PT96601A

PT96601A - Processo para a preparacao de novos complexos cis de platina com animais e sulfinil-carboxilatos quelantes

Info

Publication number: PT96601A
Application number: PT96601A
Authority: PT
Inventors: Silvano Spinelli; Alessandro Pasini; Carlo Bugatti; Mariella Valsecchi
Original assignee: Boehringer Mannheim Italia
Priority date: 1990-01-31
Filing date: 1991-01-30
Publication date: 1991-10-15
Also published as: IT9019210A1; EP0513030A1; IL97011A0; ZA91688B; EP0513030B1; IE910318A1; US5275827A; DE69101105D1; IT9019210A0; AU7071391A; WO1991011450A1; IT1238078B

Description

Este inventa relaciona-se com complexas de platina <11), úteis como agentes anti-tumorais, um método paira ai sua preparação e as CQmposxçSes farmacêuticas que os contêm =>

Ma is particularmente os complexos de- platina <Ií) de acordo com o inventa tem a fórmula aue se seque Is (I) / _c

II o onaes

Am έ uma amina monodentada, ou (Am)2 é uma amina hideniada,

J B é uma ligação simples ou um resíduo alquila saturado au. não saturado linear ou ramificado de 1 — 12 átomos de carbono, R é seleccionado de entre o grupo de hidrogénio, CC-,~-C)c.1 c: 1 oa 1 qui 1 o5 fenilo ou naftilo que pode ser ou. não substituído por um ou ma is átomos de haloqénio ou trihalometano, hidroxilo, CC„ --0,= J-alcoxi-lo, (0.-0-7/-50115.115100, (C*-C-y >-sul f amido ? a I i I o, fenoxilo, (C. ~C-7 >-haloalcoxilo, grupos nitro, ciano ou azido, caiu a condição de que quando B é uma ligação simples R não ê hidrogénio, 1 um resíduo tendo a fór iTiU I ά “ (CH í-j ) . —CR , — í CR-,) , 1,2 m a b .z ? i-naf talenog benzo-1,3~d X Ο X O i. «SH "" ΐ3 λ £) —d x i 1 o, 1,2-fenileno e ser ou não ^ substituído por um ou ma is átomos de ha.logén ha1ornetano, h.xd ro x x 1 o, íe.-C*) al £. **T cox i 1 o, < C1 -C7) -ac í 15: ou. que 4

CC,—C_, >-alquilo ou ari 1 —sulfamido? alilos fenoKilo, <C.S —C.,)—halo-alcoxilo, grupas nitro3 ciano ou a.2ido?

Ra e Rb são independentemente hidroqénio* alilor, (C~C _ ) alquilo

*“ ‘ * X O linear ou ramificada, um qrupa tendo a fórmula -CCH.-J OH,

·* P -(CH^Ci-L^u) ^~CH_r, ou juntamente com o átomo de carbono ao qual '-· H '~f estão ligados formam um grupo (C^-C^j-cicloalquilo ou tetrahidro-ρ iran-4 5 41-d ii1o , n, e nslo independentemente zero ou o número inteiro i5 pé um número inteiro de 1 a 3,s X é um anilo biocompativel.

Exemplos de aniBes biocompativeis são cloreto9 brometo5 iadeto, nitrato, psrcloratc, ou um equivalente de sulfato ou t OS f & t.D !£ OU UM anião de um ácido orgânico c. ~c, 1 4 monovalente t COiTíO íHCOt-BtO.E p r ο ρ i o n a t o o li c 1 o r o «s c o t &. t o h ou d E ! um ácido ari como p-toluanatas bencoato e/ou um ácido heteroaromático como n i c o t i n a to 5 e tc » 0 invento inclui solva tos ;i raceisatasp snsn tiómsros individuais, diasiereoisómeros e suas misturas dos compostos da

Exemplos de amimas monodentadas preferidas sãos NH.T, ciclopropi lamina., ciclohexilamina, ciclopen ti lamina5 n—propi lamina, n-butilamina, isoprooilamina.

J

Exemplos de sminas bioentadas preferidas sãos 1,2—dia— bano5 rac-\HsK)-5 \Ss S ) — uLl msso-2 ?3-d , trans~CRsE>~5 trans - i 3 q -Z> } — OU CÍS“f?1SS' 1p1-bis C aminometi1} ciclohe?· íano? rac;.( .nediacsninâr c '· '-· — ou trans-1- -aminometil sn -¾ n s. í, i o í?í o r* o s« -meti.

Exemplos preferidos de contraanião sãos nitrato, í/2 sunato.

Exemplos de grupos -B-R em que R è hidrogénio são meti lo5 etilos propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butila e a i i 1 o =

Exemplos de grupos --3.-,0- efn g a uma ligação simples sãos fs-nilo, 4~cIorofeniIo, 2~bromafeniia9 4-bramafenila5 4-flua-rofenilo, 4-trifluorometilfenilo¥ 2-cloroteniIo, 2-íluorofenilo, 2s4-diclorofeni.lo5 254—di.fluorafenila, 4-fsietoKÍfsni Ia, 2-metoxi-fenilo, 4—acst.ila.minofen.ilO3 4—nitrofenilo5 4-cianofenilo, 1- cu 2-naftilo.

Exemplos de ™k~-R- ea que K nSo é hidrogénio são benzilo e ^—metoxibenzilo*

Exemplos de grupos D slos metileno, i,2-etiIeno, ínS-propileno, i,2~fenileno5 l?l-ciclQuutilo5 l5i-ciclopentilo5 tetrahidropiran~-4?4“diilo? benzo™ 1 ,Ε-αχοκοΙβη-δ,ό-ΟϋΙο,

Exemplos de ácidos sulfinilcarboxilicos quirais sãos ácido <R>- ou <S)~<metilsulfinil)acético5 (R)™ ou íSí-ífenilsul-f inil lacético, CR)- ou CS) benzi Isul fin.il )acético? CR)~ ou <S>---2-<rnstiIsulf inil )benzoico5 CR)- ou. (5)-2-( fenilsulf inil >ben— zoico, CR)- ou CS)-3-Cfenilsulfinil)propiónica5 R ou S 3-Cfsnil-sulfinil)propionico.

Mono complexos de platina carregados positivamente da fórmula ois-LPtCAffl)7CsulfóKÍdo)Z3' foram referidos em Chsm„ Bíd1,= Interaciion P i975,, páginas 145-161 e em PCT/US/8,9Θ1,52© por Farrells bis complexos carregados positivamente da fórmula cis-CPtíArn)^ísulf óxido),, foram apresentados em J« Chem» isoo. Chem. Coffliu 1982, 331.

Enquanto os complexos bisísulfóxido) se mostraram substancialments inactivos in vivo como agente anti-tumoral, 4- devido talvez â carga 2' s à falta de penetração na célula, os sulfóxidos de amina de platina monocarregada quiral são descritos coma senda ac ti vos na leucemia L121 © mu-rina. Nas nassas mãos todas as substancias anteriormente referidas se mostraram pouco activas em vários modelos experimentais de leucemias e de tumores sólidos» Pelo contrário os complexos monocarregados deste invento revelaram possuir acentuada, actividade anti-tumoral, ser altamente potentes s caracterizados por grande estabilidade em meios aquosos e salinos. 0 processo para a preparação de compostos de acordo com este invento consiste em fazer reagir um complexo de platina (II) da fórmula (II) T_ onde 3

Am e (AH).-, são tal como préviamente descritos, e

Tj e Tque podem ser iguais ou diferentes, são seleccionados de entre o grupo de Cl, Br, I, H20, OH, WO^, sulfato de hidrogénio ou carbonato de hidrogénio, ou, tomados em conjunto, formam um grupo sulfato ÍSO^) ou. carbonato CCO-5 bidentado, com um composto da fórmula geral III -7- -7- Κ)

Ά Ο (III) onde Β, R β Β slo tal como préviamente definidos e M representa um catiSo de um metal alcalina,, prata ou um equivalente de um catilo de um metal terroso alcalino. A reacçSo á geralments realizada fazendo reagir compostos II e III numa relação equimolar em solventes tais como água,, ÍCj-C^> alcooiSj, tíimsti1 forsnaida,, dimetilacetamidas SM-metilpirro-lidona ou suas misturas a temperaturas entra ® e 80°CS de preferencia a ó®°C»

Sa desejada a reacçSo poda também ser realizada formando o sal de prata de um ácido sulfinilcarhoxílico da fórmula Cl II) CM = Ag) "in sxtu” pela reaeção do ácido livre correspondente com um equivalente de Ag^CO^, com a subsequente adiçáo de uma quantidade equimolar de um composto da fórmula ÍII) em que I., e T.-j sao Cl ? I ou Br e um equivalente de AgNOT ou. um equivalente de Ag.-jSCL· para proporcionar um composto da fórmula I em que X- é

— ^ Í5J MO., ou 1/2 Su^ respsctivafiísnts» AI terna ti vaments 5 se desejado,, o equivalente de AgNOT ou Ag.^SO^ pode ser gerado in situ usando 2 equivalentes de Ag.-jCO·^ e adicionando um equivalente de HNCW ou h2sq4 ,,

hissiis caso a rsscçaO s realizada de pre i er'e’ncis em agua» metai nol ou ambiers te e no esí horSE« ) Compostí partir dos ácidos Ho-c- ou iBi stura= uesLsSç t em pe r a t u r a qsraImente completa ao fim de preparaças

-K pela acção dos correspondentes hidróxidos. cari: 3ϋΠδ tos de meLa 1 alc , i ino J ter T os O 3 1 r a I ino OU prata ds ao com *Bá?t odos conhec i dos» Os ácido csr 'bo ir »: 1 i, Λ, ic OS· d *3 í 0Γ mui a ger a I í IV) ντ 'ΓΓΐ que Q s R s áo tal com D for am d ef ini .dos an ter ionae π te sSo CU iiTIpO que S&G conhecido ou ru 2?=- P odern sor P repar ado s por fítôtl - cío hec xous, por ^axeii^pj-o por r v.-1 a..... c~. a o qs uih ha. J, e c. o ou. £H.osxXato

Liiuarbuna Los ou. um sai as mecal ilcalino ou terroso alcalino de um tiol para dar uriq«i;i a um cusiuCOtu da fórmul- R—H—3'_0”‘UUUI~: ( ví

J onde 8S R e Q são tal como préviamenfce definidos ε P é hidrogénio ou um Cj—Ct alquilo tal como meti lo, etilo ou n—propilo» Se P nlo for hidrogénio, os compostos (V) são ssponifiçados usando métodos convencionais para proporcionar os correspondentes ácidos carbo-kíIícos (v), onde P é hidrogénio, os'quais por seu lado slc oxidados selactivamente por métodos conhecidos (NalO.,., peréxido de hidrogénio equimolar, oxidaçlo microbiológica, oxidação de Sharpless) para proporcionar os ácidos sulfinilcarhoxílicos

que podem ser separados; se desejado nos seus isómeros ópticos par métodos convencionais tais como a cristalicaçlo fraccionada de sais com aminas quirais s/du. separação cromatográfica nas fases quirais»

Ensinamentos úteis para a preparação de ácidos alquilou! finiiacéticos s a -sua separação éptica são apresentados na Patente dos E»U»A» Mo» 4»849»437 e em G»A» 42§ 8786 d.,

Ensinamentos úteis para a preparação de ácidos alquil-fenilsulfinilpropiónicos, ácidos alquilsulfinilbenzoicos racémi— cos e a sua separação em isómeros épticos puros são apresentados ems Canad» o« Chem» 51, 17943 < 1973) , J, Chem» Soc» (Os 731 3 (1969) ? J. Chem» Soc» Perkin (Da 282 (1975)»

Complexos da. fórmula II são bem conhecidos e podem ser preparados tal como foi descrito em Indian J» Chem» §5 193 (Í970)s Inorg» Chim» Acta 96,, 15 C1.98©í , Inorg» Chim» acta 119, 127 (1986), Inorg» Chim» Acta 1S55 267 (1989)» Can. J. Chem» 1986» 64, 1984»

Ensinamentos úteis para a separação de isómeros ópticos de ácidos sulfinilcarhoxilicos podem ser encontradas em J. Chem» Soc» Perkin CI>5 (1957), 282»

Geralmente, esses isómeros podem ser obtidos por cristalização fraccionada dai mistura diastereoisamérica dos sais de ácidas sulfinilcarboxílicas racémicas com uma base ópticamente a.ctiva tal como por exemplo brucina» cinchonina» efedrins» feri i 1 eii 1 amina, etc =

Os compostos da acordo com o invento são geralmente muito solúveis na águas solução salina fisiológica a solventes que sSo miscíveis com a água»

Os compostos de acordo com o invento não apenas tfm acentuada ac tividade arsti-tumoral mas tfm também baixa toxicidade e desse modo o seu índice terapêutico é particularmente favorável „ A elevada solubilidade na água dos complexos de platina de acordo com este invento também facilita, a preparação de formas farmacêuticas orais e farmacêuticas»

Quando administrados ao ser humano e animais com tumores que podem ser curados com complexos de platina,, em doses variando entre í mg e 1. ?2 g por metro quadrado da superfície corporal,, os compostos da fórmula I podem induzir a regressão das formas tumorais anteriormente referidas» A dose eficaz para compostos de acordo com o invento pode ser determinada por um médico especialista utilizando métodos conhecidos convencionais., A correlação entre as doses utilizadas com animais de várias espécies e tamanhos e seres humanos (na base de mg/m^ de área da superfície corporal) foi descrita por Frsirechs E.J» et ah5 Quantitative Comparison of Toxiciiy of Antícancsr Agents in Mousb5 Rat5 Hamster·,· Dog ílonkev and nan=(Comparação Quantitativa da Toxicidade dos Agentes Antitumorais no Ratinho5 Rato» Criceto, CSo5 Macaco e Homem)» Câncer Cibeinother» Rep» 5© no» 4,, 219-2445 May 1966»

Usual mente,, contudo, serão administradas aos doentes doses variando entre 1 ε 1»2Θβ mg/kg do complexo,, num regime de

•Ν' \ ' : dosagem que depende de um certo número de factores que ssq bem conhecidos dos médicas especial içados nesta técnica,,

Por veses pode ser vantajoso administrar o complexo de platina de acordo com ests invento com um ou mais agentes que potsnciem a sua actividade anti-iumoral ou que levem â diminuição de efeitos colaterais indesejáveis devidos ao complexo de platina,

Por exemplo complexos de platina de acordo com este invento podem ser administrados juntamente com glutationa retíusida, tal como é descrito na Patente da Srã-bretanha Md 2,174,905 e na Patente dos E,U,A= No, 4,871,528= É aceite que alguns dos complexos de platina tendo a fórmula descrita antericrmente podem apresentar essa toxicidade elevada,, ou esse índice terapêutico desfavorável, nSo sendo assim apropriados para o tratamento anti-tumoral em doentes, Contudo estas parlmetros podam ser rápidamente determinados por testes de avaliação farmacológica convencionais tais coíbo, por exemplo, os que utilisam células de leucemia de ratinho L-12Í0 implantadas em ratinhos. Os complexos que se prove serem tóxicas serão, eviden--tementa, evitados.

Os tumores em doentes que podem ser tratados usando complexas de platina de acordo com este inventa são os tumores que são conhecidos como sendo susceptíveis ao tratamento com complexos de platina, á: sabida que a cis—platina e a carboplatina já foram utiliçadas cUnicamente para o tratamento ds tumores dos testículos5 ovários, bexiga, cabeça e pescoço, -é também sabido que estas drogas demonstraram actividade, embora limitada., contra tumores dos pulmões (não mic roei toma), sarcoma osteogénico r, 1 inferna de Hodgkín, melanoma e tumores da mama. *ν

A cis-platirsa á activa no carcinoma de células escamosas da cabeça s do pescoço, no tumor anaplástico do pulmão íem combinação com VP-16 e/ou alcaloides Vinca) 3 no adenocarcinoma do astcmago,. no carcinoma do esófago, no adenocarcinoma da prástata, no sarcoma osteogénico5 no sarcoma do osso e dos tecidos moles3 no linfoma nSo de Hodgkin,, no adenocarcinoma da mama* em tumores do cérebro? em tumores do endométrio e em tumores da tiroideia, Todos estes tumores sSo sensíveis ao tratamento com complexos de platina de acordo com este invento. Os complexos de acordo com este invento são também activos contra certos tumores que são resistentes à cis-platina, como foi demonstrado por investigações siri animais realizadas utilizando os compostos de acordo cdíb d invento. 0 regime de tratamento pode variar consoante seja necessário como á do conhecimento de qualquer médico especializado no tratamento de formas tumorais,, em relação com o tipo de tumor a ser tratado e com a situação do doente,

Os compostos de acordo com o invento sSo administrados de preferencia sob a forma de soluções aquosas estéreis. As soluções são de preferencia administradas intravenosamente ou intra-arterialmentes embora possam ser indicadas outras formas em casos especiais,

J

As formas íarmacSuticas que podem ser usadas para administração parentêrica incluem soluções aquosas estéreis ou pés estéreis para a preparação de soluções tal como seja requerido 5 e preparações à base de óleo para administração intramuscular ou intraperitoneal,

J

Outras formas framacãuticss úteis podam ser xaropes ou. fornias I i.quidas semelhantes,, comprimidoscápsulasetc,.· assim c: DsTsD f ΟΓ ίί\<ϊ.*Ξ- Swlxclas tíãiB C DlTiO Os exemplos que se seguem »;ΐν t V νΓ/ί:3 pCÍt CÍ prdporci onar uma melhor ilustração do inventt uma sua limitação.. 3 e não ccmsti tu.em de? qualquer modo

fc.XtSIPL.U 1

Uma solução a 3è% do peróxido de hidrogénio <19,84 ml) foi adicionada Xentamente gota a gota com agitação a uma solução de ácido metilmercaptoacètico <17,94 ml) em etanol (55 ml, 95%) arrefecida até 0°C» Depois da adição ficar completa (3Θ minutos)., a mistura foi deixada reagir durante t hora a 3Φ·-35χ = 0=,2 g tíe Pd sobra carbono foram então adicionados com agitação» A suspensão resultante foi então agitada durante ma is 1 Hora filtrada e concentrada até se obter volumes pequenos» A solução resultante foi diluída com álcool etílico anidro e reconcentrada sob vácuos o processo anterior foi repetido várias veses a fim de eliminar vestígios de égua» Acetona <25 ml) foi finalmente adicionada ao resíduo oleoso s a solução resultante foi arrefecida a 0°C durante a noite» 0 precipitado branco obtido foi filtrado s seco sob vácuo» Foram obtidos 17=,4 g de ácido í±>mstilsulfinilacéfciea tp.f. 34,5-85,5°C).

Os ácidos sulfinilcarboxilicos que se seguem foram obtidos usando um processo semelhantes ácido etilsulfinilacéticc íp»f» 57~B°C) -ácido n-propilsulfinilacético <p = f, 75-6°C5 ácido isoprcpiIsulfinilacético Cp,f = 8@~1°C) ácida n-butiIsulfinilacético ác i d o t- bu til su 1 f i n i 1 ac ê t i c o ácido bencíIsulfinilacêtico ácido feni1su1finilacético ácido aliIsulfinilacêtico ác ido 3™< metiIsu1í in i1)propiónico ácido 3~(etilsulfinil)propióníco

-15- J ácido 3-Cn-propilsu: é.c ido 3*"·· ( i -ν~ί n f rt n i 1 íTvi 1 i ácida 3 — ( n—bu t x i su I' ácido 3— E t—bu t i 1 su 1 ácida 3-<benzilsulf: ácido 3- ( f enilsul f ii ácida 3—(a í x1 su i. f x n. ácido i — (me t i 1 su I í x! ϊί η x í > pro p x òn x c a f xnil>propiónico Líl X 1 } prop Χ0Π ÍCQ nil )propiónico

irboKilico

Ac i. d O ui3 tl X 1 su. 1 f i n i 1 ac é t i c o ίθ,θόΙΒ g| mmol) & H iOH ® 51 N 459 ml foram adicionados a uma so1ução de 185 g O. Çv ! 5 2-d iaminoetanedini trato de platina (13) (Θ„4 9 ϊΤΐΐΤίΟ 1) em í Θ mI os eiÇíiAêi desioni zada, A soluçSo foi a quecida até όΦ °C durante 5 té 5 ml3 proporcionando 153 norass arrerecxaa e concentrada .«4 .·*-». ··, -*· 4— er“ 4« .“n —4—4 4 wS A ã. l.! d LO us --- (rendimento 7¾ 3?059 W 9,67, Pt 43r,29n % calculados para ..ΓΝ-Γ0^SPti C H 2,97, H 9,59, Pt 44,53. irZ-diaminostanemetilsulfinilacetatoplatina <II) C 13 „65

"H RMW CD^u, ref TMS>s S ~ 258b (4 H, m, ur. r d.xam irra .· j: õ ·_!* is /* £5 \ !>s 5 " “Pt—F ^5, 5 Hz protBes da □ i*‘ ti o o irit5*hx.i sno permutam- -íÇÍtii rápi sSo VIS do, 133» cm % 1 n t 3 n 7 'à r. 4555 Hz? etili Hz, metilsulfinilo).

Espectro infrsvennelhos 162® cm " carta;·;iIo coordena- í§d nitrato,, 11.ΘΘ ds_í sulfóxido coordenado por 1 ·, meio de enxofre (sulfóxido livre i@@@ cm

EXEHPLQ

ν -Ιό

Quando cis-diaminedinitratoplatina (115, trans~rac~l32-—diaiTiino-cicIoheKanedinitratopIatina <ΪΪ > ? trans-<RSR>-I?2~diami-necicloheKansdinitrataplafcina (Π), trans-(S5S)-Í 92™diafflinecicla-henane-dinitratoplatina CII) 3 cia—mesQ-I 32-diaminecicloheKanedi-nitrata-platina <ΪΠ, msso-2P3-diaminsbutansdinitratoplatina CII) s cis-i 5 í <díaminemsiiI >ciclohe;<anenitraioplatina < ΙΪ ) foram reagidos com ácido metiIsulfinilacético ds acordo com o processo descrito nos exemplos anteriores, foram obtidos os compostos que se seguems nitrato de cis-diaminemetilsulfinilacetopiatina <II)S nitrato de trans-rac- i ? 2-d i aminec ic i ohex anems ti 1 su. 1 f in i 1 ace top 1 a tina 3 n i trato de trans- í R 3 R > - í 3 2-diaminec ic iohexanemeti Isul f ini 1 aceta— ioplatina (11) ;i nitrato de trans--C 8 = 3) -í 52~diamineciclohexanems-tilsulfinilacatatoolatina3nitrato de cis-meso-is2-diamineciclohe-xanemetilsulfinilacstatoplatina CII)3 nitrato de meso-2s3—diami— nebutanemetilsulfiniiacetato-platina ΓΙΙ)5 nitrato de cis i 3 i-(diaminemetilJciclohsxanemetilsulfinilacetatoplatina (ΣI)«

V EXEgLq_4,

Uma solução de irsns-rac-i32-diamineciclohsKanedinitra~ toplatina (1Σ) <=*241 g5 ©556 moo 1) em 1Θ ml de água dssionizada foi tratada coca ©*i®4 g <θ*56 mmol 5 de ácido <±> 2-ímetilsulf i~ nil>benzoico s 5*6 ml de KOH ©*i N= A suspensão obtida foi aquecida a 6$°C durante 7 horas» Por arrefecimento da solução resultante obtiveram-se ©*151 g (rendimento de 48%) de nitrato de trans-rac-i , 2-diaminc-ciclohexane-2- C meti Isul f ini 1) ben zoa topl a tina (II)»

Pt 34*73 5 % calculados para Ci4H21N306SPts C 3®*31* H 3*79, N 7*58*

Pt 35*21. L, , ,», .„0, ref TrtS) so S = 1-2,8 í 1© H, mt, diaminociclohexa— S'1 KríJM UíTi ' ... no) * o 3*76 e 3*68 (3 H* dois singlets* mistura diastereoisomé-rica uPt-H2i?Y Hz)» S - /*8-8*3 (4 H* mi* anel aromático) = ~ -f fc.speci.ro mlTsvennslnD (pílulas !<Br>s íóífcf cm ~ carbo- __ — i _ — 1 xilo coordenado* 138© cm " ião nitrato* Ii3è cm " sulfóxido coordenado por meio de enxofre (ligando livres 95© cm ^>» EX.EgFL.Q_5

Quando cis-diaminedinitratoplatina (II)* I*2-diamino~ etansdinitratoplatina (11> * trans—<R*R>—i*2~diaminsciclohsKanedi~ nitratoplatina (II)* trans-(S*S)-l*2-diaminsciclohexanedinitrato-platina (II)* cis-meso-i*2-diaminecicloueKanedinitratDplatinÃ (II)* 1 *l-hisíaminometilIciclchaxanedinitraioplatina (II) são reagidos com ácido 2-(metilsulfinil)benzoico tal como no exemplo 3 são obtidos os compostos que se' seguems nitrato de cis-di-smi-ne-2-disfflinsetane-2"(metiisulfinil>benzoatoplatins (II)* nitrato

de ur“íiri 'i . í W W 1 Λ__M& p 1 Β.Τ.Ϊ. Π 8 C11 *3 * \l nitrato ds t -Cmeiil·” T xn i1)ben soa <t>.»<,.. } j. \«w }..? X {f> lM -diamino cic *1 fí— heKane-2- Cmet.il' toplatina CII)„ dxamxnacxe iobexane-S- i met.iIsu x f xn.1. i) benzoai'.o-hS™ CS ? S)-i 3 2-dieminocielobexâne-Z- \ \ x x / n nx v..s~ *s ~co qs l.. x e*~~*íT»e"isí'Q~~ x q .w" .finil)benzoatcplatIna (II), . 5 l-bis< aminometii >ciclohe>;ane~2<msiilsu!.f inil ) ben soa- EXEMPLO 6

Ad icion ou-s .£» i ' ** J"Í ;“· 2 -i. í-l t_r Ί ”) ~3~f e n ϊ 1 -- 'Sl-l lpensa o resu 1 tant lurau i. £Zi 3Θ mi nu ΙΧ,Ο'· onado cri uma suspeni oropl Sí *c i n a í II) { V ito de rata ( 1 3 19 ínsSo rs st.?Ibant3 fs e arre tecido a 0°C. 0 .rante B. ΠDXtE* r. f DX ;í 1 ico dando origem a snilsu lfinilpropiona- "dí agitada á temperatura ambiente fora da * sendo então filtrada» 0 filtrado foi i-S.a de cis-151 “bis{amirsometi 1)cic 1 ohexsne-;S6 g> em 1© ml de água5 e adicionou~se :,19 q) em '3 ml de égua a este mistura» A suspensão resultante foi agitada afastada da 1 uz durante- 12 horas·., sendo então filtrada» O filtrado transparente foi evapora™ do até á secura sob vácuo» 0 resíduo foi misturado com MeOH s diluido com um volume igual de éter et.ili? precipitado cristalino branco formado separado por filtração e lavado com éter 1.= 7 g de 1 p l-bisiamino-metil )ciclDheKans“; toplstina CϊX>„

J V* EXEMPLO 7

Quando 1? l-bisíaminometil>ciclohsxansdicloroplatina (lí) foi reagida de acordo com os processos descritos nos exemplos 2 ou 6 com ácidos 3-(met.il sulf inil ípropiónico, 3-<eti 1 su 1 f i~ nil > propiórsico , 3-ín—propiIsul f ini 1 > propiónico? 3-( isopropilsui~ finil)propiénico3 3-ín-butilsulfinil>propiónicos 3-(t-butilsulfi-nil)propiónico5 3-<foenzilsulfinil>propiónico, e 3-íalilsulfinil)-propiónicD (preparados de acordo com o método do exemplo i) foram obtidos os complexos que se seguems nitrato de 1s i-bisíaminometil)cicÍDhexane-3-(metilsulfinil>pro~ pionstoplatina (II) s nitrato de i, I-bisCaminometil >ciclohexsne--3~ -(etilsulfinil)propionato“platina (II)5 nitrato de 15l-bislamino-metilIciclohexane-S-Cn-propilsulfinil)propionatoplatina (II), nitrato de 151—bisíaminometil)cic1ohsxana~3-Cisopropilsulfinil)-propionatoplatina (11 > =5 nitrato da 1 ? l—bisíaminometil )cidohexa-na—3-<n-butilsulfinil>propionatoplatina (II), nitrato de Igi-bis-<aminomet i1)c ic1ohexane-3-(t-buti1su1f in i1)propionatop1atina (II>? nitrato de i?l-bxs(aminametil)ciclDhexane-3-(benzilsulfi-nil)propionatoplatina (II), nitrato de 1?i-bisíaminomstil>ciclo~ he; íane-3-Ca1i1sulfini1>propionato-platina (II), EXEMPLO, 8, nitrato de

Quando 15l-bisCaminometil)ciciohsxansdinitratDplatina < ϊ Γ. > foi reagido de acordo com os processos descritos nos exemplos 2 ou 6 com ácidos etilsulfinilacéticos n-propilsulfinilacé-tico, isopropilsulfinilacéticoy n-butilsulfinilacético5 t-butil--sulfínilacético5 benzilsulfinilacático, fenilsulfinilacétieo e alilsulfinilacático foram obtidos os compostos que se seguem= nitrato de 15l-bisíamiriametilJciclohexaneetilsulfinilacetatopla— tina (II)5 nitrato de 1s1-bisíaminometil)ciclohexans-n-propilsul~ finiiacatalo-platina (II)s i ,, 1 -bis í aminomatil )>~ Ic I ohsxansisopropi 1 sul f ini lace ta top latina < II) P nitrato de i , l-fois(aminometil }eicloheKane~-n---huiilsulf inil-acetatoplstina íII)? nitrato de í3l-bis<aminometilJciclohexane--t-bufcilsulfinilaoetatoplatina (II), nitrato de í,i-bisíaminome-til )cicIohe}«-anebensilsuIfinilacetatoplatina (II), nitrato de 151—bis<afftino<fi©til >cicIohexsnefenilsulfinilacetatoplatina CII) , nitrato de 1, i-bisCaminometil /ciclohsxanealilsulfinilaeetatapla-tina (11} „ EXEMPLO 9

Quando trans- <R, R > ~'J., 2-diaminocic lohexanediní tra top latina (II), trans~(S,S)~Í,2-diaHiinoeicIohsxanediniiratoplatIna í 11 > sSo reagidos ds acordo com os processos dos exemplos 2 ou. ò com ácidos (-~}-2-~siilsulfinilbensoico, (-s-)-2-stilsulfinilbenzoi-co, fsnxlsulfinilprapionico e i-(metiIsulfinil)cic.lDbu.tane- -i-carboxilico elo obtidos os compostos que se seguems nitrato ds trsns-íR,R}-l ?2-~rfi3mincjcicl€5hexaneí->~2~(etiIsulf i- nil>bensoaiopiatina (II), nitrato de trans-CS,S>-:i ,2-diaminoci-c3.ohejíane(-)~2-(etilsulf inil) benzaataplatina (I í ), nitrato de tranS“(R,R)--Í ,2-diaminociclohexans—<··?·} —2— (etilsulf inil >bensoatop-latina (II), nitrato de trans“(R,R)-"l,2-diaminocicloheMane“-(^)-3“ - Cfenilsultinil)propionatoplatina (II), nitrato de trans-(R,R)~ “1,2-diaminociclohexane-i-ímetiIsulfinil>ciclobut5ne-l-carboKi~ latoplatina (li)* EXEMPLO 10

Quando trans-(R,R)~1,2-diaminociclobexanedicloroplatina (II) ou trans“(S,S)—l,2-diaminocicloheKanedicloroplatina (II) ou I., l“bis(affiinometilcic:lohe>;ane)dicloroplatina (II) sSo reagidos de -21· * -21· * acordf tilsulfiniltaensoico e (+}—2—metiIsuIfinilbensoico são obtidos os COlTip i. '3>;GS CjUS SS 'SSOUSíil κ ni trato d© trans··· (R, R > — 1, 2—diaminocic lons-K-aneí —) -2— (meti 1 sul f i— (ni.·, n x 1) LíSi í t.Op 1%¾ t.ii iS. (II) 1H 1 RMN ÍD20, ref TMS) 8 = ti η j. w O « itnJ ,r t t t x ri / 3 8 - 7,80-8,05 Cm, 3H- s.i Γ Offi ã t x c o) , 8 = 1 , i — i 3 5 ( !Tí ? 4H) , O •s cr_ à 5 %-? 1 tj / \ íB p .*£Π ) p ô = 2,0-2,2 C m, 2H), 8 = 2,45 -2,75 \ íTi 5 2Ή), 0' Hx -5H ) ÍjH-rb>0 :

Caj""'V <c= ô,2 em H„0) s 13--,34

Trans-CR,R>-i ? 2-diaminocic lohexaneC -t- )-2-( me til sul f inil) beneoatop-1 atina Γ.Γ1) 'MS > 8 S 3 15-8,20 í ffl , 1H) 5 8 ~ / 7D-g / O R . '32 (ni, 3H 3 ^5~ «i cr / A 3 ·-? V m, 4H), R zz 1 ,5-1,75 i (ΪΪ a 2H) , =5' ~ § W ^ a “Tw .. ‘/0 ( ιΉ :i 2H ) a § = 3,65 ( t p JP —10„17 t-H ----- 1H RMN < D20, ref ' -ri. [' Ο Π Ι -::l C. H C\J J :: Ò ™ 25€ι·-2j 1B (ai, 2H> ,

Hz, 3H), CHxSO. íc== Θ,2 em H-,0) s +138°

Tj · 2 nitrato ds L l-bisí aminoinstil >ciclohsKane<-)-2ímetilsulf inil )ben~

J zoa to-pi a tina (II) lH RHN CD20, referência THS) 8 - 8,15-8,25 ím, 1H), o < m 3 3H aromático), 8 = í , 25-1,6Θ Cm, 10H), =5' = CH2NH2, 8 = 3,62 <t, uPt~H=10,17 Hz, 3H) CH^SO. 20 , — L —i v-, C — ---1 , U / ti / .a " rr nitrato de trans-CS ,8)--1,2-diaminacicloheKaneí-s-)-2—ímetilsulf i-nil)bensoatoplatina (II) Cc= 0,2 em H.-.G) s -7o,89 πitrate· ds trans-(S,S 5 —1. tl 2—diantinocic 1 ohsKsns(—) —2— C meti isu 1 f x-nil)bensoatoplatina \II> V V) ..· ... n VJ* /,B0-H?05 2,3Θ~2,75 Cm, 4H) l α. ‘jui n.-iO)

1 i *s DJ

fcXHlPLO 11

LiUsindO C J. S í aí'i:X fí3 } ζ i_. X C J. OHeK X 1 amxne / O XC X urQp I a~CXTia l 11 ) ou c.is-·íamina) í ciclopen ti lamine) dic loroplstina. (II) sso rsaqidos :\zr ΐ^ΟΟΓΟΟ LOiii O pr oCesSIJ Descrito ííQ SKírOplo Cf CCHIi ácido v ' 2 tilsulf iriilbencaico s ácido (-*-) 2—me tilsulf inilhsnzoico são obtidos os complexos que se seguems nitrato de cis-íamine)(ciclohexilamine)(->2—metilsulfinilbenzoa- toplatina (11 nitrato de ci to pia t x rt a \ i. 1 nitrato de cis-<amina/ (ciclopen ti. lamine) í-H2“-metilsulf inilhenzoa-

J

Claims

REIVINDICASSES

onoes Aflr é uma amina monodentada, ou (Air;) 2 é uma asnina bidentada , B é uma ligação simples ou um resíduo alquilo saturado ou não saturado linear ou ramificado de 1-12 átomos de carbono, R é seleccionado de entre o grupo de hidrogénio, (C^~C„>cicIoalquila? fenilo ou naftilo que pode ser ou não substituído por um ou mais átomos de halaaênio ou tri-halometano, hidroxilo* í C, -C,, r-alcoxi- I *? lo, (Ci~C-?)~acilamino, (C, -C-,)-sulfamido, aliio, fsnoxilo, íCj“C7)--haloaicoxilo? grupos nitro, ciano ou acido, com a condição de que quando B é uma ligação simples R não é hidrogénio, Q é um resíduo tendo a fórmula -CO-L-,)_, -CR_R,·_— {CH-*)-, 1,2- ou ji ni ao i ní · J 2,3-naftaleno, faenzo-i,3”dioxolan-5gé~di"ílo, 1,χ-fenileno que pode- ser ou não substituído por um ou mais átomos de halogénio ou t.r i - ha 1 orne tano, h id ro x i 1 o, < C ^ -C4) -a 1 c o x i 1 o, C C1 -C7) -ac i 1 am i η o, L-^-alquxj.o ou aril suj.τ-aroido, aixio, fsnoxilo, —Lf7/—halo“ alcoxilo, grupos nitro, ciano ou acido, 1inear um grupo QU Ra e Rb são independentemente hidrogénio, alilo, íC1-Cg)-alquilo ramificado, um grupo tendo a fórmula ~CCH.->)pOH,

__ :o-m ο átomo de carbono ao qual ο dropirars-4?4 di íiQj n ^ © nn sâo i ndependentemer ste £ Γ U yU Ο Π ΰ (B bf Γ U ΙπίΒΧΓϋ X jL número intei ro de 1 a 35 e X é um anxáo biocompative1 estão ligados formam um grupo CC^-C^l-cicloalquilo ou tetra—ήχ um caracierizado por se fazer reagir um compie-κο de platina. (II) da formuia i. j. b (Am)2Pt

(II) onosi Am s < ; A11 o são tal c :OuiQ préviame mte d esc Γ X tuS s Tj B T-, pOd i em r iguaxs ou diferentes,. são BS1 se: eiona. dos Cf-B ΒΠ gru ipo Cl St Br? I π H.. -,ij ;; UH 5 N0-*. ;; bi BBVí X ’f B. tO 5 bica rbon at D caroonata tomados -em conjunto,s formam um grupo sulfato CSOs> ou (CCU) hidentado, com um composto da fórmula asral III J HO O .3 - R VοΛ II o (III) onde Β5 Re 0 são tal como foram definidos préviaraente s M representa um catilo de um metal alcalino, de prata, ou um equivalente de um catilo de metal alcalino-terroso, 21, · Processo de acordo com a reivindicação 15 carac-terizado por ss prepararem complexos em que as amimas mono- cu bideniadas são seleccionadas de entre NH^., cidopropilaminSg c i c 1 o- he x i 1 am i n ac i c 1 open til am i n a =, n—prop i 1 asni n a , n—bu t i 1 am i n a ? isopropilamina9 1?2-disminoetano? rac-, <RsR)-3 <S5S>~ ou mesa--2 3 3-diaminobLf.ta.no 5 trans-rac—? trans-<R?R)-5 trans—<S?S>- ou. cis-—smesQ— 152~dia{ninociclo-heManQ9 1r, l-bissaminometil )ciclo-hexa-nOj eis— ou trans—i—aminometil—2-aminociclo— hexa.no e os seus enantiómeroSj e rac-5 C-H- ou í-)-2-metil-l 54~butancdiamins, 3§. - Processo de acordo com a reivindicação i ou 2, caractsrizado por se prepararem complexos em que Q é seleccionado de entre metileno? Í32-etileno5 153-propilenos 1s2-fenilenos í ? i-ciclobuti 1 o, 1 ? 1-c.iclopent.ilOg tetra-hidropiran—4S4-di-ilo, benzo-1 s3-dioKolan-556-di-ilo« 4-i„ - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterízado por se prepararem complexos em qLie -B-R- representa me tilo s etilos propilo, isopropi lo? n-huti-lo? isobuiilog t-butilo e alilo. õâ, - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações l - 33 caractsrizado por se prepararem complexos em qu.e B é uma ligação simples e R é seleccionado de entra fenilo, 4—cio— rofeniio, 4-bromofenilos 2-bromofenilDj 4-fluorofenilo5 4-tri— f luorometi 1 fenilo, 2—clorofenilo,, 2- fluorofenilo5 234-diclorofe— n i 1 o 5 2;; 4-d i f 1 uo ro fen i. 1 o, 4-me to x i f en .11 o,, 2-me to x i f en i 1 o ? 4—ac e— tilaminofeniloj 4-nitrofenilo3 4-cianofenilo., 1- ou 2-naftilo=

aracterizado por ss incluir na referida composição um com pC5 sfco Ci9 acor do com as reiv indic açSes a ac t I v o e m mi· stura c om um veí culo ! apro priado. 7 a a né todo para a u ti lis ação do s com a -Ξ. lJ* $0 ,ΐ. V indic c>es 1 3 ·—1 j como medic am car ter izado por se admin xstr 'arem Q^j |* 0 | er hom SlTi ç~ a sn ima is • Q ue t on nam *cu mores sendo a í m y B. 1 fl 2 g ΟΟΓ ιΤίβ tro quadr ado de su psrfici e 12Θ {”í mg por quá. 1 q q Γ ama ds? p© so c orpor ai b O como ingrediente compos (.os qs acorao ento anti—tumorals lOGS C Ou3 pOS tOb ao gacna de dosagem Q0 do corpo ou de ‘1 , JL S-i-jOa ;[ -b'd§ a. í ΐϊ J

J. PEREIRA da cruz Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 USBOA