JPH085895B2 - 新規ヘトラゼピンおよびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規ヘトラゼピン（hetrazepine）、その公
知方法による製法およびその薬理組成物および中間生成
物としての利用に関するものである。

本発明の新規ヘトラゼピンは以下の一般式（Ia）およ
び（Ib）： ここで、Ａは融合モノ不飽和５−、６−または７−員環
を表し、ただし、一つの炭素原子は場合により置換され
ていてもよい窒素原子または保護されていてもよいカル
ボニル基に代えることができる、Ｚは炭素原子数ｎの分
岐または直鎖アルキルもしくはアルケニル基を表し、R₁
は水素原子、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロ
アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシまたは
ハロゲン原子を表し、R₂はヒドロキシル、ハロゲン、シ
アノ、ホルミル、カルボキシル、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アルキル−またはアリ
ールオキシカルボニルアルキルオキシ、アルキルスルホ
ニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキル−ま
たはアリールスルホニルアミノ、アミノ、アミノカルボ
ニル、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル
アミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカル
ボニルオキシ、アミジン、イミド基、置換されていても
よい５−、６−または７−員の炭素または窒素原子を介
して結合した複素環基、ベンズイミダゾリル、ｎ＞０で
ある際には水素またはＡが環構成員としてカルボニル基
または窒素原子を含む場合、ｎ＝０である場合には水
素、アルキルエーテル、フェニルエーテル、アルキルチ
オエーテル、酸素または硫黄原子を介して結合した複素
環式５−または６−員環を表わし、R₃はフェニルまたは
ピリジル基であり、ただしこのフェニル環は好ましくは
その２−位において、メチル、ハロゲン、好ましくは塩
素または臭素原子、ニトロおよび／またはトリフルオロ
メチル基により−置換または多置換されていてもよい、
R₄は水素原子、アルキルまたはアルキルカルボニルを表
し、ＸおよびＹは夫々独立にＣ−R₁またはＮを表わすが
両者が同時にＣ−R₁を表わすことはできず、またＹはＣ
−COOR′（ここでＲ′はアルキルまたは水素原子であ
る）を表わし、かつＸは窒素原子を表わす、およびｎは
０、１、２、３、４、５または６のいずれかの数を表
す、 で表わされ、場合によってはラセミ体、エナンショマ
ー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物であり得、
しかも場合により生理的に無害な酸付加塩であってもよ
い。

特に述べない限り、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素
および沃素原子の一つを表し、アルキルは炭素原子数１
〜18の分岐または直鎖アルキル基であり、低級アルキル
は炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキル基、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであり、シクロア
ルキルとは３〜７員の炭素環基、例えばシクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これ
は低級アルキルで置換されていてもよく、アルキル基は
付随的な置換基または官能基を含むことができ、かつヘ
テロ原子が介在していてもよく、アリール基とは環系
（好ましくはフェニル）に10個までの炭素原子を含む、
場合により置換された芳香族基を意味し、ここで可能な
置換基は低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシルまたはハロゲンを含む。アミノ基とは
−NH₂およびモノ−またはジ−置換アミノ基両者を含
む、また場合により付加的な置換基および官能基並びに
ヘテロ原子を含んでいてもよい環状アミノ基を表すこと
ができる。

好ましい一般式（Ｉ）の化合物は次式で示されるもの
である： ここでＡは５−、６−または７−員環を表し、ただし、
ｎ＝０かつR₂が水素である場合には炭素原子はＣ＝０に
より置き代えることができる；またＡは次式： （ただし、R⁰は炭素原子数１〜18、好ましくは１〜４の
分岐または直鎖アルキル、アルキル鎖中の炭素原子数が
１〜18、好ましくは１〜４のアルキルカルボニルまたは
アルキルチオカルボニル、またはアリールカルボニルも
しくはアリールチオカルボニル基、炭素原子数18まで、
好ましくは８までのアルコキシカルボニルアルキル基、
炭素原子数18まで、好ましくは８までのアルキルカルボ
ニルアルキル基、炭素原子数18まで、好ましくは10まで
のアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニル基、ま
たはアルキル鎖中の炭素原子数が18まで、好ましくは４
までのアミノカルボニルアルキル基または水素であり、
ただし、R⁰が水素を表す場合にはR₁は同時にメチルであ
り得ず、R₃は同時にｏ−クロロフェニルであり得ず、か
つＸおよびＹは両者共に窒素原子を表すことを条件とす
る） で示される融合環を表わし； Ｚはｎ個の炭素原子をもつ分岐または直鎖アルキルま
たはアルケニル基を表し； ｎは０、１、２、３、４、５または６であり； ＸおよびＹは独立にＣ−R₁またはＮを表すが、両者がＣ
−R₁であり得ず、またＹがＣ−COOR′（ここでＲ′はア
ルキルまたは水素である）を表し、かつＸが窒素を表
す； R₁は水素、炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキル
（場合によりヒドロキシルまたはハロゲンで置換されて
いてもよい）、好ましくはメチル、シクロプロピルまた
はシクロペンチル、炭素原子数１〜４の分岐または直鎖
アルコキシ基、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好まし
くは塩素または臭素を表し； R₂はヒドロキシ、アミノ、ホルミル、カルボキシ、シア
ノ、炭素原子数１〜18、好ましくは８の分岐または直鎖
アルコキシカルボニル（ここでアルキル鎖はヒドロキ
シ、アミノ、ニトロまたはハロゲンによって置換されて
いてもよい）、場合により置換されていてもよいアリー
ルオキシカルボニル基、次式： 〔ここでR₅およびR₆は同一または異っており、水素、炭
素原子数１〜18の分岐または直鎖アルキル、アルケニル
またはアルキニル基｛これらは場合によりハロゲン、ヒ
ドロキシ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ好
ましくはメトキシあるいはR₆が水素またはアルキルであ
る場合にはエステル基または一般式： （ここでＲ′_５およびＲ′_６は酸アミドを除きR₅および
R₆と同じ意味をもつ）で示される酸アミドによって置換
されていてもよい｝、フェニル、置換フェニルを表わ
し、またR₅またはR₆は、場合により炭素原子数１〜４の
分岐または直鎖アルキルにより−または多置換されてい
てもよい、飽和または不飽和５−、６−または７−員の
炭素を介して結合された複素環基を表わし、あるいはR₅
とR₆は窒素原子と共に、場合により炭素原子数１〜４の
分岐または直鎖アルキル基により−または多置換されて
いてもよい飽和または不飽和５−、６−または７−員環
（これは更にヘテロ原子として窒素、酸素または硫黄を
含むことができ、各付加的窒素原子は炭素原子数１〜４
の分岐または直鎖アルキル、好ましくはメチルによって
置換されていてもよい）を表す〕 R₂はまたは以下の一般式： 〔ここでＢは酸素、硫黄、NHまたはＮ−C_1-6アルキルを
表し、Ｄは(CR_eR_f)_n（ただしｎは０〜３である）で示さ
れる基を表し、R_aは水素、場合によりヒドロキシルまた
はアミノ基で置換されていてもよい炭素原子数１〜６の
アルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシカルボニ
ル、ジアルキルアミノカルボニルを表し、R_b、R_c、R_d、
R_eおよびR_fは水素、場合によりヒドロキシルまたはアミ
ノ基で置換されていてもよい炭素原子数１〜６のアルキ
ル基を表す〕； R₂はまたＡが環構成員としてカルボニル基または窒素を
含む場合には水素を表し； R₂は更に次式： （ここで、R₇は水素、R₈は水素、炭素原子数１〜18、好
ましくは１〜６のアルコキシカルボニルまたはアルキル
カルボニル、アミノカルボニル、アルキル鎖中に炭素原
子数１〜18、好ましくは１〜６を含むジアルキルアミノ
カルボニル、アルキルアミノカルボニルを表す）、 で示される基を表し、 R₂はｎ＞０に対して水素を表し； R₂はハロゲン、次式： 〔ここでR₇およびR₈は同一または異っており、水素、炭
素原子数１〜18の分岐または直鎖アルキル、アルケニル
またはアルキニル（これらは場合によりハロゲン、ヒド
ロキシルまたはＣ−に結合した複素環基で置換されてい
てもよく、ただし該炭素鎖には窒素、酸素または硫黄が
介在していてもよい）を表す〕で示される基、炭素原子
数１〜６の分岐または直鎖アルキルカルボニル（これは
ヒドロキシルまたはハロゲン、好ましくは塩素により、
あるいは場合により炭素原子数１〜６の分岐または直鎖
アルキル基により−または多置換されていてもよいアミ
ノ基により置換されていてもよい、尚アルキル基はハロ
ゲンまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい）、
場合により置換されたアリールカルボニル基、好ましく
はフェニルカルボニル、場合により置換されたアリール
スルホニル基、好ましくはフェニルスルホニルまたはト
リルスルホニル、炭素原子数１〜４のアルキルスルホニ
ル基を表し、またR₇およびR₈は窒素原子と共に、場合に
より炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキル基によ
り−または多置換され、かつ場合により更なるヘテロ原
子として窒素、酸素または硫黄を含み、各追加の窒素原
子は場合により炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アル
キル、好ましくはメチルで置換されていてもよい、飽和
または不飽和５−、６−または７−員環を形成し； R₂は、場合により炭素原子数１〜４の分岐または直鎖ア
ルキルおよび／またはアルコキシ基により−または多置
換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基、好ま
しくはトリルスルホニルオキシまたはフェニルスルホニ
ルオキシ基を表し； R₂は炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキルスルホ
ニルオキシ基を表し； R₂は、場合により炭素原子数１〜４の分岐または直鎖ア
ルキルおよび／またはアルコキシ基で−または多置換さ
れていてもよい、アリールカルボニルオキシ基、好まし
くはトリルカルボニルオキシまたはフェニルカルボニル
オキシ基を表し； R₂は炭素原子数１〜18、好ましくは１〜８で、アルキル
鎖には窒素、酸素または硫黄が介在していてもよい分岐
または直鎖アルキルカルボニルオキシ基、次式： （ここでR₉は水素であり、R₁₀は場合によりハロゲンで
置換された炭素原子数１〜４のアルキル、アルケニルま
たはアルキニル基、場合により炭素原子数１〜４の分岐
または直鎖アルキルおよび／またはアルコキシにより−
または多置換されたアリール基を表し、R₁₁は水素また
は炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキル基を表
す）を表し； R₂はイミド基、ベンズイミダゾリル基を表し； R₂は炭素原子数１〜18、好ましくは１〜４の分岐または
直鎖アルキルオキシまたはアルキルチオ基、場合により
置換されたフェニルオキシまたはフェニルチオ基、酸素
または硫黄を介して結合した飽和または不飽和の５−ま
たは６−員の複素環を表し； R₃はフェニル（ここでフェニル環は、好ましくは２−位
においてアルキル、好ましくはメチル、ハロゲン、好ま
しくは臭素、特に塩素、ニトロおよび／またはトリフル
オロメチルで−または多置換されていてもよい）または
ピリジル基を表し；および R₄は水素、炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキル
または炭素原子数１〜４のアルキルカルボニル基、好ま
しくはアセチル基を表す。

上記好ましい一般式（Ｉ）の化合物は場合によりラセミ
体、エナンショマー、ジアステレオマーおよびこれらの
混合物であってもよく、しかも場合によってはその生理
的に無害な酸付加塩であってもよい。

特に好ましい化合物は、一般式（Ia）において、Ａが
融合モノ−不飽和５−、６−または７−員環（ただし、
６−員環においてｎ＝０かつR₂が水素である場合には炭
素原子はCOにより、好ましくはヘトラゼピンの2,3また
は４−位において置き代えられていてもよい）を表す化
合物あるいはＡが次式： （ここで、R⁰はアセチルアミノアセチル、アセチル、チ
オアセチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカル
ボニルメチル、モルホリニルカルボニルメチルまたはジ
エチルアミノカルボニルメチル基を表す）で示される融
合環を表し、Ｚがｎ個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基
を表し、ｎが０、１、２、３または４であり、Ｘおよび
Ｙは夫々独立にＣ−R₁またはＮを表し、好ましくは両者
共にＮを表すか、ＸがＣ−R₁でＹがＮであり、両者がＣ
−R₁を表すことはできず、あるいはＹがＣ−COOR′（こ
こでＲ′は水素または低級アルキル基である）でかつＸ
が窒素を表し、R₁は水素、ヒドロキシメチル、クロロメ
チル、シクロプロピル、エチル、メトキシ、エトキシ、
塩素または臭素、好ましくはメチルを表し、R₂がヒドロ
キシル、アミノ、カルボキシ、シアノ、臭素、炭素原子
数１〜６、好ましくは１〜２のアルキルオキシカルボニ
ル、以下の一般式： 〔ここで、R₅およびR₆は同一または異っており、水素、
場合によりハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、ニト
ロ、アミノ、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子をもつ
アルキルアミノまたはジアルキルアミノあるいはR₆が水
素またはアルキルである場合にはモルホリニルカルボニ
ルまたはジエチルアミノカルボニルで置換されていても
よい炭素原子数１〜６、８または16の分岐または直鎖ア
ルキルまたはアルケニルを表し、またR₅とR₆とは窒素原
子と共に、場合によってはメチル基により−または多置
換されていてもよいモルホリノまたはピペラジノ基を形
成できる〕で示される基を表し、R₂は場合により炭素原
子数１〜４のアルキル基により−または多置換された、
Ｃ−に結合したΔ^２−イミダゾリン、−チアゾリン、−
オキサゾリンまたはテトラヒドロピリミジンを表し、R₂
はｎ＝０の場合には水素（Ａが環構成員としてカルボニ
ル官能基または窒素を含む場合）、次式： （ここで、R₈は炭素原子数１〜４のアルキルオキシカル
ボニル基を表す）を表し、ｎ＞０の場合にはR₂は炭素原
子数１〜３のアルキルカルボニルオキシ基を表し、R₂は
炭素原子数１〜２のアルキルスルホニルオキシ基、次
式： （ここで、R₇およびR₈は同一または異っており、水素、
場合により炭素原子数１〜４のジアルキルアミノ基によ
り置換されていてもよい、炭素原子数１〜６の分岐また
は直鎖アルキル基、好ましくはメチルまたはエチル、モ
ルホリノまたはＮ−アルキルピペラジノまたはインドー
ル基、炭素原子数１〜４のアルキルカルボニル基を表す
か、あるいはR₇とR₈とは窒素原子と共に、場合によって
メチル基により−または多置換されていてもよいモルホ
リノまたはピペラジノ基、あるいはトリアゾロ基、イミ
ダゾロ基、ピラゾロ基、ピロロ基またはイミド基を表
す）で示される基を表し、R₂が炭素原子数１〜４の分岐
または直鎖アルキルスルホニルオキシ基、好ましくはメ
チルスルホニルオキシ基、炭素原子数１〜８、好ましく
は１〜４の分岐または直鎖アルキルカルボニルオキシ基
を表し、R₂がフェニルオキシ、3,4−メチレンジオキシ
フェノキシ、ピリジニルオキシ基、炭素原子数１〜４の
アルキルオキシまたはアルキルチオ基を表し、R₃はフェ
ニルまたはｏ−クロロフェニル基を表すものであり、場
合によりその生理的に許容される酸付加塩およびその光
学的に活性な化合物を含む。

特に好ましい化合物は、一般式（Ia）においてＡがヘ
トラゼピン上に縮合され、好ましくはその３−または４
−位において置換されたモノ−不飽和５−または６−員
環であり、Ｚがｎ個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基で
あり、ｎが０、１または２であり、ＸおよびＹが両者共
にＮであるか、ＸがＣ−ＨまたはＣ−CH₃でありかつＹ
がＮであり、R₁は水素、シクロプロピル、メトキシ、臭
素、好ましくはメチルであり、R₂がヒドロキシル、アミ
ノ、カルボキシル、シアノ、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、次式： （ここで、R₅およびR₆は同一または異っており、水素、
場合によりハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、
エチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシまたはR₆が水
素またはアルキルである場合にはモルホリニルカルボニ
ルまたはジエチルアミノカルボニルによって置換されて
いてもよい、炭素原子数１〜６、８または16の分岐また
は直鎖アルキル基、プロペニル、フェニルを表し、R₅が
水素またはメチルである場合にはR₆は、メチルで場合に
より置換さていてもよいチアゾリンまたはチアゾール基
を表し、あるいはR₅とR₆とは窒素原子と共に、場合によ
りメチルで−または多置換されていてもよいモルホリニ
ルまたはピペラジノ基を形成し、R₂が場合によりメチ
ル、エチルおよび／またはイソプロピルで−または多置
換されていてもよい、Ｃ−に結合したΔ^２−イミダゾリ
ン、−チアゾリンまたは−オキサゾリン基、場合により
メチルで−または多置換されていてもよいテトラヒドロ
ピリミジン環、ベンズイミダゾール基、インドール基を
表し、R₂がｎ＝０の場合に水素（Ａが環構成員としてカ
ルボニル官能基または窒素を含む場合）、あるいはメト
キシカルボニルアミノ基を表し、ｎ＞０の場合R₂はアセ
トキシ基、メタンスルホニルオキシ基、次式： （ここで、R₇およびR₈は同一または異っており、水素、
ジエチルアミノまたはモルホリノで置換されていてもよ
い炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキル基、また
はアセチル基を表し、あるいはR₇とR₈とが窒素原子と共
に、場合によりメチル基て−または多置換されていても
よいモルホリノまたはピペラジノ基、トリアゾロ、イミ
ダゾロまたはフタルイミド基を形成し、R₂は炭素原子数
１〜４の分岐または直鎖アルキルスルホニルオキシ基、
好ましくはメチルスルホニルオキシ、炭素原子数１〜
８、好ましくは１〜４の分岐または直鎖アルキルカルボ
ニルオキシ基を表し、R₂がフェニルオキシ、ピリジルオ
キシ、3,4−メチレンジオキシフェノキシ、1,2,4−トリ
アゾール−３−イル−チオ基、メトキシ基を表し、R₃が
フェニル、好ましくはｏ−クロロフェニルを表す化合物
であり、かつ場合によりこれらは生理的に許容される酸
付加塩類、場合によりその光学的に活性な化合物であっ
てもよい。

好ましいイミド基は以下のものである： 特に断らない限り、好ましいアルキル基および他の基
上のアルキル置換基はメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、およびtert−ブ
チルである。

特に述べない限り、指定された炭素原子数は、カルボ
ニル基のないアルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖
の長さに言及しているものとする。

側鎖Z_n−R₂がヘトラゼピンの３−または４−位で置換
されている融合６−員環Ａまたは側鎖Z_n−R₂がヘトラゼ
ピンの３−位において置換されている融合５−員環Ａが
特に好ましい。

一般式（Ia）の新規化合物は、対応する一般式（II）
のチエノジアゼピンチオンから公知の方法で、あるいは
既に調製されたヘトラゼピン構造の側鎖における官能基
を変えることにより得ることができる。

一般式（Ib）の新規化合物は一般式（Ia）の化合物の
還元により得られる。この反応は有機溶媒中て公知の還
元剤を用いて、例えば氷酢酸と不活性有機溶媒、例えば
ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素との混合物中
で亜鉛を使用し、周囲温度乃至反応混合物の沸点の範囲
内の温度にて実施でき、あるいは例えば水素化リチウム
アルミニウム（ただし、R₂が通常の反応条件下で還元さ
れない場合）によって実施される。

一般式（Ib）においてR₄がアルキルまたはアシル基で
ある化合物は上記化合物から公知の方法を利用してアル
キル化またはアシル化することにより調製できる。

一般式（Ｉ）： （ここで、R₂は−COOR′、即ち上で定義したエステル基
であり、好ましくはＲ′が炭素原子数１〜４の低級アル
キル、特にメチルまたはエチルであるものである）で示
される化合物は薬理的に有効であり、かつまた一般式
（Ia）または（Ib）のR₂−官能化ヘトラゼピンの調製用
中間体として重要である。

融合トリアゾール環をもつ一般的（Ｉ）の化合物は対
応する以下の一般式（II）： 〔ここで、好ましくはR₂＝−COOR′（好ましくはＲ′は
低級アルキルまたはハロゲンである）あるいはR₂は水
素、アルキルカルボニルオキシ、エーテルまたはチオエ
ーテル、酸アミドまたはアミンである〕で示されるチエ
ノ−1,4−ジアゼピンチオンから公知の方法で得ること
ができる。

このため、式（II）の化合物は ａ）一般式（III）： R₁−CONHNH₂ （III） で示される酸ヒドラジトと反応するか、あるいは ｂ）ヒドラジンにより以下の一般式（IV）： で示される化合物に転化し、次いで反応性酸誘導体、特
に一般式（Ｖ）の酸ハライド： R₁−COHal （Ｖ） 好ましくは酸クロリドまたは一般式（VI）のオルトエス
テル： （ここでＲ′は低級アルキル基、好ましくはメチルまた
はエチルを表す）との反応に付される。

チオン（II）と酸ヒドラジド（III）との工程ａ）に
よる反応は不活性有機溶媒、例えばジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは適当な炭化
水素、例えばベンゼンまたはトルエン中で周囲温度乃至
反応混合物の沸点の範囲の温度下で実施される。最終生
成物は公知の方法、例えば結晶化またはカラムクロマト
グラフィーによって単離される。

チオン（II）とヒドラジンとの工程ｂ）を利用した反
応は不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、ま
たは適当な炭化水素中で周囲温度乃至反応混合物の沸点
の範囲内の温度にて実施される。

かくして得られるヒドラジノ−1,4−ジアゼピン類は
公知の方法で単離でき、あるいは更に直接処理できる。

酸ハライド（Ｖ）またはオルトエステル（VI）との更
なる反応は不活性有機溶媒、例えばハロゲン化炭化水素
または環状もしくは脂肪族エーテル中で実施されるが、
反応物質中、適当には過剰のオルトエステルを用いて行
うことも可能である。最終生成物（Ｉ）は公知の方法、
例えば結晶化により単離される。

一般式（Ia）において、ＸがCH基を表し、かつＹが窒
素を表すヘトラゼピンはそれ自体公知の方法で、一般式
（II）のチオンから、一般式VIIにおいてR₁₁が水素また
はアルキル基、好ましくは水素を表すアミノアルキルと
反応させることにより合成されるが、ヘトラゼピンの環
化に塩化水素を用いることにより加水分解に敏感なR₂基
を得ることができる。

この方法によれば、一般式（Ｉ）においてR₁がアルキ
ル基、好ましくはメチル基を表す化合物を調製できる。

もう一つの方法は一般式（II）のチオンと一般式（VI
II）のα−アミノアルデヒドアルキルアセタールまたは
α−アミノケトンアルキルケタールとを以下の反応式に
従って反応させることからなる： ここで、R₁は水素または炭素原子数１〜４のアルキル基
であり、Ｒ′は低級アルキル基を表す。

一般式（VIII）のアセタールまたはケタールの合成の
類似法および環化の類似法がスイス特許第580,099号に
記載されている。

一般式（Ia）において、Ｘが窒素であり、かつＹがCH
を表す化合物は、一般式（Ic）： （ここでＲ′は低級アルキル基である） で示される化合物の脱カルボキシル化によって得ること
ができる。

一般式（Ic）の適当な化合物の類似の調製法が、例え
ばオランダ特許出願第7803583号に記載されている。

〔1,5−ａ〕結合したイミダゾール環を含む一般式
（Ｉ）の化合物も、例えばドイツ公開第2540522号に記
載のものと類似の方法で調製できる。

一般式（Ｉ）において、R₁が塩素または臭素を表す化
合物は、R₁が水素である化合物からピリジン中で塩素ま
たと臭素と反応させることにより得られる。

対応するアルコキシ化合物は、例えば上記の塩素また
は臭素化合物の一種から対応するアルコキシドと反応さ
せることにより得られる。

好ましくは、ハロゲンおよびアルコキシを表すR₁基
は、上記方法を用いて一般式（Ia）の十分に官能化され
たヘトラゼピンの合成後でなければ導入されない。

一般式（Ia）または（Ｉ）の化合物を合成するために
上記した方法は、一般式（II）のチオンから出発する。
且しここで官能基R₂は通常の反応条件下では攻撃され
ず、あるいはこれは適当な保護基で保護できる。これは
特にR₂が水素、保護されたカルボニル基またはエステル
基である場合に適用される。

かくして、一般式（II）のジアゼピンチオンは以下の
ようにして調製できる。

即ち、ゲバルト（Gawald）等の文献（Chem.Ber.,196
5、98、3571;同、1966、99、94）に記載された方法と同
様に、官能化されたチエンＣが対応する官能性シクロヘ
キサノン、シクロペンタノンまたはシクロヘプタノン誘
導体ａから出発して、これを対応するシアノアセトフェ
ノンｂと反応させることにより得られる。公知の方法を
利用して、これらチエンＣをブロモアセチル化および引
き続いて行われるアンモニアとの反応により環状1,4−
ジアゼピノンに転化され、これは後に五硫化燐またはロ
ーソン試薬（Lawesson′s Reagent:登録商標）により一
般式（II）のチオンに転化される。この合成反応式ａは
以下の通りである。

好ましくは、R₂はカルボン酸エステル、例えばメチル
またはエチルカルボキシレートまたは水素を表す。

一般式ｃの化合物（合成反応ａ）は新規であり、中間
体として特許請求している。この構造をもつ化合物は一
般式（Ia）および（Ib）のヘトラゼピンの合成における
有用な分子構成単位である。

一般式（Ia）において、Ａがチエノジアゼピン上に融
合された未置換シクロペンタノン、シクロヘキサノンま
たはシクロヘプタノンを表す化合物は、例えばカルボニ
ル基を含む２−アミノ−３−ベンゾイル−チエノ誘導体
から、上記方法の一つを利用して調製できる。しかしな
がら、保護基をもつ炭素環のカルボニル基を与えること
が本質的である。反応式ｂはシクロヘキサノン誘導体を
例として挙げた該反応の原理を説明するものである。

反応式b: 対応するシクロペンタノン、シクロヘキサノンまたは
シクロヘプタノン誘導体は反応式ｂと同様にして調製で
きる。従って、ゲバルトにより記載された方法を利用し
て、ｂ型のチオフェン誘導体を調製するための、1,4−
ジオキサスピロ−〔4,5〕デカン−８−オンなどの保護
された２官能性シクロアルカノン類は文献公知である。
保護基も文献公知の方法によって導入並びに脱離され
る。

一般式（Ia）において、Ａが融合テトラヒドロピリド
基である化合物は、上記ゲバルトの方法と同様にして、
Ｎ−アセチルピペリドン−４と反応させて、一般式（I
a）のＮ−アセチル−ヘトラゼピンを得ることができ
る。公知の方法により、さらにＮ−アセチル基の官能化
を行うことができる。R⁰が水素である化合物はケン化に
よって対応するＮ−チオアセチル誘導体から得られる。
上記のR⁰基を有する一般式（Ia）の化合物はこれらから
同様な方法により調製できる。

一般式（Ｉ）の化合物： （ここでＡ、Ｚ、ｎ、R₃およびR₂は上記定義通りであ
り、R₂は好ましくはエステル基を含む）は薬理活性化合
物の合成のために有用な出発物質であり、中間体として
特許請求している。

一般式（Ia）のカルボン酸エステルは更に官能基を導
入するのに有用な出発化合物である。エステルを出発物
質として、一般式（Ia）の対応するカルボン酸はケン
化、例えばエタノール中にてKOHでケン化することによ
り得ることができる。

一般式（Ia）のカルボン酸アミドは公知の方法、例え
ば対応するカルボン酸またはそのカルボン酸等価物か
ら、第１または第２アミンまたは以下の一般式： のアンモニアと反応させることにより調製できる。

カルボン酸クロリドまたは酸無水物への転化もしくは
該酸のカルボニルジイミダゾール、スルホニルジイミダ
ゾールまたはシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で
の反応が好ましい。

遊離酸とアミンとの反応はカルボジイミド、好ましく
はシクロヘキシクカルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾールまたはスルホニルジイミダゾールの存在下で、不
活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンまたはハロゲン化炭化水素中で０℃
〜反応混合物の沸点の範囲内の温度にて実施される。

アミンと酸ハライドまたは酸無水物との反応に対し、
このアミンは不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランまたは適当な炭化水素、例えば
トルエン中で、周囲温度乃至反応混合物の沸点までの温
度にて、場合により酸結合剤、例えば炭酸ナトリウム、
重炭酸ナトリウムまたは第３有機塩基、例えばピリジン
またはトリエチルアミンを添加して、酸ハライドまたは
酸無水物と反応される。

このアミンが液体である場合には、この反応は任意の
付加的溶媒を用いることなしに、過剰のアミンの存在下
で実施することもできる。

酸ハライドまたは酸無水物は公知の方法、例えば該酸
とチオニルハライドと反応するか、あるいは該酸のアル
カリ金属塩と塩化アセチルまたはクロロ蟻酸クロリドと
反応することにより、遊離酸から得られる。

アミンと反応させる代りに、アミノ酸誘導体と反応さ
せることも可能である。

一般式（Ia）のエステル、特にメチルまたはエチルエ
ステルは、エステル基の選択的還元により対応するアル
コールに転化できる。この反応は還元剤、例えばリチウ
ムアラネートまたは水素化硼素ナトリウム〔逆活性化
（inverse activation）〕を、一般に公知の反応条件
下、例えば不活性有機溶媒、例えばエーテルまたはテト
ラヒドロフラン中で、周囲温度乃至反応混合物の沸点ま
での温度にて、逆添加（inverse addition）することに
より実施される。

一般式（Ia）において、R₂がR₁₀NHCOO−またはR₁₀NHC
ONR₁₁であるカルバメートまたは尿素は対応するアルコ
ールまたはアミンと所定のイソシアネートとを、有機溶
媒、例えばテトラヒドロフランまたは塩化メチレン中
で、周囲温度乃至反応混合物の沸点までの温度（好まし
くは高温）にて、塩基、好ましくはDABCO（1,4−ジアザ
ビシクロ（2,2,2）オクタン）を添加して反応させるこ
とにより得られる。R₂がアルキル−またはアリールカル
ボニルオキシである化合物は、対応する一般式（Ia）の
アルコールから、一般式： のカルボン酸由来の酸等価物と反応させることにより調
製される。ここで、Ｒはアリール基または好ましくは炭
素原子数１〜８の分岐または直鎖アルキル基を表し、且
し炭素鎖には窒素、酸素または硫黄が介在していてもよ
い。酸アミドの調製に用いたものと同じ反応条件が利用
できる。

カルボキシルアジドは、一般式（Ia）においてＲがCO
OHであるカルボン酸から公知の方法を用いて調製でき、
かつこれらのカルボキシルアジドは次いでジオキサンな
どの不活性有機溶媒中でクルチウス（Curtius）の転位
反応によりイソシアネートに転化できる。これらのイソ
シアネートは、一般に公知の上記のような方法によりウ
レタンおよび尿素あるいは加水分解により第１アミンに
転化できる。

一般式（Ia）において、R₂がOHである化合物を出発物
質として、R₂がアルキル−またはアリールスルホニルオ
キシ基である一般式（Ia）の化合物がアルキル−または
アリールスルホン酸ハライドとの反応により得られる。
この反応は不活性有機溶媒、例えばメチレンクロリド中
でスルホン酸ハライドにより、酸結合剤、例えばトリエ
チルアミンを添加して実施される。かくして得られるメ
シレートは求核的に変換され得る良好な離脱基としてメ
シル基を含む。従って、一般式（Ia）の官能性化合物
（例えば、R₂がCH₃SO₃−のもの）は次式： の第１または第２アミンまたはイミド基、例えばフタル
イミドと反応させることができる。R₂がNR₇R₈またはイ
ミド基を含む一般式（Ｉ）の化合物がかくして得られ
る。この反応は不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中で、周
囲温度乃至反応混合物の沸点までの温度下（好ましくは
高温度）で行われる。

一般式（Ｉ）のメシレートを出発物質として、対応す
る一般式（Ｉ）のエーテルまたはチオエーテルは、溶媒
としてのジオキサンまたはジメチルホルムアミド中で、
周囲温度乃至反応混合物の沸点までの反応温度、好まし
くは60〜80℃にて、該メシレートと対応するアルコール
またはメルカプタンまたは好ましくはそのアルカリ金属
塩とを反応させることにより得られる。

R₂がNH₂である一般式（Ia）の化合物は、また公知の
方法と同様に、対応するフタルイミドを開裂することに
よっても得られる。

得られる第１または第２アミンは、公知の方法によ
り、一般式： （ここで、ＲはR₅′と同じ意味をもつ）で示されるカル
ボン酸由来のカルボン酸等価物と反応させて、R₇または
R₈がアルキル−またはアリールカルボニル基である一般
式（Ia）の化合物を得ることができる。これらアルコー
ルの酸化により連鎖の１つ短くなったアルデヒドが得ら
れる。

R₂が複素環式基、例えばオキサゾリン、チアゾリン、
テトラヒドロピリミジンまたはイミダゾリンである一般
式（Ia）の化合物は、例えば対応する一般式（Ia）のカ
ルボン酸から、アセトニトニトリル中でトリフェニルホ
スフィン、四塩化炭素および第３有機塩素の存在下で、
アミノアルコール、アミノメルカプタンまたはジアミン
などの二官能性アミンと反応させることにより得られ
る。対応する６−および７−員の複素環式基のものも同
様にして調製できる。この反応は０℃〜反応混合物の沸
点の範囲内の温度、好ましくは０℃〜周囲温度下で実施
される。R₂がオキサゾリン基である一般式（Ia）の化合
物も、対応するヒドロキシ−官能性カルボン酸アミドか
ら、メチレンクロリドなどの不活性有機溶媒中で塩化チ
オニルと還化反応することにより得られる。これらは、
必要ならば硫化、例えば五硫化燐またはローソン試薬
（登録商標）によって硫化することで対応するチアゾリ
ンに転化できる。

R₂が以下の式： で示される構造をもつアミジンである一般式（Ｉ）の化
合物は、上記した方法に準じて対応するカルボン酸と第
１アミンから得られる。

R₂がシアノ基である一般式（Ia）の化合物は、不活性
有機溶媒、例えばジクロロエタン中で還流下で、対応す
る第１カルボン酸アミドからオキシ塩化燐は反応させる
ことにより、あるいは対応する臭化物とトリエチルアン
モニウムシアニドとを、例えば好ましくは室温にて反応
させることにより得られる。

R₂が場合により分岐または直鎖アルキル基で置換され
たイミダゾリンである一般式（Ia）の化合物は、R₂がCN
である一般式（Ia）の化合物からイミドエチルエステル
塩酸塩を介して、ジアミン〔ピナー（Pinner）反応〕と
反応させることにより得ることができる。このイミドエ
チルエステル塩酸塩はニトリルを過剰のエタノール性塩
酸で処理することにより形成される。得られる粗製結晶
生成物を、まず氷冷下で、次いで還流下で、エタノール
中でジアミン（例えばエチレンジアミン）と反応させ
る。このようにして、一般式（Ia）の化合物が得られ、
そこでR₂はイミダゾリン−２基である。このアミノ基は
NHの場合には公知の方法でアルキル化できる。

R₂がハロゲン原子、例えば沃素である一般式（Ia）の
化合物は、R₂がトルエンスルホン酸基である一般式（I
a）の化合物から、対応するハロゲン化剤、例えばNaIと
無水溶媒、例えばアセトン中で反応させることにより得
られる。

Ａが次式： （ここで、R⁰はアルキル、置換アルキル、アルキルカル
ボニル、置換アルキルカルボニルまたはアリールカルボ
ニルである）である一般式（Ia）の化合物と、R⁰が水素
である一般式（Ｉ）の化合物のアルキル化またはアシル
化によって得られ、且し対応するチオカルボニル化合物
はカルボニル化合物と硫化試薬、例えば五硫化燐または
ローソン試薬（登録商標）との反応で得られる。本発明
の化合物が不斉置換炭素原子をもつ場合、これらは公知
の方法例えば光学活性カラム物質上でのクロマトグラフ
ィーによって、その光学活性エナンショマーに分割でき
る。

以下の化合物は、例えば公知の類似法または上記の方
法に準じた方法で調製される。

・４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−６−
（２−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン； ・３−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−６−
（２−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン； ・３−（N,N−ジエチルアミノカルボニル）−６−（２
−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕ト
リアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン； ・４−（N,N−ジエチルアミノカルボニル）−６−（２
−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕ト
リアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン； ・４−（４−メチルピペラジニルカルボニル）−６−
（２−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン； ・４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ
カルボニル）−６−（２−クロロフェニル）−11−メチ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジ
アゼピン； ・４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−５−（２
−クロロフェニル）−10−メチル−3,4,−ジヒドロ−2
H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン； ・３−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）−５−（２
−クロロフェニル）−10−メチル−3,4,−ジヒドロ−2
H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン； ・３−（N,N−ジエチルアミノカルボニル）−５−（２
−クロロフェニル）−10−ブロモ−3,4,−ジヒドロ−2
H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン； ・４−（モルホリン−４−イル−カルボニルメチルアミ
ノカルボニル）−５−（２−クロロフェニル）−10−ブ
ロモ−3,4,−ジヒドロ−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チ
エノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,
4〕ジアゼピン； ・４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−６−
（２−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕イミダ
ゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン； ・４−（N,N−ジエチルアミノ）−６−（２−クロロフ
ェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−
〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕イミダゾ〔1,2−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン； ・３−（Ｎ−モルホリノメチル）−５−（２−クロロフ
ェニル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロ
ペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕−トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン； ・３−（アセトキシメチル）−５−（２−クロロフェニ
ル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロペン
タ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3
−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン； ・３−（1,2,4−トリアゾール−１−イル−メチル）−
５−（２−クロロフェニル）−10−メチル−3,4−ジヒ
ドロ−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン； ・３−（Ｎ−2,6−ジメチルモルホリノメチル）−５−
（２−クロロフェニル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ
−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,
2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン； ・３−アセトキシメチル−５−（２−クロロフェニル）
−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2、４〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕
ジアゼピン； ・４−アセトキシメチル−６−（２−クロロフェニル）
−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−シクロヘ
キサ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕イミダゾ〔1,2−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン； ・３−アセトキシメチル−５−（２−クロロフェニル）
−10−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロペンタ
〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕
ジアゼピン； ・３−ジエチルアミノメチル−５−（２−クロロフェニ
ル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロペン
タ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3
−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン； ・４−ヒドロキシメチル−６−（２−クロロフェニル）
−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−〔１〕−
ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−
ａ〕〔1,4〕ジアゼピン； ・４−（ピラゾール−１−イル−メチル）−６−（２−
クロロフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−
〔１〕−ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン； ・４−（Ｎ−モルホリノメチル）−６−（２−クロロフ
ェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−
〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン； ・４−〔4,4−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イ
ル〕−６−（２−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン； ・４−〔4,4−ジメチル−２−イミダゾリン−２−イ
ル〕−６−（２−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン； ・４−〔1,4,4−トリメチル−２−イミダゾリン−２−
イル〕−６−（２−クロロフェニル）−11−メチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン； ・４−アミノカルボニル−６−（２−クロロフェニル）
−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−〔１〕ベ
ンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−
ａ〕〔1,4〕ジアゼピン； ・４−〔モルホリン−４−イル−カルボニル〕−６−
（２−クロロフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H
−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕イミダゾ〔1,5−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン； ・４−〔4,4−ジメチル−２−チアゾリン−２−イル〕
−６−（２−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ−〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン； ・２−アミノ−６−（２−クロロフェニル）−11−メチ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−〔１〕−ベンゾチエ
ノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕
ジアゼピン； ・３−（Ｎ−モルホリニルメチル）−５−（２−クロロ
フェニル）−10−メチル−3,4,−ジヒドロ−2H,7H−シ
クロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕イミダゾ〔1,2−
ａ〕〔1,4〕ジアゼピン； ・４−（1,2,4−トリアゾール−１−イル−メチル）−
６−（２−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン；
および ・４−（1,2,4−トリアゾール−１−イル−メチル）−
６−（２−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕イ
オダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン。

本発明の化合物はPAF−拮抗作用をもつ。良く知られ
ているように、PAF（小板活性因子）は燐脂質アセチル
−グリセリル−エーテル−ホスホリル−コリン（AGEP
C）であり、これは動物またはヒトの前炎症性細胞によ
って放出される潜在的脂質メディエータとして知られて
いる。これらの細胞は主として好塩基および好中性の顆
粒球、マクロファージ（血液および組織から）および血
小板を含み、これらは炎症反応に関与している。

薬理的試みにおいて、PAFは気管支収縮、血圧低下、
血小板凝集の誘発および前炎症性活性を生ずることがわ
かっている。これらの実験的に立証できるPAFの作用
は、直接的もしくは間接的に、アナファラキシー、気管
支喘息の病態生理学および一般的な炎症におけるこのメ
ディエータの可能な機能を示している。

PAF拮抗性は、一つにはメディエータの動物およびヒ
トにおける何等かの付随的な病態生理機能を明確にする
ために必要であり、かつ他方ではPAFが関与している病
態生理的状態および疾患を治療するために必要とされ
る。PAF拮抗性を示す例は気管気管支樹状構造の炎症過
程（急性および慢性気管支炎、気管支喘息）または腎臓
の炎症過程（毛球体腎炎）間接（リューマチ疾患）、ア
ナフィラキシー状態、アレルギーおよび粘膜および皮膚
の炎症（例えば乾癬）並びに敗血症、内毒薬または火傷
により生ずるショックなどを包含する。PAF拮抗性に対
する他の重要な徴候は胃および腸管内膜の病変および炎
症、例えば胃炎および一般的なペプシンに関する潰瘍、
特に胃潰瘍および十二支腸潰瘍を包含する。

本発明の化合物は、また閉塞性肺疾患、例えば気管支
反応性亢進、肺通路の炎症性疾患、例えば慢性気管支
炎、心臓／循環器系疾患、例えばポリトローマ（polytr
auma）、アナフィラキシー、動脈硬化、炎症性腸疾患、
EPH妊娠中毒症（浮腫−蛋白尿 高血圧）、体外循環不
全、虚血症、炎症性かつ免疫性疾患、外来組織の移植に
おける免疫変調、白血病における免疫変調、例えば気管
支腫瘍形成における転移の伝播、CNS疾患、例えば偏頭
痛、アガロフォビア（恐慌不全）などの治療にも適して
いる。また本発明の化合物は細胞および器管保護剤とし
て有効であり、例えば肝硬変、DIC（播種性の血管内凝
集）における神経保護；薬物療法における副作用、例え
ばアナフィラキシー様循環器反応、造影剤により生ずる
障害、腫瘍治療における副作用、輸血における不適合、
激症性肝不全（CCl₄中毒）、タマゴテングタケ中毒、
（キノコ中毒）、寄生虫疾患（例えば蠕虫）、組織ホル
モン（オータコイドホルモン）、リンホカインおよび他
のメディエータとのPAF関連相互作用に対して効果があ
ることが立証されている。また、エイズ（AIDS）におけ
る免疫調節、糖尿病、若年性糖尿病、糖尿病性網膜症、
ポリトローマ、出血性ショック、中枢神経系：虚血、多
発性硬化症にも有効である。

各ベンゾジアゼピンのPAF−拮抗活性は公知である
〔イー．コルネッキ（E.Kornecki）等の文献：サイエン
ス（Science）、1984、226、1454−1456参照〕。アルプ
ラゾラム（Alprazolam）は14μＭのIC₅₀（凝集の50％阻
害濃度）を有し、トリアゾラム（triazolam）は９μＭ
のIC₅₀を有する（記載された方法を用いて）。しかしな
がら、トランキライザーおよび催眠剤であることが立証
され、かつ市販品として入手できるこれら化合物は治療
においてPAF拮抗剤として使用することが多くの場合に
おいて不適当なものである。これはこれらが比較的良好
なPAF拮抗性をもつにも拘ず著しい鎮静活性をもつこと
による。

他方、本発明の化合物は鎮静活性を示さず、一方でPA
F拮抗活性は公知のベンゾジアゼピンの値と少なくとも
等しい。

一般式（Ia）および（Ib）の化合物のいくつかのPAF
拮抗活性を血液小板凝集阻害につき試験管内でテストし
た。

1.試験管内テスト：血液小板凝集阻害 物質のPAF拮抗活性を測定するために、試験管内でヒ
ト血小板のPAF誘起凝集を利用した。血小板に富む血漿
（TRP）を得るために、充血していない静脈から、3.8％
のクエン酸ナトリウム溶液を含むプラスチックシリンジ
で採血した。クエン酸ナトリウム溶液対血液の比は1:9
である。注意深く混合した後、クエン酸処理した血液を
150×ｇ（1200rpm）で20分間遠心した。血小板の凝集
は、ボルンおよびクロスにより開発された方法〔ジー．
ブイ．アール．ボルン＆エム．ジェイ．クロス（G.V.R.
Born＆M.J.Cross）、ジャーナル オブ ザ フィジオ
ロジー（J.Ptysiol.）、1963、168、178〕を利用して測
定し、ここでPAFは一定速度で攪拌して凝集を開始したT
RPに添加した。

テスト物質は、凝集が開始される前２〜３分に10μｌ
になる容量で添加した。使用した溶媒は蒸留水、エタノ
ールおよび／またはジメチルスルホキシドである。コン
トロール混合物はこれら溶媒の対応する容積とした。最
初の吸収が記録（２〜３分）された後、凝集をPAF（５
×10^-8Ｍ）により開始した。

物質の作用を評価するために、最初の凝集を示す波長
のピークを利用した。PAF誘起最大吸収率（＝最大凝集
×100％）は同時に対応混合物（＝２−チャンネル凝集
検出計のチャンネルの一方に置かれたコントロール混合
物）と各テスト混合物（第２のチャンネル）に対してテ
ストし、これらを100％の値として使用する。テスト物
質の影響下で達成された凝集値を100％として与えた。

各テスト物質は、PAF誘起血小板凝集に対するあらゆ
る阻害活性を測定するために、ｎ＝４のランダムサンプ
リングスコープで10^-3〜10^-8Ｍの濃度でテストした。３
種の濃度から、濃度−活性曲線を描き、かつIC₅₀（50％
凝集阻害濃度）を決定した。いくつかの化合物について
は、大まかな指針としてのテストのみを実施した。

６−（２−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−8H−〔１〕−ベンゾチエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン（Ａ）および６−（２−クロロフェニル）−11−メチ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピリド−〔４′,3′:
4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−
ａ〕〔1,4〕ジアゼピン（Ｂ）のPAF拮抗活性は欧州特許
出願第176,927号からわかる。

これら化合物は（Ａ）：＜2.5および（Ｂ）：＜10のI
C₅₀値（凝集の50％阻害が測定された濃度）をもつこと
がわかる。

放射性リガンドとして〔³H〕フルニトラゼパム〔ベヒ
テル（Bechtel）等、アルツナイミッテルフォルシュン
グ（Arzneimittelforschung）3a、1986、538〕を使用し
たベンゾジアゼピンレセプタ結合テストにおいて、これ
ら２種の化合物は21（Ａ）および35（Ｂ）（10^-9モル）
の値をもつことがわかり、このことはこれら化合物が中
心的活性をもつことを示している。驚くべきことに、本
発明による一般式（Ia）の化合物のいくつかが、このフ
ルニトラゼパム結合テストにおいて実質的により大きな
値を示し、かつもはやCNS−活性でないことがわかっ
た。

以下の表に“PAF値”およびフルニトラゼパム結合テ
ストの値を、いくつかの公知の化合物およびいくつかの
本発明における化合物について掲載した。

2.インビボテスト 2.1 麻酔したモルモットにおける、PAF誘起気管支収縮
のPAF拮抗作用 自然に呼吸する、体重300〜450gの雄モルモットに、P
AF〔30ng/（kg×分）〕を静脈内注入する１時間前に、
コントロール担体のためのテスト物質を経口で投与し
た。これらテスト動物を、次に2mg/kgのウレタンを腹腔
内投与することにより麻酔し、その後頸静脈、頸動脈お
よび気管にカニューレ挿入した。コントロール動物にお
いて、PAFの注入は強く、長期的な気管支収縮を誘起
し、これを呼吸容量、コンプライアンスおよび抵抗およ
び血圧の低下の測定にかけた。約７〜10分後、この動物
は死んだ。上記PAF拮抗剤によれば、呼吸および血圧に
対するこれらの作用および死の発作が回避できる。

2.2 麻酔したラットにおけるPAF誘起の血圧低下の拮抗
作用 正常血圧を有する雄ウイスタ種ラット（体重200〜250
g）を、2mg/kgのウレタンを腹腔内投与することにより
麻酔した。頸動脈および頸静脈にカニューレ挿入した。
PAF（30ng/（kg×分））の静脈内注入により、コントロ
ール動物の血圧を急激かつ長期に亘り降下させた。これ
は投与量に依存して、上記化合物の静脈内注入（累積投
与）により逆転した。PAFの注入を開始する前に、化合
物を経口または静脈内投与することによっても、投与量
に応じて、上記のPAF注入による血圧低下を回避でき
る。

2.3 ラット内におけるPAF誘起の皮膚丘班の拮抗作用
〔ピー．ピー．ケルザー＆ケー．エッチ．ヴェーア（P.
P.Koelzer＆K.H.Wehr）、アルツナイミッテルフォルシ
ュング（Arzneim.-Forsh.）、1958、８、181に従って改
良した） PAFの皮内注入は皮膚丘班を生じ、これは血管の透過
性がPAF誘起により増大することを示す。

体重250±20gの雄のウイスター系ラットの腹部の毛を
そった。次いで１％トリパンブルー溶液1ml/kgを、動物
の尾に静脈を通して注入した。生理塩水またはPAF溶液
（0.1ml中サイト当たり12.5〜15.0ng）の皮内注入を中
心線（白線）に対して対称に約1.5cmの間隔で３ケ所
（３サイト）につき行った。生理塩水の注入サイトにお
いては何等反応はみられなかったが、PAFは皮膚反応
（丘班）を生じ、これはPAFの投与量に応じて変化する
強さの青色により可視化された。同時に上記化合物を皮
内投与することにより、あるいは静脈内前処理によっ
て、このPAF誘起の皮膚反応は回避できた。

3.中枢神経系に対する作用 この種の構造を有する物質が、中枢神経作用をもつこ
とは一般に公知であり、これはPAF拮抗活性をもつ化合
物にとって望ましからぬことである。従って、上記化合
物をその催眠作用および抗痙攣作用並びに歩行運動に対
する影響につきテストした。可能な催眠性作用は体重40
0〜450gのモルモットにつき調べた。これら物質の200mg
/kg p.o.までの用量では、これら動物において催眠作用
または鎮静作用を生ずることはできなかった。

何等かの抗痙攣作用を調べるためには、マウス（体重
20〜25g）にペンテトラゾール拮抗剤を使用することが
できる〔エム・アイ・グルックマン（M.I.Gluckman
n）、カーレント セラプーティック リサーチ（Curre
nt Therapeutic Research）、1965、７、721参照〕。こ
のテストにおいて、これら化合物の100mg/kg p.o.まで
の用量（ペンテトラゾールの１時間前に投与）はペンテ
トラゾール（125mg/kg i.p.;LD100）により生ずる死亡
率に何の影響も示さなかった。マウス（体重20〜25g）
における夜の活動（歩行運動）に与える影響は光線ケー
ジを用いて調べることができる。この光線がさえぎられ
る回数が記録された。上記化合物の300mg/kg p.o.まで
の用量は何の作用も示さなかった。

本願発明の実施例７の化合物について、マウス８尾を
使用して毒性試験を行った。その結果、LD₅₀の値は2000
mg/kg以上であり、マウスはすべて生存していた。よっ
て本願発明の化合物は毒性を示さないことがわかる。

一般式（Ia）および（Ib）の新規化合物は局所投与、
経口投与、経皮膚または非経口もしくは吸入法により投
与できる。これら化合物は公知の薬剤形で活性成分とし
て含まれる。例えば、不活性製薬担体および有効量の活
性物質から本質的になる組成物として、非被覆または被
覆錠剤、カプセル、ロゼンジ、粉末、溶液、懸濁疫、吸
入エーロゾル、軟こう、エマルション、シロップ、坐剤
などであり得る。本発明による化合物の有効投与量は経
口投与に対し１〜50、好ましくは３〜20mg/投与量、お
よび静脈内または筋肉内投与については0.001〜50、好
ましくは0.1〜10mg/投与量である。吸入の場合0.01〜1.
0、好ましくは0.1〜0.5％の活性物質を含む溶液を使用
すべきである。

実施例１ ４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−６−
（２−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン４−カル
ボキシル−６−（２−クロロフェニル）−11−メチル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ
〔３、２−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕ジアゼ
ピン10g（0.024モル）を4.2g（0.026モル）のカルボニ
ルジイミダゾールと60mlの塩化メチレン中で混合し、周
囲温度下で45分間攪拌した。2.2g（0.025モル）のモル
ホリンを加えた後、更に４時間攪拌を続けた。この反応
混合物を次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗
浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
し、残渣をエーテルで結晶化させた。9.6g（83％）の無
色結晶が得られ、これはイソプロパノールから再結でき
た。m.p.＝242-243℃ 元素分析：C₂₂H₂₄ClN₅O₂S（482.0） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 59.80 5.02 14.53 実測値 59.63 4.95 14.73 出発物質は以下のようにして得た。

ａ）50g（0.29モル）のエチル３−ヒドロキシシクロヘ
キサンカルボキシレート、BP₁₈:135-140℃（３−ヒドロ
キシ安息香酸エステルの水添により調製）を、92.5mlの
クロモ硫酸（133gの三酸化クロムと115mlの硫酸を水で5
00mlに希釈したもの）と600mlのアセトン中で混合し、
この混合物を35℃にて30分間攪拌する。この溶液を暗緑
色のオイルからデカンテーションにより分離し、該オイ
ルをもう一度アセトンで抽出する。この抽出物を減圧下
で蒸発させ、残渣を塩化メチレンで取出し、この溶液を
水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。50gのエチル３−シ
クロヘキサノンカルボキシレートを淡黄色オイルとして
得た。

ｂ）50g（0.29モル）の上記化合物、51g（0.29モル）の
ｏ−クロロシアノアセトフェノン、9.3gの硫黄および13
0mlのジメチルホルムアミドを攪拌し、30〜35℃にてこ
の混合物を25.9mlのトリエチルアミンと併合した。これ
を更に30分間攪拌し、ジメチルホルムアミドを留去し、
残渣を酢酸エチルで溶解し、水で洗浄した。乾燥後、こ
れを蒸発させ、SiO₂上で、溶離液として塩化メチレンと
メタノール（95:5）との混合物を用いてクロマトグラフ
ィー処理した。溶出液から35〜40gの黄色の結晶、即ち
２−アミノ−５−エトキシカルボニル−３−（２−クロ
ロベンゾイル）−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕
チオフェンが主画分として得られ、そのM.P.は136-137
℃であった。

ｃ）34g（0.02モル）の実施例ｂ）で得たアミノケトン
は、これを8.5mlのブロモアセチルブロミドと、300mlの
ジオキサン中で7.5mlのピリジンの存在下で反応させる
と38gのＮ−ブロモアセチル化合物（M.P.＝105-107℃）
を与えた。このブロモアセチル化合物を次に650mlの無
水酢酸エチルに溶解した。アンモニアを攪拌しつつ周囲
温度で２時間導入し、得られた混合物を一夜静置した。
100mlの氷水を加え、有機相を分離し、乾燥し、蒸発に
より濃縮した。30〜32gの赤味がかった油状物が残さ
れ、これを600〜700mlのトルエンに溶かし、ジアゼピン
を環化させた。150gのSiO₂を加え、この混合物を水分離
器を用いて還流温度にて２時間攪拌した。溶媒をデカン
テーションで除き、残渣を数回に亘り、加熱しつつメタ
ノールで抽出した。メタノール抽出液を蒸発により濃縮
し、残渣を酢酸エチルから再結した。収率23〜25gで７
−カルボエトキシ−５−（ｏ−クロロフェニル）−6,7,
8,9−テトラヒドロ−1H,3H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3
−ｅ〕ジアゼピン−２−オンを得た。M.P.＝209-211
℃。

ｄ）36.2g（0.97モル）の上記アゼピノンを350mlのジグ
リムに溶解し、15gの炭酸水素ナトリウムおよび30gの五
硫化燐を加え、得られた混合物を75〜80℃にて４〜５時
間攪拌した。室温まで冷却した後、350mlの水を徐々に
加えた。この際、ジアゼピンチオンが晶出した。この結
晶を吸引濾過し、水洗し、塩化メチレンに溶解し、得ら
れた溶液を乾燥し、蒸発させた。このチオンはエーテル
の添加後に結晶化した。収量30〜32gでM.P.＝197-198℃
の黄色結晶を得た。

ｅ）14g（0.03モル）の上記ジアゼピンチオンを170mlの
テトラヒドロフランに溶かし、2.7gのヒドラジン水和物
と混合した。この混合物を周囲温度下で30分間攪拌し、
溶媒を留去し、残渣をエーテルと混合した。結晶の収
量:13g;M.P.＝199-200℃。これらを100mlのエタノール
に溶かし、50mlのトリエチルオルトアセテートを加えた
後１時間還流した。溶媒を留去し、残渣をSiO₂上でクロ
マトグラフィー処理〔溶離液：塩化メチレン／メタノー
ル（98:2）〕した。主画分の残渣を酢酸エチルから再結
晶した。収量11.8g（理論値の81％）で無色結晶として
の４−（エトキシカルボニル）−６−（２−クロロフェ
ニル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−
〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピンを得た。M.P.＝183-184
℃。

ｆ）15g（0.036モル）の上記エステルを、周囲温度にて
30分間、150mlの2Nエタノール性水酸化カリウム溶液と
共に攪拌した。次いで、この溶液を減圧下での蒸発によ
り濃縮し、残渣を水に溶かし、氷冷後2N塩酸でpHを５〜
６に調整した。このカルボン酸を塩化メチレンで抽出し
た。処理後、M.P.＝312〜315℃の結晶を得た。

実施例２ ３−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−６−
（２−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 16g（0.04モル）の３−カルボキシ−６−（２−クロ
ロフェニル−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H
−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピンおよび5.3gのＮ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールを150mlのジメチルホルムアミ
ド中に懸濁または溶解し、 3.4g（0.04モル）のモルホリンを加えた。攪拌しかつ氷
冷しつつ、9.7g（0.04g/モル）のジシクロヘキシカルボ
ジイミドを加え、この混合物を０〜５℃にて更に20〜24
時間攪拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を吸引濾
過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残渣を100mlの0.5N
塩酸に溶かし、不溶性成分を吸引濾過により除去した。
濾液を中和し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン
相の残渣を酢酸エチル／エーテルから再結し、収量15〜
16gで標記化合物を得た。M.P.＝253-255℃。

元素分析：C₂₄H₂₄ClN₅O₂（482.0） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 59.80 5.02 14.53 実測値 59.61 5.17 14.07 エチル４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシレ
ート（BP₁₈:142-145℃）を出発物質として、出発化合物
として使用したカルボン酸を、以下の中間生成物を介し
て、実施例１記載の製法によって得た。

２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−６−エ
トキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕−チオフェン M.P.＝167-168℃ ブロモアセチル誘導体 M.P.＝133-135℃ アミノアセチル誘導体 M.P.＝145-146℃ ジアゼピン−２−オン M.P.＝223-225℃ ８−カルボエトキシ−５−（２−クロロフェニル）−
6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3
−ｅ〕ジアゼピン−２−チオン M.P.＝212-214℃ 実施例３ ４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−11−シ
クロプロピル−６−（２−クロロフェニル）−2,3,4,5
−テトラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 15gの４−カルボキシ−11−シクロプロピル−６−
（２−クロロフェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−
〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピンから出発して、これと32
gのモルホリンとをジメチルホルムアミド中で、実施例
２で記載の方法を利用して反応させて、13.7gの標記化
合物を淡黄色粉末として得た。これは175℃で融着し始
めた。

元素分析：C₂₆H₂₆ClN₅O₂S（508.1） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 61.47 5.53 13.78 実測値 61.17 5.18 13.65 出発物質は以下のようにして調製した。

9.14g（0.022モル）の７−カルボエトキシ−５−（２
−クロロフェニル）−6,7,8,9−1H,3H−〔１〕ベンゾチ
エノ〔2,3−ｅ〕ジアゼピン−２−チオンを100mlのジオ
キサンに溶解または懸濁し、2.14gのシクロプロパンカ
ルボン酸ヒドラジドを加えた後、この混合物を３時間還
流した。溶媒を蒸発させた後、残渣をSiO₂を充填したカ
ラム上でクロマトグラフィーに掛け、溶出は塩化メチレ
ン／メタノール（98:2）で行った。8.6gの粘稠な赤味が
かったオイルを得、これを85mlの2Nエタノール性水酸化
カリウム溶液でケン化し、更に精製することなく上記酸
を得た。

実施例3a ４−tert−ブチルアミノカルボニル−６−（２−クロ
ロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8
H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 2.9g（7mmol）の実施例１の工程ｆ）のカルボン酸を
1.3ml（18mmol）の塩化チオニルの40ml無水ジクロロメ
タン溶液と併合し、この混合物を周囲温度にて30分間攪
拌した。この懸濁液を蒸発させ、25ml（240mmol）のter
t−ブチルアミンを加えた後、３時間還流した。次い
で、蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、水
で抽出した。有機相の残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにかけジクロロメタン／メタノール（95:5）で
溶出した。次いで、エタノール／エーテルから再結し
た。収量1.2gで標記化合物を得た。M.P.＝273℃。

元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Cl Ｓ 理論値 61.59 5.60 14.96 7.58 6.85 実測値 61.49 5.83 14.74 7.49 6.74 実施例４ ３−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−６−
（２−クロロフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H
−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： ８−カルボエトキシ−５−（２−クロロフェニル−6,
7,8,9−テトラヒドロ−1H,3H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,
3−ｅ〕ジアゼピン−２−チオンをヒドラジン水和物と
反応させ、次いでトリエチルオルトホルメートと反応さ
せると、対応する環状エステルが得られ（R₁は水素）、
これからケン化によりカルボン酸が得られ、標記化合物
がこのカルボン酸から得られた。M.P.＝254-256℃。

実施例５ 11−ブロモ−３−（モルホリン−４−イル−カルボニ
ル）−６−（２−クロロフェニル）−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕
トリアゾロ〔4,3−ａ〕−〔1,4〕ジアゼピン： 6.1g（0.013モル）の実施例４に従って調製されたモル
ホリドを50mlのクロロホルムに溶解または懸濁し、2.5m
lのピリジンを加えた。0.9mlの臭素を10mlのクロロホル
ムに溶かした溶液を滴下し、この混合物を周囲温度にて
一夜攪拌した。反応溶液を水洗し、乾燥し、蒸発により
濃縮し、SiO₂上でクロマトグラフィーにかけた。所定の
臭素化化合物（M.P.＝253℃）が溶出液残渣から得られ
た。

実施例６ 11−メトキシ−３−（モルホリン−４−イル−カルボ
ニル）−６−（２−クロロフェニル）−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 2.4gの実施例５で調製した臭素化化合物を、2.5gの苛
性カリ（KOH）と共に250mlのメタノール中に溶かし、１
時間還流した。メタノールを留去し、残渣を塩化メチレ
ンで溶かし、この溶液を水洗した。これを乾燥し、蒸発
で濃縮し、残渣をエーテルで圧潰した。収量:1.4〜1.6
g;M.P.＝207℃。

元素分析：C₂₄H₂₄ClN₅O₃S（498.0） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 57.88 4.86 14.06 実測値 57.92 4.81 14.01 実施例７ ３−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−５−
（２−クロロフェニル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ
−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,
2,4〕トリアゾロ−〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 15g（0.038モル）の３−カルボニル−５−（２−クロ
ロフェニル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シ
クロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕−〔1,4〕ジアゼピンを、上記実施例２
のようにしてジシクロヘキシルカルボジイミドを使用し
て、3.5gのモルホリンによってアミドを転化した。15〜
16gの粉末が得られ、そのM.P.は150℃であった。エタノ
ールから再結すると、この化合物は167-168℃で溶融し
た。この化合物は１〜２％の結晶アルコールを含んでい
た。

¹H−NMR（CDCl₃） δ:7.22-7.59（m,4H,アリールＨ）;4.94（s,br,2H,CH
₂−７−リング）;2.06-4.00（m,13H,シクロペンテニル
H,モルホリンＨ）;2.67（s,3H,CH₃−トリアゾールリン
グ） 使用した酸は以下のようにして調製した。

ａ）41.6g（0.27モル）のエチルシクロペンタノン−３
−カルボキシレート〔エイチ．シュテッツァー＆エイ
チ．クールマン（H.Stetger and H.Kuhlmann）、アナー
レンデアケミー、リービッヒ（Liebigs Ann.Chem.）、1
979、944;BP＝70-74℃〕、47.8gのｏ−クロロシアノア
セトフェノンおよび9gの硫黄を120mlのジメチルホルム
アミド中に溶解または懸濁し、26.5mlのトリエチルアミ
ンを120mlのエタノールに溶した溶液と混合し、この混
合物を30〜45分間30〜60℃に加熱し、次いで実施例1bに
おけるように処理した。クロマトグラフィー処理後、29
-30gの２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−５
−エトキシカルボニル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペ
ンタ〔ｂ〕チオフェンがM.P.＝121〜122℃の黄色結晶と
して得られた。

ｂ）実施例1cのように、ブロモアセチル化、アンモニア
との反応およびトルエン中でSiO₂の存在下での環化によ
り、M.P.＝158-160℃の無色結晶として７−カルボエト
キシ−５−（２−クロロフェニル）−7,8−ジヒドロ−3
H,6H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔2,3−ｅ〕ジアゼピ
ン−２−オンを得た。

このジアゼピンを更に実施例1dにおけるように反応さ
せた。該トリアゾロ化合物のエステルが得られ、そのM.
P.は175-176℃であり、これから対応するカルボン酸が
ケン化により得られた。

異性体の分離 上記ラセミ体（実施例7;M.P.＝167-168℃）を、キラ
ルＬ−ポリアミドシリカゲル（HPLC）カラム（溶離液：
ジオキサン/n−ヘキサン（7:3））でそのエナンショマ
ーに分割した。

（−）−エナンショマー〔α_Ｄ＝−26.5（Ｃ＝8.85;
ジオキサン）〕および対応する（＋）−エナンショマー
〔α_Ｄ＝＋26.4（Ｃ＝11.4;ジオキサン）〕が得られ
た。

実施例7a ３−（ｎ−ヘキサデシルアミノ−カルボニル）−５−
（２−クロロフェニル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ
−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,
2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕−ジアゼピン： 6g（15mmol）の対応するカルボン酸（実施例７参照）
を4.5g（18mmol）のヘキサデシルアミン、4.4gのジシク
ロヘキシルカルボジイミドおよび2.4gのヒドロキシベン
ゾトリアゾールと、実施例２に記載の方法に従って反応
させた。7gの淡黄色オイルが得られた（理論収量の75
％） ¹H−NMR（CDCl₃） δ:7.26-7.53（4H,m,アリールＨ）;5.86（1H,t,J＝7H
z,NH）;4.86（2H,s,br.,CH₂−７−リング）;2.71（3H,
s,CH₃C＝Ｎ）;1.39-3.43（7H,m,シクロペンテニルH,NCH
₂）;1.26（28H,s,ヘキサデカニル）;0.88（3H,t,J＝6H
z,3H,CH₃−ヘキサデカニル）。

実施例7b ３−（ジオクチルアミノ−カルボニル）−５−（２−
クロロフェニル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H
−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕ト
リアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕−ジアゼピン： 2g（5mmol）の上記カルボン酸（実施例７）を、上記
方法に従って1.5g（6mmol）ジオクチルアミンと反応さ
せることにより、2gの粘稠オイルとして標記化合物を得
た（収率65％）。

¹H−NMR（CDCl₃） δ:7.33-7.55（m,4H,アリールＨ）;4.92（s,br.,2H,C
H₂−７−リング）;2.74（s,3H,CH₃C＝Ｎ）;1.04-3.81
（m,33H,シクロペンチルH,オクチルアミノCH₂）;0.89
（t,J＝6Hz,CH₃オクチルアミン）。

実施例7c ３−（ジプロピルアミノカルボニル）−５−（２−ク
ロロフェニル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−
シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリ
アゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕−ジアゼピン： 4.8g（10mmol）のジアリルアミド（実施例138）を250
mlのメタノールに溶解し、５％パラジウム担持炭素1gを
加えた後、この溶液をわずかな過圧下で水添した。水素
の取込みは定量的であった。濾過し、溶媒を除去した
後、標記化合物が白色の泡状物として残留した。

¹H−NMR（CDCl₃） δ:7.22-7.58（m,4H,アリールＨ）;4.94（s,br.,2H,C
H₂−７−リング）;2.69（s,3H,CH₃C＝Ｎ）;1.23-3.41
（m,13H,シクロペンテニルH,N−CH₂CH₂−CH₃）;0.82
（t,J＝7Hz,6H,N−CH₂CH₂−CH₃）。

実施例８ ４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−５−
（２−クロロフェニル）−10−メチル−7H−シクロペン
タ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3
−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 20g（0.05モル）の４−カルボキシ−５−（２−クロ
ロフェニル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シ
クロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン（M.P.＝285-286
℃）を、ジシクロヘキシルカルボジイミド法により4.6g
のモルホリンと反応させて対応するアミドを得た。処理
後、13g（理論値の55％）の収量で結晶性標記化合物を
得た（M.P.＝298-300℃）。（塩化メチレン／エーテル
より再結）。

元素分析：C₂₃H₂₂ClN₅O₂（467.9） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 59.03 4.74 14.97 実測値 58.84 4.73 14.69 出発物質として用いたカルボン酸は市販のエチルシク
ロペンタノン−２−カルボキシレートから実施例７と同
様にして、以下の中間体を介して合成した。

２−アミノ−４−カルボエトキシ−３−（２−クロロ
フェニル）−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ〔ｂ〕
チオフェン M.P.＝122-124℃ ブロモアセチル化合物 M.P.＝148-150℃ アミノアセチル化合物 M.P.＝198-200℃ ジアゼノピン M.P.＝178-179℃ トリアゾロジアゼピンのエチルエステル M.P.＝285-286
℃ 実施例９ ５−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−７−
（２−クロロフェニル）−12−メチル−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H,9H−シクロヘプタ〔4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン： 0.75gの対応するカルボン酸を、実施例２に記載のジ
シクロヘキシルカルボジイミド法によって、0.18gのモ
ルホリンと反応させることにより、M.P.＝290-291℃の
所定のアミドを得た。

元素分析：C₂₅H₂₆ClN₅O₂（496.0） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 60.53 5.28 14.12 実測値 60.12 5.36 14.93 上記カルボン酸は、上記方法に準じた多段合成法によ
り、３−エトキシカルボニルシクロヘプタノン〔エー．
モンド＆ジー．フマン（A.Moudau and G.Humman），ケ
ミッシュベリヒテ（Chem.Ber.）,1972,105,1459〕を出
発物質として調製した。

５−カルボエトキシ−シクロヘプタ−チエノ−トリア
ゾロ−ジアゼピンのM.P.は187-188℃であった。

実施例10 ４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−６−
（２−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕イミダ
ゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 5g（0.012モル）の対応するカルボン酸を、上記のジ
シクロヘキシルカルボジイミド法により、1.2gのモルホ
リンと反応させ、処理完了後4.0gのモルホリドを得た
（M.P.＝248-250℃）。

元素分析：C₂₅H₂₅ClN₄O₂S（481.0） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 62.42 5.24 11.65 実測値 62.31 5.36 10.99 上記酸は以下のようにして得た。

25g（0.06モル）のジアゼピンチオン（実施例1d）に
従って調製；（M.P.＝197-198℃）を周囲温度下で300ml
のジオキサン中で10gのプロパルギルアミンと混合し、
この混合物を２〜３時間還流した。これを蒸発させて、
残渣を塩化メチレン中に取り出し、水で抽出し、有機相
を乾燥し、蒸発させエーテルで圧潰した後、18.7gの結
晶（M.P.＝179-181℃）を得た。

8g（0.018モル）の上で調製したアミノアルキンを35m
lの濃硫酸と共に、100℃にて15分間攪拌した。この混合
物を氷上に注ぎ、NaOHでpHを５に調製し、生成したカル
ボン酸を塩化メチレン／メタノール（95:5）で抽出し
た。通常の方法で処理を行った後、有機相からM.P.＝27
5-278℃のカルボン酸を５〜6g得た。

実施例10a 3−カルボニル−５−（２−クロロフェニ
ル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロペン
タ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,
4〕−ジアゼピン： 0.4g（0.84mmol）の７−カルボメトキシ−５−（２−
クロロフェニル）−２−（２−メチル−1,3−ジオキソ
ラン−２−イル−メチルアミノ）−7,8−ジヒドロ−3H,
6H−シクロペンタ−〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,4〕
ジアゼピンを4mlの濃硫酸中で50℃にて５分間加熱し
た。水で希釈した後、反応混合物を濃厚水酸化ナトリウ
ム溶液で中和し、一方で氷冷し、この溶液を塩化メチレ
ンで抽出し、有機相を洗浄し、乾燥し、蒸発させた。得
られた残渣は0.22gの酸（収率:65％）からなっていた。

¹H−NMR（CD₃OD） δ:7.40-7.61（m,4H,アリールＨ）;6.93（qu,J＜1Hz,
1H,CH＝）;4.22（s,br.,2H,CH₂−７−リング）;3.18-3.
67（m,5H,CH₂,CH,5−リング）;2.48（d,J＜1Hz,3H,C
H₃）。

先駆体の合成（そのいくつかは公知である） Ｎ−アセトニルフタルイミド（M.P.＝103-105°）を、
クロロアセトンとカリウムフタルイミドとから収率93％
で得、次いでこれをトルエン中で水分離器を用いて、エ
チレングリコールと濃硫酸とを用いてケタール化して、
収率69％でM.P.＝91-93℃のＮ−アセトニルフタルイミ
ドエチレンケタールを得た。このフタルイミドの開裂は
一定のモル比の下で、エタノール中でヒドラジン水和物
を用いて実施しなければならない。この場合、得られる
２−アミノメチル−２−メチル−ジオキソランはエタノ
ール性溶液中に得られ、溶媒の除去後、更に精製するこ
となしに、実施例7bおよび1dに準じて調製した７−カル
ボメトキシ−５−（２−クロロフェニル）−7,8−ジヒ
ドロ−3H,6H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔2,3−ｅ〕
−〔1,4〕ジアゼピン−２−チオンとジオキサン中で反
応させて、収率45％でM.P.＝166-168℃の７−カルボメ
トキシ−５−（２−クロロフェニル）−２−（２−メチ
ル−1,3−ジオキソラン−２−イル−メチルアミノ）−
7,8−ジヒドロ−3H,6H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,4〕−ジアゼピンを得た。

実施例10b 3−（ｎ−ヘキサデシルアミノカルボニル）
−５−（２−クロロフェニル）−10−メチル−3,4−ジ
ヒドロ−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕−ジアゼピン： 1.9g（4.8mmol）の対応するカルボン酸（M.P.＝175
℃；実施例10または実施例10aに記載された方法に準じ
て得た実施例７のジアゼピン−２−オンから得た）を、
1.5g（6mmol）のｎ−ヘキサデシルアミンと反応させる
ことにより、収量2g（収率69％）で標記化合物を粘稠な
オイルとして得た。

¹H−NMR（CDCl₃） δ:7.25-7.49（m,4H,アリールＨ）;6.89（qu,J＜1Hz,
1H,CH＝）;5.69（t,J＝6Hz,1H,NH）;4.17（s,br.,2H,CH
₂−７−リング）;3.05-3.37（m,7H,CH₂,CH,5−リング；
NCH₂）;2.44（d,J＜1Hz,3H,CH₃−Ｃ＝）;0.99-1.53（m,
28H,N−CH₂−(CH₂)₁₄）;0.88（t,J＝8Hz,3H,CH₃−(CH₂)
_n）。

実施例11 4−（ジエチルアミノカルボニル）−６−（２
−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕イミダゾ
〔1,2−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： M.P.＝201-203℃のアミドを、対応する酸（実施例1
0）から、同様にジエチルアミンと反応させることによ
り得た。

元素分析：C₂₅H₂₇ClN₄OS（467.2） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 64.29 5.83 12.00 実測値 64.08 5.90 11.87 実施例12 4−（ジエチルアミノカルボニル）−６−（２
−クロロフェニル）−10−メチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕イミダゾ−
〔1,2−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 4.2g（0.009モル）のジアゼピンチオン（実施例1d参
照）を80mlのジオキサン中で、3gの２−アミノプロピオ
ンアルデヒドジエチルアセタールおよび0.75gのｐ−ト
ルエンスルホン酸と共に３時間還流した。この反応混合
物を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに取り、水洗し、乾
燥し、もう一度蒸発させ、次いでイソプロピルエーテル
を加え、次いでこの中間化合物を結晶化させた。収量2.
7g。

これを濃硫酸中で15分間加熱（100℃）し、処理した
場合、この誘導体はカルボン酸を与える。アミドはこれ
から上記のようにして得られる。

実施例12a 3−（モルホリン−４−イル−カルボニル）
−５−（２−クロロフェニル）−９−メチル−10−ブロ
モ−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕−チ
エノ〔3,2−ｆ〕イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン： 1g（2.1mmol）の３−（モルホリン−４−イル−カル
ボニル）−５−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕イミダゾ〔1,2−ａ〕−〔1,4〕ジアゼピン
を30mlの無水トリクロロメタンに入れ、0.22gのピリジ
ンおよび0.4g（2.5mmol）の臭素を周囲温度下で滴下し
た。16時間後、この混合物を２度水洗し、有機相をNa₂S
O₄で乾燥し、蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルを
詰めたカラム（溶離液：約４％のCH₃OHを含むCH₂Cl₂）
に通した。135℃から融着し始める標記化合物0.5gが濃
縮溶出液から、エーテルで圧潰することにより得られ
た。

実施例12b 3−カルボキシ−５−（２−クロロフェニ
ル）−９−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロペン
タ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕イミダゾ〔1,2−ａ〕−
〔1,4〕ジアゼピン： 7.3g（14.5mmol）の２−（1,1−ジエトキシ−プロプ
−２−イル−アミノ）−５−（２−クロロフェニル）−
７−メトキシカルボニル−7,8−ジヒドロ−3H,6H−シク
ロペンタ〔4,5〕チエノ〔2,3−ｅ〕ジアゼピンを35mlの
濃硫酸に懸濁し、100℃にて15分間攪拌した。次いで、
この反応混合物を氷上に注ぎ、水酸化アンモニウムでpH
9のアルカリ性とし、次に2NHClを用いてpH6に調整し
た。ジクロロメタン（３×150ml）で抽出し、乾燥した
有機相を多孔質珪藻土チャコール上で濾過し、次に蒸発
により濃縮し、残渣を少量のエーテルで圧潰した。4.3g
の標記化合物が得られた（M.P.＝160-162℃）。

出発化合物の調製 10g（25.6mmol）の対応するジアゼピン−２−チオン
および9.5g（65mmol）の２−アミノ−プロピオンアルデ
ヒドジエチルアセタールを100mlのジオキサン中で還流
した。２時間の反応後、溶媒を留去し、残渣をジクロロ
メタン／水と併合した。有機相を分離し、乾燥し、次い
でシリカゲル／チャコール上で濾過し、蒸発により濃縮
し、残渣をシリカゲルを詰めたカラムに通し（溶離液：
約２％のメタノールを含むジクロロメタン）、濃縮溶出
液をジイソプロピルエーテルで圧潰した。7.4gの２−
（1,1−ジエトキシ−プロプ−２−イル−アミノ）−５
−（２−クロロフェニル）−７−メトキシカルボニル−
7,8−ジヒドロ−3H,6H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ−
〔2,3−ｅ〕ジアゼピンを、M.P.＝137-140℃の灰褐色結
晶として得た。

実施例12c 3−カルボキシ−５−（２−クロロフェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チ
エノ〔3,2−ｆ〕イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン： 9.8g（0.02モル）の２−（1,1−ジエトキシエチルア
ミノ）−５−（２−クロロフェニル）−７−メトキシカ
ルボニル−7,8−ジヒドロ−3H,6H−シクロペンタ〔4,
5〕チエノ〔2,3−ｅ〕ジアゼピンから出発して、7.5gの
標記化合物を上記実施例と同様にしてM.P.＞315℃の灰
色結晶として得た。

出発化合物の調製 実施例12に準じて、9.8gの所定のアセタールを、10g
（25.6mmol）の対応するジアゼピンチオンおよび8.7g
（65mmol）のアミノアセトアルデヒドジエチルアセター
ルから、M.P.＝124-125℃の褐色結晶として得た。

実施例13 6−（２−クロロフェニル）−11−メチル−4,
5−ジヒドロ−3H,8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−
２−オン： 8.5g（0.018モル）のスピロ〔６−（２−クロロフェ
ニル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−
〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔４、3,−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−２、２′（1,3）ジ
チアン〕、9.77g（0.036モル）の塩化水銀（II）および
3.98g（0.018モル）の酸化水銀（II）を270mlの90％水
性メタノール溶液中に懸濁した液を撹拌しつつ２時間還
流した。次いで、この反応混合物を濾過し、残渣をクロ
ロホルムで数回洗浄した。濾液を併合し、減圧下で蒸発
することにより濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解
し、得られた溶液を希薄水性塩化アンモニウム溶液で数
回抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、有機
相を蒸発により濃縮した。残渣を、溶離液としてアセト
ンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理に
より精製した。4.5g（収率＝65.4％）の結晶性ケトンを
得た。そのM.P.は212-218℃であり、これはアセトニト
リルから再結晶できた。

M.P.＝219-222℃ 元素分析：C₁₉H₁₅ClN₄OS（382.88） Ｃ Ｈ Ｎ Cl Ｓ 理論値 59.60 3.95 14.63 9.26 8.37 実測値 59.47 3.97 14.66 9.20 8.23 出発物質の調製 ａ）２−アセチルアミノ−３−（２−クロロベンゾイ
ル）−5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ−〔ｂ〕チオフェン
−７−オン： 20g（0.02モル）の酸化クロム（VI）を60mlの水に溶
かした溶液を、撹拌しつつ、20〜30℃（氷冷）にて約30
分かけて、13.35g（0.04モル）の２−アセチルアミノ−
３−（２−クロロベンゾイル）−5,6−ジヒドロ−7H−
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン〔M.P.＝173-176℃;2−アミノ
−３−（２−クロロベンゾイル）−4,5,6,7−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン^１と無水酢酸とを反応させ
て得た〕の懸濁液に滴添した。この反応混合物を更に２
時間撹拌し、500mlの水で希釈し、次いで酢酸エチルで
数回抽出し、酢酸エチル相を併合し、順次希薄アンモニ
ア水性溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発により濃縮した。残渣をエーテルで懸濁させ、
吸引濾過した。3.8g（収率＝27.3％）の結晶が得られ、
このもののM.P.は198-202℃であり、これはメタノール
から再結できた。M.P.＝203-206℃。

元素分析：C₁₇H₁₄ClNO₃S（347.83） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値 58.70 4.06 4.03 9.22 実測値 58.71 4.13 4.12 9.13 １）：エフ．ジェイ．チニー（F.J.Tinney）等、ケイ．
メジカル．ケミストリー（K.Med.Chem.）,1974、17−6,
624ff。

ｂ）２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−5,6
−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔ｂ〕−チオフェン−７−オ
ン： 26.5g（0.076モル）の２−アセチルアミノ−３−（２
−クロロベンゾイル）−5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−７−オンを撹拌しつつ5.6g（0.1モ
ル）の水酸化カリウムを150mlのメタノールに溶解した
溶液に加えた。溶液を形成し、そこから短時間後にアミ
ノケトンが析出した。２時間後、この結晶を吸引濾過
し、メタノールで洗浄し、乾燥した。収量:18.6g（収
率:79.8％）;M.P.＝224-226℃。

ｃ）スピロ〔２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイ
ル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ−〔ｂ〕チオフ
ェン−7,2′（1,3）ジチアン〕： 塩化水素を、氷冷しつつ７時間に亘り、上記ｂ）で得
たアミノケトン18.5g（0.06モル）および6.55g（0.06モ
ル）の1,3−プロパンジチオールを200mlのクロロホルム
に懸濁した液に導入した。この反応混合物を周囲温度に
て一夜撹拌した。メタノールの添加後、得られる透明溶
液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をアセトニトリルに懸
濁させ、得られた結晶を、溶離液としてクロロホルムを
用いた、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに
より精製した。収量:12.6g（収率＝52.6％）;M.P.＝211
-212℃（再結：アセトニトリル中）。

ｄ）スピロ〔２−ブロモアセチルアミノ−３−（２−ク
ロロベンゾイル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−7,2′（1,3）ジチアン〕を実施例14
b）と同様にして得た。M.P.＝162-164℃（分解）。

ｅ）スピロ〔５−（２−クロロフェニル）−6,7,8,9−
テトラヒドロ−1H,3H−〔1H〕ベンゾチエノ〔2,3−ｅ〕
〔1,4〕ジアゼピン−２−オン−9,2′〔1,3〕ジチア
ン〕： 43.8g（0.085モル）の上記ｄ）で調製したＮ−ブロモ
アセチル化合物を実施例14と同様にして反応させた。3
4.8g（95.4％の収率）のジアゼピノンを得た。M.P.＝26
3-265℃（分解）。

ｆ）スピロ〔６−（２−クロロフェニル）−11−メチル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−〔１〕−ベンゾチエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジ
アゼピン−2,2′（1,3）ジチアン〕： M.P.＝267-270℃。この化合物は、上記実施例14d）お
よび14e）に準じて上記ｅ）に記載のジアゼピノンから
出発して調製した。

実施例14 6−（２−クロロフェニル）−11−メチル−4,
5−ジヒドロ−2H,8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−
３−オン： 8.5g（0.02モル）のスピロ〔６−（２−クロロフェニ
ル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−
〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔４、3,−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−３、２′（1,3）ジ
オキソラン〕を85mlの4N塩酸に加え、この反応混合物を
周囲温度にて30分間撹拌した。次いで、この反応溶液を
クロロホルムで抽出し、水性相を濃厚アンモニア溶液で
アルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。このクロロ
ホルム溶液を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下で蒸発することで濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
上でクロマトグラフィーにかけ、これを精製した。（溶
離液：クロロホルム／メタノール（95:5）。4.4g（収率
＝57.7％）のケトンが得られた。M.P.＝200-204℃。

分析上純粋な標記化合物はM.P.＝202-204℃（DMF/エ
ーテルから再結）を有していた。

元素分析：C₁₉H₁₅ClN₄OS（382.82） Ｃ Ｈ Ｎ Cl Ｓ 理論値 59.60 3.95 14.63 9.26 8.37 実測値 59.34 3.71 14.46 9.11 8.05 出発物質は以下のようにして得ることができた。

ａ）スピロ〔２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイ
ル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ−〔ｂ〕チオフ
ェン−6,2′（1,3）ジオキソラン〕： 81.7g（0.52モル）の1,4−ジオキサスピロ〔4,5〕デ
カン−８−オンおよび93.5g（0.52モル）のｏ−クロロ
−２−シアノ−アセトフェノンを240mlのジメチルホル
ムアミドに溶解した溶液を順次16.7gの硫黄および48ml
のトリエチルアミンと撹拌しつつ混合した。わずかに発
熱性の反応が生じ、徐々に透明な溶液が形成された。更
に30分撹拌し、270mlのアルコールを加え、この反応溶
液を60℃にて４時間加熱した。次いで、溶媒を減圧留去
し、かくして得た粗製生成物を酢酸エチルおよび希薄食
塩溶液と共に撹拌した。得られた結晶を吸引濾過し、エ
ーテルで洗浄し、乾燥した。収量108g（収率＝59％）;
M.P.＝176-178℃。

分析的に純粋なアミノケトンはM.P.＝179-182℃であ
った（酢酸エチルから再結）。

元素分析：C₁₇H₁₆ClNO₃S（349.85） Ｃ Ｈ Ｎ Cl Ｓ 理論値 58.36 4.61 4.00 10.14 9.17 実測値 58.27 4.58 3.92 10.03 9.15 ｂ）スピロ〔２−（ブロモアセチルアミノ）−３−（２
−クロロベンゾイル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−6,2′（1,3）ジオキソラン〕： 171g（0.49モル）の上記ａ）で得たアミノケトンを11
0.4gのブロモアセチルブロミドと、ジオキサン中で、44
gのピリジンを添加して反応させた。215.8gのブロモア
セチル化合物が得られた。M.P.＝155-157℃。

ｃ）スピロ〔５−（２−クロロフェニル）−6,7,8,9−
テトラヒドロ−1H,3H−〔１〕ベンゾチエノ−〔2,3−
ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−オン−8,2′（1,3）ジオ
キソラン〕： 周囲温度にて、70g（0.15モル）の上記ｂ）で得たＮ
−ブロモアセチル化合物をアンモニアガスで飽和させた
酢酸エチル1200mlに加えた。全てを添加し終った後、ア
ンモニアガスを更に２時間導入し、この混合物を撹拌し
つつ更に12時間反応させた。無機沈澱物を吸引濾過で除
き、濾液を真空蒸発により濃縮した。環化のために、こ
の粗製アミノアセチル化合物を800mlのトルエンにと
り、240gのシリカゲルを加え、この混合物を水分離器を
用いて撹拌しつつ４時間還流した。冷却後、シリカゲル
を濾別し、得られたジアゼピンを熱メタノールで抽出し
た。併合した抽出液を濃縮後得られた残渣を酢酸エチル
に懸濁し、吸引濾過し、エーテルで十分に洗浄した。

45.8g（収率＝79.2％）のジアゼピンが得られた〔M.
P.＝262-263℃（分解）〕。

ｄ）スピロ〔５−（２−クロロフェニル）−6,7,8,9−
テトラヒドロ−1H,3H−〔１〕ベンゾチエノ−〔2,3−
ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−チオン−8,2′（1,3）ジ
オキソラン〕： 40.5g（0.1モル）の上記ｃ）で得たジアゼピン−２−
オンと40.45g（0.1モル）のローソン試薬〔Lawesson Re
agent（アルドリッチ〔Aldrich〕：登録商標）〕とを75
0mlのテトラヒドロフランに懸濁した液を２時間還流し
た。溶媒を留去し、残留した暗色のオイルを中性酸化ア
ルミニウム／活性段階III上でカラムクロマトグラフィ
ーにかけることにより精製した。溶出はまずクロロホル
ムで行い、次いでクロロホルムとメタノールの混合物
（95:5）で行った。主画分の濃縮により結晶として得ら
れたジアゼピン−２−チオンをエーテルに懸濁し、吸引
濾過した。

収量:28.5g（収率＝68.4％）:M.P.＝203-210℃（分
解）。純粋な標記化合物は213-214℃（分解）で溶融し
た（トルエンから再結）。

ｅ）スピロ〔６−（２−クロロフェニル）−11−メチル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔４、3,−ａ〕〔1,
4〕ジアゼピン−３、２′（1,3）ジオキソラン〕： 11.8g（0.029モル）の上記ｄ）で得たジアゼピン−２
−チオンを120mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液
を5.45g（0.11モル）のヒドラジン水和物と併合し、周
囲温度にて１時間撹拌した。溶媒を真空下で留去した。
残留した褐色のシロップ状物をクロロホルム中にとり、
この溶液を水で数回洗浄し、次いで乾燥し、蒸発させ
た。

残渣（10.2gの粗製ヒドラジノ化合物）を100mlのエタ
ノールに懸濁し、18mlのトリエチルオルトアセテートの
添加後45分間還流した。この反応溶液を真空下で蒸発さ
せることにより濃縮した。結晶残留物を少量の酢酸エチ
ルに懸濁し、吸引濾過した。収量:7.6g（収率＝61％）;
M.P.＝218-220℃。分析的に純粋な標記化合物は、酢酸
エチルから再結した後、M.P.＝224-225℃であった。

元素分析：C₂₁H₁₉ClN₄O₂S（426.94） Ｃ Ｈ Ｎ Cl Ｓ 理論値 59.08 4.49 13.12 8.31 7.51 実測値 59.26 4.45 12.96 8.23 7.44 実施例15 スピロ〔２−アミノ−３−（２−クロロベン
ゾイル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−5,2′（1,3）ジオキソラン〕： 20.7g（0.133モル）の1,4−ジオキサスピロ〔4,5〕デ
カン−７−オン〔エム．ダブリュー．クロニン（M.W.Cr
onyn）等、ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカ
ル ソサイエティー（J.Amer。Chem.Soc.）,1952、74,3
331-3333〕、23-69g（0.133モル）のｏ−クロロ−２−
シアノ−アセトフェノン、4.29gの硫黄および12.2mlの
トリエチルアミンから出発して、34.2gの粗生成物を実
施例14a）と同様にして得、これから2.8gの標記化合物
をカラムクロマトグラフィー（SiO₂／クロロホルム）に
よって単離した。M.P.＝216-218℃（トルエンから再
結）。

元素分析：C₁₇H₁₆ClNO₃S（349.85） Ｃ Ｈ Ｎ Cl Ｓ 理論値 58.36 4.61 4.00 10.14 9.17 実測値 58.66 4.60 3.86 9.96 9.20 実施例16 2−ヒドロキシ−６−（２−クロロフェニル）
−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−〔１〕ベ
ンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−
ａ〕−〔1,4〕ジアゼピン： 0.38g（0.001モル）の６−（２−クロロフェニル）−
11−メチル−4,5−ジヒドロ−3H,8H−〔１〕ベンゾチエ
ノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕
ジアゼピン−２−オンを3.8mlのメタノールに懸濁した
液を0.038g（0.001モル）の水素化硼素ナトリウムと撹
拌下で併合した。次いで、この反応溶液を周囲温度下で
更に１時間撹拌し少量の水と混合し、真空下で蒸発する
ことにより濃縮した、残渣をクロロホルム／水に取り出
し、このクロロホルム溶液を水で数回抽出した。有機相
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。残
留した濁った樹脂状物をアセトンに溶かし、小さなシリ
カゲルカラム上で濾過した。溶出液を蒸発させた際に得
られた残留物を酢酸エチルで結晶化した。

収量:170g（収率＝44.3％）;M.P.＝217-219℃。

元素分析：C₁₉H₁₇ClN₄OS（384.9） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 59.29 4.45 14.56 実測値 59.03 4.42 14.39 実施例17 4−（ヒドロキシメチル）−６−（２−クロロ
フェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H
−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ａ〕−〔1,4〕ジアゼピン： 10g（0.0227モル）の実施例1e）で得たエチルエステ
ルを100mlの無水THFに溶解し、0.52g（0.0136モル）の
水素化アルミニウムリチウムを分割添加し、この混合物
を１時間還流した。この反応混合物を0.5mlの水、15％
水酸化ナトリウム溶液0.5mlおよび水1.5mlで分解し、析
出物を吸引濾過し、濾液を蒸発し、残渣を塩化メチレン
に取り、溶液を水で洗い、乾燥し、溶媒を除去した。こ
の反応混合物を、溶離液として9:1の塩化メチレン／メ
タノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理し、酢酸エチルまたはアセトンで圧潰することにより
結晶化させた。6.6g（収率:93％）の所定の化合物を得
た。M.P.＝168-172℃。

実施例18 3−（ヒドロキシメチル）−５−（２−クロロ
フェニル）−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロペンタ〔4,
5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン： 実施例１に準じて、pb₉＝95-98℃のメチルシクロペン
タン−３−オン−カルボキシレートを反応させると、収
率61％で２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−
５−カルボメトキシ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペン
タ〔ｂ〕チオフェン（M.P.＝120-125℃）を与えた。

ブロモアセチル化および引続き行われるアンモニアと
の反応は定量的収率でオイルを生成した。

環化により、収率78％で、M.P.＝200-205℃の７−カ
ルボメトキシ−５−（２−クロロフェニル）−6,7−ジ
ヒドロ−1H,3H,8H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔2,3−
ｅ〕−〔1,4〕ジアゼピン−２−オンを与えた。

３−カルボメトキシ−５−（２−クロロフェニル）−
3,4−ジヒドロ−2H,7H,−シクロペンタ〔4,5〕−チエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジ
アゼピンは上記化合物から通常の方法で収率51％で得る
ことができ、これは以下のように還元された。

4.5g（0.011モル）のメチルエステルおよび1g（0.027
5モル）の水素化硼素ナトリウムを40mlのtert−ブタノ
ール中で還流し、10mlの無水メタノールを滴添した。60
分後、この溶液を蒸発により濃縮し、残渣を塩化メチレ
ン／水に分配させ、有機相を乾燥し、溶媒の除去後残渣
をシリカゲル上で、塩化メチレン／メタノール（98:2）
を溶離液としてクロマトグラフィー処理した。エーテル
で圧潰することにより、M.P.＝182-184℃の結晶2.6gが
収率76％で得られた。

実施例19 3−アセトキシメチル−５−（２−クロロフェ
ニル）−10−メチル−3,4,ジヒドロ−2H,7H−シクロペ
ンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 0.21ml（0.003モル）のアセチルクロリドを、周囲温
度下で、1.2g（0.003モル）の実施例18の化合物および
0.42ml（0.003モル）のトリエチルアミンを20mlの無水
塩化メチレンに溶解した溶液に滴添し、この混合物を24
時間攪拌し、水で抽出し、乾燥後溶媒を除去した。この
残渣をシリカゲル上で、アセトン／メタノール（9:1）
を溶離剤として用い、クロマトグラフィーにかけ、0.55
gの黄色オイルを収率42％で得た。

実施例20 4−メタンスルホニルオキシメチル−６−（２
−クロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕ト
リアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 2.8ml（0.02モル）のトリエチルアミンを、10℃にて、
実施例18の化合物6.6g（0.0165モル）とメタンスルホン
酸クロリド1.55ml（0.02モル）とを60mlの無水塩化メチ
レンに溶解した液に滴添した。この反応混合物を更に２
時間周囲温度にて攪拌し、次いで有機相を水洗し、乾燥
させた。溶媒の除去後、油状残渣を酢酸エチルまたはエ
ーテルで圧潰し、M.P.＝250℃の黄色がかった結晶を収
率89％で得た。

実施例21 4−（Ｎ−モルホリノメチル）−６−（２−ク
ロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕−トリ
アゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 3.5g（0.007モル）の実施例20の化合物を50mlのジオ
キサン中に懸濁し、3g（0.035モル）のモルホリンと混
合し、８時間還流した。得られた透明溶液から溶媒を除
去し、得られた残渣を2N塩酸と酸化メチレンとの間で分
配させた。水性相を塩化メチレンで抽出し、次いでこれ
をアルカリ性とした。析出した塩基を塩化メチレンで抽
出し、有機相を水栓し、乾燥させた。溶媒の除去後、残
渣をシリカゲル上にて、塩化メチレン／メタノール（9:
1）を溶離液として用いてクロマトグラフィー処理し、
得られた固体物質を酢酸エチルから結晶化させ、1.9gの
M.P.＝189-190℃の結晶を得た。

実施例21a） 3−（モルホリン−４−イル−メチル）−
５−（２−クロロフェニル）−10−メチル−3,4−ジヒ
ドロ−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン： 実施例7b）に記載の化合物、即ち３−（エトキシカル
ボニル）−５−（２−クロロフェニル）−10−メチル−
3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕
をジアゼピンを出発物質として用いて、水素化硼素ナト
リウムのtert−ブタノールを用い、実施例18と同様なメ
タノール活性化により、M.P,＝178-180℃（イソプロピ
ルエーテル／酢酸エチルから再結）をもつ実施例65の３
−ヒドロキシメチル化合物を、収率81％で得た。これを
定量的収率で実施例20と同様に、実施例67の３−メタン
スルホニルオキシメチル化合物に転化した。これはオイ
ルとして得た。実施例21と同様に、次いで実施例66の３
−（モルホリン−４−イル−メチル）化合物を収率79％
で得ることができた。（M.P.＝179-181℃；アセトニト
リルから結晶化）。この化合物はpH4.1〜５にて水に溶
し、ロータベーパ（Rota−vapor）を用いて水流ジェッ
ト真空下で水性溶液を手短かに留去し、次いで飽和重炭
酸溶液でpHを6.5〜７に調節することにより、全く有機
溶媒を用いずに得ることができた。M.P.＝136-138℃
（水）。

実施例22 3−（Ｎ−フタルイミドメチル）−５−（２−
クロロフェニル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H
−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕−
トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 6g（0.013モル）の３−メタンスルホニルオキシメチ
ル−５−（２−クロロフェニル）−10−メチル−3,4−
ジヒドロ−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕−〔1,4〕ジアゼ
ピン（実施例20に準じて調製）および2.4g（0.013モ
ル）のフタルイミドカリウムを60mlの無水DMF（ジメチ
ルホルムアミド）中で、80℃にて８時間撹拌した。冷却
後、250mlの水中で撹拌した。塩化メチレンで抽出処理
した後、残渣をシリカゲル上にて、塩化メチレン／メタ
ノール（9:1）を溶離液としたクロマトグラフィー処理
にかけた。

実施例23 3−アミノメチル−５−（２−クロロフェニ
ル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロペン
タ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕−〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 実施例22の化合物6.5g（0.012モル）、ヒドラジン水
和物2.9ml（0.06モル）およびエタノール100mlの混合物
を周囲温度にて６時間撹拌し、懸濁させた。これを吸引
濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を2Nの塩酸中にとり、塩
化メチレンで抽出した。次いで、水性相をアルカリ性に
し、塩基を塩化メチレンで抽出し、有機相を乾燥させ、
溶媒を除去した。残渣を、溶離液として塩化メチレン／
メタノール／アンモニア（85:15:1）を用いたシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーにかけ、アモルファス物質
として標記化合物を1.2g（収率24％）得た。

実施例23a） 4−（アミノメチル）−６−（２−クロロ
フェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H
−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕−トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 4.3g（9mmol）のメシレート（実施例20;M.P.＝250
℃）を40gのDMF中で、1gのナトリウムアジドを加えた
後、80〜100℃にて６時間撹拌した。溶媒を真空下で留
去し、残渣を塩化メチレンにとり、水洗し、乾燥し、蒸
発させた。エーテルの添加により、M.P.＝175-176℃の
対応するアジドの結晶3.4gを得た。この化合物3.2gを60
mlのメタノール中でラニーニッケルの存在下で水添し
た。2.1gの無色結晶（M.P.＝115-118℃（分解））を得
た。

実施例24 3−アセチルアミノメチル−５−（２−クロロ
フェニル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シク
ロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 実施例23の化合物を0.2g（0.0005モル）およびトリエ
チルアミン0.07ml（0.0005ル）を10mlの無水塩化メチレ
ンに溶解し、次いで0.04mlのアセチルクロリドと混合
し、次いで周囲温度にて１時間撹拌した。次に、この反
応混合物を水洗し、乾燥し、溶媒を除き、残渣を溶離液
として塩化メチレン／メタノール（9:1）を用いたシリ
カゲル上でのクロマトグラフィー処理にかけた。収率45
％で、0.1gのアモルファス物質としてアセチルアミノ化
合物が得られた。

実施例25 3−チオアセチル−６−（２−クロロフェニ
ル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピリ
ド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕−〔1,4〕ジアゼピン： 実施例１と同様にしてアセチルピペリドン−４から、
収率62％で２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）
−６−アセチル−4,5,6,7,−テトラヒドロ−チエノ〔2,
3−ｃ〕ピリジンを得、これから定量的収率で２−ブロ
モアセチルアミノおよび２−アミノアセチルアミノ化合
物をも得た。環化により、収率53％で、M.P.＝248-250
℃の５−（２−クロロフェニル）−８−アセチル−6,7,
8,9−テトラヒドロ−1H,3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チ
エノ〔2,3−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−オンを得た。

五硫化燐との反応により、収率53％で５−（２−クロ
ロフェニル）−８−チオアセチル−6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−1H,3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔2,3−
ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−チオン（マススペクトル:
m/e＝405/407）が得られ、これからヒドラジン水和物−
トリエチルオルトアセテート法により所定の化合物が収
率30％で得られる。M.P.＝250℃（マススペクトル:m/e
＝427/429）。

実施例26 6−（２−クロロフェニル）−11−メチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チ
エノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕−
〔1,4〕−ジアゼピン： 4.8g（0.011モル）の実施例25の化合物および100mlの
2Nメタノール性水酸化カリウム溶液を60℃にて１時間攪
拌して透明溶液を得た。溶媒の除去後、残渣を塩化メチ
レンと水に分配させ、塩化メチレン相を2N塩酸で抽出し
た。次いで、塩酸相をアルカリ性にし、析出した塩基を
塩化メチレンで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒
を除去した。残渣を、溶離液として塩化メチレン／メタ
ノール（9:1）を用いたシリカゲル上でのクロマトグラ
フィー処理にかけた。2.6g（収率＝63％）のジアゼピン
が得られた。M.P.＝84-86℃。

実施例27 3−（カルボエトキシメチル）−６−（２−ク
ロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕−
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕−〔1,4〕−ジアゼピ
ン： 1.15g（0.007モル）のエチルブロモアセテートを10ml
の無水THFに溶解した溶液を、周囲温度にて、2.1g（0.0
057モル）の実施例26の化合物および1ml（0.007モル）
のトリエチルアミンを20mlの無水THFに溶解した溶液に
滴下し、この混合物を48時間攪拌した。濾過後、濾液を
蒸発させ、残った残渣を塩化メチレンと水との間で分配
させ、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を除去した。残渣
を、溶離液として塩化メチレン／メタノール（9:1）を
用い、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、収量
1.6g（収率＝62％）の所定の化合物をオイルとして得
た。

実施例28 4−カルボエトキシ−６−（２−クロロフェニ
ル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−
〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕イミダゾ〔1,2−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン： 塩酸塩を、実施例10の中間化合物としての２−プロパ
ルギルアミノ−５−（２−クロロフェニル）−７−カル
ボエトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H,3H−〔１〕ベ
ンゾチエノ〔2,3−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピンから、これを
アセトニトリルに溶かし、エーテル性塩酸を加えること
により調製した（黄色結晶;M.P.＝240℃）。

この塩酸塩13.7g（0.029モル）を200℃にて１時間撹
拌し、冷却し、塩化メチレンにとり、希薄アンモニアお
よび水で洗浄し、乾燥後溶媒を除去した。残渣をシリカ
ゲルにより、溶離液として塩化メチレン／メタノールを
用いてクロマトグラフィー処理し、アモルファス粉末と
して3.6g（収率＝29％）のイミダゾジアゼピンを得た。

実施例28a 3−カルボメトキシ−５−（２−クロロフェ
ニル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロペ
ンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕イミダゾ−〔1,2−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン： 0.25g（0.5mmol）の７−カルボメトキシ−５−（２−
クロロフェニル）−２（２−メチル−1,3−ジオキソラ
ン−２−イル−アミノ）−7,8−ジヒドロ−1H,3H,6H−
シクロペンタ−〔4,5〕チエノ〔2,3−ｅ〕〔1,4〕ジア
ゼピン（このものの調製は実施例10aに記載してある）
を、実施例10aに準じて環化してイミダゾ化合物を形成
した。中和のために濃厚水酸化ナトリウム溶液の代りに
濃厚アンモニアを使用した場合、カルボメトキシ基は７
−位に得られ、標記化合物0.15gが収率70％で得られ
た。

¹H−NMR（CDCl₃） δ:7.31-7.51（m,4H,アリールＨ）;6.93（qu,J＜1Hz,
1H、CH＝）;4.15（s,br.,2H,CH₂−７−リング）;3.69
（s,3H,OCH₃;3.08-3.61（m,5H,CH₂,CH,5−リング）;2.4
4（d,J＜1Hz,3H、CH₃−Ｃ＝）。

実施例28b 実施例28aに従って得た、あるいはまた実施例21aに準
じて得た化合物、３−カルボメトキシ−５−（２−クロ
ロフェニル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シ
クロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕イミダゾ〔1,2−
ａ〕〔1,4〕ジアゼピンを実施例21aと同様に還元して、
収率90％で３−ヒドロキシメチル化合物（実施例158）
を得、これは淡く着色したオイルであり、これを次に収
率87％で実施例159の３−メタンスルホニルオキシメチ
ル化合物に転化した（これは黄色オイルであった）。こ
れを更にモルホリンを反応させることにより、収率51％
で実施例113のアモルファス化合物が得られた。

実施例29 N−｛６−（２−クロロフェニル）−2,3,4,5
−テトラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−
４（R,S）−イル〕カルボニル｝−Ｓ−ロイシンモルホ
リド： 3g（7.25mmol）の実施例１に記載のラセミ型シクロヘ
キサンカルボン酸を、55mlのテトラヒドロフランおよび
20mlのDMFの混合物中で、1.2g（7.4mmol）のカルボニル
ジイミダゾールと共に周囲温度にて１時間撹拌した。次
に1.8（7.6mmol）のＳ−ロイシン−モルホリド塩酸塩お
よび0.77g（7.6mmol）のトリエチルアミンを加えた。こ
の反応混合物を３日間撹拌し、真空下で蒸発させ、残渣
をジクロロメタンにとり、水で数回抽出した。有機相を
蒸発により濃縮し、乾燥後、残渣を溶離液としてアセト
ニトリル:0.01モルの炭酸アンモニウム溶液：ジエチル
アミン（35:65:0.1）の系を用い、シリカゲルRP18上で
クロマトグラフィー処理することにより２種のジアステ
レオマーに分割した。

第１画分を溶媒の蒸発後エーテルで結晶化させた。収
量90mg（収率２％）;M.P.＝158-160℃。

元素分析：C₃₀H₃₅ClN₆O₃S・H₂O（613.18） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 58.76 6.08 13.71 実測値 58.27 5.82 13.46 第２の画分もエーテルから結晶化させた。収量80mg
（収率＝２％）； M.P.＝162-165℃。

元素分析：C₃₀H₃₅ClN₆O₃S・0.5H₂O（604.17） Ｃ Ｈ Ｎ Cl Ｓ 理論値 59.64 6.01 13.91 5.87 5.31 実測値 59.65 6.04 13.80 5.73 5.36 実施例30 4−〔4,4−ジメチル−２−オキサゾリン−２
−イル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ8H−〔１〕ベンゾチ
エノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕−
〔1,4〕ジアゼピン： 2.05g（5mmol）の実施例１からシクロヘキサンカルボ
ン酸を、0.45g（5mmol）の２−アミノ−２−メチル−１
−プロパノール、1.52g（15mmol）のトリエチルアミン
および3.1gの四塩化炭素と、10mlのピリジン：アセトニ
トリル（1:1）混合物中で併合した。３時間以内に、10m
lのピリジン／アセトニトリル（1:1）中に溶解した3.9g
（15mmol）のトリフェニルホスフィンを周囲温度にて滴
点した。反応を完了させるために、この混合物を更に12
時間攪拌した。この懸濁液を蒸発により濃縮した。残渣
をまずエーテルに、次いで酢酸エチルに懸濁し、各時点
で濾過した。濾液を併合し、蒸発乾固した。残渣を溶離
液としてジクロロメタン／メタノール（95:5）を用い、
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより
精製した。清澄な画分を濃縮し、次いでエーテルから再
結した。収量0.9g（収率＝39％）;M.P.＝239℃。

元素分析：C₂₄H₂₄ClN₅OS（466.01） Ｃ Ｈ Ｎ Cl Ｓ 理論値 61.85 5.19 15.03 7.61 6.88 実測値 61.76 5.31 14.75 7.60 6.86 標記化合物はまた以下のような方法で得ることもでき
る。

1g（2.1mmol）の第１表のカルボン酸アミド42を、氷
冷しつつ、50mlのジクロロメタン中で1mlの塩化チオニ
ルと併合した。周囲温度にて５時間後、この懸濁液を蒸
発により濃縮し、残渣を氷水と混合し、アルカリ性と
し、ジクロロメタンで抽出した。上記のように、有機相
から0.41g（収率＝43％）の標記化合物（M.P.＝239℃）
を得た。

実施例31 4−〔4,4−ジメチル−２−オキサゾリン−２
−イル〕−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−8H−〔１〕ベ
ンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ−〔4,3−
ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 2g（4.1mmol）の第１表に示した第１カルボン酸アミ
ド42を、12mlのジクロロメタンと12mlの氷酢酸との混合
物中で、1gの亜鉛末を加えることにより還元した。周囲
温度にて３時間攪拌した後、濾過し、ジクロロメタンで
洗浄し、併合した濾液をアンモニア溶液でアルカリ性と
した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発により濃縮した。
残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理すること
により精製した。（溶離液：ジクロロメタン／メタノー
ル（95/5）。分析的に純粋な物質はエーテルから結晶形
で得られた。収量0.4g:M.P.＝190℃。

かくして調製したアミドを、実施例30に記載の塩化チ
オニルによる環化反応により、標記オキサゾリンに転化
した。収量は70mgであり、M.P.＝179℃。

実施例32 4−シアノ−６−（２−クロロフェニル）−2,
3,4,5−テトラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン： 10.3g（25mmol）の第１表に示した第１カルボン酸ア
ミドを44を150mlのジクロロエタンおよび9mlのオキシ塩
化燐に懸濁し、５時間還流した。この反応混合物を冷却
し、氷上に注ぎ、アルカリ性とし、ジクロロメタンで抽
出した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（溶
離液：ジクロロメタン／メタノール95:5混合物）により
精製した後、酢酸エチル／エーテルから再結し、有機相
からM.P.＝212℃のシアナイド7.6g（収率＝78％）を得
た。

元素分析：C₂₀H₁₆ClN₅S（393.89） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 理論値 60.98 4.09 17.78 9.00 実測値 60.93 4.07 17.71 9.16 実施例33 4−〔２−イミダゾリン−２−イル〕−６−
（２−クロロフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H
−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
−〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 3.4g（8.6mmol）の実施例32に記載のシアナイドを8ml
の30％エタノール性塩酸と混合し、冷蔵庫で10日間放置
した。析出したイミドエステル塩酸塩を濾別した。粗生
成物を即座に更に反応させた。氷冷しつつ、10mlのエチ
レンジアミンを滴添し、この混合物を80℃にて20時間加
熱した。過剰のアミンを蒸発させた後、残渣を氷水中に
とり、pHを３に調節し、ジクロロメタンで洗浄し、有機
相を捨てた。次いで、水性相を高アルカリ性とし、もう
一度ジクロロメタンで抽出した。後者の有機相を乾固さ
せ、残渣を塩基性酸化アルミニウム上でクロマトグラフ
ィー処理した。ここで溶離液としてはジクロロメタン／
メタノール（97/3）を用いた。標記化合物を第１画分と
して単離した。酢酸エチル／エーテルから再結晶し、1.
2g（収率＝34％）のイミダゾリンを得た（M.P.＝230
℃）。

元素分析：C₂₂H₂₁ClN₆（436.96） Ｃ Ｈ Ｎ Cl Ｓ 理論値 60.47 4.84 19.23 8.11 7.34 実測値 60.52 4.80 19.23 8.09 7.24 第１表の酸アミド43は第２画分として収量1.1gで得
た。

実施例33a 4−〔4,4−ジメチルイミダゾリン−２−イ
ル〕−６−（２−クロロフェニル）−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕
トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 17.6g（44.7mmol）の実施例32のニトリルを、100mlの
エーテルと100mlのエタノールとの混合液に溶かし、乾
燥塩化水素ガスを該溶液に２時間に亘り通した。次い
で、これを十分に密閉したまま２日間放置した。溶媒を
蒸発させ、20gの1,2−ジアミノ−２−メチルプロパンお
よび30mlのエタノールを粗製イミドエステル生成物に加
えた。80℃にて３時間加熱した後、この生成物を実施例
33におけるように処理した。

このようにして、13.3g（収率＝64％）の標記化合物
を得た（エタノール／エーテルから結晶化:M.P.＝272
℃）。

元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Cl Ｓ 理論値 61.99 5.42 18.07 7.62 6.90 実測値 61.66 5.46 18.00 7.56 6.55 実施例34 4−〔１−メチル−２−イミダゾリン−２−イ
ル〕−６−（２−クロロフェニル）−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕
トリアゾロ−〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 0.65g（1.5mmol）の実施例33で得たイミダゾリンを40
mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、5mlのジメチルホ
ルムアミドを加えた。0.08gの水素化ナトリウム（80％
のオイル分散物）を加え、得られた混合物を周囲温度に
て30分間攪拌した。次いで、0.1ml（1.6mmol）のヨウ化
メチルを10mlのテトラヒドロフランに溶した溶液を滴添
した。24時間後、この混合物を蒸発させ、残渣を上記の
ように塩基性酸化アルミニウムでクロマトグラフィー処
理した。こうして、0.2g（収率＝29％）のＮ−メチル−
イミダゾリン化合物を1/2水和物として得た。M.P.＝195
-197℃。

元素分析：C₂₃H₂₃ClN₆S・1/2H₂O（460） Ｃ Ｈ Ｎ Cl Ｓ 理論値 60.05 5.26 18.27 7.71 6.97 実測値 60.30 5.11 18.25 7.78 7.08 実施例34a 4−アミノ−６−（２−クロロフェニル）−1
1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−〔１〕ベンゾ
チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン： 10.3g（25mmol）の実施例１のシクロヘキサンカルボ
ン酸を50mlのアセトン中に入れ、次に０℃にて4.2mlの
トリエチルアミンおよび3.6gのエチルクロロホルメート
を順次滴添した。この混合物をこの温度にて45分間撹拌
し、1.75g（27mmol）のナトリウムアジドを10mlの水に
溶かした溶液を滴添した。次に、この混合物を10℃にて
２時間反応させ、アセトンをほぼ除去し、残渣を水と混
合し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、真
空下で濃縮した後、11.8gのカルボン酸アジドをアモル
ファス粉末として得た。

この粗生成物1gを15mlの無水ジオキサン中で、還流条
件下で３時間加熱し、次いで50mlの0.1N HCLを加え、こ
の混合物を更に３時間加熱し、蒸発により濃縮し、水酸
化ナトリウム溶液でpH12に調節し、２時間放置した。次
いで、このアミンをジクロロメタンで抽出し、有機相の
蒸発後、塩基性酸化アルミニウムでクロマトグラフィー
処理した。（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（9
7:3））。

0.1gのこのアミンをM.P.＝180-185℃のアモルファス
物質として単離した。

¹H−NMR（CDCl₃） δ:7.10-7.68（4H,m,アリールＨ）;5.57および4.20
（2H,AB−系，J_AB＝13Hz,CH₂−７−リング）;2.67（3H,
s,CH₃−トリアゾールリング）;1.29-3.29（9H,m,シクロ
ヘキサンリング，NH₂）。

実施例34b 4−メトキシカルボニルアミノ−６−（２−
クロロフェニル）−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリ
アゾロ−〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン： 1.1g（2.7mmol）の上記実施例で得たイソシアネート
を、20ml（0.5モル）のメタノール、20mlのジクロロメ
タンおよび0.2g（1.8mmol）のDABCO〔1,4−ジアサビシ
クロ（2,2,2）−オクタン〕と共に周囲温度で３日間撹
拌した。この混合物を蒸発乾固し、シリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理した。ここで溶離液としてはジクロ
ロメタン／メタノール（95:5）を用いた。清浄な画分を
エーテルから再結した。収量:0.3g（収率＝40％）;M.P.
＝166-168℃。

¹H−NMR（CDCl₃） δ:7.3（4H,m,アリールＨ）;5.57＆4.2（2H,AB−系，
J_AB＝13Hz,CH₂−７−リング）;3.6（5.3H,CH₃O−）;2.7
7（m,2H）および1.77-2.22（m,5H,シクロヘキサン−
Ｈ）;2.66（3H,s,CH₃−トリアゾール）。

マススペクトル:m/e＝441/443（M⁺）;409/411（M⁺−3
2（OCH₃））;366/368（M⁺−75（NH₂COOCH₃））。

以下の表に、いくつかの略語を用いた。Me＝メチル;E
t＝エチル;i−Pr＝イソプロピル;t−Bu＝tert−ブチ
ル。

実施例において与えた番号は以下の構造に示したもの
を意味する。

上記の方法を用いて、以下の化合物を得た。

特に述べない限り、ＸおよびＹは両者とも窒素を表わ
し、かつR₃はｏ−クロロフェニルを表わすものとする。

以下の表にいくつかの化合物の¹H−NMRスペクトルを
示す。

第３表 ¹H−NMRスペクトル 実施例19¹ H−NMR（CDCl₃）：δ7.17-7.56（m,4H−アリール）;4.
94（s,br,CH₂−７−リング）;3.98/d,J＝6Hz,2H,OC
H₂）;1.93-3.33（m,5H,5−リング）;2.70（s,3H,CH₃−
トリアゾール）;2.02（s,3H,CH₃C＝０）． 実施例20¹ H−NMR（CDCl₃）：δ7.18-7.62（m,4H,アリール−
Ｈ）;5.59,4.22（AB−系，J_AB＝13Hz,2H,CH₂−７−リン
グ）;3.98（d,J＝5Hz,2H,CH₂）;2.92（s,3H,CH₃−S
O₂）;2.69（s,3H,CH₃−トリアゾール）;1.31-3.00（m,7
H,CH₂,CH,6−リング） 実施例22¹ H−NMR（CDCl₃）：δ7.62-7.91（m,4H,アリール−フタ
ルイミド）;7.18-7.56（m,4H,アリール−Ｈ）;4.92（b
r.,2H,CH₂−７−リング）;4.13（d,J＝6Hz,2H,NCH₂）;
2.69（s,3H,CH₃−トリアゾールリング）;1.60-3.33（m,
5H,CH₂,CH,5−リング）． 実施例23¹ H−NMR（CDCl₃）：δ7.20-7.58（m,4H,アリール−
Ｈ）;4.92（s,br.,2H,CH₂−７−リング）;2.69（s,3H,C
H₃−トリアゾールリング）;1.71（s,2H,NH₂）;1.56-3.2
0（m,7H,CH₂,CH−５−リング,N−CH₂）． 実施例24¹ H−NMR（CDCl₃）：δ7.22-7.56（m,4H,アリール−）;
5.73（t,J＝6Hz,1H,NH）;4.91（s,br.,2H,CH₂−７−リ
ング;3.22（m,2H,N−CH₂）;2.68（s,3H,CH₃ トリアゾ
ールリング）;1.94（s,3H,CH₃（＝０））;1.89-3.09
（m,5H,CH₂,CH,5−リング）． 実施例27¹ H−NMR（CDCl₃）：δ7.18-7.55（m,4H,アリール−
Ｈ）;5.54/4.22（2s,br.,2H,CH₂−７−リング）;4.22
（qu,J＝7Hz,2H,OCH₂）;3.91（s,2H,N−CH₂C＝Ｃ）;3.4
3（s,2H,N−CH₂C＝Ｏ）;2.78（m,2H,NCH₂CH₂）;2.70
（s,3H,CH₃トリアゾール）;1.98（m,2H,N−CH₂CH₂）;1.
30（t,J＝7Hz,CH₃CH₃−）． 実施例28¹ H−NMR（CDCl₃）：δ7.04-7.67（m,4H,アリール）;6.8
7（qu,J＝＜1Hz,1H,CH＝）;5.38および4.07（AB−系，J
_AB＝13Hz,2H,CH₂−７−リング）;4.06（qu,J＝8Hz,2H,O
CH₂）;2.41（d,J＝＜1Hz,3H,CH₃−Ｃ＝）;1.48-3.07
（m,7H,CH₂,CH−６−リング）;1.17（t,J＝8Hz,CH₂C
H₃）． 実施例64¹ H−NMR（CDCl₃）：δ7.17-7.64（m,4H,アリール−
Ｈ）;6.87（qu,J＝＜1Hz,1H,HC＝）;5.37/4.09（AB−
系，J_AB＝12Hz,2H,CH₂−７−リング）;3.37（d,J＝6Hz,
2H,CH₂）;2.41（d,J＝＜1Hz,3H,CH₃イミダゾールリン
グ）;1.04-2.86（m,7H,CH₂,CH,6−リング）． 実施例67¹ H−NMR（CDCl₃）：δ7.22-7.63（m,4H,アリール−
Ｈ）;4.97（s,br.,2H,CH₂−７−リング）;4.12（d,J＝6
Hz,2H,OCH₂）;2.98（s,3H,CH₃−SO₂−）;2.76（s,3H,CH
₃−トリアゾールリング）;1.58-3.37（m,5H,CH₂,CH−５
−リング）． 実施例74¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.25-7.48（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.85（2H,AB−系，J_AB＝12Hz,CH₂−７−リング）;
4.28（3H,s,OCH₃）;3.64（4H,m,OCH₂モルホリニル）;2.
35（4H,m,NCH₂モルホリニル）;1.43-3.28（7H,m,シクロ
ペンテニル−H,N−CH₂）． 実施例77¹ H−NMR（CDCl₃）：δ7.19-7.60（m,4H,アリール−
Ｈ）;4.92（s,br.,2H,CH₂−７−リング）;2.70（s,3H,C
H₃トリアゾール）;2.47（qu,J＝7Hz,4H,N−(CH₂)₂）,1.
47-3.18（m,7H,CH₂,CH−５−リング，NCH₂）;0.93（t,J
＝7Hz,6H,(CH₃−CH₂)₂−Ｎ）． 実施例78¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.20-7.54（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.92（2H,s,br.,CH₂−７−リング）;2.68（3H,s,C
H₃ C＝Ｎ）;2.15（3H,s,CH₃N）;1.46-3.24（8H,m,H−シ
クロペンテニル,N−CH）;0.92（6H,2d,J＝7Hz,CH₃−イ
ソプロピル）． 実施例86¹ H−NMR（CDCl₃）：δ7.23-7.62（m,4H,アリール−
Ｈ）;6.56（t,J＝4Hz,¹H,NH）;5.62/4.31（AB−系,br.,
2H,CH₂−７−リング）;4.67（s,2H,NCH₂−チオフェ
ン）;4.07（d,J＝4Hz,2H,CH₂ NH）;3.51（s,br.,4H,CH₂
−６−リング）;2.70（s,3H,CH₃−トリアゾール）;2.06
（s,3H,CH₃C＝Ｏ）． 実施例105¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.18-7.59（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.93（2H,s,br.,CH₂−７−リング）;2.69（3H,s,C
H₃−Ｃ＝Ｎ）;2.61（2H,qu,J＝7Hz,CH₃CH₂−Ｎ）;1.44-
3.29（8H,m,H−シクロペンテニル,NH）;1.05（3H,t,J＝
7Hz,CH₃CH₂−Ｎ）． 実施例106¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.22-7.56（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.93（2H,s,br.,CH₂−７−リング）;2.68（3H,s,C
H₃ C＝Ｎ）;2.06（3H,s,CH₃C＝Ｏ）;1.47-3.76（9H,m,H
−シクロペンテニル，NCH₂）;1.13（3H,t,J＝7Hz,CH₃CH
₂）． 実施例107¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.05-7.61（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.92（2H,s,br.,CH₂−７−リング）;2.69（3H,s,C
H₃−Ｃ＝Ｎ）;2.22）6H,s,(CH₃)₂N）;1.53-3.35（12H,
m,シクロペンテニル−H,CH₂−CH₂;NH）． 実施例108¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.22-7.58（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.93（2H,s,br.,CH₂−７−リング）;3.67（4H,m,C
H₂O−モルホリニル）;2.67（3H,s,CH₃ C＝Ｎ）;2.41（4
H,m,N−CH₂モルホリニル）;1.51-3.30（12H,m,NCH₂CH
₂N，シクロペンテニル−H,NH）． 実施例109¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.18-7.60（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.94（2H,s,br.,CH₂−７−リング）;2.70（3H,s,C
H₃ C＝Ｎ）;2.25（6H,s,(CH₃)₂−Ｎ）;2.12（3H,s,CH₃C
＝Ｏ）;1.16-3.79（11H,m,H−シクロペンテニルNCH₂CH₂
N）． 実施例110¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.17-7.61（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.95（2H,s,br.,CH₂−７−リング）;3.71（4H,m,O
CH₂−モルホリニル−Ｈ）;2.69（3H,s,CH₃ C＝Ｎ）;2.4
5（4H,m,NCH₂−モルホリニル）;2.10（3H,s,CH₃C＝
Ｏ）;1.47-3.56 11H,m,シクロペンテニル−H,NCH₂CH
₂N）． 実施例111¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.17-7.60（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.94（2H,s,br.,CH₂−７−リング）;2.96（3H,s,C
H₃ C＝Ｎ）;1.46-3.25（16H,m,CH₂−シクロペンテニ
ル，CH₂−ピペリジンNH）． 実施例112¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.10-7.59（4H,m,アリール−
Ｈ）;6.89（1H,qu,J＝＜2Hz,CH＝）;4.90（2H,s,br.,CH
₂−７−リング）;3.98（2H,d,J＝6Hz,OCH₂）;2.45（3H,
d,J＝＜2Hz,CH₃−Ｃ＝Ｏ）;2.03（3H,s,CH₃−Ｃ＝Ｏ）;
1.59-3.35（5H,m,シクロペンテニル−Ｈ）． 実施例113¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.23-7.61（4H,m,アリール−
Ｈ）;6.90（1H,qu,J＝＜2Hz,CH＝）;4.82（2H,s,br.,7
−リング−CH₂）;3.66（4H,m,OCH₂モルホリニル）;2.44
（3H,d,J＝＜2Hz,CH₃−Ｃ＝C;2.37（4H,m,NCH₂モルホリ
ニル）;1.46-3.26（7H,m,シクロペンテニル−Ｈ）． 実施例114¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.20-7.59（4H,m,アリール−
Ｈ）;6.88（¹H,qu,J＝＜2Hz,CH＝）;4.78（2H,s,br.,7
−リング−CH₂）;2.47（4H,2qu,J＝7Hz,N−(CH₂C
H₃)₂）;2.45（3H,d,J＝＜2Hz,CH₃ C＝Ｃ）;1.55-3.15
（7H,m,H−シクロペンテニル）;0.93（6H,t,J＝Hz,N−
(CH₂CH₃)₂）． 実施例115¹ H−NMR（CDCl₃） δ8.23（¹H,s,NH,インドール）;6.9
7-7.75（9H,m,アリール；インドリール−Ｈ）;4.90（2
H,s,br.,7−リングCH₂）;2.93（4H,s,NCH₂CH₂N）;2.68
（3H,s,CH₃C＝Ｎ）;1.49-3.10（8H,m,シクロペンテニル
−H,NH）． 実施例116¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.23-7.60（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.96（2H,s,br.,CH₂−７−リング）;3.31（3H,s,O
CH₃）;3.30（2H,d,J＝6Hz,OCH₂）;2.70（3H,s,CH₃C＝
Ｎ）;1.56-3.39（5H,m,シクロペンテニル−Ｈ）． 実施例117¹ H−NMR（CDCl₃） δ6.71-7.61（9H,m,アリール−
Ｈ）;4.95（2H,s,br.,CH₂−７−リング）;3.90（2H,d,J
＝6Hz,OCH₂）;2.72（3H,s,CH₃C＝Ｎ）;1.58-3.40（5H,
m,シクロペンテニル−Ｈ）． 実施例125¹ H DMSO−d6（δ8.48（1H,s,br.,CH＝）,7.41-7.62（4
H,m,アリール−Ｈ）;5.00（2H,s,br.,CH₂−７−リン
グ）;3.16-3.26（2H,m,CH₂−Ｓ）;2.63（3H,s,CH₃−Ｃ
＝Ｎ）,1.40-3.16（5H,m,シクロペンテニル）;NH肉眼視
不可）． 実施例126¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.22-7.62（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.93（2H,s,br.,CH₂−７−リング）;3.42（2H,d,J
＝10Hz,CH₂Br）;2.70（3H,s,CH₃−Ｃ＝Ｎ）;1.64-3.33
（5H,m,H−シクロペンテニル）． 実施例127¹ H−NMR（CDCl₃）：δ7.34-7.63（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.92（2H,s,br.,CH₂−７−リング）;2.74（3H,s,C
H₃C＝Ｎ）;2.47（2H,d,J＝8Hz,CH₂ C＝N;1.61-3.32（5
H,m,H−シクロペンテニル）． 実施例130¹ H−NMR（CDCl₃）：δ7.10-7.61（m,4H−アリール;5.56
/4.24（AB−系，J_AB＝12Hz,2H,CH₂−７−リング）;3.52
-3.93（m,4H,−OCH₂モルホリン）;2.68（s,3H,CH₃−ト
リアゾール−リング）;2.25-2.55（m,4H,N−CH₂モルホ
リン）;1.07-3.20（m,9H,CH₂,CH,6−リング,N−CH₂）． 実施例131¹ H−NMR（CDCl₃）：δ7.15-7.62（m,4H−アリール;5.56
/4.17（AB−系，J_AB＝12Hz,2H,CH₂−７−リング）;3.59
（d,2H,J＝6Hz,CH₂O）;2.66（s,3H,CH₃−トリアゾール
−リング）;1.06-3.12（m,8H,CH₂,CH6−リング,N−C
H₂） 実施例133¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.18-7.72（4H,m,アリール−
Ｈ）;6.89（1H,qu,J＝＜2Hz,CH＝）;4.80-6.00（6H,m,C
H₂＝CH−）;5.39/4.10（2H,AB−系，J_AB＝12Hz,CH₂−７
−リング）;3.73-4.01（4H,m,NCH₂）;3.50-3.73（1H,m,
シクロヘキセニル−Ｈ）;2.41（3H,d,J＝＜2Hz,CH₃C＝
Ｃ）;1.58-2.00（6H,m,CH₂−シクロヘキセニル）． 実施例134¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.11-7.64（4H,m,アリール−
Ｈ）;6.90（1H,qu,J＝＜2Hz,CH＝）;5.42/4.12（2H,AB
−系，J_AB＝12Hz,CH₂−７−リング）;2.42（3H,d,J＝＜
2Hz,CH₃−Ｃ＝Ｃ）;1.08-3.48（15H,m、シクロヘキセニ
ル−H,N−(CH₂CH₂-)₂）;0.83（6H,2t,J＝7Hz,CH₂CH₂C
H₃)₂． 実施例135¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.20-7.60（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.80-5.97（6H,m,CH₂＝CH−）;4.21/5.17（2H,AB
−系，J_AB＝12Hz,CH₂−７−リング）;3.54-4.01（5H,m,
CH₂N;CH−シクロヘキセニル）;2.67（3HC＝Ｎ）;1.56-
3.04（6H,m,CH₂シクロヘキセニル）． 実施例138¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.21-7.56（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.67-6.09（6H,m,CH₂＝CH）;4.89（2H,s,br.,CH₂
−７−リング）;1.89-4.13（9H,m,NCH₂；シクロペンテ
ニル−Ｈ）;2.68（3H,s,CH₃−Ｃ＝Ｎ）． 実施例139¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.33-7.55（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.92（2H,s,br.,CH₂−７−リング）;2.74（3H,s,C
H₃C＝Ｎ）;1.04-3.81（33H,m,オクチルアミン−CH₂，シ
クロペンテニル−Ｈ）;0.89（6H,2t,J＝6Hz,CH₃−シク
ロオクチル）． 実施例140¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.22-7.58（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.94（2H,s,br.,CH₂−７−リング）;2.69-（3H,s,
CH₃C＝Ｎ）;1.23-3.41（13H,m,N−CH₂CH₂−CH₃）;0.82
（6H,t,J＝7Hz,N−CH₂CH₂CH₃）． 実施例141¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.22-7.56（4H,m,アリール−
Ｈ）;6.91（1H,qu,J＝＜2Hz,CH＝）;4.80（2H,s,br.,CH
₂−リング）;1.22-3.93（13H,m,N−CH₂CH₂−CH₃，シク
ロペンテニル−Ｈ）;2.43（3H,d,J＝＜2Hz,CH₃C＝Ｃ）;
0.84（6H,t,J＝7Hz,N−CH₂CH₂CH₃）． 実施例142¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.19-7.51（4H,m,アリール−
Ｈ）;6.88（1H,qu,J＝＜2Hz,CH＝）;4.90-5.99（6H,m,C
H₂＝CH）;4.70（2H,s,br.,CH₂−７−リング）;1.81-4.0
6（9H,m,NCH₂，シクロペンテニル−Ｈ）;2.42（3H,d,J
＝＜2Hz,CH₃−Ｃ＝Ｃ）． 実施例143¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.28-7.54（4H,m,アリール−
Ｈ）;7.28;7.20（2H,2d,J＝＜2Hz,CH＝CH）;4.98;4.82
（2H,AB−系，J_AB＝15Hz,CH₂−７−リング）;1.93-3.93
（13H,m,シクロペンテニル−H,モルホリン−Ｈ）． 実施例144¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.20-7.53（4H,m,アリール−
Ｈ）;5.22（2H,s,br.,CH₂−７−リング）;2.25（3H,s,C
H₃−Ｃ＝Ｃ）;1.86-3.87（13H,m,シクロペンテニル−H,
モルホリン−Ｈ）． 実施例145¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.18-7.53（4H,m,アリール−
Ｈ）;7.00（¹H,qu,J＝＜2Hz,CH＝）;4.83（2H,s,br.,CH
₂−７−リング）;1.91-3.87（13H,m,シクロペンテニル
−H,モルホリン−H;2.26（3H,d,J＝＜2Hz,CH₃−Ｃ＝
Ｃ）． 実施例147¹ H−NMR（CDCl₃） δ7.26-7.53（4H,m,アリール−
Ｈ）;5.96（¹H,t,J＝7Hz,NH）;4.86（2H,s,br.,CH₂−７
−リング）;2.71（3H,s,CH₃C＝Ｎ）;1.39-3.43（7H,m,
シクロペンテニル−Ｈ）；NCH₂）;1.26（28H,sヘキサデ
カニル）;0.88（3H,t,J＝6Hz,3H,CH₃−ヘキサデカニ
ル）． 以下の記載は有効成分として一般式（Ia）または（I
b）の化合物を用いたいくつかの薬理組成物の例を示す
ものである。特に述べない限り、“部”とは“重量部”
である。

錠剤 1.錠剤は以下の成分を含む 一般式（Ia）／（Ib） 0.020部 の有効物質 ステアリン酸 0.010部 デキストロース 1.890部 全体 1920部 処方 上記原料物質を公知の方法で一緒に混合し、得られた
混合物を夫々重さが1.92gで有効物質を20mg含む錠剤を
圧縮により形成した。

2.軟こう剤 軟こう剤は以下の成分を含む。

一般式（Ia）／（Ib） 50mg の有効物質 ネリバスオイントメント〔Neribas ointment:ad 10g
（全体を10gとするに要する量）シェラックス（Schera
x）の市販品〕 処方 有効物質を0.5gの軟こう基剤と共に圧潰し、残りの基
剤を1.0gずつ徐々に加えて十分に混合して軟こう剤とす
る。0.5％の軟こう剤が得られる。基剤中での有効物質
の分布は顕微鏡観察により肉眼的にモニタした。

3.クリーム 組成 一般式（Ia）／（Ib） 50mg 有効物質 ネリバスオイントメント 〔Neribas ointment: ad 10g シェラックス（Scherax）の市販品〕 処方 有効物質を0.5gのクリーム基剤と共に圧潰し、残りの
基剤を1.0gずつ乳棒で徐々に配合した。0.5％のクリー
ムが得られた。基剤中の有効物質の分布は顕微鏡観察下
で肉眼でモニタした。

4.アンプル溶液 組成 一般式（Ia）／（Ib） 1.0mg 有効物質 塩化ナトリウム 45.0mg 注射用水 ad 5.0ml 処方 有効物質を水中にそれ自体のpHで、あるいは場合によ
りpH5.5〜6.5の水に溶解し、塩化ナトリウムを加えて、
溶液を等張液とした。得られた溶液は発熱物質を除くた
めに濾過し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次い
で無菌化し、溶融密封した。このアンプルは1mg、5mgお
よび10mgの有効物質を含む。

5.坐剤 各坐剤は以下の成分を含む。

一般式（Ia）／（Ib）の 1.0部 有効物質 ココアバター（M.P.＝36-37℃） 1200.0部 カルノーバ ロウ （Carnauba wax） 5.0部 処方 ココアバターおよびカルノーバロウを一緒に溶融す
る。45℃で、有効物質を加え、完全に分散するまで撹拌
する。この混合物を適当な寸法のモルドに注入し、得ら
れた坐剤を適宜包装する。

6.吸入溶液 組成ａ） 一般式（Ia）／（Ib） 500mg の有効物質 Na EDTA 50mg ベンザルコニウムクロリド 25mg 塩化ナトリウム 880mg 蒸留水 ad 100ml 処方 96％の水をまず入れ、次いでNa EDTA、ベンザルコニ
ウムクロリド、塩化ナトリウムおよび有効物質をその中
に溶解し、残りの水で仕上げる。この溶液は20mlの滴下
バイアルビンに移される。１回の用量（20滴;1ml）は有
効成分5mgを含む。

組成ｂ） 一般式（Ia）／（Ib） 500mg の有効物質 塩化ナトリウム 820mg 蒸留水 ad 100ml 処方 96％水を入れ、次いでそこに有効物質および塩化ナト
リウムを溶かし、残りの水で仕上げ、この溶液は単一投
与用容器（4ml）中に移す。この溶液は有効物質20mgを
含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＦ ＡＢＧ ＡＢＮ ＡＢＸ ＡＣＢ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＬ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＤＰ ＡＤＱ ＡＤＺ ＡＥＣ Ｃ０７Ｄ 495/22 (72)発明者 ヴェルナー シュトランスキー ドイツ連邦共和国 6535 ガウ アルゲス ハイム イム ヒッペル 24 (72)発明者 ゲルハルト ヴァルター ドイツ連邦共和国 6530 ビンゲン プフ ァーレル ヘーベレル シュトラーセ 37 (72)発明者 ヨルゲ カザルス シュテンツェル ドイツ連邦共和国 8000 ミュンヘン 70 ヒルシュ ゲロイト シュトラーセ 76 (72)発明者 ゴイコ ムアツェヴィック ドイツ連邦共和国 6507 インゲルハイム アム ライン イン デル デッレヴィ ーゼ 13 (72)発明者 フーベルト ホイエル ドイツ連邦共和国 6500 マインツ 23 イム ミュンヘフェルト 23 (72)発明者 ヴォルフ ディートリッヒ ベヒテル ドイツ連邦共和国 6531 アッペンハイム ミュールシュトラーセ ３

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】以下の一般式（Ia）又は（Ib）で示される
   新規ヘトラゼピン、そのラセミ体、エナンシオマー、ジ
   アステレオマー、又は生理的に無害な酸付加塩： ここで、Ａは融合モノ不飽和５−、６−または７−員環
   を表し、ただし、ｎが０、R₂が水素原子のとき、炭素原
   子はＣ＝Ｏにより置換されていてもよく、 またＡは、次式： （ただし、R⁰はアルキル鎖中の炭素原子数が１〜18のア
   ルキルカルボニルまたはアルキルチオカルボニル基、ま
   たは置換されていてもよいフェニルカルボニル基、置換
   されていてもよいフェニルチオカルボニル基、炭素原子
   数18までのアルコキシカルボニルアルキル基、アミノカ
   ルボニル基、炭素原子数18までのアルキルカルボニルア
   ミノアルキル基、炭素原子数18までのアルキルカルボニ
   ルアミノアルキルカルボニル基、アルキル鎖中の炭素原
   子数が18までのアミノカルボニルアルキル基、またはモ
   ルホリニルカルボニルメチル基である） で示される融合環を表し； Ｚは炭素原子数ｎの分岐または直鎖アルキレンもしくは
   アルケニレン基を表し、 ｎは０、１、２、３、４、５又は６であり、ただしＺが
   アルケニレン基であるとき、ｎは０、２、３、４、５又
   は６であり、 ＸおよびＹは夫々独立にＣ−R₁またはＮを表すが両者が
   同時にＣ−R₁を表すことはできず、またＹはＣ−COOR′
   （ここでＲ′はアルキルまたは水素原子である）を表
   し、かつＸは窒素原子を表す、 R₁は水素、炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキル
   （これはヒドロキシまたはハロゲンで置換されていても
   よい）、シクロプロピルまたはシクロペンチル、炭素原
   子数１〜４の分岐または直鎖アルコキシ基、またはハロ
   ゲンを表し； R₂はヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、シアノ、炭素
   原子数１〜18の分岐または直鎖アルコキシカルボニル
   （ここでアルキル鎖はヒドロキシ、アミノ、ニトロまた
   はハロゲンによって置換されていてもよい）、置換され
   ていてもよいフェニルオキシカルボニル基、次式： 〔ここでR₅およびR₆は同一または異っており、水素、フ
   ェニル、置換フェニル、炭素原子数１〜18の分岐または
   直鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基（これら
   はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルコキ
   シ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、あるいはR₆が
   水素またはアルキルである場合には一般式： （ここでＲ′_５およびＲ′_６は酸アミドを除きR₅および
   R₆と同じ意味をもつ）で示される酸アミドによって置換
   されていてもよい）を表し、 またR₅およびR₆は、炭素原子数１〜４の分岐または直鎖
   アルキルにより一または多置換されていてもよい、炭素
   を介して結合された飽和または不飽和５−または６−員
   の複素環基を表し、 あるいはR₅とR₆は窒素原子と共に、炭素原子数１〜４の
   分岐または直鎖アルキル基により一または多置換されて
   いてもよい飽和または不飽和５−または６−員環（これ
   は更にヘテロ原子として窒素、酸素または硫黄を含むこ
   とができ、各付加的窒素原子は炭素原子数１〜４の分岐
   または直鎖アルキルによって置換されていてもよい）を
   表す〕 またR₂は、インドール基、または以下の一般式： 〔ここでＢは酸素、硫黄、NHまたはＮ−C_1-6アルキルを
   表し、Ｄは(CR_eR_f)_m（ただしｍは０〜３である）で示さ
   れる基を表し、R_aは水素、炭素原子数１〜６のアルキル
   基、炭素原子数１〜４のアルコキシカルボニル、ジアル
   キルアミノカルボニルを表し、R_b、R_c、R_d、R_eおよびR_f
   は水素、炭素原子数１〜６のアルキル基、またはフェニ
   ル基を表す〕で示される基を表し； R₂はｎ＝０のとき、次式： （ここで、R₇は水素、R₈は水素、炭素原子数１〜18のア
   ルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニル、アミノ
   カルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキル鎖中
   に炭素原子１〜18を含むジアルキルアミノカルボニルを
   表す）、 で示される基を表し、 またR₂はｎ＞０のとき、水素を表し； またR₂はハロゲンを表し、R₂はｎ＞０のとき次式： （ここでR₇およびR₈は同一または異っており、 水素； 炭素原子数18までの分岐または直鎖アルキル、アルケニ
   ルまたはアルキニル（これらはハロゲン、ヒドロキシま
   たはＣ−に結合した複素環基で置換されていてもよく、
   ただし該炭素鎖には窒素、酸素または硫黄が介在してい
   てもよい）； 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキルカルボニル
   〔これはヒドロキシまたはハロゲンにより、あるいは炭
   素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキル基（このアル
   キル基はハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていて
   もよい）により一または多置換されていてもよいアミノ
   基により置換されていてもよい〕； 置換されていてもよいフェニルカルボニル； 置換されていてもよいフェニルスルホニル；または 炭素原子数１〜４のアルキルスルホニル基を表し； またR₇およびR₈は窒素原子と共に、炭素原子数１〜４の
   分岐または直鎖アルキル基により一または多置換されて
   いてもよく、かつ更なるヘテロ原子として窒素、酸素ま
   たは硫黄を含んでいてもよい（各追加の窒素原子は炭素
   原子数１〜４の分岐または直鎖アルキルで置換されてい
   てもよい）、飽和または不飽和５−または６−員環を形
   成し、またはフタルイミド基を表し； またR₂は、炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキル
   および／またはアルコキシ基により一または多置換され
   ていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を表し； またR₂は、炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキル
   スルホニルオキシ基を表し； またR₂は、炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキル
   および／またはアルコキシ基で一または多置換されてい
   てもよい、フェニルカルボニルオキシ基を表し； またR₂は、炭素原子数１〜18で、アルキル鎖には窒素、
   酸素または硫黄が介在していてもよい、分岐または直鎖
   アルキルカルボニルオキシ基、次式： （ここで、R₉は水素であり、R₁₀はハロゲンで置換され
   ていてもよい炭素原子数４までのアルキル、アルケニル
   またはアルキニル基、炭素原子数１〜４の分岐または直
   鎖アルキルおよび／またはアルコキシにより一または多
   置換されていてもよいフェニル基を表し、R₁₁は水素ま
   たは炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキル基を表
   す）を表し； またR₂は、イミド基、ベンズイミダゾリル基を表し； またR₂は、炭素原子数１〜18の分岐または直鎖アルキル
   オキシまたはアルキルチオ基、置換されていてもよいフ
   ェニルオキシ基（3,4−メチレンジオキシフェノキシ基
   も表す）または置換されていてもよいフェニルチオ基、
   酸素または硫黄を介して結合した飽和または不飽和の５
   −または６−員の複素環を表し； 置換フェニル基の置換基は、他に特記しない限り、炭素
   原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜７のシクロア
   ルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ又
   はハロゲンである。 R₃はフェニルまたはピリジル基であり、ただしこのフェ
   ニル環はメチル、ハロゲン、ニトロおよび／またはトリ
   フルオロメチル基により一置換または多置換されていて
   もよい、 R₄は水素、炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキ
   ル、または炭素原子数１〜４のアルキルカルボニルを表
   す。
2. 【請求項２】一般式（Ia）で示される特許請求の範囲第
   １項記載の化合物、又は生理的に無害な酸付加塩又はそ
   の光学活性化合物。 式中、Ａは、融合モノ不飽和５−又は６−員環を表し、
   又はＡは （ただし、R⁰はアセチルアミノアセチル、アセチル、チ
   オアセチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカル
   ボニルメチル、モルホリニルカルボニルメチルまたはジ
   エチルアミノカルボニルメチルである）、 で示される融合環を表し； Ｚは炭素原子数ｎの直鎖アルキレン基を表し、 ｎは０、１、２、３または４を表し、 ＸおよびＹはともに、Ｎを表し、またはＸがＣ−Ｈまた
   はＣ−CH₃およびＹがＮを表し、 R₁は水素、ヒドロキシメチル、クロロメチル、シクロプ
   ロピル、エチル、メトキシ、エトキシ、塩素、臭素また
   はメチルを表し、 R₂はヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、臭素、炭素原子
   数１〜６のアルキルオキシカルボニルを表し、 R₂は、次式： 〔ここでR₅およびR₆は同一または異っており、水素、炭
   素原子数16までの分岐または直鎖アルキルまたはアルケ
   ニル（これらはハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニト
   ロ、アミノ、アルキル鎖中の炭素原子数が１〜４のアル
   キルアミノまたはジアルキルアミノ、あるいはR₆が水素
   またはアルキルである場合にはモルホリニルカルボニル
   またはジエチルアミノカルボニルによって置換されてい
   てもよく）、R₅が水素またはメチルのとき、R₆は、炭素
   原子数１〜４の分岐または直鎖アルキル基によって置換
   されていてもよいチアゾリンまたはチアゾール基を表
   し、あるいはR₅とR₆は窒素原子と共に、メチルにより一
   置換または多置換されていてもよいモルホリノまたはピ
   ペラジノ基を表す〕を表し、 またR₂は、炭素原子数１〜４の一置換または多置換され
   ていてもよいＣ−結合したΔ^２−イミダゾリン、−チア
   ゾリン、−オキサゾリン、またはテトラヒドロピリミジ
   ン基を表し、 またR₂は、ｎが０のとき、 （ここで、R₈は炭素原子数１〜４のアルコキシカルボニ
   ルを表す）、 で示される基を表し、 またR₂は、ｎ＞０のとき、次式： 〔ここでR₇およびR₈は同一または異っており、水素、炭
   素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキル、（これらは
   炭素原子数１〜４のジアルキルアミノにより置換されて
   いてもよい）〕で示される基； 炭素原子数１〜４のアルキルカルボニル；又は R₇およびR₈は窒素原子と共に、メチル基により一または
   多置換されていてもよい、モルホリノ、又はピペラジノ
   基、トリアゾロ基、イミダゾロ基、ピラゾロ基、ピロロ
   基、フタルイミド基を表し、 またR₂は、炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキル
   スルホニルオキシ基又は炭素原子数１〜８の分岐または
   直鎖アルキルカルボニルオキシ基を表し； またR₂は、フェニルオキシ基、3,4−メチレンジオキシ
   フェノキシ基、ピリジニルオキシ基、炭素原子数１〜４
   のアルキルオキシ基又はアルキルチオ基を表し； R₃はフェニル又はｏ−クロロフェニル基を表す。
3. 【請求項３】一般式（Ia）で示される特許請求の範囲第
   １項記載の化合物、又は生理的に無害な酸付加塩又はそ
   の光学活性化合物。 式中、Ａは、ヘトラゼピンの３−位又は４−位が置換さ
   れた融合モノ不飽和５−又は６−員環を表し、 Ｚは炭素原子数ｎの直鎖アルキレン基を表し、 ｎは０、１又は２を表し、 ＸおよびＹはともに、Ｎを表し、またはＸがＣ−Ｈまた
   はＣ−CH₃およびＹがＮを表し、 R₁は水素、シクロプロピル、メトキシ、臭素またはメチ
   ルを表し、 R₂はヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、メトキシカルボ
   ニル又はエトキシカルボニルを表し、 R₂は、次式： 〔ここでR₅およびR₆は同一または異っており、水素、プ
   ロペニル、フェニル、炭素原子数16までの分岐または直
   鎖アルキル（これらはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
   アミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、又はメトキシ
   で置換されていてもよく、あるいはR₆が水素またはアル
   キルである場合には、モルホリニルカルボニルまたはジ
   エチルアミノカルボニルによって置換されていてもよ
   く）を表し、 R₅が水素またはメチルのとき、R₆は、メチルによって置
   換されていてもよいチアゾリンまたはチアゾール基を表
   し、 あるいはR₅とR₆は窒素原子と共に、メチルにより一置換
   または多置換されていてもよいモルホリノまたはピペラ
   ジノ基を表す〕を表し、 またR₂は、メチル、エチル及び／又はプロピルにより一
   置換または多置換されていてもよいＣ−結合したΔ^２−
   イミダゾリン、−チアゾリン、−オキサゾリンを表し、
   またはメチルにより一置換または多置換されていてもよ
   いテトラヒドロピリミジン環を表し、又はベンズイミダ
   ゾール基、インドール基又はｎ＝０のときメトキシカル
   ボニルアミノ基を表し； ｎが０より大きいとき、 またR₂は、アセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、
   次式： （ここでR₇およびR₈は同一または異っており、水素、炭
   素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキル（これらはジ
   エチルアミノ又はモルホリノにより置換されていてもよ
   い）、又はアセチル基を表し、又はR₇およびR₈は窒素原
   子と共に、メチル基により一または多置換されていても
   よい、モルホリノ、又はピペラジノ基、トリアゾロ基、
   イミダゾロ基、フタルイミド基を表し、 またR₂は、フェニルオキシ基、ピリジルオキシ基、3,4
   −メチレンジオキシフェノキシ基、1,2,4−トリアゾー
   ル−３−イル−チオ基又はメトキシ基を表し； R₃はフェニル又はｏ−クロロフェニル基を表す。
4. 【請求項４】Ｘ及びＹが共に窒素を表し、R₁がメチルを
   表し、R₃がオルトクロロフェニルを表す特許請求の範囲
   第１項、第２項又は第３項記載の化合物。
5. 【請求項５】３−（モルホリン−４−イル−カルボニ
   ル）−５−（２−クロロフェニル）−10−メチル−3,4
   −ジヒドロ−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2
   −ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼ
   ピンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
6. 【請求項６】３−（ジプロピルアミノカルボニル）−５
   −（２−クロロフェニル）−10−メチル−3,4−ジヒド
   ロ−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
   〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
7. 【請求項７】以下の一般式（Ia）又は（Ib）で示される
   新規ヘトラゼピン、そのラセミ体、エナンシオマー、ジ
   アステレオマー、これらの混合物、及び生理的に無害な
   酸付加塩からなる群から選ばれる少なくとも１種を有効
   成分として含有する血小板活性化因子が関与する病的状
   態および疾病を処置するための医薬組成物。 ここで、Ａは融合モノ不飽和５−、６−または７−員環
   を表し、ただし、ｎが０、R₂が水素原子のとき、炭素原
   子はＣ＝Ｏにより置換されていてもよく、 またＡは、次式： （ただし、R⁰はアルキル鎖中の炭素原子数が１〜18のア
   ルキルカルボニルまたはアルキルチオカルボニル基、ま
   たは置換されていてもよいフェニルカルボニル基、置換
   されていてもよいフェニルチオカルボニル基、炭素原子
   数18までのアルコキシカルボニルアルキル基、アミノカ
   ルボニル基、炭素原子数18までのアルキルカルボニルア
   ミノアルキル基、炭素原子数18までのアルキルカルボニ
   ルアミノアルキルカルボニル基、アルキル鎖中の炭素原
   子数が18までのアミノカルボニルアルキル基、またはモ
   ルホリニルカルボニルメチル基である） で示される融合環を表し； Ｚは炭素原子数ｎの分岐または直鎖アルキレンもしくは
   アルケニレン基を表し、 ｎは０、１、２、３、４、５又は６であり、ただしＺが
   アルケニレン基であるとき、ｎは０、２、３、４、５又
   は６であり、 ＸおよびＹは夫々独立にＣ−R₁またはＮを表すが両者が
   同時にＣ−R₁を表すことはできず、またＹはＣ−COOR′
   （ここでＲ′はアルキルまたは水素原子である）を表
   し、かつＸは窒素原子を表す、 R₁は水素、炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキル
   （これはヒドロキシまたはハロゲンで置換されていても
   よい）、シクロプロピルまたはシクロペンチル、炭素原
   子数１〜４の分岐または直鎖アルコキシ基、またはハロ
   ゲンを表し； R₂はヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、シアノ、炭素
   原子数１〜18の分岐または直鎖アルコキシカルボニル
   （ここでアルキル鎖はヒドロキシ、アミノ、ニトロまた
   はハロゲンによって置換されていてもよい）、置換され
   ていてもよいフェニルオキシカルボニル基、次式： 〔ここでR₅およびR₆は同一または異っており、水素、フ
   ェニル、置換フェニル、炭素原子数１〜18の分岐または
   直鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基（これら
   はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルコキ
   シ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、あるいはR₆が
   水素またはアルキルである場合には一般式： （ここでＲ′_５およびＲ′_６は酸アミドを除きR₅および
   R₆と同じ意味をもつ）で示される酸アミドによって置換
   されていてもよい）を表し、 またR₅およびR₆は、炭素原子数１〜４の分岐または直鎖
   アルキルにより一または多置換されていてもよい、炭素
   を介して結合された飽和または不飽和５−または６−員
   の複素環基を表し、 あるいはR₅とR₆は窒素原子と共に、炭素原子数１〜４の
   分岐または直鎖アルキル基により一または多置換されて
   いてもよい飽和または不飽和５−または６−員環（これ
   は更にヘテロ原子として窒素、酸素または硫黄を含むこ
   とができ、各付加的窒素原子は炭素原子数１〜４の分岐
   または直鎖アルキルによって置換されていてもよい）を
   表す〕 またR₂は、インドール基、または以下の一般式： 〔ここでＢは酸素、硫黄、NHまたはＮ−C_1-6アルキルを
   表し、Ｄは(CR_eR_f)_m（ただしｍは０〜３である）で示さ
   れる基を表し、R_aは水素、炭素原子数１〜６のアルキル
   基、炭素原子数１〜４のアルコキシカルボニル、ジアル
   キルアミノカルボニルを表し、R_b、R_c、R_d、R_eおよびR_f
   は水素、炭素原子数１〜６のアルキル基、またはフェニ
   ル基を表す〕で示される基を表し； R₂はｎ＝０のとき、次式： （ここで、R₇は水素、R₈は水素、炭素原子数１〜18のア
   ルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニル、アミノ
   カルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキル鎖中
   に炭素原子１〜18を含むジアルキルアミノカルボニルを
   表す）、 で示される基を表し、 またR₂はｎ＞０のとき、水素を表し； またR₂はハロゲンを表し、R₂はｎ＞０のとき次式： （ここでR₇およびR₈は同一または異っており、 水素； 炭素原子数18までの分岐または直鎖アルキル、アルケニ
   ルまたはアルキニル（これらはハロゲン、ヒドロキシま
   たはＣ−に結合した複素環基で置換されていてもよく、
   ただし該炭素鎖には窒素、酸素または硫黄が介在してい
   てもよい）； 炭素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキルカルボニル
   〔これはヒドロキシまたはハロゲンにより、あるいは炭
   素原子数１〜６の分岐または直鎖アルキル基（このアル
   キル基はハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていて
   もよい）により一または多置換されていてもよいアミノ
   基により置換されていてもよい〕； 置換されていてもよいフェニルカルボニル； 置換されていてもよいフェニルスルホニル；または 炭素原子数１〜４のアルキルスルホニル基を表し； またR₇およびR₈は窒素原子と共に、炭素原子数１〜４の
   分岐または直鎖アルキル基により一または多置換されて
   いてもよく、かつ更なるヘテロ原子として窒素、酸素ま
   たは硫黄を含んでいてもよい（各追加の窒素原子は炭素
   原子数１〜４の分岐または直鎖アルキルで置換されてい
   てもよい）、飽和または不飽和５−または６−員環を形
   成し、またはフタルイミド基を表し； またR₂は、炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキル
   および／またはアルコキシ基により一または多置換され
   ていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を表し； またR₂は、炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキル
   スルホニルオキシ基を表し； またR₂は、炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキル
   および／またはアルコキシ基で一または多置換されてい
   てもよい、フェニルカルボニルオキシ基を表し； またR₂は、炭素原子数１〜18で、アルキル鎖には窒素、
   酸素または硫黄が介在していてもよい、分岐または直鎖
   アルキルカルボニルオキシ基、次式： （ここで、R₉は水素であり、R₁₀はハロゲンで置換され
   ていてもよい炭素原子数４までのアルキル、アルケニル
   またはアルキニル基、炭素原子数１〜４の分岐または直
   鎖アルキルおよび／またはアルコキシにより一または多
   置換されていてもよいフェニル基を表し、R₁₁は水素ま
   たは炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキル基を表
   す）を表し； またR₂は、イミド基、ベンズイミダゾリル基を表し； またR₂は、炭素原子数１〜18の分岐または直鎖アルキル
   オキシまたはアルキルチオ基、置換されていてもよいフ
   ェニルオキシ基（3,4−メチレンジオキシフェノキシ基
   も表す）または置換されていてもよいフェニルチオ基、
   酸素または硫黄を介して結合した飽和または不飽和の５
   −または６−員の複素環を表し； 置換フェニル基の置換基は、他に特記しない限り、炭素
   原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜７のシクロア
   ルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ又
   はハロゲンである； R₃はフェニルまたはピリジル基であり、ただしこのフェ
   ニル環はメチル、ハロゲン、ニトロおよび／またはトリ
   フルオロメチル基により一置換または多置換されていて
   もよい、 R₄は水素、炭素原子数１〜４の分岐または直鎖アルキ
   ル、または炭素原子数１〜４のアルキルカルボニルを表
   す。