PT95248B

PT95248B - Processo de preparacao de compostos de ureia substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT95248B
Application number: PT95248A
Authority: PT
Inventors: John Bondo Hansen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1989-09-08
Filing date: 1990-09-07
Publication date: 1997-06-30
Also published as: AU639487B2; HUT61019A; HU208433B; AU6341490A; US5330990A; IE69266B1; EP0491770A1; DK0419397T3; NZ235117A; EP0419397B1; FI921005A7; FI921005A0; CA2066696A1; NO920833L; DE69009646D1; PT95248A; EP0419397A1; IE903082A1; DK443489D0; DE69009646T2

Description

presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos de ureia substituídos, terapeuticamente activos, e de composições farmacêuticas compreendendo os compostos, e a um método de tratamento que utiliza estes compostos.

As patentes europeias EP158265 e EP235878 descrevem benzanú das e compostos de ureia substituídos, contendo uma cadeia lateral azabicíclica e possuindo actividade antagonista de 5-HT.

Verificou-se, agora, que existe uma classe de novos compostos, estruturalmente distintos, com maior actividade antagonista de δ-ΗΤ^. Estes compostos têm actividade antagonista dos recepto res 5-HTg, actividade anti-emética e/ou actividade melhoradora da mobilidade gástrica.

presente invento refere-se ao processo de preparação de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmacêuticamente acei tãvel:

R

(I) em que

R¹ é um grupo de fórmula II, III ou IV

(II)

N

(III)

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- 15onde n é 2 ou 3, pêl ou 2, qela3, re 1-3 e R e R sao H, alquilo C^_^ ou cicloalquilo Cg_g;

e onde R é um oxadiazol substituído com alquilo 0^_θ, alcenilo

C_{n o}, alcinilo C„ _o, cicloalcruilo C, ,, benzilo, fenilo alcoxilo 2“0 Z”O ^- Z g, alquilo gtio, amino ou alquilamino; ou

6 7 6 7 onde R^z é -C-R°=N-O-R^/, onde R° é hidrogénio ou metilo e R é alquilo 0^_θ, que pode estar substituído com cicloalquilo Cg_^;

e onde R é hidrogénio, halogéneo, nitro, aminas substituídas, trifluorometilo, alquilo C^_g ou alcoxilo C^_g.

processo de preparação de um composto de fórmula I ou de um seu sal, farmaceuticamente aceitável, compreende a reacção de um composto de fórmula V:

(V) com um composto de fórmula VI:

J-R^j (VI)

3 em que R , R e R sao definidos como anteriormente.

_ * 8 R é COQ, em que Q é um grupo removível por um nucleófilo, R e

R sao,conjuntamente, =C=0, ou R ê hidrogénio (quando R é hi- 8 8 9 drogênio); e quando R ê COQ ou R -N-R ê N=C=O, J e NH„ ou um seu derivado reactivo ou quando R ê hidrogénio, J é um gru po contendo um grupo carbonilo activado capaz de formar uma li gação CO-N- com o composto de fórmula V.

Os sais, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos deste invento, podem ser preparados de um modo convencional. Os sais de adição de ãcido podem ser preparados, por exemplo, por reacção

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do composto básico de fórmula I com um ácido, orgânico ou inorgâ nico, farmaceuticamente aceitãvel.

Os compostos de fórmula I que antagonizam o efeito do 5-HT nos receptores â-HT^, são úteis no tratamento de condições tais como desordens psicóticas (p.e., esquizofrenia e mania); ansiedade; náusea e vómitos, particularmente aqueles associados com a quimioterapia e radioterapia do cancro. Os compostos de fórmula I são também úteis no tratamento da estãse gástrica; dos sintomas de disfunção gastrintestinal, tais como os que ocorrem com a dispepsia, a úlcera péptica, a esofagite de refluxo, a flatulência e o síndroma do colon irritável; enxaqueca; e dor. Os compos. tos de fórmula I também podem ser usados no tratamento da dependência de drogas e de substâncias de abuso, da depressão e da demência, e de outras desordens, cognitivas.

Ao contrário, do que acontece com os tratamentos, com drogas existentes, para algumas das condições anteriores não se prevê que os compostos da invenção produzam efeitos secundários indesejáveis, devido â sua elevada selectividade para os receptores

5-HTg. Assim, por exemplo, as drogas neurolêpticas podem causar efeitos extrapiramidais, tais como a disquinêsia tardia, e as benzodiazepinas podem causar dependência.

De acordo com outro aspecto., o presente invento descreve um método de tratamento de um sujeito, humano ou animal, sofren do de uma desordem psicótica, tal como a esquizofrenia ou a mania; ou de ansiedade; de náusea ou vómitos, particularmente aqueles associados com a quimioterapia e radioterapia do cancro; de estãse gástrica; de sintomas de disfunção gastrintestinal, tais como a dispepsia, a esofagite de refluxo, a úlcera péptica, a flatulência e o síndroma do colon irritável; da enxaqueca; da dor; da dependência de drogas ou substâncias de abuso; da depres são; ou da demência e de outras desordens cognitivas, que consis te na administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou de um seu sal ou solvato, fisiologicamente aceitãvel.

Testaram-se os compostos de fórmula I, quanto à sua activida de antagonista de 5-HTg, usando o método seguinte:

/1

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-6Princípio

5-HT produz contracções no íleo da cobaia através de 2 receptores diferentes. 1) contracções directas pelos receptores 5-HT2 no músculo, 2) contracções indirectas pelos receptores 5-HT^ nos neurónios intrínsecos do intestino produzindo libertação de acetilcolina. Administrando 5-HT a tiras de íleo na presença de metisergida (para bloquear os receptores 5-HT₂) pode-se determinar a actividade dos receptores 5-HT₃·

Método

Mataram-se cobaias por deslocamento cervical, removeram-se os 15 cm terminais do íleo, prepararam-se tiras de 1,5-2,0 cm e inseriram-se em banhos de orgãos de 10 ml, contendo solução de Tyro des deficiente em cálcio con a seguinte composição (mM) NaCl (136,9) ;

KCl (2,68); CaCl₂ (0,9); MgCl₂ (1,05); NaCO₃ (11,9); Na^PC^ (0,42); glucose (5,55) e contendo metisergide (10 θΜ) , mantidos a 37 °C e gaseificados com 95% O₂ θ 5% CO₂· Mediu-se a actividade mecânica do músculo com um transdutor isométrico HSE 351, ligado a um registador de caneta potenciomêtrica por meio de um amplifi cador de ponte HSE. A tensão de repouso era de 1 g e deixou-se o tecido a equilibrar durante 1 hora.

Primeiro, obtém-se uma curva dose-respostá para a acetilcolina, para cada tecido. Depois, incuba-se um tecido, durante 20 minutos, ccm solução de Tytodes e três con solução de Tyrodes mais o antagonista 5-HT putativo. Após esta incubação constroem-se curvas dose-resposta para o 5-HT em todos os 4 tecidos (um de controlo e 3 com a droga a testar) . O tempo de contacto para o 5-HT é 30 segundos. Resultados

Para cada tecido mede-se a resposta máxima â acetilcolina e as respostas ao 5-HT são calculadas como percentagens da resposta máxima à acetilcolina (Ach) nesse tecido. Mede-se o pico da resposta ao 5-HT.

Para cada tecido ê referida a concentração de 5-HT que permite obter 100% da resposta máxima à acetilcolina (medida a 30 segundos).

O efeito de uma droga é quantificado como a razão da con-

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centração de 5-HT que produz 100% da resposta máxima à Ach na pre sença e na ausência do antagonista (razão de dose). O valor referido é a concentração de antagonista que dã uma razão de dose igual a 2, (A₂).

Na tabela I apresentam-se os resultados dos testes obtidos apõs testar alguns compostos da invenção.

Tabela I

EXEMPLO N9	A ₂ ^g/ml
5	0,016
6	0,1
18	0,012
8	0,0013
10	0,1
11	0,01
7	0,005
15	0,0018
16	0,012

O composto da invenção, conjuntamente com um adjuvante, trans portador ou diluente convencional e, se desejável, na forma de um sal de adição de ácido, farmaceuticamente aceitável, pode ser colocado sob a forma de composições farmacêuticas e suas unidades de dosagem e, nestas formas, pode ser utilizado como solido, por exemplo, como comprimidos ou cápsulas cheias, ou como líquido, por exemplo, como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cáp sulas cheias com os mesmos, todos para uso oral ou na forma de su positõrios para administração rectal; ou na forma de soluções injectáveis estéreis para uso parentérico (incluindo o uso subcutâneo) . Estas composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais, em proporçoes convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e estas formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade adequada, eficaz no alívio de perturbações do sis

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tema nervoso central, do ingrediente activo ponderada para a gama de dosagem diária a utilizar. Comprimidos contendo uma (1) mi ligrama de ingrediente activo ou, mais genericamente, de uma (1) a trinta (30) miligramas, por comprimido, são, deste modo, formas de dosagem unitária adequadas, representativas.

Os compostos do presente invento podem, assim, ser usados para a formulação de preparações farmacêuticas, p.e., para administração oral e parentérica, a mamíferos, incluindo os humanos, de acordo com métodos convencionais da farmãcia galênica.

Excipientes convencionais são as substâncias transportadoras orgânicas ou inorgânicas, farmaceuticamente aceitáveis, adequadas para aplicação parentérica ou oral, que não reajam perniciosamente com o composto activo.

Exemplos destes transportadores incluem ãgua, soluções salinas, álcoois, polietileno-glicóis, õleo de rícino poli-hidroxi etoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ãcido silicico, monoglicêridos e digicéridos de ãcidos gordos, ésteres de ãcidos gordos de pentaeritritol, hidroximetil celulose e polivinilpirrilidona.

As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes auxiliares, tais como, lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes molhantes, emul. sionantes, sal para influenciar a pressão osmõtica, tampões e/ou substâncias corantes e similares, que não reajam perniciosamente com o composto activo.

Particularmente adequadas para aplicação parentérica são as soluções ou suspensões injectãveis, preferencialrnente, soluções aquosas com o composto activo dissolvido em õleo de rícino poli-hidroxilado.

As ampolas são formas de dosagem unitária convenientes.

Particularmente adequados para aplicação oral são os compri midos, drageias ou cápsulas, contendo talco e/ou um carbo-hidrato, transportador ou ligante, ou similar, sendo o transportador, preferivelmente, lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata. Pode-se usar um xarope, elixir ou semelhante quando for possível utilizar um veículo edulcorado. Geralmente, como gamas

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mais vastas, o composto da invenção é utilizado em formas~~de dosagem unitária contendo 0,05-100 mg por unidade de dosagem, num transportador farmaceuticamente aceitável.

Um comprimido típico, que pode ser preparado pelas técnicas convencionais de preparação de comprimidos, contêm:

Composto activo 1,0 mg

Lactose 67,9 mg ph.Eur.

Avicel® 31,4 mg

Amberlite ® IRP 88 1,0 mg

Estearato de magnésio 0,25 mg ph.Eur.

A invenção será agora descrita com mais pormenor com referên cia aos seguintes exemplos:

EXEMPLO 1

5-(2-Aminofenil)-3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol

Aqueceu-se ao refluxo 2-aminobenzoato de metilo (6 g, 40 mmole) e oxima de ciclopropilcarboxamida (5 g, 50 mmole), durante 10 horas, em etanol seco contendo 0,25 g de sódio e 2 g de peneiro molecular. Filtrou-se a mistura a quente e, por arrefecimento, precipitaram 2,8 g do produto desejado na forma de agu lhas brancas. Após adição de ãgua ao filtrado foi possível isolar uma quantidade adicional de 3,2 g de cristais brancos. P.f.

84,4-84,9 °C.

Por um procedimento análogo prepararam-se:

5-(2-Aminofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazol. P.f. 118,2-119,8 °C,

5-(2-Aminofenil)-3-fenil-1,2,4-oxadiazol. P.f. 128-129 °C,

5-(2-Aminofenil)-3-butil-l,2,4-oxadiazol. P.f. 36,4-36,6 °C,

5-(2-Amino-6-clorofenil)-3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol. P.f. 103-105 °C,

5-(2-Amino-4-clorofenil)-3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol. P.f. 135-136 °C e

5-(2-Amino-3-metilfenil)-3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol. P.f. 137-138 °C.

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-10EXEMPLO 2

2- (N-metoxiiminometil) -nitrobenzeno

A 2-nitrobenzaldeido (10 g, 66 mmole) em 200 ml de DMF adicionou-se O-metil-hidroxilamina «HCl (8,3 g, 0,1 mole) e NaHCOg (8,4 g, 0,1 mole). Agitou-se então a mistura a 80 °C, durante duas horas, e concentrou-se in vacuo até um volume reduzido. O produto desejado cristalizou pela adição de ãgua. Por recristali zação em ãgua obtiveram-se 12 g de cristais brancos. P.f. 44-45 °C.

EXEMPLO 3

2-Amino-N-metoxiÍminometilbenzeno

Reduziu-se cataliticamente uma solução de 2-(N-metoxiiminome til)-nitrobenzeno (6,5 g) em 350 ml de etanol a 99,9%, à tempera tura ambiente e 1 atm, usando 0,7 g de 10% de Pd sobre carbono. Apõs a redução estar terminada filtrou-se a solução através de agente auxiliar de filtração e concentrou-se in vacuo. Redissolveu-se o produto em cloreto de metileno e filtrou-se através de silica gel. Por evaporação do solvente obteve-se o produto desejado na forma de um õleo.

Por um procedimento análogo prepararam-se: 2-Amino-N-etoxiiminometilbenzeno, óleo 2-Amino-N-ciclopropilmetoxiiminometilbenzeno, õleo 2-Amino-N-isopropoxiiminometilbenzeno, õleo

EXEMPLO 4

2- (2-Aminofenil) -5-metil-l,3,4-oxadiazol

Agitou-se uma mistura de anidrido isatõico (16,3 g, 0,1 mole), ãcido p-toluenossulfónico (0,2 g, 1,1 mmole), ãcido acético glacial (10 ml), aceto-hidrazida (7,4 g, 0,1 mole) e tolueno seco (90 ml), a 120 °C durante 4 horas, arrefeceu-se até à tempera tura ambiente e adicionou-se a ãgua gelada. Adicionou-se tolueno (500 ml) e separaram-se as fases. Extractou-se a fase aquosa com CH2CI2 (2 x 100 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas e concentraram-se in vacuo. Dissolveu-se o õleo resultante em acetato de etilo quente. Por arrefecimento e adição de éter

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ϊ'·ί ,Ά

-11ο produto desejado precipitou, 3,4 g. P.f. 152-158 °C.

Por um procedimento análogo prepararam-se: 2-(2-Aminofenil)-l,3,4-oxadiazol. P.f. 206-209 °C.

2- (2-Aminofenil) -5-butil-l,3,4-oxadiazol. P,.f. 89-92 °C.

2-(2-Aminofenil)-5-fenil-l,3,4-oxadiazol. P.f. 163-170 °C. EXEMPLO 5

N- (2- (3-Ciclopropil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) fenil-N^- (endo-8-metil-8-azabiciclo/~3.2.l_/oct-3-il)ureia.HCl

A uma solução de fosgénio em tolueno (8,5 ml, 2,6 Μ) , agitada sob N2 a O °C, adicionou-se, gota a gota, 5-(2-aminofenil)-3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol (3,0 g, 20 mmole) em 175 ml de cloreto de metileno seco. Apôs adição de 100 ml da solução adicionaram-se 6,5 ml de trietilamina seca. Após a adição agitou-se a mistura a O °C, durante 15 minutos, após o que se adicionou uma solução de (endo)-8-metil-8-azabiciclo/~3.2.l_/octan-3-amina (2,8 g, 20 mmole) em 10 ml de CH₂C1₂. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 3 horas e lavou-se com 150 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Recristalizou-se o óleo resultante, três vezes em acetato de etilo, e obtiveram-se 1,3 g do produto desejado na forma de cristais bran cos. Dissolveu-se este produto em etanol e precipitou-se como hidrocloreto pela adição de ãcido clorídrico seco, em éter, obtendo-se 1,3 g. P.f. 178-180 °C.

EXEMPLO 6

N- (endo-8-metil-8-azabiciclo/ 3.2. l._/oct-3-il) -εΛ- (2- (3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)ureia.HCl

A uma solução de fosgénio em tolueno (4 ml, 2,6 M), agitada sob N₂ a O °C, adicionou-se, gota a gota, 5-(2-aminofenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazol (1,4 g, 8 mmole) em 100 ml de cloreto de metileno seco. Após adição de 50 ml da solução adicionaram-se 2,8 ml de trietilamina seca. Após a adição agitou-se a mistura a O °C, durante 15 minutos, após o que se adicionou uma solução de

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(endo-8-metil-8-azabicilo/3.2.l._/octan-3-amina (1,1 g, 8 mmole) em 10 ml de Cí^C^· Agitou-se esta mistura à temperatura ambien te durante 3 horas e lavou-se com 150 ml de solução saturada de bicarbonato de sõdio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Recristalizou-se o õleo resul tante, três vezes em acetato de etilo, e obtiveram-se 1,0 g do produto desejado na forma de cristais brancos. Dissolveu-se este produto em etanol e precipitou-se como hidrocloreto pela adi ção de ácido clorídrico seco, em éter, obtendo-se 0,76g. P.f. 156-160 °C.

EXEMPLO 7

N- (2- (3-Butil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N¹-(endo-8-metil-8-azabicilo/3.2.1._/oct-3-il)ureia.(CO2H2).

A solução de fosgênio em tolueno (6,5 ml, 1,93 Μ), agitada sob N₂ a O °C, adicionou-se, gota a gota, 5-(2-aminofenil)-3-bu til-1,2,4-oxadiazol (1,3 g, 6 mmole) em 50 ml de cloreto de metileno seco. Apõs adição de 25 ml da solução adicionaram-se 1,7 ml de trietilamina seca. Apõs a adição agitou-se a mistura a O °C, durante 15 minutos, apõs o gue se adicionou uma solução de (endo)-8-metil-8-azabicilo/ 3.2.1,_/octan-3-amina (1,0 g, 7 mmole) em 5 ml de CH₂C1₂. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 20 horas e lavou-se com 50 ml de solução saturada de bicarbonato de sõdio, 50 ml de ãgua e 50 ml de solução saturada de cloreto de sõdio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o õleo resul tante em acetona (5 mlj e tratou-se com ãcido oxãlico (0,6 g) em acetona, obtendo-se 0,6 g do produto desejado na forma de cristais brancos. P.f. 180-181 °C.

EXEMPLO 8

N-(2-(3-Ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N¹-(endo-9-metil-9-azabicilo/ 3.3.1. /non-3-il)ureia.HCl

A uma solução de fosgênio em tolueno (4,7 ml, 1,93 Μ), agitada sob Nj a O °C, adicionou-se, gota a gota, 5-(2-aminofenil)-3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol (1,6 g, 8 mmole) em 100 ml de cloreto de metileno seco. Apõs adição de 50 ml da solução a71 431

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Jf. .

-139

Ss dicionaram-se 2,5 ml de trietilamina seca. Apos a adição agitou-se a mistura a 0 °C, durante 15 minutos, após o que se adicionou uma solução de (endo)-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.1._/nonan-3-amina (1 g, 6,4 mmole) em 10 ml de Agitou-se esta mis tura â temperatura ambiente durante 3 horas e lavou-se com 50 ml de solução saturada de bicarbonato de sõdio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o óleo resultante em metanol. Adicionando éter obtiveram-se 1,8 g do produto desejado na forma de cristais brancos. Dissolveu-se este produto em etanol e precipitou-se como hidrocloreto pela adição de ãcido clorídrico seco, em êter, obtendo-se

1,4 g do produto desejado. P.f. 145-147,5 °C.

EXEMPLO 9

N-(endo-8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.l_/oct-3-il)-N¹-(2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)ureia.HCI

A uma solução de fosgénio em tolueno (8,5 ml, 1,9 Μ), agitada sob a O °C, adicionou-se, gota a gota, 5-(2-aminofenil)-3-fenil-l,2,4-oxadiazol (1,9 g, 8 mmole) em 50 ml de cloreto de metileno seco. Após adição de 25 ml da solução, adicionaram-se 3,5 ml de trietilamina seca. Após a adição agitou-se a mistura a O °C, durante 15 minutos, após o que se adicionou uma so lução de (endo)-8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.l_7octan-3-amina (1,4 g, 10 mmole) em 10 ml de CH^^. Agitou-se esta mistura â tempe ratura ambiente durante 20 horas e lavou-se com 50 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio, 50 ml de ãgua e 50 ml de solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Lavou-se o pro duto resultante com acetona, dissolveu-se em etanol e precipitou -se como hidrocloreto pela adição de ãcido clorídrico seco, em éter. Por rectistalização em etanol e metanol obtiveram-se 0,9 g do produto desejado P.f. 281-282 °C.

EXEMPLO 10

N-(2-(3-Ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N¹-(3-quinuclidinil)ureia

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-14A uma solução de fosgénio em tolueno (1,5 ml, 1,9 Μ) , agitada sob N₂ a 0 °C, adicionou-se, gota a gota, 5-(2-aminofenil)-3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol (0,5 g, 2,5 mmole) em 30 ml de clore to de metileno seco e, depois, 0,8 ml de trietilamina seca. Após a adição agitou-se a mistura a 0 °C, durante 15 minutos, após o que se adicionou uma solução de 3-aminoquinuclidina (0,18 g, 1,4 mmole) em 10 ml de CH₂C1₂· Agitou-se esta mistura ã temperatura ambiente durante 4 horas e lavou-se com 25 ml de solução saturada de bicarbonato de sõdio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o õleo resultante em metanol. Adicionou-se éter precipitaram 0,38 g do produto desejado na forma de cristais brancos. Dissolveu-se este produto em etanol e precipitou-se como hidrocloreto pela adição de ãcido cio rídrico seco, em éter, obtendo-se 0,3 g P.f. 229-233 °C.

EXEMPLO 11

- - ]

N-(endo-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.l_/non-3-il)-N -(2-(3-fenil-l,

2,4-oxadiazol-5-il)fenil)ureia

A uma solução de fosgénio em tolueno (.17 ml, 1,9 Μ) , agitada sob N₂ a O °C, adicionou-se, gota a gota, 5-(2-aminofenil)-3-fenil -1,2,4-oxadiazol (3,8 g, 16 mmole) em 100 ml de cloreto de metileno seco. Apõs adição de 50 ml da solução adicionaram-se 7 ml de trietilamina seca. Apõs a adição agitou-se a mistura a O °C, durante 15 minutos, apõs o que se adicionou uma solução de (endo)-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.l_/nonan-3-amina (1,5 g, 10 mmole) em 10 ml de CH₂C1₂· Agitou-se esta mistura â temperatura ambiente du rante 24 horas e lavou-se com 50 ml de solução saturada de bicarbonato de sõdio, 50 ml de água e 50 ml de solução saturada de cio reto de sõdio. Tritutou-se o produto com metanol e obtendo-se 1,0 g do produto desejado. P.f. 182-185 °C.

EXEMPLO 12

N-(2-(3-Butil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N^-(endo-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.l_/non-3-il)ureia.HCl

A uma solução de fosgénio em tolueno (6,5 ml, 1,9 M), agitada sob N₂ a O °C, adicionou-se, gota a gota, 5-(2-aminofenil)-371 431

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-butil-1,2,4-oxadiazol (1,43 g, 6 mmole) em 50 ml de cloreto de metileno seco. Apôs adição de 25 ml da solução adicionaram-se 1,7 ml de trietilamina seca. Após a adição agitou-se a mistura a O °C, durante 15 minutos, após o que se adicionou uma solução de (endo)-9-metil-9-azabiciclo/^_3.3.l_/nonan-3-amina (1,1 g, 7 mmole) em 5 ml de CHgClg. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 24 horas e lavou-se com 50 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio e 50 ml de ãgua. Secou-se a fase orgânica com sul fato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se este produto em etanol e precipitou-se como hidrocloreto pela adição de ãcido clorídrico seco, em éter. Por recristalização em metanol obtiveram-se 1, 7 g do produto desejado na forma de cristais bran cos. P.f. 217-218 °C.

EXEMPLO 13

N-(3-Cloro-2-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)feni1-N¹-(endo-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.l_7non-3-il)ureia

A uma solução de fosgénio em tolueno (9 ml, 1,9 Μ), agitada sob Ng a O °C, adicionou-se, gota a gota, 5-(2-amino-6-clorofenil)-3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol (2,0 g, 8,5 mmole) em 60 ml de cloreto de metileno seco. Após adição de 30 ml da solução adicionaram-se 4,8 ml de trietilamina seca. Após a adição agitou-se a mistura a O °C, durante 15 minutos, apôs o que se adicionou uma solução de (endo)-9-metil-9-azabiciclo/~3.3.1_7nonan-3-amina (0,9 g, 6,2 mmole) em 10 ml de CHgClg. Agitou-se esta mistura â temperatura ambiente durante 24 horas e lavou-se com 150 ml de solução saturada de bicar bonato de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se in vãcuo. Tratou-se o õleo resultante com acetona e obtiveram-se 1,3 g do produto desejado na forma de cristais brancos. P.f. 199-203 °C.

EXEMPLO 14

N-(5-Cloro-2-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N¹-(endo-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.l_/non-3-il)ureia

A uma solução de fosgénio em tolueno (4,2 ml, 1,9 Μ), agitada ^s°k Ng a O C, adicionou-se, gota a gota, 5-(2-am±no-4-clorofenil)71 431

1901ptl0

-3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol (1 g, 4 mmole) em 40 ml de cloreto de metileno seco. Após adição de 20 ml da solução adicionaram -se 2,4 ml de trietilamina seca. Após a adição agitou-se a mistu ra a 0 °C, durante 15 minutos, após o que se adicionou uma solu ção de (endo)-9-metil-9-azabiciclo/^-3.3.l_/nonan-3-amina (1 g,

6,5 mmole) em 10 ml de CH₂C1₂. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 3 horas e lavou-se com 150 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Recristalizou-se o õleo resultante em etanol e obtiveram- se 0,9 g do produto desejado na forma de cristais brancos. P.f. 196-197 °C.

EXEMPLO 15

N- (endo-8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.l_7oct-3-.il) -N¹- (2- (N-ciclopropilmetoxi-iminometil)fenil)ureia.HC1

A uma solução de fosgénio em tolueno (3 ml, 1,9 Μ), agitada sob N₂ a 0 °C, adicionou-se, gota a gota, 2-amino-N-ciclopropilmetoxi-iminometilbenzeno (0,47 g, 2,5 mmole) em 25 ml de cloreto de metileno seco e, depois, 0,8 ml de trietilamina seca.

Após a adição agitou-se a mistura a 0 °C, durante 15 minutos, após o que se adicionou uma solução de (endo)-8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.l_/octan-3-amina (0,2 g, 1,4 mmole) em 5 ml de CH₂C1₂, Agitou-se esta mistura a 40 °C durante 30 horas e lavou-se com 150 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o óleo resultante por cromatografia em coluna (silica gel; metanol, trietilamina (100:1)). Dissolveu-se este produto em etanol e precipitou-se como hidrocloreto pela adição de ãcido clorídrico seco, em éter, obtendo-se 0,1 g. P.f. 127 °C (decomp.).

EXEMPLO 16

N- (endo-8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.l_/oct-3-il) -N¹- (2- (N.-etoxi-iminometil)fenil)ureia.HC1

A uma solução de fosgénio em tolueno (3 ml, 1,9 Μ), agita71 431

1901ptl0

-17ta sob Ng a 0 °C, adicionou-se, gota a gota, 2-amino-N-etoxi-imi nometilbenzeno (0,41 g, 2,5 mmole) em 25 ml de cloreto de metile no seco e, depois, 0,8 ml de trietilamina seca. Após a adição agitou-se a mistura a O °C, durante 15 minutos, após o que se adicionou uma solução de (endo)-8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.1_/octan-3-amina (0,2 g, 1,4 mmole) em 5 ml de CHgClg. Agitou-se esta mistura a 40 °C durante 30 horas e lavou-se com 150 ml de solução saturada de bicarbonato de sõdio. Secou-se a fase orgâ nica com sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Purificou -se o õleo resultante por cromatografia em coluna (silica gel; metanol, trietilamina (100:1)). Dissolveu-se este produto em eta nol e precipitou-se como hidrocloreto pela adição de ãcido clorí drico seco, em êter, obtendo-se 0,23 g. P.f. 165-178 °C (decomp.).

EXEMPLO 17

N-(2-(N-metoxi-iminometil)fenil) -N (endo-8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.1 /oct-3-il)ureia.HC1

A uma solução de fosgénio em tolueno (4 ml, 2,6 M), agitada sob Ng a O °C, adicionou-se, gota a gota, 2-amino-N-metoxi-iminometilbenzeno (1,4 g, 9,3 mmole) em 90 ml de cloreto de me tileno seco. Após a adição de 45 ml de solução adicionaram-se 3 ml de trietilamina seca. Após a adição agitou-se a mistura a O °C, durante 15 minutos, após o que se adicionou uma solução de (endo)-8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.1_/octan-3-amina (2,8 g, mmole) em 10 ml de CHgClg. Agitou-se esta mistura à tempera tura ambiente durante 20 horas e lavou-se com 150 ml de solução saturada de bicarbonato de sõdio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o õleo resultante por cromatografia em coluna (silica gel; metanol, trietilamina (100:1)). Dissolveu-se este produto em acetona e precipitou-se como hidrocloreto pela adição de ãcido clorídrico seco, em êter, obtendo-se 0,14 g. P.f. 152-153 °C.

EXEMPLO 18

N-(2-(N-metoxi-iminometil)fenil)-N¹-(endo-9-metii-9-azabiciclo/ 3.3.1_/non-3-il)ureia

431

1901ptl0

A uma solução de fosgénio em tolueno (4 ml, 2,6 Μ) , agitada sob N₂ a 0 °C, adicionou-se, gota a gota, 2-amino-N-metoxi-iminometilbenzeno (1,4 g, 9,3 mmole) em 90 ml de cloreto de me tileno seco. Após a adição de 45 ml de solução adicionaram-se 3 ml de trietilamina seca. Após a adição agitou-se a mistura a O °C, durante 15 minutos, após o gue se adicionou uma solução de (endo)-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.l_/nonan-3-amina (3,1 g, 20 mmole) em 10 ml de CH₂C1₂· Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 24 horas e lavou-se com 150 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Recristalizou-se o õleo resultante em acetato de etilo e obtiveram-se 0,4 g do produto desejado na forma de cristais brancos. P.f. 150-151 °C.

EXEMPLO 19

N-(endo-9-metil-9-azabiciclo/“3.3.1 ynon-3-il)-N¹-(2-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil)ureia.HCl

A uma solução de fosgénio em tolueno (2,4 ml, 1,93 Μ), agitada sob N₂ a O °C, adicionou-se, gota a gota, 2-(2-aminofenil)-5-metil-l,3,4-oxadiazol (0,71 g, 4,1 mmole) em 50 ml de cloreto de metileno seco. Após a adição da solução adicionaram-se 1,3 ml de trietilamina seca. Após a adição agitou-se a mistura a O

C, durante 15 minutos, apos o gue se adicionou uma solução de (enâo)-9-metil-9-azabiciclo/”3.3.1_/nonan-3-amina (0,52 g, 3,4 mmole) em 10 ml de CH₂C1₂· Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 3 horas e lavou-se com 150 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o õleo resultante por cromatografia em coluna (metanol, trietilamina (100:1)) e obtiveram-se 0,54 g do produto desejado na for ma de cristais brancos. Dissolveu-se este produto em metanol e precipitou-se como hidrocloreto pela adição de ãcido clorídrico seco, em êter, obtendo-se 0,47 g. P.f. 156-160 °C.

EXEMPLO 20

N-(endo-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.1 /non-3-il)-N¹-(2- (1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)ureia.HCl

431

1901ptl0

A uma solução de fosgénio em tolueno (2,4 ml, 1,93 Μ), agitada sob Ng a 0 °C, adicionou-se, gota a gota, 2-(2-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol (0,65 g, 4,3 mmole) em 50 ml de cloreto de metileno seco. Apôs a adição da solução adicionaram-se 1,3 ml de trietilamina seca. Após a adição agitou-se a mistura a 0°C, duran te 15 minutos, após o que se adicionou uma solução de (endo)-9-metil-9-azabiciclo/^_3.3.l_/nonan-3-amina (0,52 g, 3,4 mmole) em 10 ml de CHgClg. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 3 horas e lavou-se com 150 ml de solução saturada de bicarbonato de sõdio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o óleo resul tante por cromatografia em coluna (silica gel; metanol, trietiJL amina (100:1)) e obtiveram-se 0,32 g do produto desejado na for ma de cristais brancos. Dissolveu-se este produto em metanol e precipitou-se como hidrocloreto pela adição de ãcido clorídrico seco, em êter, obtendo-se 0,25 g. P.f. 156-160 °C.

EXEMPLO 21

N-(endo-8-metil-8-azabicicTo/ 3.2.l^yoct-S-ilj-N^-(2-(2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil)ureia.HCl

A uma solução de fosgénio em tolueno (2,4 ml, 1,9 Μ), agitada sob Ng a O °C, adicionou-se, gota a gota, 2-(2-aminofenil)-5-metil-l,3,4-oxadiazol (0,71 g, 4,1 mmole) em 50 ml de cloreto de metileno seco. Após a adição de 25 ml de solução adiciona ram-se 1,3 ml de trietilamina seca. Após a adição agitou-se a mistura a O °C, durante 15 minutos, após o que se adicionou uma solução de (endo)-8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.l_/octan-3-amina (0,47 g, 3,4 mmole) em 10 ml de CHgClg. Agitou-se esta mistura â temperatura ambiente durante 3 horas e lavou-se com 150 ml de solução saturada de bicarbonato de sõdio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Purificou -se o óleo resultante por cromatografia em coluna (silica gel; metanol, trietilamina (100:1)). Dissolveu-se este produto em metanol e precipitou-se como hidrocloreto pela adição de ãcido clorídrico seco, em éter, obtendo-se 0,2 g. P.f. 155 °C (deccmp).

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i.’*- -çíss»

EXEMPLO 22

N-(endo-8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.l_/oct-3-il)-N¹-(2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)ureia.HCl

A uma solução de fosgênio em tolueno (2,4 ml, 1,9 Μ), agita da sob N₂ a 0 °C, adicionou-se gota a gota, 2-(2-aminofenil)-1,

3,4-oxadiazol (0,65 g, 4,0 mmole) em 50 ml de cloreto de metileno seco. Após a adição de 25 ml de solução adicionaram-se 1,3 ml de trietilamina seca. Após a adição agitou-se a mistura a 0 °C, durante 15 minutos, após o que se adicionou uma solução de (endo)-8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.l_/octan-3-amina (0,49 g, 3,5 mmole) em 10 ml de CH₂C1₂. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 4 horas e lavou-se com 150 ml de solução saturada de bicarbonato de sõdio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o óleo resultante por cromatografia em coluna (silica gel; metanol, trietilamina (100:1)). Dissolveu-se este produto em metanol e precipitou-se como hidrocloreto pela adição de ãcido clorídrico seco, em éter, obtendo-se 0,6 g. P.f. 125 °C (decomp.).

EXEMPLO 23

N-(2-(2-Butil-l,3,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N¹-(endo-9-meti1-9-azabicieio/3.3. l_/non-3-il) ureia.oxalato

A uma solução de fosgênio em tolueno (3,4 ml, 1,93 Μ)., agitada sob N₂ a 0 °C, adicionou-se, gota a gota, 2-(2-aminofenil-5-butil-l,3,4-oxadiazol (0,5 g, 2,3 mmole) em 15 ml de cloreto de metileno seco e, 0,9 ml de trietilamina seca. Após a adição agitou-se a mistura a 0 °C, durante 15 minutos, após o que se adicionou uma solução de (endo)-9-metil-9-azab'iciclo/^-3.3.1 /octan-3-amina (0,4 g, 2,6 mmole) em 10 ml de CH₂C1₂· Agitou-se esta mistura â temperatura ambiente durante 20 horas e lavou-se com 25 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o óleo resultante em acetona e precipitou-se como oxalato pela adição de ãcido oxãlico, em acetona. Por recristali zação em etanol e éter obtiveram-se 0,4 g do produto desejado.

P.f. 95 °C (decomp.).

431

1901ptl0

-21EXEMPLO 24

N-(endo-9-metil-9-azablciclo/, 3.3.1/non-3-il)-N¹

pil-1_r2,4-oxadlazol-5-il)-6-metilfenil)ureia

A uma solução de fosgênio em tolueno (5,2 ml, 1,9 Μ), agitada sob N₂ a 0 °C, adicionou-se, gota a gota, 5-(2-amino-3-metil)fenil)-3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol (1,1 g, 5 mmole) e 1,4 ml de trietilamina seca, em 15 ml de cloreto de metileno seco. Apôs a adição agitou-se a mistura a 0 °C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se, depois, a mistura in vacuo e redissolveu-se em 25 ml de cloreto de metileno seco e 1,4 ml de trietilamina seca, após o que se adicionou uma solução de (endo)-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.l_/nonan-3-amina (1,1 g, 7 mmole) em 10 ml de CHgClg. Agitou-se esta mistura â tempera tura ambiente durante 20 horas e lavou-se com solução saturada de bicarbonato de sódio, ãgua e solução saturada de cloreto de sódio. Por evaporação do solvente e apôs trituração com acetona obtiveram-se 1,5 g do produto desejado. P.f. 189-192 °C.

EXEMPLO 25

a. N-(2-Cianofenil)-N¹-(endo-9-metil-9-azabiciclo/~3.3.1 /ηοη-3-il)ureia

A uma solução de fosgênio em tolueno (12,6 ml, 1,9 Μ), agitada sob Ng a O °C, em 100 ml de cloreto de metileno seco, adicionou-se 2-aminobenzonitrilo (2,36 g, 20 mmole) em 75 ml de diclorometano seco e, depois 6,3 ml de trietilamina. Após a adição agitou-se a mistura à O °C durante 10 minutos, após o que se adi cionou uma solução de (endo)-3-amino-9-metil-9-azabiciclo/”3.3. l_7nonano(3,55 g, 22,8 mmole) em 25 ml de cloreto de metileno. Agitou-se esta mistura â temperatura ambiente durante 1 hora, la vou-se com solução saturada de tricarbonato de sõdio, ãgua e solução saturada de cloreto de sõdio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Por trituração com éter obtiveram-se 3,7 g do produto desejado. P.f. 151-159 °C.

b. N-(2-Hidroxiamidinofenil)-N¹-(endo-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.1 /non-3-il)ureia

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1901ptl0

A sõdio (0,32 g, 14 mmole) dissolvido em 10 ml de metanol seco adicionou-se hidrocloreto de hidroxilamina (0,99 g, 14 mmole). Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 1 hora e filtrou-se. Ao filtrado adicionou-se N-(2-cianofenil)-N¹-(endo-9-metil-9-azabiciclo/^_3.3.l_/non-3-il)ureia (4,17 g, 14 mmole). Apõs agitar a mistura à temperatura ambiente, durante 60 horas, adicio nou-se éter para precipitar o produto desejado. Rendimento 3,75 g,

р. f. 178-180 °C.

с. N-(endo-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.l_/non-3-il)-N¹-(2-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)ureia.HC1

A uma solução de cloreto de benzoílo (0,2 g, 1,4 mmole) em tetra-hidrofurano seco (20 ml), agitada a 0 °C, adicionou-se, gota a gota, N-(2-hidroxiamidinofenil)-N¹-(endo-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.l_/non-3-il)ureia (0,4 g, 1,25 mmole) dissolvida em 4 ml de DMF seca. Apõs 1 hora à temperatura ambiente concentrou-se a mistura in vacuo e adicionou-se êter para precipitar um pro duto semi-cristalino, que foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; CH₂C1₂, CHgOH, 4:1 (v/v)). Dissolveu-se o óleo resultante em cloreto de metileno e precipitou-se o produto desejado pela adição de HC1 em éter. Rendimento 0,2 g, p.f. decomp.

/90 °C.

EXEMPLO 26

N-(2-(5-Etil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N¹-(endo-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.l_/non-3-il)ureia.H61

A uma solução de anidrido de ácido propiõnico (160 mg, 1,23 mmole) em THF seco, agitada a O °C, adicionou-se, gota a gota,

N-(2-hidroxiamidinofenil)-N¹-(endo-9-metil-9-azabiciclo/^_3.3.1_/ηοη-3-il)ureia (0,32 g, 1 mmole) dissolvida em 2 ml de DMF seca. Apõs 1 hora à temperatura ambiente adicionaram-se 80 ml de éter para precipitar o produto, que doi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; cloreto de metileno, metanol; 4:1 (v/v)) para se obter o produto desejado. Rendimento: 200 mg, p.f. decomp.

>76 °C.

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EXEMPLO 27

N-(2-(5-Ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N^-(endo-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.l_/non-3-il)ureia.HCl

A uma solução de cloreto de ciclopropilcarbonilo (70 mg, 0,7 mmole) em 20 ml de THF seco, agitada a O °C, adicionou-se N-(2-hidroxiamidinofenil) -N - (endo-9-metil-9-azabiciclo/3.3. l_/non-3-il)ureia (0,2 g, 0,6 mmole) dissolvida em 2 ml de DHF seca. Após 1 hora à temperatura ambiente removeu-se o precipitado por filtração e refluxou-se em ãgua (20 ml) durante 5 horas. Arrgfeceu-se a mistura atê à temperatura ambiente e extractou-se com CHgClg. Secou-se a fase orgânica sobre MgSO^ e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o produto em metanol e tratou-se com HCl em metanol para se obter o produto desejado. Rendimento: 110 mg, p.f. > 85 °C (decomp.). EM (70 eV) m/z: 381 (52%, M⁺), 201 (20), 179 (37), 153 (30), 138 (50), 110 (75), 96 (100).

EXEMPLO 28

N- (2- (5-terc-Butil-l, 2,4.-oxadiazo.l-3-il) fenil) -N^- (endo-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.l_/non-3-il)ureia.HCl

A uma solução de cloreto de trimetilacetilo (0,2 g, 1,65 mmole) em 20 ml de tetra-hidrofurano seco, agitada a O °C, adicionou-se, gota a gota, N-(2-hidroxiamidinofenil)-N^-(endo-9-metil-9-azabiciclo/^-3.3.1_/non-3-il)ureia (0,4 g,,1,25 mmole) dissolvida em 2 ml de DMF seca. Apos 5 horas à temperatura ambiente adicionou-se uma quantidade adicional de 0,6 g de cloreto de trimetilacetilo e continuou-se a agitação durante 16 horas. Removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o produto por cromatografia em coluna (silica gel; cloreto de metileno, metanol; 4:1 (v/v)). Rendimento: 420 mg do produto desejado na forma de cristais brancos. P.f. decomp. >80 °C.

EXEMPLO 29

N-(2-(5-Butil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N¹-(endo-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.1 /non-3-il)ureia.HCl

431

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ST

-24A uma solução de anidrido de ãcido pentanoíco (0,26 g, 1,4 mmole) em THF seco (20 ml), agitada a 0 °C, adicionou-se, gota a gota, N-(2-hidroxiamidinofenil)-N¹-(endo-9-metil-9-azabiciclo/~3.3.1_7non-3-il)ureia (0,4 g, 1,25 mmole) dissolvida em 2 ml de DMF seco. Após 1 hora à temperatura ambiente adicionaram-se 80 ml de êter para precipitar o produto, que foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel; cloreto de metileno, metanol; 4:1 (v/v)) para se obterem 200 mg do produto desejado. P.f. decomp. >80 °C.

EXEMPLO 30

N-(2-(3-Ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-nitrofenil)-N -(endo-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.l_7non-3-il)ureia

A uma solução de fosgênio em tolueno (5,2 ml, 1,94 M) e cloreto de metileno (25 ml), agitada sob N₂ a O °C, adicionou-se, gota a gota, 5-(2-amino-4-nitrofenil)-3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol (1,5 g, 16 mmole) em 25 ml de cloreto de metileno seco. Após adição de 10 ml da solução adicionaram-se 1,4 ml de trietilamina (10 mmole). Apôs a adição estar completa agitou-se a mistura a O °C, durante 1 hora, e à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se, depois, a mistura in vacuo e redissolveu-se em 25 ml de cloreto de metileno e 1,4 ml de trietilamina. A esta solução adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3-amino-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.l_7nonano (1,1 g, 7 mmole) em 10 ml de CH₂C1₂e agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 72 horas. Lavou-se então a mistura com solução saturada de bicarbonato de sódio, ãgua e solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna (silica gel; cloreto de metileno, metanol, hidróxido de amónio concentrado; 90:10:0,5 (v/v/v)) para se obter o produto desejado na forma de cristais amarelos, apõs trituração com acetato de etilo. Rendimento 10 mg, p.f. 236-237 °C.

EXEMPLO 31

N-(2-(3-Metoximetil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N¹-(endo-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.l_7non-3-il)ureia.oxalato

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-25A uma solução, de fosgênio em tolueno (4,2 ml, 1,9 Μ), agita da sob N₂ a 0 °C, adicionou-se, gota a gota, uma mistura de 5- (2-aminofenil)-3-metoximetil-l,.2,4-oxadiazol (0,8 g, 4 mrnole) e

1,1 ml de trietilamina em 15 ml de cloreto de metileno seco. Após a adição agitou-se a mistura a O °C, durante 1 hora, e à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se, depois, a mistura in vacuo e redissolveu-se em 25 ml de cloreto de metileno seco e

1,1 ml de trietilamina seca, após o que se adicionou uma solução de (endo)-3-amino-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.l_/nonano (0,6 g, 4 mrnole) em 10 m] de cloreto de metileno. Agitou-se esta mistura â temperatura ambiente durante 20 horas e lavou-se com solução saturada de bicarbonato de sõdio, ãgua e solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o óleo resultante em acetona e tratou-se com ãcido oxãlico (0,5 g) em 2 ml de acetona para precipitar o produto desejado. Rendimento 1,3 mg, p.f. 110-113 °C.

EXEMPLO 32

N-(2-(3-Ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-3-metilfenil)-N¹-(endo-9-metil-9-azabiciclo/^_3.3.l_/non-3-il)ureia

A uma solução de fosgênio em tolueno (5,2 ml, 1,9 M), agita da sob N₂ a O °C, adicionou-se, gota a gota, uma mistura de 5—(l— -amino-3-metil-2-f.enil)-3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol (0,9 g, 4 mrnole) e 1,4 ml de trietilamina em 25 ml de cloreto de metileno seco. Após a adição agitou-se a mistura a 0 °C, durante 1 hora, e à temperatura ambiente durante 2 horas. Dissolveu-se então a mistura em 25 ml de cloreto de metileno seco e 1,4 ml de trietil amina seca, após o que se adicionou uma solução de (endo)-3-amino-9-metil-9-azabiciclo/”3.3.1_7nonano (1,0 g, 6,5 mrnole) em 10 ml de cloreto de metileno. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 20 horas e lavou-se com solução saturada de bicarbonato de sõdio, ãgua e solução saturada de cloreto de sódio. Por evaporação do solvente obtiveram-se, apôs trituração com ace tona, 1,5 g do produto desejado. P.f. 191-192 °C. ,

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A w

htf· ; ju>c

EXEMPLO 33

N- (2-Isopropoxi-iminoinetil) fenil) -N¹- (endo-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.l_/non-3-il)ureia.oxalato

A uma solução de fosgênio em tolueno (10,5 ml, 1,93 M) e cio reto de metileno (150 ml), agitada sob N₂ a O °C, adicionou-se, gota a gota, 2-amino-N-isopropoxi-iminometilbenzeno (1,4 g, 8 mmo le) em cloreto de metileno (50 ml). Apõs a adição de 25 ml desta solução adicionaram-se 2,8 ml de trietilamina. Apõs a adição agitou-se a mistura a 0 °C, durante 2 horas, e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se então a mistura em 50 ml de cloreto de metileno seco e 2,8 ml de trietilamina seca, apõs o que se adicionou (endo)-3-amino-9-metil-9-azabiciclo/^-3.3.l_7nonano (1,5 g, 10 mmole).

Apõs agitar esta mistura à temperatura ambiente, durante 24 horas, lavou-se com solução saturada de bicarbonato de sódio, ãgua e solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de mag nésio e evaporou-se. Apõs trituração com acetona isolaram-se 1,8 g de cristais brancos. Dissolveu-se parte deste produto em acetona e adicionou-se ãcido oxálico para precipitar o produto desejado. P.f. 133-134 °C.

EXEMPLO 34

1 N -(2-Isopropoxi-iminometiljfeniij-N -(endo-8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.l_/oct-3-il)ureia.oxalato

A uma solução de fosgênio em tolueno (10,5 ml, 1,93 M) e cloreto de metileno (50 ml), agitada sob N₂ a O °C, adicionou-se, gota a gota, 2-amino-N-isopropoxi-iminometilbenzeno (1,4 g, 8 mmole) em cloreto de metileno (50 ml). Apõs a adição de 25 ml desta solução adicionaram-se 2,8 ml de trietilamina. Após a adição agitou-se a mistura a O °C, durante 2 horas, e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se então a mistura em 50 ml de cloreto de metileno seco e 2,8 ml de trietilamina seca, apôs o que se adicionou (endo)-3-amino-8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.l_7octano (1,4 g, 10 mmole). Apõs agitação à temperatura ambiente, durante 5 dias, lavou-se a mistura com solução saturada de bicarbonato de sódio, ãgua e solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Purificou-se o óleo resultante por cromatografia

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-27em coluna (silica gel; cloreto de metileno, metanol, hidróxido de amónio concentrado; 80:20:0,5 (v/v/v)). Dissolveu-se este pro duto em acetona e adicionou-se ãcido oxãlico (300 mg) em 5 ml de acetona para precipitar o produto desejado. Rendimento 1,1 g. P.f. 117-119 °C.

Claims

1 - Processo de preparação de um composto de ureia de fõrmu la (I) (I) na qual

R¹ ê um grupo de fórmula (II), (III) ou (IV) (II) (III) (IV) onde ne2ou3, p é 1 ou 2, qela3, ré 1-3 e R e R são H, 2 alquilo C^_₇ ou cicloalquilo Cg__g; θ R ê um oxadiazole, substituído com alquilo C^__g, alcenilo Cg_g, alcinilo _g, cicloalqui lo Cg_₇, benzilo, fenilo, alcoxi ^c1__g, alquil C₁__gtio, amino ou alquilamino; ou ê -C-r6=n-O-r7, onde R^ ê hidrogénio ou metilo e R^ é alquile C^__g, que pode estar substituído com cicloalquilo Cg e R ê hidrogénio, halogéneo, nitro, amino substituído, trifluo rometilo, alquilo C^__g ou alcoxi caracterizado por compreender:

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1901ptl0 /7

-29a) a reacção de um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (VI)

J-R¹ (VI)

12 3 onde R , R e R sao definidos como anteriormente;

8 - - - -8 R ê COQ, onde Q ê um grupo deslocãvel por um nucleôfilo, R e

R em conjunto são =C=0, ou R ê hidrogénio (quando R ê hidrogé 8 8 9 nio); e quando R é COQ ou R -N-R ê N=C=O, J ê NH₉, ou um seu 8 derivado reactivo, ou quando R ê hidrogénio, J ê um grupo conten do um grupo carbonilo activado capaz de formar uma ligação CO-Ncom o composto de fórmula (V).

2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser um dos compostos seguintes:

N-(2- (3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N¹-(endo-8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.l_/oct-3-il)ureia. HCl,

N-(2-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N¹-(endo-9-metil-9-azabiciclo/ 3.3.l_7non-3-il)ureia. HCl ou

N-(endo-8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.l_/oct-3-il)-N¹-(2-(N-ciclopropilmetoxiiminometil)fenil)ureia. HCl.

3 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a associação de um composto de ureia substituído, de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal de adiçao de ãcido farmaceuticamente aceitável, com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.

4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a referida composição farmacêutica compreender de 0,1 mg a 250 mg do ingrediente activo, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, por unidade de dosagem.