PT95963A - Processo para a preparacao de compostos azaciclicos - Google Patents

Description

'í í, _ s v ^ 1 \ l-s te i n vsn to novos deri "a z a.c i c 1 i c os substituídos = processos para a sua preparaçãos 0 SOA utilização em medicina, partxi_u.laruifcsiit.fci i_amu analyéfc.icQs »

Compostos que são agonistas do receptor kapa aetuam como analgésicos pela intsrcação com receptores opioides kapa. A vantagem dos agonistas do receptor kapa em relação aos -agonistas do receptor μι clássicos, tais como morfina, reside na sua capacidade para causar analgesia não apresentando entretanto'os efeitos comportamentais semelhantes aos da morfina nem sendo responsáveis por habituação»

As Patentes Ep-A-33®„4ôí ;ι 33®»467 e 3-3®»469 (6laxo Group Ltd) apresentam qrupos de derivados asseie 1 iccss que são apresentados como agonistas do receptor kapa, e que são referidos como de potencial utilidade terapêutica nes tratamento da dor e da isquemia cerebrsi»

Foi actualmente descoberta uma nova classe de derivados azacíclicas substituídos estruturalmente afins que também apresentam potente agonismo em relação ao receptor kapa sem alguns dos efeitos comportamentais indesejáveis da morfina e dos análogos da morfina»

Além disso, esta nova classe de derivados tem tendência para revelar duração tíe acçSo aumentada em relação -aos derivados azacíclicos não substituídos correspondentes, mantendo entretanto actividade analgésica eficaz» A nova classe de derivados também possui actividade diurética o que indica que são de potencial utilização no tratamento de estados patológicos hiponatrémicos nos mamíferos.

potencial A neva no tratamento da classe de derivados isquémia cerebral» são de utilização

De acordo com o presente invento proporciona—se uns composto, ou um seu solvato ou sal, da fórmula (I)s

O

R CH, r

N

V (CVa--R,

W (I) em que W, que pode estar ligado ao átomo de carbono igual ou diferente de R1 , é hidroxi, C.j__A alcoxi (de preferência metoxi), haloqénio (de preferência fluoro)* tiol, Ci , alauiltio, hidroxi Cl-ó metilideno, hidroxicarbonilo, aminocarboniio, alcoxicarboniio, NBR^s ou NHCOR1fi onde R1a é H ou Cf_^ alquilo?

Rj_ è hidrogénio, halogénio (de preferência fluoro), alquilo (de preferência meti lo) ou juntemente com W forma um grupo ceto ou um éter ciclico ou. tioéter contendo i a 4 átomos de carbono? A representa

s-y

ou j

«J r- . U U Cd* -3.0 átomo de qui'1 D* hidrox i, ide preferênc ia em que e: carbono tiol3 fluoro) ;í ida um de R._, e R_, que podem ju. O * ,'gual ou diferente, à hidrogénio, C1_í a ^ alcoxi, ^í_a aiquiltio ou halogénio é Ct alquilo; é hidrogénio ou juntamente com R/t forma um qrupo — C CH? •uhstituido facultativamente cor um ou dois grupos Γ* -n l U· ^ , cs i. quilo r~& igada ao átomo de carbono iqual ou d i feren te i;

Rv é o restante de um grupo heterocíclico de anel simples ou fundido substituído facultativamente? de preferência tendo um carácter aromática, contendo de 5 a 12 átomos do anel e compreendendo até quatro hetero-átomos no ou cada anel seleccionado de entre oxigénio, asoto e enxofre. ou. R., é o. restante de um grupo fenilo substituído facultatívamen- y·. te i a s 1 ou K φ c & ou e RCO, que está ligado ao átomo de asoto do grupo A, ê um grupo acilp em ·que d grupo R contem um anel aromático carbocíclico ou aromático heterocíclico substituído ou nSo substituído, com a condição de que5 i) Quando A representa .N- r representa uma metade tetralona, ou W é halogânio ou Cj_^ alco>;i, ou R, é diferente de hidrogénio ou um grupo ceio com W? ii) Quando é C1 alquilo, R-, é diferente de hidrogénio? iii> Quando R,,, e Rg em conjunto formam um grupo tetra hidro- isoquinolína nã'o substituído, R representa uma metade tetralona ou Rj é diferente de hidrogénio ou um grupo esto com UÍ, ou. W é halogénio ou C,_, alcoxi; iv) Quando R , e Rg em conjunto formam um grupo tetrahidro- -isoquinolina substituído, a substituição só ocorre no grupo -(CH-i) - formado por R» e Rc· i c ' ·—1» (lia),

De pref er’ê'ncia, a metade tetralona (Ufa), <IIc> ou Clld) tal como é aqui a R tem a fórmula seguir definiçf0>

De preferência, W © Rt estão ligadas aa mesma átomo de carbono no anel azabiciclico3 na posiçSo~3 no que se refere ao azoto»

De preferência? um de entre R.~, e RT é halogénio (de preferência, fluoro), alcoxi, tiol, alquiltio, ou ambos R.~, e são diferentes de hidrogénio» Numa apresentação particularmente preferida, R- e R-*. são ligados- ao mesmo átomo de carbono no anel azacíclico» No último caso? grupos preferidos são alquilo, proporcionando assim um padrão de substituição gem—dialquila»

Exemplos de W são hidroxi? fluoro e metoxi? e exemplos de R., são hidrogénio, metilo e fluoro» É também preferido que quando Rw forma a parte restante de um anel fenilo e e R~. formam um grupo -CCR,) -? d último â substituido, particularmente por dois grupas ^ alquilo no mesmo átomo de carbono do grupo Um substituinte parti- cularmente preferido é metilo»

Quando aqui usada para definir o grupo RCO, a expressão grupo aromático carbociclico inclui aneis simples ou fundidos, tendo ó a 12 átomos de carbono no anel, e a expressão grupo r aromático heterocíclico inclui anais simples ou fundidos tenda 5 a 12 átomos no anel até quatro hetsro-átomos, no ou em cada anel, seleccionados de entre oxigénio, azoto e enxofre»

Quando o grupo carbociclico ou heterocíclico é um sistema de dois aneis fundidos, um de ambos os aneis pode ser de carácter aromático»

Apropriadaments, um dos aneis é aromático e o outro é não aromático»

de anel simples P tais como tieni lo, f uri Io, pirrilo, imidazol i lor, pire.zolilo_, tiazolíIo, s píridilo, s quando R.. forma um sistema de anel fundido? emp1qs S’ãO bei ind 0111Q s quinoli 1 D « Exsmpl DS de sub Rw são um ou. ma is de C ~ ·» 1 i X O quiloj — í w w xi. u. , i ~‘Í3 alcoxi ou hal aqènio = rf ure.n i lo ? faen zotien i 1 o, ituintes facultativos para ie prsfsrãncia metilo, hidro- 0 grupo R tem de preferência a fórmula CIl)s

J í R, > & m (II} í CHR-») ~X~rr / n

<R,a)iTT em que η έ θ1 ou. 2p ffl 1 ou 21 é %,j i ou 2, contanto que m + m 13 X ê uma 1 iq^caci direct-^», o” 0, S ou fJR„ em mie P--> # _ - · o' '· tí hidrogénio ou C,_alquilo,, X o

Ar é um grupo carhocíclico ou heterocíclico substituído ou não substituído =

cada Uhi de r*s _ r*t .2. n , e? h .· cf & o Cí * ***^ o 1D ? L' i -£s ha1oa1qui1d ? l'2~ô fsnilo ou heterociclil O SUbS

Iquilo, C^_A alquenilos U-_A alquini-haloalqueni lo, 0.-,_ A haloalquinilo. alquilo su.bstitu.ido facultativamente5 hidroxi, Cq_A alcoxi,. alqu.iltio, C, ha1oa1qui1tio, ha1ogénio, N0_ , ha.1 os. 1 c ο κ i , C., 5 i-CN, CFt5 ~OCF_, -OCHF,,, ™QCF0CF„H;i “0CC1oCF,s “COORq3 -comr.^r, , , -SQ^.R10J ~S0J-JRTR1„ e “CQR.c- em que cada um de entre R0 a R*^ é independentemente hidrogénio, C, s alquilo, fenilo substituído ~ X ò í-6 :u i τβ/Γχνβ- facultativamente ou fenil C, , alauila substituído X — o * men te h ou.» qu.ando m é Ά & m é Θ, dois P. L formam um grupo C_»_, poli meti leno. j e é hidrogénio ou C1_£)i alquilo, tal como meti lo ou etilo. , OU. H , ~ é €3 Ò heterociclilo impies ou. fundido aromát preterSõc is. ! líit tendo de 5 a 12 átomos no anel, compreendendo até 4 heterDátoraos, no ou em cada anel, seleccionados de entre oxigénio, azoto e enxofre»

Haloqénios preferidos sSo F, Cl e Br=

Uuanoo dox ã sSo ligados formam de preferencia um

De preferência Ar é fenilo e R, ou. R,c' situa—se de preferência na posição meta e/ou para = ben z o t i sn i 1 o.

Outros exemplos benzofurani 1 o, 2s3-dihidrobenzofurani1α, 2,3-dihidrobenzotienilo, indolilo, 2,3-di hidrobenzapiranilo e 2,3-dihidrobenzotio pirani- -V" 1 u ,,

De preferencia R, £j 2“-pirrilos S-tiasoIilo, du R/~' è bromo, cloro, Cí-.t, Lí-furani— 2-imidazolilo ou 2-tieni;lo, particu-

J

J larmente* quando Ar é fenila, na posição meta e/ou para. X é tipicamente oxigénio ou uma ligação direeta, e n é-tí picamente & ou 1 =

Um outro grupo K preferido tem a fórmula illa)

dia) em qu.e o·.grupa -ÍCHR-*) —K —, que έ tal como foi definido na / ’ * * fórmula ϊ·Ι5 se situa na posição meta- ou para- no que se refere a YR ou R , x y Y é >C=0, >CHOH, >S=0 ou >80., 5 cada um de entre R e R é C, , alquilo, ou x y i—ís ^ R„ e R.. estão ligados entre sí e R reoresenta — CZ> — onde m é Φ ΑΎ x ffl ou 1 e Z é 0, S ou NR„ onde R_ è hidrogénio ou C. alquilo, e R representa — <CHL,) — onde q é um número inteiro de 1 a 4, de preferência 2 ou 3« τ

(lia) é um grupa da

Um sub—grupo preferido da fórmula fórmula Ulb)

Y \ (Z) / m (CEL·) (Ilb)

J em que Y?."Z? m5 q e a posição de -CH._- sao tal como foram definidos na fórmula (íla). ; De preferencia5 q é 2 quando Z ê oxigénio e m é 1 e q é 3 quancfe m á 0. /Um outro sub-grupo preferido da férmuTa (lia) é o grupo da. fórmula (IIc) )

ΐ

R e R é C', , a 1 ράιχ y í~ó 1 -CH0- é tal como foi em que Y é >u=0 ou >CHOH,, cada um de entre lo5 de preferencia metxlo^ e a posxção de definida :na fórmula (Ila) • Um outro grupo R preferido iam a fórmula í l Id) 1 ' :

(Ild) onde Het é o que resta de um anel heterocíclico aromático simples, contendo de 5 a é- átomos no anel e compreendendo até 3 heteroátomos no anel seleccionados de entre 0S S e Np / e Fu, X, Y? Z, m e q são tal como foram definidos na fórmula í I Ia) ) ^ Exemplos particulares do grupo R sSos

: : Os. compostos da fórmula I ou os seus sais ou solvatos apresentam-se de preferência sob uma forma farmàcfuticamente aceitável ;/ou substancialmente pura» Farmacêuticamenfce aceitável significa, inter alia, com um nível de pureza farmáctuticamente aceitável excluindo aditivos farmaceuticamente normais tais como diluentes e veículos, e não incluindo qualquer material considerada tóxico em níveis de dosagem normais» .Um forma substancialmente pura contem geralmente pelo manos 56% (excluindo aditivos farmacêuticos normais), de preferência 75%, com maior preferência 96% e ainda com maior preferência 95% do composto da fórmula I ou um seu solvato ou sai»

Uma forma farmacsuticamente aceitável preferida é a forma cristalina, incluindo essa forma numa composição

farmacêutica, No caso de sais e salvatos as metades' iónicas e solventes adicionais devem também ser nSo tóxicos»

Exemplos de um sal farmaCêuticamente aceitável de um composto da fórmula I inclui os sais de acliçSo de ácido com os ácidos farmacêuticos convencionais, por exemplo, ácido maleico clorídrico, bromídrico, fosfórico, acético, fumárico, s-alicílico, cítrico, . láctico, mandelico, tartárica, succínico, bensoica, ascórbico e metanessulfónico.

Exemplos de um solvato farmacêuticamente aceitável de um composto da fórmula I incluem o hidrato. ; Os compostos da fórmula I têm pelo menos um centra assimétrico e existem assim em mais de uma forma estereoisoméri-ca» 0 inventa abrange todas essas formas e suas misturas, in-c1uindo racematos, 0 presente invento também proporciona um processo para a preparado de um campasta da fórmula I que compreende a reacçSo de um coftiposto da fórmula < 211 > s

(III) %.ν, : ·$ν δ '0 'Λ em que a é cal como foi definido na fórmula. í I) „ e A 3 W,. s R. 1 são A, W e H.| tal como foi definido para a fórmula 1 ii ou um grupo ou átomo eonvertivsl em AU e R, ,, com um composto da fórmula R CO.OH ou um seu derivado aciivo. íílí que H Γ*: b? n. tal como TDX def eonver tivel em R» pa r -0. fornt DU Ui!!

.IDO t /

A-COR

(Ia) e realizando então u<n ou mais dos cassas que se sequem: a) onde A 3 R : 5 W 5 ou R* i são di f er entes de A ? .R, [íj 0 R1- converten ido A 5 R 3 M ou R, em à 3 R,· W ou R„ pa S(~ obter um composto da fór mula (I b) onde A jj r’ ? W" 0 Ri* Sã i—J i“í Ij 1% q W e R, 3 CuHVSf X 'tendo Uffl A 3 P * ** ? U! ou R.= £ num ou itro A 5 R, w m i ρ Λ "* * x pu1. Γ8. ss uhter um com posto da fórmula í 1 > 3 c> formação de um sal s/ou solvato do composto obtido da fórmu 1 (I).

Derivados activos apropriados de R —C—OH sSo cloretos

"V

ácidos ou anidridos ácidos. Outro derivado apropriado é um anidrido misturado formado entre o ácido e um cloroformato de alquilo.

Por exemplo, em métodos padrão bem conhecidos pelos especialistas nesta técnica, o composto da fórmula C Σ11> pode ser acoplados a) com um cloreto ácido na presença de uma base inorgânica ou orgânica. b) com o ácido na presença de carbodiimida de diciclohexilo, t carbodiimida de N-dimetilaminopropil-N -etilo ou diimitfazole de carbonilo, c) com um anidrido misturado gerado in situ a partir do ácido e um cloroformato de alquilo {por exemplo etilo).

Será tomado em consideração que um composto da. fórmula. <Ia) pode ser convertida num composta da fórmula íl), ou um composto da fórmula (I) pode ser convertido num outro composto da fórmula (I), por interconversão de substituint.es apropriados. Assim certos compostos da fórmula CD e Cia) são intermediários úteis na formação de outros compostos do presente invento.

Por exemplo, compostos da fórmula (Ia) em que W é t hidroxi e R1 é hidrogénio podem ser convertidos em compostos em que W s Rj em conjunto representam um grupo ceto por oxidação, por meio de uma Reacção de Swern, usando DMSO e cloreto de axalilo em diclprometano e trietilamina.

Também, compostos da fórmula Cl) em que W e R. em conjunto representam um grupo ceto podem ser convertidos noutros compostos da fórmula < I) em que 14 é hidrco-iilo e R1 é Cj_ , alquila por reacção com um haleto de C» , 1—o alqu.il magnésio num so1vente inertes tal como éter dietíiico ou THF * geral uma te separad

Os processos- descritos- anteriormente proporcionarão em mistura diastereoisomérica que pode ser subsequentemen— a em isómeros por cromatografia de coluna» 0 composto R —C—OH è tipicamente da fórmula (Ild) (R, )' è ifi C 11 d ) HO-CO- (CHR-,)) -X-Ar / Π a» » _ , r;, ) m vfiTj OU8 H, 0 5 Ró e <R,a) é R, O Cl a a fórmula CII * ? ou. um grupa ou sendo as outras- variáveis tal r~ v- iaão tal uuiho foram de i xnidos para

Conversões de suhstituintes R, ou (K,~) no grupa tz* £> ” aromático Ar para se obter R ou R, são geral mente conhecidos na ò Ê3 técnica da química aromática»

R 6 é de preferência R» ¢= (k,s o ~ ' o é de preferencia R, por

Os compostos da fórmula I podem ser convertidos nos seus sais de adição de ácido farmacfuticamente aceitáveis reacção com os ácidos orgânicos ou minerais apropriados»

Solvatos dos compostos com a fórmula 1 podem ser formados por cristalização ou recristalização a partir do solvente apropriado» Por exemplo hidratos podem ser formados por cristalização ou recristalizaçao a partir de soluções aquosas» ou soluções em solventes orgânicos contendo água»

J

Também sais ou solvatos dos compostos da fórmula I que não slo farmactuticamente aceitáveis podem ser úteis como intermediários na produção de sais ou solvatos farmaciutioamente aceitáveis» Consequentemente esses sa.is ou. solva.tos também fazem parte deste invento» 'fal como foi mencionado anteriormente, os comoostos dá fórmula I existem maia oe uma torma. estereoisonsérica os processos do invento produzem suas misturas» Os isémeros individuais podem ser separados um do outro por decomposição usando um ácido άρ-ticamente activo tal como ácido tartárico» Alternativamente,, uma síntese assimétrica irá proporcionar uma. via para a forma, individual»

Compostos da fórmula <111> podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (v) de acordo com o Esquema I de reacção que se segues

19 ESQUEMA I A-COOEfc ICOOH(V) D soci2,ch2ci2

J

A

H

H

CON / -(CH2)a

V W(IV)

Ri

CH, (III)

Neste esquema 5 o ácido N-stonii L· *5. K* bon i1o da fórmul a / l l \ \ V / ê tratato em pr i insiro 1 u g a r com cloreto de fcioni1 O e clore to QS? a111eno seco, e a mxstur a da reacção 0 EntSo tr atadas com (D composta azacíclico apropriado a fim de produzir um intermediária amitía. cíclica. (IV)» A redução de (IV) com LiAlHf4 uU ~2^ó llUi,,ct atmosfera, de azoto inerte» de preferência ma is ou menos à temperatura. ambiente? proporciona o composto da fórmula (III).

Compostos da fórmula. (III) em que A ê

grupo “(CH^)^·" substituído facultativamentepodem ser preparados a partir de compostos da fórmula (VI) de acordo com o Esquema 2 de reacçSa que se segue; ESQUEMA 2

a mistura da

Neste esquema, o composto da fórmula (VI) è em primeiro lugar tratado com o composto azacíclico apropriado em metanol, de preferência numa atmosfera de azoto inerte, e 21

reacçSo é então tratada com borohidreto de sStfóro^para proporcionar o composto da fórmula UII>« A conversão de um composto da fórmula (Ia) num composta da fórmula (I) é ilustrado pelo Esquema 3 de ReacçSo que se segue s ESQUEMA 3

A— COR

J A— COR Γ ch2-n

V /-(CH2)a (C0C1)2,DMS0 ch2-N.

V OH Et3N, CH2CL2 (Ia) (Ib)

A-COR

ch2— N

/tfV (CH2>a R,

OH

Neste esquema, o derivado 3-hidroxipirrolidin-i-ilo da fórmula (Ia) é convertido no composto 3-ceto por oxidação, por meio de uma· reacçSo de Swern, usando DMSO e cloreto.de oxalilo em diclorometano e trietilamina a cerca de -6®°CB A subsequente conversão num derivado 3-hidroxi, 3-alquilo é realizada usando um haleto de alquil magnésio num solvente inerte, tal como éter dietilico ou THF.

Compostos da fórmula (V) são η o v os, feiíSdeia ser preparados por tratamento do ácido afim conhecido com cloroformato de etilo, de preferência na presença, de carbonato de potássio.

Compostos da fórmula (MI) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por processos conhecidos a partir de compostos conhecidos., de -acordo com, por exemplo, o processo apresentado em J. Am. Chem» Soc, 59, 2555 (1933)=

Compostos da fórmula R COOH são também compostos conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos, por exemplo, por métodos apresentados em EP-A-333 = 315s Zh, Org» Khim. 1975, 11(11), 24Θ©~·7ϊ J ,, Chem. Soc» (B> 1971, (12), 23Θ4-6? J. Med. Chem. 1986, 29, 2326-9^ C.R. Acad. Sei«, Ser. C, 1969, (1) 54-6„

Os compostos intermediários da fórmula (III) descritos anteriormente são novos compostos e como tal constituem um outro aspecto deste invento. A actividade dos compostos da fórmula (I) em testes padrão indica, que têm potencial utilidade terapêutica na tratamento da dSr, das situações patológicas hiponatrémicas, e da isquémia cerebral=

Consequentemente o presente invento proporciona também um composto da fórmula ÍI), ou um seu sal ou solvato farmacêuti-caments aceitável, para utilização como uma substância terapêuti-camente ac tiva. 0 presente invento proporcionai ainda uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou solva to f a rm-sc f u ti c a men fcs cêu ti caments aceitável» aceitáv ,ν·'11 ? ê^ttnrvaícula farma- 0 presente invento proporciona também a utilização de usí composto da fórmula (I), ou da um seu sal ou sol vate farmacêuticamente aceitável, na produção de um medicamento para o tratamento da dSr, ou na produção de um medicamento para o tratamento de estados patológicos hiponatrétnicos, ou na produção de um medicamento para o tratamento da isquémia cerebral*

Esse medicamento, e uma composição deste invento, podem ser preparados por mistura de um composto do inventa com um veículo apropriado» Pode conter um diluente, agente de ligação, agente de enchimento, agente de desintegração, agente de aromati-zação, agente de coloração, lubrificante ou preservativo de um modo convencional.

Estes excipientes convencionais podem ser utilizados por exemplo tal como na preparação de composições de agentes analgésicos ou diuréticos conhecidos ou de agentes para o tratamento da isquémia cerebral.

De preferência, uma composição farmacêutica do invento apresenta-se sob a forma de unidade de dosagem e numa forma adoptada para utilização nos campos médico ou veterinário» Por exemplo, essas preparações podem aprsssntar—se sob uma forma de embalagem acompanhada por instruções escritas ou impressas para utilização como um agente no tratamento da dor ou como um diurético, ou para o tratamento da isquémia cerebral. A variação da dosagem apropriada para as compostos do invento depende do composto a ser utilizado e da condição do paciente.. Dependerá também, inter alia, da relação entre a

potência e a capacidade de absorção administração, 0 composto ou composição do invento pode ser formulado para administração por qualquer via, e apresenta-se de preferência sob a forma de unidade de dosagem ou sob uma forma tal que um doente humano a possa administrar a sí próprio numa dosagem simples.

J

Vantaj osamente , 3 COfflpO’ xção e apropriada para adminis tração por via oral, rectal, tópica, parentêrica, intravenosa ou intramuscular. As preparações podem ser preparadas de modo a proporcionar libertação lenta do ingrediente activo. sob a grânu forma de

As composições podem, por exemplo, apressntar-se comprimidos, cápsulas, saquinhos, frascos, p*s, los, pastilhas, pôs reconstitoáveis, ou preparação liquidas, por exemplo soluções ou suspensões, ou supositórios.

As composições, por exemplo as apropriatjafe para admí n.i.stração oral. podem conter excipientes convencionais tais

CutliO

J agentes de ligaç to 1, tragacan to, ίο, por exemplo xarope, acácia, g» ou polivinílpirrolidonai agentes latina, sorbi-ds ench imento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfa+q ^ cálcio, sorbital au glicina? lubrificantes para a formaçg0 comprimidos, por exemplo esteara.to de magnésioj agentes de. desinteqração, por exemplo amido, polivinil-pirrolidona, gii.calato de amido de sódio ou celulose microcristalinas ou agentes Consolidação tais como sulfato laurilo de sódio.

As composições sólidas podem ser ubtida® por métodos convencionais de mistura, enchimento, compressão, ©tc. Operações repetidas de mistura podem ser usadas para distribuir o agente activo uniformemente nestas composições uti 1 isa.ndo grandes quantidades de agentes de enchimento- Quando a composição 5S apresenta sob a forma de comprimido5 pó, ou. pastiift^ pDqe ser usado qualquer veiculo apropriado para a formulação das referidas composições farmacêuticas, sendo exemplos estearato ge magnésio, amido, glucose, lactose, sucrose, farinha de arroz s cal» Os comprimidos podem ser revestidas de acorda com métodos hem conhecidas na técnica farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérica- A composição pode também apresentar-se sob a forma de uma cápsula ingerível, por exemplo de gelatina* contenda a composta, se desejada com um veículo ou. outros excipientes-

As composições para administração oral como líquidos podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem apresentar—se sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou com outro veículo apropriado antes da utilização» Essas composições líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, celulose metálica, gelatina- celulose hidroxietí1ica, celulse carboximetí1ica, gel estearato de alumínio, gorduras comestíveis hidrogenadas? agentes de emulsificação, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitan, ou acácia? veículos aquosos ou não aquosos, que incluem óleos comestíveis, por exempla álea de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos, por exemplo ésteres de glicerina, ou propilene glicol, ou álcool etílico, glicerina, água ou solução salina normal? preservativos, por exemplo p-hidroxibensoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico? e se desejado agentes convencionais de aromati-sação ou de coloração»

Os compostos deste invento podem também ser administrados por uma via não oral. De acorda com as processos farmacêuticos de rotina, as composições podem ser formuladas, por exemplo para administração rectal como supositórios» Podem também ser formulados para apresentação sob uma forma mj ectáve x numa solução aquosa ou não aquosa., suspensão ou. emulsão num líquido farmactuticaments aceitável, por exemplo água estéril sem agentes pirogânicos ou. um óleo parentéricamente aceitável ou uma mistura de líquidos» 0 líquido pode conter agentes bacteriostáticos, anti-αχidantes ou outros preservativos? tampões ou solutos para tornar a solução isotónica com o sangue, agentes de espessamento, agentes de suspensão ou outros aditivos farmacêuticsaiente aceitáveis» Essas formas irão ser apresentadas sob a forma de unidades de dosagem tais como ampolas ou. dispositivos para injeeçãa descartáveis ou. formas de .muiti-dose tais como um frasco a partir do qu.a.l a dose apropriada pode ser retirada ou uma -fornia sólida ou concentrado que pode ser usado para preparar uma formulação injectável.

Tal como foi mencionado anteriormente» a dose eficaz do composto depende do composto particular utilizada, da. condição dq doente e da frequência e da via de administração» Uma unidade de dosagem irá conter geralmente de 2@ a I.®0® mg e conterá de preferência de 3® a 5&Φ mg, em particular 50, 1ΘΘ, 150, 2ΘΘ, 250, 30fci, 3oy, , 450 au 50Θ mg* As composições podem ser administradas uma ou rnais vezes por dia por exemplo 2, 3 ou 4 vezes por dia, e a dose diária total para um adulto com 7® kg variará normal mente- dosagem irá administrada a dose diári entre 1®0 e 3„00Θ mg» Alternativamente a unidade de conter de 2 a 20 mg do ingrediente activo e irâ ser , se desejado, em doses múltiplas, para proporcionar a anteriormente referida»

Com verificaram e a gama de dosagenes anteriormente indicada, feitos tóxicos com compostos do invento» não cg 0 presente invento também proporciona u.m método para o tratamento e/ou profilaxia da dor e/ou estados patológicos hiponatrémicos e/ou isquémia cerebral em mamíferos, especialmente nos seres humanosque compreende a administração a u.m mamífero necessitando desse tratamento e/ou profilaxia de uma quantidade eficas de um composto da fórmula (I) ou de um seu. sal ou solvato farmactuticamente aceitável»

Compostos deste invento e sua preparação são ilustrados nos Exemplos que se seguem e são resumidos no Quadro (III) , e as Descrições ilustram .as preparações dos intermediários»

Os exemplos Nos» i,2,3,4,8,i®,li,13,15,e 16 ηla são abrangidos pelo presente invento, e são proporcionados apenas com fins de comparação.

Descrição A Ácido 1—etox icarboni1 pipecólico 15,® g (®5lló moles) de ácido pipecólico foram dissolvidos em 18® ml de água» 25,5 g (0,185 moles) de carbonato de potássio foram adicionados e a solução foi arrefecida até -5-5*0»

Tor csfTt tempe— 19,83 g <©,183 moles) de cloroformato de etilo adicionados gota a gota sob agitação mecânica, mantendo a ratura abaixo de +i®°C»

Após 4 horas a mistura da reacçSo foi extraída com cloreto de meti leno, a. camada aquosa toi tratada com HC1 conc» para obter pH acídico, extraída com cloreto de meti leno (4®® ml) que foi seco sabre Ns.-.SQ^ e o solvente foi evaporado até à secura para proporcionar 23,,8 g do produto crú„ A cristalização a partir de éter isopropílicD/n-hexano deu. origem a 21,7 g (93% do valor teórico) do composto do título» C9HÍ5NU4 P.M. P.F. Oíil 77 A~V A tS Λ...fa. 82-84°r I.V. (KBr)s 31005 17605 16505 14455 12755 1195 cm R*M»N« ÍCDCl^ls 5 7,2 ís, 1H)5 459 (m, 1H); 452 (q, 2H); 45θ Cffi5 í H) 5 3.. 2—2 3S (m Γ, 1Η) ϊ 2 5 4— 1PI C m ? 6H) 5 1,, 2 < t 3H) .

Descrição la piperidina- 2~ (3- h i d r ο κ i pi r r o lidin-i-iDc a r bon i 1 mistura o ias ter soisoinérica de cloreto de tionilo, dissolvi foram adicionados qota a gota a . 20 mi em cloreto de (£j, 031 mo 1 es) me ti1sno seco, uma solução agitada de 2,25 g (05©ii moles) de ácido W-etoxicar-bonilo pipecólico em 4Θ ml de cloreto de meti leno f arrefecida a ba i xo d e —5 ’-'C»

Depois da adição deixou—se a mistura da rsecção atingir a temperatura ambiente e a agitação foi mantida durante 24 horas» resíduo. 0 solvente foi evaporado in vacuo até à secura d i sso1v i do em U fni 10 ml de cloreto de metileno seco5 foi oe adicionado-gota a gota. a uma solução agitada, de 1,2 g (@,®Í3 moles) de 3—hidroxipirrolidina em 40 ml de cloreto de metileno? arrefecido abaixo de -15:;:CDepois da adição a mistura da reacção foi deixada atingir a temperatura ambiente e a agitação foi mantida durante a noite» A solução orgânica foi lavada duas vezes com 5% de NaHCO-y;, água? seca sobre Na„80^ e α solvente foi evaporada in vácuo até â secura para proporcionar 2, 1 g do composto do titulo sob a forma de um óleo castanho que sé apresentava suficientemente puro para o passo seguinte» I»V» ipu.ro)ϊ 335® | 293©;; 1635 caí 1

DescricSo 1b mistura 2—(3-hidroKi pirrolid in— i—i15 meti1 piper id ina d i.as tereo i somér ica 2,í g (©;,©i© moles) de 2-(3-hidroxipirrolitíin-Í-i 1) carbonil piperidina, dissolvidos em 25 ml de THF seco, foram adicionados gota a gota, sob atmosfera de azoto, a uma suspensão de i,& g <0,025 moles) de hidrato de alumínio e li tio em 5€? ml de THF seco, à temperatura ambiente»

Depois da adição deixou—se a mistura da reacção atingir a temperatura ambiente e a agitação foi mantida durante a noite» A produção alcalina proporcionou 1,8 g do composto do título sob a forma de um óleo amarelo que se apresentou suficien— temente puro para o passo seguinte» I.V. (puro)s 338θ= 2935 cm"

Descricão 1c 2- í .5™f luoropirrol idii d i as te rea ísomer ics.

Dmetil piperidina - mistura § (1 ò547 mmoles) de 2'— C3—f luoropirrolidin—í—il )· car boxamido piperidina foram dissolvidos em 5Φ ml de THF seco.

J A solução foi aquecida até 6©°C e 5,4ò ml de uma solução 1© M de cosplsxo dimetilsulfureto de boro foi adicionada gota a gota sob azoto e agitação mecânica. A mistura da reacção foi deixada sob refluxo durante 3 horass arrefecida até — 1 &°C3 tratada cuidadosamente com HC1 òti e aquecida de novo durante 3 horas a 7€i°C, 0 solvente foi então evaporado in vácuo até à secura e o resíduo foi tratado com solução de NaGH acq4©%. A diamina crua foi extraída exaustivamente com éter dietiIico? o qual foi bPtdC LJ hl -cl _SQ _ S concentrada in vacuo até à s- 0 resíduo foi purifii CãdC i por cromatoi luminosa sobre gel de sílica de crivo 230—40*

J eluição com uma mistura de CH._,Cl.^/MeOH/2!b% ΝΗΛOHs Sòs 1Θϊβ;iò respectivamente, para proporcionar i5SS- g do composto do titulo»

Descrição 2 1 - (3 ~ h i d r ο μ i ρ i r r o .1 i d í n -1 ~ i 1) me t i 1 -1 ¥ 2 j 3»4 -1 b t r · a h i d r o -isoquinolina - mistura diastsreoisomérica g (05027 moles) de 3-hidroxipirrolidina foram

Cu. — r~«-~ — cr·*·* ^rrcrís* / ·? -·*·-?· ·. «* i h ch-íu « %j*?r g è. solução agitada adicionados a uma solução ae 0?4 g de metanol» 2,i g (©,©1 moles) de -3j4-dihidra isoquinolina L-J n A®, foram adicionados fraçcionadamente, sob azoto, anteriormente, arrefecidos abaixo de -5°C =

J A mistura tíí

?^lC5Q se 1,2 q (©,©31 moles) de borohidreto de sódio. ) ftp <35= Lfi;' conc» & os χ norgSn. filtr. ado foi conc en trado . que f< 31 trs tado ;om so 8K-SU5 tivs men CO0s éter d: sobre cel ite 5 sec a sobre vácuo até » 58CLíf ’ Ei 2 para : _J .· A. I HU, adicionaram-se 2 ml d< Lcos foram separados por te 48 hora S- à .-*~v U p ad i· ciona ram- iol ução de NaOH filt Γ cl Ç c\ O . 0 ma r um rss íduo ,0H e extr ai do )-5. foi filt rada foi evanorado in para proporcionar 2?g do composto do título que se apresentou suficientemente puro para o passo seguinte· I.V. Cpuro)s 340©? 292© cm~* Descrição 3

J N-ben zi1 ioIuens~4—sulfoniloxi > pirrolidina 2=,39 g <ik'f4 mmoles) de cloreto de toluene—·4—sulfonilo? dissolvidos em 1© ml de piridina, foram adicionados gota a gota;i cl í» *s. coto =, a uma solução agit :ada de 2,© g (11,3 M-benzil ~yr -hidro: xipirrolidina Msd Pharm. Che ífíi 1 ;; /65/73em i s Δ. W ml de piridina, arr ef ec ido abaixo de -· •10°C, 5°C durante

Depois da adição, a mistura da reacção foi mantida 24 horas, % ~ m • ^·ν·_ 0 solvente foi evaporado in vácuo e o redíduo foi lavado com 8% de NaHCD-,., extraído CDm cloreto de metileno, seco sobre Ma„BD„ s o solvente foi evaporado in vácuo até à secura. 0 £. **T ”*"* "***““ resíduo foi purificado por cromatografia de coluna luminosa de gel de sílica facendo-se a eluiçSo com uma mistura, de he>;ano/ace-tato de etilos 6/4, obtendo-se 2,0 g do composto do título sob a forma de um óleo castanho»

Descrido 4

J N-bensil-3-fluoro oirrolidina

Uma mistura agitada de í595 g í5r,8 mmoles) de N-bens 11 —3-toluene—4-sulfoniloKÍ)pirrolidina e 2Θ g C34,4 mmoles) de KF seco em 25 ml de dietilene glicol destilado recentemente? foi mantida a °C durante 4 horas- sob uma atmosfera ds SEDto. A solução foi lavada com S% de NaHCO^. e sxtraída eaustivament.e com éter dielíllco* A solução crqSnica foi seca sobre Μβ.-,ΒΟ* e evaporada in vácuo até à secura» 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna luminosa de gel de sílica fazendo-se a eluiçao com uma mistura de 1 .-j/CH-^GH/32'% MH «OH 3 94 /5/Φ ;i 5, obtendo—se Θ, 3 g do composto do título» ( r= i„ -7·ς·,—£Λ „ -7.17pi* 3 Jjige , 1 ,-r, \ pU*Γ W S a A. / í V IS A. / Q-i* η 1 t .· --J ή â. t -_í !ls R»Μ»H» (CDCl^ís $ 7,5-7,1 (m, 5H)? 5,5-5,35 Cm, S,5H)s 80 MHz 4,95-4,65 Cm, 0,5 H>; 3,65 Cs, 2H)s

Descrição Ο -acetato de 3-fluoro oirrolidina ®,3 q (1,.6/ ítimoles) de W-bensil-3-fXuoropirrolidina, dissolvido em 2® ml de metanol contendo 2,1 ml de ácido acético, foi hidrogsnado à temperatura ambiente num aparelho de Parr a 5€> psi na presença de uma quantidade catalítica de í ®% de Pd sobre carvão, até ser consumida a quantidade teórica de Η._„»

J 0 o atalisador foi separado po T filtração e o foi evaporado ΪΠ VãCUD obtendo-se €*,ÍB n *2? do COffiBOS to i que foi usado para o pa sso seguinte sob w. TQffFWã CjS? OÃSfc1 & 10 H tS— 10 * titulo R»Μ»N» (CDC1_)5 8€s MHz (s, amplo, 2H)g 3

Cm, F, U '= .·= 5,®b-4,85 <m, ®-,5 H) = d,/—3,® Cm, 4H>; O $ ím, SH)

Descrição 6 W—ben z i 1 —3-roe.t ox i pi r ro 1 id ina

J

Uma solução de 2,® g (11,3 mmoles) de N—bensi1-3-hidro Kipirrolidina em 1® ml de THF seco foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente a uma pasta agitada de ®,53 g (12,4 mmoles) de 58% de MaH em 1® ml de THF seco, sob atmosfera de azoto» Após 2 horas a solução foi arrefecida a @°C e adicionaram-se 1,8 g (12,4 mmoles) de iodeto -de meti lo»

Deixou.-se a solução atingir a temperatura ambientes a agitação foi mantida durante 1 horas sendo então lavada com égua» A camada orgânica foi seca sobre Na._tSO.„ e evaporada in vácuo até à. secura i

0 resídua foi purificado luminosa ds qel de sílica, fazendo· de CH„C1„/Ch ,,0H/32%NH.OHs 94/5/0,

! O 4 por croraatografia de coluna se a ei uição com uma mistura obtendo-se €>,9 g do composto I,V« (puro) & _ i à JQi ffi R.M.N, ÍDDCl^)2 δ 7,35-7,1 C m, 5H)§ 4,05—3,/ < m, lH)s 3, 80 MHz (s, 2H)5 3,2 Cs, 3H)p 2,95—2,2 Cm, 4H> 2,2-1,6 <m, 2H9, Descrição 7

J clorohidreto ds 3-ffletoKipirrolidina 0,9 g (437 mrnoles) de N--benziI-3-fHetoxipirrolidinaj dissolvido em 20 ml de metanol contendo 1,2 ml de ácido acético, foi hidrogenado à temperatura ambiente num aparelho de Parr a 5© psi na presença de uma qucint.idade ca Lai ítit_a de 10% d« Pd sobre carvão, até se consumir a quantidade teórica de H.-,.

J 0 catalisador foi separado por filtração e o solvente foi evaporado in vácuo, 0 resíduo foi misturado com 5 ml de 40% de NaGH, extraído exaustivamente com éter dietílico e seco sobre Na^SOfl» A solução foi levada a um valor acídico de pH com HCl/~ evaporduú in vácuo até a

etsr distiucD O SuiVSH lB TD1 obtendo-se €>,45 g do composto do título que foi usado para o passo seguinte como base livre. R.M.N. (CDCl^is 5 10,3-9,1 ís, amplo, 2H>3 4,1-3,9 ím, 1H)j 80 MHs 3,9-3,1 Cm, 7H>s 2,3-1,8 Cm, 2H). * £

Descrição S ) μϊ Γ \ -5K > -N-ben s i 1 oxicarbon i I —3— í to i uene— rolidina

J 22,5 g <0,117 moles) cie cloreto de tDluene-4-sulfonilQ, dissolvidos em 30 ml da piridina, foram adicionados gota a gota a uma solução agitada de 11 ,79 g (0,053 moles) de <3FO-N-benziIoxi-carfaonil~3“hidroKipirrolidina C. Chem. Soe», Chem» Cammun» 1984, 12983 em 50 ml de piridina, arrefecidas abaixo de 8°C.

Depois da adição, a mistura da rsacçso foi mantida a 5°C durante 48 horas»

J

C,qH »NOj-ó i 5 0 solvente foi evapo: rado in vácuo até à securas o resíduo, di ssolvido em 5ΘΘ ΰι x ϋ S cloreto d e me t í i ano, foi 1avado com 10% de ácido cítrico. água e 8% de Na iHCuU n SOCO 5« DbrS Na..,80^ e evaporado In vácuo até è. sscur dl*, 3 u produto crã foi purifi .cado por crumatogr afia da coluna luminosa, de qel de s£I: Lca, f« tzen dó se a eiuição com uma misturs í de n—hexano/AcOEt . r — 5 para d lar ori gem a 18,07 g < 9Θ% do valor teórico) do composto do titulo» P«SÍ« = 3/5,= 430 I.V- (puro) s 29601 2888? 1710? 1600? 1420? 1368? 1178 cm 1 tal 2Θ _ n crer .* r··_τ *t n % U-—*--* *

MeOH) w''

J

Descrição 9

\ 38 > -M-benz i 1 dk ic ar bon i 1 —3-f ϊ uoropi r ro 1 i d ina

Uma mistura agitada de 2Θ;ι85 g (0,360 moles) de fluare to de* potássio seca por pulverização e Í8,0 g (&, ©48 moles) de (3R}™N“benziloxicarbanil~3-hidroKip.irrolitiina. em 160 ml de etilene glicol destilado recentemente foi mantida a 85*0 durante raras sob atmosfera de azoto= A misturai da reacção foi diluída com 5 partes de água extraída exaustivamente com acetato de stilo» A solução orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaCl/H^O, seca. sobre Na7S0á e evaporada in. vácuo até a secura» Q resíduo foi purificado por cromatografia de coluna luminosa, de gel de sílica, fazendo-se a eluição com uma mistura de n-hexa-no/AcQEt 6;4 para. dar origem a 7,03 g (66% do valor teórico) do composto titulo, C12HÍ4FN02 *?Δβ I.V. (pu.ro) 5 29701 28905 1705; 1420? 1330 cm _·! R = 1 1»N« (CDCl-^/S 8 7,35 Cs, 5H); 5s23 (dm, JHF ·- 53 Hz, ÍH>? 80 MHz 5,15 í s, 2H)i 3=10~ -3,80 Cm, 4H)p 1,50-2,35 (m , " 2H) . .. Oft _ L o: J"" " p = 36 (C---0 ,

MeOH 'X ' WX,-

Descrição 10 C1 orohidreto de (3B)---3-f 1 uoropirrolidina ò5q0 y t0,029 moles) de ióG) — N—henziloxicarboni 1—3— f1uoropirrolidins, dissolvidos- em 150 ml de 9©lí de ácido acético, fqraiT; nxdrogenaoos nuíii a.parelno de Farr na presença de 800 mç de 10% de Paládio sobre carvão a 45 p-si durante 5 horas» 0 catalisador foi separado por filtração s o filtrado foi evaporado in vácuo atè à secura» 0 resídua foi misturado com 40% de NaOH e extraído exaustivamente com éter dietílico* h sOíUção urgSnxca tox seca soore Na^bU^ e traçada luih HCl/Et^O» 0 solvente foi evaoorado in vácuo até â secura oara dar origem a 3 3 5 í g (9 6% do valor teórico) do composto do título» C.H0FN *1· 0 . HC1 P.M. = i 25.577 P.F. = •í "ΤΈΞ* ·5 T r :“:i“ <1 '-:w J. ·»**,«/ R«Μ,N„ (CDCl^)s δ 51> 20 í d t, ,i s ss μ,- 1 μ \ = HF * “ f 3,10—3 5 3Θ {m 5 2H) ? 3Θ0 MH2 2 5/0-25 90 (m5 2H) 'i 1, /tí-2,©8 \? i\, 2H > 5 1,95 como isa :se livre <s, ÍH>= = *8,27 (5=3, MeQH) u *

Descrição 11

C1oronidreto de (3R ) — 3~ f 1 uoropi rro 1 id ina neto U composta do titulo d e C 3S) —fví—ben s i 1 ο κ .1 c a r bon i 1

Commun = 1986„ iòn 13153 e sequ foi prejjarâdQ começando a partir 3~ h i d r ο κ i o i r r o 1 i d i η a Γ S vn t he t ic ossc r e oer=>

Este composto era idêntico ao clor ohidreto e ie C3S)· J -fluoropirrolidina (descrição 1«) em do o sinal da sua rotação óptica» todo ;s as aspectos ejíceptu

J 0 Quadro 1 resume estruturas d iaminas in termediérias métodos sintéticos par C A ) — Η

I Γ~ (CH2)n ch2N \w

MIS.JDIAST. MIS'.: DIAST MIS. DIAST MIS;- DIAST IIS. DIAST MIS:. DIAST MIS. DIAST

FORMULA MOLECULAR PESO MOLECULAR!

DESCRIÇÃO S.I.NTETICA (i: C10H20N2° 184.276 la, lb * · s s

* · SfR C10H20N2° C10H20N2° C12H24N2° C12H24N2° C11H22N2° C14H20N2° C16H24N2° CÍ5H22N2° 184.276 184.276 212.328 212.328 198.302 232.316 260.368 246.342 (ii) la, lb (ii) la, lb (i) la, lb (i) la, lb la, lb<i) 2 (i) 2 2 i

TABELA I (CONTINUAÇÃO) ! n w 1 * · 1 1 1 1 1 1 1 1 1 FORMULA MOLECULAR ÍEESO í MOLECULAR 1 'DESCRIÇÃO -! !-SINTÉTICA ! I i 1 i 1 1 1 1 1 1 1 \ (iíi)! |1 F !MIS. DIAST.I 1 1 1 1 c10h19fn2 | 186.268 1 1 ! la, 1 1 lc j 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 I 1 (iii)! ! 1 F [MIS. DIAST.I 1 1 1 1 C12h23fn2 ! 214,320 1 1 ! la, 1 1 lc 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 (iii)| !i F 'MIS. DIAST.I 1 1 1 1 Ci2h23fn2 j 214.320 1 1 ! la, ) 1 lc S 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ! 1 1 1 1 (iv) j |1 F ! s*, s* | 1 1 1 1 c10Hi9FN2 j 186.268 I ! la, t lc ! 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 J I 1 1 1 (v) ! !i F i S*, R* ! 1 { c10h19fn2 j 186.268 I ! la, 1 1 lc ! 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I (vi) ! jl OCH3 ;MIS. DIAST.j 1 1 1 1 1 1 c11h22n2° | 198.302 1 1 1 1 ! la, 1 1 1 1 1b j 1 1 1 1 (i) (±>-3-hidroxi em 5 J.. Med = S«3 * 8 = R» 117

Phariri» Chem. I Ci959 (1957) 813? 815p Pr» (Xγη/} 1 059 a rolidin as enantiomér ;1 como foi descrito Acad, i= U.SaS.R. C hem» 1517 í, 587-598 (1985).

J (iii) (±)-3-fluoropirrolidina foi preparada seguindo descrições nS 3, 4, 5= (iv) Í3S)—3—fluoropirrolidina foi preparada seguindo descrições nS 8? 95 10» (v) (3R)-3-fluoropirrolidina foi preparada seguindo descrição 1í (vi) (±>-3—metoxipirralidina foi preparada seguindo descrições ny òH /n )

clorohidreto de 1 - (3 , 4-"d I c I oro f en 11 >aeetiI~2~C3~hidro- Mipirrolidin-i-il piperidina - mistura diastereoisamérica

J í,33 g (6 5 Θ mmoles) de cloreto de 3,4—diclorofenilace-tilo dissolvidas Si 20 ml de clorofórmio seco, foram adicionadas gota ai gota. a —10°C a uma. soluçSo agitada de 1 ,@ g (5,42 mmoles) de 2-Í3—hidraxipirralidin-l-il) metil piperidina - misfc = diast. — foram dissolvidos em 20 ml de clorofórmio seco na presença de 0,82 g (6,0 mmoles) de carbonato de potássio anidro» A mistura da rsacçãd foi deixada atingir a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite, lavada com água, solução ds NaOH a 5% e seca sobre Na„Su;, ? o solvente foi evaporado in jÍ. “í* vacuo até à secura para proporcionar 2,1 g do produto crú que foi puri Γiuado μυτ uroiTiâtuyraΓia de uuluna de gel de silica fazendo— —se a eluicão com cloreto de metileno contendo quantidades A base iντε puriTicaaa tqi dissolvida em 20 ml de acetona e a solução foi levada a u® valor acídico do pH com HCi/éter dietílico. 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco, para proporcionar 1,0 g do composto do titulo»

CpHn „ U1 „No0„.»HC1 P»F» « 218-219--0 P.M.

Análise elementars calo» C, 26,09p enconoradosϋ O, 3,u3, H, 6,Zhp H, ó,74j kbr

R.M .N. CCDCl-3.) s S 7,0-7,5 Iffl, 3H)§ 3,3-5,: (8Θ MH 2) í IB , 7H ) q 1 ,1—2, d C íh 3 7H Base 1ivre

J

J EXEMPLO 2

J c I orohidreto de 1— (4— tri f 1 uoromsti I ien i 1) aceti 1—'2— { 3—hid roxi pi r— ralidin-í-il)metil piperidina - mistura diastereaisamérica Preparado tal como no Exemplo r9í a partir de Θ,95 g <5, 1 mfflolssí de 2-(3-hidroxipirrolidi.n-l-il )metil piperidina — mist» díast= ~, 1,,25 g <5,6 mmoles) de cloreto de 4-trifluorome-tilfenilacetila e Φ577 g C5,6 mmoles} de carbonato de potássio anidro, A preparação proporcionou 1,9 g do produto crú que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica tal como foi descrito no Εκ« 1„ A base purificada foi dissolvida em 20 ml de acetona e a solução foi levada a um valor acídico do pH com HCl/éter dietílico» 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco, para proporcionar 0,8 g do composto do titulo. C19H25F3N2°2“ HCi

J P.F. = 135—137°C P-M. = 406.871

An á1i se e1emen tar s e ale C, '-.-iéi,, 08s H, h, 44 ξ N,, 6,88 5 Cl 8,715 encontrados C, o5„èós H, 6,495 N, L·,,805 Cl 8,74, R.M.N. (CDCl^)s MHz) j, 9-11,0 (s ampl O, 1 H } | 7,7 C 3 \ m, 1H) 5 2,5- 4,7 Cm, 12 H) 5 í ? 8 5 (m, 2H), ·* ·γ 3. ç ·«? Λ í“. i , Cí 1 Hi , 6H) .

^*ί3 EXEMPLO 5 c1orohidreto de í2B)-1-(3,4—dic1orofeni1)aceti1-2-1< 3B) -hidroKipirrolidin-l-il3metil piperidina

Preparado tal como no Exemplo n2 í a partir de 2,0 (10,8 iiifflo 1 es) de C2S)~Cí3S)-hidroxipirralidin-Í-ilimetil piperi dina, 2,64 q (11,8 mmoles) de clorohidreto de 3=4—diclorofenil acetilo e 1,08 g (11,8 mmQles) de carbonato de potássio anidro,

J H preparação proporcionou 3,o q ao proou.ro cru que tdi purificado por cromatografia em gel de sílica tal como foi descrito no Εκ, 1, A base livre purificada foi dissolvida em 40 ml de acetona e o precipitado foi filtrado, lavado e seco, para proporcionar 1,5 q do composto do título. P=F= = 199-20Θ°C P.M. = 407.767

Análise elementars calc.

-J C, 53,01 % H, 6,ití, M, 6,07? Cl, encontrados C, 52,88; H, 6,205 W, 6,795 Cl, 26,11 :9-o0 5 164€> 5 1440 cm 1 7,0~ 7,5 (m, 3H) 5 **?* '~y >»* ÍJ w* —5,2 (m, dH ) 5 2,0—-3, Ά Cm, 9H> 5 1,1-2,0 í m, 75 1 \ / η; n

R.M.N. (CDCl^)s S (80 MHz > base 1ivre íaT"c‘„ = -43.0 (U= 1, MeOH)

U EXEMPLu 4

clorohidreto monohidraio de <2tí>-Í-(3?4-diclorofsnilJscetil—2--C í 3R) -hl. d roa i pi. rro 1 i d i n -1 - i I imetil piperidina

Preparado tal corno no EKemplo n'2 1 a partir de 1,8 g (9,7 iTiffloles) ds C2S)-C <3R>-h.idroxipirra.lidin-i-il 3fnet.il piperidi— na, 2,3 g C 10,6 mffloles) de cloreto de 3,4-di<

J descrito no Εκ. dietílico» u precipitado foi filti proporcionar €3,9 g do composto do título *7 R •J* h *r —di elorof 01^ 1 1 SCfi ti Io O OÉS X O anidr a. ‘ n • y do produt ΰ que 1* oi de si lica tal como t ox :ida SíTi 40 ml de scsto na 0 .dic o do pH com HC1 /êt ;er o. lavado e s 8CD, pa ra C1 rjH.-iΛ C1 .-,0.-.» HC1 = H,~,0 iO -íL τ xL xL £ xL P.F» = 92-94°C P.M» = 425=783 Análise elementar: calc C, ΟΘ,//f H? 6,39, N, 6,58, Cl encontrado» C, 50 = 745 H, 6.,335 N„ 6 = 61; Cl 25-©9, I=V= CKBr) s 33©0? 295õs 164#; 1440 cm " R»M = N„ (CDCi^)s o 7,0-7,5 \m, 3H>; 3,3-5,2 \m, 5H); 2 = 0-3,2 (8Θ HHz) (m, 9H)5 1,1-2,ft (flí, 7H) =

)

48 48

EXEMPLO 5 cIorohidreto d© i-(4—trif1uarometi1fsni 2)aceti1-2-<3—hidroaipir-rolidin-l-il>meti1-3,3~dimetil piperidina - mistura diastereoiso-mérica

Preparado tal como no Exemple π2 1 a partir de 1,Θ g (4,7 ffliTiu i es) de 2- (3~hid rox i pirro I id in~ ί ~-i 1) meti 1 -3 r, 3-d ims tiI pipsríq xna mist» diast q <5,1 Moles) de cloreto de

J 4-trif luoromstilfenilacetilo a &5 7 g <5, í ramoles) de carbonato potássio anidro» A preparação proporcionou 1^8 g do produto crú que foi purificado por cromatografia em gel de sílica tal como foi descrito no Exemplo 1, A base livre purificada foi dissolvida em 20 ml de acetona e a solução foi levada a. um valor acídico do pH com HCl/êter dietilico. 0 precipitado foi filtrado» lavado s seco, para proporcionar 0,4 g do composto do título. C.-j»» HC1 = — 4¾ 091 ^ r s τ c.·-1 l*t rj í~$ jj

Análise elementar; calc» 8,15; F, 13,11; encontrados Cl, 8,20; F, 12,98» C, 57,99; H, 6,95; N, 6,44; C3 9Q» j\! A /•-J Ç 1¾¾ W « T-J t| I,V» CKBr) s 33Θ0; 2960; 2700; 1630; 1425; ld>40 cm 1 EXEMPLO 6 clorohidreto de I- (3,4*-diclorofenil)scetil-2-<3-hidrDKipirroIidin-”i"“i 1 )meti I~3,3—dimeii 1 pioeridina. — mistura diastereoisomérica

Preparado tal como no Exemplo nS i a partir de 1g <4,7 mmoles) de 2-í3~"hidroxipirrolidin-X“il >metil“3,3---dií?ietil piperidina - mist» diast» -,= 1==1 g \5, 1 mmoles) de cloreto de 334-diclorofeni 1 acet 1 lo e 0S7 q (5;i 1 mmoles) de carbonato de potássio anidro. A preparação proporcionou 1 ,= 7 g do produto crú que foi purificado por cromatografia em gel de sílica tal como foi descrito no Ex = 1 A base purificada, foi dissolvida, em 2Θ ml de acetona e a solução foi levada a um valor scídiea da pH com HCl/éter dietilico» 0 precipitado foi filtrado» lavado e seco, para proporcionar €5,4 g do composto do título» C,,H C1J,D0 = HC1

.C.W JL. jL jL P«F. = 2Í5-218°C P«M» = 435.819

Análise elementars calc. C, 55.11? H, 6 = 71? N5 6=,43? Cl 24s41s encontrados C, 55,12? H, 6,74? M, 6,42? Cl 24,39» =V» (KBr> s 3295? 295Ô? 2695? 163Θ? 147Θ cm

Λ EXEMPLO / clorohidreto hemihidrato de í~C354-diclorofsniI)aceiil-2-<3-hi draxipirrolidin-l-il )metil-4j4~d'inietil piperidina -d i as te r ao i somé r i c a

J

Preparado tal como no Ejíempl í Ξ 8 mmoles) de 2-(3-hidr OKipirroli pxper idina - mist» dxast« —, 0,7 y í3 i Γ»Θ 1 a partir de ©, à g S i n · i ·“ i 1) met. i I —4,, 4—d i me til í fiirooles) de cloreto de 3 ? 4~dic loroíen i lace ti 1 e @, 4 q (3,1 oimoles) de carbonato de potássio anidro» ft preparação proporcionou ô,9 g do produto crú que foi purificado por cromatografia em gel de sílica tal como foi descrito no Εκ» 1« A base 1 i vre purificada foi dissolvida em 2€? ml de uma mistura de aceton a a ac :etato de etilo isl. A solu ção foi levada a um valor acidico do pH com HCl/éter di etílico» 0 preci pi t B.QQ foi filtrado, lavado s seco, para proporcionar ©,2 g da composta do titulo* CλHp;C1N,-,0* HCl = 1 /2 i-i-,0 ÔO* P.H» = 444*827

Anámise elementars calc» •7"K CM » —5 * ·*· j encontrados Π1 f~.~p :-¾ Λ I ? η ?** « p ·—U a |»| "7Q a Γ-.5 Lr 3 w·-4 5 .· «: Π 5 Oj/7j íh g P P.A " u Π a O q Gõ : hl A *7*7 * iVg w 5 í 5 ϊ »V * (KBr>

cm

•I X EXEMPLO 8 c1orohidreto de (R , S >-1-(3 54~dicIorofeni1)acetiI-2-(3-oxopirroli din-l-il piperidina 15 37 ml í 19, Θ mmo 1 es) adicionados qota a qota, a —ΑΘC=C„ de dimetil sulfóxido foram isob atmosfera tís azoto, a uma

J solução agitada de 0,/è ml (8,8 mmoles) de cloreto de oxalilo em 15 cnl de cloreto de meti leno seco.

Após 5 minutos Í'-\ 3,4-dic lorofenil) acsti 1 umat solução df q (8,0 mmoles) de (3—hidraxipirrol idin—1—11) meti 1 piperidina (mistura diastereoisomérica) em 2Θ ml de cloreto de meti leno seco ;i foi adicionada gota a gota â solução anterior mantida a -60 °C durante 15 minutos. 5,5 ml (40 mmoles) de trietilamina foram então adicionados gota a gota e a mistura da reacção foi deixada atingir a temperatura ambiente, foi agitada durante 1 hora,, lavada com água, extra ida com cloreto de meti leno e seca sobre Na._BD 1 « 0

J solvente foi evaporado ir± vácuo até á secura para proporcionar 3,® g do produto crú que foi purificado por cromatografia em gel de sxlica fazendo—se a eiuiçSq com cloreto de metileno contendo quantidades crescentes de metanol (0,,1-1%). A base livre purifi— ‘cada foi dissolvida em 5β ml tís acetona e a solução foi levada a um valor acídxco do ρΗ com HCl/éter dietilico. u precipitado foi filtrado, lavado e seco, para proporcionar 2,,3 g do composto do titulo. C1BH22C12N2°2“ HC1

P.F. = 2 í 3-214 °C

I. V , puro. 40; ‘2b; í ò4tí § i4/@ cm nasp xxvrs

J * j

J

EXEMPLO 9 clorohidreto de :)-1-(3,4-dic 1 orofen i 1) aceti I -2- C .i-hioroKÍ-3-

-metilpirrolidin- 1—il)metil piperidina ~ diastereoisómero A

Uma solução de ®,v g (2?4 mnioles) de \R,S)-1 ~\ó„4-tíi-clorofenil)aceti 1~2~(3—oKopirrolidin—í—il )metil piperidina em 1Θ ml de éter dietl1ico seco foi adicionada gota a gota, à temperatura ambientes a uma solução agitada tíe CH-JIgBr, obtida a partir mmoles) de O-L.1 em tíe €?., 38 g (15, 6 mmoles} de Mg 1 e 0,93 ml (15 4Φ ml de éter dietílica seco» A mi sturs da reacçSo foi agitada * então tratada com uma solução saturada de vezes com éter dietílico, seca e evaporada . xn vacuo ate a secura, 0 resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica fazendo-se a eluição com cloreto tíe metileno contenda quantidades crescentes, de metanol (©„ 1 —2%) „ A base livre purificada foi dissolvida em 1€> ml de acetato de etilo e a solução foi levada a um ponto acídíco do pH com HCl/êter dietílico. 0 precipitado foi filtrados lavado e seco, para proporcionar Θ5 i8 g da cofnposta da C., r-M.-.., C1 r-.N-.O.-,. HC1 19 Zt, ··· ·· -·' P„F. - 174-17Ò':'C P»M= = 421„793

Análise elementars calc 6,64; Cl, encontrados C, 54,0?5 H5 '6,49? N, 6,,56= Cl,

EXEMPLO 10

Preparado tal corno ( í ò 5 0 ihíTiQ 1 es) de 2- ( 3-hxdro> mist* dias-t. —, 3,9 o C17.5 e

J ) 3C3 til -2-<3-hid γοκ Ί pí QPf* ** fl| in— ster soi SQfflérica :empl o n 2 1 a oa r ti r de 3,2 g 'idin -Ι ii)metil piperidina - Π0 ο Io reto tíe "7 Λ ·-·* ? “Γ —dicloro τ e- s car bon ato de potás sio anid ro« i D ? 5 ; g do· produt O c rii que foi gel di3 5ii xca ua i como foi Tox di ssolvida em 8© ml de t UM va .lor aeidi ca do pH com sace pu r x t x c ao o pa r c r oraa tog ra f i a descrito no Εκ» 1» acetona e a soluçSo foi levada HCl/éter dietilico» 0 precipitado foi filtrado, lavado para proporcionar 3,© g do«composto do título.

J P. t- . P.M. 200—207°U 421.793 rtnanstí eismentars ca.lc. u, S^í-.í©, H, 6 encontrados L, 53,8©ρ H, 6,46¾ N» 6.56? 01 (puro) ? 3400s 292#| 164€>, 1440 cm ba.Sí R.M.N. (CDCl^)s δ 1©,6-í í,2 <s amplo, 1H) g /,1-7,5 ím, 3H)

J

bi3 EXEMPLO 11 clorohídreto de (E, tí > --- i ~ í 3 5 4~d ic Iorof sni1>aceti1-2-(3--oMopiperidin-1—il)metil pipsridina

Preparado ta), como no Exemplo ny 8 a partir (/,6 fflffloles) sulfóxido de

J de cloreto de dimetilDj 2567 nil) acetil—2-Í3—hidroxipiperidin—l~il piperidina diast. - e 4,8 ml <35 mm o 1 es > de trietilamina. oxalilo. i.l 3 ( 7 - ft 3 *· 3 ,j fifiTíQ 1 es) ml C15, P- ffij dí moles) (3 ? 4-d i c I orof e-mist. A preparação proporcionou 2,7 q do produto crú que foi purificado por cromatografia em gel de sílica tal como foi descrito no Ex, 8= A base livre purificada acetona e a solução foi levada

foi dissolvida { um valor acídico do pH Ό& mi ds? do pH COilí o e seco, para proporcionar 1,7 g do composto do titulo.

J P.h» = 214-~2lé°C P=H. = 419 = 777 J *~'W * ‘-3 w 3 ·-- Sí

Análise elementars cal? encontrados C? 03,/3s H, 6,11¾ N, 6,49; Cl 24,98. I-V. (puro) s 2940| 286Θ| 1725? 163Θ? 1470 cm 1 base livre

I

J

J

EXEMPLO 12 1”(3,4-di c1orof eni1)ace ti1-2-(3-hi d rcκ i -rnetil piperidina - mistura diastereaisomérica

Preparado tal como no Εκε-ίτιρίο nS 9 a partir ds 1,2 g (3η i mmoles) de (R,S>—l-(3s4-diclorofenil >aceti l~2“(3-o>;apipsri~

din-l-ilímetil piperidina, 0,38 q sti 1(10,0 ídíbo 1 sb ) de CH_r I sisols de nq e 0,93

J A prepararão prupurcionou 1,%? g do produto crii que fox purificado por cromatografia em gel de sílica, facendo-se a eluição com cloreto ds metileno contendo quantidades crescentes q do composto do de metanol (0,1-2%), para proporcionar título sob a forma de um óleo amarelo» U^i-LgC 1 .-ft-.O, 399.354

J P.M. R* M»N» (CDC1„ O 5 ò CD a *7 ε=ί (m, 3H)ρ 4,5-5,2 (m, 1H); 3,4-3,9 (80 MHz) 1 m , —rz * v oh / | O *? ?? ? *4- ·-* 5 τ i UI 5 dli / j 1 j tj.il. t (Π ^ X ,a£,H Base livre í ,2 C s H 3H). -ν' EXEMPLO 15 clorohidreto de í-íS—hidroxipirrDlidin—I~ii > meti 1-2-<.ds4-diclaro-isontêrica

J

mist« die.si«-? ~s *”* n ·—* 3 ·*- w (23 ç· 6 mmo 1 es > de cloreto cetxlo e *j56 ç / Π7 1 \ ? Cj mmales) cie cie. rbonato de

Preparado tal como no Exemplo nS 1 a partir de 5?€? g <21,5 frimo 1 es> de i-<3-hxdrQXlpIrrolidin--Í-il Imetil-i r,2?3,4-tetra-h i d r o i soqu1πo1ina de 3 ;J 4~d ie 1 orafen .i potássio anidro» A preparação proporcionou 8 = 5 g. da produto crú que foi purificado por cromatografia. em gel de sílica, tal como foi descrito no Εκ* 1 = A base livre purificada foi dissolvida em 5Θ sul de a.cetona e a. solução foi levada a um ponto a.cídico com HCl/éter dietílico,, 0 precipitado foi filtrados lavado e seco5 para. proporcionar 3Θ g do composto do título»

J P»F = = 215-21' P. M» - 455.80'

Cl,

Análise elementar? caks ϋ, O/,?/ρ H,, 5s53p NP 6. ·£·-= 5 -_j4 p encontrados Cs 57 = 91 s Η». 5 = 53ϊ N? 6, 23,Θ6.

x*>

'•-'-ir· 0 \ EXEMPLO 14 clorohidreto de i-í3-hidroKÍpirroIidin-l-il >metil-2-<3 ?4--diclora-fenil )ecetil-454-ditnetil-i523334-tetrahidraisaquirtalina - mistura diastereoisomérica

Preparado tal como no Exemplo n2 1 a partir de 2,4 g Í932 mmales) de i-í3-hidraxipirroIidin—1—il)metil~4s4“dimetil— -1?2s3s4-tetrahidroisoquinolina - mista diast»-? 2?3 g <10s3 mmoles) de cloreto de 3s4-diclorafenilacetilo e 1?4 g <ίθ?3 mmoles) de carbonato cie potássio anidro. A preparação proporcionou 4,® g do produto crú que foi purificado por cromatografia em gel da sílica tal como foi descrito no Ex« 1. A base livre purificada foi dissolvida em 30 ml de acetona s a solução foi levada a um ponto acídico do pH com HCl/éter dietilico. Q precipitada foi filtrado,, lavado e seco, para proporcionar 23β g do composto do titulo. CU H,-.0C 10R-„Q0 . HC1 p.F. = 284-296*C p.H. = 483.859

Análise elementars calc. 21 f.9S? C3 w / 2 *J f f H, ò , 04 5 N, o 379 j Cl encontrados C, w / sj wjí ^ H, è50Bp N, 5 j 411 Cl 2© 5 57

-J J

clorohidreto de <R,S>—í—{3-hidro:<ipiperidin—i—il)metil-2-<3,4—di— clorofersil >acetil-í j253?4-tetrahidroisoquilolina - diastereoisó-mero A

Preparado tal como no Exemplo n9 1 a partir de 4,33 g ( i956 mmales) de 1-Í3—hidroxipiperidin-l-il >metil-i ,2,,3.,4~tetra~ hidroisoquinolina - mist» diast,-, 5,15 g (23,1 mmales) de cloreto de 3,4-diclorofenilacetilo e 3,2 g (23,1 mmoles) de carbonato de potássio anidro. A preparação proporcionou 9,© g do produto crú que foi purificado por cromatografia em gel de silica fazendo-se a eluição com cloreto de metileno contendo quantidades crescentes de metanol (θ,ί-1%). 0 produto menos polar foi dissolvido em acetona e a solução foi levada a um valor acídico do pH cora HCl/éter dietllico. 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco, para proporcionar €*,4 g do composto do titulo. C23H26C12N2°2 HC1

p„F. = 21©“214 °C P.M. = 469.833

Análise elementars calc, 22,64? encontrados C, 57,vB? H, C, 58,79? H, 5,79? N«, 5,96? Cl, 5,87? N, 5,64? Cl, 21,32«

^S ~ '\Í· A -. Λ %. * ???>. 2V

EXEMPLO 16 clorohidreto de íR,Q>~í~{3— htidroxipiperidin—1—il >ffletil-“2—C3,4--di“ clorofenil>acetil-í 5253?4~tetrahidroisoquinolina - dias te Γ£Ό i sá~ mero B

Continuando a sluição da coluna cromatográfica do Exemplo nS 15 foi obtido um segundo produto que foi cristalizado sob a forma do seu sal picrato»

Análise alententar: cale» ' C, 10,70; 52,57; H, 4,41 ; N, 10,57; Cl encontradoss C, 10,77. 52,62; H, 4,43; N, 10,59; Cl A base livre correspondente, dissolvida em 2£ rol de acetona, foi tratada com HCl/éter dietílico, O precipitado foi filtrado, lavado e seco, para proporcionar ô?45 3 do composto do título. HCi

C23H26C12N2°Z P.F. * 222-224 P.M. * 469,933

Análise elementcirs calc- C, 5B,79p H, 5,79; N, 5,96; Cl 22,64; encontrados C, 57,98; H, 5,70; M, 5,88; Cl 22,41.

. 1-C l-oxo~3,4-dihidro-(2H}-naft-6-il3acetil-2-<3-hidroxipirrQlidi- n-i-il)metil piperidina - mistura diastereoisomérica '-J Preparado tal como no Exemplo nS 1 a partir de 1,05 g (5,7 mmoles) de 2-(3~hidroHÍpirralidin-l-ilImefcil piperidina -mist» diast.-, 1,4 g <6,2 mmoles) de cloreto de [i-QXQ~3,4~dihi-dro-(2H)-naft-ó-il3 acetilo e Θ,86 g (6,2 mmoles) de carbonato de ^ potássio anidro. A preparaçSo proporcionou 2,1 g do produto crò que foi purificado por cromatagrafia em gel de sílica tal como foi descrito no Εκ» 1. A base livre purificada foi dissolvida em 20 ml de acetona e a soluçMo foi levada, a um valor acídico do pH com HCl/éter dietílico. 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco, para proporcionar 0,6 g do composto do título» C^H N„0^u HCi

P.F. = 192-1?3°C P.M. = 4Θ6.941

Análise elementars cale. 8,71? C, 64,93$ H, ~7 5 Ò0 5 1¾ ? 6,88? Cl encontrados c, 64,34? H, 7?è4? 6,73 ? Cl 8,47. R.il, .N. (CDC1T); 6‘ 10, 4-10, 8 <s amplo, 1H); 7,9- -8,1 (m. 1H>? (80 Ml-iz) 7,0 -7,3 (m, 2H>? 5,€ )-5,4 ím, 1H>? 4, 3-4,7 í m. 1H> ? 1,0-4,3 Cffi, , 25H)

*%,.'. í? j ο N EXEMPLO 18 clorohidreto de í—(3,4—diclorofenil>acetil-2-<3—fiuoropirrolidin--i-il>metil piperidina mistura diastereoisomérica

Preparado tal como no Efcemplo No= 1 a partir de 0,98 g (5,3 mmoles) de 2-Ç3-fluorapirrolidin-i-il)metil piperidina ~ mist» diast»-, 1,3 g (5,83 mmoles) de cloreto de 3,4-diclorofe-nilacetila e 0,8 g (5,83 mmoles) da carbonato de potássio anidro» A preparação proporcionou 1*5 g do produto crú que foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica tal como foi descrito no Ejí» 1 A base livre purificada foi dissolvida em 3® ml de acetona e a solução foi levada a um valor acídico do pH com HCl/éter dietíiico* 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco, para proporcionar 0,9 g do composto do título» C13H23C1?FN2° “ HC1

P-F. = 237-240°C P.M» = 409.759

Análise elementars Cale» 25,96? F, 4,63? C, 52,75? H, 5,9®? N, 6,8-5? Cl Encontrados c. 52,21? H, 5,84? N, 6,65? Cl 25,31; F, 4,48« I.V.. (KBr)s S 12,0-11,4 (s amplo, 1H>? 7,4-7,® (m, 3H)s (80 MH2) 5,7-4,9 (m, 2H)? 4,4-2,2 (m, 12H)? 2,0-1,3 (m, 6H)» 5¾. ::

' η \ EXEMPLO 19 l-(3,4-dicloroíenil)acetil-2-(3-mefcoxipirrolidin~i-il) metil piperidina mistura diastareaisomérica

Preparado tal como no Exemplo No» i a partir de 0,8 g í 4 5 53 mmoles) de 2 ~ (3 - me to :·; i p i r ro 1 i d i n -1 - i 1 > m e t i 1 piperidina -mist» diast»-, 1,11 g (4,98 mmoles) de cloreto de 3,4—diclorofe— nilacetilo e 0,68 g (4,88 mmoles} de carbonato de potássio anidro» A preparação proporcionou 1,8 g do produto crã que foi purificado por cramatagrafia em coluna de gel de sílica tal como foi descrito no Ex« 1, obtendo-se 0,7 g do composto do título sob a forma de um élso» P.M. = 385.328 I.V. (pura): 35ΘΘ?, 294Θ| 28ΘΘs 16801 1470, 1445 cm”1 R,li.N« (CDClT>s S 7,4- -6,9 (m, 3 ; ‘H) ; 0,1-4,7 (m, 1H) i 4,2-3,' (8Θ ΜΗξ) (m, 3H) p 3,8 (s, 2H>i 3,2 <s, 3H) i 3, €s--2 (m. 6H) i O -n **-?*- (fil. 8H) . Λ- EXEMPLO 20 luorometilfenil >acetil-2-(3-metoííipirrolidin-i— il )metil piperídina mistura diastereoisomérica

Preparado tal como no Exemplo No. 1 a partir de Θ,9 g (4?53 mmoles) de 2-<3~metoKipirralidin-I-ilIroetil-piperidina -mist. diast1,12 g (4,98 mmoles) de cloreto de 4—trifluorome— tilfenilacetilo e €»,68 g (4,98 mmales) de carbonata de potássio anidro. A preparação proporcionou 1,9 g do produto crú que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica tal como foi descrito no Εκ, i, obtendo-se 0,75 g do composto do titulo sob a forma de um óleo. C20H27h3N2°2 P.M. = 384.432 I.V. {puro): 3490; 2940? 2800? — 1 1640? 145Θ cm R.M.N. CCDCl^)s $ 7,6—7.2 < m 5 4H)| 5,1-4,6 1H)* 4,1-3,3 80 MHz <m, 5H)? 3, Z (s, 3H)? a-v*' 6H> $ 2,1-1,1 ím. SB),

EXEMPLO 21 c 1 orohi d reto de 1 - (4-1 r i f 1 uo r ome fc i 1 f sn i 1) ac e ti 1 -2- C 3--fluoropirrolidin-i—ilImstil piperidina mistura diastereaisomé— rica

Preparado tal como no Exemplo i, a partir de β,ΒΘ g (4,64 mmoles) de 2-(3-fluoropirralídin-1—il >roetil piperidina -mist» diastn-, 1,19 g (5,34 mmaiss) de cloreto de 4-trifluorome-tilfenilo destilada e ®,78 g (5,65 mmoles) de carbonata de potássio anidro» A produção proporcionou 1,51 g do produto crú que foi purificado po cromatografia em coluna de gel ue sílica tal como foi descrito no Exemplo í. A base listre purificada foi dissolvida em 3£* ml de acetato de etilo e a solução foi levada a um valor acídico do pH com HCl/éter dietílico» 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco, para proporcionar 0,93 g do composto do título» C ^ φΗ,-.^F* HC1

P.F. = 205-2Ô7 °C P»M» = 40B»B63 I.V. íKBr) s 3450J 163®5 1470 cm"1

EXEMPLO c 1 orohidreto de 1 -11 -oxo-3 , 4-dihidra- C2H) -naít-6-i 13aceti 1 -2- C3--fluoropirrolidin-l-il)meiil piperidina mistura diastereoisoméri-ca

Preparado tal como no Exemplo i, a partir de &»45 g (25éi mmoles) de 2-C3-fluoropirralidin-l-il?metil piperidina ~ mist» diast»-*, 0?7è g {3,43 mmoles) de cloreto de Zl~oxo”3,4“di“ hidro-(2H)-r?af t-ér-il lacetilo crú. e ®s52 g <3?77 mmoles) de carbonato de potássio anidro» A preparação proporcionou 0,9 g do produto crú que foi purificado por cromatoqrafia em coluna de gel de sílica tal como foi descrita na Exempla 1= A base livre purificada foi dissolvida em 15 ml de acetona e a solução foi levada até um valor acidico do pH com HCl/éter dietíiico» 0 precipitado foi filtrada, lavado e seco, para propor— cionar 0,13 g do composto do título» M.,,0^»HC1 «*£·*£. jC. í ώ ώ P.F. = 193-195°C P.M. = 408.933 I5V» (KBr); 34405 í680; 16405 1610 p 1420 cm -1 R.M.N. (CDCl-Js 8 O .11,7-12,5 C s ampl o , 1H 5 5 Ύ 5 tí 0 5 1 ( m :x 8Θ MH 2 7 5 Θ-7 ? 3 {m,, .—.r π _ jztv p 8. P-S P, t ς G w ι| O (ms 2H);í i, ím, 24H). ''-······. · EXEMPLO 25 ciorohidreto de lidin-l-il>metil < 4-lri fIuorometi1feni1)acet i1-2-(3-í1uoropirro-,3-dimetilpiperidina mistura diastereoisomérica

Preparado tal como no Exemplo 1, a partir de 0,95 g <4,4 mmoles) de 2-<3~fluoropirrolidin~i~i1 >metil-3,3~dimetilpípe-ridina - mist. diast*-, 0,88 g (4,84 mmoles) de cloreto de 4—trifluorometilfenilacetilo e €>,67 g (4,84 mnioles) de carbonata de potássio anidro* A preparação proporcionou 1, β g do produto crú que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica tal como foi descrito no Exemplo i» A base livre purificada foi dissolvida em 30 ml de acetona e a solução foi levada a um valor acidico do pH com HCl/éter dieiílico» D precipitado foi filtrado, lavado e seco, para proporcionar 22Θ mg do composto do título* C^HopF^O * HC1

P.F. = 244-245°C P.M. - 436*915 I.V. <KBr) : 3445? 2950? 1640? 1470 cm R.M.N. ÍCDCl^)s 5 11,4-12,5 (s amplo, 1H)? *7 -7,7 í m, 4H) 80 MHz 4,6-5,8 Cm, 2H)? 1,2-4,5 C s, 6H)* Cm, 16H) ? 0,8—1

EXEMPLO 24 4-d i hid rcr 12H)—naft-ò-i13 ace tiI-2-(3--3,3-dimetil piperidina mistura clorohidreto de l-Cl-oxo-3, -fluorapirralidin-i-il/rnetil dias-tereoisomérica

Preparado tal como no Exemplo 1? a p«srtit de 9 (5j,62 mmoles) de 2~(3—f luoropirrolidin-i-il) me ti 1-3 33~di(»etil piperidina - mist. diast.-, 1,51 g <6,75 mmoles) de cloreto de Cl-ojío-3,4“dihidro-(2H)~naft-ó“il1acetila e 0,93 g (6,74 mmoles) de carbonato de potássio anidro» A preparação da mistura da reacção proporcionou 2,1® g do produto crú que foi purificado por cromatografia em coluna luminosa de gel de sílica e a solução foi levada até um valor acídico do pH com HCl/éter dietílico. 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco, para proporcionar 1,15 g do composto do título»

C 24

Hf FN-CU-HCl P.F. = 198-207*0 P,M, = 436,985 I.V. (KBr)s 3439? 2945? 1680? 1630? 1610? 1430 cm

EXEMPLO 25 clorohidreto de i-E 1— dkd~3?4—dihidro— í 2H)~naft—6~i 13aceti 1— 2— í3— ~f luoropirrolidin-i-il )meti 1-4,4-dimetil piperidina mistura diastreoisomérica

Preparado tal como no Exemplo I, a partir de 1,60 g (7,46 mmoles) de 2~(3—f luoropirrolidin-l-il )metil-4,4~dimetilpi-peridina - mist* diast.-, 2,€*θ g Í8596 mmoles) de cloreto de Cl-oxo-354-dihidro-í2H)~naft-à-il3acetilQ crú e 1,23 g (8,96 mmoles) de carbonato de potássio anidro» A preparação da mistura da reacção proporcionou 3,9 g do produto crú que foi purificado por cromatografis em coluna luminosa de gel de silica, fasendo-se a eluição com acetato de etilo contendo 0,3% de 28% de A base livre purificada foi dissolvida em 45 ml de acetato de etilo e a solução foi levada até um valor acidico do pH com HCl/êter dietíiico» 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco, para proporcionar 1,5 g do composto do titulo. C24H33FN2°2“HC1 P.F. = 205—215°C P„M, - 436«985

Análise elementar# calc. C 8,11? F, 4,35? encontrados C 7,SS? F, 4,22, , 65,96? H, 7,84? 6,41? Cl , 65,82 ? H, 7,74? N, 6,19? Cl -1 I.v. (KBr)s 3420? 2950? 1685? 1625? 16Ô5? 143© cm

EXEMPLO 26 clorohidreto de C2S)~-.t~E Í~oxo~3?4“dihidrD“<2H)—rsaf i-6-ii lacetil—2— -t<3S>-fluoropirrolidin-i-ilImetil piperidina

Preparado tal como no Exemplo 15 a partir de 2 .,£*6 g <115¾½ mmoles) da (2S)~CÍ3S>~fluoropirralidin—1—ilUmetil piperi— dina, 2.,97 g < 13.,27 mmoles) de cloreto de SC l"OKO~3;,4-tiihidro-{2I-·l}~ ~nâf t~6~il lacetila crú a 1?S4 g <13,27 oimoles) de carbonato de potássio anidro» A preparação da mistura da reacçSo proporcionou 4,4 g do produto crú que foi purificado por cromstografia de coluna luminosa de gel de sílica fazendo-se a eluiçSo com uma mistura de ficOEi, MeOH, 28% NH „0H, 5®s1,5:Θ,3 rsspectivamente. ml de pH com A base livre purificada foi dissolvida em 4® acetona e a soluçSo foi levada até um valor acídico do HCl/êter dietílico» 0 precipitado foi filtrado., lavado e seco, para propor- cionar 1,9 g do composta da titulo ϋ .-C T W^O jL· ,-j.HCl jL. P.F. - 195· -197 °C P. H» = 4®8 Γ -,2® Zal D 48,5 <C=1. , MeOH) I.V. (KBr) 344®5 168®? 16405 161®5 142® cm

C1 q re-h i d re to de (25) ~ 1 - C i -ox o-3 , 4-d i h i d r o- C 2H) -n a f i-6- i 11 ac e t ϊ 1 --2-C (3R)~f luorapirrolidin-i-il Imetil piperidina I Preparado tal como no Exemplo 1, a partir de 1,60 g (8,59 mmoles) de (2S)-C(3R)~fluoropirrolidin-l-il>mefcil piperidi-na, 2,31 g ¢10,3.1 mmoles) de cloreto de Cl—oxo—3,4-dihidro—(2H>— -naft-6~illacetila crú e 1,42 g (10,33 mmoles) de carbonato de potássio anidro» ) A preparação da mistura da reacção è a purificação cromatográfica da base livre são descritas no Exemplo 26» A base livre purificada (1,85 g) foi dissolvida em 3€* ml de acetona e a. solução foi levada até um valor acídico do pH com HCl/éter diet.ilico., 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco, para proporcionar 1,58 g do composto do título» C22H29FN2°2“HC1

P.F. - 191-193°C P«M. = 408»933 = -54,1 (C-l, MeOH) I.V» (KBr)s 3440? 1680? 1630? 1605? 1410 cm

TABLE II

75 - J

TABELA II CONTINUAÇÃO

(O· - ó N* VD o- VD c-~ ' -«T m Ol » rH o rH t—1 00 rí 04 DN o o 04 1 rH (N 04 rH •H CN 1 , fN 1 CN 1 CN rH !— ΓΟ Ν' m N· 0 in •Ν' o CN 04 Z 00 H Γ- o r—1 rH 00 04 (TV o ro CN rH <N CN CN CN 04 04 D- í-í- cc < < -I _l =3ro o Σ. LUCC -I o o u. s: « oi a < — rH a ε ° m c x ω rH rH rH rH rH rH u u u u u u a a a a a a t • • • • « CN 04 CN CN CN CN 04 O o O O O O o CN CN CN CN CN CN CN a a a a a a a CN CN CN CN CN CN CN rH rH rH rH rH H rH u o u α u O u CN LO LO Ν' a N* a 04 CN 04 CN CN CN CN a a a a a a a 00 cn σι σ\ o CN Ν' rH rH rH rH 04 CN CN u u u u u U u o < O’ I- to » h- • Hr (-r h- 1— 1 < LO 00 LO < • </; Η—1 o C <í <=$. s l·- SI' Q H— I—i 1—i 1—1 LU O LO LU < O • M < 2 LU Q 1— Q "t I— α • “*« H- < «—t <C LÕ O LO 50 lo. cc α cc. h—1 < 1—1 HH 1—1 s: o; s S ξ:

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- 76 - J TABELA II (CONTINUAÇÃO)

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A actividade farmacológica dos compostos deste invento é ilustrada por vários modelos in vitro e in vivo., usando os processas de teste que se seguem, em que o teste de chicotada da cauda do ratinho demonstra actividade analgésica» Os resultados são resumidos r«o Quadro (III)»

TESTES FARMACOLÓGICOS A) Teste de tremor abdominal induzido por .F—fenilquinona. em ratinhos

J ft metodologia utilizada baseia-se na que foi descrita por Qigmund et ai, Proc. Soe» Exptl. Biol. 95, 729/1957, modificada por Hilne and Twomey, Agants and Actions, I©, 31/198®.

J

Foram utilizados ratinhos Charlas Ri ver machos íEstirpe Suissa), com 25-36 g de peso corporal. Proporcionou-se aos animais alimento e água ad libitum e os animais foram distribuídos ao acaso por grupos de 퀻 antes da experimentação. Os compostas do teste foram dissolvidos em ou égua destilada ou água destilada mais AM8 ©1 M, e administrados pela via subcutânea num volume final de 1© ml/kg» Os animais d® controlo receberam 1© ml/kg de apenas o veículo apropriado. A seguir ao período de prétratamento de 2© minutos, os ratinhos foram injectados infcra-peritonealmente com p-fenilquinona, 2 mg/kg a 37C‘C num volume final, de 1© mg/ka. Em seguida, os ratinhos foram colocados, em grupos de 3, numa caixa perspex compartimentada mantida à temperatura ambiente e foram observados durante um período de 8 minutos. Durante este período o número de tremores abdominais por animal foram registadas tremores esses que consistem numa con-tracção intermitente do abdómen associada a extensão da pata trazeira. 0 grau de protecçSo antinociceptiva proporcionado pela composto do teste foi determinado como o número médio de tremores observados no grupo tratada <T> expresso como a percentagem do número médio de respostas consistindo em tremores no grupo de controlo <C) de acordo com a fórmula que se segues

Cl-<T/C3xie©% = % de protecção graduada B) Teste da chicotada na cauda em ratinhos A metodologia utilizada baseia-se na que foi descrita por B Amour and Smith, ã. Pharmacol. Εκρ. Ther. 72., 74/1941.

Foram usados ratinhos Charles River machos (Estirpe Suissa), com 22— o4 g de peso corporal. Proporcionou-se aos animais alimenta e água ad libitum e os animais foram distribuídos ao acaso em grupos de 10 antes ds experimentação. Antes da administração do composto do teste, o tempo de reacção de cada animal foi determinado focando um feixe de luz na cauda, permitindo um reflexo de retirada após um certo período de lat§nciajj apenas ratinhos apresentando um período de lattncia entre 3-8 segundos foram usados subsequentemente na avaliação dos efeitos da droga.

Os compostos do teste foram dissolvidos quer em égua destilada quer em água destilada mais AMS 0,1 !i a administrados pela via subcutânea num volume final de 10 ml/kg. Os animais de controla receberam 10 ml/kg apenas do veículo apropriado. A seguir a um período de prétratamsnto de 3Θ minutos, os ratinhos foram colocados de novo sob a fonte de calor ε o tempo de retenção foi determinado de novo. 79

A percentagem de protacção quantal foi determinada coma o número de ratinhos em que o tempo de reacçSo se apresentava duplicado em comparação com os valores do prétratamento, expressos como uma percentagem do número total de ratinhos no grupo.

Os resultados sSa resumidos na Quadro (III)

i 80

J

QUADRO III 5 S i i T~ ) 5 i f ANA1BEBIA 1 Duração da Acção] i 1_ i Ha rhirr ífaHa na í ! i 1 i 1 i cauda do r atinhoj i 1 ED5€í ] Chicotada cauda I Graduada em % i ]EXEMPLO ] Tumor j ratinho J ftctividade em j j No. | 1 I ratinho | 1 ED5@ mg/kg sc 1 f MTFQ ED50 i 1 i i ».......... * 1 i i 1 3Θr 1 9€i * j 1 i 1 5 1 \ 0,039 1 @,225 1 73 82 | í6 í 0,081 | . ryr-j JJ ·*.*·".’ 87 1@@ | 1 7 1 0,037 | €? , 25@ I 84 74 1 i9 i ~ 1 10mg=4@% i — - I í14 1 0,037 j @ , 398 1 93 85 j |17 | 1,784 j •*m **·,<|φ o, I 78 8@ j 118 1 0,002 j @,@21 f 8@ 34 j j!9 | 1 l@mg=S0X' i ! — — } 120 1 ] i@mg=8@% 1 — - í | OO 1 1 1 0, €«35 1 0,065 i 75 4@ j 123 1 1 i ¢3 5 003 j 0 , @@5 ] 9@ 36 j |25 | 0,005 1 @,47 1 74 56 j l_L_ ____L t _i

Todos os dados são referidos em relação á base livre.

Claims (2)

81 * J, REIvINDICAÇSES J ,’ii» ~ Processo para a preparação de-.^m composto da fórmula , ou de um seu. solva to ou sais ,vj W (I) em que que que pode estar ligado ao átomo de· fé&rbono igual ou diferente.de R^s é hidroKi5 alcoxis halogédio, tiol s alquiltió, hidroHÍ-Cj_^ alquilo., metilideno, tiid rg>í i ca r bani lo, âminocarboni1 Oj C,_, alcDxicarbonilos NHRi _ ou NHjpEjH.,„ onde R1 _ é , ' i Ο X -cí % * ,· v i cá X *zí H ou alquilo; Y vi../ Rj é hidrogénio, halogénio, -Ί-6 alquilo ou .iúhismente com tf forma um; çrupo-ceto ou um éter ou tioéter cíclieqeéontendo de 1 a 4 átomos''.de carbonos A representa -_y * em que cada um de R._; e R^, que podem estar ligados ao mesmo ou a ui. dif erentes átomos de carbono, έ hidrogénio, C,_L alquilo, hidro-xi, tiol, Cj_í_ alcoKi, C, _ ^ alquiltio ou halogénio? é C.j_£ alquilo? R,_ é hidrogénio ou juntamente com R_„ forma um grupo f-CCH:_;} _ substituído 'facultativamente por um ou dois grupos alquilo e ligado ao mesmo ou. a diferentes átomos de carbono? ' ;í;:, R„ é o restante de um grupo heterociclico de anelsimfoles ou condensado substituído facultativamente, contendo- de 5 a 12 átomos do anel e compreendendo até quatro hetero-átomos no ou em cada anel, seiecctonados de entre oxigénio, azoto e enxofres ou R., é o restante de um grupo fenilo substituído facultativamen··· te? . a é 1 ou 2, b é 1, 2 ou o ? c é 1, 2 ou .5? e RCO, que está ligado ao átomo de azoto do grupo A,, ê um grupo acilo em que o grupo R contem um anel aromático carbociclico ou heterocicl ico substituído ou. nao substituído, · com a condição de que? X ) Quando A repres ta r representa uma. porção istralona, ou W é halooénio ou C, . al< - X —£? de um qrupo esto com W % Oi R é diferente de hidrogénio ou ii) Quando R.-, é C, alquil' é diferente de hidrogénios i· i i i) Quando R R 4 R,_ O em co nju π to formam um g f Upo i. - LF cl hidro— isoq uinolina Π âO su b· s-t.it .ui do 5 R representa uma porc z Μ o tei ra1ona ou R , é difer X ente d 0 hid rogé-n ia ou c 3e um qr upo c :eto COiTi ws ou W é halogénio ou r- ~l~b a i coxi s XV */ Quando R β H V · 4 s Fi— *_· em ca nju n to formam um gr upo te JL ____ Í.Í hidro-" isoquinolina subs ti a. i. uidc f 5 3. su dst; Ltuxçáo 5 O ocorre no g ru po ~ÍCH > - form z c ;ado po , pm i ; « a S R_q "*{ * caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula. (111 > s em que a é tal como foi definido na fórmula íl)s e A , W., e são A, W e Rj tal como foram definidos para a. fórmula· (I), ou. um grupo ou átomo convertivel em ft? W e Rj, com um composto da fórmula R CG=QH ou um seu derivado activo? em r * que R é R tal como foi definido pars a fórmula (I):ou um grupo convertível em R, para formar um composto da fórmulaIa) s (Ia) e? em seguida., a realização, facU.1 tativamerite, de um.-ou mais dos passos que se seguems a) quando A ,, R , ii 2 DU Rl são diferentes ,d,e A, R, W e t t t 9 *' . R. , a conversão de A , R , 14 ou em A, R, U ou R^ para se obter um composto da fórmula (I)| J 9 t t b) quando A , R s W um A5 R? i ou Rj noutro A? da fórmula (Ι)? e Rj são As R3 W e a conversão de R5 W ou para se obter um composto c) a formação de um sal e/ou solva to do composto obtido da fórmula <I), 2ã= - Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizado por ambos W e estarem ligadas ao anel azabiciclico na posição 3 no que se refere ao azoto» 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação i ou 2S caracterizado por W ser hidroxi r, fluora ou metoxi, e ser hidrogénio^ metila ou fluora·. 4ã* — Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações í a 3P caracterizado por R, representar tienilo, furilo, pirrilOj imidazolilo» pirazolila? tiazolila5 piridilo, benzofu-ranilOj benzotienilop indolilo ou quinolilo. 5ã» - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por b ser 2 e cada um de entre R0 e % ser hidrogénio ou metila. óâ» - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R ter a fórmula CIDs / (R, a m {CHRy)n X - Ar < II) \ (Rfa) , o m em que n é 05 1 ou 2% m é #5 í ou 2§ m ê §=, 1 ou 2s contenta que m + m' < 3 X é uma ligação directa, hidrogénio ou alquilo. au 0 , S ou WRq em que Rg é Ar è um grupo carbociclico ou heterocíclicov substituído au não substituída, cada um de entre R& e é C1_6 alquilo, C^_6 alquenilo, C,_6 alquinilo, haloalquilo, C2_& haloalquenilo, haloalqui- nilo? feniia substituído facultativamente ou faeterociclilo, fenil-C^ alquilo substituído facultativamente, hddroKi, alcoxi, tá,T3l, C1-6 alquiltio, Cj_^ haloalcaxi, G1, haloalqui1 — tio, haloqénío, N02, CN, CF^, -QCF3, -OCHF^. -QCF^F^H, -0CC12CF3, -rCOOR?, -CDNR^R^, “SOgR^,' -SO^R^R—e -C0R15 em que cada um de entre R^ a R15 ê independentemante :'hidf ògénio, C1alquilo, fenilo substituído facultativamente ou fenil-Cj_^ alquilo substituída facultativamentej ou, quando m ê 2 e ?n é Θ, dois formam um grupo polimetileno, e Rj é hidrogénio ou alquilo» 7â» - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracteri2:sdo por R ter a fórmula íllai (lia) em que o grupa -<CHR7)n-X-, Qae é d®fini-do reivindicação 6, se encontra na posição meta ou Para no Pue se refere 3 ou !! Y é >C=0, >CH0H, >3*0 ou >S02? cada um de entre e Rw é DU RK e R estão ligados entre si e RK representa ande m é Θ aú 1 e Z é o5 S ou NR^ onde R’z ^ niurogénio ou alquilo, e Ky representa —(CH-,) onde q é um número inteira de i a·4« 8ã= - Processo de acordo com a reivindicação 7? carac-terizado por R ter a fórmula (ílbis em que Y, Z, m, q e a posição de -CH^~ são tal como foram 'definidos na fórmula íllaí» 9ã« - Processo de acordo com a reivindicação í, carac-terizado por se preparar um composto da fórmula Cl) qúe ê selec-cionado de entres l-(4~trifluorometilfenil>acetil~2~<3-hidroxipirroXIdirv-í—il)meti 1-3,3-dimetil-piperidinap i-(3,4-diclorofenil > aceti 1-2-(3-hidroxipir rol id in-l-i;l) meti 1-3,3-—dimetil-piperidina? '; l-(3,-4-diclorofenil>acetil-2-C3-hidroKipirrolidin-l-il>metil4,4--dimetil-piperidina; < R 5 S > -1-í3-4-diclora-diclorofeniI)aceti1-2-í 3—hidroxi~3~meti1-pi-rrolidin-l-il>meti1-piperidinap i-< 3 ? 4~diclorofeni1)aceti1-2-<3-hid rox i-3-metiIpi per idin~1-i1)ms~ tilop 1 —<3—hidroxipirrolidin—í-il )metil—2-(3?4—diclorofenil )acetil-4,4— -d imeti1-1,2,3,4-tetrahidrQisaquinolinap 1-(i-oxo-3,4-di—hidro-(2H)-n&ft-6-i13aceti1-2-í3-hidroxi pirroli~ din—1-ilJmetil—piperidinap 1-í3,4-diclorofenil)acetil-2-í3-fluoropirrolidin-l-il>metilpipe-ridinap i-í3,4-diclorofenil>acetil—2-C3—raetaxipirrolidin-i-il)metilpipe-ridinap 1-(4-tri f1uorometi1fen i1)aceti1-2-í 3-metaxi pirrolidin-1-i1)meti 1— piperidinap J 1-í4-trifluorometilfenil>acetil-2—<3-fluoropirrolidin-l-il)metil-piperidina; 1- C i~o;-íd—3,4—di—hi drο— í2H) —naf t—6—í 1 3ácetil-2—<3—f luoropirrol i— din-l-ilímetil-piperidinap 1~(4-trifluorometilfenillaceti1-2-\3-fluoropirrolidin-i-il>meti1-—3,3-dimetilpiperidinap l-<1-oxo-3,4-di-hidro-(2H>-naft-6-il3aceti1-2-(3-fluoropirroli— d in-1-i1Ϊ meti1-3,3-d imeti1-piperid ina ρ 89

1-(1-οχο-3,4—d i—hi d rd—(2H >-naf t-é-i13aceti1-2— í 3-f1uorop i r ro1i-din-i-il)metil~4í4-dimetH“piperidina5 (23> ~ 1 - l 1 -oxo-3 f 4—di—hidro- (2H) -naf t-6~i 1 3 ace ti 1

-2—C (3-8) -f lucro-pirrolidin-l-il3metil-piperidinap e í 2S)-1—Cl-oxo-35 4-di—hidro-<2H)-naft-ô-i13acstiI-2-Cí3R)-fluoro-pirrolidin-i-ilpiperidina*

i€t§» - Processo para a preparação da um composto intermediário da fórmula (III )s tai como foi definido na reivindicação 1, em que a? A ? W e são tal como foram definidos na reivindicação 1P caracterizado pors ' a) se reduzir um composto de fórmula (IV) 8 H

í CON V (CVa R‘ W(IV) .. oom hidreto de alumínio e lítio ou diborano, numa, atmosfera inerte% ou •. v fa) Sírf tratar um composto de fórmula (VI)

íj com um composta de fórmulas D HN V latz]* /^rV

W - · ( seguido de tratamento com boro—hidreto de sódio» llã» - Processo para a preparação de um medicamenta para o tratamento de dores, estados de doença híportatrémica ou isquemia cerebral*, caracterisado por se incluir no referido medicamento um composto da fórmula €I> tal como foi. definido na reivindicação i? ou um seu sal ou solvato? juntamente com um veiculo apropriado» 12ã. - Método de tratamento de dores? estados de doença, hiponatrámica ou isquemia cerebral5 caracterizado pôr compreender a administração a um doente de um composto da fórmula (I) tal coma foi definida na reivindicação i5 ou. de um seu sal ou solva-to, numa gama de dosagem unitária variando entre 2© e 1„Θ©© mg, Lisboa, :2 de Novembro de 199Θ

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3,« 1200 LISBOA