PT95932A - Processo para a preparacao de novos compostos cefem, carbacefem e oxacefem substituidos por 3-(fluoro-sulfonil)-oxi - Google Patents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
BRISTOL-MYERS· SQUIBB' COMPANY "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS DE CEFEM, CARBACEPEM E OXACEFEM SUBSTITUÍDOS POR 3-(FLUORO-SULFOÍ!IIL) -OXI"
Antecedentes da invenção Âmbito da invenção A presente invenção refere-se a um processo para a pro dução de compostos cefem, carba(detia)-cefem, e oxa(detia)-cefem, e a compostos intermédios cefem, oxacefem e carbacefem substituí dos com 3-(fluoro-sulfonil)-oxi utilizáveis neste processo.
Descrição da técnica relacionada
Hoshi et al., na patente de invenção norte-americana N° 4520022 (28 de Maio de 1985), descrevem antibióticos cefalos-porina possuindo um grupo 1-propenilo na posição 3, os quais são representados pela fórmula geral seguinte, na qual e R2 repre sentam, cada um, um átomo de hidrogénio ou cloro ou um grupo OH ou OCH^
co2h O grupo 1-propenilo dos compostos de Hoshi et al., está, de preferência, na configuração (Z) devido â sua actividade antibacteriana superior relativamente à da configuração (E). Estes compostos são preparados por reacção de uma 3-halogeno-metil- -2-
-cefalosporina com uma triarilfosfina para dar um composto inter médio fosforanilo que ê, depois, tratado com um aldeído para for mar um grupo propenilo ou propenilo substituído. 0 processo anterior proporciona uma mistura dos isõme-ros eis(Z) e trans (E) que necessita de separação dispendiosa ou ajustamento das condições de processo para se obter o isomero cis(Z) preferido, com maior actividade antibacteriana. A produção global do isomero cis(Z) desejado, com base no composto inicial ê assim reduzida pela quantidade de isomero trans(E) produzida.
Mais recentemente, têm-se aplicado métodos de ligação catalisada por paládio para a formação de substituintes alcenilo na posição 3 do núcleo de cefalosporina, para evitar a formação do isõmero indesejado e melhorar os rendimentos. A ligação alí-lica de 3-halogeno-metilcefens com estananos de vinilo sob a influência de compostos de Pd(0), halogenetos de metal e tris(2-fu ril)-fosfina proporciona a produção de novas cefalosporinas (S.R. Baker et al., patente de invenção norte-americana N° 4847373 con cedida a 11 de Julho, 1989). 0 método de W.J. Scott et al., J.' Amer. Chem. Soc.,106, (1984) 4630-4632 para a ligação catalisada por composto: de Pd (0)/LiCl de um triflato de ciclo-hexenilo com tributil-estanano de vinilo foi adaptado à reacção de um 3-trifloxicef-3-em com tri butil-estanano de (Z)-1-propenilo para se obter vários 3—((Z) —1— -propenil)-cef-3-em (S.R. Baker et al., patente de invenção norte-americana N° 4870168 concedida a 26 de Setembro de 1989).
Outras investigações no âmbito da reacção e optimização de condições de reacção para a ligação de triflatos de vinilo e estananos de vinilo foram catalisadas por paládio referidas em
Scott e Stille, J. Amer. Chem. Soc.,' 108, (1986) 3033-3040 e Stille e Groh, J. Amer. Chem. Soc.,' 109, (1987) 813-817. A ligação de um 3-tri£loxicef-3-em com um reagente tri butil-estanano orgânico, na presença de PdCl2(CH3CN)2 sem o auxílio do reagente fosfina ou LiCl requerido no método de W.J. Scott et al., (ojd. cit.) foi referida por G.K. Cook e J.H. McDo-nald III no 196 American Chemical Society National Meeting, Los Angeles, CA, Set. 25-30, 1988, Division of Organic Chemistry, Ab£ tract N° 32.
Sumario da Invenção A presente invenção proporciona novos cefem, oxacefem e carbacefem substituídos com 3-(fluoro-sulfonil)-oxi de formula geral
Q-NW
co2p (I) na qual Z representa um átomo de enxofre ou de oxigénio, ou um grupo sulfoxido, sulfona ou metileno; Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo protector de amina convencionalmente utilizado na síntese de cefalospori-na ou um grupo acilo de um antibiótico de 7-acilamino--cefalosporina conhecido; e P representa um átomo de hi drogênio, um grupo protector de carboxi convencionalmen te utilizado na síntese da cefalosporina, um catião ou um grupo éster fisiologicamente hidrolisável. A presente invenção proporciona, também, um processo pa-
ra a preparação de cefem, oxacefem e carbacefem com um grupo al-cenilo, alcinilo, arilo ou heterocíclico na posição 3 do núcleo de cefem. 0 processo consiste em fazer reagir um composto cefem, oxacefem ou carbacefem que comporta como substituinte um grupo 3- sulfoniloxi, com um organo-estanano, na presença de um catalisador de Pd(II) ou Pd(0); o grupo 3-sulfoniloxi i seleccionado entre os grupos fluoro-sulfoniloxi, 4-nitrobenzeno-sulfoniloxi e 4- bromobenzeno-sulfoniloxi. 0 presente processo representa um aperfeiçoamento relativamente ã invenção descrita na patente de invenção norte-americana N° 4870168, uma vez que o reagente dispendioso aí utilizado, 3-trifloxicef-3-em, foi substituído pelos reagentes relativamente pouco dispendiosos da presente invenção.
Descrição pormenorizada da invenção
Tal como são utilizados na especificação, excepto se explicitamente indicado de outro modo ou pelo contexto, os termos "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "alcadienilo" e termos semelhantes incluem cadeias de átomos de carbono lineares e ramificados. Os compostos contendo o fragmento
são referidos como "cefem" quando. Z representa um átomo de enxofre, como "oxacefem" quando Z representa um átomo de oxigénio e como "carbacefem" quando Z representa um grupo metileno. Os vários átomos de carbono assimétricos do sistema de anel azabici-clo têm a mesma configuração estereoquímica dos antibióticos de cefalosporina presentemente muito utilizado em medicina configu-
ração que esta relacionada com o produto de fermentação cefalos-porina.C.
Um aspecto da presente invenção proporciona cefem, oxa· cefem e carbacefem que comporta com substituinte um grupo 3-(fluo ro-sulfonil)oxi, de formula geral
Q-NH Z
co2p (I) na qual Z representa um átomo de enxofre ou de oxigénio, um grupo sulfôxido (-S0-), sulfona (-S02-) ou metileno (-CH2-); Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo protector de amina convencionalmente utilizado na síntese de cefalosporina ou um grupo acilo de um antibiótico de 7-acilamino-cefalosporina conhecido; e P repre senta um átomo de hidrogénio, um grupo protector de carboxi convencionalmente, utilizado na síntese de cefalosporina, um catiao ou um grupo éster fisiologicamen- te hidrolisãvel. "Um. grupo protector carboxi" pode ser qualquer um que seja facilmente substituído por um átomo de hidrogénio, sob condições que não afectem outros grupos funcionais na molécula. Esses grupos e as condições adequadas para a sua substituição são descritos por Theodora W. Greene, Proteotive Groups in Organic Synthe sis,Nova York, Jonh Wiley & Sons, 1981, capítulo 5, pp. 151-192.
Os exemplos de grupos protectores de carboxi na síntese de cefalos porina incluem, mas não se limitam a um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, tal como, um grupo metilo, etilo, tri-clorometilo, tricloroetilo, t-butilo, metoximetilo, metoxietilo, acetoximetilo, acetoxietilo e metano-sulfonilmetilo; aralquilo opcionalmente substituído, tal como, um grupo difenilmetilo, tri-tilo, monometoxitritilo, benzilo, 4-metoxibenzilo e 4-nitrobenzi-lo; grupos sililo, tais como, trimetilsililo e t-butil-dimetilsi-lilo? alcenilo inferior, tais como, vinilo e alilo; e grupos ari-lo, tais como, fenilo, tolilo, etc. "Um catião" inclui, mas não se limita a, metais alcalinos, por exemplo, sódio, lítio e potássio, metais alcalino-terrosos, por exemplo, cálcio e magnésio; amónio e alguilamónio: por exemplo trimetilamina e trietilamina. "Um éster fisiologicamente hidrolisãvel" inclui, mas não se limita a, um grupo alcoxicarboniloxialquilo inferior, por exemplo etoxicarboniloxietilo; um grupo alquilcarboniloxialquilo inferior, por exemplo, acetoximetilo e pivaloiloximetilo; e um grupo (2-oxo-l,3-dioxoleno-4-il)-metilo, por exemplo (4-metil-2--oxo-1,3-dioxol-5-il) -metilo. "Um grupo protector de amino” do tipo convencionalmente utilizado na síntese de cefalosporina inclui, mas não se limita a, um grupo alcenoílo inferior ou alconoílo inferior substituí do, por exemplo formilo, acetilo, cloroacetilo e trifluoroaceti-lo; um grupo aroílo ou arollo substituído, por exemplo, banzoilo, 4-metoxibenzoílo e 4-nitrobenz.oílo; aralquilo, aralquilo substituído, aralquilideno ou aralquilideno substituído, por exemplo, benzilo, difenilmetilo, tritilo, nitrobenzilo, metoxibenzilo e benzilideno; um grupo alquilo halogenado, por exemplo triclorome-tilo, tricloroetilo e trifluorometilo; ou um grupo alcoxicarboni-lo ou alcoxicarbonilo substituído, por exemplo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, ciclo-hexiloxicarbonilo e tri-cloroetoxicarbonilo; ou um grupo aralcoxicarbonilo ou aralcoxi-carbonilo substituído, por exemplo, benziloxicarbonilo, metoxiben ziloxicarbonilo e nitrobenziloxicarbonilo; um grupo trialquilsili loxicarbonilo ou triarilsililoxicarbonilo insubstituídos ou substituídos? e grupos trialquilsililo ou triarilsililo, por exemplo, trimetilsililo e t-butildiletilsililo. Os grupos protectores de amino estão também descritos no manual de Greene atrás referido, com início na página 218. "Um grupo acilo de um antibiótico de 7-acilaminocefalos^ porina conhecido" refere-se ao substituinte no grupo 7-amino de um antibiótico de cefalosporina conhecido e pode ser representado pela formula geral R-C(O)-. Os exemplos de R incluem, mas não se limitam a, (a) G-CH- G' em que G pode representar um grupo arilo, heterocxclico,ou ciclo--hexadienilo substituído ou insubstiuído, por exemplo, um grupo fenilo, tienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, piridilo, tetrazolilo, 1,4-ciclo-hexadienilo e furilo; os substituintes podem ser 1 a 3 de grupos, iguais ou diferentes, seleccionados entre átomos de halogéneo, grupos hidroxi, amino, alcoxi, alquil-amino, dialquilamino, alcanoíloxi, carboxi, nitro, ciano e alco-xicarbonilo; G1 pode representar um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, amino, monoalquil-amino, dialquilamino, alcanoílamino, alcanoiloxi, carboxi e sulfo; (b) G-C-
II
N-OY em que G tem o significado definido antes e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^-Cg ou alcanoílo C^-Cg,* (c) G-B-CE^- em que G possui o significado definido antes e B representa um átomo de oxigénio ou enxofre; e (d) G-(B) -CH_-C-NH-CH0- m 2 jj 2 NH, em que G e B têm os significados definidos antes e m representa zero ou 1.
Alguns exemplos específicos do "grupo acilo de um antibiótico de 7-acilamino.cefalosporina conhecido" incluem grupos 2-amino-2-fenilacetilo/ 2-amino-2-(4-hidroxi)-fenilacetilo, 2--tienilacetilo, fenilacetilof 2-hidroxi-2-fenilacetilo, 2-aceto-xi-2-fenilacetilo, 1-tetrazolilacetilo, ^(2-amino-4-tiazolil)-- (metoxiimino) J^-acetilo, fenoxiacetilo e (2-furanil)-(metoxi- imino)_7-acetilo. Ê de notar que as listas anteriores servem, apenas, para ilustrar o que os vários termos podem incluir; estas listas não são, de forma alguma, exaustivas e não podem ser consideradas como limitativas.
Numa forma de realização preferida da presente invenção proporcionam-se compostos de fórmula geral I na qual Z representa um átomo de enxofre. Numa outra forma de realização preferida pro porcionam-se compostos de fórmula geral I na qual Z representa iam grupo metileno.
Numa outra forma de realização preferida proporcionam--se compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo protector de amina. Com maior preferência, o grupo protector ê um grupo t-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo. -9- \
Numa outra forma de realização preferida proporcionam--se compostos de formula geral I na qual Q representa um grupo 2-amino-2-fenilacetilo, 2-amino-2-(4-hidroxi)-fenilacetilo, 2--tienilacetilo, fenilacetilo, 2-hidroxi-2-fenilacetilo, 2-aceto-xi-2-fenilacetilo, 1-tetrazolilacetilo, {2 (2-amino-4-tiazolil)-- (metoxiimino) ^7-acetilo, fenoxiacetilo, C (2-furanil)-(metoxi-imino)J7-acetilo. Com maior preferência Q é seleccionado entre os grupos 2-amino-2-fenilacetilo, 2-amino-2-(4-hidroxi)-fenilace tilo, fenilacetilo e fenoxiacetilo.
Noutra forma de realização preferida proporcionam-se compostos de formula geral I na qual P representa um grupo protec tor de carboxi seleccionado entre os grupos t-butilo, benzilo, di fenilmetilo, tritilo, 4-nitrobenzilo. e 4-metoxibenzilo. Com maior preferência P ê seleccionado entre os grupos t-butilo, difenilme-tilo e 4-metoxibenzilo.
Os compostos de formula geral I são preparados mediante acilação de um composto de fórmula geral II correspondente substituído com um grupo 3-hidroxi, de preferência, em que o grupo 4--carboxilo. ê protegido por um grupo de bloqueamento facilmente re movlvel, com um agente de sulfonilação apropriado, por exemplo, acido fluoro-sulfonico ou, com maior preferência, anidrido fluoro -sulfõnico. Um procedimento típico para a preparação de compostos de formula geral I estâ representado no esquema seguinte, e discu tido adiante.
(II) -10- -10-
Faz-se reagir o anidrido fluoro-sulfónico com um com posto inicial de fórmula geral II, sob condições que são conhecidas para a formação de ésteres enólicos, com o reagente anidrido. São adequadas condições semelhantes ãs utilizadas para a formação dos. ésteres enólicos triflato na patente de invenção norte-americana N° 4870168 atrãs referida. A reacção efectua-se, por adição de, pelo menos, uma quantidade equimolar, de preferência uma quan tidade em excesso, por exemplo 10% a 100%, numa base molar, relativamente ao reagente de fórmula geral II, do anidrido a uma solução. do reagente de formula geral II, no seio de um dissolvente orgânico inerte, tal como, o cloreto de metileno. Utiliza-se uma base, tal como, uma amina terciária espacialmente impedida (por exemplo diisopropiletilamina) numa quantidade aproximadamente equimolar para o reagente anidrido. O processo de preparação efec tua-se a uma temperatura compreendida entre 0°C e 78°C e, de preferência, sob uma atmosfera inerte.
Preparam-se os compostos iniciais de fórmula geral II pelos métodos conhecidos na especialidade. Por exemplo, o 3-hidro xi-cefem Cisto ê, na fórmula geral II, Z representa um átomo de enxofre) pode preparar-se pelo processo descrito na patente de in yençio norte-americana n° 3085737; o 3-hidroxi-l-oxacefem (isto ê, na fórmula geral II, Z representa um átomo de oxigénio) pode preparar-se como descrito no pedido de patente de invenção europeia n° 133670 e o 3-hidroxi-l-carbacefem (isto ê, na fórmula geral II, Z representa um grupo metileno) pode preparar-se como descrito no pedido de patente de invenção europeia n° 211540.
Os cefem, oxacefem e carbacefem substituídos com um gru po 3-(fluorosulfonil)-oxi são compostos intermédios adequados para a preparação de compostos de fórmula geral III.
Num outro aspecto a presente invenção proporciona um processo adequado para a preparação de cefem, oxacefem e carbace-fem de fõrmula geral.
Q-NH Z
co2p (III) na qual Q,P e Z têm os significados definidos antes para a formula geral I; ê seleccionado no grupo constituído por um átomo de hidrogénio, um grupo alcenilo C2~Cg, alcenilo ^2~Cg, alcadienilo C2_Cg, arilo Cg-C^g,
cos substituídos em que os referidos grupos arilo substituído ou heterocíclico substituído comportam 1 a 3 grupos seleccionados entre átomos de halogéneo e grupos alquilo C^-Cg, hidroxi, alcoxi C^-Cg, amino, alquil C-^-Cg-amino,. dialquil C-^Cg-amino, nitro, carboxilo, alcoxi C^-Cg-carbonilo e ciano. Os exemplos de grupos he-terocíclícos incluem os grupos piridilo, imidazolilo tiazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo e isoxazolilo. O presente processo é particularmente adequado para a pre paração de compostos de fõrmula geral III na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcenilo ^2-C6 ou ('2-C6; esPeciaímente çpiando R^ repre senta um grupo alcenilo Cg-Cg. Especificamente, o presente processo ê adequado para a preparação de cefprozil isto é, ácido 7κ-^ΛD-2-amino-Z-(4-hidroxifenil)-acetami-
àoJ-2-£ (Z) -1-propen-l-il _7ce£-3-em-4-carboxílico. Assim, os compostos de fõrmula geral III preparam-se a partir de um composto de fõrmula geral IV de acordo com o esquema seguinte:
(IV) B^-Sn- (R2) 3 Catalisador Pd (III) em que Q, Z e P têm os significados definidos antes e L representa um grupo fluoro-sulfoniloxi, 4-nitrobenzeno-sulfoniloxi ou 4--bromobenzeno-sulfoniloxi. Faz-se reagir um composto de fõrmula geral IV com um organo-estanano de fõrmula geral R^-Sn-d^gr na qual tem o significado definido antes e R2 representa um grupo orgânico que ê conhecido como sendo adequado para utilização nos processos de ligação de organo-estananos, por exemplo, R2 representa um grupo alquilo C^-C^, tal como, um grupo butilo, num dissolvente orgânico e inerte e na presença de 1 a 10% molar de um catalisador Pd(II) ou Pd(O).
Os compostos iniciais substituídos com 3-(fluoro-sulfo-nil)-oxi do esquema anterior preparam-se como se descreveu antes. Os compostos iniciais 3-£ (4-nitrobenzeno-sulfonil)-oxi J7-cefem e 2-JZ (4-bromobenzeno) -sulfonil-axi'_7-cefem preparam-se por uma modificação dos procedimentos descritos na patente de invenção norte-americana n° 3985737 concedida a 12 de Outubro de 1976, os derivados oxacefem e carbacefem correspondentes podem preparar-se de forma análoga.
Para realizar o presente processo de preparação dos com postos de fórmula geral III, selecciona-se um dissolvente orgânico aprótico em que o composto de paládio catalisador e o composto 3-sulfoniloxi de fórmula geral IV sao solúveis. Utiliza-se 1 a 10% molar do composto de paládio catalisador relativamente ao sub£ trato de fórmula geral IV. Para substratos de natureza menos reac tiva, utiliza-se uma quantidade maior de catalisador dentro deste intervalo. O reagente orgaito-estanano substituído com R^, o composto de paládio catalisador, e o reagente substituído com 3-sul-foniloxi de fórmula geral IV, são simplesmente postos em contacto, dissolvidos, ou suspensos no dissolvente orgânico aprótico. A reacção efectua-se, expontaneamente, â temperatura ambiente e continua ou completa-se dentro de alguns minutos, normalmente de 10 minutos a 1 hora. Podem utilizar-se períodos de reacção mais longos até um máximo de 2 a 3 dias, particularmente em situações experimentais lentas. Para aplicação à escala comercial sao normalmente preferidos períodos de 1 a 4 horas. O período par ticular para uma síntese determinada, e a escala de operação se-leccionada podem ser ajustados por ensaio da mistura reaccional relativamente ao desaparecimento do composto inicial de fórmula geral IV, ou em relação â produção máxima do produto. São aplicáveis métodos de análise de cromatografia de camada fina, cromato-grafia líquida de álta resolução, ressonância magnética nuclear ou a espectrofotometria. A ligação, catalisada por paládio de um cefem, oxacefem ou carbacedem substituído com 3-sulfoniloxi, com um estanano orgânico, de acordo com a presente invenção, efectua-se, de preferência, sem o auxilio do ligando fosfina ou de um halogeneto de metal. Embora se possa incluir um ligando fosfina, tal como tri-fenilfosfina, e um halogeneto de metal, tal como cloreto de zin- co, no meio reaccional, a sua presença não confere qualquer vantagem â reacção de ligação.
No presente processo, o composto inicial de formula geral IV comporta, de preferência, o substituinte 3-(fluorosulfonil) -oxi. 0 grupo representado por R2 do organo-estanano pode ser um grupo etilo, n-propilo,' n-butilo,' n-pentilo,' n-hexilo e análogos. 0 composto de paládio catalisador pode ser do tipo Pd (.II) ou Pd(0) . Os exemplos de compostos de Pd (II) catalisadores adequados incluem acetato de paládio, cloreto de paládio, brometo de paládio, iodeto de paládio, dicloreto de bis(acetonitrilo)--paládio, dicloreto de bis(fenilacetonitrilo)-paládio, nitrato de paládio, acetoacetato de paládio, sulfato de paládio, e oxido de paládio. Os exemplos de compostos de Pd(0) catalisadores adequados incluem bis(dibenzilidenoacetona)-paládio, tris(dibenzilide-noacetona)-dipalãdio e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio. Os catalisadores de paládio preferidos são o acetato de paládio (II) e tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0). O dissolvente aprõtico utilizado no processo pode ser seleccionado entre l-metil-2-pirrolidinona, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, dimetil sulfoxido, dimetilformamida, éteres, tais como glima, diglima e dioxano, hexamatilfosforamida, acetona, ni trometano e nitrobenzeno, e hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno. Os dissolventes preferidos são l-metil-2-pir-rolidona, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, cloreto de metileno e dimetilformamida. Com maior preferência, utili-za-se cloreto de metileno ou l-metil-2-pirrolidinona. Podem também utilizar-se misturas de dissolventes.
Numa forma de realização preferida do presente processo, o 3-sulfoniloxicefem i 3-jC (fluorosulfonil)-oxi _7-cefem, o estana-
no orgânico e R^-tributil-estanano, representando R^ um grupo al- cenilo CL-C,., o catalisador de paládio, é acetato de paládio (II) δ b ou tris(dibenzilidenoacetona)-dipalãdio(0), e a reacção de ligação realiza-se em l-metil-2-pirrolidinona ou cloreto de metileno sem adição de ligandos fosfina ou halogenetos de metal. O presente processo envolvendo a ligação, catalisada de paládio, de um 3-sulfoniloxicefem com estanano orgânico ê particularmente preferido para a preparação de cefprozil. O estanano inicial, trialquil-estanano de Z-l-propenilo, para a síntese de cefprozil pode obter-se a partir de' cis-l-bromopropeno, tendo-se desenvolvido um processo eficiente para a preparação de cis-l-bro mopropeno isomericamente puro ( ^ 99%) que se apresenta: a seguir. • Preparação de- eis—1—bromopropeno: Num balão de 500 ml equipado com um agitador de topo, um termómetro e um funil de adi ção, deitou-se ãcido crotónico (51,68 g, 0,6 mole, Aldrich) e 320 ml de heptano. Levou-se a mistura reaccional até uma temperatura de reacção de 30°C (banho de água quente), sob atmosfera de azoto seco. Em seguida, adiconaram-se 34,4 ml (0,63 mole, 1,05 equivalente) de bromo (Eisher), gota a gota, durante aproximada-mente 45 minutos, ao mesmo tempo que se mantinha a temperatura de reacção de 30°C (banho de água fria). Dentro de 4 a 5 minutos depois de se completar a adição, começou a cristalização do produto, ãcido eritro-2,3-dibromobutírico. Aplicou-se um banho de agua fria para manter uma temperatura de reacção de aproximadamente 34°c. Deixou-se a mistura retomar a temperatura ambiente, agitou--se durante mais 16 horas, e arrefeceu-se num banho de gelo duran te 30 minutos. Recolheram-se os cristais incolores por filtração sob sucção, lavaram-se com heptano (2 x 75 ml) e secaram-se in va- cuo,à temperatura ambiente, até peso constante para se obter 130 g (88%) de ácido eritro-2,3-dibromobutirico; p.f.: 87°-89°C.
Num balão de 2 litros equipado com um agitador de topo, termõmetro e condensador de refluxo com um borbulhador de óleo mi neral ligado ao topo do condensador, introduziram-se 517,5 ml (3,71 moles, 4,13 equivalentes) de trietilamina a 99% (Aldrich). Adicionou-se um total de 221,33 g (0,90 mole) de ácido eritro-2,3--dibromobutírico, com agitação vigorosa, em 10 porções com intervalos de 5 minutos- Durante este período de adição, libertou-se gás (borbulhou) e verificou-se uma reacção exotêrmica a 40°C. Agi tou-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 3,4 horas, e, em seguida, aqueceu-se a 40°C durante mais 3,5 horas (completou-se a libertação de gás). Arrefeceu-se a mistura ate à temperatura ambiente e adicionaram^se 321 ml de água. Lavaram-se os sólidos na água adicionada e deixou-se dissolver. Adicionaram--se, em seguida, 230 ml de solução de HC1 concentrado (Fisher), mantendo-se a mistura reaccional â temperatura de 0°C. A separação da fase inferior, num funil de separação deu 82,-15 g (75%) de cis-l-bromopropeno bruto. Guardou-se a fase aquosa para recuperação. da trietilamina.
Lavou-se o produto bruto com um volume equivalente de solução de NaHCO^ saturada e destilou-se â pressão atmosférica para se obter o cis-l-bromopropeno isomericamente puro sob a forma de um líquido incolor: p.e. 59°-60°C.
Arrefeceu-se a fase aquosa ácida até uma temperatura compreendida entre 0o e 5°C e adicionaram-se 750 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a 25%, gota a gota, com boa agitação. A separação da fase superior, num funil de separação proporcionou uma recuperação quantitativa da trietilamina.
Os compostos de formula geral III na qual Q representa um grupo carboxiacilo de um antibiótico de 7-acilamino-cefalospo rina conhecido são, eles próprios, compostos antibióticos adequa dos para o tratamento de infecções provocadas por bactérias e ou tros microrganismos sensíveis. Contudo, os produtos antibióticos não são considerados como parte desta invenção que se refere a processesecompostos intermédios.
Os compostos de fórmula geral III na qual Q representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector são compostos inter médios para a preparação dos compostos antibióticos, atrás referidos, de fórmula geral III, mediante acilação ou desprotecção e acilação, como. é conhecido pelos especialistas.
Os exemplos seguintes ilustram a preparação de vários cef-3-em substituídos com 3-R^ de fórmula geral III, pelo proces^ so da presente invenção, a partir do 3-sulfoniloxicef-3-em corres pondente atrás referido. Estes exemplos não são apresentados como, de qualquer forma, limitativos do âmbito desta invenção.
Procedimento 1 7-fenoxiacetamido-3-/f(4-nitrofenilsulfoniloxi-/-3-cefem-4-carbo-xilato de difenilmetilo.
Arrefeceu-se uma solução de 0,516 g (0,001 mole) de 7--fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo em 5 ml de tetra-hidrofurano seco, â temperatura de 0°C, sob uma atmosfera de azoto. Adicionaram-se, depois, 0,040 g (0,001 mole) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral), o que originou uma libertação de hidrogénio. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 0°C durante 5 minutos e adicionaram-se 0,221 g (0,001 mo- le) de cloreto de 4-nitrobenzeno-sulfonilo. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 19 horas. Removeu-se o dissolvente sob pressão reduzida e substituiu-se por 30 ml de acetato de etilo. Lavou-se esta solução (3x) com água e concentrou-se a fase orgânica in vacuo até se obter um resíduo sob a forma de uma espuma. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica para se obter 0,5 g (71%) do composto em epígrafe.
Dados analíticos RMN-1h (CDC13, 360 MHz) 8,15 (d, 2H) ; 7,7 (d, 2H) ; 7,4-6,9 Cm, 16H); 6,72 (S, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,3 (d, 1H); 4,55 (S, 2H) ; 3,9 (d, 1H); 3,58 (d, 1H).
Procedimento 2 7-fenoxiacetamido-3-(Z-l-propenil)-3-cefem-4-carboxilato de dife-nilmetilo. A uma mistura de 1-,75 g (0,0025 mole) do produto do Pro cedimento 1, 1,03 g (0,003125 mole) de tri-n-butil-estanano de Z--1-propenilo e 0,06 g (0,00025 mole) de cloreto de 4-nitrobenzeno--sulfonilo el 17,5 ml de l-metil-2-pirrolidinona, adicionaram-se, sob atmosfera de azoto, â temperatura ambiente, 0,06 g (0,00025 mole) de acetato de paládio (II). Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 19 horas. Diluiu-se a solução reac cional com 125 ml de acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica (3x) com água. Tratou-se a solução de acetato de etilo com carvão e removeu-se o carvão por filtração através de uma camada de ce-lite. Removeu-se o dissolvente sob pressão reduzida e filtrou-se o resíduo através de uma camada de gel de sílica com 50% de ace- -19- tato de etilo/n-hexano. Cristalizou-se o produto bruto em 2-pro-panol, obtendo-se 1,031 g (75%) do composto em epígrafe.
Dados Analíticos EMN-1h (CDC13, 360 MHz)7,4-6,8 (m, 17H) , 6,1 (largo) d, 1H) ; 5,85 (dd, 1H), 5,55 (m, 1H); 5,05 (d, 1H), 4,58 (S, 2H); 3,43 (d, 1H); 3,25 (d, 1H).
Procedimento 3 7-fenoxiacetatmido-3-/7 (fluoro-sulfonil) -oxi J7_3-cefem-4-carboxi-lato de difenilmetilo.
Arrefeceu-se uma solução de 7-fenoxiacetamido-3-hidro-xi-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (2,0 g, 3,8 mmoles) em diclorometano (20 ml) a -78°C, sob atmosfera inerte. Adicionou--se N,N-diisopropiletilamina (0,74 ml, 4,2 mmoles, 1,1 eq.), gota a gota, durante um período de 2 minutos. Manteve-se a agitação da solução amarela resultante durante 5 minutos e, depois, tratou -se com anidrido fluoro-sulfõnico (0,77 g, 4,2 mmoles, 1,1 eq.). Manteve-se a agitação da mistura reaccional durante 30 minutos e, depois, arrefeceu-se por adição de agua (lOml). Depois de aquecimento â temperatura ambiente, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e fil.trou-se a solução resultante através de uma pequena camada de gel de sílica. Lavou-se a camada de sílica com acetato de etilo (10 ml) e concentrou-se as fracções orgânicas reunidas para se obter 2,3 g de uma espuma amarelada. Cristalizou--se o produto bruto, em éter dietílico, para se obter 2,2 g (96%) do composto em epígrafe sob a forma de agulhas brancas, p.f. 131o--132°C dec.
Dados Analíticos RMN-1_ (360 MHz, CDCl-)& 7,42-7,24 (M complexo, 13H); 7,03 (t apa
Ή J rente, 2H); 6,90 (d, 2H, J=7,9 Hz); 5,97 (dd,lH, J=5,0, 9,2 Hz); 5,08 (d, 1H, J=5,OHz); 4,55 (S, 2H); 3,83 (A de AB, 1H, J=18,5 Hz); 3,51 (B de AB, 1H, J=18,5 H, J=18,5 Hz). KMN-13C (90f5 MHz, CDC13):^ 168,63; 164,26; 157,62; 156,73; 139,94; 138,46; 138,28; 129,89; 128,57; 128,51; 128,44; 128,34; 127,76; 127,25; 122,55; 114,71; 80,60; 66,98; 58,23; 57,33; 25,58.
Anãl. Calculado para Encontrado:
C28H23FN2OgS2: C, 56,17; H 3,87 N, 4,68 C, 55,88; H, 3,94; N, 4,56.
Procedimento 4 7-fenoxiacetamido-3-vinil-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo.
Tratou-se uma solução de acetato de paládio(II) (3,6 mg, 0,016 mmole, 0,1 eq,) em l-metil-2-pirrolidinona (2 ml) com tri-n-butil-estanano de vinilo (58,4 ml, 0,2 mmole, 1,2 eq.), sob atmosfera inerte, e manteve-se a agitação durante 3 minutos. Tratou-se, depois, a suspensão escura resultante com 7-fenoxiaceta-mido-3-τΓ (fluoro-sulfonil)-oxi _7-3-cefem-4-carboxilato de difenil metilo (100,0 mg, 0,16 mmole, 1,0 eq.), numa porção,e agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos. Diluiu-se a mistura reac cional com acetato de etilo e lavou-se com 3 x 20 ml de água. Secou-se a fracção orgânica sobre sulfato de magnésio e depois concentrou-se. Purificou-se o resíduo castanho bruto por filtração rápida através de uma camada de gel de sílica (W.R. Grace, 951W), primeiro, com diclorometano (50 ml) para remover o estanano resi- -21- dual e, depois, com acetato de etilo a 10% em diclorometano (75 ml), o que, depois, de concentração, deu 74,8 mg (85%) do cornpo^ to em epígrafe sob a forma de um solido branco.
Dados Analíticos KMN-1h (360 MHz, CDC13)7,42-7,23 (m complexo, 12H); 7,04-6,92 (m complexo, 2H); 6,91 (d,lH, J=7,82Hz); 5,90 (dd, 1H, J=4,9, 9,2 Hz); 5,42 (d, 1H, J=17,6 Hz); 5,26 (d, 1H, J=ll,2Hz); 5,02 (d, 1H, J=4,9Hz); 4,55 (s, 2H); 3,62 (A de AB, 1H, J=17,7 Hz); 3,46 (B de AB, 1H, J=17,7Hz). RMN-13C (90v5MHz, CDC13): b 168,66; 164,19; 161,00; 156,82; 139,28; 139,01; 131,79; 129,77; 128,51; 128,39; 128,16; 128,04; 127,72; 127,54; 127,01; 126,48; 122,32; 118,07; 114,69; 79,37; 67,01; 58,47; 57,27,- 24,09.
Procedimento 5 7-fenoxiacetamido-3-(Z-l-propenil)-3-cefem-4-carboxilato de di-fenilmetilo.
Tratou-se uma solução, de acetato de paládio (II) (3,6 mg, 0,016 rnmole, 0,1 eq.) em diclorometano (2 ml), com tributil--estanano de Z-l-propenilo (66,2 mg, 0,2 rnmole, 1,2 eq.), sob atmosfera inerte, e agitou-se durante 3 minutos. Tratou-se, depois, a solução escura resultante com 7-fenoxiacetamido-3-.£* (fluo ro-sulfonil)-oxi_7-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (100,0 mg, 0,16 rnmole, 1,0 eq.), numa porção, e agitou-se a mistura reac cional durante 10 minutos. Diluíu-se a mistura reaccional com mais diclorometano e lavou-se com água (1 x 10 ml). Secou-se a fracção orgânica sobre sulfato de magnésio e purificou-se, por -22- filtraçao rápida, através de uma camada de gel de sílica (W.R. Grace, 951W), primeiro com diclorometano (50 ml) para remover o estanano residual e, depois, com acetato de etilo a 10% em diclo rometano (50 ml), o que, depois de concentração, deu 80,4 mg (89%) do composto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelado. Recristalizou-se depois o produto em álcool isopropílico para se obter 62,3 mg (69%) de um sólido branco; p.f.: 103°-104°C.
Dados Analíticos RMN-1h (360MHz, CDC13):b 7,41-6,90 (M complexo, 17H); 6,10 (d, 1H, J=ll,7Hz); 5,90 Cdd, 1H, J=4,5, 9,8 Hz); 5,56 (m, 1H; 5,07 (d, 1H, J=4,5 Hz); 4,58 (S, 2H); 3,47 (A de AB, 1 H, J=17,5Hz); 3,28 (B de AB, 1H, J=17,5Hz); 1,41 (dd, 3H, J=l,7, 7,1Hz). RMN-13C (90,5 MHz, CDC13):£> 168,63; 164,28; 161,28; 156,83, 139,42; 139,10; 130,33; 129,80; 129,74; 128,45; 128,28; 128,08; 127,79; 127,81; 127,18; 125,88; 122,37; 114,74; 78,99; 67,06; 58,45; 57,55; 28,50.
Procedimento 6 7-fenoxiacetamido-3-<£* (4-bromofenilsulfonil)-oxi „7-3-cefem-4--carboxilato de difenilmetilo. ......Preparou-se o composto em epígrafe por uma modificação da síntese descrita na patente de invenção norte-americana n°. 3985737. Arrefeceu-se até ã temperatura de 0°C uma solução de 0,51 g (0,001 mmole) de 7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-car boxilato de difenilmetilo em 5 ml de acetonitrilo, sob atmosfera de azoto* Adicionaram-se, depois, 0,030 g (0,001 mole) de hidreto de sódio (80% em óleo mineral), o que originou libertação de hidrogénio. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 0°C du- -23-
rante 5 minutos e adicionaram-se 0,229 g (0,009 mole) de cloreto de 4-bromobenzeno-sulfonilo. Removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 19 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e tratou-se o filtrado com carvão. Removeu-se o carvão e, em seguida, o dissolvente para se obter um resíduo sob a forma de espuma. Cristalizou-se o resíduo em 1-propanol para se obter 0,398 g (54%) do composto em epígrafe.
Dados Analíticos RMN-1h (CDC13, 360 MHz) : 7,5 (d, 2H) ; 7,4 (d, 2H0) , 7,4-6,9 (m, 16H), 6,79 (s, 1H) ; 5,9 (dd, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,55, (s, 2H); 3,85 (d, 1H), 3,5 (d, 1H).
Procedimento 7 7-fenoxiacetamido-3-(Z-l-propenil)-3-cefem-4-carboxilato de dife-nilmetilo A uma mistura de 0,184 g (0,00025 mole) do produto do Procedimento 6, 0,103 g (0,0003215 mole) de tri-n-butil-estanano de Z-l-propenilo e 0,0064 g (0,000025 mole) de cloreto de 4-bromobenzeno-sulfonilo em 2,5 ml de l-metil-2-pirrolidinona, adicionaram-se, sob atmosfera de azoto, â temperatura ambiente, 0,006 g (0,000025 mole) de acetato de paládio(II). Agitou-se a mistura reaccional â temperatura ambiente, durante 20 horas. A análise de cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) da mistura reaccional mostrou um pico para o composto em epígrafe com um tempo de retenção idêntico ao de. uma amostra autêntica do composto em epígrafe. Ã percentagem de área de HPLC para este pico foi de 21,2%.
Procedimento 8 7-fenoxiacetamido-3-(Z-l-propenil)-3-cefem-4-carboxilato de dife nilmetilo via tris(dibenzilidenoacetona)-dipalãdio(0).
Tratou-se uma solução de tris(dibenzilidenoacetona)-di paládio (14,6 mg, 0,016 mmole, 0,1 eq.) em diclorometano (2 ml) ou l-metil-2-pirrolidinona (2 ml), sob atmosfera inerte. Tratou--se, depois, a solução resultante com 7-fenoxiacetamido-3-zf (fluo rosulfonil)-oxi-<7-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (100,0 g, 0,16 mmole, 1,0 eq.), numa porção, e controlou-se a reacção por HPLC. A reacção em diclorometano completou-se em 3 horas, enquanto a reacção em l-metil-2-pirrolidinona se completou em 8 horas.
Os rendimentos dos produtos desejados foram > 98% como determinado pelas análises de HPLC e KMN a 360 MHz e os produtos dos dissolventes de reacção foram consistentes com o composto referido.
Procedimento 9 7-fenoxiaçetamido-3-(Z-l-prepenil) -3-ce£er&™4-carboxilato. de difenilmetilo via tris.(dibenzilidenoacetona)-dipalãdio (0). A uma mistura de 0,175 g (0,00025 mole) do produto do Procedimento 1, 0,099 g (0,0003 mole) de tri-n-butil-estanano de Z-l-propenilo em 1,0 ml de l-metil-2-pirrolidinona, adicionaram--se, sob atmosfera de azoto, â temperatura ambiente, 0,014 g (0,000025 mole) de tris(dibenzilidenoacetona)-dipalãdio(0). Agitou-se a mistura de reacção â temperatura ambiente durante 17 ho ras. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou -se a fase orgânica (2x) com água. Tratou-se a solução de acetato de etilo com carvão e removeu-se o carvão por filtração através de uma camada de celite. Removeu-se o dissolvente in vacuo -25 ate se obter um resíduo sob a forma de espuma. Purificou-se o re síduo por cromatografia de gel de sílica para se obter 0,060 g (44%) do composto em epígrafe. 0 espectro de ressonância magnéti_ ca nuclear foi consistente com o composto referido.
Procedimento 10 7-(benziloxicarbonilamino)-3-fluoro-sulfoniloxi-l-carba(1-detia)--3-cefem~4-carboxilato de t-butilo.
Adicionou-se uma solução 1,36M de anidrido de fluoro--sulfonilo em cloreto de metileno (665^il, 0,906 mmole) , gota a gota, a uma solução agitada, arrefecida (banho de CC^/acetona) de 7-(benziloxicarbonilamino)-3-hidroxi-l-carba(1-detia)-3-cefem--4-carboxilato de t-butilo (352 mg, 0,906 mmole) e diisopropil-etilamina (158 ^il, 0,906 mmole) em cloreto de metileno (5 ml). Agitou-se a solução a -78°C durante 15 minutos, altura em que se removeu o banho de arrefecimento e se continuou a agitação â tem peratura ambiente durante 15 minutos. Lavou-se a solução 3 vezes com agua e depois secou-se com sulfato de sódio. A remoção do dis_ solvente proporcionou uma goma viscosa que se submeteu a cromatografia em Si02 (20 g) utilizando como eluente com cloreto de me-tileno/acetato de etilo (95:5) para se obter o composto em epígra fe (130 mg, 30% de rendimento) sob a forma de uma goma viscosa, que se cristalizou em uma mistura de acetato de etilo/hexanos para se obter cristais incolores (56 mg); p.f. 118°C (decomp).
Dados Analíticos RMN-1h (CDC13, 300 MHz)& 7,35 (5H, s), 5,37 (1H, m), 5,22 (1H, m) 5,11 (2H, s), 3,87 (lH,m), 2,65 (2H, m), 2,13 (1H, m), 1,68 (1H, m) , 1,53 (9H, s).
Espectro de massa: (ião positivo FAB, ΝΟΒΑ) m/z 471 (M + 1).
Claims (25)
- 4: REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de um antibiótico cefa-losporínico de fÕrnrula geral(I) na qual Z representa um átomo de enxofre ou de oxi génio ou um grupo sulfóxido, sulfona ou metileno; Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de amina utilizado convencionalmente na Λ -28--síntese de cexalosporinas, ou o grupo acilo de um antibiótico 7-acilamino-cefalosporínico conhecido,' P representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical carboxi utilizado convencionalmente na síntese de cefalosporinas, um catião ou um grupo éster hidrolisável fisiologicamente; e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcenilo C2-Cg, alcinilo C2-Cg, alcadienilo C2~Cg, arilo Cg-C^Q, arilo Cg-C^g substituído, hete rocíclico, e heterocíclico substituído em que o gru po arilo substituído ou heterocíclico substituído comporta 1 a 3 grupos seleccionados entre átomos de halogéneo e grupos alquilo C^-C^, hidroxi, alcoxi C^-C^ , amino, alquil ) -amino, dialquil (C^-C^) - -amino, nitro, carboxilo, alcoxi(C^-C^)-carbonilo e ciano caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral(IX) na qual Q e P têm os significados definidos antes e L representa um radical fluoro-sulfoniloxi, 4--nitrobenzeno-sulfoniloxi a 4-bromofenil-sulfonilo- xi/ com um organostanano de fórmula geral R^-Sq- (R2) 3/ na qual R^ tem os significados definidos antes e R^ representa um grupo or gãnico que e conhecido, como sendo adequado para utilização nos processos de ligação de organostanano, no seio de um dissolvente aprótico, inerte e na presença de 1 a 10% molar de um catali sador de Pd(II) ou Pd(0).
- 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral .1 na qual representa um grupo alcenilo C2-Cg, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral II .na qual L representa um grupo fluoro-sulfoniloxi.
- 4-- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se utilizar um· composto de fórmula geral II na qual L representa um grupo 4-nitrobenzeno-sulfoniloxi-
- 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se utilizar um composto de- fórmula geral II na qual L representa um· grupo 4-bromobenzeno.-sul£oniloxi-
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado peio facto de o referido catalisador de Pd(ll) ser acetato de paládio (II).
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de o referido catalisador de Pd(II) ser di-cloreto de paládio (II).
- 8. - Processo de acordo com a. reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de o referido catalisador de Pd (II) ser di-cloreto de bis(acetonitrilo)-paládio (II).
- 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de o referido organostanano ser seleccionado entre o grupo constituído por um radical vinil-tributil-estana no, Z-l-propenil-tributil-estanano, 2-metil-l-propenil-estana-no, 1-propinil-tributil-estanano e (4-metoxi-fenil)-tributil--estanano.
- 10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado- pelo facto de o referido dissolvente aprõtica ser 1--metil-2-pirrolidinona, cloreto de metileno ou acetonitrilo.
- 11. - Processo de acordo com a reivindicação lr carac-terizado pelo facto de se efectuar a referida reacção na ausência de halogeneto metálico e do ligante fosfina adicionado.
- 12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de o referido catalisador Pd (0) ser tris (dibenzilideno-acetona) -dipalãdio.
- 13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual Z representa um átomo de enxofre, caracterizado .pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um radical fenoxi-acatilo, fenil-acetilo, 2-amino-2-fenil--acetilo, 2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetilo e benziloxi-car-bonilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 15. - Processo, de acordo com a: reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual P representa um radical t-butilo, dif enil-metilo ou 4-metoxi-benzilo, ca racterizado peio facto de se utilizarem compostos iniciais cor responaentamente substituídos. IS . - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a -32-preparação de acido 7-fenoxi-acetamido-3-[(fluoro-sulfonil)--oxi] -cef-3-em-4-carboxílico, caracterizado peio facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 17,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 7-fenoxi-acetamido-3-((fluoro-sulfonil)-oxi]--cef-3-em-4-carboxilato de difenil-metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 18, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 7-fenoxi-acetamido-3-[(fluoro-sulfonil)-oxi]--cef-3-em-4-carboxilato. de 4-metoxi-benzilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
- 19, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido 7-fenil-acetamido-3-[(fluoro-sulfonil)— -oxi] -ce£-3~em-4-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 20, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 7-fenil-acetamido-3-[(fluoro-sulfonil)-oxi]--cef-3-em-4-carboxilato de difenil-metilo, caracterizado pelo -33-facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 21.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 7-fenil-acetamido-3-[(fluoro-sulfonil)-oxi]-cef--3-em-4-carboxilato de 4-metoxi-benzilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido 7- [2-amino-2- [ (4-3aidroxi-fenil) -acetamina-do] ]-3- [ (fluoro-sulfonil) -oxi]-cef-3 —em-4-carboxílico, caracte rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 7- [2-amino-2- [ (4-hidroxi-fenil) -acetamido] I -3- - C (fluoro-sulfonil) -oxi] -cef-3~em-4-carboxilato de difenil-me-tilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 24. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 7- [2-amino-2- [ (4-hidroxi-fenil) -acetamido] ] -3--[ (f luoro-sulfonil)-oxi]-cef-3-em-4-carboxilato de 4-metoxi--benzilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostosiniciais correspondentemente substituídos.
- 25. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo metileno, caracterizado pelo facto de se utilizarem, compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 26. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 7- [ (benziloxi-carbonil)-amino] -3- f (fluoro-sulfo-nil)-oxi]-1-carba-(1-destia)-3-cefem-4-carboxilato de butilo terc., caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos in-L ciais correspondentemente substituídos- O Agente Oficia! da Prooi-iedar!* Mustrla»
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1990
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| YU220090A (sh) | 1992-07-20 |
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Legal Events
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| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19910405 |
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| FC3A | Refusal |
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