JPH0633286B2 - セフエム誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は抗菌剤として有用な新規なセフェム誘導体に関
するものである。

従来，セフェム骨格の７位に置換チアジアゾリルアセト
アミド基または置換チアゾリルアセトアミド基を有する
化合物としては多くの化合物が知られている。例えば，
特開昭55−11600号，特開昭55−105689号，特開昭57−2
4389号，特開昭57−81493号，特開昭58−4789号，特開
昭58−41887号，特開昭58−59992号，特開昭51−149296
号，特開昭52−102293号，特開昭52−116492号、特開昭
52−125190号，特開昭54−154786号，特開昭57−192394
号，特開昭59−219292号，特開昭60−97982号，特開昭6
0−197693号，特開昭60−231682号等の公報記載の化合
物があげられる。特に，特開昭59−219292号，特開昭60
−197693号，特開昭60−231683号公報には，７β−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−キヌク
リジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
トが記載されているが，この化合物は急性毒性値〔LD₅₀
（マウス，静注）〕が100mg/kg以下と極めて毒性が高
く，臨床的には実質的に使用できない化合物である。

本発明者等は，セフェム骨格の３位に （ｎは１または２，Ｒ₂は水酸基，低級アルキル基，ヒ
ドロキシ置換低級アルキル基またはカルバモイル基を示
す）で表わされる基を有する化合物が優れた抗菌力を有
することを見い出し，本発明を完成したものである。

したがって本発明の目的は，抗菌剤として有用な新規化
合物，その製造方法を提供することにある。

〔発明の構成〕

本発明化合物は次のとおり表わされる。

一般式： 〔式中，ｎは１または２，ＹはＣＨまたは窒素原子，Ｒ
₁は低級炭化水素基，カルボキシ置換低級アルキル基，
カルバモイル置換低級アルキル基またはシクロプロピル
置換低級アルキル基，Ｒ₂は水酸基，低級アルキル基，
ヒドロキシ置換低級アルキル基またはカルバモイル基を
示す〕で表われるセフェム誘導体およびその非毒性塩 上記一般式(I)のＲ₁の低級炭化水素基としては，メチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチ
ル，ｔ−ブチル，sec−ブチルなどの低級アルキル基；
ビニル，アリルなどの低級アルケニル基；プロパルギル
などの低級アルキニル基などがあげられる。また，Ｒ₁
のカルボキシ置換低級アルキル基としては，カルボキシ
メチル，２−カルボキシエチル，３−カルボキシプロピ
ル，１−カルボキシエチル，１−カルボキシ−１−メチ
ルエチルなどがあげられる。Ｒ₁のカルバモイル置換低
級アルキル基としては，カルバモイルメチル，２−カル
バモイルエチル，３−カルバモイルプロピル，１−カル
バモイル−１−メチルエチル，１−カルバモイルエチル
などがあげられる。Ｒ₁のシクロプロピル置換低級アル
キル基としては，シクロプロピルメチル，２−シクロプ
ロピルエチルなどがあげられる。

Ｒ₂のヒドロキシ置換低級アルキル基としては，ヒドロ
キシメチル，２−ヒドロキシエチル，１−ヒドロキシエ
チル，３−ヒドロキシプロピルなどがあげられる。Ｒ₂
の低級アルキル基としては，メチル，エチル，ｎ−プロ
ピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｔ−ブチルなどがあ
げられる。

一般式(I)の化合物の非毒性塩としては，医薬上許容さ
れる塩類，例えばナトリウム塩，カリウム塩などのアル
カリ金属塩；カルシウム塩，マグネシウム塩などのアル
カリ土類金属塩；塩酸塩，臭化水素酸塩，沃化水素酸
塩，硫酸塩，炭酸塩，重炭酸塩などの無機酸塩；マレイ
ン酸塩，乳酸塩，酒石酸塩などの有機カルボン酸塩；メ
タンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，トルエンス
ルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アルギニン塩，リ
ジン塩，セリン塩，アルパラギン酸塩，グルタミン酸塩
などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩，トリエチルア
ミン塩，ピリジン塩，プロカイン塩，ピコリン塩，シシ
クロヘキシルアミン塩，N,N′−ジベンジルエチレンジ
アミン塩，Ｎ−メチルグルカミン塩，ジエタノールアミ
ン塩，トリエタノールアミン塩，トリス（ヒドロキシメ
チルアミノ）メタン塩，フェネチルベンジルアミン塩な
どのアミン塩などがあげられる。

一般式(I)の本発明化合物の次の部分の立体配位に関
し， シン異性体(Z)とアンチ異性体(E)が存在する。本発明に
は両異性体とも含まれるが，抗菌力の点からはシン異性
体が望ましい。

本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。

製造方法Ｉ 一般式： 〔式中，ＹおよびＲ₁は前記の定義に同じ，Ｘはハロゲ
ン原子を示す〕で表わされる化合物，そのアミノ基およ
びまたはカルボキシル基が保護基で保護された化合物，
またはその塩に一般式： 〔式中，ｎおよびＲ₂は前記の定義に同じ〕で表わされ
る化合物またはその塩を反応させ，必要により保護基を
脱離して前記一般式(I)の化合物およびその非毒性塩を
得ることができる。

上記一般式(II)のＸのハロゲン原子としては，沃素原
子，臭素原子，塩素原子があげられるが，特に沃素原
子，臭素原子が望ましい。

上記反応は反応温度−10℃〜60℃，好ましくは０℃〜40
℃で行うことができる。また，反応溶媒としては，無水
の有機溶媒が望ましい。この使用することができる有機
溶媒としては，アセトニトリル，プロピオニトリル等の
低級アルキルニトリル；クロルメタン，塩化メチレン，
クロロホルムなどのハロゲン化低級アルキル；テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン等のエーテル；N,N−ジメチル
ホルムアミドなどのアミド；酢酸エチル等のエステル；
アセトンなどのケトン；ベンゼン等の炭化水素あるいは
これらの混合溶媒があげられる。

一般式(II)および(III)の化合物の塩，一般式(II)の化
合物のアミノ基およびカルボキシル基における保護基と
しては，上記反応を妨げないものであれば，通常用いら
れているものを使用することができる。

例えば，アミノ基の保護基としてはホルミル基，アセチ
ル基，クロルアセチル基，ジクロルアセチル基，ｔ−ブ
トキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，ト
リチル基，ｐ−メトキシベンジル基，ジフェニルメチル
基など；カルボキシル基の保護基としては，ｐ−メトキ
シベンジル基，ｐ−ニトロベンジル基，ｔ−ブチル基，
メチル基，2,2,2−トリクロロエチル基，ジフェニルメ
チル基，ピバロイルオキシメチル基などがあげられる。
また，ビス（トリメチルシリル）アセトアミド，Ｎ−メ
チル−Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド，Ｎ−メ
チル−Ｎ−トリメチルシリル−トリフルオロアセトアミ
ドなどのシリル化剤を使用すれば，アミノ基およびカル
ボキシ基を同時に保護できるので便利である。

一般式(II)および(III)の化合物の塩としては，例えば
ナトリウム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシ
ウム塩，マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アン
モニウム塩；塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，炭酸塩，
沃化水素酸塩，重炭酸塩等の無機酸塩；酢酸塩，マレイ
ン酸塩，乳酸塩，酒石酸塩等の有機カルボン酸塩；メタ
ンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，トルエンスル
ホン酸塩等の有機スルホン酸塩；トリメチルアミン塩，
トリエチルアミン塩，ピリジン塩，プロカイン塩，ピコ
リン塩，ジシクロヘキシルアミン塩，N,N′−ジベンジ
ルエチレンジアミン塩，Ｎ−メチルグルカミン塩，ジエ
タノールアミン塩，トリエタノールアミン塩，トリス
（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩，フェネチルベン
ジルアミン塩等のアミン塩；アルギニン塩，アスパラギ
ン酸塩，リジン塩，グルタミン酸塩，セリン塩等のアミ
ノ酸塩などの塩の中より適宜選択することができる。

保護基の脱離は使用した保護基の種類に応じて，加水分
解，還元など通常の方法により行うことができる。

製造方法II 一般式： 〔式中，ｎ，Ｒ₂は前記の定義に同じ〕で表わされる化
合物，その−COO⁻が保護基で保護された化合物，また
はその塩に一般式： 〔式中，Ｒ₁は前記の定義に同じ，Ｙは窒素原子を示
す〕で表わされる化合物，そのアミノ基が保護基で保護
された化合物，そのカルボキシル基における反応性誘導
体またはそれらの化合物の塩を反応させ，必要により保
護基を脱離して前記一般式(I)の化合物およびその非毒
性塩を得ることができる。

本方法は通常のＮ−アシル化反応条件に従って行うこと
ができる。例えば不活性溶媒中，塩基の存在下または非
存在下に−50℃〜50℃，好ましくは−20℃〜30℃で反応
を行うことができる．不活性溶媒としては，アセトン，
テトラヒドロフラン，N,N−ジメチルホルムアミド，N,N
−ジメチルアセトアミド，ジオキサン，ジクロルメタ
ン，クロロホルム，ベンゼン，トルエン，アセトニトリ
ル，あるいはこれらの混合溶媒があげられる。塩基とし
ては，N,N−ジメチルアニリン，トリエチルアミン，ピ
リジン，Ｎ−メチルモルホリンなどがあげられる。

本発明方法において一般式(V)で表わされるカルボン酸
（−COOH）を用いる場合には，例えば，N,N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド，N,N′−ジエチルカルボジ
イミド，Ｎ−ジクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチル
カルボジイミド，亜リン酸トリアルキルエステル，ポリ
リン酸エチルエステル，ｐ−トルエンスルホン酸クロラ
イドなどの縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
また一般式(V)のカルボキシル基における反応性誘導体
を用いる場合には，反応性誘導体としては酸塩化物，酸
臭化物などの酸ハロゲン化物；対称酸無水物；クロル炭
酸エチル，トリメチル酢酸，チオ酢酸，ジフェニル酢酸
などのカルボン酸との混合酸無水物；２−メルカプトピ
リジン，シアノメタノール，ｐ−ニトロフェノール，2,
4−ジニトロフェノール，ペンタクロロフェノールなど
との活性エステル；サッカリンなどとの活性酸アミドな
どが用いられる。

一般式(IV)の化合物の−COO⁻の保護基としては前記一
般式(II)の化合物のカルボキシル基の保護基としてあげ
た基を使用することができる。また一般式(V)の化合物
のアミノ基の保護基としては前記一般式(II)の化合物の
アミノ基の保護基としてあげた基を使用することができ
る。これらの保護基は用いた保護基の種類に応じ，加水
分解，還元など常法により脱離することができる。

一般式(IV)および(V)の化合物の塩としては，例えば前
記の一般式(II)および(III)の塩としてあげたものの中
より適宜選択して使用することができる。

前記一般式(IV)の化合物およびその中間体を含む次の一
般式： 〔式中，ｎ，Ｒ₂は前記の定義に同じ，ａは０または
１，Ｒ₃は水素原子またはアミノ基の保護基，Ａは陰イ
オンを示し，Ｒ₄が−COO⁻のときはｂはＯ，Ｒ₄が−COO
R₅（Ｒ₅はカルボキシル基の保護基）のときはｂは１を
示す〕で表わされる化合物およびその塩は新規化合物で
ある。

この化合物は前記一般式(I)で表わされる本発明化合物
の中間体であり，前記製造方法IIにより本発明化合物を
製造する際に用いられる。

上記一般式(VI)の化合物におけるＲ₃のアミノ基の保護
基としては，通常使用されるもの，例えばホルミル，ア
セチル，クロロアセチル，ジクロルアセチル，プロピオ
ニル，フェニルアセチル，２−チエニルアセチル，２−
フリルアセチル，フェノキシアセチルなどの置換または
非置換の低級アルカノイル基；ベンジルオキシカルボニ
ル，ｔ−ブトキシカルボニル，ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルなどの置換または非置換の低級アルコキシ
カルボニル基；トリチル，ｐ−メトキシベンジル，ジフ
ェニルメチルなどの置換低級アルキル基；トリメチルシ
リル，ｔ−ブチルジメチルシリルなどの置換シリル基な
どがあげられる。

Ｒ₅のカルボキシル基の保護基としては，通常使用され
るもの，例えばメチル，エチル，プロピル，ｔ−ブチ
ル，2,2,2−トリクロロエチル，バレリルオキシメチ
ル，ピバロイルオキシメチル，ｐ−ニトロベンジル，ｐ
−メトキシベンジル，ジフェニルメチルなどの置換また
は非置換の低級アルキル基；トリメチルシリル，ｔ−ブ
チルジメチルシリルなどの置換シリル基などがあげられ
る。

Ａの陰イオンとしては，クロルイオン，ブロムイオン，
ヨードイオンなどのハロゲンイオン；硫酸イオン，硝酸
イオンなどの無機酸イオンなどがあげられる。

一般式(VI)の化合物の塩としては，塩酸塩，臭化水素酸
塩，沃化水素酸塩，硫酸塩，炭酸塩，重炭酸塩などの無
機酸塩；酢酸塩，マレイン酸塩，乳酸塩，酒石酸塩，ト
リフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスル
ホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，トルエンスルホン酸
塩などの有機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩，グルタ
ミン酸塩などのアミノ酸塩等があげられる。

本一般式(VI)の化合物は次に示す方法により製造するこ
とができる。

一般式： 〔式中，ａ，Ｒ₃は前記の定義に同じ，Ｒ₆は水素原子ま
たはカルボキシル基の保護基，Ｚはハロゲン原子または
低級アルカノイルオキシ基を示す〕で表わされる化合物
またはその塩に一般式： 〔式中，ｎおよびＲ₂は前記の定義に同じ〕で表わされ
る化合物またはその塩を反応させ，必要により保護基を
脱離およびまたはスルホキシドを還元して前記一般式(V
I)の化合物またはその塩を得る。

一般式(VII)におけるＺがハロゲン原子の場合の上記反
応は，例えばアセトン，テトラヒドロフラン，N,N−ジ
メチルホルムアミド，塩化メチレン，クロロホルム，ア
セトニトリルなどの不活性溶媒中，反応温度−10℃〜50
℃で行うことができる。

また，一般式(VII)におけるＺが低級アルカノイルオキ
シ基の場合の上記反応は，例えばクロロホルム，塩化メ
チレン，テトラヒドロフラン，N,N−ジメチルホルムア
ミド，ジオキサン，アセトンなどの不活性溶媒中，ヨー
ドトリメチルシランの存在下，反応温度−20℃〜60℃で
行うことができる。保護基の脱離は，使用した保護基の
種類に応じ，加水分解，還元など常法により行うことが
できる。また，スルホキシドの還元も，三塩化リンを反
応させる等，常法により行うことができる。

一般式(VII)の化合物のＺのハロゲン原子としては，塩
素原子，臭素原子および沃素原子があげられる。また，
Ｚの低級アルカノイルオキシ基としてはアセチルオキ
シ，プロピオニルオキシなどがあげられる。Ｒ₆のカル
ボキシル基の保護基としては前記のＲ₅の説明でのべた
基があげられる。また，一般式(VII)および一般式(III)
の化合物の塩としては，上記反応を妨げないものであれ
ば使用することなどができる。例えばナトリウム塩，カ
リウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩，マグネ
シウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；
塩酸塩，硫酸塩，炭酸塩，重炭酸塩，臭化水素酸塩，沃
化水素酸塩などの無機酸塩；酢酸塩，マレイン酸塩，乳
酸塩，酒石酸塩，トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボ
ン酸塩；メタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，
トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；トリメ
チルアミン塩，トリエチルアミン塩，ピリジン塩，プロ
カイン塩，ピコリン塩，ジシクロヘキシルアミン塩，N,
N′−ジベンジルエチレンジアミン塩，Ｎ−メチルグル
カミン塩，ジエタノールアミン塩，トリエタノールアミ
ン塩，トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩など
のアミン塩；アルギニン塩，アスパラギン酸塩，リジン
塩，グルタミン酸塩，セリン塩などのアミノ酸塩等の塩
の中より適宜選択することができる。

本発明化合物はグラム陽性菌および陰性菌に対し，強い
抗菌活性を示す。また，急性毒性値〔LD₅₀（マウス，静
注）〕は次の化合物ではいずれも３ｇ／kg以上であっ
た。

７β−「(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（４−
ヒドロキシ−1,4−メチレン−１−ピペリジニオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレイト ７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（４−ヒドロキシ−1,4−メチレン−１−ピペリジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト ７β−〔(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（４−
ヒドロキシ−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレイト ７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（４−ヒドロキシ−１−キヌクリジニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレイト ７β−〔(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（４−
カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレイト ７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレイト 本発明化合物を抗菌剤として使用する際の投与量は，２
〜300mg/kg/日，好ましくは10〜100mg/kg/日である。

本抗菌剤は，散剤，顆粒剤，カプセル剤，錠剤などのか
たちで経口的に，あるいは注射剤，坐剤などのかたちで
非経口的に投与される。これらの製剤は，医薬上許容さ
れる担体を用い，常法により製造することができる。

なお，本発明においては，次の命名法を採用した。

次に実験例および実施例を示し，本発明をさらに詳しく
説明する。

実験例１ ４−ヒドロキシ−1,4−メチレンピペリジンの製造 １）１−ベンジル−４−エトキシカルボニル−４−ヒド
ロキシピペリジン １−ベンジル−４−シアノ−４−ヒドロキシピペリジン
塩酸塩10ｇのエタノール50ｍ溶液に濃硫酸12ｍを加
え，封管中130℃で24時間加熱した。

反応液を濃縮後，氷水を加えた。これに炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて，溶液をpH7.0に調整した後，ジエ
チルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し，無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を留去
して目的物9.7ｇを得た。

２）１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−４−ヒドロ
キシピペリジン リチウムアルミニウムハイドライド19.4ｇのジエチルエ
ーテル0.5懸濁液に，氷冷下，上記１）で得た化合物4
4.6ｇのジエチルエーテル0.5溶液を滴下した。滴下終
了後１時間30分攪拌した。反応液に酢酸エチル100ｍ
および飽和硫酸ナトリウム水溶液100ｍを加えた後，
セライトで過した。残渣をテトラヒドロフランで洗浄
した。液と洗浄液を合わせて減圧濃縮した。残渣をア
ルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホ
ルム，５％メタノール−クロロホルムおよび20％メタノ
ール−クロロホルム）により精製して目的物31.5ｇを得
た。

３）１−ベンジル−４−ヒドロキシ−1,4−メチレンピ
ペリジン ｐ−トルエンスルホン酸塩 上記２）で得られた化合物11.3ｇのピリジン120ｍ溶
液に，−30℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド10.7ｇ
を加えた。４℃に加温し，同温度で15時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮し，得られた残渣を少量の氷水に溶解し
た。この溶液に２Ｎ水酸化カリウム水溶液82ｍを加え
た後，ベンゼンで抽出した。抽出液に無水炭酸カリウム
を加えて乾燥した。溶液を９時間還流した後，室温まで
冷却した。生じた沈澱を取し，無水ベンゼンで洗浄し
て目的物16.5ｇを得た。

４）４−ヒドロキシ−1,4−メチレンピペリジン 上記３）で得られた化合物16.5ｇのメタノール300ｍ
溶液に10％パラジウム−炭素（50％含水品）3.3ｇを加
え，水素雰囲気下で３時間攪拌した。反応液を過し，
液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸カリウム水溶液を
加え，クロロホルムで抽出した。抽出液に無水炭酸カリ
ウムを加えて乾燥後，減圧濃縮して目的物4.0ｇを得
た。

融点：124.0〜124.5℃ 質量スペクトル（Ｍ^＋）：113 NMRスペクトル（CDCl₃；δ）： 1.70（４Ｈ，ｍ），2.41（２Ｈ，ｓ）， 2.75（２Ｈ，ｍ），3.16（２Ｈ，ｍ） 実施例１ ７β−〔(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（４−
ヒドロキシ−1,4−メチレン−１−ピペリジニオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレイト ７β−〔(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸240mgを塩
化メチレン４ｍに懸濁し，Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメ
チルシリル）トリフルオロアセトアミド330μを加え
て室温で30分間攪拌した。氷冷後，ヨードトリメチルシ
ラン200μを加え，室温で15分間攪拌した。反応液を
減圧濃縮し， ７β−〔(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ヨード
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のシリル化体を
得た。

これをアセトニトリル３ｍに溶解し，さらにテトラヒ
ドロフラン60μを加えた。得られた溶液に４−ヒドロ
キシ−1,4−メチレンピペリジン72mgを加え，室温で２
時間攪拌した。反応液にメタノール0.3ｍを加えて15
分間攪拌した。生じた沈澱を取し，アセトニトリルで
洗浄した。これを30％エタノールに溶解し，減圧濃縮し
た後，残渣をアセトン−水（７：１）に溶解した。この
溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：アセトン−水 ９：１および７：１）により精製
し，目的物39mgを得た。

実施例２ ７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（４−ヒドロキシ−1,4−メチレン−１−ピペリジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト ７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
319mgを塩化メチレン４ｍに懸濁し，Ｎ−メチル−Ｎ
−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド877
μを加えて室温で１時間攪拌した。氷冷後，ヨードト
リメチルシラン268μを加えて15分間攪拌後，反応液
を減圧濃縮し，７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4
−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸のシリル化体を得た。

これをアセトニトリル3.6ｍに溶解した。得られた溶
液に４−ヒドロキシ−1,4−メチレンピペリジン71mgを
加え，氷冷下，１時間攪拌した。反応液にメタノール0.
3ｍを加え，さらに15分間攪拌した。生じた沈澱を
取し，アセトニトリルで洗浄した。これを30％エタノー
ルに溶解し，減圧濃縮した後，残渣をアセトン−水
（７：１）に溶解した。この溶液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：アセトン−水 ７：１お
よび５：１）により精製し，目的物29mgを得た。

実施例３ ７β〔(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（４−ヒド
ロキシ−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレイト ７β−〔(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸977mgを塩
化メチレン16ｍに懸濁し，Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメ
チルシリル）トリフルオロアセトアミド1350μを加え
て室温で１時間攪拌した。氷冷後，ヨードトリメチルシ
ラン810μを加えて15分間攪拌後，反応液を減圧濃縮
し，７β−〔(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ヨー
ドメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のシリル化体
を得た。

これをアセトニトリル12ｍに溶解し，さらにテトラヒ
ドロフラン240μを加えた。得られた溶液に４−ヒド
ロキシキヌクリジン300mgを加え，室温で１時間30分攪
拌した。反応液にメタノール1.2ｍを加え，15分間攪
拌した。生じた沈澱を取し，アセトニトリルで洗浄し
た。これを30％エタノールに溶解し，減圧濃縮した後，
残渣をアセトン−水（７：１）に溶解した。この溶液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：アセ
トン−水 ７：１）により精製し，目的物38mgを得た。

実施例４ ７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（４−ヒドロキシ−１−キヌクリジニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレイト ７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
486mgを塩化メチレン９ｍに懸濁し，Ｎ−メチル−Ｎ
−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド980
μを加えて室温で１時間攪拌した。氷冷後，ヨードト
リメチルシラン410μを加えて15分間攪拌後，反応液
を濃縮し，７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸のシリル化体を得た。

これをアセトニトリル６ｍに溶解し，さらにテトラヒ
ドロフラン130μを加えた。得られた溶液に４−ヒド
ロキシキヌクリジン150mgを加え，室温で１時間攪拌し
た。反応液にメタノール0.6ｍを加え，15分間攪拌し
た。生じた沈澱を取し，アセトニトリルで洗浄した。
これを30％エタノールに溶解し，減圧濃縮した後，残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ア
セトン−水 ９：１）により精製し，目的物13mgを得
た。

実施例５ ７β−〔(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（４−
カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレイト ７β−〔(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸240mgを塩
化メチレン４ｍに懸濁し，Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメ
チルシリル）トリフルオロアセトアミド330μを加え
て室温で30分間攪拌した。氷冷後，ヨードトリメチルシ
ラン200μを加えて15分間攪拌後，反応液を減圧濃縮
し，７β−〔(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ヨー
ドメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のシリル化体
を得た。

これをアセトニトリル３ｍに溶解し，さらにテトラヒ
ドロフラン60μを加えた。得られた溶液に４−カルバ
モイルキヌクリジン98mgを加え，室温で２時間攪拌し
た。反応液にメタノール0.3ｍを加え，室温で15分間
攪拌した。生じた沈澱を取し，アセトニトリルで洗浄
した。これを30％エタノールに溶解し，減圧濃縮した
後，残渣をアセトン−水（７：１）に溶解した。この溶
液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
アセトン−水 ７：１）により精製し，目的物53mgを得
た。

実施例６ ７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレイト ７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
790mgを塩化メチレン10ｍに懸濁し，Ｎ−メチル−Ｎ
−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド2.1
ｍを加えて室温で１時間攪拌した。氷冷後，ヨードト
リメチルシラン660μを加えて15分間攪拌後，反応液
を減圧濃縮し，７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4
−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸のシリル化体を得た。

これをアセトニトリル９ｍに溶解し，４−カルバモイ
ルキヌクリジン240mgを加え，氷冷下，１時間攪拌し
た。反応液にメタノール0.6ｍを加え，15分間攪拌し
た。生じた沈殿を取し，アセトニトリルで洗浄した。
これを30％エタノールに溶解し，減圧濃縮した後，残渣
をアセトン−水（７：１）に溶解した。この溶液をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：アセトン
−水 ７：１および５：１）により精製し，目的物326m
gを得た。

実施例７ ７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−（４−ヒドロキシ−1,4−メチレン−１
−ピペリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレイト 実施例１〜６と同様にして，７β−〔(Z)−２−（５−
アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−カ
ルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸500mg，Ｎ−
メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミド1.23ｍ，ヨードトリメチルシラン780μより
７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸のシリル化体を得，これと４−ヒドロキシ−1,4
−メチレンピペリジン90mgを反応させて目的物113mgを
得た。

実施例８ ７β−〔(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（４−
ヒドロキシメチル−１−キヌキリジニオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレイト 実施例１〜６と同様にして，７β−〔(Z)−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸240mg，Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチル
シリル）トリフルオロアセトアミド330μ，ヨードト
リメチルシラン300μより７β−〔(Z)−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸のシリル化体を得，これと４−ヒドロキシメチ
ルキヌクリジン89mgを反応させて目的物６mgを得た。

実施例９ ７β−〔(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミド〕−
３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレイト 実施例１〜６と同様にして，７β−〔(Z)−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−プロパルギルオキ
シイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸290mg，Ｎ−メチル−Ｎ−
（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド380μ
，ヨードトリメチルシラン230μより７β−〔(Z)−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−プロパ
ルギルオキシイミノアセトアミド〕−３−ヨードメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸のシリル化体を得，こ
れに４−カルバモイルキヌクリジン112mgを反応させて
目的物10mgを得た。

実施例10 ７β−〔(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルバモイルメトキシイミノアセトアミド〕
−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレイト 実施例１〜６と同様にして，７β−〔(Z)−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−カルバモイルメト
キシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸110mg，Ｎ−メチル−Ｎ−
（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド140μ
，ヨードトリメチルシラン180μより７β−〔(Z)−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルバ
モイルメトキシイミノアセトアミド〕−３−ヨードメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸のシリル化体を得，
これと４−カルバモイルキヌクリジン41mgを反応させて
目的物５mgを得た。

実施例11 ７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−
３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレイト 実施例１〜６と同様にして，７β−〔(Z)−２−（５−
アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−エ
トキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸300mg，Ｎ−メチル−Ｎ
−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド600
μ，ヨードトリメチルシラン500μより７β−〔(Z)
−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−ヨード
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のシリル化体を
得，これと４−カルバモイルキヌクリジン118mgを反応
させて目的物62mgを得た。

実施例12 ７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシ）イミノアセトアミド〕−３−（４−カルバモイ
ル−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレイト 実施例１〜６と同様にして，７β−〔(Z)−２−（５−
アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−
（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノアセト
アミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸530mg，Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリ
ル）トリフルオロアセトアミド820μ，ヨードトリメ
チルシラン390μより７β−〔(Z)−２−（５−アミノ
−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−カ
ルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノアセトアミド〕
−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の
シリル化体を得，これと４−カルバモイルキヌクリジン
186mgを反応させて目的物100mgを得た。

実施例13 ７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト 実施例１〜６と同様にして，７β−〔(Z)−２−（５−
アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−カ
ルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸500mg，Ｎ−
メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミド1.23ｍ，ヨードトリメチルシラン780μより
７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸のシリル化体を得，これと４−カルバモイルキヌ
クリジン142mgを反応させて目的物36mgを得た。

実施例14 ７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔４−ヒドロキシメチル−１−キヌクリジニオ〕メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレイト 実施例１〜６と同様にして，７β−〔(Z)−２−（５−
アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸460mg，Ｎ−メチル−Ｎ
−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド640
μ，ヨードトリメチルシラン390μより７β−〔(Z)
−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ヨード
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸のシリル化体を
得，これに４−ヒドロキシメチルキヌクリジン142mgを
反応させて目的物８mgを得た。

実施例15 ７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（４−メチル−１−キヌクリジニオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレイト ｐ−メトキシベンジル７β−〔(Z)−２−（５−アミノ
−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレイト700mgを酢酸エチル50ｍと
メタノール１ｍの混液に溶解した。氷冷後，４−メチ
ルキヌクリジン114mgの酢酸エチル2.8ｍ溶液を加え15
分間攪拌した。生じた沈澱を取し，酢酸エチルで洗浄
してｐ−メトキシベンジル７β−〔(Z)−２−（５−ア
ミノ−1,2,4チアジアゾール−３−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕−３−（４−メチル−１−キヌ
クリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
イトヨーダイド770mgを得た。

この化合物770mgを塩化メチレン８ｍに懸濁し，氷冷
後，アニソール510μおよびトリフルオロ酢酸730μ
を加え４時間攪拌後，さらに室温で２時間30分攪拌し
た。反応液をジイソプロピルエーテル30ｍ中に滴下
し，生じた沈澱を取した。これを水５ｍに溶解し，
炭酸水素ナトリウムで溶液のpHを５に調整した。これを
逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出；水→
５％メタノール水）にて精製し，目的物27mgを得た。

実施例16 ７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−シクロプロピルメトキシイミノア
セトアミド〕−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト ｐ−メトキシベンジル７β−〔(Z)−２−（５−ｔ−ブ
トキシカルボキサミド−1,2,4−チアジアゾール−３−
イル）−２−シクロプロピルメトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレイト450mgを酢酸エチル30ｍに溶解し，氷冷後，
４−カルバモイルキヌクリジン80mgのメタノール１ｍ
−酢酸エチル５ｍの溶液を加えて30分間攪拌した。生
じた沈澱を取し，酢酸エチルで洗浄してｐ−メトキシ
ベンジル７β−〔(Z)−２−（５−ｔ−ブトキシカルボ
キサミド−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−
シクロプロピルメトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレイトヨーダイド290mgを
得た。

この化合物290mgを蟻酸６ｍに溶解し，室温で１日攪
拌した。反応液にアセトン10ｍ，ジイソプロピルエー
テル30ｍおよびｎ−ヘキサン50ｍを加えた。生じた
沈澱を去し，液を減圧濃縮した。残渣を水−メタノ
ール液10ｍに溶解し，炭酸水素ナトリウムで溶液のpH
を5.5に調整した。この液を濃縮し，逆相シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出；水→５％メタノール
水）で精製して目的物19mgを得た。

実施例17 ７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−シクロプロピルメトキシイミノア
セトアミド〕−３−（４−ヒドロキシメチル−１−キヌ
クリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
イト 実施例16と同様にして，ｐ−メトキシベンジル７β−
〔(Z)−２−（５−ｔ−ブトキシカルボキサミド−1,2,4
−チアジアゾール−３−イル）−２−シクロプロピルメ
トキシイミノアセトアミド〕−３−ヨードメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレイト450mgを４−ヒドロキ
シメチルキヌクリジン73mgと反応させてｐ−メトキシベ
ンジル７β−〔(Z)−２−（５−ｔ−ブトキシカルボキ
サミド−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−シ
クロプロピルメトキシイミノアセトアミド〕−３−（４
−ヒドロキシメチル−１−キヌクリジニオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレイト310mgを得，ついで
蟻酸により保護基を脱離して目的物23mgを得た。

実験例２ ７β−ホルムアミド−３−（４−カルバモイル−１−キ
ヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レイト ７β−ホルムアミド−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸1.2ｇを塩化メチレン12ｍに懸
濁し，Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフル
オロアセトアミド815μを加えて30分間攪拌した。氷
冷後，ヨードトリメチルシラン1.25ｍを加え，５分間
攪拌後，室温にもどし，さらに15分間攪拌した。溶媒を
減圧留去し，残渣をアセトニトリル12ｍに溶解し，氷
冷下，４−カルバモイルキヌクリジン616mgを加え１時
間攪拌した。反応液にメタノール３ｍさらにエチルエ
ーテル300ｍ加え生じた沈澱を取した。

この沈澱をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー〔展
開溶媒：アセトン−水（７：１）および（５：１）〕で
精製し，目的物140mgを得た。

実験例３ ７β−トリチルアミノ−３−（４−カルバモイル−１−
キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレイト ７β−トリチルアミノ−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸2.4ｇを塩化メチレン24ｍに
溶解し，Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフ
ルオロアセトアミド960μを加えて30分間攪拌した。
氷冷後，ヨードトリメチルシラン720μを加え，５分
間攪拌後，室温にもどし，さらに15分間攪拌した。溶媒
を減圧留去した。残渣をアセトニトリル24ｍに溶解
し，氷冷下，４−カルバモイルキヌクリジン756mgを加
えて１時間攪拌した。反応液にメタノール3.2ｍ，つ
いでジエチルエーテル240ｍを加え，生じた沈澱を
取した。この沈澱をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー〔展開溶媒：アセトン−水（７：１），（５：１）
および（３：１）〕で精製して目的物207mgを得た。

実験例４ ７β−（２−チエニルアセトアミド）−３−（４−カル
バモイル−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレイト ７β−（２−チエニルアセトアミド）−３−アセトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸6.0ｇを塩化メ
チレン60ｍに懸濁し，Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチル
シリル）トリフルオロアセトアミド3.08ｍを加え，30
分間攪拌した。氷冷後，ヨードトリメチルシラン4.73ｍ
を加えて５分間攪拌後，さらに室温で15分間攪拌し
た。溶液を減圧濃縮し，残渣をアセトニトリル60ｍに
溶解した。氷冷後，４−カルバモイルキヌクリジン2.3
ｇを加え１時間攪拌した。反応液にメタノール６ｍを
加え，次いでジエチルエーテル600ｍを滴下した。１
時間攪拌した後，生じた沈澱を取しシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー〔展開溶媒：アセトン−水（７：
１）および（５：１）〕で精製して目的物700mgを得
た。

実験例５ ７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
塩酸塩 実験例２で得られた化合物130mgをメタノール５ｍに
懸濁し，室温で濃塩酸0.52ｍ加え，４時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し，ジエチルエーテル−メタノールで
結晶化し，目的物115mgを得た。

実験例６ ７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
塩酸塩 実験例３で得られた化合物100mgを50％ギ酸５ｍに懸
濁し，室温で３時間30分攪拌した。これに水20ｍを加
えて不溶物を去し，液を減圧濃縮した。残渣を１Ｎ
塩酸１ｍに溶解し，これにイソプロパノール５ｍお
よびジエチルエーテル10ｍを加えた。析出した結晶を
取し，ｎ−ヘキサンで洗浄後乾燥して目的物45mgを得
た。

実験例７ ７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
塩酸塩 実験例４で得られた化合物600mgを塩化メチレン30ｍ
に懸濁し，N,N−ジメチルアニリン1.24ｍおよびクロ
ロトリメチルシラン465μを加え，30℃で３時間攪拌
した。次いで反応液を−25℃に冷却後，五塩化リン1.27
ｇを加え１時間攪拌した。これに1,3−ブタンジオール
1.3ｍの塩化メチレン25ｍ冷溶液を加え，同温度で1
0分間攪拌した。反応液を０℃に加温してさらに40分間
攪拌後，生じた沈澱を取した。これをメタノール７ｍ
に溶解し，不溶物を去後，液に塩化メチレン20ｍ
およびジエチルエーテル20ｍを加えて析出する結晶
を取し，目的物30mgを得た。

実験例８ ｔ−ブチル ７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−
１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレイト １−オキシド ブロマイド ｔ−ブチル ７β−アミノ−３−ブロムメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレイト １−オキシド 臭化水
素酸塩600mgをN,N−ジメチルホルムアミド６ｍに溶解
し，４−カルバモイルキヌクリジン456mgを加え，アル
ゴンガス気流中，室温で14時間攪拌した。反応液にジエ
チルエーテル120ｍを加え，生じた沈澱を取し，こ
れをｎ−ヘキサンで洗浄して，目的物580mgを得た。

実験例９ ｔ−ブチル ７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−
１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレイト ブロマイド 塩酸塩 実験例８で得られた化合物570mgをN,N−ジメチルホルム
アミド10ｍに溶解し，−25℃で三塩化リン500μを
加え，30分間攪拌した。反応液にジエチルエーテル50ｍ
を加え，遊離した油を分取し，ジエチルエーテルピ10
ｍで洗浄した後，減圧下乾燥して目的物164mgを得
た。

実験例10 ７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト 実験例９で得られた化合物150mgに氷冷下，ギ酸1.5ｍ
および濃塩酸0.15ｍを加え，４時間攪拌した後，減圧
下に濃縮した。残渣を氷水５ｍに溶解し，重炭酸ナト
リウムで中和した。これを逆相シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒水）で精製して目的物60mgを得
た。

実験例11 ｐ−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド−
３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレイト ヨーダイド ｐ−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド−
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレイ
ト980mgをアセトン20ｍに懸濁し，ヨウ化ナトリウム3
62mgを加えて室温で１時間攪拌した。これに，氷冷下，
４−カルバモイルキヌクリジン313mgを加え，２時間攪
拌した。反応液を過し、液にジエチルエーテル70ｍ
を加えた。析出した結晶を取して，目的物500mgを
得た。

実験例12 ｐ−メトキシベンジル ７β−ホルムアミド−３−（４
−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレイト ヨーダイド ｐ−メトキシベンジル ７β−ホルムアミド−３−ヨー
ドメチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト9.3ｇ
の酢酸エチル溶液465ｍに，氷冷攪拌下，４−カルバ
モイルキヌクリジン2.94ｇのメタノール酢酸エチル
（１：４V/V）176ｍ溶液を１時間かけて滴下した。30
分間攪拌後，生じた沈澱を取し，酢酸エチルついでジ
イソプロピルエーテルで洗浄し，目的物12.0ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（cm^-1，ヌジョール）：1780 NMRスペクトル（δ，D₂O−アセトン−d₆）： 1.9〜2.4（ｍ），3.50（８Ｈ，ｍ），3.70（３Ｈ，
ｓ），4.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15Hz），4.54（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝15Hz），5.24（２Ｈ，ｍ），5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Hz），6.87（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝10Hz），7.33（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝10Hz） 実験例13 ７β−ホルムアミド−３−（４−カルバモイル−１−キ
ヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レイト 実験例12で得られた化合物11.8ｇを氷冷した蟻酸50ｍ
に溶解した後，室温で10時間攪拌した。反応液を過
し，液をアセトン100ｍ中に滴下した。さらにジイ
ソプロピルエーテル200ｍを同溶液に滴下し，生じた
沈澱を取し，アセトンで洗浄した。沈澱をジメチルホ
ルムアミド30ｍに溶解し，溶液をアセトン150ｍ中
に滴下した。生じた沈澱を取し，アセトンおよびジイ
ソプロピルエーテルで洗浄後，減圧乾燥して目的物6.66
ｇを得た。赤外線吸収スペクトル（cm^-1，ヌジョー
ル）：1770 NMRスペクトル（δ，D₂O）： 2.30（６Ｈ，ｍ），3.2〜5.0（ｍ），5.39（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６Hz），5.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz），8.35（１
Ｈ，ｓ） 実施例18 ７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレイト ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−(Z)−２−メトキシイミノ酢酸46mg，１−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物35mg，N,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド52mgおよびN,N−ジメ
チルホルムアミド１ｍよりなる混合物を室温で３時間
攪拌した後，過し，液を０℃に冷却した。この溶液
を，７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌ
クリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
塩酸塩100mg，N,N−ジメチルホルムアミド２ｍおよび
N,N−ジメチルアニリン72μの氷冷溶液に添加した。
室温で14時間攪拌後，反応液を過し，液をジエチル
エーテル100ｍ中に攪拌しながら滴下した。析出した
沈澱を取し，ジエチルエーテルで洗浄した。これに水
10ｍを加えて不溶物を去し，液を逆相シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して目的物３mgを得
た。

赤外線吸収スペクトル（cm^-1，ヌジョール）：1775 NMRスペクトル（δ，D₂O） 2.30（６Ｈ，ｍ），3.1−4.0（ｍ），4.16（３Ｈ，
ｓ），5.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz），5.97（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６Hz） 実施例19 ７β−〔(Z)−２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレイト ７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 塩酸
塩２ｇをアセトニトリル−水（１：１）の混合溶媒40ｍ
に溶解し，トリエチルアミン2.08ｍを加えた。この
溶液を氷冷し，２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−(Z)−２−メトキシイミノアセチル
クロライド2.55ｇを加えて50分間攪拌した。反応液をエ
タノール200ｍ中に加え，析出する結晶を過し，エ
タノールおよびイソプロピルエーテルで洗浄して目的物
450mgを得た。

赤外線吸収スペクトルおよびNMRスペクトルは実施例18
の化合物のそれと一致した。

実施例18，19と同様にして次の実施例20〜28の化合物を
合成した。

〔発明の効果〕

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 鶴見 秀紀 (56)参考文献 特開 昭61−200995（ＪＰ，Ａ)

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式： 〔式中，ｎは１または２，ＹはＣＨまたは窒素原子，Ｒ
   ₁は低級炭化水素基，カルボキシ置換低級アルキル基，
   カルバモイル置換低級アルキル基またはシクロプロピル
   置換低級アルキル基，Ｒ₂は水酸基，低級アルキル基，
   ヒドロキシ置換低級アルキル基またはカルバモイル基を
   示す〕で表されるセフェム誘導体およびその非毒性塩。
2. 【請求項２】Ｙが窒素原子である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ₁が低級アルキル基である特許請求の範
   囲第１項または第２項記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ₁がメチル基またはエチル基，Ｒ₂が水酸
   基またはカルバモイル基である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。
5. 【請求項５】一般式： で表される７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
   ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
   ３−（４−ヒドロキシ−１，４−メチレン−１−ピペリ
   ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
   およびその非毒性塩である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。
6. 【請求項６】一般式： で表される７β−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，
   ２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイ
   ミノアセトアミド〕−３−（４−ヒドロキシ−１，４−
   メチレン−１−ピペリジニオ）メチル−３−セフェム−
   ４−カルボキシレイトおよびその非毒性塩である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。
7. 【請求項７】一般式： で表される７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
   ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
   ３−（４−ヒドロキシ−１−キヌクリジニオ）メチル−
   ３−セフェム−４−カルボキシレイトおよびその非毒性
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
8. 【請求項８】一般式： で表される７β−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，
   ２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイ
   ミノアセトアミド〕−３−（４−ヒドロキシ−１−キヌ
   クリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
   イトおよびその非毒性塩である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。
9. 【請求項９】一般式： で表される７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
   ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
   ３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル
   −３−セフェム−４−カルボキシレイトおよびその非毒
   性塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
10. 【請求項１０】一般式： で表される７β−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，
    ２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイ
    ミノアセトアミド〕−３−（４−カルバモイル−１−キ
    ヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
    レイトおよびその非毒性塩である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
11. 【請求項１１】一般式： 〔式中，ＹはＣＨまたは窒素原子，Ｒ₁は低級炭化水素
    基，カルボキシ置換低級アルキル基，カルバモイル置換
    低級アルキル基またはシクロプロピル置換低級アルキル
    基，Ｘはハロゲン原子を示す〕で表される化合物，その
    アミノ基およびまたはカルボキシル基が保護された化合
    物，またはその塩に一般式： 〔式中，ｎは１または２，Ｒ₂は水酸基，低級アルキル
    基，ヒドロキシ置換低級アルキル基またはカルバモイル
    基を示す〕で表される化合物またはその塩を反応させ，
    必要により保護基を脱離することを特徴とする一般式： 〔式中，ｎ，Ｙ，Ｒ₁およびＲ₂は前記の定義に同じ〕で
    表される化合物またはその非毒性塩の製造方法。
12. 【請求項１２】一般式： 〔式中，ｎは１または２，Ｒ₂は水酸基，低級アルキル
    基，ヒドロキシ置換低級アルキル基またはカルバモイル
    基を示す〕で表される化合物，その−ＣＯＯ⁻が保護基
    で保護された化合物またはその塩に一般式： 〔式中，Ｙは窒素原子，Ｒ₁は低級炭化水素基，カルボ
    キシ置換低級アルキル基，カルバモイル置換低級アルキ
    ル基またはシクロプロピル置換低級アルキル基を示す〕
    で表される化合物，そのアミノ基が保護基で保護された
    化合物，そのカルボキシル基における反応性誘導体また
    はこれらの化合物の塩を反応させ，必要により保護基を
    脱離することを特徴とする一般式： 〔式中，ｎ，Ｙ，Ｒ₁およびＲ₂は前記の定義に同じ〕で
    表される化合物またはその非毒性塩の製造方法。
13. 【請求項１３】一般式： 〔式中，ｎは１または２，ＹはＣＨまたは窒素原子，Ｒ
    ₁は低級炭化水素基，カルボキシ置換低級アルキル基，
    カルバモイル置換低級アルキル基またはシクロプロピル
    置換低級アルキル基，Ｒ₂は水酸基，低級アルキル基，
    ヒドロキシ置換低級アルキル基またはカルバモイル基を
    示す〕で表されるセフェム誘導体およびその非毒性塩か
    らなる抗菌剤。ただし、ｎが２かつＹが窒素原子かつＲ
    ₁がメチル基かつＲ₂がカルバモイル基で表されるセフェ
    ム誘導体およびその非毒性塩からなる抗菌剤を除く。