piperazinil)etil· ~f benzo /"b 7pirrolo /~~5,2,1— jk 7-/~l,2,4 7 triazolo/~4-.5-1,7-/"1,4 7benzodiazepina

Adicionu-se 9-bromo-l,2-di-hidro-benzo ~] Z“b_7 pirrolo /“3,2,l-jk-7-/ ,4.7b enzodiazepin-6-tiona (4 g) a uma solução de hidrazida 4-metil-l-piperazinilpro-pidnico (3}4 g) em di-metil-formamida (35 ml). Eez-se o refluxo da mistura de reacção, durante a noite, e evaporou--se sob pressão reduzida. Purifioou-se o resíduo por croma-tografia líquida de elevada capacidade (7,5$ de metanol/ /di-cloro-metano) para proporcionar 2,6 g (47$) de produto. A recristalização a partir de etanol proporcionou a amostra analítica, p.f. 197-198,5°0. ANALISE:

Calculado para C23H25BrN6: 59.35$C 5.42$H 18.06$N

Encontrado: 59,37$C 5,56$H 18,12$N

Exemplo 12 l,2-Di-hidro-ll-metil-8-(di-metil-amino)metil-benzo /~b 7 pirrolo /~3.2,l..1k 7 /"1,2,4 7-triazolo /~4,3-d 7 /~“1,4 7 benzodiazepina

Eez-se o refluxo de uma mistura de 9--metil-1,2-di-hidro-benzo /”b J_ pirrolo /“3,2,1-jk_/ -/-l,4_ybenzodiazepin-6(7H)-tiona (5,0 g) e hidrazida N,N-di-metil-glicina (2,2 g) em di-metil-formamida (200 ml) durante 18 horas, sob azoto, com agitação. Evaporou-se a mistura de reacção, e purificou-se o resíduo por cromato - 28 - -· ' CESXtó ,£**"*·+«, · · i ,rJ~

j

“N grafia líquida de elevada capacidade (2,5$ de metano 1/di--cloro-metano) para proporcionar 5,75 g (93,5$) de produto. A recristalização a partir de acetato de etilo proporcionou a amostra analítica, p.f. 171-172°C. MALISE:

Calculado para ^20^21^55 72,47$C 6,40$H 21,13$!!

Encontrado: 72.36$C 6.40$H 21.10$I

Exemplo 15 9-Bromo-benzo /~b 7pirrolo /~3,2,l-jk 7 /~l,47benzodiaze-pin-6(7)-tiona._

Pez-se o refluxo de uma mistura de 9--bromo-benzo/-b__7pirrolo 3,2,1-jk_7</~l,4_/benzodiazepin- -6(7)-ona (12,8 g), 2,4-di-sulfito de 2,4-bis(4-metoxi-fe-nil)-l,3-di-tia-2,4-di-fosfetano (8,3 g), e tolueno (500 ml) durante 2 horas. Permitiu-se que a mistura de reacção repousasse durante a noite, à temperatura ambiente. Recolheu-se o precipitado, lavou-se com hexano, e secou-se durante a noite, sob vácuo, a 40°C para proporcimar 9,6 g, (71,5$) de produto. A recristalização a partir de clorofórmio proporcionou a amostra analítica, p.f. 214-215°C. MALISE:

Calculado para C-^H^Br^S: 54.72$C 2,76$H 8,51$N

Encontrado: 54,36$C 2,77$H 8,41$I

Exemplo 14 ll-Bromo-8-(di-metil-amino)metil-benzo/ b 7pirrol) /~3,2,1-.1¾:7 -/~1,2,4 7 triazolo /~~4.3-d 7 -/"1,4 7 benzodiazepina

Dissolveu-se 9-bromo-benzo /“b pirrolo /-3.2.1-jk_7 /""l,4_/benzodiazepin-6-(7H)-tiona (5 g) em di-metil-formamida (150 ml). A esta mistura adicionou-se hidrazida I-dimetil-glicina (4,4 g), e fez-se o refli. xo da mistura durante a noite. Concentrou-se a mistura de - 29 -

<ssayeiKlT3Wife*. J reacção sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de elevada capacidade (2,5$ de me-tanol/di-cloro-metano) para proporcionar 4,8 g (65,1$) de produto, A recristalização a partir de metanol proporcionou a amostra analítica, p.f. 265-266°C. AUALISE;

Calculado para ClgH16BrU5: 57,87$0 4,10$H 17.77$U

Encontrado: 58,03$C 4,03$H 17.74$U

Exemplo 15 ll-Metil-8-(di-metil-amino) metil-benzo/”b 7pirrolo/”3 ,2,1--.ik 7 /"l,2,4-triazolo /~4.5-d 7 /~1,4 7benzodiazepina

Eez-se o refluxo de uma mistura de 9--metil-benzo/”bJ pirrolo /”3,2-1 -jk_J /”1,4_7 benzodiaze-pin-6-tiona (4,5 g) e liidrazida U-di-metil-glicina (2,0 g) em di-metil-formamida (200 ml) durante 18 horas, sob azoto. Evaporou-se a mistura de reacção, e purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de elevada capacidade (2,5$ de metanol/di-cloro-metano) para proporcionar 3,9 g (70,1$) de produto. A recristalização a partir de etanol. proporcionou a amostra analítica, p.f. 184°0. AIALISE:

Calculado para C2oH19U5í 72,91$C 5.82$H 21.26$I

Encontrado: . 72.77$C 5.76$H 21.10$1

Exemplo 16 ll-Bromo-l,2-di-hidro-benzo/~b7pirrolo /~3,2.1-jk 7 /”1,2,4 7 triazolo /”4.3-d 7 /~1.4 7 benzodiazepina-8-me-tanol

Eez-se o refluxo de uma mistura de 11--bromo-l,2-di-hidro-benzo /”b_7pirrolo /”3,2,l-jk_/ --/”l,2,4_7triazolo /“3,4-d_7 /“l,4_7-benzodiazepina (25 g) em xileno (11), com agitação, e recolheu-se a água. - 30 -

Arsefeceu-se a solução a 125°C, e adicionou-se, lentamente, para-f ormaldeídu. (30 g). Fez-se o refluxo da mistura durante 30 minutos, arrefeoeu-se a 125°0 e adioionou-se mais para-formaldeído (10 g). Fez-se o refluxo da mistura durante uma hora. Adicionou-se mais para-formaldeído (10 g), e fez-se o refluxo da mistura durante uma hora. Permitiu-se que a mistura de reacção repousasse durante a noite à temperatura amhiente. Recolheu-se o precipitado, lavou-se com acetato de etilo, e secou-se durante a noite a 40°0, sob vácuo, para proporcionar 25,7 g, (94,19¾) de produto. A recristalização a partir de tetra-hidrofurano/hexano proporcionou a amostra analítica, p.f. 222-224°C. MAU SE:

Calculado para C^H^Brl^O: 55,29$C 3,560 15.180

Encontrado: 55.430 3,640 14.980

Exemplo 17 11-Bromo-l,2-di-h.idro-8-(metil-amino)metil-benzo /~b 7pir-rolo /~3.2.1-.ik 7 /~1,2,4 7 triazolo-/~4.3-d 7 /~1.4 7 ben-zodiazepina

Adioionou-se uma solução de cloreto de metano-sulfonilo (0,375 g) em di-clorometano (5 ml), gota a gota, a uma solução de ll-bromo-l,2-di-Mdro-ben-zo/fb^pirrolo /_3,2,l-jkJ-~C 1,2,4 7triazolo /“4,3,dJ ClAj benzodiazepina-8-metano 1 (1,05 g) e tri-etil-amina (0,42 g) em di-oloro-metano (30 ml), sob atmosfera de azoto, Agitou-se a mistura durante uma hora. Adioionou-se uma solução aquosa a 40$ de mono-metil-amina (3,6 ml), numa proporção, e agitou-se a solução à temperatura ambiente, durante 2 horas. Separaram-se as camadas. Extraíu-se a camada aquosa com di-cloro-metano. Lavaram-se os extractos combinados, uma vez, com água e, uma vez, com solução de hidróxido de sódio a 10$, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se. Purificou-se o resíduo por croma-tografia líquida de elevada capacidade de (5$ de metanol/ - 31 - 'V'

'' /di-cloro-metano) para proporcionar 0,65 g (60,8$) de produto. A recristalização a partir de acetato de etilo proporcionou a amostra analítica, p.f. 183-184°C. AIALISE:

Calculado para C^H^Br]^* 56.66$C 4.23$H 18.32$!

Encontrado: 56.63$C 4.309ÉH 18.26$1

Exemplo 18 ll-Bromo-l,2-di-h.idro-l-(2-fenetil)benzo/~b 7pirrolo /^5.2.1-3¾ 7 /*1,2,4 iazolo /“"4«3-d 7~/~1»4 7beigzodia-zepina-8-metanamina

Adicionou-se uma solução de cloreto de metano-sulfonilo (1,87 g), gota a gota, uma solução de 11--bromo-l,2-di-h.idro-benzo77b_7pirrolo /“3.2.1-jk__7 triazolo-)!/-4,3“dJ Z""lj4_7b#»zodiazepina-8-metanol (5 g) e tri-etil-amina (2,8 ml) em di-cloro-metano (250 ml), sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se fene-til-amina )16,4 g), e agitou-se a solução durante a noite, à temperatura ambiente.

Lavou-se a mistura de reacção, uma vez, com água e, uma vez, com solução de hidróxido de sódio diluído (10$), Secou-se 0 extracto orgânico sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se. e evaporou-se. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia lí%uida de elevada capacidade (2$ de metanol/di-cloro-metano) para proporcionar 3,8 g (59$) de produto. A recristalização, duas vezes, a partir de metanol proporcionou a amostra analítica, p.f. 187 -- 188°C. A1ALISE:

Calculado para ^25^22^^58 63,55$C 4,70$H 14.83$!

Encontrado:- 63.18$0 4,66$H 14.68$! - 32 -

Exemplo 19 ll-Bromo-l,2-di-hidro-3Sr-metil-iT-(2-fenil-etil)benzo /~b 7-pirrolo /"3,2,1-jk 7~/~1,2.4 7 triazolo /“4,3-d 7 /"1,4 7-benzodiazepina-8-metanamina_

Aqueceu-se ll-bromo-l,2-di-hidro-8--)metil-amino)metil-benzo Z“b_7pirrolo /“3,2,1-jkJ (l,2,4_7triazo!o L 4,3-d_7 / 1,4J Ijéhzodiazepina (6 g) em acetonitrilo (250 ml) até se obter uma solução. Adicionou-se carbonato de potássio (3,3 g) e, a seguir, brometo de fene-tilo (4,4 g). Eez-se o refluxo da mistura de reacção durante 10 minutos, agitou-se a temperatura ambiente durante uma hora, e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado. Purificou--se o resíduo por cromatografia líquida de elevada capacidade (2,5$ de metanol/di-cloro-metano) para proporcionar 4,4 g (57,7$) de produto, A recristalização a partir de eta-nol proporcionou a amostra analítica, p.f. 182-183°C. AMALISE;

Calculado para CggH^Brl^: 64.19$C 4.98$H 14.40$N

Encontrados 63.99$G 4.98$H 14.5 6$ET

Exemplo 20

Cloridrato de 11-Bromo-l, 2-di-hidro-benzo /~~b 7pirrolo /~3.2.1^jk 7 /~1,2,4? triazolo-/~4.3-d 7-/~ 1.4 7.jenzodiaze-pina-8-metanamina

Adicionou-se ftalimida de potássio (2,14 g) a uma solução de ll-bromo-8-cloro-metil-l,2-di-hidro--benzo/~b7 pirrolo /_3.2.1-jk_7-/""l,2,4J^triazolo /4.3-d_J-ClAj henzodiazepina (4 g) em di-metil-foraamida (30 ml). Agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos. Adicio-nou-se clorofórmio e verteu-se a mistura em água. Separou--se a fase aquosa e extraíu-se com clorofórmio. Lavou-se o * extracto de clorofórmio combinado com solução de hidróxido • de sódio 0,2 N e água, secou-se sobre sulfato de sódio anidrc, - 33 -

filtrou-se e evaporou-se, sob pressão reduzida. Triturou--se o resíduo com éter para proporcionar 3,2 g (59,5$ de ll-bromo-8-f1talimido-1,2-di-hidrobenzoZ_‘b __/pirrolo--/ 3.2,1-jkJ / 1,2,4J triazolo /4,3-dJ Z""l,4_/benzo-diazepina.

Aqueceu-se a ftalimida em metanol (40 ml) com hidrazina hidratada (0,34 ml), oom agitação, durante 0,5 horas. Adicionou-se ácido cloridrato em excesso, gota a gota, com aquecimento, e filtrou-se a mistura. Concentrou-se o filtrado, e purificou-se o resíduo por croma-tografia líquida de elevada oapacidade (7,5$ de metanol/ /di-cloro-metano para proporcionar 1,7 g (42,9$) de produto. Precipitou-se o cloridrato a partir de ácido clorídrico me-tandlico. A reoristalização a partir de metanol proporcionou a amostra analítica, p.f. > 285°C.

AhALISE:

Calculado para C^^Brl^.HCl: 50,44$C 3,74$H 17.31$N

Encontrado! 50,24$C 3,83$H 17.11$!

Exemplo 21 ll-Bromo-l^-di-hidro-I-^-propeniDbenzo /~b 7 pirrolo /~5,2,1-jk 7-/~1.2,4 7triazolo-/~4,3-d 7 /~1,4 7 benzodia-zepina-8-metanamina

Adicionou-se uma solução de cloreto de metano-sulfonilo (2,24 g), gota a gota, a uma mistura de 11-bromo-l,2-di-hidro-pirrolo Z~3,2,1-/“1,2,4V“ triazolo Z~3,4-d_//""l,4J benodiazepina-8-metanol (6,0 g) e tri-etil-amina (2,5 g) em di-cloro-metano (300 ml) sob atmos fera de azoto. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 horas, lavou-se com água, diluiu-se com ácido clorídrico, e secou-se sobre sulfato de sódio anidro.

Evaporou-se o filtrado, sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo constituído por 11-bromo- 34 - < «

-8-cloro-metil-l,2-di-hidrobenzo / bj^pirrolo /"3,2,l-jk_7 triazolo /~4,3-^_7-/“1,4_7 benzodiazepina em di--metil-formamida (30 ml). Adicionou-se iodeto de potássio (600 mg). Agitou-se a mistura durante 5 minutos à temperatura ambiente. Adioionou-se alil-amina (6 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou--se a mistura, sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíè duo em di-cloro-metano. Lavou-se a solução oom água, áoido olorídrâoo diluído, seoou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo, por oromatografia líquida de elevada capacidade (2$ de metanol/di-cloro-metano) para proporcionar 5,4 g (81,2$) de produto. A recristalização a partir de metanol proporcionou a amostra analítica, p.f. 155°0. ANALISE:

Oalculado para ^20^7^^5: 58.82$C 4.45$H 17.15f°N

Encontrado: 58.48$C 4,38$!i 17.04$N

Exemplo 22 I-/~ll-bromo-l.2-di-hidro-benzo Γb 7pirrolo /~3.2,l-jk 7 /“1,2,4 7 triazolo /“4,3-d 7 /~1.4 7-benzodiazepin-8-il-me-til-N-metil-ciclo-propano-oarboxamida.

Dissolveu-se 11-Bromo-l,2-di-hidro-8~ -(metil-amino)benzo-/”bJ pirrolo ^3,2,1^7^J /“1,2,4J triazolo /“4,3-d__7 /“1,4J benzodiazepina (6 g) com aquecimento em acetonitrilo (250 ml). Adicionou-se carbonato de potássio (3,3 g) e a seguir, cloreto ácido de ciclo--propano-carboxílico (2,5 g). Pez-se o refluxo da mistura de reacção durante uma hora, agitou-se durante a noite à temperatura ambiente, filtrou-se e ooncentrou-se o filtrado sob pressão reduzida.

Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de elevada capacidade (2,5$ de metanol/di-oloro--rnetano) para proporcionar 4»5 g (645¾) âe produto, que se - 35 - 4* faane^Si «3 & solidificou depois de trituração com éter. A recristalização a partir de acetato de etilo/hexano proporcionou a amostra analítioa, p.f. 166-167°C. ANALISE:

Calculado para C22H2()BrN50: 58,66$C 4,49$H 15.55$N

Encontrado; 58.40$C 4,54$H 15.53$N

Exemplo 23 11-Bromo-l, 2-di-iiidro-N-ciolo-propil-metil-benzo /~b 7 pirrolo /~5.2,l-jk 7 /~1.2,4 7 triazolo /~4.3-d 7 /~1,4 7 benzodiazepina-8-metanamina

Adicionou-se uma solução de cloreto de metano-sulfonilo (1,46 g), gota a gota, a uma mistura de ll-Bromo-l,2-di-hidro-benzo /“b_J7pirrolo /“3,2,1-jk_/ /^1,2,4^ triaz010-^4,3-d__7 £”1,4J benzodiazepina-8-metanol (4 g), e tri-etil-amina (1,65 g) em di-cloro-metano (250 ml) sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, lavou-se com água, ácido clorídrico diluído, e secou-se sob sulfato de potássio anidro. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo em di-metil-formamida. Adicionou--se iodeto de potássio (400 mg) e agitou-se a mistura durante 5 minutos à temperatura ambiente.

Adicionou-se ciclo-propil-metil-amina (1,5 g), numa porção, e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura aGibiente. Evaporou-se a mistura, sob pressão reduzida, e dissolveu-se 0 resíduo em di-cloro-metano. Lavou-se a solução com água, ácido clorídrico diluído, e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se. Purificou-se 0 filtrado por cromatografia líquida de elevada capacidade (2,5$ de metanol/di-cloro--metano) para proporcionar 2,7 g (58,7$) de produto, que - 36 - )

se solidificou depois de trituração com éter. A recristalizs-ção a partir de tetra-hidrofurano proporcionou a amostra analítica, p.f. 19T-198°C MAIISE:

Calculado para C21H2()BrI5: 59.717¾ 4,789¾ 16,599¾

Encontrado: 59.535¾ 4,88$H 16.415¾

Exemplo 24

He mi-et ano lato de 1.2.5a «6-tetra"h.idro-6.8-di-fenil)-benzo /~b 7pirrolo /"“5.2.1-jk 7 /"1,2,4 7 triazolo-/~4<,5-d 7 -/~1,4 7 benzodiazepina A uma solução de 1,2-di-hidro-benzo bJ^pirrolo Z""3,2,l-;jkJ7 /"‘l,4_7-‘benzodiazepina (5 g) e oloreto de benzofenil-hidrazidoílo (5,2 g) em benzeno (100 ml), adicionou-se uma solução de tri-etil-amina (4,7 ml) em benzeno, com agidação, Pez-se 0 refluxo da mistura de reacção durante a noite e lavou-se com água e concentrou--se por vácuo. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia líquida de elevada capacidade (2$ de metanol/di-eloro--metano) para se proporcional 8 g, (85,5$) de produto. A recristalização a partir de etanol proporcionou a amostra analítica, p.f. 15õ-157°0. AEALISE:

Calculado para 028H221V0*5G2H60í 79,59$C 5.775¾ 12.805¾

Encontrado: 79,239¾ 5,55$H 12.665¾

Exemplo 25 7-0ίο1ο-ΡΡορϋ-ρΐΘΪϋ)-1.2-άΐ-ΜάΡο-Βθηζο/~Β 7pirrolo /~5.2.1-,ik 7 /"1.2.4 7 triazolo-/~4.5~d 7 /~1.4 7 benzodia-zepin-8- (7H) -ona______

Dissolveu-se 1,2-Di-Mdrobenzo pirrolo Z”5,2,l-jk_7 /~l,2,4j7triazolo-/"‘4,3-d-_7 - 37 - benzodiazepin-8)7)-ona (5,2 g) em di-metil-formamida (150 ml). Adicionou-se carbonato de potássio (0,5 g), e a seguir, (oloro-metil)oiclo-propano (2,1 ml). Agitou-se a mistura a 95°0 durante a noite, filtrou-se e evaporou-se, sob pressão reduzida. Purificou-se 0 resíduo por cromato-grafia líquida de elevada capacidade (1# de metanol/di--cloro-metano) para proporcionar 3,4 g, (54,85¾) de produto0 A recristalização a partir de pentano/éter proporcionou a amostra analítica, p.f. 99°0. AIALISE;

Calculado para ^20¾¾0J 72,695¾) 5,50#H 16.96#!

Encontrado; 72.87#0 5.54#H 16.93#N

Exemplo 26 1.2-Di-bidro-7-(2-fenil-etil)bènzo/“‘b 7pirrolo /~5.2.1-.ik 7 /~1,2,4 Ztriazolo/^.^-d 7 /"1.4 7benzodiazepin-8(7H)--ona

Dissolveu-·, e 1,2-Di-h.idro-benzeno/ b_/ pirrolo /“3,2,1-jkJ /"1,2,4_/triazolo Z~4,3, d_7/~l, 4_/ benzodiazepin-8(7H)-ona (2 g ) em di-metil-formamida (50 ml). Adicionou-se carbonato de potássio (0,5 g) e, em seguida, (2-bromo-etil)benzeno (2,7 g). Agitou-se a mistura a 95°C durante a noite, filtrou-se, e evaporou-se 0 filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia líquida de elevada capacidade (2# de me-tanol/di-cloro-metano) para proporcionar 2,3 g, (84#) de produto. A recristalização a partir de metanol proporcionou a amostra analítica, p.f. 157-158°C. ANALISE:

Calculado para ^24^20^4^! 75,76#C 5,31#H 14,73#!

Encontrado; 75.80#C 5.27#H 14.65#N - 38 - i *

Exemplo 27 l,2-Di-hidro-7-(2-propenil)benzo/“b /pirrolo/"^. 2,1-.1¾ 7 /“1,2,4 7 triazolo /“4,3-d 7-/~l<4 7 benzodiazepin-8 (7H) Ona.

Dissolveu-se 1,2-di-hidro-benzo Γ*_7 pirrolo /“3,2,l-j]E_7 / l,2,4-7triazolo-/“4,3-d7 _7 benzodiazepin-8(7H)-ona (2,5 g) em di-metil-formamida (50 ml). Adicionou-se carbonato de potássio (0,5g) e, em seguida, "brometo de alilo (2,2 g). Agitou-se a mistura de reacção a 9bC durante a noite, filtrou-se. e concentrou--se 0 filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de elevada capacidade (2$ de me-tanol/di-cloro-metano) para proporcionar 1,9 g (65,9$) de produto. A recristalização a partir de metanol proporcionou a amostra analítica, p.f. 109-110°Q. AIADISE:

Calculado para Ο-^Η-^ϊΓ^Οϊ 72,12^0 5,H$H 17.71$BT

Encontrado: 72.02$C 4,98$H 17.61#N

Exemplo 28 11-Bromo-l,2-di-hidro-benzo /~b 7 pirrolo /~3,2,-1-1¾ 7 /~1,2,4 7 triazolo-/"^,3-d 7 /""1.4 7 -benzodiazepin-8(7H/--ona.

Adicionou-se 9-Bromo-l,2-di-hidro--benzo /”b^pirrolo /“3,2,l-jk_7 /“l,4_7benzodiazepin-6--tiona (10 g) a carbazato de etilo (31,3 g). Agitou-se a mistura, durante uma hora, num banho de óleo mantido a 195-200°C, com recolha do condensado. Recolheu-se aproxima-damente 20 ml de condensado. Arrefeceu-se a mistura e adicionou-se 200 ml de água. Filtrou-se a suspensão, e secou-se a massa filtrada durante a noite a 44°0, sob vácuo. Grista- - 39 - i

lizou-se a massa filtrada a partir de di-metil-formamida para proporcionar 8,1 g (76$) de produto. A recristaliza-ção a partir de di-metil-formamida/sulfato de magnésio proporcionou a amostra analítica, p.f. > 300°C, ANALISE:

Calculado para Ο^Η^ΒγΝ^Ο: 54.10$C 3.13$H 15.78$1

Encontrado: 54.01$C 3,61$H 15.90$N

Exemplo 29

Cloridrato de 11-Bromo-l,2-di-hidro-7-/“2-(di-metil-amino) etil7benzo /~~~b 7 pirrolo-/~3.2,l-jk 7-/~1.2.4 7 triazolo /~4.3-d 7 /"1,4 7 benzodiazepin-8(7B)-ona

Dissolveu-se ll-bromo-l,2-di-hidro--benzo /”b_7pirrolo /”3,2,l-;jk_7-/""l,2,4_7~triazolo /“4,3-d/ flAj henzodiazepin-8(7H)-ona (3,0 g) em dimetilformamida (100 ml). Adicionou-se hidreto de sódio (1,2 g, dispersão em óleo a 50$), e aqueceu-se a solução a 95°C durante 1 hora e meia. Arrefeceu-se a mistura de reacção a 50°C, e adicionou-se uma mistura de cloridrato cloreto de 2-di--metil-amino-etilo (1,33 g) ero xileno (1,33 g), com agitação. Agitou-se a mistura de reacção durante 18 horas a 95°C,, arrefeceu-se à temperatura ambiente, filtrou-se, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou--se o resíduo por cromatografia líquida de elevada capacidade (1$ de metanol/di-cloro-metano) para proporcionar 2,5 g (69$) de produto.

Precipitou-se o cloridrato a partir de ácido clorídrico metanólico. Duas recristalizaçães a partir de metanol proporcionaram a amostra analítica, p.f. 285°C. ANALISE;

Calculado para C2()H2oBrN5O.HCl: 51,90$C 4,58$H 15d4$N

Encontrado; 51,83$C 4,76$H 14.92$N - 40 - (wh ~,zz3zs=r. ui

Exemplo 30

Oloridrato de ll~Bromo-l,2-di-hidiro-7-/~'‘5~(di-metil-amino) propil Tbenzo /~b 7pirrolo /"7.2,1-·^ 7 /~1,2,4 7 triazo-lo /~4.3-d 7 /~~1,4 7 benzodiazepin-8(7H)-ona hemi-hidratado.

Dissolveu-se 11-bromo-l,2-di-hidro--benzo/*"b_7pirrolo /^3,2,1-3¾^ /~1,2,4_7-triazolo /^4,3-,37 henzodiazepina-8(7H)-ona (2,5 g) em di-metil-for-mamida (150 ml). Adicionou-se hidreto de sódio (1,0 g, dispersSo em óleoa 50$), e aqueceu-se a solução a 95°0 durante uma hora e meia. Adicionou-se cloreto de 3-di--metil-amino-propilo (1,0 g), numa porção. Agitou-se a mistura de reacção durante 18 horas a 95°0, filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de elevada capacidada (1$ de metanol/di-cloro-metano) para proporcionar 2,2 g (71,3$) de produto. Preparou-se o oloridrato utilizando ácido clorídrico metanólico. Duas recristalizaçães a partir de etanol absoluto, proporcionaram a amostra analítica, p.f. 245°C.

AhALISE:

Calculado para 02^22^1^0.HC1.0.5 E^O: 51,91$C 4.99$H 14.42$!

Encontrado 51,39$C 4,90$H 14.43$!

Exemplo 31 ll-Bromo-l,2-di-hidro-7--/~,'3-( 2-metil-lH-indol-5-il) propil) benzo /"Wpirrolo /"*3.2,1-,1¾ 7 /"1.2.4 7 triazolo/~4.3--d7 Γ1.4 7 benzodiazepln-8(7H)-ona

Aqueceu-se uma mistura de 11-bromo-l,2--di-hidro-benzo 7"3,2,1-^_7-^"1,2,4^ C~LA-J benzodiazepin-8-(7H)-ona (5 g), sulfonato de 3-(2-metil--lH-indol-3-il)propilo ( 5,4 g), carbonato de potássio a 100 0, durante a noi (3 g), e di-metil-formamida (50 ml), - 41 -

te, com agitação.

Filtrou-se a mistura de reacção, e con-oentrou-se o filtrado, sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de elevada capacidade (1 fo de metanol/di-cloro-metanol) para proporcionar 4,3 g (58,55¾) de produto. A recristalização a partir de metanol proporcionou a amostra analítica, p.f. 139-141°C. MALISE;

Calculado para 028^24®r®5®! 63,99^0 4,61$H 13,33^1

Encontrado i 63,77^0 4,6l$H 13,40$N

Exemplo 32 II- Bromo-l, 2-di-hidro-7--/~3-( 6-fluoro-l, 2-benzisoxazol*>3~· Qil)-l-propil7-benzo /~~b 7 pirrolo /**3,2,-1-ák 7 /~Ί,2,4 7 /"triazolo /~4.3-d 7 /~~1,4 7 benzodiãzepin-8(7H)-ona

Aquece-se uma mistura de ll-bromo-1,2--di-hidro-benzo /“b_7 pirrolo /“3,2,1-jkJ7 /“1,2,4_/ triazolo /f4,3-dJ ^”1,4_/ benzodiazepina-8(7H)-ona (5 g), 3--(3-cloro-propil)-6-fluoro-l,2-benzisoxazol (3,62 g), carbonato de potássio (3 g), e di-metil-formamida (50 ml) e a 100°C, durante a noite, com agitação. Filtrou-se a mistura de reacção, e concentrou-se o filtrado, sob pressão re-dlzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de elevada capacidade (1 io de metanol/di-cloro-metano) para proporcionar 5,3 g (70,5 f°) de produto. A recristalização a partir de metanol proporcionou a amostra analítica, p.f. III- 112°C. AMLISEi

Calculado para OggHq^BrUS^Ogí 58,65/°C 3,60£H 13,160/0E

Encontrado: 58,60^0 3,559¾ 13,037^ - 42 -

Exemplo 53 11-Bromo-l,2-di-liidr0-7-/ 4,4-bis(4-fluoro-fenil)butil 7 benzo /~b 7 pirrolo /~3,2,l-.jk 7 -/"1,2,4 7 triazolo /~4,3-c7 /"1,4 7 benzodiazepin-8-(7H)-ona

Aqueceu-se uma mistura de ll-Bromo--1,2-di-hidro-benzo /"b?7pirrolo /“3,2S l-jk_77"l,2,4_/ triazolo /“4,3-d__7 C^-Aj benzodiazepin-8(7H)-ona (5 g), 4-cloro-l,l-bis(4-fluoro-fenil)butano (5,2 g), carbonato de potássio (5,2 g), e di-metilformamida (50 ml) a 100°C, durante a noite, oom agitação. Arrefece-se a mistura de reac-ção, filtra-se e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de elevada capacidade, (2$ de metanol/di-cloro-metano) para proporcionar 6,9 g (81,6$) de produto. A recristalização a partir de etanol proporcionou a amostra analítica, p.f. 129-131°C. AM1ISE;

Calculado para C^H^BrE^O: 64.00$C 4,37$H 9.53$I

Encontrado! 64.09$C 4,13$H 9.41$N

Exemplo 34 9-Bromo-6-hidrazono-l,2,6,7-tetra-hidro-benzo /“b 7 pirrolo /~5.2,l-.ik 7 /~1.4 7 benzodiazepina.

Combinaram-se 9-Bromo-l,2-di-hidro--benzo /~bJ pirrolo /""3,2,1-jkJ /T^-A-J/ Mnzodiazepin-6--tiona (4 g)* bidrazina hidratada (4 ml) e benzeno (150 ml) e fez-se o refluxo durante a noite. Concentrou-se a mistura de reacção a aproximadamente 50 ml e, depois, de jepouso durante a noite, filtrou-se o precipitado. A recristalização da massa filtrada a partir de clorofórmio/ /áter proporcionou 2,35 g (59,5 í°) de produto, p.f. 260°C (dec). - 45 -

MALISE:

Calculado para C^H^Brí^: 54.72$C 3,99$H 17.02$I

Encontrado: 54.46$C 4»06$H 16.81$N

Exemplo 35 ll-Bromo-l, 2-di-h.idro-benzo/r‘b 7 pirrolo /~3,2 .l-.jk 7 tetrazolo /~l,5-d 7 /“l^-benzodiazepina

Combinaram-se 9-Bromo-6-hidrazono--1,2,6,7-tetra-liidrobenzo /"b_7 pirrolo-^f^^jl-jkJ benzodiazepina (2,2 g) e nitrito de sódio (2,3 g) e adicionou-se ácido clorídrico 2N (25 ml, gota a gota, à temperatura ambiente, com agitação. Depois de duas horas, filtrou-se a mistura de reacção. e lavou-se a massa filtrada com água, várias vezes, e secou-se durante a noite, sob vácuo.A recristalização a partir de di-metil-formamida proporcionou 1 g (43»9$) de produto, p,f, 239-240°C. AIALISE:

Calculado para : 52,95$C 2,97$H 20,59$N

Enoontrado: 52.39$C 2,81$H 20,25$D

Exemplo 36 l,2,5b.6-tetra-hldro-benzo /~b 7 imidazo /~~3.4-d 7pirrolo /~~5.2.1-jk 7 /"1,4 7benzodiazepin-8(7H)-ona

Dissolveu-se 6-amino-metil-l,2,6,7--tetra-hidro-benzo /“bJ pirrolo /”3,2,l-jkJ /”1,4J benzodiazepina (6 g) em di-cloro-metano (600 ml). Adicionou-· -se carbonato de potássio e arrefeceu-se a solução a 0°C. Adicionou-se fosgénio (18,72 g de uma solução a 12,5$ em peso em benzeno), Agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas a baixa temperatura. Diluiu-se a solução a 1,5 1 com di-cloro-metano, e lavou-se a solução com água, solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou--se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifi- - 44 - ί *

cou-se o resíduo por -cromatografia intermitente sobre gel de sílica (80 g, eluída com 1$ de metanol/di-cloro-metano. Duas recristalizaçães das fraeções apropriadas a partir de metanol proporcmonaram 1,7 g (25,7$) de produto, p.f. 264-265°C. ANALISE:

Calculado para C-^H-^0: 73,61$C 5,46$H 15,15$N

Encontrado! 73,14$C 5.55$H 15.10$I

Exemplo 57 l,2.5bt6-ffetra-hidro-7-metil-benzo /~b 7imidazo /~5,4-d 7 pirrolo /~5.2,1-.jk 7-/^1,4 7Mnzodiazepin-8(7H)ona

Dissolveu-se 1,2,6,7-!Ietra-bidro-ben-20 /"bJ^Lmidazo /"3,4-d_7pirrolo-^"3,2,1-jkJf C^Aj benzodiazepin-8)7H)-ona (2,5 g) em di-metil-formamida (150 ml) e arrefece-se a solução a 0°C. Adiciona-se hidreto de sódio (0,45 g, dispersão em óleo a 50$). Agitou-se a mistura de reacção durante 3 horas a baixa temperatura e adicionou-se, gota a gota, iodeto de metilo (0,62 ml). Agitou -se a mistura de reacção durante 3 horas. Diluiu-se a solução até 1 1 com di-cloro-metano, lavou-se com água, solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e filèrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente sobre gel de sílica (50 g, eluída com di-cloro-metano) para proporcionar 1,92 g (73$) de produto. Duas recristalizaçSes a partir de etanol, proporcionaram a amostra analítica, p.f. 237-238°0. AMIISB:

14.42$1T 14 , 18$1T

Calculado para C^gH-j^D^O: 74,19$H

Encontrado: 74.00$C - 45 -

Exemplo 38 1, 2. 5b. ,6-Tot ra-h idr o-benzo/~b 7 imidazo /"3,.4-d 7 pirrolo /~3,2.1-ik 7 /~l,4?bongoõiasepín-8(7H)-tiona

Dissolveu-se 6-amino-metil-l, 2,6,7--tetra-hidro-benzo ^bJ7pirrolo-/~3, 2,1-jkJ </”1,4 J benzodiazepina (1 g) em 95% de etanol (100 ml). Adicionou--se di-sulfito de c arbono (2 ml)# e fez-se o refluxo da solução durante 5 horas. Filtrou-se a mistura de reacçlo e lavou-se a massa filtrada com etanol a 95% para proporcionar 0/9 g (77,2 %) de produto. A recristalização, a partir de etanol absoluto, proporcionou a amostra analítica, p.f. 267-269°C. ANALISE í

Calculado para ci7Hp5N3Sí 69,59%C 5.169® 14.329® Encontrados 69,41%C 5,07%K 14,59%N Exemplo 39 * 1. .2-D_i-bidro-8-metil-ber!Zo/~b 7 imidazo/" 1. 2-d 7 pirrolo /*3,2, l-1k 7/1.47 benzodiazepina.

Combinou-se 1, 2-di-hidro-benzo/”b_J7 pirrolo /~3, 2, l-jkJ7 /~1/4J7 benzodiazepin-6-tiona (4 g), propargil-amina (1,2 ml), n-butanol (100 ml) e uma quantidade catalítica de ácido p-tolueno-sulfónico e fez-se o refluxo durante a noite, Concentrou-se a mistura de reacçlo, sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia liquida de elevada capacidade (2% de metanol/di-cloro-metano) para proporcionar 3,1 (71,4%) de produto. A recristalização, a partir de etanol, proporcionou a amostra analítica, p.f. 175°C.

ANALISE S

Calculado para 79,08%C 5,54%Ei 15,37%N

Encontrados 79, 27%C 5.49%H 15,359® 46 -

Claims (2)

1. Exemplo 40
2. 11-Bromo-l. 2-di-hidro-8-tnetll-benzo /~*b 7 imidazo /*1. 2-d 7 plrrolo /“3,2,1-lk 7 /”1,4 /'-benzodiazepina Fez-se o refluxo de uma mistura de 9--bromo-1, 2-di-hidro-benzo £"b__7 pirrolo ,/^3, 2, l-jk_7 ^1,4^7 benzodiazepin-6-tiona {5/0 g)# propargil-amina (2,0 ml), ácido p-tolueno-sulfónico (100 mg) e butanol (100 ml) durante a roite, sob dmosfera de azoto, com agitação. Evaporou-se a mistura de reacção. Purificou-se o resíduo por cromatogra-fia de coluna intermitente (100 g de sílica, com di-cloro--metano) para proporcionar 3,2 g (60%) de produto. A recristalização, a partir de etanol, proporcionou a amostra analítica, p.f. 194-196 C. ANALISE i Calculado para Cl8Hl4BrN3s 61,53*0 4.02%H 11.96%N Encontrado: 61.42%C 4,02%H 12.18%N REIVINDICAÇÕES -1«- Proçesso para a preparação de um composto da fórmula I - 47 -

   Υ 12 ^ em gue U-V-W e -N-N-CR, NR ~N=CR , -N-NR^-CO, -N-N=N, CH2-NR ~C«z, ou -N-CH=C-R5 em que R é hidrogénio, alquilo inferior, conh2,ch2oh, ch9ci, 0

   ou um grupo da fórmula ,.6 7 6 7 , (CH^^NR R em que R e R são independentemente hidrogénio, alquilo infeiior, alquenilo inferior, fenetilo, ciclo-alquil- 6 7 -metilo ou clelo-alquil-carbonilo; ou R e R considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um grupo da fórmula ______ N N-R 8 8 / em que R e alquilo inferior; R e R são fenilo? R é hidrogénio, ciclo-alquil- -metilo, alquenilo inferior, fenetilo, um grupo da fórmula . 9 9 t 10 Π ip 11 (CH9)_R em que R © NR R em R e R são independentemen- te alquilo inferior, ou p/ é um grupo da fórmula

   — 48 —

   A f . / 5 2 ou 3? R e hidrogénio ou alquilo inferior e Z e 0 ou S; R é alquilo inferior: X e Y são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, ou hsloçéneo; a linha tracejada representa uma ligação carbono-carbono opcional; de um seu isómero geométrico ou optico, ou de um seu sal de adição de ácido farma-ceuticamente aceitável, caracterizado por a) fazer-se reagir um composto da fórmula 2

   em que X e Y e a linha tracejada são como definidos anterior-mente com um composto da fórmula 0 H^NNHCR em que R é hidrogénio, alquilo inferior, GONHL· ou um grupo da fórmula (CH^) mNR R em que R e R são como independentemente hidrogénio ou alquilo inferior e m é 2 ou 3, ou R e R considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um grupo como definido anteriormente, para se obter um composto da fórmula I, em que U-V-W é N—N=CR, em que R e - 49

   como definido anterior mente, ou b) fazer reagir um composto da fórmula 2 com hidrazina em excesso de dimetil-formamida para se obter um composto da fórmula I, em que U-V-W e N-N=*CR em que R é hidrogénio, c) se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula I em que U-V-W é N-N=CR na qual R é hidrogénio, com formaldeído para proporcionar um composto da fórmula I em que U-V-W é N-N=CR na qual R e -CHgOH, d) fazer reagir opcionalmente um composto como obtido no passo c) anterior, com cloreto de metano-sulfonilo ou cloreto de p-tolueno-sulfonilo, para proporcionar um composto da fórmula I em que U-V-W é N-N=CR na qual R é CH2C1, e) fazer-se reagir opcionalmente um composto como obtido no passo d) anterior com uma amina da fórmula 9 6 7 HNR R 9 em que R é hidrogénio e R* é hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, fenetilo ou ciclo-alquil--metilo para proporcionar um composto da fórmula I em que U-V-W é N~N=CR na qual R é CH2NR6R7 e R6 e R7 são como definido anteriormente ou f) fazer-se reagir opcionalmente um composto da fórmula I como obtido no passo c) anterior, com cloreto de metano-sulfonilo ou cloreto de p-tolueno-sulfonilo e em seguida por uma amina 9 para proporcionar um composto da fórmula I como definido no passo e) anterior, g) fazer-se reagir opcionalmente um composto da fórmu,- , ,67 la I, em que U-V-W e N-N=CR na qual R e R em 50

   que R e hidrogénio e R' é alquilo inferior com um halogeneto de ciclo-alquil-carbonilo da fórmu&a R COHal, na qual R “ é ciclo-alquilo e Hal é cloro ou bromo para proporcionar um composto da fórmula I em que U-V-W é -N-N-CR, na qual R é -CH9NR6R7 em que R é ciclo-alquil-carbonilo e R é alquilo inferior, h) fazer-se reagir um composto da fórmula I, em que U-V-W é -N-N-CR na qual R é -CH2NR6R7 na qual R6 é hidrogénio e R7 é alquilo inferior, com cloreto ou brometo de fenetilo para proporcionar um composto da fórmula I em que U-V-W é -N-W=CR na qual R é 6 7 ô 7 i -CH2NR R em que R é fenetilo e R é alquilo inferior, i) condensar-se opcionalmente um composto de fórmula X como obtido no passo d) anterior, com ftalimida de potássio para proporcionar um composto da fórmula I, em que U-V-W é N-N=CR na qual R é o grupo -ch2-n j) clivar-se opcionalmente o composto da fórmula I como obtido no passo i) anterior para proporcionar um composto da fórmula I, em que U-V-W é -N-N=CR na qual R é -GH2NH2, ou k) condensar-se um composto da fórmula 2

   S H CS£5 <=ass*x;xjS££*ÃK

   52as*Sf^asa£^'

   em que X e'Y e a linha tracejada são como anterior-mente definido com um composto da fórmula 0 13 H2NNHCOR ,13 em que R e alquilo inferior, para proporcionar um composto da fórmula I, em que U-V-W é -N-NR -C=0, <5 na qual R° é hidrogénio, l) alquilar-se opcionalmente um composto da fórmula I como obtido no passo k) anterior, com um halogeneto ,3 3 , da formula R Hal, em que R e como definido anterior-mente excepto hidrogénio, para proporcionar um com- O posto da fórmula I em que U-V-W I -N-NR -C*0 na qual R^ ê como definido anteriormente excepto hidrogénio, m) fazer-se reagir um composto da fórmula 15

   em que X e Y são como definido anteriormente, com cloreto de bis-fenJ 1-hidrazidoilo para proporcionar um composto da fórmula I em que ϋ-V-W é NR -N=CR , 1 2 na qual R e R são fenilo, ou n) fazer-se reagir um composto da fórmula 17 52 -

   Í7 na qual X e Y são como definido anteriormente, com um nitrito de metal alcalino e um ácido inorgânico para proporcionar um composto da fórmula I, em que U-V-W e -N-N*N, ou c) fazer-se reagir um composto da fórmula 2

   em que X e Y são como definidos anteriormente, com ume propargil-amina da fórmula 22 22 r5_G-C-CK2NH2 5 ✓ em que R é alquilo inferior para proporcionar composto da fórmula I, em que U-V-W é -W-CH-C-R 5 * qual R e como definido anteriormente, ou um 5 na 53 - p) fazer-se reagir um composto da formula 20 «\/V X

   Y 20 na qual X e Y são como definido anteriormente, com fosgénio ou di-sulfeto de carbono para proporcionar urr , ,4 composto da forrnula I, em que U-V-W e -CH_-NR -OZ, na qual z e oxigénio ou enxofre e R e hidrogénio, q) alquilar»se opcionalmente um composto da fórmula I como obtido no passo p) anterior para proporcionar um , , 4 composto da formula I, em que ϋ-V-W e -CH„-NR -c=Z, / / 4 / Á na qual Z e oxigénio ou enxofre e R e alquilo inferior. - 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser hidrogénio e Y ser hidrogénio ou ha-logéneo. - 3§ - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por U-V-W ser -N-N=CR, em que R é hidrogénio, metilo ΟΟΝΗ2* GH20h ou 001 gmpo da fórmula (CHJ nr6r7 ”* * m 54 ;ΐι, a *7 na qual mélou2eR e R7 são independentemente hidrogénio metilo, alquenilo-inferior, fenetilo ou ciclo-propil-metilo, ou R e R considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estio ligados formam um grupo da fórmula !ϊ N- w .8 em que R 8 é metilo. -4S- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por U-v-w ser -N-NR -C=0, em que RJ é hidrogénio, ciclo-propil-metilo, alquenilo inferior, fenetilo, 9 9 um grupo da fórmula (GH0) R , em que n é 2 ou 3 e R é 10 11 3_u λ n £ NR R na qual R e Rll são metilo, ou R e um grupo da fórmula

   - 5# - Processo de acordo com a reivindicação 4 4 , 2 caracterizado por U-V-W ser -CK2-NR -OZ, em que R e hidrogénio ou metilo e Z é 0 ou S. - 6§ - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por U-V-W ser =N-CH=C-R5 em que R5 é metilo. 55 I - 7â - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter ll-bromo-l,2-di-bidro-8-(dimetil--amino)-metil-benzo/b_J--pirrolo / 3, 2, l-jk_7 /"l. 2.4/7--triazolo /"4,3-d_/ /"l,4_-7benzo-ãiazepina oa ura seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. - 8» - Processo para a preparação de uma composi ção farmacêutica/ caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto d a fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 7 de Agosto de 1989, sob o numero de série 390,130. Lisboa, 6 de Agosto de 1990

   - 56 -