PT95583B

PT95583B - Processo para a preparacao de derivados de cromano ou de quinolina

Info

Publication number: PT95583B
Application number: PT95583A
Authority: PT
Inventors: Terence James Ward; Janet Christine White
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1989-10-14
Filing date: 1990-10-12
Publication date: 1997-08-29
Also published as: WO1991005783A1; PT95583A; GB2236751A; FI921560L; CA2066640C; GB9021697D0; FI921560A7; IE903617A1; DK0494978T3; ES2083464T3; EP0494978A1; AU6621090A; ATE134631T1; EP0494978B1; IE64455B1; GB2236751B; DE69025621D1; US5096901A; GR3019527T3; KR0154316B1

Description

.\V '·

J -Í 3 fflsmbrc ~ ~· 5 y ê o ou NR‘ e tí e UiTí anel a. a a. D X3! ni lo) w · · um s· eu N"ó

Zi~ Η 1 por exsrapiQ) no tratamento de perturba

Coes πeu ro~ os i ou .1 r 5 3· •icasu ria scils* u processo para. ã sua pre ;o de uma amina CIS fórmula y 'Λ em díQi NHR ~ si f y i ) í Bu< que rt fórmula e h são como ante ^rmente definidos/ com um ácid u

(VII) \em que K“ e ssíso como ãnteriormente definidos) du com um derivado de ac.ilac-Moa “V a

rηπ'ί qs processos pa.ra. a. suas preparações ,, coo as su-as u ti 1 icaçoes e com as composições farmacêuticas que os contêm» Os novos compostos do invento sSo úteis como antagonistas dos receptores de 5-hidroxitriptamirsa (5-HT) especificas? cama- explicada a seguir =, um número de especificações de patentes anteriores descrevem antagonistas de 5~HT_,. de várias estruturas e.q. PE—A— —0200444 5 Í5B-A-2133821, GB-A-2125398 s ΡΕ-Α-323Θ77„

Os nov fórmu. 1 a gera. 1 ompostos ao presen-í inventa são aqueles de

Mesta, fórmula ácidos farmaceuticauTienta aceitáveis» R* representa hidrogénio ou um ou ma is substi tuintss- selecciona— dos a partir ds a.lgu.ilo isiísnor5 hxdrojíx, aIcom.1 inferior» haloçjèneo, metilenodioxis halo—alquiloC inferior) » nitroj a mi no , alquil<inferior)-amino e di-alauilCinferior)-amino ..SíS^/ X representa -0- cu. -NR^- em que representa alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalqui- lo(inferior), cicloalquil(inferior)-alquilo inferior, arilo, _8 aril-alquiioiinferior) , um grupo de fórmula ~(CH„) -~Y—K <em que r é um inteiro de í a 4, Y é 0, S ou MR~, onde R'“ é 8 hxdrogenio ou alquilo inferior e R é hidrogénio, alquila inferior ou cicloalquiloí inferior)) ou. um grupo de fórmula -Z- que está ligado è. posição 8 do anel aromático, de modo a 7 membros , em que os- SãO um ou ma is grupos por um ou ma i s grupos formar um anel heterocíclico de 5 membros do anel representaoos por metileno (opcionalmente substituídos por alquilo inferior) e opcionalmenta um heterogrupo selecciona™

Ft Fi~ do a partir de 0, tí, S0o ou MR~ em que R é hidrogénio ou ui. alquilo inferior ¥ representa 0 ou. NR-' em que R""' é hidrogénio ou. alquilo inferior e B representa um anel asabicíclico saturado, ou u.m seu M-óxido, em que o anel azabicíciico saturado tem a fórmula em que m é 2, ou 4 e Λ

P

é hidrogénio, ou alquiioCinferior), f ϊ

V

OU.

~=Zl ίϊί QLIO p 0 1 r. e n. tem α significado dado anteriormente oú

(V) em que q é θ5 i ou 2»

Como usado aqui, o radical referido contém até preferencialmenie contém até 4 grupo alquilo inferior pode ser termo "inferior" significa que o 6 átomos de carbono» Q radical átomos de carbono» Por exemplo, um de cadeia linear ou ramificada e

pode ser metilo, ©tilo, propilo ou butilo. Ura grupo alcoxi

pilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo» Um grupo arilo ê preferencialmente um grupo fenilo que pode estar opcionalmente substituído por um ou ma is substituintes como os mencionados

tuintes halogéneo, estes substituintes são preferencialmente cloro ou flúor* Um substituinte halo-alquiloCinferior) é preferencialmente trifluororaetilo» Um exemplo preferido de cicloal-quil(inferiorϊ-alquilo inferior é ciclopropilmetilo. Um grupo aril-alqui.lo<inferior) é preferencialraente benzilo ou benzilo substituído em que os substituintes podem ser, por exemplo, aqueles mencionados acima em relação ao R*„ 2 2

Quando X representa -NR"2"- em que R representa -Σ-, os compostos ttm a fórmula

R

Na fórmula, exemplos preferidos de 1 incluem -<C!-U) - £. n em que n é 2 ou 3., ura alquilo substituído por uma cadeia de di- ou tri-metilsno, inferior )^- ou uma eg. -CH2CHÍ alquilo inferior)-, -CH^CÍalquilo cadeia que compreende um grupo de alcileno

“·ϊ ϊ >« urv-jLOI,- (opcionalmente substituído por alquilo inferior) e um grupi hetero, eg ~OCK_--? -OCvalquilo inferior)*,-» ~CH„OCH.-,~.

Mo radi cal ds fórmula ( i 1)» preferencx a1mente m .j. -n tsf tsf ·* X o inf e riorprefsncia 1 mente met11o» ϋ Γ*ν.ϋ «L LÍS À sn: i que m m8 tilo , é conhecido como tr opan-3- i 1 d .= de outr •a forma .4. 8-meti1-S-asabicicIoC 3«2.13 octan-3-i1o, u radical se "fórmula \IIi) e conhecido come· quis iucI .idx— nilo, de outra forma l-“a2abiclcloC2,2,23octan-3-ilo«

No radical de fórmula (IV) preferencialmsnte ρ é 2,, e R é preferenciaImante alquilo particularmants metilo • No radical de fórmula \v)s q é preferencialmsnte í *

Os compostos do invento podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos de modo que os compostos podem existir em diferentes formas estareoisomátricas» Os compostos podem5 por mplo9 exi s ί i r comu ras-HiRatos ou c omo formas opticamente .ivas* As formas ο p t i c amer? te ac eivas podem ser obtidas por oi. uçao de racema tos ou por utili zação ds uma form a opticamente âutiva do material de partida, nos processos descritos posterior-mente» Ri.em disso, radxcaxs como aqueles oas τórniuiss \ll) e (IV) podem existir etn diferentes configurações correspondentes à. configuração endo como em tropina e à conflguraçSo eko como em pseudotrapina» A confiouracSo endo á a preferida=

Ds compostos do invento podem ser preparados por métodos conhecidos no ramo, a partir de materiais de partida conhecidos ou. de materiais de partida, que podem ser preparados através de

métodos convencionais, fórmula <I) em que Y á -NFT

Num método ds preparação de uma amida de uma amina de fórmula (VI) em que R'"' e B slo como anteriormente definidos, é acilada com um ácido de fórmula

i íem que R e X são como anteriormente definidos) ou com um seu derivado acilante» Exemplos de derivados acilantes incluem os haletos ácidos íeg cloretos ácidos), azidas, anidridos, imidazo-iidos, íeg obtidas a partir de carbonildiimidasole), ésteres activados ou O-acil-ureias obtidas a partir de carbodiimidas, co«iD uma dialquilcarbodiimida, particularmente diciclo-bexilcar— bodiimida» Preferencialmente, a amina é acilada com o ácido na presença de um agente de acouplamento, como diciclo-hexilcarbodi-imida, 1, í * —carboriildilmidazole, iso—butilclorof ormato ou cloreto de difenilfosfinilo.

Um éster do invento em que Y é —0— pode ser preparado por esterificação do ácido de fórmula ÍVII) com um álcool de fórmula

B-OH (VIII) ΐ

( ÇJjfl que fcj bsní C; siqni ‘f i C -5 dl' .? ds.d O -:TU i ‘C8r C 'iormen te) » A T ΐ"-' 2. *f* icaçSo ootís : ser reaI a 2 ada apraves de m étOuOS geraiss conhec idos no Γ-SuTíO n Por exemplo» 0 á. IC O Q1 pod s isfcí Γ * reagido < com um haiato •ri C i. d C3 ij ©q na prss SnÇâ dS Um aceitador ds £ -SC X do-

Os ácidos de fórmula (VII) s-Mo conheci d? as ou podecn ser prs j»í ·£ΐ; ift Cí i-? 8? jp ί or métodos conhecidos» P d 1 e ;< s m p 10 5 0 ácid 0 em que X é - NR ~ pode ser prspar ado através do esquema reaj ccion al seguin— *fcS a

EtO C02Et

COOH

EtOOC COOEt

Uni método al ternstlvo oara a preparação das a.ítilda.s do invento (V —ÍMK”1'" ) C Q *Tí Ο Γ* S Ç? Π d ír' 3 ciclizaçMo de um c QfftpOS-tO 08 f óriiiU la. (IX)

conr3b ί 2 y, a em que R" .= R ? R'" e B são como antsriormente definidos e R ê alquilodnferior)? eg etilo. A cidizaçSo pode ser realizada na. presença de um agente de ciclodesidratação» como ácido polifosfó- rico* 0 material de partida de fórmula ÍIX) pode ser preparado por reacçKo de uma amina de fórmula 1

R

(X)

(em que R“ e R são como ãnterior/není definidos) com um composto insaturado de fórmula

7 R o COOR 6

W \

CXÍ)

sacia por aquecimenteo dos reagentes sozinhos ou na presença de um sa1vente adequado.

Um método alternativo para a preparação dos compostos 2 2 do invento em que X é -NR - em que R é alquilo inferior, ciclo-alquilai inferior), cicloalquilíinferior>-alquilo inferior, arila, aril-alquilaiinferior) ou. -(CH^) -Y—R°s compreende a ciclizaçSo de um composto de fórmula

(XII)

grupo facilmente separável como halogêneo íe.g, fluor ou cloro) ou um grupo alquii- ou arii-suifoniloxi» A ciclizaçâo pode ser efectuada por tratamento com uma base forte, e.g. hidróxido de sódio. 0 material de partida de fórmula ÍXII) pode ser preparada por métodos conhecidos para compostos análogos. . ,--.0 ' '2 2

Compostos do invento em que a é ~Nk - em que R & alquila inferior, alcenilo inferior, alcinila inferior, cicloal-quilodnferior/, cicloalquil(inferíorz-alqullo inferior, arilo, ariI-alquiloí inferior 5 cu - íCH7) -Y-R'"' podem ser preparados por alquilaçao do composto eorrresportdente em que X é -NH-. A alqui-laçSo pode ser realisatía, por s«espla„ por reacçao com um alqui-lo<inferior>, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalquil-< in ferior) -alqui 1 o in f erior, ari 1 o, ari 1 -a 1 qu.i 1 o < in f er ior) ou haleto de - (Ul-L) -Y-R._, na presença de uma base. 0 composto de £. r 53 * partida em que X é —MH— pode ser preparado de uma maneira análoga á descrita anteriormenta, a partir de um composto (VII) apropria-damente substituído,.

Os compostos do invento em que B representa o N-óxido dos radicais (II) a (V) podem ser preparados por oxidação de um composto em que B representa os radicais (II) a (V) com, por exemplo, peráxido de hidrogénio ou um perácido.

Se em qualquer dos processos anteriores um reagente contiver grupos que sejam afectados sob as condições reaccionais empregues para a reacçao, o grupo pode ser protegida e o grupo pratector subsequentemente removido.

Se nos processos descritos anteriorments, o composto do invento é obtido como um sal de adiçam ds ácidos, a base livre pode ser obtida por basificaçSo de uma solução do sal de adição de ácidos. ílutuamente, se o produto do processo é uma base livre, um sal de adição de ácidos, particularmente um sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável pode ser obtido por dissolução da base livre num solvente orgânico adequado e tratamento da solução com um ácido, de acordo com procedimentos convencionais para aprsparação de sais de adição de ácidos a partir ds compostos base. formados a partir succ2.n2.co, amoa sào t de 5-HT^. ê .j “ «r.™.* »,:nr por

Ο Λ lessjadc: 1*1, sais de a.d •5 Hf» •ácidos s *Í3? _ aO aqueli ácidos inorgãn 1ÍZ D ou D rglnicosj s-uíiiiO âi-xoi v tsróffl icos fo sfár ico* tartárico* fumàric ítlCO* T 0ΓΊΠ ico * me L cU í O ΗΞ-Ll 3. T Ofl ICDr; D Málico fS do pres SfVC e in Vfe?Π uu possuem Zi CTXVluS •ticula. r, el es antagani se.® os rec £'p tores '0~~ Η 1 ) em an ima is d frà S-Srí gue quente « Especif ; jaossu Slll 3 r tj[ vida do 3Π tagonista tí-s 5-HT- 1 condi çSes qtta ndo antag on i smo aos r eceptor Antagonist ES ds w í f l S&Q ΐ-SiTfDS S*í c nÍãíTítÃfj recept ores de 5-hi droxi tri ptanima « neurona 'antagonistas do r-sceptor M de serotonina (5-hidroMitriptami- na) do invsnto r-- ·»- cd-tg. faHi stiâ te s do 5~HT«~ no nervo vagti

Os compostos tío invento s'ão testados sm rei a ca o ã actividade antagonisti procedimanto ssquinte1 :< é idêntico ao deSurito pOr Ir 1 eland e Tyers vFi/ Qfô 7W-7- . ·· U / 5 J v r. j . A.·. 58 e é dependente 03. capacidad slarizar 0 nervo V3QUS Ífí VÍtrOe

Segmentos dfc? nervo vagu.s da ratos Sps-gue-DaN I sv foram numa cama ra perspeM e perfundidos c om só1uc30 de Krebs* • 5 colocad GS em ambas extremidades do segmento dS nervo * orai) d usados y pa r a registar as diferenças .pé-S adição de váf 'ias concentrações ds 5- jtenc λ ais que se sequem a uma. o as sm tremida, des do segmento de nervo = As curvas de concsntração---rsspos ta do 5-HT foram obtidas dests modo antes do equilíbrio seguinte do segmento de nervo com a solução de Krebs que contém a. substância teste* Uma. análise ds Schiid foi. realizada nestes resultados de 14

modo a obter uma medição da potência antagonista* skpressa como um valor de ofi_. a Quando testada por este procedimento,, a íendo)-•-N"t8'-a2a-8-fRetilbicicloE3»2» 1 jdc tan~3~i 13-1 -meti Iquinol in—4-ona--3-carbOKâmida5 um composto representativo do presente invento, tem um pft„ de 8,,4 = jC. 0 invento fornece ainda um composto de fórmula (!) ou um seu sal de adição de ácidos farmsceuticamente aceitável, para ser utilizado em receptores de 5~HT_=? num mamífero»

Antagonistas de 5-HT-. podem ser úteis no tratamento de lesões neuro—psiquiátricas como ansiedade, lesões psicóticas <e=g= esquizofrenia), dependência em drogas ou em outras substâncias de abuso, lesões cognitivas? no tratamento de lesões gastro--intestinais como émes-is e nausea e no tratamento da enxaqueca» De acordo» o invento fornece a utilização de um composto do invento para ser utilizado num ou mais dos tratamentos mencionados acima» 0 invento também fornece um método para um ou mais dos tratamentos mencionados acima, que compreende a administração a um animal de sangue quente em sua necessidade» de uma quantidade de composto do invento»

Para algumas das condições mencionadas ê evidente que os compostos podem ser usadas profilaticamente .assim como para o alívio de simptomas agudos» Referências aqui a ”tratamento” ou a semelhante incluem este tratamento profilático» assim como de condições- agudas»

As propriedades anti-emétícas dos compostos slo particularmente vantajosas no tratamento de nausea e de vómito associado com os agentes quimioterapêuticos do cancro e com terapia de radiação» Os compostos são por conseguinte de utilização no tratamento do cancro por agentes quimioterapêuticos (agentes corno

ciclofosfarnid-a/ assim como por também tornecs um produto pus contêm um agente quimioterapSutico do cancro 0 um composto do invento para utilização simultânea, em •separado ou sequencial , na terapia do cancro»

Num outro aspecto, o invento fornece uma composição farmacáutxca do invento em associação com um suporte Tarmaceuti— c 3,íji6n te se si t àve1« Qualquer supor te conhecido no ramo pc -4 -· S©' usado para a preparação d© c 0 ffi p 0 S X Ç ã 0 tarmacãu txca» Numa. des 4_ «j. composições, 0 suporte è qera 1mente um sólido ou liquido OU um UlXSTT.iJ.r~-3. O© LUT1 Sa 11QQ © Q© LUTi 1iquxao»

Composições de forma sólida incluem pós, grânulos, comprimidos, cápsulas <e = g, cápsulas de gelatina macia ou dura), supositórios e pessários.» Um suporte sólido ρ-ods ser, por exemplo, uma ou mais substâncias que também pedem actuar como agentes de gosto, lufarificantes, solubilizadores, agentes de suspensão, agentes de enchimento, agentes de aglutinação, .ajudas de compres— são, agentes de 1íqaeSo ou ^ sT ç* CTí iq s~\ r*P { r™r/τγ f * 'essão-de si n teg r aç Soê pode ser também um material ds encapsu1ação« tffl pós, 0 suporte è sólido f1namente • dividido que está misturade 3 r OiT! O inqrediente actxvo tmamente divididu. b.m comprimidos. • ed i en te ac t i vc stá misturado coo um suporte que tem Sb propriedades de compres- ão necessárias n©.s pr opa r ç Ses cídS quadas e compactado os. Tornas. © dimensão ciese i *3 d os« Os pós e comprimidos pr © % e? Bncití 1 men te cuntfeui até 99%, s» q desde <3,03 a 99)1, ρrafei ~ snc x a 1 men te 1 3 80% de inqredien te actxvo» Supor tss só1idos adequados incluem, por e?·;-amplo, T 0 s τ a to o s 3 cálcio, estearsto de m a g r i é s x 0, t. a1c o, aç uca— res, iactoss, oexerma, amxa-c sfiii carbo.···· xme tx I celulose de gelatina, celulose, metíl—célula— oaio, ρο.ιiviniΪpirroí ioona, ceras

Ha porreo qs tusso oaiíco e resmas tíe oermuta lónxce.* 0 termo '''composição” é entendido comes incluir a formulação de um ingrediente activo com um material da sncapsulação como suporte, para originar uma cápsula em que a ingrediente activo (com ou sem outros suportes) é rodeado pelo suporte, que está por isso em associação com ele» Identicamente hósteas estio incluídas»

Composições de forma -líquida incluem, por exemplo, soluções5 suspensões5 emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas» Os ingredientes activos, por exemplo, podem ser dissolvidos ou suspensos num suporte liquido farmacauticamente aceitável como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou. óleos ou gorduras farmacsuticamente aceitáveis» 0 suporte liquido pode conter outros aditivos farmacíiuticos adequados como solubil isadoreSr, agentes de emulsão, tampões, conservantes, adoçantes, agentes de gosto, agentes de suspensão, agentes de espessamento, odorantes, reguladores de viscosidade, estabilizadores ou reguladores osmóticos» Exemplos adequados de suportes líquidos para administração oral e parenteral incluem água <particularmente contendo aditivos como anteriormente e»g= derivados de celulose, preferencialmente solução de carboximetil·--celulose de sódio), álcool (incluindo álcoois mono-hídricos e álcoois pol.1—hídricos e.g» glicerol e glieóis) e seus derivados, e óleos (e»g» óleo de coco e óleo de arachis fraccionados)» Para administração parenteral, o suporte pode também ser éster oleoso como oleato de etilo e miristato de isopropilo» Suportes líquidos estéreis são usados em composições de forma líquida, estéreis para administração parenteral»

Composições farmac®'ut.icas liquidas que são soluções ou suspensões estéreis podem ser utilizadas para, por exemplo, injecção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea» Soluções estéreis podem também ser administradas intravenosamente» Quando

o composto é oralmente activo, ele pode ser administrado oralmente numa forma de composição sólida ou líquida.

Os compostos do invento podem também ser administrados por via nasal. Quando formulados por administração nasal, as composições podem compreender um composto do invento num suporte líquido; estas composições podem ser administradas por exemplo na forma de um pulverizador ou como gotas. Um suporte líquido pode ser água (que pode conter outros componentes para fornecer a isotonicidade e a viscosidade desejadas à composição). A composição pode também conter excipientes adicionais como conservantes, agentes de superfície activa e semelhante. As composições podem estar contidas num aplicador nasal que permita que a composição seja administrada sob a forma de gotas ou como uma pulverização. Para administração a partir de um recipiente de aerossol, a composição deve também incluir um propulsor.

Composições farmacêuticas para o tratamento e/ou prevenção de nausea ou de vómitos podem conter um inibidor de ciclo-oxigenase, em adição a um componente do invento. Exemplos de inibidores de ciclo-oxigenase incluem NSAID sistémico e.g. indometacina, piroxicamo.

Preferencialmente, a composição farmacêutica está numa forma de dosagem unitária, eg como comprimidos ou cápsulas. Nesta forma, a composição está sub-dividida numa dose unitátia que contém quantidades apropriadas de ingrediente activo? as formas de dosagem unitárias podem ser composições empacotadas, por exemplo pós empacotados, frascos, âmpolas, seringas pré-cheias ou bolsinhas que contêm líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou um comprimido, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma das composições na forma empacotada.

de composiclo pode Clfcs ΪΒΓ W ingrediente activo numa dose unitaria variada ou ajustada desde 0,5· mq ou menos a /5*fl fiiQ qu Hi-axs» cie scor du co»s a nsi-sssxdâds parcicular e com a actividade do ingrediente aetivo» 0 invento também xnc 1 ui os compostos na susfnciâ de suporte onde os componentes estão na forma de dosagem unitária»

Os Exemplos -seguintes ilustram o invento,

J EXEMPLO 1 (Endo) -N- f 8-metil-8-azabiciclo |~ 3.2.11 octan-3-il V -1 f 4-di-hidro-l-metil-4-oxoquinolino-3-carboyamida

Uma suspensão de ácido 1,4-di-hidro-l-metil-4-oxoquino-lino-3-carboxílico (1,02 g; 5 mmol) e de carbonildiimidazole (0,85 g; 5 mmol) em dimetilformamida (15 ml) foi agitada e aquecida aos 80°c, durante 0,5 horas, para originar uma solução límpida. Di-hidrocloreto de (endo)-3-aminotropano (1,06 g? 5 mmol) foi depois adicionado, seguido por adição de trietilamina (1,3 g) e a reacção foi agitada aos 80°C, durante mais duas horas. A mistura foi depois arrefecida, diluída com água (25 ml) e o produto precipitado (1,2 g) recolhido, e recristalizado a partir de água (150 ml) para originar 0,7 g da base em epígrafe. A base foi dissolvida em etanol (7 ml) e acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo para a precipitação do composto em epígrafe, na forma de hidrocloreto (0,55 g), pf. > 300°C. EXEMPLO 2 (Endo)-N-(8-metil-8-azabiciclo Γ 3.2.Πoctan-3-ilΐ-1.4-di-hidro-l-butil-4-oxoquinolino-3-carboxamida

Uma mistura de ácido 1-butil-l,4-di-hidro-4-oxoquinoli-no-3-carboxílico (0,98 g; 4 mmol), carbonildiimidazole (0,7 g; 4,4 mmol) e de dimetilformamida (12 ml) foi agitada aos 80°C, durante 1,5 horas. (Endo)-3-aminotropano (0,56 g; 4 mmol) foi depois adicionado e a agitação continuou durante mais 1,5 horas, à mesma temperatura. 0 solvente foi removido e o resíduo diluído com água-gelo (15 g). 0 precipitado sólido foi recolhido, lavado com água gelada-gelo e seco ao ar., A base foi dissolvida numa mistura-quente de água (5 ml) e de etanol (3 ml), depois água gelada-gelo e foi basifiçada a pH 11 por adição de amónia concentrada para a precipitação do produto cristalino que foi recolhido e lavado com solução de amónia diluida fria* A base purificada (0,82 g> foi depois dissolvida em etanol <8 ml), acidificada com HC1 etanólico e diluída com éter <3 ml). Arrefecimento em gelo originou o produto na forma da hidrocloreto < ® ? 49 g)? pí, 267-268 °C-, lEndti)ciNcclj3-m.mti 1 bi^ octan-5-il)- i-benz jl-1,4-di- hidro-4-CKQquinolifíQ-S-cãrboKamlda

Acido i-benzil-1r, 4-dx~-hidrG-4™a;-;Qquinalino“~caroaKílica C1s 96 g; 7,Θ3 mmol) em DMF seco (2Θ ml) foi tratado com diimida sole de carbonilo íí5a4 g; 7,®4 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi aquecida aos 86°C? durante 3 horas, ÍEndo)—3—amíno-tropano (@,99 gξ 75Θ7 mmol) foi adicionada e o aquecimento continuou durante a noite (19 horas), para originar uma suspensão, A mistura foi diluida com água <40 ml) s α pH foi ajustada a 9-1Θ por adição de carbonato de potássio concentrado, 0 sólido foi recolhido, bem lavada com 'água, seco s recristalisado a partir de etanol (20 ml) e de água (20 ml) para originar o produto na forma de base livre (1.,72 g)« Este foi dissolvido em etanol eco. ebulição <15 ml) e a solução foi acidificada com cloreto de hidrogénio etanólico, 0 precipitado resultante foi recolhido, lavado com etanol e seco aos 8Θ°C em vácuo para originar a composto em epígrafe na formai de um hidrocloreto, hidratado, um terço etanolato (1,91 g) ? p.f„ 199 a 197C‘C, c X $. Ο Λ fc.Afir iiPMIriblêzâzarto^ ti l_bi cí c lais,,2,13 pc tan-S- i 1) crpmcn.D-5-c.ar box ãíBláã. (a) Uma mistura de ácida cromono-S-carboMílico (1,25 g) e de cloreto de tionilo (6 ml) foi aquecido ao refluxo durante 5 minutos- A mistura rsaccional foi depois diluída com ciclo--hexano (15 ml) e arrefecida em gelo- 0 precipitado cristalino foi recolhido por filtração, lavado com ciclo-hexano e seco em vácuo para originar cloreto de cromono-3--carbonila (1,2 g). <h> Uma solução de cloreto de cromono-3-carbonIIo (1,04 gp 5 iTifnol) em CH,_,CI_ (2Θ ml) foi adicionado gota a gota, durante cerca de 5 minutos a uma mistura agitada, arrefecida em gelo de (endo>-3—aminotropano (0,7 gp 5 mmol), K„COT anidro (3 q> e de CH^Gl^ (2Θ ml). Depois da adição estar completa, a agitação foi continuada durante uma outra 0,5 hora e a mistura foi diluída com água (5Θ ml). A fase orgânica foi separada, seca (Nao80^) e evaporada para originar um sólido (1,7 g). A base foi dissolvida em etanol (15 ml) e acidificada com HC1 etanòlxco para a precipitação de hidrocloreto em bruto (0,9 g). A recristalização tr'ês vezes a partir de etanol originou α composto em epígrafe na forma de hidroclo-· reto puro (0,3 g>, pf. > 300°C« EXEMPLO 5 (EDdoirMr(9~metiJcr9-a.aabiçiçlor.3.3. IDnonan—3-il )~1,4-di-hidro·-!-mgtÀl.r4rdtPdUÍnolino-3-carboxemida

Uni suspensão de :íqo 22

1,4-di-hidro-l-metil-4-oxoquinolino-3-carboxílico (1,02 g; 5 mmol) θ de carbonildiimidazole (0,85 g? 5 mmol) em DMF (15 ml) foi agitada e aquecida aos 85°C, durante 3 horas para originar uma solução límpida. Di-hidrocloreto de (endo)-3-aminotropano (1,13 g; 5 mmol) e di-isopropiletilamina (1,29 g; 10 mmol) foram adicionados e o aquecimento continuou durante a noite (19 horas). A solução foi aquecida à temperatura ambiente e diluída com água (25 ml). 0 pH foi ajustado a 10-11 por adição de um hidróxido de potássio aquoso. 0 precipitado sólido foi recolhido, lavado com água e seco para originar a base em epígrafe (1,25 g), que foi recristalizada três vezes a partir de misturas de água/etanol. A base foi dissolvida em etanol quente (12 ml) e acidificada com cloreto de hidrogénio etanólico, para originar o composto em epígrafe na forma de hidrocloreto, um e um quarto hidratado (0,92 g), pf. 278-81°C (decomposição). EXEMPLO 6 f Endo Ί-N-(8-metil-8-azabiciclo Γ 3.2.11octan-3-il)-1f8-etano-l.4-di-hidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida

Uma suspensão de ácido 1,8-etano-l,4-di-hidro-4-oxoqui-nolino-3-carboxílico (1,08 g; 5 mmol) e de carbonildiimidazole (0,89 g; 5,5 mmol) em dimetilformamida (15 ml) foi agitada e aquecida aos 80°C durante 1,25 horas, para originar um solução límpida. (Endo)-3-aminotropano (0.7 g? 5 mmol) foi depois adicionado numa porção e a reacção foi agitada aos 80“c durante 2 horas. A reacção foi arrefecida com gelo e diluída com água (25 ml) e o produto precipitado foi recolhido e recristalizado duas vezes a partir de etanol:água (2:1) para originar 0,7 g da base em epígrafe. A base foi dissolvida em etanol quente (15 ml) e acidificada com hidrocloreto de hidrogénio etanólico (0,55 g), pf. > 300°C. f

EXEMPLO 7 <.Eoáal=jfcJ&^ IpCS„2.13oc tan~3~i 1) -1,4-di;:-hi.dro-l,,, 8"-prgganoquinolin::;4rQna-5-carbg>:afflida D composto soí epígrafe foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo ó* mas substituindo o ácido 1 , 8-stano~Í 3 4-di -hidro-4-oKoo,uinoí ino--3~carhoxílico pelo ácido 1 8-propano-i ,4-“dx-hidro-4-oKaquinalino-3-carboKíIico. 0 produto foi obtido na forma de hidrocioreto5 pf, > 3©0°C- EXioPL0..-e lEoriair±lrifiraBÍ^ ΙοΓ3,2_» .13gc tan-3-r.il,) -1,4-di-hidro-4~ QM.o;~l -η-ογόρ,Ι Iguino 1 i n ρ-3-carba xamida Ácido 1 ?4-di-hidro-4-OKo-l-rt—propilguinol .1 ηο-3-c a r bo x i -Uca íig 58 gs 6,82 000!) e tris ti. lamina C © P 7 gj 7 mmol) foram dissolvidos e©. tíiclorometano í2© rnl > , sob ftrgoru Cloreto difen.il — fqsfínico < 16 g| ós76 mmol'} foi toda adicionado de uma sá vsz, com agitação» A solução foi deixada durante è- h, depois lendo)-3--aminotropano <15β os 7,14 mmol) e tristiiamina ίθ*7 g§ 7 mmol) foram adicionados. A solução foi deixada durante 3 dias, depois foi evaporada» 0 resíduo foi dissolvido em água e acidificado com ácido clorídrico concentrado» 0 precipitado foi filtrado* lavado com água e descarregado» O precipitado foi basifiçado com carbonato de sódio e evaporado, 0 resíduo foi triturado duas vezes com acetato de etilo* o acetato de etilo foi evaporado* e o resíduo foi triturado com água <6 ml) e amónia concentrada íi ml) para originar um sólido branco <1*34 g >» Esta material <3,68 mmol) foi dissolvido em etanol quente (15 ml) e ácido oxálico di—hidratado <«547 g; 3,73 amai) foi adicionado, A solução resultante foi refrigerada durante a noite, O precipitado foi recolhido* lavado ι ν * ΐ ι ν * ΐ

·ϊ£.^Τ com et anal e seco para originar a composto em epígrafe na forma de oxalato, metade hidratado íl?24 g>? pf = 227-231°.. EXEMPLOS 9-14

Seguindo o procedimento da Exemplo 15 mas substituindo o ácido 154—di—hidro—i—meti1—4—oxoquinolino—3—carboxí1ico com os reagentes seguintes3 os produtos seguintes foram obtidoss

EXEMPLO 9.. Reagentes ácido 154-xilico» -4-oxoquxno ixno-3-carbo

Produtos hitírocioreto de Cendal-M-fB-metil-y-azabiciclQ-C3«2j i 3octan—3~i 1) — 1,4—di—Hidro·—1 — -eti 1 —4“οχοαι.ιχπο1 xno— 1®. Reagentes ácido í ,4~di-nidro-”l~(2“Hietoxietil)-"4-"axoqui nolino-3-carboxi1ico»

Produtos fumarato de (endo)-N-(8-metíl-ã-asabicicXol3 = 2 =13-dctan-3-il) — í s4-di-hídro-l-(2-metoxxetil)-4-oxoquinolino-3 arboxamidsj Isl, Í43~245°C» 1 i « Reagentes acido V—T.moro—6.= 7—di—nidru~~b—snetxl — í-uxu~ 1HsoH-—bensoCi j lauinol izino—2—carbcíxí 1 ico..·

Produtos hidrocloreto de \endo>~N~C8-metil-8~azahieiclo-[3.2 = 1 joc tan— 3—i 1} —9—f luoro—6,7—di—hidro—3— meti 1 — 1 — oxq— -IHçSH-bensoEij jquinolxno-2-rcarboxamida? um quarto hidrata-dos p‘f » > 329 '-'L- u t t i fteacjentes ácido 1χηο-3-carbdí íílico

\ i—cicia—hexi I —í , 4—di—hidra—4—oxaquino—

Produtos oxalata de (endaJ—N-O—meti 1—8—azafaicíclaCd^Z»i3oc-tan-3-i 1) -1 ~c ic 1 a-hs-x I 1- 1 = 4-di-hidro—4-OKoquinol ino-3-carbo-xamida3 i s i , 1 1/2 hidratatío3 pf, 217°C,

Reagente? ácida l-Cciclapropilmstli >-l?4-di-hidrD~4-oxoqui~ nal ino—3—carboxí1 ico...

Produtos hidroclorsto de íendal-N-ÍB-metil-B-azabiciclo-C3»2 13octan-3—xI) — 1-cicloprapiImeti 1—1 ? 4~di—hidro~4—oxoqui-nalino-S-carbDxaffiida,! !õ;!75 hidratada, pf „ íde- camp=), 14, hsa yOfi t âC ido t - (4 —T Iup γ~ η *|* en i ϊ ) — 1 ,4-d i-h .1.0 f "a—4—axsqux — nol ino — C ·& r ho >·£ 1 ICO a Pro dut D u hi dr ocl oret 0 de í en da) -N~< 8-íiis ci 1 —8—e.zabic ic 1 a— r 2,1 1 .i oc tan -3- “i I (4_ f 1 uor of e π i 1 >-l s 4—di —hi drc ,ί-4-oxoqui- nol X ΓΐΟ - 7,- C BA" 'DO xam ida 5 P- f.. '~?β. 0 °c (d eram P» > = P¥FX1S>! Π

Seguindo o procedimento do Exempla 1, mas substituindo d Csndo > —3—sjninot ropar»o pelo i—azahicic1qC2 = 2.2.1octan— 3—amina (3-aminoquinuclidina)? obtem-se o hidroclorsto de N-íl-azabici-clct2 = 2»23octan-3-i I)-1 ? 4-di-hidro-l-metil-4~oxoquimi.l ino-3-car-boxamida, hidratada, d,t, 179-I8i°C,

EXEMPLO Í6 (Endo) (9-me t i 1 -9-a sa fai c i c 1 o í 5 - ó Λ1 ncnan-S-i.L> ~1,5 4-d i^idro^lz. et. i I -4-rj x oqu i ο o 1 ina---5-"CarbaK5mida

Uma suspensão de ácido i54~di-hidrD--Í~etil-4“OKDquinD“ lino-S-carboxilico (Í?S2 7 mmol) a de trietilamina (0,,7 g§ 7 míROl) em diclorometana (20 ml) foi agitada à temperatura ambien-tes sob arejem, durante 1 hora, Cloroformato de isobutilo ί€*596 gp 7,63 mmol) foi adicionado s a mistura agitada durante 1 hora, Triefcilamina (1,4 gp 14 mmol) e di-hidrocIoreto de (endo)—3-ami~ no-"9“-metil“9~azabicicloC3,3, Ϊ 3nonano (i?53 gp &„96 mmol) foram adicionados. Depois de 3 dias* a reaccção foi extinta cem metanol e o solvente foi evaporado» 0 rssiduo foi triturado com água (10 ml) e com amónia concentrada (2 ml), o sólido foi recolhido., lavado com amónia concentrada e seco, Este material foi convertido ao seu sal de ácido fumárico 1stem IPAsmetanol C2s1p 15 ml) para originar o composto em epígrafe na forma de íumarato 1s1^ metade hidratado (73,1%), p„f, 184-185°C, EXEMPLO.....17 <£QdolzN=J..g=íD.P ,t il - 9ra 2 afaie ic 1 o II 3.3 «.Í.3nonan-3-i l)-l-butll-i, 4-d i-hirfro~4—oxQ-quinolina-3-carbastamida Ácido í ?4~di-hidro“i"buti1-4-oKoquinolino-3-csrboKíIico - f ai reagido oam íendo)—3—amino—9—mstil—9—aHabicxcloC3»3»1Jnonano segundo o procedimento do Exemplo ió e o composto em epígrafe foi obtido na forma de maleato 1 = 1, p,f» 203--265°Ca I ( Endo) -~N~ (d-meti

Jactar luoro- 1 g4--di-hidra~4-cKQquinalina"-3-carboKamida

J ÂCÍ .do í s4-di- — b\ -f I IÍ.U r a r bo x £ I i c q é reagido com 1-6-fluQro~4~axDquinolino —3—a mi η o i. r o p a.n o se g u.n d o

Q procedimen forma do h .□ do Exempl· D 16 e o compost .drac 1 ore to s 3/ 4 hidratado,, ρ

n í.. .u U i. do

Sequindo d procediflisnic dado acima s usando o; tos apropriados iorasT* (en d o) — N~ (B—meti I—B—a zabicici o L 3»2 = i j oc t a n ·· 3— i 1) — 14--di—h i d r o— 1 — c ic iopropi i ~4““0 xocsuino 1 x π o c- csrQQX smids & os snsíQQOs ΐ c ic 1 qPu.~ tilo, 1--CÍClopsntiIo5 l-terc = ---butÍlo e i“{but~3~oniIo) correspon-dsn tes- p (endo 5 —N—(B~mstí zabicidoL3 = 2= 13oc tarv-3—i 1) — 1,4—di-hidro—i- 4- O >- ljQ U X ΐ i u? 1 1.· jo—3—uar ,bl c £ c 1 o i. 3 m 2 i13octan- w. u iítl i. ~'Ci .. / — me j.-e> lOuluSl-^-uXugUli iu i X.<;O'·“-3-3.Γ-Do;·: Sfflica l -i1)—l,4~di”hidro”i análogos em que está substituído por e ò "C1 o ro ~8 ~·;τ;0 til o r. *~i ϊ / } iuoro ο λ oqu ino 1 inu o Oc?.rcsOKSfCíiu su bs t .1 tu .1 n te 7~ f I uoro 8— f 1 uoro ?, ò « /"~d .1 f 1 uoro 7 ·" t r i f 1 uo r orne t i 1 o e

REIVINDICAÇÕES lã» - Processo para fórmula geral a preparação de um composto de

ou de um seu sal de'adição de ácidos farmaceuticamente aceitável , em que R* representa hidrogénio ou um ou mais sub-stituintes seiecciona-dos a partir de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogéneo, metilenodioxi, halo-alquilo<infsrior), nitro, amino, alquilíinferiorí-amino e di-alquil(inferior)-amino X representa -0- ou -híR2-· em que R2 representa alquila inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalquilodnferior), cicloalquil í inferior)-alqu.ilo inferior, arilo, aril-alquiloCin~

P ferior), um grupo de fórmula -CCH„> -Y-R íent que r é um inteiro cr ^ r de i a 4, Y é 0, S ou Nk , onde R"" é hidrogénio ou alquilo s inferior e R é hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalquiloíin~ ferior)) ou um grupo de fórmula -Z~ que está ligado à posição 8 do anel aromático, de modo a formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros, em que os membros do anel representados por Ϊ sSa um ou mais grupos metilano Copcionalmente substituídos por um ou

Claims

x ' · ./ T- fy f

msis grupos alquilo Is Γ 11srior ? e- QDCÍOí !--ρΐ I iHSí í ΙΛϊΊΠ he te rog ru po se x ecclonaoe a partir de Ό :“· KJ K 1 IJ SO, ou NR em que R5 é hidrogénio ou alquilo x nferior V r epresenta Q ou NR que R £3 hidrogénio ou. alquil o inferior e h representa um anel azabicic1ico saturado, ou um seu M—óxido em que o anel asabiciclico saturada tem a fórmula 7\ ClI) C CH0) 2 m n-r' V em que m ê 2, ou uu •ocismo, ou alquilai inferior

ou. u t >

)

ÍVI) NHFTB íeffl que R'“' e B são como anfceriormente definidos) com um ácido de f οΓπτα i -s Γ\ ív Γ\ ív

/ COOH (VII) ÍSU iem que R" e X são como snteriorisHnte definidos) ou com um derivado da acilação, DU (b) a esterif icação de um ácido de fórmula f VII) anterior ? com um álcool de fórmula -OH (VIII) (em que lá tem o significada anterior) ou Cc) a cicl,izaç§Eo de um composta ds fórmula

I ,· ‘'j ίη em que R% , R'_ b tí são como anteriDrmsnta definidos e R~ é alquilo (inferior) 5 para. originar um campas to de fórmula (Π era que Y á -~NR-'— OU (d) a ciclização de úm composto de fórmula R

(XII) 1 ( ·-? em que K , \ e o sSq como definidos na reivindicação l, ê um grupa alquila inferior, ciçla-aXquilaC inferior), cicla-alqu.il \ inferior )-alquiIo inferior, arilo, aril-slquilo(inferior) ou —íCH^)^-Y-R ? e R' ê um grupo separável, para originar um composto de fórmula (I) em que X ê —NB"-—, onde R"*" é como anteriorraente definido

\ (5 / &. S. I Q Lí X I -z?i iT ’ãa de um C OíFi pD8 LD d(r: fórmula C I) em que X é — 0 Γ .1 y X r· -5 í~ UlTi COíDpOS to de f õriTiU 1 B, C i ) em que x é -NR2- 5 onde R2 á alquilo inferior n SIcsnX1D X nferior? a 1 cin ilo in fer xor ii c i c 1 oa 1 qu. i 1 o i i nferior}, c ic 1 oa 1 q u. 11 (inferior >-aiqu ilo in fsr ' i o r j ar x 1 o ·,· ar i I—a. I quxlaC inf erior) ou ™(C H._;) 9 ου. íf) a oxidação de um compastc um ou ma.is dos radicais íll) (V) aara oriqinar o seu N-óxitío, ou de fórmula Cl) num seu sai farmaceu- fg) a conversão de uma ba tic asan t-a ace i táve 1 ou Ch) a convsp Iivrs» de um sal oe um composto fórmula Cl) numa base Am... U recesso de acordo com a reivindicação J., carac terizada por se preparar c? produto de 'fórmula.

ou um seu sal de adição de ácidos farmaceutic-amen te sceitáve em que R « r\ ... \,- j_ ·". ? 0 fe í 5. e Ri os mesmos significadas dados n çlo i e Zé — í Γ:Η _ "i — 2 n em que n á 2 ou 3, um alquil; por uma cadeia de di~ ou i r x— iRStileno» —QOH_—t—* —Q rior) ~3~CH_nPU ou. -CrUOCH^ su os t i -cu i d o 3§L — Processa de acordo com a reivindicação tsnsado por Z ser — CH^li-u.~ du —CH0CH^,CH^,~« 4a, 'rocesso de acordo com a reivindicação 1« terizado por na produtos X ser -O- ou -NR' - em que alquilo infef “ior ou cicloalqu ii 1C inf erior) ~s. 1 qui 10 inferio carac- έ Uifi •jst — rroLSsso de di-Or qq uuni a reivindicação 1 ? cara·...·~ •“j terizado por no produto5 X ser —NR~~ em que R1*" έ arilalquiloí inferior ) meiilo. tó« — Processo de acordo com qualquer uma das reivin— dicaçSes i a 5;i caracterizado por no produfcos B ter a fórmula. (II) e<u oub ϋί è 2 e é 35

7-. - Processo de acordo com a reiv:i,ridicação 1, carácter izado por o produto ser (endo)-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.l]-octan-3-il)-1,4-di-hidro-l-metil-4-oxoquinolino-3-carboxamida ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável. 8a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por o produto ser (endo)-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,4-di-hidro-l— buti1-4-oxoquinolino-3-carboxamida ou (endo)-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-l-benzil-1,4-di--hidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida ou (endo)-N-(8-aza-8-metilbiciclo[3.2.1]octan-3-il)cromono-3-carboxamida ou (endo)-N-(9-metil-9-azabiciclo[3.2.1]nonan-3-il)-1,4-di-hidro-l— meti1-4-oxoquinolino-3-carboxamida ou (endo)-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,8-etano-l,4--di-hidro-4-oxoquinolino-3-carboxamida ou (endo)-N-(8-aza-8-metilbiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,4-di-hidro-l,-8-propanoquinolin-4-ona-3-carboxamida. ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável. 9a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por o produto ser (endo)-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,4-di-hidro-4— oxo-l-n-propiIquinolino-3-carboxamida ou

(anda) -N-ía-meti I-S-acabici cia CP £? ~C Í. I 4 —Q x oq u I n QI i ηο-3-carbo xam idí (ersdo) ”N""(8~sseti i "~£5 — 3 Z S O 3. C X CiO Γ* “7* / *7—>Tiçs D x i e t i. I ) — 4 -oKoquinoli ΠΟ··' < er?do > “N"<8~meti I—Θ—azabicx c 10 r ”?· LO — hi d ro -5-me ti 1 ·~ I Λ t S t··»* t ~D K Q— l H f. ·_μ1~ 1*3 SR HD: (enda) ”j’4“(8~;T;StÍ I **"0“8νS«iO.Í.S.Í. A [-3 ?4~di~ hidro-4-οκ oquinolino- 3-c jS í (ersdo) —N—(8-meti l-B-asabici M -J Μ. U iU til —i ? 4‘““0,x*~H d ro :~4-Dxoquino 1 1Π w— i enda) -W- í 5á“iTiS ti 1 “íá-azabxc .1. cio C3 1)"" x 5 4 ™ d i *™ h i d r q *” 4—0xoqu i noI ino ~3· í enda 5 -3-aminotr i-íj-jeiní-i ou / n \ 1 —1 -di-hi d r O"- i ” vn st i I ~ 1 ç4“D !< OQ U J.no I ii ou. um seu sa1 ds B. d .1. \Z -5 u OS ácí d O: 1 Oã = **“ Processo par B. ? arsiac wuticãs ca racter i s adc » μυΓ compos to de fórmula (I) como d sf S8U. fí- B. I ds íSdi-ty-á 0 de ácidos f áfi suport e farmaceu :tieamente e L 01 tá ίο - 2-c a r bo κ a m x d a ou Γ! X' "sender a asbocia^ão ds uns na. rsivmdicaçSo 1 ou ds um ixcansents ace.i iável = cons uns «Λ<. 1 ί * 'y*r ’Λο, *'„>· .gT Ν' . #$ li Γ* iV^fg 5; tlã» — Processo da acordo com a reivindicação iΘ, caractericado por d ingrediente activo ser preparada pelo processa reivindicado na reivindicação 1» as LISDOa, JUILíDrCj [& 1990

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial òa Propriedade Industrial RUA V1CTOR CORDON, 10-A 3« 1200 LISBOA j