CH665422A5 - 6-deossiantracicline. - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE L'invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione di nuovi glicosidi antraciclinici aventi la formula XV, a composizioni farmaceutiche contenenti questi glicosidi antraci-clinici.
Detti glicosidi antraciclinici hanno la formula generale XV
OH
OH
0
NHX
«2
in cui Ri rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo idros-si, uno der R2 ed R3 rappresenta un atomo di idrogeno, l'altro di R2 ed R3 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo idrossi, e X rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo trifluoroacetile, con la condizione che se X rappresenta un gruppo trifluoroacetile Ri rappresenta un atomo di idrogeno.
Questi composti possono essere nominati come segue:
XVa: Ri = R3 = H, R2 = OH, X = COCF3
4-demetil-6-deossi-N-trifluoroacetil-daunorubicina.
XVb: Ri = R3 = H, R2 = OH,X = H
4-demetil-6-deossi-daunorubicina.
XVc: Ri = R2 = OH, R3 = H, X = H
4-demetil-6-deossi-doxorubicina.
XVd: Ri = R2=H, R3 = OH, X=COCF3
4-demetil-6-deossi-N-trifluoroacetil-4'-epi-daunorubi-cina.
XVe: Ri=R2 = H, R3 = OH, X = H
4-demetil-6-deossi-4'-epi-daunorubicina.
XVf: Ri = R3 = OH, R2 = H, X = H
4-demetil-6-deossi-4' -epi-doxorubicina.
XVg: Ri = R2 = R3 = H, X = COCF3
4-demetil-6,4'-dideossi-N-trifluoroacetil-daunorubicina.
XVh: Ri=R2 = R3 = X = H
4-demetil-6,4' -dideossi-daunorubicina.
XVi: Ri = OH, R2 = R3=X = H
4-demetil-6,4'-dideossi-doxorubicina.
Questi glicosidi antraciclinici possono essere preparati dal 4-demetil-6-deossi-daunomicinone (I, R = OH) mediante condensazione di questo con uno zucchero alogenato protetto avente la formula generale XVI
al
R
3
NHGOCF
in cui uno dei R2 ed R3 rappresenta idrogeno e l'altro rappresenta idrogeno o un gruppo trifluoroacetossi, e Hai rappresenta un atomo di alogeno preferibilmente cloro.
Questa condensazione viene effettuata in presenza di trifluo-rometansulfonato di argento secondo il metodo descritto nel brevetto U.S.A. No. 4 107 423 e si ottiene una miscela facilmente separabile di 7S:9S e 7R:9R o trifluoroacetil derivati protetti dell' -glicoside. XVa, XVd e XVg secondo lo zucchero alogenato XVI selezionato per la reazione. Si può eliminare il gruppo O-trifluoroacetile mediante metanolisi ottenendo i composti XVa, XVg e XVg che mediante idrolisi alcalina blanda possono essere convertiti rispettivamente nei glicosidi XVb, XVe e XVh. Questi mediante bromurazione in 14 e trattamento con sodio formiato acquoso secondo il metodo descritto nel brevetto U.S.A. No. 3 803 124 danno i corrispondenti derivati della doxorubicina XVc, XVf e XVi. Questi procedimenti sono tutti compresi nello scopo dell'invenzione. I glicosidi antraciclinici XV hanno un'attività antitumorale e l'invenzione comprende inoltre le composizioni farmaceutiche contenenti detti composti aventi la formula generale XV o un sale farmaceuticamente accettabili di tali glicosidi in cui X rappresenta un atomo di idro5
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geno e di miscela eventualmente con un diluente o supporto farmaceuticamente accettabile.
I seguenti esempi illustrano l'invenzione.
Esempio 1 6-Deossi-4-demetil daunorubicina (XVb)
Si sciolgono in diclorometano anidro 90 mg (0,24 mmol) del racemo 6-deossi-carminomicinone, preparato a partire daH'l,2,3,6-tetraidroftalato come descritto nel brevetto svizzero No. 661 922 e la soluzione viene raffreddata a 5-10°C. Una soluzione di 2,4 mg (0,6 mmol) di l-cloro-N,0-ditrifltioroacetil-daunosamina, preparata seguendo la procedura descritta in Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, Vol. 6, No. 2, p. 123, in dietil etere e una soluzione di 154 mg (0,6 mmol) di trifluoro-metansolfonato d'argento in diclorometano sono aggiunte simultaneamente e rapidamente mantenendole sotto agitazione vigorosa.
Dopo 5 minuti si aggiungono 0,3 mmol dello zucchero alogenato e 0,3 mmol del trifluorometansolfonato d'argento. Dopo 5 minuti la reazione viene interrotta con collidina. La miscela viene filtrata lavata con una soluzione acquosa satura di sodio bicarbonato e con acqua, essiccata e concentrata sotto vuoto. L'olio rosso ottenuto viene sostituito con 100 mi di metanolo e lasciata una notte a temperatura ambiente per rimuovere il gruppo O-trifluoroacetil. Il risultante prodotto grezzo viene purificato per cromatografia su gel di silice con diclorometano: metanolo-acetone 20:1:1 in volume per ottenere il composto XVa antraciclina a-glicoside.
7S:9S, 20 mg, p.f. 210-212°C.
TLC su strato di kieselgel (Merck254), usando come eluente metilene-dicloruro: acetone 4:1 in volume, Rf = 0,27.
m/z 593 (M+ ).
PMR (2000 MHz, CDCI3): inter alia 5 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH-3-5'), 2,42 (s, 3H, COCH3), 3,25-3,05 (due d,
J= 19Hz, 2H, H-10), 4,22 (s, IH, OH-9), 5,01 (t, J = 3,6 Hz, IH, H-7), 5,20 (t, J = 2,7 Hz, IH, H-7), 5,20 (t, J = 2,7Hz, IH, H-l'), 6,66 (bd, J = 9Hz, IH, NH), 7,80 (s, IH, H-6), 12,62 (s, IH, OH-4), 13,06 (s, IH, OH-11);
5 m/z 593 (M+ )
7R.-9R 25 mg, m.p. 174-178°C.
TLC su strato di kieselgel (Merck F254) usando come eluente metilene dicloro:actone 4:1 in volume, Rf=0,23.
m/z 593 (M+ ).
10 PMR (200 MHz, CDCI3): inter alia 5 1,44 (d, J = 6,5Hz, 3H, CH3-5'), 2,41 (s, 3H, COCH3), 2,96 (d, J= 19Hz, IH, H-10 ax), 3,30 (dd, J= 1, 19Hz, IH, H-10 eq), 4,25 (s, IH, OH-9), 5,07 (t, J = 3,3Hz, IH, H-7), 5.27 (t, J= 1,8Hz, IH, H-l'), 6,64 (bd, J = 9Hz, IH, NH), 7,74 (s, IH, H-6), 12,66 (s, 15 IH, OH-4), 13,10 (s, IH, OH-11).
Mediante blanda idrolisi alcalina di XVa si separa il gruppo N-trifluoroacetile e si ottiene il composto del titolo in resa quantitativa. TLC su strato di kieselgel (Merck F254) usando come eluente metilene dicloruro:metanolo:acido acetico:acqua 20 80:27:7:3 in volume, Rf 0,47.
Esempio 2
6-Deossi-4 demetil-doxorubicina (XVc)
25 Una soluzione di 6-deossi-4-demetil-daunorubicina, preparata come descritto nell'Esempio 1, in una miscela di metanolo e diossano viene trattata con bromo per formare il 14-bromoderivato.
Il trattamento del 14-bromoderivato con una soluzione ac-30 quosa di sodio formiato a temperatura ambiente per 100 ore dà il corrispondente 6-deossi-4-demetil doxorubicina. p.f. 167-170°C
Cromatografia su TLC (Merck F254) usando il sistema solvente CH2CI2 : Me 0H:Ac0H:H20 (8:2:0,7:0,3 v/v) Rf = 35 0,47.
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Claims (2)
- 665 4222RIVENDICAZIONI 1. Glicosidi antraciclinici aventi la formula generale XVOHOHOH0NHX«2in cui Ri rappresenta idrogeno o un gruppo ossidrile, uno dei R2 ed R3 rappresenta un atomo di idrogeno, l'altro R2 e R3 rappresenta un idrogeno o un ossidrile ed X rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo trifluoroacetile con la condizione che se X rappresenta il gruppo trifluoroacetile Ri rappresenta idrogeno.2. Un composto secondo la formula XV della rivendicazione 1 che è 4-demetil-6-deossi-N-trifluoroacetil-daunorubicina.3. Un composto secondo la formula XV della rivendicazione 1 che è 4-demetil-6-deossi-daunorubicina.4. Un composto secondo la formula XV della rivendicazione 1 che è 4-demetil-6-deossi-doxorubicina.5. Un composto secondo la formula XV della rivendicazione 1 che è 4-demetil-6-deossi-N-trifluoroacetil 4' -epi-daunorubicina.6. Un composto secondo la formula XV della rivendicazione 1 che è 4-demetil-6-deossi-4' -epi-daunorubicina.7. Un composto secondo la formula XV della rivendicazione 1 che è 4-demetil-6-deossi-4' -epi-doxorubicina.8. Un composto secondo la formula XV della rivendicazione 1 che è 4-demetil-6,4' -dideossi-N- trifluoroacetil-dauno-rubicina.9. Un composto secondo la formula XV della rivendicazione 1 che è 4-demetil-6,4' -dideossi-daunorubicina.10. Un composto secondo la formula XV della rivendicazione 1 che è 4-demetil-6,4' -dideossi-doxorubicina.11. Procedimento per la preparazione di un composto di formula XVOHOHOH0NHX«2in cui Ri, R2, R3 ed X sono come sopra definiti, caratterizzato dal fatto che 6-deossi antraciclinone racemico di formula generale IOHCHOHOHin cui R è ossidrile, sciolto in diclorometano anidro, viene condensato, a temperatura fra 5-10°C, con un zucchero alogenato protetto di formula generale XVIalR3in cui uno dei R2 ed R3 rappresenta idrogeno e l'altro rappresenta idrogeno o un gruppo trifluoroacetile, Hai rappresenta un atomo di alogeno, in presenza di trifluorometanosolfonato di argento par dare una miscela di 7S:9S e 7R:9R N.O-trifluoro-acetil derivato protetto degli a-glicosidi della formula generale XV e allontanando il gruppo protettivo O-trifluoroacetile mediante trattamento con metanolo per una notte ed a temperatura ambiente, e sottoponendo la miscela diastereomerica ottenuta dei glicosidi N-trifluoroacetil protetti a cromatografia su sili-ca gel usando come sistema eluente la miscela diclorometa-no:metanolo:acetone (20:1:1 v/v) così da ottenere il corrispondente a-glicoside 7S:9S N-trifluoroacetil protetto che dopo idrolisi alcalina blanda dà il desiderato glicoside 7S:9S di formula generale XV in cui Ri è idrogeno.12. Procedimento per la preparazione di un composto di formula XV51015202530354045505560653665 422OHOH0NHX
- «2in cui Ri rappresenta un gruppo ossidrile e R2, R3 e X sono come sopra definiti, caratterizzato dal fatto che un composto di formula XV in cui Ri = H, ottenuto secondo la rivendicazione 11, viene trattato con bromo in cloroformio e i corrispondenti 14-bromo derivati così ottenuti vengono sottoposti ad idrolisi con una soluzione acquosa di sodio formiato per ottenere i corrispondenti 14-idrossi derivati.
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