PL180278B1

PL180278B1 - Nowe imidazopirydyno-azolidynony, sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL180278B1
Application number: PL95318262A
Authority: PL
Inventors: Wolfgangalexander Simon; Richard Riedel; Stefan Postius; Hanspeter Kley; Gerhard Grundler; Georg Rainer; Joerg Sennbilfinger; Ulrich Thibaut
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab; Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date: 1994-07-28
Filing date: 1995-07-26
Publication date: 2001-01-31
Also published as: PL318262A1; ATE215084T1; WO1996003405A1; US6124313A; HU9700024D0; FI970330A0; FI970330L; NZ290820A; HUT77868A; NO307462B1; EP0773946A1; EP0773946B1; AU3166295A; MX9700624A; CZ22697A3; AU700730B2; RU2138501C1; CA2196078A1; DE59510131D1; NO970341L

Abstract

1. Nowe imidazopirydyno-azolidynony o ogólnym wzorze 1, w którym: R0 oznacza (C1-C4)alkil, hydroksymetyl, chlorowiec lub grupe tiocyjanianowa, R 1 oznacza (C1-C4)alkil, R2 oznacza wodór, (C1-C4)alkil, (C1-C4)al- koksyl, chlorowiec lub trifluorometyl, R3 oznacza wodór lub (C1-C4)alkil, R3' oznacza wodór, (C1-C4)alkil lub pod- stawiony (C1-C4)alkil z jednym lub dwoma taki- mi samymi lub róznymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej chlorowiec, (C1-C4)alkoksyl, lub (C1-C4)alkoksy(C1-C4)alkoksyl, R4 oznacza wodór, (C1-C4)alkil, (C1-C4)al- koksyl, chlorowiec lub trifluorometyl, R5 oznacza wodór, (C1-C4)alkil, (C1-C4)al- koksyl lub chlorowiec A oznacza O(tlen) lub NH i Y oznacza O(tlen) lub CH2 i ich sole. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze 1, w którym:

R_o oznacza (C_rC₄)alkil, hydroksymetyl, chlorowiec lub grupę tiocyjanianową,

Rj oznacza (C]-C₄)alkil,

R₂ oznacza wodór, (C ₁-C₄)alkil, (CpC^alkoksyl, chlorowiec lub trifluorometyl,

R₃ oznacza wodór lub (C_rC₄)alkil,

R₃' oznacza wodór, (C_rC₄)alkil łub podstawiony (Cj-C^alkil z jednym lub dwoma takimi samymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, (CpC^alkoksyl, lub (C₁-C₄)alkoksy(C₁-C₄)alkoksyl,

R₄ oznacza wodór, (Cj-C^alkil, (C_rC₄)alkoksyl, chlorowiec lub trifluorometyl,

R₅ oznacza wodór, (C_rC₄)alkil, (C₁-C₄)alkoksyl lub chlorowiec

A oznacza O(tlen) lub NH i

Y oznacza O(tlen) lub CH₂1 ich sole.

(CpC^alkil oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-4 atomy węgla. Przykładami tych grup są: grupa butylowa, izo-butylowa, II-rzęd.-butylowa, IIIrzęd.-butylowa, propylowa, izopropylowa, etylowa i szczególnie grupa metylowa.

(C_rC₄)alkoksyl oznacza atom tlenu z którym związana jest powyżej omówiona grupa (CpC^alkilowa.

Przykładami tych grup są· grupa metoksylowa i etoksylowa.

Pod pojęciem chlorowiec w niniejszym wynalazku należy rozumieć brom, fluor i zwłaszcza chlor.

(Cf-C^alkoksyCCj-C^alkoksyl oznacza wyżej omówioną grupę (CĘ-Cjal koksy, którajest podstawiona przez dalszą grupę (Cj-C₄)alkoksy. Przykładowo można wymienić grupę metoksyetoksylową.

Solami związków o wzorze 1, korzystnie są wszystkie sole addycyjne z kwasami.

Szczególnie korzystne są farmakologicznie dopuszczalne sole stosowanych w lekach galenowych kwasów organicznych i nieorgamcznych.

Niedopuszczalne farmaceutycznie sole, które np. mogą najpierw tworzyć się jako produkty sposobu wytwarzania według wynalazku w skali przemysłowej sąprzez fachowców w znany sposób przeprowadzane w farmakologicznie dopuszczalne sole.

Jako farmakologicznie dopuszczalne sole odpowiednimi są rozpuszczalne w wodzie lub nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami, przy czym jako kwasy stosuje się kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, azotowy, siarkowy, octowy, cytrynowy, D-glukonowy, benzoesowy, 2-(4-hydroksybenzoilo)benzeosowy, masłowy, sulfosahcylowy, maleinowy, laurynowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, szczawiowy, winowy, embonowy, stearynowy, toluenosulfonowy, metanosulfonowy lub 3-hydroksy-2-naftoesowy, przy czym kwasy stosowane przy wytwarzaniu soli sąstosowane w ilości równomolowej lub w ilości odbiegającej od ilości równomolowej w zależności od tego czy stosuje się kwasy jedno- lub wielozasadowe i w zależności od rodzaju pożądanej soli.

180 278

Korzystnymi związkami o wzorze 1 są związki, w których:

Rq oznacza (C_rC₄)alkil, hydroksymetyl, chlorowiec,

R_t oznacza (C_rC₄)alkil,

R₂ oznacza (Cj-C^alkil lub chlorowiec,

R₃ oznacza wodór lub (C_rC₄)alkil,

R₃' oznacza wodór, (C_rC₄)alkil lub podstawiony (C_rC₄)alkil z jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej chlorowiec, (C_rC₄)alkoksyl, lub (Cj-CJalkoksyCCj-C^alkoksyl,

R₄ oznacza wodór,

R₅ oznacza wodór,

A oznacza O(tlen) lub NH

Y oznacza O(tlen) lub CH₂ i ich sole.

Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1 są związki, w których:

Ro oznacza metyl, hydroksymetyl, chlor lub fluor,

R] oznacza metyl,

R₂ oznacza (C_rC₄)alkil,

R₃ oznacza wodór lub (C₁-C₄)alkil,

R₃' oznacza wodór, (C_rC₄)alkil lub podstawiony (C_rC₄)alkil z jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej (C_rC₄)alkoksyl lub (C_]-C₄)alkoksy(C₁-C₄)alkoksyl,

R₄ oznacza wodór,

R₅ oznacza wodór,

A oznacza O(tlen) lub NH i

Y oznacza O(tlen) lub CH₂ i ich sole.

Szczególnymi związkami o wzorze 1 są związki, w których:

Ro oznacza metyl, hydroksymetyl lub chlor.

Rj oznacza metyl,

R₂ oznacza (C]-C₄)alkil,

R₃ oznacza wodór lub (C]-C₄)alkil,

R₃'oznacza wodór, (C₁-C₄)alkil, (C₁-C₄)alkoksy(C₁-C₄)alkil lub (C₁-C₄)alkoksy(C₁-C₄)alkoksy(C j-C₄)alkil,

R₄ oznacza wodór,

R₅ oznacza wodór,

A oznacza O(tlen) lub NH i

Y oznacza O(tlen) lub CH₂ i ich sole.

W poniższej tabeli 1 przedstawiono przykładowe związki według wynalazku:

Tabela 1

Związki o wzorze 1, w którym Ri=CH3, R4=H, R5=H i dalsze podstawniki i symbole mają znaczenia

RO	R2	R3	R3'	A	Y
1	2	3	4	5	6
F	ch₃	H	H	NH	0
F	ch₃	H	H	NH	CH₂
F	ch₃	H	H	0	0
F	ch₃	H	H	0	ch₂
Cl	ch₃	H	H	O	O
Cl	ch₃	H	H	NH	ch₂
Cl	ch₃	H	H	O	ch₂
ch₃	Cl	H	H	NH	0

180 278 c d. tabeli 1

1	2	3	4	5	6
ch₂oh	Cl	H	H	NH	O
ch₃	Cl	H	H	0	0
ch₃	Cl	H	H	NH	ch₂
Cl	Cl	H	H	NH	ch₂
ch₂oh	ch₃	H	H	NH	ch₂
ch₃	ch₃	H	CH₂OCH₂CH₂OCH₃	NH	O
ch₃	Cl	H	ch₂och₃	NH	0

i sole związków wymienionych w tabeli.

Związki o wzorze 1 mogą posiadać każdorazowo centra chiralne w pozycjach, w których związane są podstawniki R₃ względnie R₃'.

Wynalazek obejmuje dlatego, w przypadku związków z centrum chiralnym, zarówno czyste enancjomery i diastereomery, jak również ich mieszaniny w każdym stosunku, włączając racematy.

Dalszym przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania związków o wzorze 11 ich soli.

Sposób ten charakteryzuje się tym, że

a) redukuj e się związki o wzorze 2, w którym R_t, R₂, R₃, R₃', R₄, R₅, A i Y maj ą wyżej podane znaczenie w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R_o oznacza grupę hydroksymetylową

b) cyklizuje się związki o wzorze 3, w których R^, R_b R₂, R₃, R₃', R4, R₅, A i Y mają wyżej podane znaczenia, a X oznacza odpowiednią grupę odszczepialną z odszczepieniem jednoczesnym związku HX po czym, o ile jest to pożądane wytworzone związki o wzorze 1 przeprowadza się w sole lub o ile jest to pożądane związki wytwarzane w postaci soli przeprowadza się w związki w wolnej postaci.

Redukcję związków o wzorze 2 przeprowadza się sposobami znanymi fachowcom.

Przeprowadza się ją w obojętnym rozpuszczalniku np. niższym alifatycznym alkoholu, np. z zastosowaniem odpowiedniego wodorku jak na przykład wodorek borowosodowy, w przypadku pożądanym z dodatkiem wody.

Cyklizację związków o wzorze 3 przeprowadza się sposobami znanymi fachowcom, przykładowo j ak to zobrazowano w załączonych przykładach, w oboj ętnych rozpuszczalnikach i w obecności środków wiążących kwas (akceptora protonów).

Jako akceptory protonów przykładowo wymienia się wodorotlenki alkaliów, jak wodorotlenek sodu lub potasu lub wodorki metali jak wodorek sodu. Odpowiednią grupą odszczepialnąj est przykładowo atom chlorowca (korzystnie chlor lub brom) lub grupa metanosulfonyloksy.

Warunki reakcji wymagane szczegółowo dla przeprowadzenia sposobu są określone przez fachowców na podstawie ich wiedzy. Wydzielanie i oczyszczanie związków według wynalazku następuje w sposób jako taki znany np. oddestylowuje się rozpuszczalnik w próżni i otrzymaną pozostałość przekrystalizowywuje się z odpowiedniego rozpuszczalnika lub innymi zwykłymi metodami oczyszczania jak np. metodą chromatografii kolumnowej na odpowiednim nośniku

Sole addycyjne z kwasami otrzymuje się przez rozpuszczenie wolnej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku np. w wodzie, w chlorowanym węglowodorze jak chlorek metylenu lub chloroform, w niższym alifatycznym alkoholu (etanol, izopropanol), w ketonie jak aceton lub w eterze takim jak THF lub diizopropyloeter, który to rozpuszczalnik zawiera pożądany kwas lub do którego pożądany kwas jest dodawany.

Sole są wydzielane przez filtrację, powtórne strącanie, wytrącanie za pomocą środków nie będących rozpuszczalnikami dla soli lub przez odparowanie rozpuszczalnika.

180 278

Otrzymane sole mogą być przekształcane przez alkalizowame np. wodnym roztworem amoniaku w wolne zasady, które ponownie mogąbyć przeprowadzone w sole addycyjne z kwasami. W ten sposób mogąbyć przekształcane farmakologicznie niedopuszczalne sole addycyjne z kwasami w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Związki wyjściowe o wzorze 2 mogąbyć otrzymywane przez cyklizację związków o wzorze 3, w których R_o oznacza grupę CHO. Związki o wzorze 3 mogąbyć wytworzone przykładowo w reakcji związków o wzorze 4, w którym R_o, R,, R₂, R₄, R₅, i A mają wyżej podane znaczenie ze związkiem o wzorze Hal-CO-Y-CHR₃'-CHR₃-X, w którym R₃, R₃', Y i X mają wyżej podane znaczenia a Hal oznacza atom chlorowca (zwłaszcza chloru lub bromu).

Związki wyjściowe o wzorze 4 znane są z opisów EP-A-0 26S989 i EP-A-0 308 917 względnie mogąbyć wytwarzane analogicznym sposobem. Związki wyjściowe o wzorze 4 mogą być przykładowo wytwarzane w znany sposób przez redukcję odpowiednich związków nitrowych lub przez hydrolizę odpowiednich pochodnych N-acylowych.

Poniższe przykłady służą do bliższego objaśnienia sposobu wytwarzania związków według wynalazku. Szczególnie służą te przykłady również do przykładowego opisania sposobu wytwarzania związków o wzorze 1, jak również wybranych związków wyjściowych. Inne związki o wzorze 1, jak również i związki wyjściowe, których wytwarzanie nie zostało bezpośrednio opisane są wytwarzane w analogiczny sposób lub sposobem znanym fachowcom z zastosowaniem zwykłych technik wytwarzania.

Przykłady

Produkty końcowe

Przykład I. 3-[2-(2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloaminometylo)-3-metylo-fenylo]-oksazolidyn-2-on.

a) 8-[2-(2-chloroetoksykarbonyloamino)-6-metylo-benzyloamino]-2,3-diinetylo-imidazo[l,2-a]pirydyna

Do roztworu 8-(2-ammo-6-metylo-benzyloammo)-2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyny (19,65 g, 70 mmol) w bezwodnym dichlorometanie (600 ml) wkrapla się w temperaturze pokojowej, w ciągu około 30 minut, ester 2-chloroetylowy kwasu chloromrówkowego (12,4 g, 81 mmol) rozpuszczony w dichlorometanie (40 ml).

Następnie mieszaninę reakcyjnąmiesza się 16 godzin w temperaturze pokoj owej i w końcu ekstrahuje się roztworem kwaśnego węglanu sodu (4x200 ml).

Po ekstrakcji wodnych faz 200 ml dichlorometanu myje się połączone organiczne ekstrakty wodą (2x200 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża.

Pozostały, surowy produkt (33,9 g) jest bezpośrednio stosowany w dalszej reakcji w przykładzie Ib.

b) 3 -[2-(2,3 -dimetylo-imi dazo [ 1,2-a]pirydyno-8-yloaminometylo)-3 -metylo-fenylo] -oksazolidyn-2-on.

Do roztworu surowego produktu z przykładu la (33,8 g) w bezwodnym etanolu (800 ml) dodaje się stopniowo, silnie mieszając, w ciągu około 30 minut wodorek sodu (3,15 g, 80% roztwór w parafinie). Miesza się następnie jeszcze 30 minut w temperaturze pokojowej, dodaje następnie stopniowo wodę (200 ml) i oddestylowywuje się etanol w obrotowym aparacie destylacyjnym Osad odfiltrowywuje się pod próżnią myje wodą i suszy w próżni.

Surowy produkt oczyszcza się w procesie chromatografu na żelu krzemionkowym (środek nośny: toluen/dioksan = 4Ί)

Po zatężemu frakcji o R_f= 0,15 i krystalizacji z octanu etylu/diizopropyloeteru wydziela się związek tytułowy (13,6 g, 63%) w postaci beżowego ciała stałego. Temperatura topnienia 139-140°C.

c) W reakcji tytułowego związku rozpuszczonego w acetonie z kwasem metanosulfonowym otrzymuje się metanosulfoman tytułowego związku o temperaturze topnienia 232-235°C.

180 278

Przykład II. 3-[2-(3-chloro-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloaminometylo)-3-metylo-fenylo]-oksazolidyn-2-on.

a) 8-[2-(2-chloroetoksykarbonyloamino)-6-metylo-benzyloamino]-3-chloro-2-metylo-imidazo[ 1,2-a]pirydyna

Sposobem opisanym w przykładzie la, w reakcji 8-(2-amino-6-metylo-benzyloamino)-3-chloro-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyny (0,27 g) i estru 2-chloroetylowego kwasu chloromrówkowego (0,18 g) w dichlorometanie (30 ml) otrzymuje się tytułowy związek w postaci brązowego oleju, który stosuje się bezpośrednio w dalszej reakcji Ilb

b) 3-[2-(3-chloro-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloaminometylo)-3-metylo-fenylo]-oksazolidyn-2-on.

Sposobem opisanym w przykładzie Ib, w reakcji surowego produktu z przykładu Ila (0,37 g) i wodorku sodu (0,45 g, 80% w parafinie) w bezwodnym etanolu (20 ml), po krystalizacji z octanu etylu/eteru naftowego otrzymuje się tytułowy związek (70 mg, 21%) w postaci beżowej substancji stałej. Temperatura topnienia 137-139°C.

Przykład III. 3-[2-(3-hydroksymetylo-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloaminometylo)-3-metylo-fenylo]-oksazolidyn-2-on.

a) 8-[2-(2-chloroetoksykarbonyloamino)-6-metylo-benzyloamino]-3-formylo-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyna

Sposobem opisanym w przykładzie la w reakcji 8-(2-amino-6-metylo-benzyloamino)-3-formylo-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyny (2,03 g) i estru 2-chloroetylowego kwasu chloromrówkowego (1,01 g) w chlorometanie (120 ml) otrzymuje się tytułowy związek w postaci brązowego oleju, który stosuje się bezpośrednio w dalszej reakcji w przykładzie Illb.

b) 3-[2-(3-formylo-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloaminometylo)-3-metylo-fenylo] -oksazohdyn-2-on.

Sposobem opisanym w przykładzie Ib, w reakcji surowego produktu z przykładu Ilia (0,12 g) i wodorku sodu (0,01 g, 80% w parafinie) w bezwodnym etanolu (10 ml), po krystalizacji z octanu etylu/diizopropyloeteru otrzymuje się tytułowy związek (80 mg, 73%) w postaci beżowej substancji stałej. Temperatura topnienia 196-197°C.

c) 3-[2-(3-hydroksymetylo-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloammometylo)-3-metylo-fenylo]-oksazolidyn-2-on.

Roztwór 3-[2-(3-formylo-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloaniinometylo)-3-metylo-fenylo]-oksazolidyn-2-onu (0,18 g, 0,49 mmol) i boranu sodu (19 mg, 0,5 mmol) w bezwodnym etanolu (20 ml) miesza się w czasie 30 minut, w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 75 ml wody, oddestylowuje się etanol w obrotowym aparacie destylacyjnym i wodną pozostałość ekstrahuje się octanem etylu (3x50 ml).

Organiczne ekstrakty myje się wodą (50 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęza. Po krystalizacji z diizopropyloeteru otrzymuje się tytułowy związek (120 mg, 66%) w postaci beżowej substancji stałej. Temperatura topnienia 152-157°C.

Przykład IV. 3-[2-(3-hydroksymetylo-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloksymetylo)-3-metylo-fenylo]-oksazohdyn-2-on.

a) 8-[2-(2-chIoroetoksykarbonyloamino)-6-metylo-benzyloksy]-3-formyło-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyna

Sposobem opisanym w przykładzie la w reakcji 8-(2-amino-6-metylo-benzyloksy)-3-formylo-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyny (2,36 g) i estru 2-chloroetylowego kwasu chloromrówkowego (1,3 g) w dichlorometanie (150 ml) otrzymuje się tytułowy związek w postaci brązowego oleju, który stosuje się bezpośrednio w dalszej reakcji w przykładzie Illb.

b) 3-[2-(3-formylo-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloksymetylo)-3-metylo-fenylo]-oksazolidyn-2-on.

Sposobem opisanym w przykładzie Ib w reakcji surowego produktu z przykładu IVa (1,14 g) z wodorkiem sodu (0,13 g, 80% w parafinie), w bezwodnym etanolu (200 ml), po krystalizacji

180 278 z octanu etylu/diizopropyloeteru otrzymuje się związek tytułowy (0,7 g, 67%) w postaci beżowej stałej substancji. Temperatura topnienia 242-244°C.

c) 3-[2-(3-hydroksymetylo-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloksymetylo)-3-metylo-fenylo]-oksazohdyn-2-on.

Roztwór 3-[2-(3-fbrmylo-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloksymetylo)-3-metylofenylo]-oksazolidyn-2-onu (1,39 g, 3,8 mmol) i boranu sodu (0,19 g, 4,75 mmol) w bezwodnym etanolu (125 ml) miesza się 1,5 godziny w temperaturze pokojowej.

Następnie dodaje się 100 ml wody, oddestylowuje się etanol w obrotowym aparacie destylacyjnym i wodną pozostałość miesza się 30 min w 4°C.

Osad odfiltrowywuje się, myje zimną wodą i suszy w próżni.

Otrzymuje się tytułowy związek (1,28 g, 91%) w postaci beżowej substancji stałej. Temperatura topnienia 190-193°C.

PrzykładV. 5-chlorometylo-3-[2-(2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloaminometylo)-3-metylo-fenylo]-oksazolidyn-2-on.

a) Do 591 ml (1,14 mol) roztworu fosgenu w toluenie (1,93 mol/1) wkrapla się w ciągu 2 godzin, w temperaturze 5-8°C mieszaninę 150 g (1,14 mol) 1,3-dichloropropanolu i 90,2 g (1,14 mol) pirydyny i miesza jeszcze 24 godziny w temperaturze 20°C.

Przedmuchuje się N₂, odfiltrowywuje się chlorowodorek pirydyny, przemywa wodą suszy siarczanem magnezu i po frakcjonowanej destylacji otrzymuje się 102 g (47%) estru (2-chloro1 -chlorometyloetylowego) kwasu chloromrówkowego. Temperatura wrzeńial40-145°C/mbar

b) Miesza się roztwór 2,0 g (7,13 mmol) 8-(2-amino-6-metylo-benzyloamino)-2,3-dimetylo-imidazo[ 1,2-a]-pirydyny 11,5 g (7,84 mmol) związku wyżej wskazanego w 80 ml dichlorometanu w ciągu 2 dni w temperaturze pokojowej. Organiczny roztwór myje się nasyconym roztworem węglanu sodu i wodą suszy siarczanem magnezu i zatęża w próżni.

Otrzymuje się 3,4 g surowej 8-{2-[(2-chloro-l-chlorometyloetoksy)karbonyloamino]-6-metylo-benzyloamino}-2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyny w postaci oleju, który stosuje w następnym etapie reakcji.

c) Do roztworu wyżej wskazanego związku w 30 ml etanolu wkrapla się w temperaturze 20°C roztwór 0,48 g 85% wodorotlenku potasu w 4 ml etanolu i miesza następnie jeszcze 5 godzin.

Zatęża się pod próżnią dodaje się wodę, ekstrahuje dichlorometanem i zatęża się pod próżnią osuszoną siarczanem magnezu warstwę organiczną. Łączy się pozostałość z 5 ml etanolu i oziębia w łaźni z lodem.

Otrzymuje się 1,2 g związku tytułowego. Temperatura topnienia 141-143°C.

Przykład VI. Chlorowodorek3-[2-(2,3-dimetylo-imidazo[ 1,2-a]pirydyno-8-yloaminometylo)-3-metylo-fenylo]-5-metylo-oksazohdyn-2-on.

a) Analogicznie jak w przykładzie Va otrzymuje się w reakcji 2-chloro-l-propanolu z fosgenem ester 2-chloro-l-metyloetylowy kwasu chloromrówkowego. Temperatura wrzenia 55-56°C/17 mbar.

b) Analogicznie jak w przykładzie Vb prowadzi się reakcję 2,0 g (7,13 mmol) 8-(2-amino6-metylo-benzyloamino)-2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydynyi l,23g(7,85 mmol) wytworzonego wyżej związku i otrzymuje się 3,1 g surowej 8-{2-[(2-chloro-l-metyloetoksy)karbonyloamino]-6-metylo-benzyloamino}-2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyny w postaci amorficznej masy.

c) Do 2,9 wyżej wytworzonego związku w 15 ml etanolu, w temperaturze pokojowej wkrapla się roztwór 0,48 g 85% KOH w 15 ml etanolu i miesza się w ciągu 12 godzin. Zatęża się pod próżnią łączy z wodą ekstrahuje dichlorometanem i zatęża pod próżnią osuszoną siarczanem magnezu organiczną warstwę. Pozostałość miesza się z 0,3 ml stężonego kwasu solnego i acetonu i otrzymuje się 1,5 g związku tytułowego. Temperatura topnienia 274-275°C (rozkład)

180 278

Przykład VII. 3-(2-(2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloaminometylo)-3-metylo-fenylo]-4-metylo-oksazolidyn-2-on. '

a) Analogicznie jak w przykładzie Vb z estru 2-chloropropyłowego kwasu chloromrówkowego i 8-(2-amino-6-metylo-benzyloamino)-2,3-dimetylo-imidazo(l,2-a]pirydyny otrzymuje się 8-[2-(2-chloropropoksykarbonyloamino)-6-metylo-benzyloamino]-2,3-dimetylo-imidazo (1,2-a]pirydynę.

b) Z wyżej wymienionego związku i roztworu wodorotlenku potasu w etanolu otrzymuje się sposobem analogicznym jak w przykładzie Vc, tytułowy związek.

Przykład VIH. 3-(2-(2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloaminometylo)-3-metylo-fenylo]-5-metoksymetylo-oksazolidyno-2-on.

a) Analogicznie jak w przykładzie Vb otrzymuje się 8-(2-(l-chlorometylo-2-metoksyetoksykarbonyloamino)-6-metylo-benzyloamino]-2,3-dimetylo-imidazo( 1,2-a]pirydynę z estru (l-chlorometylo-2-metoksyetylowego) kwasu chloromrówkowego (Helv Chm.Acta 44, 105, 1961) i 8-(2-amino-6-metylobenzyloamino)-2,3-dimetyloimidazo[l,2-a]pirydyny.

b) Ze związku wyżej wytworzonego i roztworu wodorotlenku potasu w etanolu, otrzymuje się sposobem analogicznym jak w przykładzie Vc, tytułowy związek.

Przykład IX. 1-(2-(2,3-dimetylo-imidazo(l,2-a]pirydyno-8-yloaminometylo)-3-metylo-fenylo]-pirolidyno-2-on. ¹'

a) 8-[2-(4-chlorobutyryloamino)-6-metylo-benzyloamino]2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyna.

Do roztworu 2,2 g (7,85 mmol) 8-(2-amino-6-metylobenzyloamino]-2,3-dimetylo-imidazo(l,2-a]pirydyny i 0,63 ml (7,85 mmol) pirydyny w 30 ml dichlorometanu, wkrapla się mieszając, w temperaturze 0-5°C 0,88 ml (7,85 mmol) chlorku 4-chlorobutyrylowego i następnie miesza się jeszcze 2 godziny w temperaturze 0-20°C.

Miesza się z wodąi kwaśnym węglanem potasu do uzyskania pH = 7, wytrząsa się, suszy warstwę organiczną siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią.

Pozostałość przekrystalizowywuje się z toluenu i eteru naftowego (50/70°C). Otrzymuje się 2,6% (86%) tytułowego związku. Temperatura topnienia 138-140°C.

b) 1-(2-(2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloaminometylo)-3-rnetylo-fenylo]-pirohdyno-2-on.

Do roztworu 2,4 g (6,24 mmol) wyżej wytworzonego związku w 60 ml etanolu, wkrapla się roztwór 0,41 g(6,25 mmol) 85%KOH w 15 ml etanolu, w temperaturze pokojowej i miesza jeszcze 4 godziny. Zatęża się roztwór pod próżnią do objętości około 30 ml, rozcieńcza się wodą i wytrząsa wielokrotnie z estrem etylowym kwasu octowego.

Organiczną warstwę suszy się siarczanem magnezu, zatęża pod próżnią. Pozostałość łączy się z izopropyloeterem do krystalizacji.

Otrzymuje się 2,0 g (92%) tytułowego związku. Temperatura topnienia 138-141°C.

Przykład X. l-(2-(3-chloro-2-metylo-imidazo(l,2-a]pirydyno-8-yloaminometylo-3 -metylo-feny lo] -pirolidyno-2-on.

a) 8-[2-(4-chlorobutyryloamino)-6-metylo-benzyloamino]-3-chloro-2-metylo-imidazo(l,2-a]pirydyna.

Sposobem opisanym w przykładzie IXa, w reakcji 8-[2-amino-6-metylo-benzyloamino)-3-chloro-2-metylo-imidazo(l,2-a]pirydyny i chlorku 4-chlorobutyrylu, po krystalizacji z octanu etylu/cykloheksanu otrzymuje się związek tytułowy w postaci beżowego proszku. Wydajność 66%. Temperatura topnienia 127-130°C.

b) l-[2-(3-chloro-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloaminometylo-3-metylo-fenylo]-pirohdyno-2-on.

Sposobem opisanym w przykładzie IXb, w reakcji związku wyżej wytworzonego z wodorotlenkiem potasu w etanolu i następnej krystalizacji z diizopropyloeteru otrzymuje się tytułowy związek w postaci beżowego proszku. Wydajność 77%. Temperatura topnienia 265-267°C.

180 278

Związki wyjściowe

Al. 3-chloro-2-metylo-8-pivaloiloamino-imidazo[1,2-a]pirydyna

5,0 g (18,6 mmol) chlorowodorku 2-metylo-8-pivaloiloaminoimidazo[l,2-a]pirydyny (temperatura topnienia 229-230°C) wytworzonej z 8-amino-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyny i chlorku pivalolilu, rozpuszcza się w kwasie octowym (20 ml) i przepuszcza się w temperaturze 15°C powoli gazowy chlor aż do chwili zakończenia reakcji (wg DC-kontroh) (około 20 minut).

Następnie oddestylowywuje się rozpuszczalnik, pozostałość pochłania się w octanie etylu/wodzie (każdorazowo 30 ml), nastawia się zasadowość nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu i ekstrahuje.

Następnie ekstrahuje się jeszcze raz octanem etylu (3 x 30 ml)

Połączone organiczne ekstrakty myje się wodą (50 ml), suszy nad siarczanem magnezu i zatęża.

Pozostałość oczyszcza się w procesie chromatografii na żelu krzemionkowym (środek nośny: toluen/dioksan = 9:1).

Po zatężeniu frakcji o R_f = 0,2 otrzymuje się tytułowy związek (4,1 g; 83%) w postaci bezbarwnej stałej substancji. Temperatura topnienia 117-118°C.

A2. 8-amino-3-chloro-imidazo[l,2-a]pirydyna

Suspensję 3-chloro-2-metylo-8-pivaloiloamino-imidazo[l,2-a]pirydyny (4,0 g, 15 mmol) w 60% kwasie siarkowym (25 ml) miesza się w ciągu 1 godziny, w temperaturze 100°C.

Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się 100 ml wody i nastawia się pH roztworu na pH = 10 za pomocą 10 N ługu sodowego.

Następnie ekstrahuje się octanem etylu (3x50 ml). Połączone organiczne ekstrakty myje się 50 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża.

Pozostałość wprowadza się do wrzącego toluenu, klaruje na żelu krzemionkowym i krystalizuje.

Wydziela się tytułowy związek w postaci beżowej stałej substancji.

Wydajność 1,9 g (70%). Temperatura topnienia 126-127°C.

BI. 8-(6-metylo-2-nitro-benzyloamino]-2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyna

Do roztworu 8-amino-2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyny (14,7 g) i chlorku 6-metylo-2-nitrobenzylu (18,6 g) w 100 ml acetonu dodaje się do temperatury pokojowej 15,0 g jodku sodu i 31,0 g węglanu sodu i następnie ogrzewa się 6 godzin pod chłodnicązwrotnądo wrzenia.

Po oziębieniu roztworu do temperatury pokojowej i zatężeniu, pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie złożonej z 200 ml octanu etylu i 200 ml wody i oddziela fazę organiczną.

Po następnych trzech ekstrakcjach każdorazowo 100 ml octanu etylu, połączone organiczne fazy suszy się nad siarczanem magnezu i w końcu zatęża do 80 ml. Krystalizuje 12,1 g tytułowego związku w postaci stałej substancji o zabarwieniu słabo żółtym. Ług macierzysty zatęża się. Po chromatograficznym oczyszczeniu pozostałości na żelu krzemionkowym (środek nośny: toluen/dioksan = 6:1) otrzymuje się dalsze 14 g krystalicznego produktu.

Po przekrystahzowamu obu frakcji z octanu etylu otrzymuje się 21,5 g (76%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 160-162°C.

B2. 8-(6-metylo-2-mtro-benzyloksy)-2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyna

Suspensję 8-hydroksy-2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyny (7,46 g, 46 mmol), chlorku 6-metylo-2-nitrobenzylu (9,35 g, 50,4 mmol), węglanu sodu (11,24 g, 105 mmol) i jodku sodu (7,63 g, 50,4 mmol) w acetonie (750 ml) ogrzewa się 8 godzin pod chłodnicą zwrotną.

Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się 200 ml wody i oddestylowuje się aceton w obrotowym aparacie destylacyjnym. Wodną pozostałość następnie miesza się 30 minut w temperaturze 4°C. Po tym odfiltrowywuje się jasno brązowy osad, myje wodąi suszy w próżni.

Dalej oczyszcza się produkt chromatograficznie na żelu krzemionkowym (środek nośny: toluen/dioksan = 5Ί). Frakcje R_f = 0,2 zatęża się i przekrystalizowywuje z octanu etylu/cykloheksanu.

Wydziela się tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej.

180 278

Wydajność 8,31 g (58%). Temperatura topnienia 168-171°C.

B3. 3-chloro-2-metylo-8(6-metylo-2-nitro-benzyloamino)-imidazo[l,2-a]pirydyna

W reakcji 8-amino-3-chloro-imidazo[l,2-a]pirydyny (9,26 g), chlorku 6-metylo-2-nitrobenzylu (10,5 g), węglanu sodu (13,7 g) i jodku sodu (8,55 g) w acetonie (380 ml) otrzymuje się sposobem opisanym w przykładzie B1, po chromatografii na żelu krzemionkowym (środek nośny toluen/dioksan = 20:1) i krystalizacji z octanu etylu/cykloheksanu 10,6 g (63%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 142-144°C.

B4. 8-(2-III-rzęd.-butoksykarbonyloamino-6-metylo-benzyloamino)-2,3-dimetylo-imidazo[1,2-a]pirydyna

W reakcji 8-amino-2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyny (4,8 g), chlorku 2-IIIrzęd.-butoksykarbonyloamino-6-metylobenzylu (9,2 g), jodku sodu (5,5 g) i węglanu sodu (8,0 g) w acetonie (250 ml) otrzymuje się sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie B1, po chromatografu na żelu krzemionkowym (środek nośny: toluen/dioksan 20:1) i przekrystalizowaniu z dizopropyloeteru 7,1 g (62%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 149-152°C.

B5. 8-(2-III-rzęd -butoksykarbonyloamino-6-metylo-benzyloksy)-2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyna

W reakcji 8-hydroksy-2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyny (1,6 g), chlorku 2-IIIrzęd.-butoksykarbonyloamino-6-metylobenzylu (3,1 g), jodku sodu (1,8 g) i węglanu sodu (2,7 g) w acetonie (350 ml) otrzymuje się sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie BI, po chromatografii na żelu krzemionkowym (środek nośny: toluen/dioksan 5:1) i przekrystalizowaniu z cykloheksanu 3,0 g (78%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 128-131°C.

B6. 8-(2-III-rzęd.-butoksykarbonyloamino-6-metylo-benzyloamino)-3-formylo-2-metylo-imidazo[l ,2-a]pirydyna

W reakcji 8-amino-3-formylo-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyny (4,0 g), chlorku 2-III— rzęd.-butoksykarbonyloammo-6-metylobenzylu (7,0 g), jodku sodu (4,1 g) i węglanu sodu (6,1 g) w acetonie (250 ml) otrzymuje się sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie B1, po chromatografu na żelu krzemionkowym (środek nośny toluen/dioksan 9:1) i przekrystalizowaniu z diizopropyloeteru 7,3 g (81%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 210-212°C.

B 7. 8-(2-III-rzęd. -butoksykarbonyloammo-6-metylobenzyloksy)-3-formylo-2-metylo-imidazo[l ,2-a]pirydyna

W reakcji 3-formylo-8-hydroksy-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyny (2,4 g), chlorku 2-III-rzęd.-butoksykarbonyloamino-6-metylobenzylu (4,2 g), jodku sodu (2,5 g) i węglanu sodu (3,7 g) w acetonie (400 ml) otrzymuje się sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie B1, po przekrystalizowaniu z diizopropyloeteru/octanu etylu 4,4 g (80%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 180-191°C.

Cl 8-(2-amino-6-metylo-benzyloamino)-2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyna

Metoda A:

Roztwór 8-(6-metylo-2-nitrobenzyloamino)-2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyny (61 g) w metanolu (5,51) poddaje się uwodornieniu w obecności 15 g palladu na węglu aktywnym (5%) jako katalizatorze, w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym, w ciągu 1,5 godzin Po odfiltrowaniu katalizatora i zatężeniu, pozostałość rozpuszcza się we wrzącym octanie etylu (2,71). Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wydziela się 51 g (82%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 206-208°.

Metoda B:

6,7 g 8-(2-III-rzęd.-butoksykarbonyloamino-6-metylobenzyloammo)-2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyny wprowadza się stopniowo w temperaturze 25-30°C do mieszaniny kwasu trifluorooctowego (30 ml) i anizolu (3 ml). Po 30 minutowym mieszaniu w temperaturze

180 278 pokojowej wlewa się roztwór do 100 ml lodowatej wody i następnie miesza z 75 ml 6 N ługu sodowego.

Osad odfiltrowywuje się i oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik : toluen/dioksan = 8:1). Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje się 3,1 g (62%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 206-208°C.

C2. 8-(2-amino-6-metylo-benzyloamino)-3-formylo-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyna

W reakcji 8-(II-rzęd.-butoksykarbonyloamino-6-metylo-benzyloamino)-3-fonnylo-2metylo-imidazo[l,2-a]pirydyny (3,6 g), kwasu trifluorooctowego (15 ml) i anizolu (5 ml) otrzymuje się sposobem opisanym w przykładzie C1 (metoda B), po chromatografii na żelu krzemionkowym (środek nośny toluen/dioksan = 9:1) i krystalizacji z octanu etylu/cykloheksanu 2,3 g (76%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 230-234°C.

C3. 8-(2-amino-6-metylo-benzyloksy)-3-formylo-2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyna

W reakcji 8-(III-rzęd.-butoksykarbonyloamino-6-metylo-benzyloksy)-3-formylo-2-mety- lo-imidazo[l ,2-a]pirydyny (5,0 g) i kwasu trifluorooctowego (40 ml) otrzymuje się sposobem przedstawionym w przykładzie C1. (metoda B) 3,57 g (96%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 144-150°C (rozkład).

C4. Chlorowodorek 8-(2-amino-6-metylo-benzyloamino)-3-chloro~2-metylo-imidazo[l,2-a]pirydyny

Roztwór 8-(2-niti'o-6-metylo-benzyloamino)-3-chloro-2-metylo-imidazo[l,2-a]puydyny (2,0 g, 6 mmol) w metanolu (175 ml) i dioksanie (175 ml) łączy się z katalizatorem platynowym na węglu (5%) i uwodamia się 2 godziny, w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym.

Po 2 godzinach dodaje się 5 ml 2 N kwasu solnego i jeszcze raz uwodamia się w czasie 1 godziny w warunkach analogicznych jak wyżej.

Następnie katalizator odfiltrowywuje się, nastawia się wartość pH filtratu 2 N ługiem sodowym na pH = 8,5, a rozpuszczalnik oddestylowuje się w obrotowej aparaturze do destylacji. Pozostałość rozpuszcza się w 400 ml wrzącego octanu etylu.

Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się 250 ml diizopropyloeteru i miesza 30 mm w temperaturze 4°C do całkowitej krystalizacji. Następnie osad odfiltrowywuje się pod próżnią. Wydziela się tytułowy związek (1,66 g, 92%) w postaci beżowej substancji stałej. Temperatura topnienia 243-246°C.

Możliwość przemysłowego stosowania związków o wzorze 1. Związki o wzorze 1 i ich sole posiadają cenne własności farmakologiczne, które czynią te związki użytecznymi przemysłowo.

Związki te wykazują, zwłaszcza doskonałe działanie hamujące wydzielanie kwasów żołądkowych i znakomite działanie ochronne na żołądek i jelita u ciepłokrwistych zwierząt. Jednocześnie związki według wynalazku odznaczają się wysoką selektywnością działania, porównawczą długością czasu działania, dobrą skutecznością działania w jelitach, brakiem w zasadzie działań ubocznych i szerokim spektrum terapeutycznego działania.

Pod pojęciem „ochrona żołądka i jelit” rozumie się ochronę i leczenie chorób przewodu pokarmowego, zwłaszcza chorób zapalnych i zaburzeń (jak np. wrzód żołądka, wrzód dwunastnicy, zapalenia żołądka, podrażnienia żołądkowe na skutek nadkwasoty lub działania leków), które mogą być przykładowo wywoływane przez mikroorganizmy (np. Hehcobacter pylon), toksyny bakteni, lekarstwa (np: określone leki przeciw reumatyczne i przeciw zapalne), chemikalia (np. etanol), kwasy żołądkowe lub stres.

Związki według wynalazku posiadają przy tym także działanie przeciw zarazkom Helicobacter pylori.

Związki według wynalazku swoimi doskonałymi własnościami badanymi na różnych modelach, na których określane są własności przeciwwrzodowe i własności przeciwdziałające wydzielaniu kwasu wyraźnie przewyższają związki znane ze znanego stanu techniki.

180 278

W związku z tymi własnościami związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole nadają się doskonale do zastosowania w medycynie i weterynarii, przy czym zwłaszcza są stosowane do leczenia i/lub profilaktyki schorzeń żołądka i/lub jelit.

Tak więc związki według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu i/lub profilaktyce wyżej omówionych chorób.

Związki według wynalazku mają zastosowanie do wytwarzania leków stosowanych w leczeniu i/lub profilaktyce wyżej wskazanych chorób. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego do zapobiegania i leczenia chorób przewodu pokarmowego, charakteryzuje się tym, że skuteczną ilość substancji czynnej o wzorze 1, w którym

R_o oznacza (Cj-CJalkil, hydroksymetyl, chlorowiec lub grupę tiocyjanianową,

Rj oznacza (CpC^alkil,

R₂ oznacza wodór, (Cj-C₄)alkil, (C_rC₄)alkoksyl, chlorowiec lub trifluorometyl,

R₃ oznacza wodór lub (C]-C₄)alkil,

R₃' oznacza wodór, (Cj-C^alkil lub podstawiony (C_rC₄)alkil z jednym lub dwoma takimi samymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, (CpC^alkoksyl, lub (C₁-C₄)alkoksy(C₁-C₄)alkoksyl,

R₄ oznacza wodór, (C_rC₄)alkil, (Cj-CĄalkoksyl, chlorowiec lub trifluorometyl,

R₅ oznacza wodór, (CpC^alkil, (C]-C₄)alkoksyl lub chlorowiec

A oznacza O(tlen) lub NH i

Y oznacza O(tlen) lub CH₂ lub jego soli farmakologicznie dopuszczalnej miesza się ze zwykle stosowanymi w środkach farmaceutycznych środkami pomocniczymi i/lub nośnikami.

Dalszym przedmiotem wynalazku sąśrodki farmakologiczne, charakteryzujące się tym, ze zawierają skuteczną ilość związku o wzorze ogólnym 1 i/lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól jako substancję czynną oraz zwykle stosowane w środkach farmaceutycznych farmaceutyczne środki pomocnicze i/lub nośniki, przy czym we wzorze 1 podstawniki R_o, R_b R₂, R₃, R₃', R₄, R₅, A i Y mają wyżej podane znaczenie.

Środki lecznicze wytwarza się sposobami znanymi fachowcom.

Jako środki lecznicze stosuje się farmakologicznie skuteczne związki o wzorze 1 i ich sole (stanowią one substancję czynną) jako takie lub korzystnie w połączeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi np. w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, czopków, plastrów (np: plastry przezskóme), emulsji, suspensji lub roztworów, przy czym korzystna zawartość substancji czynnej wynosi 0,1-95%, przy czym przez odpowiedni wybór środków pomocniczych lub nośników można uzyskać odpowiednią do substancji czynnej i/lub do wystąpienia pożądanego działania substancji czynnej, galenowąpostać (np: postać o opóźnionym działaniu i postać odporna na kwas żołądkowy). Oczywistym jest dla fachowca, jakie substancje pomocnicze, względnie nośniki są odpowiednie dla pożądanej formy leku. Obok rozpuszczalników, środków żelujących, substancji stanowiących bazę w czopkach, substancji pomocniczych w tabletkach i innych nośników substancji czynnej mogą być stosowane przykładowo antyutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki odpieniające, środki korygujące smak, środki konserwujące, współrozpuszczalniki, środki barwiące lub promotory przenikalności lub środki kompleksujące (np. cyklodekstryna).

Substancje czynne mogąbyć aplikowane przykładowo doustnie, pozajelitowe lub poprzez skórę. W ogólności okazało się korzystnym w medycynie ludzkiej, przy podawaniu doustnym, podawanie substancji czynnej w jednorazowej dawce dziennej wynoszącej 0,01-20, zwłaszcza 0,05-5,0, zwłaszcza 0,1-1,5 mg/kg wagi ciała, ewentualnie w dawce zwiększonej, zwłaszcza w postaci 1-4 pojedynczych dawek do uzyskania żądanego efektu.

W przypadku podawania pozajelitowego mogą być stosowane podobne, względnie (zwłaszcza przy podawaniu dożylnym substancji czynnych) z reguły niższe dawki.

Ustalenie każdorazowo wymaganego optymalnego dozowania oraz sposobu aplikowania substancji czynnej może być z łatwością dokonane przez każdego specjalistę, na podstawie jego fachowej wiedzy.

180 278

Jeżeli stosuje się związki według wynalazku i/lub ich sole do leczenia wyżej omówionych chorób, to środki farmaceutyczne mogą zawierać również jedną lub więcej farmakologicznie aktywnych składników innej grupy leków jak: leki zobojętniające kwas, przykładowo wodorotlenek aluminium, glinian magnezu; leki uspakajające jak benzodiazepina, przykładowo Diazepam, leki rozkurczowe jak np. Bietamiverin, Camylofm; leki antycholinergiczne jak np: Oxyphencyclimin, Phencarbamid; leki do znieczulania miejscowego jak np: Tetracain, Procain; ewentualnie enzymy, witaminy lub aminokwasy. W związku z tym korzystnym jest, zwłaszcza połączenie związków według wynalazku z farmaceutykami hamującymi wydzielanie kwasów żołądkowych jaknp. H₂-blokery (np. Cimetydyna, Ranitydyna), substancje hamujące H⁺/K⁺-ATPazę (np. Omeprazol, Pantoprazol) lub dalej z tak zwanymi obwodowymi substancjami antychohnergicznymi (np. Pirenzepina, Telenzenpma) jak również z antagonistami gastryny, w celu wzmocnienia (w sensie addytywnego lub ponad addytywnego działania) głównego działania i/lub eliminowania ubocznego działania lub jego zmniejszenia lub w połączeniu z substancjami antybakteryjnymi (jak np: cefalosporyny, tetracykliny, kwas nalidiksowy, penicyliny lub także sole bizmutu) do zwalczania Helicobacter pylon.

Farmakologiczne badania

Znakomite działanie ochronne na żałądek i działanie hamujące wydzielanie kwasów żołądkowych związków według wynalazku można wykazać w badaniach na modelach zwierzęcych. Numery związków według wynalazku stosowanych w doświadczeniach na przedstawionych modelach odpowiadają numerom związków w przykładach.

Sprawdzenie własności hamowania wydzielania soku żołądkowego na perfundowanym żołądku szczurzym.

W następującej tabeli A przedstawiono wpływ związków według wynalazku po podaniu dożylnym na stymulowane przez pentagastrynę wydzielanie kwasów przez perfundowany żołądek szczura in vivo.

Tabela A

Nr	Dawka (pmoł/kg) l.V	Hamowanie wydzielania kwasów %
Ib	3	100
9b	3	100

Metodyka badań

Szczury poddaje się narkozie (CD-szczury, samice, 200-250 g; 1,5 g/kg i.m. uretan) i po tracheotomi rozcina się brzuch cięciem przez środek nadbrzusza.

Cewnik z PCV umocowuje się transoralnie w przełyku i dalej przez odźwiemik w ten sposób, aby przewód dosięgnął żołądka. Ceownik prowadzący z odźwiemika wyprowadzony jest na zewnątrz poprzez boczny otwór w prawej ścianie brzucha.

Po dokładnym wypłukaniu żołądka (około 50-100 ml), przepuszcza się przez żołądek w sposób ciągły roztwór fizjologiczny NaCl (0,5 ml/min, pH = 6,8-6,9; Braun-Umta I). Określa się następnie co 15 mmut wartość pH zebranego, przepływającego płynu (pH-metr 632, elektroda szklana EA 147; 0 = 5 mm Metrohm) i miareczkuje się świeżo przygotowanym roztworem 0,01 NaOH do pH = 7 (Dosimat 665 Metrohm) wydzielony kwas.

Stymulacja wydzielania kwasu żołądkowego następuje przez ciągłąinfuzję 1 pg/kg(= 1,65 ml/h i.v Pentagastryny (V. fem. sin) około 30 minut po zakończeniu operacji (tj. po zebraniu 2 wstępnych frakcji). Badane substancje wprowadzane są dożylnie w ilości 1 ml/kg w objętości cieczy 60 minut po rozpoczęciu ciągłej infuzji Pentagastryny.

180 278

Temperaturę ciała zwierząt utrzymuje się promieniowaniem podczerwonym i poduszkami elektrycznymi (automatyczne, ciągłe regulowanie odbytniczym czujnikiem temperatury) na stałym poziomie 37,8-38°C.

W tabeli podano takie wartości dawek, po podaniu których następuje maksymalne zahamowanie wydzielania soków żołądkowych -około 100%.

Przykład postaci preparatów farmaceutycznych

a) Tabletki zawierające 40 mg substancji czynnej 20 kg 3-(2-(2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloammometylo)-3-metylo-fenylo]-oksazolidyn-2-onu, 40 kg cukru mlekowego, 26 kg skrobi kukurydzianej i 3 kg poliwyntlopirolidonu zwilżono 20 litrami wody i granulowano przez sito o wielkości oczek 1,25 mm.

Granulat suszono w suszarce fluidalnej do osiągnięcia względnej wilgotności 50-60% i następnie połączono z 8 kg soli sodowej karboksymetylocelulozy, 2 kg talku i 1 kg stearynianu magnezu. Gotowy granulat sprasowywano w tabletki a' 200 mg o średnicy 7 mm.

b) Kapsułki zawierające 30 mg substancji czynnej. Rozdrobniono do postaci drobnego proszku 300 g 3-[2-(2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloaminometylo)-3-metylo-fenylo]-oksazolidyn-2-onu, 695 g mikrokrystalicznej celulozy i 5 g amorficznego kwasu krzemowego Proszek wymieszano dokładnie i napełniono nim twarde kapsułki żelatynowe wielkości 4.

c) Kapsułki zawierające 10 mg substancji czynnej. Rozdrobniono do postaci drobnego proszku 100 g 3-(2-(2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloaminometylo)-3-metylo-fenylo]-oksazohdyn-2-onu, 895 g mikrokrystalicznej celulozy i 5 g amorficznego kwasu krzemowego Proszek wymieszano dokładnie i napełniono nim twarde kapsułki żelatynowe wielkości 4.

d) Ampułki zawierające 10 mg substancji czynnej. Rozpuszczono 3,16 g chlorowodorek 3-(2-(2,3-dimetylo-imidazo[l,2-a]pirydyno-8-yloaminometylo)-3-metylo-fenylo]-oksazohdyn-2-onu, w roztworze 165,5 g mannitu i 0,5 g węglanu sodu w 1300 ml wody destylowanej. Dopełniono wodą destylowaną do 1500 ml i filtrowano w warunkach sterylnych. Roztwór ten wprowadzano po 5 ml do fiolek 15 ml i liofilizowano. Liofihzat może być odtworzony przez wprowadzenie 10 ml wody.

180 278

WZÓR 2

180 278

WZÓR 3

WZÓR 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe imidazopirydyno-azolidynony o ogólnym wzorze 1, w którym:

Rq oznacza (C^C^alkil, hydroksymetyl, chlorowiec lub grupę tiocyjamanową,

R, oznacza (Cj-C₄)alkil,

R₂ oznacza wodór, (C_rC₄)alkil, (C_rC₄)alkoksyl, chlorowiec lub trifluorometyl,

R₃ oznacza wodór lub (C]-C₄) alkil,

R₃' oznacza wodór, (C_rC₄)alkil lub podstawiony (C_rC₄)alkil z jednym lub dwoma takimi samymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, (C_rC₄)alkoksyl, lub (C₁-C₄)alkoksy(C₁-C₄)alkoksyl,

R₄ oznacza wodór, (C_rC₄)alkil, (C]-C₄)alkoksyl, chlorowiec lub trifluorometyl,

R₅ oznacza wodór, (Cj-C₄)alkil, (C,-C₄)alkoksyl lub chlorowiec

A oznacza O(tlen) lub NH i

Y oznacza O(tlen) lub CH₂ i ich sole.
2. Związki o ogómym wzorze 1, według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1:

Ro oznacza (C_rC₄)alkil, hydroksymetyl lub chlorowiec,

R] oznaczą (Cj-CJalkil,

R₂ oznacza (C_rC₄)alkil lub chlorowiec,

R₃ oznacza wodór lub (C_rC₄)alkil,

R₃' oznacza wodór, (Ci-C₄)alkil lub podstawiony (Cj-C₄)alkil z jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej chlorowiec, (C_rC₄)alkoksyl lub (C₁-C₄)alkoksy(C₁-C₄)alkoksyl,

R₄ oznacza wodór,

R₅ oznacza wodór,

A oznacza O(tlen) lub NH i

Y oznacza O(tlen) lub CH₂1 ich sole.
3. Związki o ogólnym wzorze 1, według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1:

Ro oznacza metyl, hydroksymetyl, chlor lub fluor,

Rj oznacza metyl,

R₂ oznacza (C_rC₄)alkil,

R₃ oznacza wodór lub (C j-C₄)alkil,

R₃' oznacza wodór, (C₁-C₄)alkil lub podstawiony (C_rC₄)alkil z jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej (C_rC₄)alkoksyl lub (C₁-C₄)alkoksy(C₁-C₄)alkoksyl,

R₄ oznacza wodór,

R₅ oznacza wodór,

A oznacza O(tlen) lub NH i

Y oznacza O(tlen) lub CH₂ i ich sole.
4. Związki o ogólnym wzorze 1, według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze l·

Rq oznacza metyl, hydroksymetyl lub chlor,

R] oznacza metyl,

R₂ oznacza (C_rC₄)alkil,

R₃ oznacza wodór lub (C_rC₄)alkil,

R₃' oznacza w⁷odór, (C_rC₄)alkil lub (Cj-CĄalkoksyĄCj-CJalkil lub (C_rC₄)alkoksy-(C₁-C₄)alkoksy-(C_l-C₄)alkil,

R₄ oznacza wodór,

R₅ oznacza wodór,

180 278

A oznacza O (tlen) lub NH i

Y oznacza O(tlen) lub CH₂1 ich sole.
5. Związki o ogólnym wzorze 1, według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1 R_{) oznacza fluor.
6. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 i ich soli, w którym:

Rq oznacza (Cj-C^alkil, hydroksymetyl, chlorowiec lub grupę tiocyjanianową,

Rj oznacza (C]-C₄)alkil,

R₂ oznacza wodór, (C₁-C₄)alkil, (CpC^alkoksyl, chlorowiec lub trifluorometyl,

R₃ oznacza wodór lub (C[-C₄)alkil,

R₃' oznacza wodór, (Cj-C^alkil lub podstawiony (C]-C₄)alkil z jednym lub dwoma takimi samymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, (C[-C₄)alkoksyl, lub (C₁-C₄)alkoksy(C₁-C₄)alkoksyl,

R₄ oznacza wodór, (C]-C₄)alkil, (C₁-C₄)alkoksyl, chlorowiec lub trifluorometyl,

R₅ oznacza wodór, (Cj-C₄)alkil, (Cj-C₄)alkoksyl lub chlorowiec

A oznacza O (tlen) lub NH i

Y oznacza O(tlen) lub CH₂, znamienny tym, że

a) redukuje się związki o wzorze 2, w którym R_b R₂, R₃, R₃', R₄, R₅, A i Y mająwyżej podane znaczenie w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R_o oznacza grupę hydroksymetylową lub

b) cyklizuje się związki o wzorze 3, w których R_o, R_b R₂, R₃, R₃', R₄, R₅, A i Y mająwyżej podane znaczenia a X oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, z odszczepieniem jednoczesnym związku HX i o ile jest to pożądane wytworzone związki o wzorze 1 przeprowadza się w sole lub o ile jest to pożądane związki wytwarzane w postaci soli przeprowadza się w związki w wolnej postaci.
7. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera skuteczną ilość związku o wzorze ogólnym 1 i/lub jego farmakologicznie dopuszczalnąsóljako substancję czynną oraz zwykle stosowane w środkach farmaceutycznych farmaceutyczne środki pomocnicze i/lub nośniki, przy czym we wzorze 1

R_c oznacza (Cj-CJalkil, hydroksymetyl, chlorowiec lub grupę tiocyjanianową,

R] oznacza (C_rC₄)alkil,

R₂ oznacza wodór, (Cj-C^alkil, (Cj-C^alkoksyl, chlorowiec lub trifluorometyl,

R₃ oznacza wodór lub (C]-C₄)alkil,

R₃' oznacza wodór, (C_rC₄)alkil lub podstawiony (C^C^alkil z jednym lub dwoma takimi samymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, (C_rC₄)alkoksyl, lub (C₁-C₄)alkoksy(C₁-C₄)alkoksyl,

R₄ oznacza wodór, (C]-C₄)alkil, (C₁-C₄)alkoksyl, chlorowiec lub trifluorometyl,

R₅ oznacza wodór, (C_rC₄)alkil, (Cj-C^alkoksyl lub chlorowiec

A oznacza O(tlen) lub NH i

Y oznacza O(tlen) lub CH₂ * * *

Wynalazek dotyczy nowych imidazopirydyno-azolidynonów, które powinny być stosowane jako substancje czynne w procesie wytwarzania leków, w przemyśle farmaceutycznym.

W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-A-O 033094 opisane zostały związki imidazo[l ,2-a]pirydyny, które w pozycji 8 mająpodstawnik arylowy stanowiący, zwłaszcza fenyl, tienyl, pirydyl lub fenyl podstawiony chlorem, fluorem, metylem, ΠΙ-rzęd.-butylem, trifluorometylem, metoksylem lub grupą cyjanową.

180 278

W opisie EP-A-0 033094 zostały przedstawione jako szczególnie interesujące grupy arylowe, grupy: fenylowa, o- lub p-fluorofenylowa, p-chlorofenylowa i 2,4,6-trimetylofenylowa, a spośród nich, zwłaszcza grupa fenylowa, o- lub p-fluorofenylowa i 2,4,6-trimetylofenylowa.

W europejskich zgłoszeniach patentowych EP-A-0 204285, EP-A-0 228006, EP-A-0 268989 i EP-A-0 308917 zostały opisane związki imidazo[l,2-a]pirydynowe, które w pozycji 3 mają podstawnik będący nienasyconą grupą alifatyczną, zwłaszcza ewentualnie podstawioną grupą alkinylową.

W europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A-0 266890 opisano związki imidazo[l,2-a]pirydynowe, podstawione w pozycji 8 grupą alkenylową alkilową lub cykloalkiloalkilową.

Stwierdzono, że następujące bliżej opisane związki, różniące się od związków znanych ze znanego stanu techniki, zwłaszcza podstawnikami w pozycji 8, mają nieoczekiwane i szczególnie korzystne własności.