PT95005A

PT95005A - Processo para a preparacao de pirido /3,4-b/ /1,4/benzoxazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT95005A
Application number: PT95005A
Authority: PT
Inventors: Richard Charles Effland; Joseph Thomas Klein
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1989-08-16
Filing date: 1990-08-16
Publication date: 1991-04-18
Also published as: IL95376A0; HU206214B; EP0413300A1; AU6101990A; ZA906447B; US4940704A; HU904999D0; NO903591L; KR910004627A; HUT57776A; JPH0386886A; FI904017A0; NO903591D0; FI904017A7; IE902956A1

Description

Wn I NCH^C

na qual n e 0 ou 1; R e R são hidrogénio; R e R tomados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados formam um grupo com a formula OO; Y é hidrogénio, alquilo, halogêneo, al-coxi ou trifluorometilo; a um seu isõmero õptico; ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável, que são úteis para o tratamento da depressão, alivio da dôr, e melhoria da disfunção da memória, por exemplo, problemas de memória como por exemplo os associados com uma função colinêrgica reduzida na doença de Alzheimer, isoladamente ou em combinação com adjuvantes. A presente invenção também se refere a uma 6-- (4-metil-l-piperazinil)piridoi/ 3,4-b/-^-1 ,£/benzoxazepina com a fórmula Ib

Tal como utilizado ao longo da especificação e das reivindicações anexas, o termo "alquilo" refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não contendo insaturação e possuindo 1 a 10 átomos de carbono como por exemplo metilo, etilo, n-propilo, terc-butilo, hexilo, octilo, deci-lo e produtos semelhantes; o termo "alcoxi" refere-se a um subs-• tituinte monovalente que consiste num grupo alquilo ligado atra- 2 ϊ vês de um oxigénio de êter e possuindo a sua ligação de valência livre do oxigénio do êter como por exemplo metoxi, etoxi, iso-propoxi, terc-butoxi, hexoxi, octoxi, decoxi e grupos semelhantes; o termo "ácido alcanôico" refere-se a um composto formado pela combinação de um grupo carboxilo com um átomo de hidrogénio ou com um grupo alquilo. Exemplos de ácidos alcanôicos são o ã-cido fêrmico, ácido acético, ácido propanõico, ácido 2-metilpro-piõnico, ácido hexanôico, ácido octanõico, ácido decanõico e pro dutos semelhantes, o termo "alcanoilo" refere-se a uma forma de radical por remoção do grupo hidroxilo de um ácido alcanôico. Exemplos de radicais alcanoilo são os radicais acetilo, propioni lo, 2-metilpropionilo, hexanoilo, octanoilo, decanoilo e produtos semelhantes; o termo "halogêneo" refere-se a um membro da família do fluor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "inferior" tal como aplicado aos grupos acima mencionados refere-se a um grupo que possui uma estrutura de carbono contendo atê, e incluindo, 6 átomos de carbono.

Os compostos da presente invenção em falta um elemento de simetria existem sob a forma dos seus antípodas õp-ticos e formas racêmicas. Os antípodas õpticos podem ser prepara dos a partir das formas racêmicas correspondentes por técnicas de resolução optica convencionais, envolvendo, por exemplo, a separação de sais diastereomericos desses compostos caracteriza-dos pela presença de um grupo amino básico e de um ácido optica-mente activo, ou por síntese a partir de precursores opticamente activos. A presente invenção compreende todos os isome-ros õpticos e as suas formas racêmicas dos compostos referidos e aqui reivindicados e as formas dos compostos aqui apresentados pretendem englobar todos os isômeros õpticos possíveis dos compostos referidos.

As novas piridobenzoxazepinas da presente inven ção são sintetizados pelos processos ilustrados no Esquema Reac-cional.

Para entrar no sistema básico da piridobenzoxasE • pina, isto é para preparar uma piridobenzóxazepina 4, faz-se a - 3 -

τ ciclização de um éster do acido (aminopiridiloxi)benzôico 1, cuja preparação ê descrita no Pedido de Patente U.S. Ser. N9 372. .970 (correspondente ao Pedido de Patente Europeia N9 90112231. .7) para uma piridobenzoxazepinona 2 que ê reduzida para uma benzoxazepina A ciclização e efectuada fazendo reagir um éter do acido (aminopiridiloxi)benzõico 1 em que R5 ê alquilo com uma base como por exemplo um hidreto de metal alcalino (hidreto de litio, hidreto de potássio, ou hidreto de sédio) num solvente a-prético dipolar tal como, por exemplo, dimetilacetamida, dimetil formamida, sulfoxido de dimetilo, ou hexametilfosforamida. Pre-ferem-se o hidreto de sódio e a dimetilformamida. A temperatura de ciclização não ê muito critica; contudo prefere-se efectuar a reacção a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. A redução da piridobenzoxazepinona 2 para a pi-ridobenzoxazepina 4 ê efectuada com um hidreto de metal alcalino por exemplo, hidreto de lítio e de alumínio num solvente etéreo, por exemplo, tetrahidrofurano a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.

Para introduzir um substituinte no ãtomo de azo to do radical de oxazepinôna, isto ê, para preparar uma pirido- 6 ^ benzoxazepinona 3^ em que R° ê alquilo, efectua-se a alquilação - 3 4 3 4 ~ de um grupo com a formula (CH9) NR R em que R , R em sao como acima mencionados, ou um grupo com a fórmula CI^C^CH, uma oxaze-j pinona 2, com um composto com a fórmula ]_. (R6)2S°4 7 6 ^ na qual R ê alquilo ou um composto com a fórmula 8 R6Hal 8 6 - 3 4 3 4 na qual R e um grupo com a formula (CH_) NR R em que R , R e m d* m . m sao como acima definidos, ou um grupo com a fórmula CJ^CKIH, 1 Hal ê cloro ou bromo, num solvente aprõtico dipolar por exemplo - 4 -

dimetilacetamida, dimetilformamida, sulfõxido de dimetilo, ou hexametilfosforamida) na presença de um hidreto de metal alcalino (por exemplo, hidreto de sõdio ou hidreto de potássio) a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 100°C. A dimetilformamida ê o solvente preferido e o hidreto de sódio ê o hidreto de metal alcalino preferido. Prefere-se uma temperatura de alquilação de cerca de 0°C a cerca de 80°C.

De modo semelhante, pode-se alquilar uma oxaze-pina 4, por exemplo, para uma N-alquiloxazepina !5 (em que R ê alquilo) por meio de um sulfato de dialquilo com a fórmula 7_ em que e alquilo na presença de hidreto de sódio em dimetilformamida a cerca de 0°C. g

Para preparar uma N-aciloxazepina 5_ em que R ê alcanoilo, condensa-se uma oxazepina 4, por exemplo, com um anidrido £ (R70) 2C0 9 7 — ~ ^ em que R e alquilo para se obter 5_. A condensação e efectuada na presença de uma base como por exemplo um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sõdio ou carbonato de potássio) , preferivelmente na presença de carbonato de sõdio a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.

Para completar a síntese das piridobenzoxazepi-6 *· nonas 3 em que R e um grupo com a fórmula /- ί^2}η \ - 0¾ que R® é um gru com a fórmula em que n e 0 ou 1, trata-se uma oxazepinona 3_ em po com a fórmula CH C=CH com uma amina terciária 2

n

J - 5 -

na qual n ê como acima definido e formaldeído, preferivelmente na forma de paraformaldeído, num solvente etéreo tal como, por exemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, ou éter 2--metoxietílico, preferivelmente dioxano, a uma temperatura de reacção na gama de cerca de 75°C a cerca de 120°C, preferivelmente a cerca de 100°C. Pode utilizar-se um promotor como por e- xemplo brometo cuproso ou cloreto cuproso para facilitar a reac-ção.

tando uma oxazepinona 2 com um trihalogeneto de fõsforo, penta-halogeneto de fõsforo ou um oxihalogeneto de fõsforo, um oxiha-logeneto de fõsforo como por exemplo oxicloreto de fõsforo ê o preferido, seguido por uma N-alquilpiperazina com a formula 11

7 # na qual R ê alquilo num solvente aromático como por exemplo ben zeno, tolueno, ou xileno, preferindo-se o tolueno, na gama de cerca de 60°C a 100°C, preferindo-se rama temperatura de reacção de cerca de 80°C.

As piridobenzoxazepinonas da presente invenção são úteis no tratamento da depressão em mamíferos, como ê demons trado pela sua capacidade para inibir a depressão induzida pela tetrabenazina em ratos (International Journal of Neuropharmaco-logy 73 (1969)/, que i um ensaio padrão para a determinação das propriedades anti-depressivas. Assim, por exemplo, a dose intraperitoneal a que a 6- (4-metil-l-piperazinil) pirido/73,4-b/ /-l,47benzoxazepina efectua uma inibição de 50% da ptose induzida por tetrabenazina (ED^q) em ratos ê de ll,lmg/kg de peso cor-poreo e a dose intraperitoneal para a qual a 5-(2-dimetilamino-etilpirido/_—3,4-b7-/.—l,4/benzoxazepin-6(5H)-ona efectua uma inibição de 40% da ptose induzida pela tetrabenazina em ratos ê de . 20mg/kg de peso corpõreo. A amitriptilina, que ê um anti-depres-[ sivo convencional, apresenta um valor de ED^q de 1,5, intraperi- - 6

tonealmente, neste ensaio. A resposta anti-depressiva ê conseguida quando as presentes piridobenzoxazepinas são administradas a um paciente que requeira esse tratamento como uma dose eficaz oral, paren têrica ou intravenosa de 0,01 a 100 mg/kg de peso corpóreo por dia, Uma dose particularmente eficaz ê de cerca de 25mg/kg de peso corpóreo por dia. Deve entender-se, contudo, que para qualquer paciente particular, os regimes de dosagem específica devem ser ajustados de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou que supervisiona a administração do composto acima referido. Deve ainda entender--se que as dosagens aqui estabelecidas são apenas exemplos e e-las não limitam, em qualquer extensão, o âmbito ou a prática da invenção.

As piridobenzoxazepinas da presente invenção são úteis como agentes analgésicos devido â sua capacidade para aliviarem a dór em mamíferos. A utilidade analgésica dos compostos desta invenção ê demonstrada pelo ensaio de contorsão induzido pela fenil-p-quinona em ratos, que constitui um ensaio convencional para a analgesia /~Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)_/. Assim, por exemplo, a dose subcutânea que efectua uma inibição de 63% da contorsão em ratos neste ensaio ê de 20 mg/kg do peso corpóreo para a 5-metilpirodo^ 3,4-b/ / 1,4/benzo-xazepin-6(5H)-ona, a dose eficaz que efectua uma inibição de 31% da contorsão ê de 20mg/kg de peso corpóreo para a 5,6-dihidro-5--metilpirido^ 3,4-b/ 1,4/benzoxazepina e a dose subcutânea que efectua uma inibição calculada de 50% da contorsão em ratos neste ensaio ê de 19,6 mg/kg de peso corpóreo para a 5-acetil-5,S -dihidropirido^~3,4-b7-/.—1,4/benzoxazepina e de 13,5 mg/kg de peso corpóreo para a 6-(4-metil-l-piperazinil)pirido/”3,4-b7-/” l,£7benzoxazepina, respectivamente. o propoxifeno, que ê um anal gésico convencional, apresenta uma inibição calculada de 50% da contorsão para 3,9 mg/kg de peso corpóreo para a administração subcutânea neste ensaio. A produção analgésica ê conseguida quando as presentes piridobenzoxazepinas são administradas a um paciente que requeira este tratamento com uma dose eficaz oral, parentê- 7

< r rica ou intravenosa de 0,01 a 100 mk/kg de peso corpóreo por dia, Uma dose particularmente eficaz ê de cerca de 25 mg/kg de peso corpóreo por dia. Deve entender-se, contudo, que para qualquer paciente particular, os regimes de dosagem especifica devem ser ajustados de acordo com a necessidade individual ou julgamento profissional da pessoa que administra ou que supervisiona a administração do composto acima referido. Deve ainda entender-se que as dosagens aqui estabelecidas são apenas exemplos e elas não li mitam, em qualquer extensão, o âmbito ou a pratica da invenção.

As piridobenzoxazepinas da presente invenção são úteis como agentes para o alívio de problemas de memória, particularmente problemas associados com uma diminuição da activi iade colinergica como por exemplo a que se encontra na doença de Alzheimer. O alívio de problemas da actividade de memória dos pre sentes compostos ê demonstrado pelo ensaio de fuga ao escuro, jue constitui um ensaio para a determinação da inversão dos efeitos de redução da memória induzida pela escopolamina associados 2om níveis reduzidos de acetilcolina no cérebro. Neste ensaio, utilizaram-se três grupos de 15 ratos machos CFW, um grupo de con :rolo veículo/veículo, um grupo de escolamina/veículo, e um grupo de escopolamina/medicamento. Trinta minutos antes do ensaio, ) grupo de controlo veículo/veículo recebeu uma dose salina nor-nal subcutaneamente, e os grupos de escopolamina/veículo e escopolamina/medicamento receberam escopolamina subcutaneamente (3,0 ng/kg, administrada como bromidrato de escopolamina). Cinco minu-bos antes do ensaio, os grupos de controlo veículo/veículo e es-sopolamina/veículo receberam agua destilada e o grupo de eescopo-Lamina/medicamento recebeu o composto do ensaio em âgua destilada O dispositivo de treino/ensaio consistia numa caixa de plexiglass com aproximadamente 48cm de comprimento, 30 :m de altura e reduzindo-se de 26cm de largura na parte superior para 3cm de largura no fundo. O interior da caixa foi dividido igualmente por uma barreira vertical num compartimento com luz (iluminado como uma lâmpada reflectora de 25 W suspensa 30 cm acima do piso) e um compartimento escuro (coberto). Existia um furo no fundo da barreira com a largura de 2,5cm e 6cm de altu-ra e uma porta de ratoeira que podia cair para evitar que o ani- - 8 -

mal passasse entre os dois compartimentos. Ligou-se um dispositivo de produzir choques elêctricos em pequenos animais da Coul-bourn Instruments às duas placas metálicas que corriam ao longo do comprimento total do dispositivo, e colocou-se uma célula fo-toeléctrica no compartimento escuro afastado 3,5 cm da barreira vertical e 2cm acima do piso. Controlou-se o comportamento na sessão com um mini-computador PiJP 11/34.

No final do intervalo de pré-tratamento, colocou-se um animal na câmara de luz directamente por baixo da lâmpada, virado para o lado oposto da parta do compartimento escurei 0 dispositivo foi em seguida coberto e o sistema activado. Se o rato passasse através da barreira para o compartimento escuro e atravessasse o feixe da célula fotoelêctrica num período de 180 segundos, a porta da ratoeira caía para bloquear a saída para o compartimento de luz e administrava-se um choque elêctrico a uma intensidade de 0,4 mA durante três segundos. 0 animal era em seguida removido do compartimento escuro e colocado na sua gaiola habitual. Se o animal não atravessasse o feixe da célula fotoelêctrica num período de 180 segundos, era desprezado. Registou--se o atraso em segundos para cada rato.

Passadas 24 horas, os animais foram de novo ensaiados no mesmo dispositivo com a excepção de não se terem dado injecções e os ratos não receberem um choque. Registou-se o atraso do dia de ensaio em segundos para cada animal e desprezaram-se em seguida os animais. O elevado grau de variabilidade (devido à estação do ano, condições de ambiente, e manuseamento) encontrados num ensaio paradigma de fuga passiva é bem conhecido. Para controlar este facto, determinaram-se os valores individuais de cor te (CO), para cada ensaio, compensando para a variabilidade de interesse. Adicionalmente, verificou-se que 5 a 7% dos ratos no grupo de controlo da escopolamina/veículo eram insensíveis â es-copolamina a amg/kg, sc. Assim, o valor de CO foi definido para o segundo maior atraso no grupo de controlo para reflectir com maior precisão os 1/15 respondentes de controlo esperados em ca-| da grupo de ensaio. As experiências com uma grande variedade de • padrões repetidas em varias condições ambientais levaram ao de- - 9 -

senvolvimento do seguinte critério empírico: para um ensaio valido, o valor de CO tinha de ser inferior a 120 s e o grupo de controlo veículo/veículo tinha que ter pelo menos 5/15 dos animais com atrasos superiores a CO. Para um composto ser considerado activo o grupo de escopolamina/composto tem que ter pelo menos 3/15 dos ratos com atrasos superiores a CO.

Os resultados do ensaio de fuga ao escuro expressos sob a forma do numero de animais por grupo (%) em que este efeito de redução da memória induzido pela escopolamina ê bloqueado como medido por um aumento no período de atraso. 0 alí vio de problema da memória para os compostos representativos da presente invenção é apresentado na Tabela seguinte

TABELA

Percentagem de animais com inver-Dose são da Deficiência de Memória in-Ccmposto (mg/kg. sc) duzida pela Escopolamina_

Cloridrato de 5-metilpirido 2.5 22 /~3, I, Vbenzoxazepin- 6 (5H) -orna hidcoclorido

Maleato_de_5,6^^ihidro-5-metilpirádo- /~3,4-b/ 1,4/benzoxazepina 1.25 20

Dimaleato de 5- (2^iimetilamlnoetil) - pirido/ 3,4-b/ (_ 1,4/benzoxazepin 2.5 30 6 (5H) -cna 6- (4-i^^l-l-pip^azinil) - 0.63 20 pirido/ 3,4-b/ / 1,4/benz- oxazepina A inversão da deficiência da memória induzida pela escopolamina ê conseguida quando as presentes piridobenzo-xazepinas são administradas a um paciente que requeira esse tratamento com uma dose eficaz oral, parentêrica ou intravenosa de 0,01 a 100 mg/kg de peso corpóreo por dia. Uma dose particularmente eficaz ê cerca de 25 mg/kg de peso corpóreo por dia. Deve * entender-se contudo, que para qualquer paciente particular, os 10

X t

regimes de dosagem específica devem ser ajustados de acordo com as necessidades individuais e o julgamento profissional da pessoa que administra ou que supervisiona a administração do composto acima referido. Deve ainda entender-se que as dosagens a-qui referidas são apenas exemplos e que não limitam, em qualquer caso, o âmbito ou a prática da invenção.

As piridobenzoxazepinas adicionais da presente invenção incluem; a. 9-Metilpirido/—3,4-b7 /~l,47benzoxazepin-6(5H)-ona; b. 10-Cloropirido/-3,4-b7^"”lf 4/kenzoxazepin-6 (5H) -ona; c. 5,6-Dihidropirido-ll-metoxiT-3,4-b/£”"1,4/benz-oxazepin-6(5H)-ona; e d. 5,6-Dihidropirido-8-trifluaometil^ 3,4-b/-^ 1fA/ benzoxazepin-6(5H)-ona

As quantidades eficazes dos compostos da invenção podem ser administradas a um paciente por qualquer de vários métodos, por exemplo, oralmente na fórmula de cápsulas ou comprimidos, parentericamente sob a forma de soluções ou suspensões estireis, e nalguns casos intravenosamente sob a forma de soluções estéreis. Os produtos finais de base livre, embora eles pró prios eficazes, podem ser formulados e administrados sob a forma dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis com o objec tivo de estabilidade, conveniência de cristalização, maior solubilidade e propriedades semelhantes.

Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem sais obtidos com ácidos inorgânicos, por e-xemplo, ácido clorídrido, ácido sulfurico, ácido nítrico, e ã-cidos semelhantes, sais obtidos com ácidos carboxílicos monobã-sicos, tal como, por exemplo, ácido acético, ácido propiõnico, e produtos semelhantes, sais obtidos com ácidos carboxílicos di-bãsicos, tal como, por exemplo, ácido meleico, ácido fumãrico, ácido oxâlico e ácidos semelhantes e sais obtidos com ácidos car boxllicos tribâsicos, tal como, por exemplo, ácido carboxisuccín:L • co, ácido cítrico, e ácidos semelhantes. 11 -

Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo alimentar. Eles podem ser introduzidos em cápsulas de gelatina ou prensados para comprimidos. Com o objectivo da administração terapêutica oral, os compostos acima mencionados podem ser incorporados com excipientes, e utilizados sob a forma de comprimidos, hóstias, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e produtos semelhantes. Estas preparações devem conter pelo menos 0,5% do composto activo, mas esta proporção pode variar dependendo da forma particular e pode convenientemente ser de 4% a cerca de 75% do peso da unidade. A quantidade do presente composto nesta composição ê tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com esta presente invenção são preparadas de forma a que uma unidade de dosagem oral contenha entre 1,0-300 mg do composto activo.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias e produtos semelhantes podem também conter os seguintes ingredientes: um ligante como por exemplo celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como por exemplo amido ou lactose, um agente de desintegração como por exemplo ácido algí-nico, amido de milho e produtos semelhantes; um lubrificante como por exemplo estearato de magnésio; um deslizante como por e-xemplo diôxido de sílicio coloidal; e um agente edulcorante como por exemplo sacarose ou sacarina ou vim agente aromatizante como por exemplo hortelã-pimenta, salicilato de metilo, ou aroma de laranja. Quando a unidade de dosagem fôr uma cápsula, ela pode conter, para além da substância do tipo acima referido, um veículo líquido como por exemplo um óleo gordo. Outras formas de do ôagem unitárias podem conter várias outras substâncias que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos. Assim os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, lacas, ou outros agentes de revestimento entérico.

Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, sacarose como agente edulcorante e certos conservantes, corantes, e aromas. As substâncias utilizadas na preparação destas várias com-• posições devem ser farmaceuticamente puras e não tóxicas nas qu- 12

antidades utilizadas.

Para os objectivos de administração parenterica os compostos activos da invenção podem ser incorporados numa so lução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% do composto acima referido mas estas quantidades podem variar entre 0,5 e cerca de 50% do seu peso. A quantidade do com-posto activo nestas composições ê tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de forma a que uma unidade de dosagem parenterica contenha 0,5 a 100 mg do composto activo.

As soluções ou suspensões podem tamhêm conter os seguintes ingredientes: um diluente estéril como por exemplo água para injecções, solução salina, óleos fixados, polietileno glicõis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti-bacterianos como por exemplo álcool benzíli-co ou metiL^parabêns; anti-oxidantes como por exemplo o acido ascórbico ou dissulfito de sódio; agentes quelantes como por e-xemplo o ácido etilenodiaminotetracético; tampões como por exemplo acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste da tonicidade como por exemplo o cloreto de sódio e a dextrose. A preparação parentêrica pode ser introduzida em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de multidose feitos de vidro ou plástica

Os seguintes Exemplos são apresentados apenas para efeitos ilustrativos e não devem ser entendidos como limitando a invenção. EXEMPLO 1

Pirido^ 3,4-b/^ l,4/benzoxazepin-6(5H)-ona

Uma solução do éster de metilo do ácido 2-(4--amino-3-piridiloxi)benzõico (7,5 g)em dimetilformamida (25 ml) foi adicionada lentamente a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, l,4g), foi lavada com hexanos, em dimetilformamida (5 ml). Após uma hora, agitou-se a mistura reac-[ cional com água-gelo e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se o * extracto orgânico com água, solução saturada de cloreto de sódio - 13

secou-se em sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se para se obterem 5,5 g (84%) do produto. A recristalização de e-tanol absoluto produziu a amostra analítica, p.f. 253-254°C. ANÁLISE:

Calculado para ci2H8N2°2: 67.92%C 3.80SH 13.20%N

Determinado: 67.66%C 3.88%H 13.21%N EXEMPLO 2

Cloridrato de 5-metilpirido/-3,4-b/^f"1,4/benzoxazepin-6(5H)-ona

Adicionou-se lentamente uma solução de pirido £3,4-b7/~l,4/benzoxazepin-6(5H)-ona J4,5g) em dimetilformamida (45ml) a hidreto de sódio (dispersão em õleo a 60%, 0,9g), lavou -se com hexanos, em dimetilformamida (6ml), arrefeceu-se com gelo. Após a libertação de hidrogénio ter cessado, adicionou-se uma solução de sulfato de dimetilo (2,9 g) em dimetilformamida (6ml). Após uma hora, agitou-se a mistura reaccional com ãgua-ge lo e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se o extracto orgânico com agua e solução saturada de cloreto de sódio, secou-se em sul fato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obterem 3,8 g (79%) do produto. Converteu-se o produto no sal cloridrato pelo tratamento com cloreto de hidrogéneo etéreo em 2-propanol. Obteve-se a amostra analítica 226-228°C (dec.) ANÁLISE:

Calculado para: c13HioN202#HClí 59.43%C 4.22%H 10.67%N

Determinado: 59.43%C 4.28%H 10.59%N EXEMPLO 3

Dimaleato de 5-(2-dimetilaminoetil)pirido/ 3,4/b/^ 1,4/benzoxaze pin-6(5H)-ona 14

[_ 3,4-b/Z. l,£/benzoxazepin-6 (5H) -ona (4g) , em dimetilformamida (50 ml) a hidreto de sõdio (dispersão em ôleo a 60%, 0,8g), lavou-se com hexanos, em dimetilformamida (5ml). Apõs a evolução de hidrogénio ter cessado, adicionou-se uma solução de cloreto de 2-dimetilaminoetilo (3 g) em dimetilformamida (5 ml). Apõs agitaçao durante uma hora a 80 C, arrefeceu-se a mistura reaccio nal, agitou-se com ãgua-gelo, e extraiu-se com dicloro-metano. Lavou-se o extracto orgânico com agua e solução saturada de cloreto de sõdio, secou-se em sulfato de magnésio anidro, filtrou--se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (sílica, metanol a 10% em diclorometano) para se obterem 3,5g (65%) de produto, como um õleo. Purificou-se o produto por cromatografia de coluna (alumina, éter), converteu-se no sal di-maleato por tratamento com acido maleico em 2-propanol. A recris talização de isopropanol e em seguida de êter-etanol produziu a amostra analítica, p.f. 114-116°C. ANÁLISE:

Calculado para 016Η1?Ν302.2C4H404: 55.92%C 4.89%H 8.15%N

Determinado: 56.23%C 5.05%H 8.20%N EXEMPLO 4

Dicloridrato de 5- (3-dimetilaminopropil)pirido^ 3,4-b//_ l,£/ben-zoxazepin-6(5H)-ona

Adicionou-se uma solução de pirido /—3,4-b/^~ l,47benzoxazepin-6(5H)-ona (3 g), em dimetilformamida (25 ml) a uma suspensão arrefecida com gelo de hidreto de sõdio (dispersão em õleo a 60%, 0,6 g), lavou-se com hexanos, em dimetilformamida (1 ml). Apõs evolução de hidrogénio ter cessado, adicionou-se uma solução de cloreto de 3-dimetilaminopropilo (3 g) em dimetilformamida (5 ml). Apõs trinta minutos de agitação a 80°C, . arrefeceu-se a mistura reaccional, agitou-se com âgua-gelo e ex-\ traiu-se com diclorometano. Lavou-se o extracto orgânico com ã- - 15 -

V t gua e solução saturada de cloreto de sódio, secou-se em sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (sílica, metanol a 10% em diclo-rometano) para se obterem 3 g (71%) de produto, como um óleo. Converteu-se o produto no sal dicloridrato por tratamento com cloreto de hidrogénio etéreo em 2-propanol. A recristalização de 2-propanol produziu a amostra analítica, p.f. 244-246°C (dec.) ANÃLISE:

Calculado para .2HC1: 55.14%C 5.72%H 11.35%N

Determinado: 54.76%C 5.83%H 11.17%N EXEMPLO 5

Cloridrato de 5-(2-propinil)pirido^ 3,4-bf[_ l,4/benzoxazepin-6 (5H)-ona

Adicionou-se lentamente uma solução de pirido 3 ^-b/^líVbenzoxazepin-ô (5H) -ona (6 g) em dimetilformamida (75 ml) a uma suspensão arrefecida com gelo de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 1,2 g), lavou-se com hexanos, em dimetilformamida (5ml). Após evolução de hidrogénio ter cessado, adicionou-se uma solução de brometo de propargilo (80% em peso em tolueno, 4,6 g) em dimetilformamida (10 ml). Após uma hora, agitou-se a mistura reaccional com água-gelo e extraiu-se com diclorometano. Filtrou-se o extracto orgânico, lavou-se com ã-gua e solução saturada de cloreto de sódio, secou-se em sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (sílica a 5%, acetato de etilo em diclorometano) para se obterem 5,1 g (72%) de produto, p.f. 156-158°C. Preparou-se o sal cloridrato por tratamento do produ-tcjbom cloreto de hidrogénio etéreo em 2-propanol. A recristalização de 2-propanol, e em seguida êter-etanol produziu a amostra analítica, p.f. 212-214°C (dec.). - 16 -

ANÁLISE:

Calculado para ci5HioN202*HC1 Determinado:

62.83%C 3.87%H 9.77%N 63.25%C 3.81%H 9.91%N EXEMPLO 6

Dicloridrato de 5-/ 4-(pirrolidin-l-il)-2-butini#pirido^ 3,4-b/ /_ l,£/-benzoxazepin-6(5H)-ona

Aqueceu-se durante 30 minutos uma mistura de 5-(2-propinil)pirido/ 3,4-b/^ l,4/benzoxazepin-6(5H)-ona (2,6g), pirrolidina (0,8 g), paraformaldeido (2,5g) e cloreto de cobre (0,1 g) em dioxano num banho de vapôr, arrefeceu-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (sílica, metanol a 10% em diclorometano) e combinaram-se a frac-ções apropriadas e converteu-se no sal dicloridrato por tratamen to com cloreto de hidrogénio etéreo em 2-propanol. A recristalização de 2-propanol produziu 2,1 g (50%) do produto, p.f. 205-207°C (dec.) ANÁLISE:

Calculado para c2oH19N3°2.2HC1: 59.12%C 5.21%H 10.34%N

Determinado 58.97%C 5.16%H 10.45%N EXEMPLO 7

Maleato de 5,6-dihidropirido/ 3,4-b/^ benzoxazepina

Adicionou-se lentamente hidreto de litio e de alumínio (1M em tetrahidrofurano, 33 ml) a uma suspensão de pi-rido^-3,4-b7^~l,4^7benzoxazepina-6 (5H)-ona (5,5 g) em tetrahidro-furano (100 ml). Apés uma hora, diluiu-se a solução com 500 ml de éter e ela foi neutralizada com uma solução saturada de cloreto de amónio. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica . com água e solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com [ sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Purificou- 17

-se o resíduo por cromatografia rápida (sílica, metanol a 10% em diclorometano) para se obterem 4,4 g (86%) do produto. Con-verteu-se o produto no sal maleato por tratamento com acido me-leico em 2-propanol, A recristalização de 2-propanol e em segui da de etanol-éter produziu a amostra aiaLítica, p.f. 157-159 C (dec.). ANÁLISE:

Calculado para cx2HioN2°*C4H404s 61.14%C 4.49%H 8.92%N

Determinado: 61.15%C 4.37%N 8.83%N EXEMPLO 8

Cloridrato de 5-acetil-5,6-dihidropirido/-3,4-b// 1, 47benzoxaze-pina

Agitou-se durante uma hora â temperatura ambiente uma solução de 5,6-didhidropirido£—3,4-b/Z. 1,47benzoxazepi-na (2,8 g) em anidrido acético (15 ml). Deitou-se a mistura re-accional em gelo, basificou-se com uma solução de carbonato de sódio e extraiu-se com éter. Lavou-se o extracto orgânico com agua, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se em sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rãpida (sílica, acetato de etilo) para se obterem 3 g (88%) do produto, p.f. 130-133°C. Converteu-se o produto em sal cloridrato pelo tratamento com cloreto de hidrogénio etéreo em etanol) A recristalização de etanol-éter produziu a amostra analítica, p.f. 225-227°C (dec.). ANÁLISE:

Calculado para C^H^N^.HCl: 60.76%C 4.74%H 10.13%N

Determinado: 60,60%C 4.90%N 10.10%N EXEMPLO 9 . Maleato de 5,6-dihidro-5-metilpirido/ 3,4-b// 1,4/benzoxazepina 18 -

Adicionou-se uma solução de 5,6-dihidro/73,4--b/Z l,£/benzoxazepina (5,5 g) em dimetilformamida (30 ml) a uma suspensão de hidreto de sódio arrefecida com gelo (dispersão a 60% em óleo, 1,3 g), lavou-se com hexanos, em dimetilformamida (10 ml). Após a evolução de hidrogénio ter cessado, adicionou-se uma solução de sulfato de dimetilo (3,8 g) em dimetilformamida (10 ml). Após uma hora, agitou-se a mistura reaccional com âgua--gelo e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se o extracto orgânico com âgua e solução saturada de cloreto de sódio, secou-se em sulfato de magnésio anidro, filtrou-se, e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para produzir 3,2 g (52%) do produto, como um óleo. Converteu-se o produto em sal maleato por tratamento com ácido ma-leico em 2-propanol. A recristalização de 2-propanol e em seguida etanol-êter produziu a amostra analítica, p.f. 127-129°C. ANÃLISE:

Calculado para C^H^IS^O.^H^O^: 62.19%C 4.91%H 8.53%N

Determinado: 61.90%C 4.86%H 8.48%N EXEMPLO 10 6- (4-Metil-l-piperazinil) pirido/-3,4-b7/~1 ,Vhenzoxazepina

Refluxou-se durante cinco horas e em seguida evaporou-se uma suspensão de pirido/-3,4-b7Z"~1 ,£7benzoxazepin-6 (5H)-ona (5 g) em oxicloreto de fósforo (75 ml). Adicionou-se lentamente uma solução de N-metilpiperazina (25 g) em tolueno (200 ml), e agitou-se a solução a 80 C durante uma hora, arrefeceu-se, agitou-se com âgua, basificou-se com solução de carbonato de sódio, e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se o extracto orgânico com âgua e solução saturada de cloreto de sódio, se-cou-se em sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alto rendimento (sílica, metanol a 5%/diclorometano). Seieccionaram-se as fracçóes apropriadas, evaporaram-se, e recristalizaram-se duas vezes os resíduos de éter 10%-hexano para se obterem 3,2 g (49%) do produto, p.f, 124-125°C. - 19 -

20

Claims

3SS2BK

REIVINDICAÇÕES a - 1 Processo para a preparação de um composto com a formula I

na qual Y ê hidrogénio, alquilo inferior, halogenio, alcoxi inferior ou trifluorometilo, e quando não existir dupla ligação na posição -5,6 R ê hidrogénio, alquilo inferior, alcanoilo inferior, um grupo 3 4 3 4 com (CH2)mNR R , em que R e R sao alquilo inferior e m e 2 ou 3, um grupo com a fórmula -CE^CsCH, um grupo com formula

12 12 na qual n é 0 ou 1, R eR sao hidrogénio, ou R e R juntamente com o átomo de carbono a que estão ligados fornam um grupo com a formula C=0, ou quando não existir uma dupla ligação na posição 5,6 R e R não existem, e R é um grupo com fórmula 21 -

e de um seu isõmero õptíco ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável caracterizado por a) fazer-se reagir um composto com a fórmula ÍLN CCLR5

5 na qual R è alquilo inferior e Y e como acima definido, com uma base para se obter um composto com a fórmula I, 12 em que R e H, R e R tomados em conjunto com o atomo de carbono a que estão ligados formam um grupo C=D, e Y è como acima definido, b) fazer-se opcionalmente reagir um composto com a fórmula I, obtido na fase a) anterior, com um tri- ou penta halo geneto de fósforo ou com um oxihalogeneto de fõsfoto seguido de uma N-metilpiperazina para se obter um composto com a fórmula I, em que existe uma dupla ligação na posi 2 «I ção-5,6 e R § o grupo com a fórmula Λ~λ -N /N-CEL \_/ 3 c) reduzir-se opcionalmente um composto com a fórmula I, ob tido na fase a) anterior, com um hidreto de metal alcali no para se obter um composto com a fórmula I em que R, R^ e R^ são hidrogénio,

d) alquilar-se opcionalmente um composto com a fórmula I, em 1 2 que R ê, hidrogénio, R e R são como acima definidos, com um composto com a fórmula (R )2S04 em Que R ® alquilo inferior, ou com um composto com a fórmula (R^)Hal em que Hal ê cloro ou bromo, e R ê um grupo com a fórmula (CH9) 3 4 3 4 ^ ni NR R , em que R , R e n sao como acima definidos, ou um grupo com fórmula -CH2C=CH, para se obter um composto com a fórmula I, em que R ê alquilo inferior, um grupo com a fórmula (CH0) NR3R4 ou um grupo com a fórmula -CH0C=CH. e) fazer-se opcionalmente reagir um composto com a fórmula I, 12 em que R ê um grupo com fórmula -CH2C=CH, e R , R e Y são como acima definidos, com uma amina terciária com a fórmula n m / na qual n e como acima definido, e formaldeido para se ob- - 12 ter um composto com a formula I, em que R , R e Y sao como acima definidos e R é um grupo com a fórmula

f) fazer-se opcionalmente reagir um composto com a formula I, 12 em que R ê hidrogénio e R , R , e Y são como acima defini- - 7 7 dos, com um anidrido com a fórmula (RCJ2CO, em que R ê alquilo inferior, para se obter um composto com a fórmula _ 12 I, em que R e alcanoilo inferior eR,R e Y sao como a- cima definidos. - 23 - i

a - 2 Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter um composto em que Y é hidrogénio e não existe dupla ligação na posição -5,6. Processo de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado por se obter nomeadamente a 5-metilpirido^ 3,4-b/ l_ l,4/benzoxazepin-6 (5H) -ona um seu sal farmaceuticamente aceitável a - 4 Processo de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado por se obter nomeadamente a 5-(2-dimetilaminoetil)--pirido^ 3,4-b/Z l,47benzoxazepin-6(5H)-ona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 5a - Processo de acordo com a reivindicação 2, ca racterizado por se obter nomeadamente a 5-acetil-5,6-dihidro-3,4-bT^- 1,4/benzoxazepina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado por se obter nomeadamente a 5-metil-5,6-dihidro-piri do^f"3/4-b/£~ 1,4/benzoxazepina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 7a - / \ w^3. Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter um composto em que Y é hidrogénio, e-xiste uma dupla ligação na posição -5,5, e R é o grupo com a * fórmula . -N - 24 - - 8a - Processo de acordo com a reivindicação lr ca-racterizado por se utilizar como base na fase a) hidreto de lí-tio ou hidreto de potássio. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica com actividade antidepressiva, analgésica e/ou alí· vio de problemas de memória caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto com a fórmula I guando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 16 de Agosto de 1989, sob o numero de série 394,613. Lisboa, 16 de Agosto de 1990

25