PT96358A

PT96358A - Processo para a preparacao de glicosil-antraciclinonas

Info

Publication number: PT96358A
Application number: PT96358A
Authority: PT
Inventors: Cenek Kolar
Original assignee: Behringwerke Ag
Priority date: 1989-12-27
Filing date: 1990-12-26
Publication date: 1991-09-30
Also published as: KR910011879A; AU6840690A; DE3943029A1; CA2032974A1; EP0437820A2; EP0437820A3; JPH05345794A; IE904681A1; AU633671B2

Description

Descrição referente à patente de invenção de BEHRINGWERKE AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, in dustrial e comercial,com sede em D-3550 Marburg, República Federal Alemã, (inventor: Dr. Cenek Kolar, residente na República Federal Alemã), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE GLICOSIL-ANTRACICLINONAS".

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a um processo, especialmente a um processo de glicolisação, para a preparação de 7-0-glicosil-antraciclinonas que, devido ã sua eficácia còi-tostática, são apropriadas para o tratamento de doenças do foro cancerígeno. A classe das substâncias das antraciclinas es tá profusamente descrita na literatura da especialidade. A do-xorubicina e o seu análogo em 14-desoxi, a daunorubicina, são aqui citadas como os representantes com maior êxito de entre es ta classe de substâncias que são utilizadas na prática clínica para o tratamento de um grande número de tumores fixos e de leu cémias. Outros compostos, que foram modificados tanto na parte aglicona, como também na humidade hidrato de carbono, foram introduzidos muito recentemente na prática clínica ou encontram--se na fase de ensaios clínicos. A preparação por via química de antraciclinas é realizada partindo-se de um componente hidrato de carbono fun 1

cionalisado, como dador, e de uma antraciclinona como aceitante, na presença de um promotor. No caso vertente o grupo hidroxi no átomo de carbono 7 do aceitante antraciclinona e submetido à gli cosilação com um componente hidrato de carbono, com formação de um acoplamento A'-0-glicosídico.

Para a glicosilação de antraciclinonas foram utilizados os seguintes constituintes hidrato de carbono fun-cionalizados: 1) halogenetos de glicosilo, com utilização de sais de prata cg mo promotor (F. Arcamone in "Doxorubicin", Academic Press, 1981, págs. 82-92 e págs. 194-258. 2) Halogenetos de glicosilo com utilização de sais de mercúrio como promotor (T.M. Smith et al., J. Org. Chem. 42, 3653 (1977), F. Arcamone et al., Câncer Treat Rep. 60, 829 (1976) 3) Glicais com utilização de ácidos como promotor (H.Umezaxa et al, J.Antibiotics 33, 1581 (1980)) 4) Glicais com utilização de N-iodosuccinimida (D. Horton et al. in "Anthracycline Antibiotics", Editor H. S. EI Khadem Academic Press, 1982, pág. 197-224). 5) Dadores de 1-0-acil-hidrato de carbono com utilização de tri-flato de trimetilsililo como promotor (EP-0 143/1988).

De acordo com os métodos 1 e 2 preparam-se se-lectivamente ó(-glicósidos, mas como os halogenetos de glicosilo são muito instáveis, a sua utilização na síntese de glicósidos, sobretudo a uma escala técnica, apresenta importantes problemas. Além disso, no presente caso utilizaram-se sais de prata que são caros, ou sais de mercúrio que são tóxidos.

De acordo com o método 3 podem-se preparar o(-glicósidos apenas com uma mistura de produtos o( e β . De acordo com o método 4 só podem ser preparadas 2'-halogeno-antraci-clinas.

De acordo com o método 5 podem-se preparar se 2 5

lectivamente AL-glicósidos, mas como o dador de glicosilo só existe na forma de uma mistura dos derivados (L e de O-acilo, fazendo-se reagir na glicosilação de preferência o derivado em -O-acilo, o componente em $-0-acilo durante a reacção permanece praticamente não reagido. É necessária uma dispendiosa técni ca de cromatografia para a purificação de flf-glicosido pretendido.

Surpreendentemente, descobriu-se que na glico silação de um equivalente (eq.) de 6-rodomiocinona com 1 equivalente do derivado de 1-0-t-butildimetilsilil-daunosamina como dador, se forma selectivamente, com elevado rendimento. <X-dauno saminil-rodomicinona. No caso desta síntese de A^-glicosil-antre ciclononas anteriormente eram necessários 3 equivalentes do com ponente de glicosilação (o cloreto de 4-0-p-nitro-benzoil-3-N--trifluoracetil-0(-L- daunosaminilo.

Partindo-se deste conhecimento punha-se à pre sente invenção o problema de desenvolver um novo processo para a glicosilação de antraciclinonas com açúcares de 1-0-trialquil sililo.

Este problema é solucionado de acordo com a invenção através do processo para a preparação de uma antracicli na de fórmula I.

, na qual * 1 . - . . R representa hidrogénio ou OH, 3

2 .-. R representa hidrogénio, OH ou OCH-, 3 . 3 R representa hidrogénio, COOCH3, OH ou o grupo de bloqueio O-acilo 4 R representa C^CH^, COCH^, COCH^OH ou o grupo de bloqueio C0CH90-acilo, 5 1 R representa N^, o grupo de bloqueio NH-acilo, OH ou o grupo de bloqueio O-acilo, R^ representa hidrogénio, OH, o grupo de bloqueio O-acilo, ou o grupo de bloqueio NH-acilo, 7 R representa hidrogénio, OH ou o grupo de bloqueio O-acilo.

Por um grupo de bloqueio acilo entende-se ma grupo acilo comum na química dos hidratos de carbono, que deriva de um áci do alcanoico com 1 a 4 átomos de carbono, de um ácido mono, di ou trihalogenoacético, assim como do ácido benzoico.

Utiliza-se de preferência como grupo de bloqueio acilo acetilo, monohalogenoacetilo, dihalogenoacetilo ou trihalogenoacetilo, em que halogéneo representa flúor ou cloro, ou benzoilo ou p-nitrobenzoilo.

São preferidos compostos de fórmula I na qual 12 3 4 5 6 V

Rx, R , R , R , R , R° e R/ têm os seus significados definidos acima, representando grupo de bloqueio acilo um grupo acetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo ou p-nitro-benzoilo.

Os compostos de fórmula I podem eventualmente ocorrer na forma de sais de amónio.

0 processo de acordo com a invenção para a preparação de compostos de fórmula I caracteriza-se por se fazer reagir um composto de antraciclinona de fórmula II 4 i *

na qual R1 representa hidrogénio ou H 2 R representa hidrogénio, OH ou OCH- 3 _ . ó R representa hidrogénio, COOCH^ ou o grupo de bloqueio O-aci- lo e 4

R representa C^CH^, COCH^, o grupo de bloqueio COC^-O-acilo, com um componente hidrato de carbono funcionalizado de fórmula III

III na qual 5 R representa o grupo de bloqueio NH-acilo ou o grupo de bloqueio O-acilo, £ R representa hidrogénio,, o grupo de bloqueio NH-acilo ou o grupo de bloqueio O-acilo 7 R representa hidrogénio ou o grupo de bloqueio O-acilo e 8 9 10 - R , R e R representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, sendo o grupo de bloqueio acilo para grupos amino de preferência o grupo trifluoroacetilo, e sendo o grupo de bloqueio para grupos hidroxi de preferência acetilo, trifluoracetilo, cloro-acetilo ou p-nitrobenzoilo, na presença de um promotor, como por . exemplo um trifluormetanossulfonato de metanossulfonato de tri- 5 alquilsililo em que cada grupo alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, ou o respectivo anidrido, ou de um éter de fórmula BF^X, num dissolvente orgânico anidro, eventualmente na presença de uma base ou de um agente de fixação de ácidos, e de um agente deshidratante, a uma temperatura compreendida entre -50°C e +25°C, com obtenção de um composto de fórmula I na qual os ra-dicais R,R,R,R,R,R,.eR mantém os significados defi- Ό nidos anteriormente, e eventualmente desacilando-se estes compostos, de preferência por meio de uma base alcalina ou de um alcoolato, com obtenção de compostos com eficácia citostática, de fórmula I, na qual 1 R representa H ou OH 2 R representa H, OH ou OCH- 3 ó

R representa H, COOCH- ou OH 4 ó

R representa C^CH^, COCH^ ou COC^OH

R5 representa NH9 ou OH 6 ^ R representa H, OH ou NH9 e 7 Á

R representa H ou OH

Em particular procede-se no presente caso do seguinte modo: prepara-se um dador de glicosilo de fórmula III a partir de um precursor de hidrato de cabono que contém um grupo hidroxi livre no átomo de carbono 1, e de um halogeneto de trialquilsili-lo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, na presen ça de uma base orgânica, como por exemplo piridina ou imidazol, e de um dissolvente orgânico, como por exmeplo diclorometano ou dicloroetano, a uma temperatura compreendida entre 20 e 60°C. E especialmente preferida neste caso a preparação de derivados de trimetilsililo e de t-butil-(dimetil)-sililo de fórmula III.

Para a glicosilação de um equivalente de an-traciclinona são necessários, como regra geral, um equivalente a 1,5 equivalentes do dador de glicosilo de fórmula III. como promotor utiliza-se trifluormetanossulfonato de trialquilsililo possuindo 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, de pre 6 1

ferência o trifluormetanossulfonato de trimetilsililo, o tri-fluormetanossulfonato de t-butil-(dimetil)-sililo ou BF^-éter. A glicosilação é realizada num dissolvente orgânico anidro, como por exemplo diclorometano, dicloroetano, éter, tolueno, ace-tonitrilo, ou as suas misturas com acetona ou com acetato de etilo, geralmente na presença de um agente deshidratante, tal como crivo molecular ou sulfato de bário, a temperaturas compreendidas entre -70°C e 25°C, de preferência a uma temperatura compreendida no intervalo entre -50°C e -20°C. No caso da utili zação de anidrido do ácido trifluormetanossulfónico como promotor, adiciona-se eventualmente uma base orgânica, como por exem pio trietilamina ou dimetilaminopiridina. A desacilação do produto de glicósido é reali zada por meio de uma base alcalina, como por exemplo hidróxido de sódio, ou de um alcoolato alcalino, como por exemplo metila-to de sódio.

Os exemplos que se seguem elucidam o processo da presente invenção, sem contudo o limitarem aos compostos con cretamente citados nos exemplos.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Preparação do componente hidrato de carbono 4-0-p-nitrobenzoil-2,3,6-tridesoxi-3-trifluoracetamido-e^-L-li-xo-hexopiranósido de metilo (composto 1)_ 61 g (237 mmole) de 3-N-trifluoracetil-dauno-saminida de metilo foram dissolvidos em 840 ml de diclorometa-no/piridina (2:1) e misturaram-se com 33 g (177 mmole) de clore to de p-nitrobenzoilo. O meio reactivo foi agitado durante 3 h a 35°C, seguidamente evaporou-se em vácuo e destilou-se conti-nuamente com tolueno. O resíduo dissolvido em 600 ml de diclorometano foi lavado primeiramente com ácido clorídrico 0,1N e 7

seguidamente com água. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada. 0 produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna através de 600 g de sílica-gel (eluen-te: clorofórmio/acetato de etilo 15:1). Rendimento: 92 g (95%); Rf = 0,76 (6:1 CHCl3/EtOAc) ; p.f. 65-67° C; [cQO -183° (cl,03, clorofórmio). 4-0-p-nitrobenzoil-2,3,6-tridesoxi-3-trifluoracetamido-L-lixo-hexopiranose (composto 2)_ 25 g (61,5 mmole) de 4-0-p-nitrobenzoil-3-N--trifluoracetil-<><-L-daunosaminida de metilo foram postos em suspensão em 250 ml de ácido trifluoracético a 30%. A mistura reactiva foi mantida sob refluxo durante 10 min. A solução re-activa depois de arrefecida foi extraída por 2 vezes com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com tampão de fosfato (0,1 mole de Kí^PO^ com 0,1 mole de hidróxido de sódio para ajus tar a pH 7,5) e seguidamente com água e secou-se com sulfato de sódio. Depois da evaporação do filtrado o resíduo (21 g) foi cristalizado em éter. As águas-mãe (6 g) foram purificadas cro-matograficamente por coluna através de 100 g de sílica-gel (elu ente: clorofórmio/acetato de etilo 9:1). Rendimento: 17.4 g (72,4%); Rf = 0,21 (9:1 CHCl-j/EtOAc) ; P.f. 213°C; [0(] -192° (c 0,86, EtOAc). 3,4-bis-(trifluoracetilamino)-2,3,4,6-tetradesoxi-L-lixohexopi-ranose (composto 3)_

Dissolveu-se 3,4-bis-(trifluoracetilamino)--2,3,4,6-tetradesoxi-0(-L-lixohexopiranósido de benzilo (6,5 g) em ácido acético glacial e procedeu-se à hidrogenação na presen ça de paládio/carvão a 10% (6,5 g) durante 48 h. Seguidamente filtrou-se para remover o catalizador e o filtrado foi evaporado em vácuo. O resíduo foi destilado em combinação com uma mistura 2:1 de metanol/tolueno. 0 produto resultante foi purificado cromatograficamente em coluna através de sílica-gel (120 g) . com diclorometano-metanol 3:1. Rendimento: 4,39 g; Mp -63,3° 8

(c) 1, EtOAc). 2,6-didesoxi-3,4-di-O-p-nitrobenzoil-L-lixohexopiranose (com-posto 4)_ 2,3-didesoxi-l, 3,4-tri-0-p-nitrobenzoil-tf- e /3-L-lixohexopiranose (2,5 g, 4,2 mmole) foi dissolvida em metanol (60 ml) e misturou-se com sílica-gel aminada (Merck, 3 g). A mistura reactiva foi agitada 3 h à temperatura ambiente e seguidamente filtrada. Depois da evaporação do filtrado o resõduo foi dissolvido em diclorometano (120 ml) e foi lavado com tampão de fosfato (pH 8, 60 ml x 2) e seguidamente com água. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e evaporada em vácuo. 0 resíduo foi purificado cromatograficamente em< coluna através de sílica-gel (130 g) com diclorometano-acetona 7:1. Rendimento: 1,42 g (76%).

Exemplo 2

Preparação de derivados de 1-O-trialquilsislil-hidrato de carbono 4-0-p-nitrobenzoil-2,3,6-tridesoxi-3-trifluoracetamido-l-O-tri-metilsilil-ffrL-lixohexopiranose (composto 5)_ 4,6 g (11,7 mmole) de 4-0-p-nitrobenzoil-2,3, 6-tridesoxi-3-trifluoracetamido-L-lixohexopiranose foram dissol vidos em 80 ml de piridina/diclorometano (1:1) e misturaram-se a 0°C com 4,46 ml (35,1 mmol) de cloreto de trimetilsililo. De-pois de 16 h a mistura reactiva foi misturada com 100 ml de diclorometano e foi lavada duas vezes com tampão de fosfato, com 200 ml de cada vez (pH 7,5). A fase orgânica foi seca com sulfa to de sódio e evaporada em vácuo. O resíduo foi destilado con-tinuamente em conjunto com tolueno. O produto bruto seco em alto vácuo foi purificado cromatograficamente em coluna através de 100 g de sílica-gel (eluente:diclorometano/éter de petróleo/ * /acetona 5:5:0,5). Rendimento: 5,07 g (93,3%). 9 l-0-t-butil-dimetilsilil-4-0-p-nitrobenzoil-2,3,6-tridesoxi-3--trifluoracetamido-/3-L-lixohexopiranose (composto 6)_ 4/05 g (10/3 mmole) de 4-0-p-nitrobenzoil-3--N-trifluoracetil-L-daunosamina foram dissolvidos em 160 ml de piridina/1,2-dicloroetano e misturaram-se com 7,7 g (51,5 mmole) de cloreto de t-butil-dimetilsililo. Depois de 16 h de agitação a 60°C diluiu-se a mistura reactiva com 200 ml de dicloro metano e extraiu-se 2 vezes com tampão de fosfato (0,1 mole de ΚΗ2Ρ0^ com 0/1 mole de hidróxido de sódio para ajustar o pH ao valor 7,5) com reextracção da fase aquosa. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada em vácuo. O resíduo foi destilado continuamente várias vezes com tolueno, até deixar de existir piridina, em seguida purificou-se cromatograficamente em coluna através de 150 g de sílica-gel (eluente: éter de pe-tróleo/diclorometano/acetona 10:10:1). Rendimento: 4,7 g (90,3%) Rf=0,43 (10:10:1 clorofórmio/éter de petróleo/acetona); pf: 72--74°C [<X.]d-91°C (c 1, clorofórmio). 3,4-bis-(trifluoracetilamino)-1-O-t-butil-(dimetil)-silil-2,3, 4.6- tetra-desoxi-L-lixohexopiranose (composto 7)_

Partindo-se de 3,4-bis-(trifluoracetilamino)--2,3,4,6-tetradesoxi-L-lixohexopiranose e cloreto de t-butil--(dimetil)-sililo foi sintetisado o composto de título de acordo com o processo para a preparação do composto 6. 2.6- didesoxi-3,4-di-O-p-nitrobenzoil-l-O-t-butil-(dimetil)-si- lil-L-lixohexopiranose (composto 8)_ O composto de título foi preparado a partir de 2,6-didesoxi-3,4-di-0-p-nitrobenzoil-L-lixohexopiranose e de cloreto de t-butil-(dimetil)-sililo, de acordo com o processo para a síntese do composto 6.

Exemplo 3

Preparação de 7-O-trimetilsilil-S-(iso)rodomicinonas 10

7-0-trimetilsilil- -rodomicinona (composto 9) 200 mg (0,429 mmole) de -rodomicinona (92% segundo HPLC) são dissolvidos em 10 ml de pieidina/diclorometa-no e misturam-se a 0°C com 0,180 ml (1,40 mmole) de cloreto de trimetilsililo. Depois de 30 min. de agitação o preparado reac-tivo foi diluido com 20 ml de diclorometano e foi lavado duas vezes com tampão de fosfato (pH 7,5). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, seguidamente foi evaporada e o resíduo foi destilado com tolueno para eliminação de resíduos de piridina. O produto, instável em meio ácido, foi purificado cromatografi-camente em coluna através de 20 g de sílica-gel (eluente:cloro-fõrmio/trietilamina 200:1). Rendimento: 180,6 mg (84%); [ ]Q +279° (c 0,037, clorofórmio). 7-O-trimetilsilil- -isorodomicinona (composto 10) 200 mg (0,45 mmol) de -isorodomicinona foram dissolvidos em 10 ml de piridina/diclorometano (1:1) e misturaram-se a 0°C com 0,180 ml (1,398 mmole) de cloreto de trimetilsililo. Depois de 30 min. de agitação a mistura reactiva foi di luida com 20 ml de diclorometano e foi lavada duas vezes com tampão de fosfato (pH 7,5). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, seguidamente foi evaporada em vácuo. 0 resíduo foi destilado com tolueno para eliminar os resíduos de piridina. O produto, instável em meio ácido, foi purificado cromatografica-mente em coluna através de 20 g de silica-gel (eluente: clorofórmio/ trietilamina (200:1). Rendimento: 180 mg (82%); [ ] +23^* (c 0,0061, clorofórmio).

Exemplo 4

Glicosilação de antraciclinonas com componentes de hidrato de carbono funcionalisados 7-0-(4-0-p-nitrobenzoil-2,3,6-tridesoxi-3-trifluoracetilamino-. - -L-lixohexopiranosil)- -isorodomicinona (composto 11)_ 11

d-isorodomicinona (6,0 g, 11,2 mmol), um dador de daunosamina (composto 6, 8,51 g, 16,8 mmol) e crivo molecular 4& (6,0 g) são postos em suspensão em diclorometano-ace tato de etilo 5:1 (700 ml), sob vidro de protecção. Depois da adição de trifluormetano-sulfonato de trimetilsililo (4,97 g, 22,4 mmole) a -35°C a mistura reactiva foi agitada durante 5 h. A mistura arrefecida foi misturada com trietilamina (10 ml) e filtrou-se. O filtrado foi lavado com tampão de citrato (solução de ácido cítrico 0,1 molar, ajustada a pH 5 com soda cáusti ca 0,1 molar) e em seguida 2 vezes com água gelada. A fase org| nica foi seca com sulfato de sódio e evaporada em vácuo. O resíduo (12,6 g) foi purificado cromatograficamente em coluna atra vés de sílica-gel (450 g) com mistura 200:10:1 de clorofõrmio--acetato de etilo-ácido fórmico. Rendimento: 7,15 g (78%). Rf= 0,33 (dissolvente - ver acima). 7-0- (4-0-p-nitrobenzoil-2,3,6-tridesoxi-3-trifluor-acetamino-tf--L-lixohexopiranosil)-d-rodomicinona (composto 12)_ 0 composto de título 12 foi sintetisado partindo-se de £-rodomicinona e de um dador de daunosamina (compos to 6) de acordo com o processo para a preparação do composto 11. 7-0-(4-0-p-nitrobenzoil-2,3,6-tridesoxi-3-trifluoracetilamino--^-L-lixohexopiranosil) -daunomicinona (composto 13)_ 0 composto de título 13 foi preparado partindo-se de daunomicinona ede um dador de daunosamina (composto 6) de acordo com o processo para a síntese do composto 11. 7-0- (3,4-bis-/trif luoracetilamino) -2,3,4,6-tetra-desoxi-<5C-L-li-xohexopiranosil) -4-O-metil-10-O-p-nitrobenzoil-/3-rodomicinona (composto 14)_ 4-O-metil-lO-O-p-nitrobenzoil-i^-rodomicinona (2,64 g, 4,80 mmole) 3,4-bis-trifluoracetilamino-açúcar (compos . to 7, 2,17 g, 4,80 mmole) e crivo molecular 4& (3,0 g) foram 12 dissolvidos em diclorometano (220 ml) e foram misturados a -35° C com triflato de trimetilsililo (1,2 ml). A mistura reactiva foi agitada durante 3 h a -35°C, seguidamente misturou-se com trietilamina (2,5 ml) e filtrou-se. 0 filtrado foi lavado com tampão de fosfato (pH 7, 60 ml, x 2) seguidamente com água,foi seco com sulfato de sódio e foi evaporado em vácuo. O resíduo foi purificado cromatograficamente em coluna através de sílica--gel (220 g) com clorofórmio-acetona 15:1. Rendimento: 3,38 g (81%), Rf= 0,37 (clorofórmio-acetona 15:1); pf. 222°C IX]^ +250° (c 0,05, clorofórmio). 7-0-(3,4-bis-0-p-nitrobenzoil-2,6-didesoxi-X-L-lixohexopirano-sil)-4-O-metil-10-O-p-nitrobenzoil-^>-rodomicinona (composto 15) O composto de título foi preparado partindo--se de dador de 2-desoxi-fucose (composto 8) e de 4-O-metil-lO— -0-p-nitrobenzoil-$-rodomicinona, de acordo com o processo para a preparação de composto 14.

Exemplo 5

Desbloqueio de antraciclinas

Os derivados de antraciclinas descritos no exemplo 4 foram desbloqueados de acordo com processos conhecidos, como é descrito no seguinte processo geral: 0 composto de antraciclina bloqueado foi dissolvido em metanol . ou em clorofórmio-metanol e a 0°C misturou-se com soda cáustica IN. Depois de decorrida a reacção a mistura reactiva foi neutra lizada com ácido clorídrico 1 N. Depois do tratamento corrente o composto não bloqueado foi purificado através de sílica-gel RP-18 ou de amino-sílica-gel.

De acordo com este processo foram preparados os seguintes compostos: 7-0-(3-amino-2,3,6-tridesoxi-ftí-lixohexopiranosil)-£-isorodomici nona (composto 16) 13

Claims

* «·

7-0-(3-amino-2,3,6-tridesoxi- -L-lixohexopiranosil)- -rodomici-nona (composto 17) 7-0-(3-amino-2,3,6-tridesoxi- -L-lixohexopiranosil)-daunomici-nona (composto 18) 7-0-(3,4-diamino-2,3,4,6-tetra-desoxi- -L-lixohexopiranosil)--4-0-metil- -rodomicinona (composto 19) 7-0-(2,6-didesoxi- -L-lixohexopiranosil)-4-0-metil- -rodomicinona (composto 20). REIVINDICAÇÕES - la - Processo para a preparação de uma antracicli- na de fórmula I

na qual R1 representa hidrogénio ou OH, • ^ . R2 representa hidrogénio, 0H ou OCH^, 14 representa hidrogénio,, COOCH^, OH ou o grupo de bloqueio O-acilo representa C^CH^, COCH^/ COC^OH ou o grupo de bloqueio COCH2 O-acilo R^ representa NH2, o grupo de bloqueio NH-acilo, OH ou o grupo de bloqueio O-acilo R representa hidrogénio, OH, o grupo de bloqueio O-acilo, NH2 ou o grupo de bloqueio NH-acilo, 7 R representa hidrogénio, OH ou o grupo de bloqueio O-acilo, caracterizado por se fazer reagir um composto de antraciclinona de fórmula II

na qual R1 representa hidrogénio ou OH 2 R representa hidrogénio, OU ou OCH- 3 . ó , R representa hidrogénio, COOCH^ ou o grupo de bloqueio O-aci- lo e 4 R representa CH^H^, COCH^, o grupo de bloqueio C0CH2-0-acilo com um componente carbohidrato funcionalizado de fórmula III

III na qual 5 R representa o grupo de bloqueio NH-acilo ou o grupo de bloqueio O-acilo, 15

6 ^ R representa hidrogénio, o grupo de bloqueio NH-acilo ou o grupo de bloqueio O-acilo 7 R representa hidrogénio ou o grupo de bloqueio O-acilo e 8 9 10 R , R e R representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, na presença de um promotor, num dissolvente orgânico anidro, eventualmente na presença de uma base de um agente de fixação de ácidos, ou de um agente desidratante, a temperaturas compreendidas entre -50°C até 25°C, obtendo-se um composto de fórmula 12 3 4 5 6 *7 I no qual os radicais R , R , R , R , R , R e R mantêm os significados definidos nas fórmulas II e III, e eventualmente des acetilando estes compostos com obtenção de compostos com eficácia citostática, de fórmula I, na qual 1 R representa H ou OH 2 R representa H, OH ou OCH_, 3 J R representa H, COOCH^ ou OH R4 representa CH2CH3, C0CH3 ou C0CH20H representa NH9 ou OH 6 “ R representa H, OH ou NH9 e 7 Δ R representa H ou OH _ 2ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter um composto de fórmula I na qual 1 R representa hidrogénio 2 R representa hidrogénio, OH ou OCH~ 3 J R representa hidrogénio, COOCH3 ou o grupo de bloqueio O-aci- lo 4 R representa CH2CH3, COCH3 ou o grupo de bloqueio C0CH2~0- -acilo 5 R representa o grupo de bloqueio NH-acilo ou o grupo de bloqueio O-acilo 16

g R representa hidrogénio, o grupo de bloqueio O-acilo ou o gru po debloqueio NH-acilo, 7 R representa hxdrogemo ou o grupo de bloqueio O-acilo. - 3S - Processo de acordo com pelo menos uma das rei vindicações 1 e 2, caracterizado por o grupo de bloqueio acilo representar um grupo acetilo mono, di ou trihalogenoacetilo em que halogéneo significa flúor ou cloro, ou um grupo benzoilo ou nitrobenzoilo. - 4fl - Processo de acordo com pelo menos umadas reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se utilizar como grupo de bloqueio acilo para grupos amino um grupo trifluoracetilo, e pa ra grupos hidroxi um grupo acetilo, cloroacetilo, trifluoracetilo, benzoilo ou p-nitrobenzoilo. - 5a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar como promotor trifluormetanossulfo-nato de trialquilsililo com 1 a 4 átomos de carbono em cada gru po alquilo, ou o anidrido do mesmo ácido, ou BF^-éter. - 6â - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca- 17 racterizado por se utilizar como promotor trifluormetanossulfo-nato de trimetilsililo ou de t-butil(dimetil)-sililo. - 7§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se utilizar como dissolvente orgânico dicloro-metano, dicloroetano, éter, tolueno, acetonitrilo ou uma mistura destes dissolventes com acetona ou acetato de etilo. - 8â - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se promover a descetilação por meio de um hidróxido alcalino ou de um alcoolato. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 27 de Dezembro de 1989, sob o número P 39 43 029.4. Lisboa, 26 de Dezembro de 1990

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