PT96768A - Processo para a preparacao de derivados de indazol e benzimidazol substituidos - Google Patents

Description

Descrição referente â patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industri al e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SW1P 3JF, Inglaterra, (inventores: J E D Barton, D Cartw-right e D McCormack, residentes em Inglaterra), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE INDAZOL E BENZIMIDAZOL SUBSTITUÍ-DOS*.

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a novos derivados de benzimidazol e de indazol substituídos, aos procejs sos para a sua preparação, â sua utilização como herbicidas e ãs composições herbicidas que os contem. A Patente Europeia nQ. 178 708 A descre ve diversos derivados do éter benzo-heterocíclico-fenílico os quais possuem actividade herbicida. A Patente Japonesa Kokai nQ. 59-98060 descreve diversos derivados de indazol.

De acordo com a presente invenção pro-porciona-se um composto de fórmula (I):

(I) ou um seu N-õxido ou derivado quaternisaclo, na qual a linha a ponteado indica a presença de duas ligações duplas dispostas do modo a formarem um sistema em anel hetero-aroraâtico fundido;

Ar representa um sistema em anel arílico ou heterocíclíco sufoc tituído; 1 W representa 0 ou NR, em que R1 representa hidrogénio ou alquilo inferior? - 2 A, B, D sao seleccionados independentemente entee N, KR t N-E, CR6, C-E OU C(R6)E? em que E representa? R3

XR5 2 desde que dois dos símbolos A, B e D representem K, KR ou N-E e pelo menos um radical A, B ou D suporte um grupo E; em que R2 representa H, OR^, CN, COOR8, alquilo ou halo-alquilo? R e R são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo, alquenilo ou alquinilo opcionalmente substituídos, ha-logéneo, NR9R10, ou R e R em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo alquenilo ou ciclo-alquilo opcionalmente substituído; R5 representa CO-R11, CN, COR11, Ci^OE11, CH (OH) E11, CH (GE11)- R12, CSKh9, COSE11, CSOR11, CONHSO^R11, CQHE13*;14, COKHKR13R14, + 13^14 15 - - + Δ 13 14 Y , C02 Μ OU C00w=CE; X representa (CH2)n, CH*CH, CH(OR16)CH2 ou COCH2; em que n representa 0, 1 ou 2; M representa um catiac aceitavel em agricultura; Y* representa um aniso aceitável em agricultura; 6 7 fi R representa hidrogénio, halogénec, OS. , CN, C00R°, alquilo ou halo-alquilo; 7 8 R e R representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; R11, R12 e R16 representam independentemente hidrogénio ou um grupo alquilo, alquenilo, alquinilo ou arilo opcionalmente subs tituído; e 9 10 13 14 15 R , R, R, Ra e Ra representam independentemente hidrogé- 2 1

nio ou um grupo alquilo, alquenilo, alquinilo ou arilo opcional mente substituído ou quaisquer dois dos radicais 14 15 R e R em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão liga dos formam um anel ciclo-alquíiico ou heteroclclico desde que esse composto seja diferente do ácido 5- (2,4-dieloro-£enoxi) in-dazol-l-il-acético ou do seu ester metálico.

Os derivados quaternisados dos compos- j tos de fórmula (1) são compostos obtidos fazendo reagir um composto de fórmula geral (I) com um agente de quaternisaçao tal como um haleto de alquilo ou um composto de trialquil-onõnio. Admite-se que esses derivados quaternisados transportam uma car ga num único átomo de azoto, isto é, sobre um grupo NR no interior da molécula, de preferência para um grupo N-E. Por exem- 2 pio, no caso de A representar um grupo NR , B representar um 6 «345 grupo CR e D representar um grupo de formula HCR R XR , admite -se que o derivado quaternisado possua a fórmula geral:

Yt H+

ArW

R '>-

N I 3 4 5 CRk%XRa * 2 3 4 5 6 em que os símbolos Ar, W, R , R , R , R , R e a possuem as si£ nificaçÕes definidas para a fórmula (I) e representa um anl ão derivado de um agente de quaternisação tal como um ião haleto, tetrafiuoro-borato, mesilato ou tosilato.

Tal como agora utilizado o termo "alqui lo" refere-se aos grupos de cadeia linear ou ramificada possuin do até 10 átomos de carbono e de preferência possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono. Os ternos "alquenilo" e "alquinilo” refe rem-se a grupos insaturados de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 2 e 10 átomos de carbono e de preferência possuindo entre 2 e 6 átomos de carbono. O termo "ciclo-alquilo" englo ba os anéis que contêm entre 3 e 9 átomos de carbono, de preferência entre 3 e 6 átomos de carbono. O termo "alcoxi" engloba os grupos de cadeia linear ou ramificada que contêm até 10 átomos de carbono e que de preferência possuem entre 1 e 6 átomos - 3 - de carbono O terrao "inferior" r.fxxxzado era assoera ção com os termos alquilo, alcoxi, alquenilo ou alquinil© nigni fica que esse grupo contem até 3 átomos de carbono. 0 termo "halo-alquilo" e o temo "halo--alcoxi" referem-se a grupos alquilo e alccxi respectivamente substituídos pelo menos por um átomo cie halogêneo tal como o fluor, o cloro ou o bromo. Um grupo halo-alquilo particular ê o trifluoro-metilo. O termo "arilo" engloba os grupos fenilo e naftilo. 0 termo "heterociclico" engloba os anéis que possuem até 10 átomos e de preferência que possuem até 6 átomos dos quais 3 são seleccionades entre oxigénio, azoto ou enxofre. 0 termo "halogêneo" engloba os átomos de fluor, cloro, bromo e io do.

Um sistema em anel de arilo adequado ê o fenilo

Os sistemas em anel heterocxclieos adequados representados por &r são os anéis que possuem até 10 ãto mos dos quais 3 são seleccionados entre oxigénio, azoto ou euxo fre, de preferência sistemas de anéis aromáticos tais como a pi ridina e o pirazol.

Os substituintes facultativos adequados para os sistemas em anel arílicos ou heterocxclicos representa- o 10 dos por Ar e para os grupos arilo, representados por li, li , ,11 „12 T13 ,14 „15 „16 ~ - . R,R,R,k,R e R sao no máximo 5 e preferencxaxraen te 3 membros seleccicnados entre halogêneo (fluor, cloro, bromo ou iodo), alquilo inferior, halo-alquilo (por exemplo, CF^), ha lo-alcoxi (por exemplo GCF3), nitro, ciano, alcoxi inferior (por exemple metoxi) ou um grupo de formula S(G)pRa em que p re presenta 0, 1 ou 2 e Ra representa um grupo alquilo (por exemplo, tiometilo, sulfinil-metilo e sulfoni1-mefilc),

As posições de substituição preferenciais em que o anel arilo é um anel fenilo são as posições 2, 4 e 6, particularmente os anéis 2,4,6-tri-substituídos com um grupo trifluoro-metilo na posição 4.

Os exemplos de substituintes facultativos para os grupos alquilo, alquenilo e alquinilo representados por R3, R4, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 e E16 englobam um - 4 - Ç. “^****!SBJEEassrj*H! i*2fr

ou vários grupos seleccionadcs entre halo tais como os ãtcmoa de fluor, cloro ou bromo; nitro; nitrilG; orilo tal cem© o feni lo; C02R17, NHCOR17 ou NIICH2C02R17 em que R17 represente o átomo de hidrogénio, alquilo (Cj-C^) ou uia eatião aceitável em agri cultura; alcoxi (C,-Cg), oxo; S (0) Ra era que p representa G, 1 ou 2 e R representa um grupo alquilo (por exemplo, tio-metilo, sulfinil-metilo e sulfonil-metilo); aminc; mono- ou di-alquil-(Ci“Cg) amino; COKR R em que os radicais R c R são selec-cionados independentemente entre hidrcgénio,alquilo(C..-Cp), alquenilo(C2-C6) ou alquinilo (C^-C^) ou os radicais R e li em conjunto formam um anel heterocíclico que possui até 7 átomos no anel dos quais 3 podem ser seleccionados entre oxigénio, azo to ou enxofre. Como exemplo de um substituinte heterocíclico re fere-se o tetra-hidrofuranilo.

Os exemplos de aniões aceitáveis em agricultura representados por y” são os haletos, tetrafluoro-bo ratos, mesilatos e tosilatos.

Os exemplos de catiões aceitáveis em agricultura representados por R e por M são os iões de sódio, potássio ou cálcio^ os iões de sulfónio ou de sulfõxonio, por exemplo, de fórmula gerai S (O) R R R em que q representa 0

9 10 13 M ou 1 e os radicais R , R e R possuem as significações ante- riormente definidas, ou os iões de amónio ou de amónio terciário de fórmula geral N+R^R^ ® ^ em que os radicais E^, R^®, R e R possuem as significações definidas antes. Os substi-tuintes adequados para cs grupos alquilo, alquenil© e alquinilo nesses catiões são os grupos hidroxi e fenilo. Adequadamente, 9 10 13 14 no caso de qualquer dos radicais R , R , R e R nesses cati ões ser um grupo alquilo cpcionalmente substituído, conterá entre 1 e 4 átomos de carbono.

Os exemplos particulares de radicais R , R , R e R nesses catiões são os átomos de hidrogénio ou os grupos etilo, isopropilo, benzile e 2-hidroxi-etilo.

Cs grupos halo adequados representados o r i j por R , R e R englobam os átomos de fluor, cloro e bromo.

Os anéis heterocíclico© adequados forma . . „ 9 10 13 14 1¾ *“ dos a partir de dois dos radicais R , R, R, R e R e com o átomo ao qual estão ligados são os anéis da pirrolidina, pipe

Os grupos adequados com a sub-fórmula ridina e morfolina. Íi)í

6 <f>

R

OU

Cg)

Preferencialmente o grupo de sub-fórmu-la (i) e um grupo (a) ou (£) tal como definido antes.

Preferencialmente o radical R3 represen ta o átomo de hidrogénio.

Preferencialmente o radical R4 represen ta o átomo de hidrogénio ou representa um grupo alquilo# e em particular representa o grupo metilo. 5

Adequadamente o radical R representa um grupo de fórmula CO-R11, CONRÍ3R14, CONHSO^R11, COON~CR13R14 conhnr13r14 OU COKHN+R^3R14R15 Y~. . 5

Preferencialmente o radical R represen m 11 ta um grupo e fórmula CO^R . * 11 0 radical R representa adequadamente um grupo alquilo (C^-Cg) ou um grupo alquilo substituído tal como um grupo alcoxi-alquilo ou um grupo alquilo substituído por OSLO, 11 me ti lo ou etilo.

Be preferência R representa um grupo Ar representa preferencialmente um gru

22 21 o raaicax κ representa um grupo «, un ou ok ~ " 22 „ „ R sao seleccionados independentemente entre átomos de haloge- neo tais como os átomos de cloro ou fluor. 7

Preferencialmente o radical R repre- 22 senta um grupo CR e mais preferencialmente um dos radicais 21 22 R e R representa o átomo de cloro e o outro representa o átomo de fluor.

Pre.fereneialmente o radical w representa o átomo de oxigénio.

Preferencialmente o radical X representa um grupo de fórmula (CH2)n em que n representa 0 ou 1, especialmente 0.

No caso de o grupo com a sub-fõrmula 6 (i) ser um grupo (a) anterior, então o radical R representa preferencialmente £ ou €1.

No caso de o grupo de sub-fórmula (i) ser um grupo Cf) anterior, então o radical representa preferencialmente H, CHg, CF2 ou CN.

Como exemplo de um sub-grupo de fórmula (I) refere-se os compostos de fórmula (IA)t

V

X-R" (IA) na qual as linhas a ponteado indicam a presença de duas ligações duplas dispostas de modo a formarem um sistema em anel hetero-aromáti-co fundido; * 3 4 5

Cs símbolos Ar, W, X, R , R e R possuem as mesmas significações definidas para a fórmula (X) e o 7 8 símbolo V representa H, halogéneo, OR , CN, COOR , alquilo ou halo-alquilo desde que no caso de V representar um átomo de ha-logêneo ele não esteja lígadc a um átomo de azoto e além disso, desde que o composto em causa seja diferente do ácido 5-(2,4-d_i ' cloro-fenoxi)indazol-l-il-acético ou do seu ester metílico.

Outro exemplo de um sub-grupo de fórmula (X) é constituído pelos compostos de fórmula (XC): - 8 -

Ar-W.

(IC) ou por um seu derivado quaternisado? na qual os símbolos Ar e W possuem as mesmas significações definidas pa ra a fórmula (I) © o símbolo A* representa N, NH ou N-alquilo inferior; o símbolo B* representa um grupo C-R ou C-E; o símbolo D* representa um grupo N-E, KR ou N-alquilo inferior desde que no caso de o símbolo B* representar um grupo C-R , en tão o símbolo D* não represente um grupo NE ou N-alquilo inferi^ or; e ^6 os símbolos E e R possuem as mesmas significações definidas pa ra a fórmula (I).

Faz-se observar que a formula (I) repre sentada anteriormente pretende englobar as formas tautomêricas da estrutura representada e também as modificações fisicamente diferenciáveis dos compostos que seja possível preparar, por exemplo, por vias diferentes em que as moléculas se disponham segundo uma matriz cristalina, ou pela incapacidade de partes da molécula girarem livremente em relação a outras partes, ou pelo isomerismo geométrico, ou por ligações ao hidrogénio intra -molecular ou inter-molecular, ou por qualquer outra forma.

Alguns dos compostos da presente invenção podem existir segundo formas enantiomerieas. A presente invenção engloba os enantiqmeros individuais e as misturas dos dois em quaisquer proporções.

Os exemplos particulares dos compostos de acordo com a presente invenção encontram-se enumerados nos Quadros I, II, III, IV e V. Os dados característicos dos compojs tos encontram-se representados no Quadro VI. - 9

QUADRO I CF.

Comp. mq. R* RZ R4 R5 R6 1 F Cl CH3 co2c2h5 H 2 F Cl H COpCpHj. H 3 F Cl CH3 C02H H 4 F Cl H cg2h H 5 F Cl H C02CH3 H 6 Cl Cl Cl-, O c°2c2h5 H 7 H no2 ch3 co2c2h5 H 8 H CM ch3 CO,C,Hq H 9 H Cl ch3 co2c2h5 H 10 F Cl ch3 co2ch3 H 11 F Cl ch3 C02nPr H 12 F Cl ch3 C02nBu H 13 F Cl CH3 C02C2a5 Cl 14 CN Cl ch3 C02C215 H 15 K02 Cl ch3 co2c2h5 Cl 16 CM Br Cl3 C°2C2S5 Cl 17 *°2 £ ch3 C02C2H5 Cl 19 F Cl CH3 cone2 + Cl 20 F Cl ch3 CONHN(CH3)3I Cl 21 H Cl H co2c2h5 Cl 10

Comp. N3. κχ R2 4 R R5 R6 22 Η κο2 Η C02C2H5 Cl 23 Η CN Η C02C2H5 Cl 24 Η C1 Η co2c2h5 Cl 25 Η Ν02 Η C02C2H5 Cl 26 Η CN Η co2c2h5 Cl 27 F C1 Η C02H Cl 28 F C1 Η co2ch3 Cl 29 F C1 Η COjUPr Cl 30 F C1 Η C02nBu Cl 31 F C1 Η C02C2H5 Cl 32 F C1 ch3 conhn(ch3)2 H 40 F Οι ch3 co2h Cl 41 F C1 ch3 C02_sa+ H 42 F C1 ch3 C02CH3 Cl 43 F C1 ch3 C02iPr Cl 44 F C1 CH3 C02nBti Cl 45 F C1 ch3 C02nPr Cl 46 F C1 CH3 C02(CH2)20CH3 Cl 47 F C1 ch3 co?R=c{ce^)5 Cl 48 C1 C1 ch3 co2c2h5 Cl 49 Η CN ch3 C02C2H5 Cl 50 C1 CN ch3 co2c2h5 yi''w Cl 51 F C1 ch3 C»2\}-B02 H 52 F C1 ch3 C02N=C(CH3)2 H 53 C1 C1 CH C02H Cl 54 Ή CN CH3 co2h Cl 55 C1 CN ch3 co2h Cl 11

Comp. NQ* Y R* RZ R4 R11 R6 33 F Cl CH3 C2H5 H 34 F Cl H c2H5 H 35 F Cl CH3 ch3 H 36 F Cl “3 H &

QUADRO III

Comp. NC R4 R11 R6 37 CH3 c2h5 H 38 H G2H5 H 39 H c2h5 Cl - 12 -

Comp. R4 E5 B6 z 61 ch3 COOEt CF3 2-Cl,6-F 62 ch3 COOEt ch3 2-Cl,6-F 63 ch3 COOEt CH3 2-C1 64 CH3 COOEt H 2-N02 65 ch3 COOEt H 2-CN 66 ch3 COOEt H 2-C1 67 ch3 COOEt H 2~C1,6-F 68 H COOEt H 2-C1,6-F 69 H COOEt cf3 2-Cl,6-F 70 Ώ COOEt CP3 2-CN 71 H COOEt CP3 2-C1 72 H COOH CF3 2-C1,6-F 73 H com2 cf3 2-Cl,6-F 74 H COKHEt cf3 2-Cl,6-F 100 €B3 COOEt CN 2—Cl,6-F 102 ch3 COOMS CN 2-Cl,6-F 103 ch3 COOiPr CN 2-Cl,6-F 104 H COOMe CN 2-C1t6—F 108 H COOEt cf3 2-N02 - 13 -

QUADRO V

«z r

N(I

R 6

R R5

Comp. R4 5 R3 R6 z 75 Me COOEt CF3 2-Cl,6-f 76 Me CGOH cp3 2-Gl,6-F 77 Me COOEt Me 2-Cl,6-F 78 Me COOEt Me 2-C1 79 Me COOEt H 2-N02 80 Me COOEt H 2-CN 81 Me COOEt H 2-C1 82 Me COOEt H 2-Cl,6-Cl 83 H COOEt E 2-Cl,6-F 84 H COOEt cf3 2—Cl,6—F 85 H COOEt CF3 2-CN 86 H COOEt cf3 2“C1 87 H COOH CF3 2-Cl,6-F 88 K cgnh2 CF3 2-Cl,6-F 89 E CONHEt cf3 2-Cl,6-F 90 H CONEt2 CF, 2-Cl,6-F 91 H CONE CF3 2-Cl,6-F 101 ch3 COOEt CN 2-Cl#6—F 105 ch3 COOMe CN 2-Cl,6-F 106 CH3 COOiPr CN 2-Cl,6-F 107 ch3 COOsecBu CN 2-Cl,6-F 109 E COOEt cf3 2-Cl,6-Cl 14

Outros compostos de acordo com a presente invenção são; Composto 56 CF,

ch3-ch~cqhhsq2ch3

Composto 92 Et

Composto 93

i ch3 Me l CHCOOEt l mI 1 CF3 1 + Et bf4“

Composto 94

%_-CHCOOEt W l I CH3 Eô

Composto 95

- 15 -

Composto 97

CH2COOSt

Composto 96

Composto 98

CU,

Cl

CF. CH2COOEt

Composto 99 16 -

QUADRO VI

Composto RS. Dados caracteristicos (RMN) 1 CDC13:& 1.15 (t)3H; 1.88(d)3H; 4.14(q) 2E; 5.18(q)lH; 6.77(s)lH? 6.86(dd) 1H; 7.41(dd)lH; 7.61 (s)III; 7.68 (d) 1H; 8.0(s)lH. 2 CDCi0:S 1.22(t)3B; 4.19(t)2H; 5.04(s)2H; 6.70(s)lE? 6.86(dd)1E; 7.43(dd)1H; 7=61(s)lB? 7.69(d)1E; 8.01(s)lH. 3 DMSO: &1.51(d)3H; 5.41(q}lH; 6.88(dd)1H; 7.14(s)1Bj 7.73(d)Ui; 8.02 Cm)3H. 4 DMSO: S 5.11(s)2H; 6.91{dd)lE; 7.17(s)lH; 7.75(d)1H; 8.01(m)3H. 5 CDC13: S 3.73(s)3H; 5.07(s)2H; 6.71(s)1H; 6.86(dd)1H; 7.44(dd)1Η; 7.62(s)lH; 7.69(d)1H; 8.01(s)lH. 6 CDC13: $ l.ll(t)3H; 1.88(<3}3H; 4.13(g)2H; 5.15(d)1H; 6.65 (s)lH; 6.80(dd)lH; 7.66(d)IHj 7.70(s)2H; 7.99(s)lH. 7 CDCl^: £>1.17(t)3E; 1.91(d)3H| 4.17*(g)2E; 5.24(d) 1H; 6„94<dd) 1H; 7.07(d)1H; 7.15ís)lHj 7.70(dd)lH; 7.79(d)1H; 8.09(s)lH; 8.25(s)lH.

Nota: i>s significa simpleto largo — 17 ~

QUADRO VI (continuação)

Composto Ní!. Dados característicos (RMN) 8 CDC13íS l«ie(t>3Hf 1.91{d)3Hj 4.16 íd)2E; 5.26íq)IHj 6.92(m)2H| 7.17(s) 1H| 7,68(dd)1H; 7.81(d)1H? 7.95(s) IHj 8.09(s)1H. 9 CDC13:& 1.16(t)3Hy 1.89(d)3E| 4.15 íq)23; 5.21(q)lH; 6.89(dd)IHj 6.96 (d)IHj 6.99(s)IHj 7.43<dd)lEj 7.73 ím) 2E; 8.04(é)lH. 10 CDC13: S1.89(d)3H; 3.68(s)3H; 5.20 íq) 1H; 6.78 (s) 1H; 6.84(dd)lHj 7.43 (dd)lHj 7.61(s)lH; 7.68(d)IHj 8.01 Cs)lH. 11 CDC13: b 0.74(t)3H? 1.50(m)2H? 1.89 íd)3Hj 4.02(t)2H; 5.18(q)lHj 6.78 (s)lH? 6.84(dd)1H; 7.41(dd)lHj 7.60 ísHHj 7.68(d)1H; 8.00{s)lE. 12 CDC13í S 0.80(t)3H; 1.15(m)3Hj 1.45 ím)2H; 1.89 (d) 3Ej 4.06<t)2E; 5.16 (q)1H; 6.78(s)lH; 6.84<dd)lHj 7.41 ídd)IHj 7.61(s)lH; 7.67(d)IHj 8.00 Cs)lH. 13 CDC13í 81.15(t)3H; 1.86(d)3Hj 4.15 íq)2H? 4.09(q)lH; 6,71<s)lH; 6.90 íddílHj 7.43 ídd) IHj 7o63(ra)2H. 14 CDC13s 81.15(t)3H; 1.89íd)3Ej 4.15 íq)2H| 5.20{q)lEj 6.81{m)2Ej 7.70 íd)lHj 7.90(s)1H; 8.01<m)2E. - 18 - QOÃPRO ¥1 (continuação)

Composto NS. Dados característicos (RMN| 15 CDCI3 s S 1.14(t)3H; 1.88(d)3H? 4.13 Cq)2H; 5.176.78(m)2H* 7.67(d) lEí 8.Õ3(m)2H; 8.18(s)lH. 16 CDCt3: 81.14(t)3H; 1.88(d)3H* 4.13 (q)2Hy 5,19(q)lH? 6,81(m)2H; 7.71(d) lEf 7.95(s)IHj 8.02(s)1H; 8.17(s)lH. 17 CDQl^s b1.14(t)3E; 1.87(d)3Hj 4.14 <q)2Hj 5.19(q)1H; 6.78(dd)lH; 6.85 (s)lH? 7.69(d)1H; 8.02<s)lH; 7.44(s) 1H. 19 CDC13ϊ b1,86(d)3H; 5.01(q)IHj 5.39 (bs)lHj 6.34(bs)lH; 6.72(s)lH; 6.95 (dd)lH? 7.45(dd)1H; 7.63(s)lH; 7.72 (d)lHj 8.09(S)1E. 20 D6 DMSO: $ 1.66(d)3E; 3.52(s)9Hf 5.35 (q)lHj 6.93(dd)1H; 7.14(s)lH; 7.80(d) 1H; S.10(m)3H» 21 CDC13: &1.21(t)3H| 4.2ô(q)2H; 5.08 <s)2H| 6.92(m)2H; 6.99(d)1B? 7.44(dd) 1H; 7.75 (m)2H; 8,06<s)lH. 22 CDC13:S 1.26(t)3H; 4.22(q)2Hf 5.10(s) 2H? 6.95(dd)1E; 7.G6(m)2Eí 7.70(dd) IH; 7.80(d)IHí 8.08(s)1H; 8.25(β)1Η. 23 CDC13: b1.26(t)3H; 4.22(q)2H; 5.12(s) 2H; 6.95(m)3H; 7.12(s)lHj 7.69(dd)lH; 7.82(d)1H; 7.94(s)lHj 8.09(s)lH. 19 -

QVhDRO Vi. (contirraagáo)

Composto Ne. Dados caracteristicos (SMN) 24 CDCl3 ϊ í 1.24(t)3H; 4.20(g)2E? 4.99 (s)2Hj 6.85(s|Ifí? 6.95(dd)lH; 7.03 (d)lHf 7.48(dd)IHj 7.69(d)1H; (S)1H. 7.78 25 CDC13í S1.27(t)3Hj 4.12(q)2H; 5.04 (s)2H; 7.00(dd)lH? 7.04(s)lH; (d)1E; 7.74<d)2H? 8.28(s)lH. 7*10 26 CDC13í S1.27(t)3H; 4.13(q)2Hj 5.04 (s)2H; 6.93(d)1H; 7.02(dd)1H; 7.09 (s)lH; 7.70(dd)1H? 7.76(d)1H? (s)1H. 7.95 27 D6DMSOs S 5.12(s)2H? 7.00(dd)1H? 7.22 (s)1Hj 7.62(d)1H; 7.98(m)2E. 28 CDC13í&3.74(s)3H| 4.99(s)2Hj 6.66 (d)11; 6.91(dd)1H; 7.44(dd)lH ; 7.64 (s+d)2H. 29 CDC1-,i S 0*82(t)3E; 1.58(m)2H; 4.09 (t)2H; 4.97(s)2H; 6.65(s)lH; 6.91 (dd)1H? 7*43(dd)IHj 7.63(s+d)2H. 30 CDC13í £ 0.86(t)3Hj 1.25(m)3H; 1.54 (m)3H? 4.12(q)2Bf 4.98(s)2Hj 6.66(s) 1H; 6.91(dd)IHf 7.44(dd)lHí 7 (s+d)2H« .64 31 CDC13í í> 1.22(t)3E; 4.19(q)2Hj 4.96 (s)2H; 6.66(s)lH? 6.91(dd)lHj (dd)lH; 7.62(s+d)2H. 7.43 20 QUADRO VI (continuação)

Composto NQ. Dados caraeteristicos (RMN) 32 CDC13í S1.75(d)6H| 1.80(d)2.4H; 2.48 (s)6H; 5.01(q)O.8H* 5.71(q)02Hj 6.11 (s)0.2H; 6.69(s)0.8H; 6.87(dd)0.2H? 6.97(dd)0.8H; 7.46(dd)lHj 7.62(s}lHj 7.66(d)0.2Hj 7.73(d)0.8H; 8.0(é)0.2H; 8.09(s)0.8H. 33 CDC13í S1.24(t)3Hj 1.89(d)3H| 4.19 (q)2H? 5.27(q)IHy 6.78(S)1H; 7.01(dd) iHf 7.39(dd)lHj 7.59(s)lH| 7.68(d) 1H; 8.04(s)lH. 34 CDC13ϊ b1.28(t)3Hí 4.25(q)2H| 5.11 (S)2H| 6*78(s)lHj 7.0(dd)lH| 7*40 (dd)lH; 7.59(s)lH; 7.67(d)lHí 7.99 (s) 1H. 35 CDC13s Sl.90(d)3H; 3.73(s)3H? 5.29 (q)lHj 7.01(dd)1H; 7.40(dd)lH| 7.59 (s)1H; 7.66(d)1H; 8*03(s)lH. 36 d6 DMSO: S1.69(d)3H; 5.28(q)lH; 6.77 (s)1H; 6.91(dâ)lH; 7.75{d)lE? 7.99 (s+d)2Hj 8.41(s)lH, 37 CDC13sS 1.16(t)3H; 1.80(d)3H; 4.16 (q)2Bj 5*26(q)lHj 6*98(dd)lHj 7.24 (s)lH; 7,78(d)1H? 8.0(s)lHj 8.06(s) 1H; 8.26(s)lH. 38 CDC13í Sl.25(t)3Hí 4.21 (q)2H; 5*12(s) 2Hj 7*00(dd)iHf 7.18(s)lH,* 7.80(d)lH; 8.02(s)lH; 8.09(s)lH; 8.27(s)lH, - 21 -

Composto NQ. Dados característicos(RMN) 39 CDC13í Sl.24(t)3H| 4.21 (q)2H; 5.04 (s)2H; 7.05(dd)1H; 7.15(s)lH; 7.74 (d) 1H; 8.0(s)lHf 8.25(s)lH. 40 d6DMSO: δ1.64(d)3Hj S.61(q)lH? 7.05 (dd)1H; 7.28(d)1H; 7.66(d)1H; 8.04 (m) 2H. 41 D20: έ1.52(d)1H; 4.80(q)lRí 6.60 (dd)lfií 6.68(s)1H; 7.33(d)1H? 7.45 (d)lHj 7.48(s)lH; 7.84(s)lH. 42 CDClg; 81*86(d)3Hj 3.68(s)3H; 5.11 (q)lH; 6.72(s)lHf 6.89(dd)lHí 7.43 (dd)1H; 7.62(m)2H. 43 CDC13í 61.10(dd)6H; 4.98(m)lH; 5.06 (q) 1H; 6.70(d) 1H; 6.91(dd)lHí 7.42 (dd)lH? 7.62 (m)2H. 44 CDC13: S0.80(t)3Hf 1.15(m)2»? 1.46 (m)2H? 1.87(d)3H; 4.06(t)2H; 5.09 (q)lHj 6.72(d)1H; 6.89(dd)lH; 7.44 (dd)lHi 7.62 (m)2H. 45 CDC13iS 0.74(t)3H; 1.50(m)2H; 1.88 (d)3H; 4.03(t)2H; 5.10(q)lE; 6.71 (d)lHj 6.90(dd)1H; 7.43(dd)lH? 7.62 (m) 2Ξ. - 22 -

QUADRO VI (continuação)

Composto Nô. Dados característícos (RMN) 46 CDCl-jí S 1.88(d)3Hj 3*25(s)3H; 3.48 (m)2H; 4.24(m)2H; 5.15(q)lH; 6.75 <s)1Hj 6.89 (dd) IHj 7.44 (d) 1E,· 7.61 (m) 2H. 47 CDC13í &1.56<s)3Hf 1.96(s+d)6H? 5.23 (q)lH; 6.76(d) 1H; 6.92(dd)lHj 7*44 (dd) ΙΕ; 7.63 (m) 2H. 48 CDC13: δ1.14(t)3H; 1.86(d)3Hj 4.13 (q)2H; 5.08(q)lHj 6.60(d)1H; 6.85 (dd)1H? 7.63(d)IHj 7.72(s)2H. 49 CDC13s 81.20(t)3H? 1.91(d)3Hj 1.16 (q)2H; 5.18(q)lH; 6.94(d)1E; 6.99 (dd)1H; 7.15(s)lH; 7.71(dd)lHf 7.76 (d)lHi 7.96(s)lK. 50 CDCl3t Gl.l4(t)3H? 1.86(d)3H; 4.14 (q)2Ξ; 5.10 (q)lH; 6.76(d)1H; 6.85 (dd)lHj 7.65(d)IHj 7.91(s)lH; 8.00 (d) 1H. 51 CDC13: £>2.01(d)3H* S.45(q)lH? 6.88 (m)2H; 7.43(dd)lHj 7.62(s)lHj 7.69 (q)4l; 7.72(d)1E; 8.06(s)lH. 52 CDC13í Sl.50(s)3H; l«92(s)3Hf 1.98 (d)3H; 5.30(q)1H; 6.80(s)lH? 6.86 (dd)lH; 7.42(dd)1H; 7.61(s)lHj 7.68 (d)lHf 8.01(s)lH. - 23 -

Composto 53 54 55 56 61 62 63

QUADRO VI (continuação) HQ. Dados característicos (RMN) CDC13: Í 1.86(d)3H? 5.11(q)1H? 6.62 Cd)1H; 6.86(dd)1Ξ; 7.62(d)1H| 7.72 (s)2E. CDC13í $1.92(d)3H| 5.22(q)1H; 6.94 (d)lH; 6.99(dd)1H; 7.13(s)lH; 7.72 (dd)lHí 7.75(d)1H; 7.96(d)1H. CDC13í %1.89(d)3Hí 5.14(q)1H? 6.76 (s)lH,* 6.86(dd)1H; 6.65(d)lE; 7.90 (s)lH; 8.00(s)lH. D6DMSO: $ 1.54(d)3H? 3.14(s)3H; 5.39 Cq)lH? 6.86(dd)1H; 7.08(s)lH? 7.73 (d)lHj 7,98(m)2H; 8.05(s)lH. CDC13í S 1.18(t)3Hj 1,82(d)3H; 4.20 (q)2Ef 5.35(q)1H; 7.19(m)2H; 7.39 (ffi)2Hj 7.60(s)1H. CDC13í S1.15(t)3H; 1.75(d)3H;.2,6 (s)3H; 4.15(q)2H; 5.05(q)lH; 6.8(dd) IHj 6.9(d)1H; 7.4(dd)lH; 7.6(d+s)2H. CDC13i S1.2(t)3H; 1.85(d)3H; 2.65 (s)3H; 4.2(q)2H; 5.1(q)lH? 6.85(d) lHj 6.95(dd)IHj 7.3(d)IHj 7*4(dd+d) 2H; 7.7(s)1H. - 24

QUM3RQ VX (continuação) Composto l$e. Dados característicos (RMN) 64 CDC13í S1.25 (t)3H,* l,95(d)3H? 4.25 (q)2Hj 5.15(q}lH; 7.0(d)lHf 7.1(dd) 1H; 7.45(d)1H; 7,55(d)1H; 7.65(dd) 1H; 8.15(s)1H; 8.25(d)1H. 65 CDC13í s1.4ít)3H; 2,05(d)lEj 4.35 (q)2Hj 5.3(?)1H; 7.0(d)1H; 7,2(dd) (IHj 7,6(d) 1E; 7.7(d) 1H* 7.8(dd)lH* 8,05(d)1E| 8.3(s)1H. 66 CDC13: S1.25(t)3Hj 1.9(d)3H; 4.2(q) 2H| 5.15(q)lH; 6.9(d)lH? 7.05(dd)lHf 7.4(dd+d)2Ej 7,5(d)1H; 7.75(d)IHj 8.15 (s)lE. 67 CDC13í % 1.25(t)3Hí 1,9(d)2H; 4.2(q) 2H; 5.1 (q)IHj 7.05 (dd+d) 2E; 7.3(d) 1H? 7.7(s)2H; 8.05(s)lH. 68 CDC13í í> 1.3(t)3H; 4.25(q)2Ef 5.1(s) 2H; 7,l(dd)lH; 7,2 (d) 1H,· 7.25(d)1E; 7.4(dd)1H; 7,6{s)lH; 7.9(s)lH. 69 CDC13: $ 1.25(t)3H? 4.25(q)2H; 5.0 (s)2H; 7.25(m)2Hj 7.325(d)1H; 7.4 (dd)1H| 7.0(ε)1H, 70 CDC13; S1.3(t)3H; 4.3(q)2H; 5.05(s) 2E; 6.9(d)IHj 7.275(dd)lEf 7.45(d) 1E; 7.7(m)2Hf 7.95(d)1H.

25

QUADRO VI (continuação)

Composto NQ. Dados caracteristicos (RMN) 71 CDC13íS 1.3(t)3Hí 4.275(q)21? 5.05 (s)2H? 6.925(d)lHj 7.225(dâ)lH? 7.4 (m)2H; 7.525(d)11? 7.75(d)1H. 72 CDClg s S 3.4-4.2(broad hump)1H; 5.0 (s)2Hj 5.0(s)21? 7.225 (m) 21? 7.4(m) 2E? 7.6Cs)1H. 73 m.p. 250.2-252.2SC. m* = 454 74 CDC13 í S1.1(t)3H? 3.3(quinteto)2H; 4.9(s)21? 5.45(t)iH? 7.25(m)2H? 7.4 Cm)21; 7.6(s)1H. 75 CDC13í s1.13(t)3H? 1.80Cd)3H? 4.18 (q)2H? 5.30(q)lH? 6.95(m)2H; 7.40(dd) 11? 7.60Cs)1H? 7.81 Cd) 1H. 76 DMSO: S1.60(d)3H; 5.38(q)11? 7.04 (dd)lH? 7.24(d)11? 7.80Cd)1H; 8.01 (m) 21. 77 CDC13í S 1.2(t)3H? 1.8(d)31? 2.6Cs) 3H? 4.2<q)21? 5.01(q)1H? 7.25(d)11? 7,04(dd) 1H? 7.6(s)lH. 78 CDC13í S1.2(t)3H? 1.8(d)3H; 2.65(t) 3H? 4.2(q)2H? 5.1(q)11? 6.85(d)1H? 6.95(dd)1H? 7.1(d)iHf 7.4(dd)1H?7.7 Cd+s)21. - 26

QUADRO VI (continuação)

Composto Ne. Dados caracteristicos (RMN) 79 CDC13 í f> 1.25 (t) 3H; 1.9 (d) 3H? 4.2 (q) 2H; 5.1(q)IHj 7.05(dd+d)2H? 7.2(d) lHf 7.7(dd)lHf 7.85(dd)1H; 8.15(s) 1H; 8.25(d)1H. 80 CDC13í i 1.25(t)3Hi 1.9(d)3Hf 4.2 (q)2B; 5.1(q)lH; 6.9(d)lHj 7.05(dd) lHf 7.2(d)1H; 7.7(dd)lHí 7.85(d)lHj 7.95(d)1H; 8.15(s)lH. 81 CDC13: & 1.25(t)3Hf 1.9(d)3H; 4.2(q) 2H; 5.05(q)lH? 6.9 (d) 1H; 7.0(dd)lH; 7.1(d)IHj 7.4(dd)IHj 7.75(d)IHj 7.85(d)IHj 8.1(s)1H. 82 CDCL3í $1.2(t)3Hf 1.85(d)3H* 4.2(q) 2H; 5.0(ç) 1H; 6.8(dd+d)2H; 7.7(m) 1H; 8.05 (s)lH. 83 CDC13s $1.25(t)3H? 4.25(q)2Hj 4.8 (s)lHj 6.85 (d) 1H; 6.9(dd)IHj 7.4(dd) 1H; 7,6(s)1H; 7.75(d)IHj 7.9(s)lH. 84 CDC13i S1*25(t)3Hj 4.25(q)2H; 4.95 (s)2Hy 6.85 (d) 1H; 7.0(dd)lH; 7.425 (dd)1H; 7.6(s)IHj 7.85 (d) 1H. 85 CDC13: S1.25(t)3H; 4.25(q)2H? 5.0(s) 2H; 6.9(d)1H| 7.15(m)2H; 7.7(dd)lH; 7.95(m) 2H - 27

QUADRO VI (contirruag ão)

Composto NQ. Dados característicos (RMN) 86 CDC13í & 1.25(t).3Hf 4.25(q)2Hj 4.975 (s)2H? 6*95(d)1H; 7.025 (d) IHj 7.125 (dd)lH; 7*45(dd)IHj 7.75 (d) 1H,· 7.9 (d) 1H. 87 CDC13 í £> 4.8-5.2 (largo) 1H; 4.9 (s) 2Hf 6.875(d)1H; 7.0(dd)lH? 7.425(dd)lH; 7.6(s)lHf 7.825(d)1H. 88 Mass Spec. M* = 455 MH* = 456 m.p. 236.7-237.7eC 89 CDC13 í £>1.05(t)3H; 3.25(q)2H j 4.85 (s)2H; 5.45(t)lH; 6.875(d)IHj 7.1 (dd)1H? 7.42(dd)lH; 7.6(s)lH; 7.85 (d) 1H. 90 CDC13í $> l.l(t)3Hj 1.25(t)3H; 3.4(q) 4H? 5.0(s)2H; 6,85(d)1H? 6.92(dd)lH; 7.4(dd)lHf 7.55(s)1H; 7.8(d)1H. 91 CDC13í (5,025(s)2H; 6.95(m)2H; 7.1 (t)1H; 7,3(m)3H; 7.47(d)2H; 7.55(s) 1H; 7.8(d)lHf 9.35(s)lH. 92 p.f. 166,1—167,5SC 93 p.f. 135-136.loc 94 p.f. 123,2-128,6QC 28 -

QUADRO VI (continuação)

Composto NC. Dados caraeterísticos (RMN) 95 CDC13: Sl.l(t)3Hj 1.5(d)3H; 3.95-4.2 (m)3Hj 6.9(dâ)1H; 7.0(d)lH; 7.5(d) lHj 7.95(d+s)2H. 96 CDC13í £1.25(t)3H; 1.9(d)3H; 4.2(q) 2H; 5.15(q)lH; 7.1S(dd)lH; 7.45(d) 1H? 7.65(d) 1H; 8.Q0(ã)lH; 8.15(s)lH| 8.25(dJlH. 97 CDC13: £1.25(t)3H; 4.25(q)2H; 5.05 (s)2H; 7.3(dd)1H; 7.425(d)1H; 7.725 (d)1H; 8.0(d)1H; 8.25(s)lH. 98 CDC13í S1.25(t)3K; 1.9(d)3H; 4.2(q) 2H; 5.1(q)1H; 7.1(dd)lH; 7.25(d)1H? 7.85(â)lH? 8.0(d)1H; 8.15(s)lH? 8.25 (s)1H. 99 CDC13: b 1.25(t)3H; 4.2(q)2H; 6.0 (s) 2H; 7.2(m)2H; 7.95(d)lHj 8.0(d)1H; 8.25(S)1H. 100 CDC13í S1.25(t)3H; 1.95(d)3H; 4.25 (g)2Hf 5.4(q)1H; 7.15(d)1H? 7.27(dd) 1H; 7.44(ddx2)2H; 7.62(s)lH. 101 CDC13 í í 1.25(t)3H; 1.9(d)3H; 4.25(q) 2H; 5*35(q)lH; 6.92(d)1H? 7.02(dã)lHj 7.62(s)1H; 7.45(dd)1H? 7.8(d)1H. - 29 -

QUADRO VI (continuação)

Composto K5. Dados oaracterlsticos (RMN) 102 CDC13í S1.95 (d) 3H; 3.8(s)3H; 5.45(q) 1E; 7.15 (d) IH,* 7.2(dd)lB; 7.45(d)2H? 7.63(s)lH. 103 CDÇ13í S 1.17(d)3Hí 1.28(d)3H; 1.95 (d)3H; 5,l(q)lHf 5.35(q)lH; 7.15{d) 1H; 7.25(dd)lEí 7.42(d)2H; 7.63(sXlH. 104 CDC13í &3.85{s)3Hí 5.1(s)2H; 7.18(s) 1H| 7.3(d)2H; 7.45(dd)lH; 7.63(s)lH. 105 CDC13í S1.93{d)3E? 3.8(s)3H; 5.35(q) IH? 6.93(d)IHf 7.02(dd)lH; 7.45(dd) 1H? 7.63(s)lBf 7.8(d)1H. 106 CDC13: S1.15(d)3Hí 1.25(d)3Hj 1.9(d) 3Hf 5.06(q)1H; 5.3(q)lH; 6.9 (d) 1H; 7.03(dd)1H; 7.45(d)1H| 7.63(s)lH? 7.8 (d) 1H. 107 CDC13: MO.85+0.65 2 x t)3H; 1.1-1.2 (2xd)3Hj 1.4-1.6 (m)2H,· l,9(q)3H; 4.9 (mJlH; 5.3(q) 1H; 6.9(m)lH; 7.02(m)lH| 7.45(dd)IHf 7.65(s)lH? 7.8(d)lH. 108 CDC13: S 1.3(t)3H; 4.3{q)2H; 5.08(s) 2Ej 7.02(d)1H; 7.25(dd)1H? 7.45(d)1H; 7.65(d)1H; 7.77(dd)lH; 8.35(d)1H. 109 CDC13 s s 1.25(t)3H; 4.2(q)2H; 4.9(s)2E, 6.8(d)1H; 6.95(dd)1H; 7.7(s)2H; 7.82 (d) 1H. 30 -

Ê possível preparar os compostos de fõr mula (I) utilizando os processos gerais seguintes: a) fazendo reagir um composto de fórmula (II*):

em que os símbolos A, B e D possuem as significações defini^ das para a fórmula (I) e o símbolo J representa um grupo CF^CONB, com um composto de fórmula (III):

Ar-Z (XII) em que o símbolo Ar possui as significações definidas para a fórmula (I) e o símbolo Z representa um grupo removível, opcionalmente em presença de uma base; ou b) fazendo reagir um composto de fórmula (XXXXI):

(XXXXI) era que os símbolos Ar e W possuem as significações definidas para a fórmula (I) e os símbolos A* *, B' * e B*1 repre-sentam grupos seleccionados independeirtemente entre N, NR, NH, CR , CH ou CHR ; desde que pelo menos dois grupos repre 2 "" sentados pelos símbolos A* *, B*1 e D** sejam N, NR ou NB e pelo menos um dos grupos representado pelos símbolos A, B ou D suporte um átomo de hidrogénio, com um composto de fõr mula (VII):

R3 - <U R4 (VXD I 5

XR A j| w em que os símbolos X, R , e RD possuem as significações definidas para a fórmula (X) e o símbolo Z representa um grupo removível, num solvente orgânico, em presença de uma 31 -

base; 012 c) fazendo a ciclisaçâo dos compostos de fórmula (XXXXII):

C - XR“ (XXXXII)

R 3 4 5 em que os símbolos Ar, W, X, R , R e R possuem as signifi 30 cações definidas para a formula (I) e R representa hidrogénio ou alquilo inferior, em presença de um agente de desi dratação. Seguidamente são apresentados mais pormenores des ses processos gerais* possível preparar compostos de fórmula (IA) fazendo reagir um composto de fórmula (11) s

(11) ções definidas para a fórmula (IA), com um composto de fórmula (III):

Ar-Z (III) em que o símbolo Ar possui as significações definidas para a fórmula (I) e o símbolo Z representa um grupo removível, opcionalmente em presença de uma base.

Os grupos Z removíveis adequados englobam os haletos tais como os fluoretos, brometos e cloretos, e os sulfonatos tais como os metano-sulfonatos e os £-tolueno-sul fonatos.

As bases adequadas para utilização na reacção englobam bases tais como o hidreto de sódio, e os carbo • natos e os hidróxidos de metais alcalinos. . A reacção efectua-se preferencialmente - 32

num solvente orgânico tal como a dimetil-formamida, o dimetil--sulfóxido, um alcanol inferior ou uma cetona inferior. Adequa-damente trabalha-se a temperaturas moderadas, por exemplo compreendidas entre 20SC e 12QSC. Mais preferencialmente efectua--se a reacção a uma temperatura compreendida entre lOQSC e 110QC. Ê possível preparar compostos de formula (XI) a partir de compostos de formula (IV):

definidas para a fórmula (IA), fazendo a diazotação com ácido nitroso seguindo-se a hidrólise acida aquosa, por exemplo, em conformidade com o procedimento descrito em J. Org. Chem. (1977), 42(12), 2053.

Em alternativa é possível preparar os compostos de fórmula (II) gei que o símbolo V e diferente de eia no, a partir de compostos de fórmula (IV) por reacção com agua e com ácido sulfúrico a uma temperatura compreendida entre 150 e 170OC e a uma pressão compreendida entre 100 e 126 psi (unida des), por exemplo, em conformidade com o procedimento descrito em J.C.S. (1955) 2412.

Os compostos de fórmula (II) são novos e por isso constituem um aspecto adicional da presente invenção.

Os compostos de fórmula (IV) são preparados por redução do correspondente composto de gr.upo nitro de fórmula (V) em que os símbolos V, X, R , R4 e w possuem as si£ nificações definidas para a fórmula (IA)·

X-R‘ - 33 ,5 (V)

E possível utilizar uma ampla variedade de agentes redutores sendo possível a qualquer especialista na matéria seleccionã-los a partir da literatura química. A redu-ção pode ser eíectuada, por exemplo, utilizando titionito de sé dio ou estanho e ácido clorídrico, ferro e ácido clorídrico, ferro reduzido com ácido clorídrico em isopropanol ou hidrogénio com um catalisador de palãdio-em-carvão* A reacçao efectua--se preferencialmente num solvente orgânico tal como um álcool alquílico inferior opcionalmente misturado com água, a uma temperatura compreendida entre 2QQC e 9GQC.

Os compostos de formula (IV) são novos e por isso constituem um aspecto adicional da presente invenção, É possível preparar compostos de formula (V) a partir de compostos de fórmula (VI):

por reacção com compostos de fórmula (VII):

(VII)

nidas para a fórmula (ΪΑ) e o símbolo Z representa um grupo removível tal como anteriormente definido, utilizando solventes tais como a dimetil— formamida, o dimetil-sulfõxido ou (alquilo inferior)-cetonas, em presença de uma base tal como o hidreto de sódio, carbonatos ou hidróxidos de metais alcalinos, a tempe raturas compreendidas entre 20QC e 80QC.

Os compostos de fórmula (V) são novos e por isso constituem um aspecto adicional da presente invenção.

Os compostos de fórmulas (III), (VI) e (VII) são conhecidos ou podem ser preparados a partir de compo£ . tos conhecidos recorrendo a métodos conhecidos»

Os compostos de fórmula (IA) em que o 34 -

grupo Ar-W se encontra ligado em posições diferentes da posição 6 do anel do indazol podes ser preparados a partir de análogos dos compostos de formula (VI) de grupo nitro adequados* Esses análogos podem ser preparados recorrendo a métodos conhecidos na especialidade·

Os compostos de fórmula (IA) em que o símbolo W representa o grupo NH podem ser preparados fazendo reagir um composto de formula (VIII):

(VIII)

Λ Λ C em que os símbolos X, R , R e R possuem as significações defi nidas para a fórmula (I), com hidreto de sódio em dimetil- forma mida ou em dimetil-sulfóxido e fazendo reagir o aniãò assim for mado com um composto cte fórmula (111) tal como definido antes, em dimetil-formamida ou em dimetil-sulfóxido, a temperaturas compreendidas entre 50eC e 90CC. Ê possível preparar compostos de fórmula (VIII) a partir de compostos de fórmula (IV), tal como definido antes, por reacção com anidrido trifluoro-acêtico em conformidade com o procedimento descrito em J* Org. Chem., 1965, 30, 1287·

Os compostos de fórmula (VIII) são novos e por isso constituem um aspecto adicional da presente invenção·

Os compostos de fórmula (IA) preparados de acordo com o método anterior podem ser alquilados recorrendo a técnicas normalizadas para proporcionar compostos de fórmula (IA) em que o símbolo W representa um grupo NR ·

Os compostos de fórmula (ZA) em que o símbolo V representa o átomo de hidrogénio ligado ao átomo de carbono na posição 3 do anel do indazol e o símbolo W representa o átomo de oxigénio ligado ao anel do indazol na posição 6 podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IX): 35

em que o símbolo Ar possui as significações definidas para a fórmula (IA), por reacção com um composto de fórmula (VII) tal como definido antes, em solventes tais como a dimetil-formamida, o dimetil-sulfóxido, alcanóis inferiores, alçanonas inferiores, a temperaturas compreendidas entre 60QC e 100QC, em presença de uma base tal como o hidreto de sódio e carbonatos ou hidróxidos de metais alcalinos*

Os compostos de fórmula (IX) são preparados por desacilação dos compostos de fórmula (X):

24 em que o radical R representa um grupo alquilo inferior e o símbolo Ar possui as significações definidas para a fórmula (IA).

Os compostos de fórmula (IX) são novos e por isso constituem um aspecto adicional da presente invenção.

Os compostos de fórmula (X) são prepara dos a partir de compostos de fórmula (XI)j

(Xll segundo uma reacção de Jacobsen reaetion (C. Ruchardt and V* Hassmann, Synthesis, 375, 1972 e F* Trondlin, R, Werner and C. Ruchardt Ber., 367, 111, 1978), utilizando solventes tais como o benzeno ou o tolueno, a temperaturas compreendidas entre 805C e Í10OC.

Os compostos de formula (X) são novos e por isso constituem um aspecto adicional da presente invenção* - 36

Os compostos de fórmula (XI) são preparados por redução dos compostos de fórmula (XII):

É possível utilizar uma ampla variedade de agentes redutores os quais podem ser seleccionados pelos especialistas na matéria a partir da literatura química. A redução pode ser efectuada, por exemplo, utilizando ditionito de só dio ou estanho e ácido clorídrico, ferro e ácido clorídrico, ferro reduzido com ácido clorídrico em isopropanol, ou hidrogénio com um catalisador de palãdio-em-carvão. A reacção efectua--se preferencialmente num solvente orgânico tal como um álcool alqullico inferior, misturado facultativamente com água, a temperaturas compreendidas entre 20QC e 90SC»

Os compostcs de fórmula (XI) diferentes de 4-(2,4-dicloro-fenoxi)-2-metil-anilina são novos e por isso constituem um aspecto adicional da presente invenção.

Os compostos de formula (XII) são prepa. rados fazendo reagir um composto de fórmula (III) tal como defi nido antes, com o conhecido composto 4-metil-3-nitrofenol, em solventes tais como a dimetil-formamida, o dimefil-sulfõxido ou alcanonas inferiores a temperaturas compreendidas entre 90CC e 120CC, em presença de uma base tal como o hidreto de sódio e carbonatos ou hidróxidos de metais alcalinos.

Os compostos de fórmula (XII) diferentes de 4-(2,4-dicloro-fenoxi)-2-metil*-nitrQbeazeno são novos e por isso constituem um aspecto adicional da presente invenção.

Os correspondentes 5-ariloxi-indazóis podem ser produzidos por processos análogos utilizando materiais de partida adequados.

Os compostos de fórmula (IB): - 37

V

(ΙΒ) em que os símbolos Ar e V possuem as significações definidas pa ra a fórmula (IA) com a excepção do símbolo V não representar 25 um grupo halo-alquilo e o radical R representar um grupo de formula CI^COOR11 ou CH(CH3) COOR11 em que o radical R11 possui as significações definidas para a fórmula (IA) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (ΪΙΒ)

por reacção com um composto de fórmula (XII) tal como anterior-mente descrito na reacção de compostos de fórmula (II) com compostos de fórmula (III)«

Prepara-se o composto de fórmula (IIB), por exemplo, pelo método de Fueher e Tafel Ana* 303, 227, 1885, conforme se mostra no esquema seguinte: ch3o

“CEO

H

(IIB)

- 38 - (XIV)

0 composto de fórmula (UB) pode ser preparado por desmetilação de um composto de fórmula (XIII) uti lizando, por exemplo, tribrometo de boro a uma temperatura compreendida entre -70SC e -SOCO em dicloro-metano, seguindo-se fa cultativamente a esterificação com o álcool de radical E adequado, 0 composto de fórmula (XIII) pode ser preparado por ciclisação de um composto de fórmula (XIV) por re acção com ar a uma temperatura compreendida entre OSC e 20QC nu ma solução aquosa de hidróxido de sódio ou de potássio. S possível preparar um composto de fórmula (XIV) por redução de um composto de fórmula (XV) originando a sua amina correspondente, efectuando a diazotação com ni-trito de sódio e com ácido clorídrico concentrado seguindo-se outra redução do composto de diazónio utilizando, por exemplo, cloreto estanhoso em ácido clorídrico ou sulfito de sódio e dió xido de enxofre. É possível preparar um composto de fórmula (XV) a partir de um composto de fórmula (XVI) por reaeção com acetato de sódio e anidrido acético a uma temperatura compreendida entre 150©C e 18G6C.

Os compostos de fórmula (XVI) são compostos conhecidos. 0 esquema representado permite obter compostos de fórmula (IB) em que o símbolo V representa o átomo de hidrogénio, fí possível preparar outros compostos de fórmula (IB) em que o símbolo V é diferente do átomo de hidrogénio recorrendo a métodos normalizados. Por exemplo, o tratamento de um composto de fórmula (IB) em que o símbolo V representa o ãto mo de hidrogénio, com um haleto de alquilo inferior tal como o iodeto de metilo, ou com um sulfato de alquilo inferior tal como o sulfato de dimetilo ou o sulfato de dietilo permitiria obter compostos em que o símbolo V represente um grupo alquilo in ferior.

Em alternativa, o tratamento com um ha-loformato de alquilo inferior tal como o cloroformato de etilo permitiria obter compostos de fórmula (IB) em que o símbolo V representa um grupo COO-alquilo inferior. 39

0 esquema representado permite obter - 25 também compostos de formula (IB) em que o radical R represen- 11 ta um grupo de fórmula CE2CGOR * O tratamento desses compostos com uma base, por exemplo, t-butóxido de potássio, bis (trimeti^L -silíl)amida de potássio de litio, a temperaturas compreendidas entre QQC e -40QC em TKF, com iodeto de metilo permitiria obter os correspondentes compostos de fórmula (ΣΒ) em que o radical R25 representa um grupo de fórmula CH (CH^COOR^.

Os correspondentes 6-aril-oxi-indazõis podem ser obtidos por um processo análogo utilizando materiais de partida adequados.

Um método alternativo para a preparação de compostos de fórmula (XIII) é o método de Kariyone e Yagi C. A. 186340j, 93, 1980, representado no esquema seguinte: (XVI)

(XIII) É possível preparar um composto de fórmula (XIII) a partir de um composto de fórmula (XVII) por reac-çâo com carvão activado e com hidrato de hidrazina numa solução aquosa de hidróxido de sódio a uma temperatura compreendida entre 30SC e 80GC* Ê possível preparar um composto de fórmula (XVII) a partir de um composto de fórmula (XVI) tal como definido antes, por reacção com acido malônico e com formato de amónio em ácido fórmico a uma temperatura compreendida entre 40CC e 959C.

Os compostos de formula (IC) em que o símbolo W representa o átomo de oxigénio, o símbolo A representa o átomo de azoto, o símbolo B representa um grupo CR® e o » - 3 4 5 símbolo D representa um grupo de formula geral ¥CR R XR podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (XVIII): - 40 Λ

R Η (XVIII) em que o símbolo Ar e o símbolo R possuem as mesmas significa-ções definidas para a formula (IC), com um composto de formula (VII) tal como definido antes# num solvente adequado, por exemplo# o dimetil-sulfóxido# a dimetil-formamida, o acetonitrilo# uma (alquil inferior) -cetona, em presença de uma base adequada# por exemplo# o hidrato de sódio e um carbonato de metal alcalino# a uma temperatura compreendida entre 50CC e ÍOOCC.

Esta reacção produz dois regioisõmeros que podem ser facilmente separados utilizando técnicas conhecidas (por exemple, cromatografia ou ccf preliminar) para proporcionar dois compostos de fórmula (IC). £ possível preparar compostos de fórmula (XVIII) por ciclisaçao de compostos de fórmula (XXX)$ NH„

ArO m2 em que o símbolo Ar possui as significações definidas para a formula (IC), utilizando um ácido orgânico alifático adequado# a uma temperatura compreendida entre 100QC e 120QC, com ou sem solução aquosa de um acido minerai# por exemplo# ácido clorídri

Os compostos de fórmula (XVIII) são novos e por isso constituem um aspecto adicional da presente invenção.

Os compostos de fórmula (XIX) são prepa rados por redução do correspondente composto de dinitro de fór-

- 41 (XX)

Ê possível utilizar uma ampla variedade de agentes redutores os guais podem ser seleccionados pelos especialistas na matéria a partir da literatura química. A redução pode ser efectuada, por exemplo, utilizando boro-hidreto de sódio com um catalisador de palãdio-em-carvão. A reacção efee-tua-se preferencialmente num solvente orgânico tal como um álco ol inferior, facultativamente misturado com agua, a uma tempera tura compreendida entre -2GSC e 1QQC. £ possível preparar compostos de fórmula (XX) por nitração de um composto de fórmula (XXI):

(XXI) utilizando um agente de nitração tal como o nitrato de potássio misturado com ácido sulfurico concentrado. A reacção efectua-se preferencialmente num solvente adequado tal como o anidrido ace tico, o dicloreto de metileno, o dicloreto de etileno ou o acido sulfurico concentrado. Utiliza-se adequadamente temperaturas variáveis entre -20CC e 25CC.

Os compostos de formula (XXI) são prepa rados fazendo reagir m-nitrofenol com um composto de fórmula (III) tal como definido antes, num solvente orgânico, por exemplo, o dimetil-sulfóxido, as (alquil inferior)-cetonas tais como a acetona ou a butanona, as glimas inferiores, por exemplo, MeQC^CE^QMe, em presença de uma base, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos (KOH) ou carbonatos de metais alcalinos IK2C03), a uma temperatura compreendida entre SOSC e 120SC.

No caso de se desejar preparar um composto de fórmula (IC) em que o grupo ArW esta acoplado a outras posições sobre a parte carboxílica do anel do benzimidazol, po-der-se-ã utilizar um análogo dinitro adequado de um composto de fórmula (XX)· Esses compostos podem ser preparados a partir de materiais de partida conhecidos recorrendo a métodos conhecidos na especialidade. £ possível preparar compostos de fórmula (XVIII) a partir de compostos de fórmula (XXII): - 42 -

ArO

NHCO-alquilo inferior (XXII) em que o símbolo Ar possui as mesmas significações definidas pa ra a fórmula (1C) fazendo o aquecimento num ácido alifático inferior adequado a uma temperatura compreendida entre 10QQC e 120QC. Ê possível preparar compostos de fórmula (XXII) por redução de compostos de fórmula (XXIII):

ArO

(XXIII) NHCO-alquilo inferior em que o símbolo Ar possuí as mesmas significações definidas pa ra a fórmula (IC) utilizando uma ampla variedade de agentes redutores os quais podem ser seleccionados pelos especialistas na matéria a partir da literatura química. A redução pode ser efectuada, por exemplo, utilizando tricloreto de titãnio em solução aquosa de ácido clorídrico, a uma temperatura compreendida entre OQC e 10QC. Ê possível preparar compostos de fórmula (XXIII) por nitraçãõ de compostos de fórmula (XXIV)s (XXIV)

ArO —V 7—HHCO-alquilo inferior em que o símbolo Ar possui as mesmas significações definidas pa ra a fórmula (IC) utilizando um agente de nitraçãõ tal como o ácido nítrico concentrado em solução de anidrido acético a uma temperatura compreendida entre -10QC e OQC. Ê possível preparar compostos de fórmula (XXIV) fazendo reagir compostos de fórmula (XXV): (XXV) HO—^ HHCO-alquilo inferior 43 -

com compostos de fórmula (Z1X) tal como anteriormente definido, num solvente orgânico tal como DMSO, DMF, (alquil inferior)-ce-tonas, em presença de uma base, por exemplo, hidróxidos ou carbonatos de metais alcalinos a uma temperatura compreendida entre 50QC e 120CC.

Os compostos de fórmula (XXV) são compostos conhecidos ou ê possível prepara-los a partir.de compostos conhecidos recorrendo a métodos conhecidos.

Um método alternativo para a preparação de compostos de fórmula (IC) em que o símbolo W representa o átomo de oxigénio, o símbolo A representa o átomo de azoto, o símbolo D representa o grupo NE e o símbolo B representa um gru po de fórmula geral C-CR^R^XR1 2 3 consiste em fazer a exclisação de um composto de fórmula (XXVI):

(XXVI) 12 3 em que os símbolos Ar, X, R , R e R possuem as mesmas signifi cações definidas para a fórmula (IC) em presença de um agente de desidratação tal como o pentõxido de fósforo a uma temperatu ra compreendida entre 1200c e 1600C.

Os compostos de formula (XXVI) são preparados a partir de compostos de fórmula (XIX) tal como ante-riormente definido, por reacção com um composto de fórmula (XXVII):

C00H l R3-C-R4 (XXVII) 44 - 1 5 2 X-R3 3 η A c em que os símbolos R , R , R e X possuem as mesmas significações definidas para a fórmula (IC), num solvente tal como o éter dietílico ou o dicloro-metano a uma temperatura compreendi da entre 10QC e 25QC, em presença de diçiclo-hexil-carbo-di-imi da. 4

Os compostos de fórmula (XXVIX) são com

postos conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos recorrendo a métodos conhecidos.

Também ê possível preparar compostos de formula (IC) em que o símbolo A representa o átomo de azoto, o

símbolo D representa um grupo N-alquila inferior e o símbolo B 3 4 5 representa ura grupo de fórmula OCR R XR a partir de compostos

(XXVIII) s 3 4 5 em que os símbolos Ar, X, R , R e R possuem as mesmas signifi cações definidas para a fórmula (1C), utilizando o procedimento descrito para a preparação de compostos de fórmula (1C) a partir de compostos de formula (XXVI).

Os compostos de fórmula (XXVIII) são preparados a partir de compostos de fórmula (XXIX):

(XXIX) em que os símbolo Ar possui as mesmas significações definidas para a fórmula (IC), utilizando o procedimento descrito para a preparação de compostos de fórmula (XXVI) a partir de compostos de fórmula (XIX)*

Os compostos de fórmula (XXIX) sao preparados por redução dos compostos de fórmula (XXX)$

(XXX) em que o símbolo Ar possui as mesmas significações definidas pa ra a fórmula (ic), utilizando uma ampla variedade de agentes re dutores os quais podem ser seleccionados pelos especialistas na matéria a partir da literatura química* A redução pode ser efec tuada, por exemplo, utilizando boro-hidreto de sódio com um catalisador de palãdio-em-carvão, A reacção efectua-se preferen- - 45

cialmente num solvente orgânico tal como um álcool inferior, fa cultativamente misturado com água, a temperaturas compreendidas entre -20OC e IQec.

Os compostos de fórmula (XXX) são prepa rados a partir de compostos de fórmula (XX) tal como anterior-mente definido, a uma temperatura compreendida entre 150C e 25Q C, em solventes tais como a dimetil-formamida e os alcanóis inferiores, por reacção com (alquil inferior)-aminas adequadas, em presença de uma base adequada, por exemplo, a trietil-amina.

Existe outro aspecto da presente invenção que consiste na preparação de compostos de fórmula (IC) em que o símbolo W representa um grupo -NE-, por reacção de composs tos de fórmula (XXXI):

(XXXI)

I 5 X-R ♦ 3 4 5 em que os símbolos X, R , R e R possuem as mesmas significações definidas para a fórmula (IC) , com hidreto de sódio em DMF ou DMSO e fazendo reagir o anilo assim formado com um composto de fórmula (VII) tal como anteriorraente definido, em DNF ou DMSO, a uma temperatura compreendida entre 5QQC e 90QC. É possível preparar compostos de fórmula (XXXI) a partir de compostos de fórmula (XXXII):

(XXXII) por reacção com anidrido trifluoro-acético, em conformidade com o procedimento descrito em J. Org. Chem., 1965, 30, 1287»

Os compostos de fórmula (XXXII) são pre parados por redução do correspondente composto de grupo nitro de fórmula (XXXIII): 46

(XXXIII) Ê possível utilizas uma ampla variedade de agentes redutores os quais podem ser seleccionados pelos especialistas na matéria a partir da literatura química. A redução pode ser efectuada, por exemplo, utilizando ditionito de sõ dio ou estanho e ácido clorídrico, ferro acido clorídrico, ou hidrogénio com um catalisador de palãdio-em-carvão. A reacçlo efectua-se preferencialmente num solvente orgânico tal como um álcool alquílico inferior, misturado facultativamente com água e a temperaturas compreendidas entre 20QC e 9QQC. Ê possível preparar compostos de formula (XXXIII) a partir de compostos cie fórmula (XXXIV):

NO

XO (XXXIV)

H por reacção com compostos de formula (VII) tal como definido an tes, em conformidade com o procedimento utilizado para a preparação de compostos de fórmula (IC) a partir de compostos de fór mula (XVXI1).

Os compostos de fórmula (XXXIV) são com postos conhecidos.

Também ê possível preparar compostos de fórmula (IC) em que o símbolo A representa o átomo de azoto, o

símbolo B representa um grupo C-CF,, o símbolo B representa um » 3 4 5 J grupo de formula geral NCR R XE e o símbolo W representa o ato mo de oxigénio, a partir de compostos de fórmula (XXXV) í

- 47 (XXXV)

3 4 5 em que os símbolos R, R, R e X possuem as mesmas significações definidas para a formula (IC), por reacção com compostos de fórmula (III) tal como anteriormente definido, num solvente orgânico tal como DMF, DMSO, (alquil inferior)-cetonas, em presença de uma base tal como os hidróxidos ou os carbonatos de me tais alcalinos, a uma temperatura compreendida entre 50SC e 120SC.

Os compostos de fórmula (XXXV) são preparados a partir de compostos de fórmula (XXXVI):

(XXXVI) por desmetilação utilizando tribrometo de boro num solvente orgânico tal como © dicloro-metano â temperatura de -70SG seguin-do-se a esterificação utilizando um álcool, por exemplo, o eta-nol e ácido sulfórico concentrado a uma temperatura compreendida entre 60QC e 80SC.

Os compostos de fórmula (XXXV) são novos e por isso constituem um aspecto adicional da presente invenção. 1 possível preparar compostos de fórmula (XXXVI) a partir de 6-metoxi-2-trifluoro-metil-benzimida20l por reacção com compostos de fórmula (VII) tal como anteriormen te definido, num solvente orgânico tal como o acetonitriio, DMF, (alquil inferior)-cetonas, em presença de uma base tal como os hidróxidos ou os carbonatos de metais alcalinos a uma tem peratura compreendida entre 50SC e 120SC, Ê possível preparar o composto 6-metoxi -2-trifluoro-metil-benzimidazol a partir do composto conhecido cloridrato de 4-metoxi-l,2-fenileno-diamina por reacção com ani drido trifluoro-acético em ácido trifluoro-acêtico a uma temperatura compreendida entre 70SC e 80se, em conformidade com o mé todo geral descrito em Organic Synthesis Coll Vol. II p65.

Os compostos de fórmula (XXXVI) são novos e por isso constituem um aspecto adicional da presente invenção. - 48

Ê possível preparar compostos de fórmula (IC) em que o símbolo B representa um grupo CR6, o símbolo W g representa o átomo de oxigénio e o radical R representa o grupo CR, a partir de compostos de fórmula (XXXVII):

(XXXVII) em que o símbolo Ar possui as mesmas significações definidas pa. ra a fórmula (IC) por reacção com um composto de fórmula (VII) tal como anteriormente definido, num solvente adequado, por exemplo, o acetonitrilo, o dimetil-sulfõxido, a dimetil-formand da ou uma (alquil inferior)-cètona, em presença de uma base ade quada, por exemplo, um carbonato ou um hidreto de um metal alca lino a uma temperatura compreendida entre 7GQC e 1000C. Esta re acção proporciona dois regioisõmeros que podem ser facilmente separados recorrendo a técnicas conhecidas (por exemplo, a cro-matografia ou a ccf preliminar) para proporcionar dois compostos de fórmula (IC). É possível preparar compostos de fórmula (XXXVI!) a partir de compostos de formula (XXXVXXI):

em que o símbolo Ar possui as mesmas significações definidas pa ra a fórmula (IC), em conformidade com o método de S. Takahashi e H. Kano, Chem* Pharm. Buli(Tokyo), 1219, 14, 1966,

Gs compostos de fórmula (XXXVII) são no vos e por isso constituem um aspecto adicional da presente invenção. É possível preparar compostos de fórmula (XXXVIII) fazendo a ciclisação de compostos de fórmula (XXXIX): - 49 -

Ar-o

NHCH2CN (XXXIX)

NO 2 em que o símbolo Ar possui as mesmas significações definidas pa ra a fórmula (ic) * em conformidade com o método de D J Moody e outros J G S Perkin I, 1988, 681,

Os compostos de formula (XXXVIII) são novos e por isso constituem um aspecto adicional da presente in venção* Ê possível preparar compostos de formula (XXXIX) a partir de compostos de formula (XXXX):

Ar-G

NH 2 (XXXX) 2 em que o símbolo Ar possui as mesmas significações definidas pa ra a fórmula* (IC), recorrendo ao método de D J Moody e outros JCS Perkin I, 1988, 681.

Os compostos de formula (XXXIX) são novos e por isso constituem um aspecto adicional da presente invenção. Ê possível preparar compostos de fõrmu- la (XXXX) a partir de compostos de formula (XXIII) tal como an-teriormente definido, por hidrólise utiligando, por exemplo# ácido sulfúrico ou ácido clorídrico aquoso em solução de um álcool inferior, por exemplo, o etanol, a uma temperatura compreendida entre 60QC e 100OC.

Se desejado é possível executar um ou

nilo faz-se a hidrólise para proporcionar o ácido correjs pondente.

a esterificação ou prepara-se um sal, amida# sulfonamida, hidrazida ou derivado de hidrazínio* e iii) no caso de o radical R representar um álcool# faz-se a oxidação para proporcionar o correspondente ácido ou al- 50

deido. 5 iv) no caso de o radical R representar um grupo alcoxi-carbo nilo, faz-se a redução para proporcionar um álcool. v) no caso de o radical R representar uma amida, faz-se a desidratação para proporcionar o nitrilo correspondente. vi) no caso de o símbolo A representar o átomo de azoto prepa ra-se um sal de amónio quaternário. 5 vii) no caso de o radical R representar um grupo alcoxi-carbo 3 4 nilo, n representar 0 e um ou os dois radicais R e R re presentarem o átomo de hidrogénio, efectua-se a alquila-ção mediada por ma base para proporcionar o corresponden te ester substituído·

Os compostos de fórmula (I) são herbici^ das activos e por isso, de acordo com outro dos seus aspectos, a presente invenção proporciona um processo para destruir ou aniquilar totalmente plantas indesejadas, consistindo esse processo em aplicar ãs plantas ou ao meio onde as plantas se desen volvem, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) tal como anteriormente definido.

Os compostos de fórmula (I) são activos contra uma ampla variedade de ervas daninhas incluindo as espécies monocotiledóneas e as dicotiledóneas. Demonstram também possuir alguma seleetividade relativamente a diversas espécies; podem ser utilizados como herbicidas selectivos em culturas de algodão, soja, milho, arroz e trigo.

Os compostos de fórmula (I) podem ser aplicados directamente ã planta (aplicação post-emergência) ou sobre o solo antes do nascimento da planta (aplicação pré-emer-gência). São particularmente úteis quando aplicados post-emer-gência.

Os compostos de fórmula (1) podem ser aplicados por si sós para inibirem o desenvolvimento das plantas, para as danificar gravemente ou para as aniquilar e são utilizados preferencialmente sob a forma de uma composição conjs tituída por um composto da presente invenção misturado com um veiculo constituído por um diluente sólido ou liquido. \ Em consequência, e ainda de acordo com 1 outro dos seus aspectos, a presente invenção proporciona compo- - 51 -

sições para inibirem o crescimento das plantas, para as danificar ou para as aniquilar, constituídas por um composto de fõrmu la (I) tal como anteriormente definido e por um diluente ou vej[ culo inerte.

As composigões que incorporam compostos de fórmula (I) englobam as composições diluídas que se destinam a utilização imediata e as composições concentradas as quais ne cessitam de ser diluídas antes da sua utilização, normalmente com água. Preferencialmente essas composições contêm entre 0,01% e 90% em peso de ingrediente activo. As composições diluidas prontas para utilização imediata contêm preferencialmente entre 0,01% e 2% de ingrediente activo ao passo que as composições concentradas podem conter entre 20% e 90% de ingrediente activo, embora normalmente seja preferível que contenham entre 20% e 70%.

As composições sólidas podem apresentar -se sob a forma de grânulos ou sob a fôrma de pôs para polvilhar em que o ingrediente activo se encontra misturado com um diluen te sólido finamente dividido por exemplo, caulino, bentonite, terras de diatomáceas, dolomite, carbonato de cálcio, talco, magnésio em pó, terras de Fuller e gesso. Também podem ser apre^ sentadas sob a forma de põs ou grãos dispersíveis, incorporando um agente humectante para facilitar a dispersão do pó ou dos grãos no líquido» As composições sólidas sob a forma de um pó podem ser aplicadas por polvilhação foliar.

As composições líquidas são constituídas por uma solução ou por uma dispersão de um ingrediente acti vo em água contendo facultativamente um agente tensio-activo, ou podem ser constituídas por uma solução ou por uma dispersão de um ingrediente activo num solvente orgânico e miscível com a ãgua o qual fica disperso sob a forma de gotícuias em água.

Os agentes tensio-activos podem ser de tipo cationico, anionico ou não iõnico ou suas misturas. Os agentes de tipo cationico são, por exemplo, os compostos de amõ nio quaternário (por exemplo, brometo de cetil-trimetil-amõnio). Os agentes de tipo aniõnico adequados são os sabões; os sais de monoesteres alifáticos de ácido sulfurico, por exemplo, o lau-rilfsulfato de sõdio; e os sais de compostos aromáticos sulfona - 52 -

dos, por exemplo, dodecil-benzeno-sulfonato de sódio, ligno-sul. fonato de sódio, cálcio e amónio, butil-naftaleno-sulfonato e uma mistura dos sais sódicos de di-isopropilo e ácido tri-iso-propil-naftaleno-sulfónico. Os agentes de tipo não iónico adequados sao os produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois gordos tais como o álcool oleílico e o álcool cetílico, ou com alquil-fenõis tais como o octil- ou o nonil-fenol (por exemplo, *Agrai 90") ou o octil-cresol. Outros agentes não iõni cos são os esteres parciais derivados de ácidos gordos de cadeia longa e de ánidridos de hexitol, por exemplo, o mono-laura to de sorbitano; os produtos de condensação do ester parcial com óxido de etileno; e as lecitinas; e os agentes tensio-aeti-vos de silicone (agentes tensio-activos solúveis era água que possuem uma estrutura que incorpora uma cadeia de siloxano, por exemplo, "Silwet 1*77"). Existe uma mistura adequada em óleo mineral que ê "Atplus 411F".

As soluções ou dispersões aquosas podem ser preparadas dissolvendo o ingrediente activo em água ou num solvente orglnico contendo facultativamente agentes humectantes ou dispersantes e depois, no caso de se utilizar solventes orgã nicos, adiciona-se a mistura assim obtida a uma determinada quantidade de água contendo facultativamente agentes humectantes ou dispersantes. Os solventes orgânicos adequados englobam, por exemplo, o dicloreto de etileno, o álcool isopropílico, o propileno-glicol, o álcool de diacetona, o tolueno, o querosene, o metil-naftaleno, os xilenos e o tricloro-etileno.

As composições para utilização sob a forma de soluções ou dispersões aquosas são fornecidas geralmen te sob a forma de um concentrado contendo uma proporção elevada de ingrediente activo, fazendo-se depois a diluição do concentrado com água antes da sua utilização. Geralmente é necessário que esses concentrados suportem longos períodos de armazenagem e que apõs essa armazenagem sejam susceptíveis de serem diluídos com água de modo a formar preparações aquosas que permaneçam h© mogêneas durante um período de tempo suficiente que permita a sua aplicação utilizando equipamento de aspersão convencional. | Os concentrados contêm convenientemente entre 20 e 90%, de pre- .1 ferencia entre 20 e 70% em peso de ingrediente(s) activo(s). As - 53 -

preparações diluídas prontas para utilização podem conter quantidades variáveis de ingrediente(s) activo(s) consoante o fim visado? normalmente utiliza-se quantidades variáveis entre 0,01% e 10,0% e preferencíalmente compreendidas entre 0,1% e 2% em pe so de ingrediente(s) activo(s).

Uma forma preferencial de composição concentrada incorpora o ingrediente activo o qual foi finamente dividido e que depois foi dispersado em agua em presença de um agente tensio-aetivo e de um agente de suspensão. Os agentes de suspensão adequados são os colõides hidrofilicos e englobam, por exemplo, a polivinil-pirrolidona e a çarboxi-metil-celulose de sódio, e as gomas vegetais, por exemplo, a goma de acácia e a goma de alcantira* Os agentes de suspensão preferenciais são aqueles que conferem propriedades tixotropicas ao concentrado e que lhe aumentam a viscosidade. Como exemplos de agentes de sus pensão preferenciais refere-se os silicatos minerais colõidais hidratados tais como a montmorilonite, a beidelite, a nontroni-te, a hectorite, a saponite e a suacorite. A bentonite é especialmente preferida. Os outros agentes de suspensão englobam os derivados de celulose e álcool polivinílico» A taxa de aplicação dos compostos da presente invenção dependerá de diversos factores incluindo, por exemplo, o composto escolhido para utilização, a identidade das plantas cujo crescimento se pretende inibir, as formulações se-leccionadas para utilização e ainda do facto de o composto se destinar a aplicação na folhagem ou por absorção pelas raízes. Contudo, de um modo geral, considera-se adequada uma taxa de aplicação variável entre 0,01 e 20 quilogramas por hectare sendo preferível uma taxa variável entre 0,025 e 10 quilogramas por hectare.

As composições da presente invenção podem incorporar, para alem de um ou vários compostos da presente invenção, um ou vários compostos que não são da presente invenção mas que possuem actividade biológica, por exemplo, activida de herbicida, fungicida, insecticida (opcionalmente com um agen te sinérgico insecticida) ou actividade reguladora do crescimen to das plantas. Em consequência, de acordo ainda com outro dos seus aspectos, a presente invenção proporciona uma composição 54 -

herbicida constituída por uma mistura de pelo menos um composto herbicida de formula (I) tal como definida antes com pelo menos um herbicida diferente. O herbicida diferente pode ser qualquer herbicida que não seja de fórmula (I). Geralmente serã um herbi cida que possua uma aeção complementar na aplicação particular.

Os exemplos de herbicidas complementares úteis englobam: A. benzo-2,1,3-tiadiazin-4-ona-2,2-dióxidos tais como a benta zona; B. herbicidas de hormonas, particularmente os ácidos fenoxi--alcanóicos tais como MCPA, MCPA-tioetilo, diclorprop, 2, 4,5-T, MCPB, 2,4-D, 2,4-DB, mecoprop, triclopir, clopira-lida, e seus derivados (por exemplo, sais, esteres e ami-das); C. derivados de 1,3-dimetil-pirazol tais como pirazoxifeno, pirazolato e benzofenap; D. Dinitrofenõis e seus derivados (por exemplo, acetatosJ tais como dinoterb, dinoseb e seu ester, acetato dinoseb; E. herbicidas de dinitro-anilina tais como dinitramina, tri-fluralina, etalflurolina, pendimetalina, orizalina; F. herbicidas de aril-ureia tais como diurona, flumeturona, metoxurona, neburona, isoproturona, clorotolurona, cloroxu rona, linurona, monolinurona, clorobromurona, daimurona, metabenztiazurona; G. fenil-carbamoil-oxi-fenil-carbamatos tais como fenmedifam e desmedifam; H. 2-fenil-piridazin-3~onas tais como cloridazona e norflura-zona; I. herbicidas de uracilo tais como lenacilo, bromacilo e ter-bacilo; J. herbicidas de triazina tais como atrazina, simazina, azi-protrina, cianazina, prometrina, dimetametrina, simetrina e terbutrina; K. herbicidas de fosforotioato tais como piperofos, benzulida e butamifos; . L. herbicidas de tiol-carbamato tais como cicloato, vemolato, 1 molinato, tiobencarb, butilato*, EPTC*, tri-alato, di-ala- 55 ~

to, esprocarb, tiocarbazil, piridato e dimepiperato; M. herbicidas de 1,2,4-triazin-5-ona tais como metamitrona e metribuzina; N. herbicidas de ácido benzõico tais como 2,3,6-TBA, dicamba e clorambeno; O. herbicidas de anilida tais como pretilaclor, butaclor, ala clor, propaclor, propanil, metazaclor, metolaclor, aceto-clor e dimetaclor; P. herbicidas de di-halo-benzonitrilo tais como diclobenil, bromoxinil e ioxinil; Q. herbicidas de halo-alcanõicos tais como dalapona, TCA e seus sais; R* herbicidas de eter difenílico tais como laetofeno, fluro-glicofen ou seus sais ou esteres, nitrofeno, bifenox, aci-fluorofeno e seus sais e esteres, oxifluorfeno, foraesafeno, clornitrofeno e clometoxifeno; S. herbicidas de fenoxi-fenoxi-propionato tais como diclofop e seus esteres tais como o ester metilico, fluazifop e seus esteres, haloxifop e seus esteres, guizalofop e seus esteres e fenoxaprop e seus esteres tais como o seu ester etílico; T. herbicidas de ciclo-hexano-diona tais como aloxidim e seus sais, setoxidim, cicloxiidim, traleoxidim e cletodim; U. herbicidas de sulfonil-ureia tais como clorosulfurona, sul foneturona, met-sulfurona e seus esteres; benz-sulforona e seus esteres tais como DPX-M6313, clorimurona e seus esteres tais como o seu ester etílico, pirimissulfurona e seus esteres tais como o seu ester metilico, esteres do ácido 2-[3-(4-metoxi-6-metil-l,3,5-triazin-zil)-3-metil-ureido--sulfonil)-benzõico tais como o seu ester metilico (DPX--LS300) e pirazossulfurona; V* herbicidas de imidazolidinona tais como imazaquina, imaza-metabenz, imazapir e seus sais de amõnio, imazetapir; W, herbicidas de aril-anilida tais como flamprop e seus esteres, benzoilprop-etilo, diflufenicano; X· herbicidas de aminoácidos tais como glifosato e glufosina-to e seus sais e esteres, sulfosato e bialafos; Y. herbicidas de organo-arsenicos tais como o metano-arsonato 56

de mono-sódio (MSMA) ? Z. herbicidas de derivados de amidas tais como napropamida, propizamida, carbetamida, tebutara, bromobutido, isoxabeno, naproanilida e naptalam; AA. herbicidas diversos incluindo etofumesato, cinmetilina, di fenzoquat e seus sais tais como o seu sal metil-sulfato, clomazona, oxadiazona, bromofenoxim, barbano, tridifano, flurocloridona, quinclorac, ditiopir e mefanacet? BB. Os exemplos úteis de herbicidas de contacto englobam: herbicidas de bipiridilio tais como aqueles em que o compo nente activo ê o paraquat e aqueles em que o componente ac tivo ê o diquat; * Esses compostos devem ser utilizados preferencialmente em combinação com um agente de protecção tal como a di-clormida.

Os Exemplos que se seguem ilustram a presente invenção: EXEMPLO 1

Este Exemplo ilustra a preparação do composto 1 do Quadro I.

Passo A

Dissolveu-se 6-nitro-indazol (10 g) em 3 DMF seca (100 cm ) e adicionou-se-lhe progressivamente uma suspensão de hidreto de sódio a 50% (2,94 g), sob agitação. Decor ridos 20 minutos adicionou-se 2-bromo-propionat© de etilo (8 cm ) e agitou-se a mistura 1 temperatura ambiente durante 4 horas, verteu-se em ãgua (11) e extraiu-se com acetato de etilo quatro vezes. Lavou-se com ãgua os extractos orgânicos combinados, secou-se (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se o filtrado no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia (Si02; hexano/ /eter t-butil-metílico, 7:3) para proporcionar 2-(6-nitro-inda-zol-l-il)propionato de etilo (1,3 g); p.f. 99,7-100,lec; M+=263 EMN(CDC13): 1.21(t)3B? 2.0(d)3H; 4.2(q)2H; 5.41(q)1H; 7.25(s) IHj 7.85(d)1H; 8.05 (d) 1H; 8.19(s)lHj 8.4(s)lH. - 57

Passo B

Agitou-se conjuntamente 2-<6-nitro-inda 3 zol-l-il)propionato de etilo (1 g), agua (3,7 cm ) e ferro redu zido (2,3 g) em isopropanol (17 cm ) â temperatura ambiente» Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (0,14 cm ) e agitou--se a mistura e aqueceu-se ao refluxo durante 20 minutos. Fil-trou-se a mistura através de "hyflo" ainda quente e lavou-se a almofada de filtração com etanol. Concentrou-se no vácuo o filtrado combinado e purificou-se o resíduo por cromatografia (SÍO2) CHClg/êter, 3:1) para proporcionar 2-(6-amino-indazol-l--il)propionato de etilo (0,64 g). M+=233. BMN(CDC13): 1.19(t)3H; 1.88(d)3H? 3.88(s)2H? 4.16(q)2H; 5.18(q) IHf 6.52(s)1H; 6.58(dd)lH; 7.49(d)1H; 7.97(s)lH.

Passo C

Agitou-se 2-(6-amino-indazol-l-il)pro pionato de etilo (0,49 g) em conjunto com acido sulfurico quen-te a 35% (2,12 cm ), adicionou-se gelo (2,12 g) e arrefeceu-se a mistura com um banho de gelo/sal. Gota a gota adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (0,187 g) em água (2 em ) â tem peratura de 0QC. Agitou-se a mistura durante 5 minutos a temperatura de 0OC e adicionou-se-lhe alguns cristais de ureia. Depois adicionou-se uma solução de nitrato de cobre (II) hidrata-do (8 g) em água (74 cm ) seguindo-se a adição de óxido de cobre (I) (0,3 g) e agitou-se a mistura durante 15 minutos â temperatura de 0CC e durante 1,5 horas ã temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura de reacção quatro vezes com acetato de etilo, lavou-se com água os extractos orgânicos combinados, secou-se (MgSO^), filtrou-se m concentrou-se o filtrado no vácuo* Purifi cou-se o resíduo por cromatografia (SiO^, éter dietílico; e depois hexano/êter dietílico, 35:65) para proporcionar 2-(6-hidro xi-indazol-l-il)propionato de etilo (30 mg) KMN(CDC13): 1.16(t)3H; l»88(d)3H? 4.14(q)2H; 5»20(q)lH? 6.67(s) 1H; 6.76(m)2H; 7.55 (d) 1H; 7.95(s)lH.

Passo D

(6-hidroxi-indazol-l-il) de uma mistura de metijL

Dissolveu-se 2-propionato de etilo (30 mg) em 0,72 cuT 58 -

3 -isobutil-cetona seca (6 cm ) e de 1 gota de DMF seca· Adicionou-se 3-cloro-4,5-difluoro-benzo-trifluoreto (42 mg) e earbona to de potássio seco (27 mg). Agitou-se a mistura e aqueceu-se ao refluxo durante 7 horas tendo-se adicionado mais carbonato de potássio seco decorridas 3 horas. Apôs o arrefecimento proce deu-se â remoção dos solventes no vácuo e adicionou-se éter die tílico ao resíduo, filtrou-se a mistura e lavou-se a porção inorgânica muito bem com éter dietílico» Concentrou-se no vácuo o filtrado etéreo combinado e purifieou-se o resíduo por croraa-tografia (SiO^í hexano/éter t-butil-metílico, 4:1) para proporcionar o composto 1, 2-16-(2-cloro-4-trifluoro-metil-6-fluoro--fenoxi)-indazol-l-il]propionato de etilo (29 mg). M+=430. EXEMPLO 2

Este Exemplo ilustra a preparação do composto 1 no Quadro I e do composto 33 no Quadro II.

Passo A

Dissolveu-se 3-cloro-4,5-difluoro-benzo 3 -trifluoreto (99 g) em MBIK seco (100 cm ) e adicionou-se 25 go tas de DMF seca e carbonato de potássio seco (48 g). Agitou-se a mistura e lavou-se ao refluxo tendo-se adicionado uma solução 3 de 4-metil-3-nitrofenol (35 g) em MIBK seco (70 cm ) durante um período de 1 hora. Depois de se ter completado a adição manteve -se ao refluxo durante 2 horas. Removeu-se o solvente da mistura de reacção no vácuo e triturou-se o resíduo com água (500 cm)· Filtrou-se o sólido obtido, lavou-se com água e secou-se ao ar. O sólido impuro recristalizou a partir de etanol para proporcionar 4- (2-cloro-6-fluoro-4-trifluoro-metil-fenoxi) -2-ni. trotolueno (73,5 g) no estado sólido e de cor branco sujo, p.f. 112,8 - 115,4CC.

Passo B

Preparou-se uma suspensão de 4-(2-cloro -6-fluoro-4-trifluoro-metil-fenoxi)-2-nitrotolueno (5,57 g) e 3 de pó de ferro reduzido (9,7 g) em isopropanol (73 cm ) e adi- 3 cionou-se água (16 cm ) e ácido clorídrico concentrado (0,83 - 59

3 cm ), Agitou-se a mistura ao refluxo durante 7 horas, arrefeceu -se ligeiramente e filtrou-se através de "Hyflo". Lavou-se a al_ mofada de filtração com etanol quente. Evaporou-se o filtrado combinado atê a secagemi dissolveu-se em acetato de etilo e lavou-se com uma solução salina. Secou-se (MgSO^) a fase orgânica filtrou-se e evaporou-se o filtrado atê ã secagem para proporcionar um óleo castanho que foi purificado por cromatografia in termitente (CHC13) para proporcionar 4-(2-cloro-6-fluoro-4-tri-fluoro-metil-fenoxi)-2-amino-tolueno {4 g) com o aspecto de um óleo castanho tênue. M*=320 RMN(CDC13); $ 2.1(s)3H; 3.55-3.70(s)2H; 6.18(dd)1H; 6.21(d)2Bf 6.93(d)1H; 7.36(dd)1H; 7.56(s)1H.

Passo c

Dissolveu-se 4-(2-eloro-6-fluoro-4-tri-fluoro-metil-£enoxi)-2-amino-tolueno (3,66 g) em tolueno (34 cm ) e adicionou-se acetato de potássio anidro (1,14 g) e ani-drido acético (3,54 g). Agitou-se a mistura e aqueceu-se ao refluxo durante 30 minutos. Diminui-se o aquecimento e gota a gota adicionou-se-lhe nitrito de isoamilo (2,04 g) durante 20 minutos â temperatura de 9GQC. Depois de se ter completado a adição manteve-se a agitação e o aquecimento durante mais 3 horas e depois arrefeceu-se a mistura e agitou-se com agua (100 cm ) num funil separador. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se com água a fase orgânica combinada, secou-se (MgSQá), filtrou-se e evapo rou-se o filtrado sob pressão reduzida para proporcionar um Óleo castanho que foi purificado por cromatografia intermitente (CHCl3/hexanoj 9;1) para proporcionar l-acetil~6-(2-cloro-6-£lug ro-4-trifluoro-metil-fenoxi)-indazol (2,32 g) com o aspecto de um óleo castanho claro. M =372 RMN(CDC13): S2.74(s)3H; 7.09(dd)lH? 7.42(dd)lH; 7.61(s)lH; 7.7(d)1H; 7*85(s)lH; 8.09 (s)lH.

Passo D

Agitou-se e aqueceu-se ao refluxo l-ace ! til-6-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluoro-metil-fenoxi)-indazol (2,05 3 *_ g) em conjunto com metanol (10 cm ) e com acido clorídrico con- 60

3 centrado (6 cxn ) durante 2 horas e depois deixou-se em repouso à temperatura ambiente durante 48 horas. Removeu-se o solvente no vácuo e repartiu-se o residuo entre acetato de etilo e uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04), filtrou-se e removeu-se o solvente do filtrado no vácuo. Purificou-se o resíduo, um óleo ca£ tanho, por cromatografia intermitente (CHCl^/acetato de etilo; 85:15) para proporcionar 6-(2-cloro-6-flttoro-4-trifiuaro-metil--fenoxi)indazol (1,32 g) com o aspecto de um óleo cor de palha que solidificou em repouso, p.f.*133,3-143,lSC;M+=330 RMN(C0C13): $6.82(s)1H? 6.93(dd)lH? 7.42(dd)lfíj 7.61(s)lHf 7.71 (d)1H; 8.04(s)lH; 10.1-10.4(s)1H.

Passo E

Dissolveu-se 6-(2-cloro-6-fluoro-4-tri-fluoro-metil-fenoxi)indazol (0,7 g) em DMF seca (1,5 cmt ) e arre feceu-se com banho de água no momento em que se adicionou uma suspensão de hidreto de sódio a 50% (0,1 g), progressivamente e com agitação. Agitou-se a mistura durante 10 minutos e adicio nou-se-lhe 2-bromo-propionato de etilo (0,42 g). Agitou-se a mistura sob arrefecimento com água durante 5 minutos e depois â temperatura ambiente durante 8,5 horas. Verteu-se a mistura de 3 3 reacção em agua (15 cm ) contendo ácido clorídrico 2M (1 cm' ) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo três vezes. Combinou--se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se (MgSO^), filtrou-se e removeu-se o solvente do filtrado no vácuo. Purificou -se o residuo por cromatografia intermitente (hexano/TBME; 7:3) para proporcionar o composto 1, 2-16-(2-cloro-6-fluoro-4-tri-fluoro-metil-fenoxi)indazol-l-il]propionato de etilo (0,51 g) com o aspecto de um óleo incolor e o composto 33 2-[6-(2-cloro--6-fluoro-4-trifluoro-metil-fenoxi)indazol-2-il]propionato de etilo (0,154 g) com o aspecto de um óleo.

Os compostos nc&. 2, 10, 11, 12, 34, 35 e 36 foram preparados por processos análogos utilizando reagentes adequados. 61 -

EXEMPLO 3

Este Exemplo ilustra a preparação do composto 3 no Quadro I.

Preparou-se 2-[6-(2-cloro-6-fluoro-4--trifluoro-metil-fenoxi)indazol-l-ilJpropionato de etilo confor 3 me descrito no Exemplo 2 (30 mg) e dissolveu-se em THF (0,1 cm ) 3 Λ e isopropanol (0,28 cm )· Adicionou-se hidróxido de sódio 1,73M (0,04 cm ) e agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 8 horas e deixou-se em repouso durante a noite. Removeu-se o φ 3 solvente no vácuo e dissolveu-se o resíduo em água (2 cm ). 6o- ta a gota adicionou-se ácido clorídrico 2M (0,035 cm ) sob agitação, Decorridas 1,5 horas filtrou-se o produto sólido, lavou--se com água e secou-se ao ar para proporcionar o ácido 2-[6-- (2-cloro-6~fluoro-4-trifluoro-metil-fenoxi) -indazol-l-ilj pro-piónico (11 mg) no estado sólido e de cor branca. O composto ns 4 foi preparado por um processo análogo utilizando reagentes adequados. EXEMPLO 4

Este Exemplo ilustra a preparação do composto 5 no Quadro 1.

Preparou-se o ácido 6-(2-cloro~6-fluoro -4-trifluoro-metil-fenoxi)indazol-l-il-acético conforme descrito no Exemplo 3 (0,319 g) e com ele preparou-se ume suspensão 3 em dicloro-metano seco (6 cm ) e adicionou-se-lhe metanol (0,04 3 cm ) e DMAP (10 mg).

Depois adicionou-se diciclo-hexil-carbo -di-imida (0,169 g) e agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 2 horas e deixou-se em repouso durante a noite, Fil-trou-se a mistura e removeu-se o solvente do filtrado no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (hexano/ /TMBE; 3;2) para proporcionar 2-(6-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluo-ro-metil-fenoxi)indazol-l-ilJ-acetato de metilo (O,28 g) com às pecto de um Óleo que solidificou em repouso. 1 Os compostos nSs. 51 e 52 foram prepara 62 — dos por processos análogos utilizando reagentes adequados EXEMPLO 5

Este Exemplo ilustra a preparação do composto 9 no Quadro I.

Passo A

Em conformidade com o método de R.R. Da vies (J.C.S. 2412, (1955)) adicionou-se 2- (6-amino-indazol-l--il)-propionato de etilo (8 g), obtido conforme descrito no Pa£ so B do Exemplo 1, a uma quantidade de água (34 cm ) mais ácido sulfúrico concentrado (3,4 g) contidos numa autoclave· Aqueceu--se a mistura à temperatura de 170OC e ã pressão de 759x10 Pa-(110 Psi) durante 11 horas· Ao arrefecer observou-se a decantação do conteúdo da autoclave e lavou-se a autoclave com água. Dissolveu-se o produto impuro em HaOH 2M e acidificou-se novamente a solução para o valor de pH 6. Removeu-se o sólido preci pitado (2,25 g) por filtração, lavou-se com água e secou-se ao ar. Extraiu-se o filtrado aquoso três vezes com acetato de etilo, secou-se (MgSO^) a fase orgânica combinada, filtrou-se e re moveu-se o solvente do filtrado no vácuo para proporcionar um sólido castanho-amarelado (2,32 g).

Evaporou-se azeofcropicamente (etanol) o resíduo aquoso proveniente da extracção até â secagem, para pro porcionar um sólido castanho escuro. Tratou-se cada fracção só-lida com uma solução etanôlica (50 cm ) saturada com ácido clorídrico, durante 2 horas. A cromátografia de camada fina (CHCiy /éter dietílico; 3:1) demonstrou que qualquer delas era constituída pelo mesmo produto* Procedeu-se â combinação dos produtos das três reacções e removeu-se o solvente no vácuo. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e ãgua e lavou-se a fase orgânica com ãgua, secou-se (MgSO^J, filtrou-se e removeu-se o solvente no vácuo para proporcionar um resíduo viscoso negro que foi purificado por cromatografia intermitente (CHCl^/êter dietí lico; 3:1) para proporcionar 2-{6-hidroxi-indazol-l-il)propiona to de etilo (4,61 g) com o aspecto de um óleo castanho* M >234 RMN(CDC13): S 1.16('t)3H| 1.88 (d) 3Hf 4.14(q)2H; 5.21 (q) 1H; 6.18 - 63

(s)1H? 6.74 (m)2H; 7.55 (d) 1H,· 7.94(s)lH.

Passo B

Dissolveu-se 3-cioro-4-fluoro-benzo-tri fluoreto (0,64 g) e 2-(6-hidroxi-indazol-l-il)propionato de eti 3 lo (0,5 g) ,em DMSO seco (5 cm ) e adicionou-se carbonato de potássio (0,44 g). Agitou-se a mistura e aqueceu-se ã temperatura de 1Q0SC durante 4 horas. Removeu-se o solvente no vácuo e dis-solveu-se o resíduo em acetato de etilo/água, separou-se a fase orgânica e lavou-se com uma solução salina* Secou-se (MgSO^) a fase orgânica, filtrou-se e removeu-se o solvente do filtrado no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (hexano/TBME; 7:3) para proporcionar 2-l6-(2-cloro-4-trifluoro--metil-fenoxi)indazol-l-il]-propionato de etilo (0,425 g) com o aspecto de um óleo incolor.

Os compostos nSs. 6, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23 e 38 foram preparados por métodos análogos utilizando reagentes adequados. EXEMPLO 6

Este Exemplo descreve a preparação do composto ηδ. 37

Dissolveu-se 2-fluoro-3-cloro-5~trifluo ro-metil-piridina (0,64 g) e 2-(6-hidroxi-indazol-l-il)propiona to de etilo, obtido conforme descrito no Exemplo 1, Passo C 3 (0,5 g), em MIBK seco (12 cm ) e adicoinou-se carbonato de potássio seco (0,44 g) e 2 gotas de DMF seca. Agitou-se a mistura e aqueceu-se a temperatura de 1Q0QC durante 6 horas. Removeu-se o solvente no vácuo e dissolveu-se o resíduo em clorofórmio e água. Separou-se a fase orgânica, secou-se (papel para a separa ção de fases) e removeu-se o solvente do filtrado no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (hexano/ /TBME; 7:3) para proporcionar 2-[6-(3-eloro-5-tri£luormetil-pi-rid-2-il-oxi)indazol-l-il]-propionato de etilo (0,58 g) com o aspecto de um óleo incolor.

Os compostos nSs. 7 e 8 foram prepara- 64 -

aos por um processo análogo utilizando reagentes adequados* EXEMPLO 7

Este Exemplo descreve a preparação do composto no. 31 no Quadro I.

Passo A

Dissolveu-se 3-cloro-6-nitro-mdazol 3 - (20 g) em DMF seca (180 em' ) e arrefeceu-se a solução para a temperatura de 5£C. Adicionou-se progressivamente uma suspensão de hidreto de sódio a 50% (4,86 g), sob agitação, e arrefeceu--se para uma temperatura compreendida entre 53C e ÍQSC e mante-ve-se sob agitação durante mais 15 minutos* Lentamente adicionou-se bromo-acetato de etilo (16,91) â temperatura de 56C, e depois deixou-se a mistura de reacção aquecer até â temperatura de 303C. A seguir agitou-se a mistura de reacção â temperatura de 20SC durante quatro horas* Adicionou-se-lhe água (11) e aci dificou-se a mistura com ácido clorídrico diluído, agitou-se com acetato de etilo e filtrou-se através de *Hyflo*. Separou--se a fase orgânica a partir do filtrado e extraiu-se a fase aquosa (x 2) com acetato de etilo. Lavou-se com água a fase orgânica combinada, secou-se (MgSO^), filtrou-se e removeu-se o solvente do filtrado no vácuo* Purificou-se o resíduo por croma tografia intermitente (Si02; hexano/TBME; 7s3 e depois clorofõr mio/acetato de etilo? 95;5) para proporcionar 3-eloro-6-nitro--indazol-l-il-acetato de etilo (16,25 g) no estado sólido e de cor amarelo tênue? p.f* 109,1 - 110,3SC* mw CDC13; fcl,29(t)3H; 4.26(q)2H? 5.18(s)2H? 7«84(d)lH? 8.10 (dd)lH; 8.36 (s)lB.

Passo B

Dissolveu-se 3-cloro-6-nitro-indazol-l- 3 -il-acetato de etilo (16,25 g) em isopropanol quente (260 cm ), agitou-se e adicionou-se-lhe pó de ferro reduzido (35,4 g) e a seguir adicionou-se água (57 cm ) e ácido clorídrico concentra- 3 do (2,1 cm )* Agitou-se a mistura e aqueceu-se ao refluxo duran te 30 minutos e depois filtrou-se ainda quente através de "Hy- - 65 -

fio*. Removeu-se o solvente do filtrado no vãcuo e repartiu-se o resíduo entre água e clorofórmio. Filtrou-se a fase orgânica através de papel separador de fases e removeu-se o solvente do filtrado no vácuo para proporcionar um sólido de cor amarelo té nue (12,6 g) * Esse sólido impuro recristalizou a partir de hexa no/acetato de etilo para proporcionar 6-amíno-3-cloro-indazol--1-il-acetato de etilo (7,42 g) com o aspecto de cristais amare lo-acastanhadosj p.f. 151,7 - 152,29C. RMN CDC13í S1*24(t)3H? 3.94(s)2H; 4.20(q)2H; 4.91(s)2H; 6.38 (s)lHf 6.60(d)1H; 7.42(d)lH.

Passo C

Aqueceu-se 6-amino-3-cloro-indazol-1 -ijL -acetato de etilo (11,5 g) com acido Sttlfurico a 35% para se ob ter uma solução. Adicionou-se gelo (54 g) e arrefeceu-se a solu ção para a temperatura de -59C com um banho de gelo/sal, Adicio nou-se lentamente uma solução de nitri to de sódio (4 g) em âgua (43 cm ), sob agitação e arrefecimento para a temperatura de 09 C. Depois de se ter completado a adição agitou-se a mistura durante 15 minutos â temperatura de OQC. Adicionou-se uma solução prê-arrefecida (5ôG) de nitrato cúprico (173 g) em agua (1,6 1) r sob agitação e arrefecimento para a temperatura de 59C. Adicio-nou-se óxido de cobre (I) (6,5 g) e agitou-se a mistura â tempe ratura de 0OC durante 0,5 horas após o que se deixou aquecer até â temperatura ambiente durante 4,5 horas» Extraiu-se a mistura de reacção com acetato de etilo (x 4) e lavou-se com ãgua a fase orgânica combinada, secou-se (MgSO^), filtrou-se e remo-veu-se o solvente do filtrado no vãcuo. Agitou-se o resíduo com uma solução etanólica (400 em jr saturada com ácido clorídrico, durante a noite, e evaporou-se no vãcuo e depois repartiu-se en tre âgua e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com ãgua, secou-se (MgSO^), filtrou-se e removeu-se o solvente do filtrado no vãcuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (SiC>2? clorofõrmio/étery 3s2) para proporcionar 3-cloro--6-hidroxi-indazol-l-il-acetato de etilo (4,34 g) no estado sólido e de cor castanha? efectuou-se a recristalização a partir de tolueno, p.f. 138-1429C. RMN (CDC13) $1.25(t)3H? 4.19(q)2H; 4.95 (s)2H; 6.05(s)lH, 6.62 - 66

(s)lHf 6.76(dd)lH; 7.49(d)1H.

Passo D

Agitou-se uma mistura de 3-cloro-6-hi-droxi-indazol-l-il-acetato de etilo (1,615 g), de 3-cloro-4,5--difluoro-benzo-trifluoreto (2,1 g) e de carbonato de potássio anidro (1,31 g), e aqueceu-se ao refluxo durante 3,5 horas em MIBK (35 cm ) contendo dmf seca (9 gotas). Apôs o arrefecimento removeu-se o solvente da mistura de reacção no vácuo e triturou -se o resíduo com êter (70 cm"), filtrou-se e removeu-se o solvente do filtrado no vácuo. Purificou-se o resíduo por eroraato-grafia intermitente (SiO^? hexano/TBME? 4:1) para proporcionar o composto no. 31, 3-cloro-6-(2-cloro-4-trifluero-metil-6-flao-ro-fenoxi)indazol-l-il-acetato de etilo (1,5 g) com o aspecto de um õleo incolor.

Os compostos nos. 13, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 53, 54 e 55 foram preparados por processos análogos utilizando reagentes adequados. EXEMPLO 8

Este Exemplo descreve a preparação do composto nO. 32 no Quadro I.

Preparou-se uma mistura de ácido 2-[6--(2-cloro-4-trifluoro-metil-6-fluoro-fenoxi)-indazol-l-il]pro-piõnico (0,44 g) (preparado conforme descrito no Exemplo 3), de diciclo-hexil-carbo-di-imida (0,23 g) e de 1,1-dimetil-hidrazi-na (0,066 g) e agitou-se ã temperatura ambiente em dicloro-meta 3 *“ no seco (5 cm ) durante 4,5 horas. Filtrou-se a mistura e remo-veu-se o solvente do filtrado no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (Si02i EtGAc/hexano; 4:1 e depois EtOAc) para proporcionar o composto no. 32, 2-C6-(2-cloro-4-tri fluoro-metil-6-fluoro-fenoxi)indazol-l-il)propionil-N,N-dimetil -hidrazida (0,36 g); p.f. 173,5 - 174,9SC; M+=444. 67

EXEMPLO 9

Este Exemplo descreve a preparação do composto as, 20 no Quadro I*

Dissolveu-se 2-[6-(2-cloro-4-trifluoro--metil-6-fluoro-fenoxi)indazol-l-il]-propionil-M,N-dimetil-hi-drazida (0,36 g) (preparada conforme descrito no Exemplo 8) em metanol (14 cm ) e adicionou-se iodeto de metilo (1,16 cm ) sob agitação. Deixou-se a mistura em repouso num balão vedado duran te 18 dias â temperatura ambiente. Removeu-se o solvente no vácuo e triturou-se o resíduo com êter para proporcionar o compos to nO. 20, iodeto de 2-[6-(2-cloro-4-trifluoro-metil-6-fluoro--fenoxi)-indazol-l-il]propionil-trimetil-bidrazínio (0,369 g) no estado solido e de cor amarelo tênue, p.f. 166,8 - 167,50C. EXEMPLO 10

Este Exemplo âescreve a preparação do composto nQ. 19 no Quadro I*

Dissolveu-se 2-£6-(2-cloro-4-trifluoro--metil-6-fluoro-fenoxi)indazol-l-il]propionato de etilo (0,41 g) 3 (preparada conforme descrito no Exemplo 1} em metanol (25 cm), adieionou-se amónia (15 cm ) e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 18 horas. Recolheu-se um precipitado branco por filtração e removeu-se o solvente do filtrado no vãcuo. Pu-rificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (SiC^j EtOAc) para proporcionar o composto nQ. 19, 2-[6-(2-cloro-4-trifluoro--metil-6-fluoro-fenoxi)indazol-l-il]propionamida no estado sõli do e de cor branca; produção total = 200 mg; p.f. 171 - 172,50C. EXEMPLO 11

Este Exemplo âescreve a preparação do composto nQ. 56.

Utilizando o ácido 2-£6-(2-cloro-4-tri-fluoro-metil-6-fluoro(fenoxi)-indazol-l-il]propiónico (0,45 g) 68

3 preparou-se uma suspensão em 1,2-dicloro-etano seco (5 cm ) e adicionou-se-lhe cloreto de tionilo (0,132 g) em conjunto com 3 1,2-dicloro-etano (3 cm). Agitou-se a mistura e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas, arrefeceu-se e removeu-se o solvente no vácuo. Adicionou-se ao resíduo 1,2-dieloro-etano seco (5 cnf*), agitou-se a solução e arrefeceu-se com banho de água e depois adicionou-se-lhe DMAP (0,136 g) seguindo-se a adição de metano--sulfonamida (0,106 g). Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante a noite e depois removeu-se o solvente no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (SiC^; clorofórmio/acetona/ácido acético glacial; 900:67:33) para proporcionar 2-(6-(2-cloro-4-trifluoro-metil-6-fluoro-fenoxi)-inda zol-l-il]-N-(metil-sulfonil)propionamida (0,39 g) no estado sólido e de cor branca; p.f, 175-177QC, EXEMPLO 12

Este Exemplo ilustra a preparação do composto nc. 61 no Quadro IV e do composto nS. 75 no Quadro V. Passo A

Agitou-se 4-(2-cloro-4-trifluoro-metil--6-fluoro-fenoxi)-1,2-di-amino-benzeno (5,65 g) durante a noite à temperatura ambiente em conjunto com uma mistura de ácido tri 3 fluoro-acético (9,6 cm ) e de anidrido trifluoro-acêtico (2,6 3 cm ). Depois aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 horas, ~ 3 arrefeceu-se e adicionou-se a agua gelada (109 cm ). Depois adi -r # 3 "" cionou-se hidróxido de sódio 2M (71 em ) sob agitação e agitou--se a mistura com acetato de etilo. Adicionou-se ainda pequenas quantidades de hidróxido de sódio 2M ati a mistura mudar a cor de azul forte para cor de rosa. Separou-se a fase aquosa e lavou-se com água o extracto orgânico. Secou-se (MgSO^) a fase or gãnica, filtrou-se e removeu-se o solvente do filtrado no vácuo. Triturou-se o resíduo com hexano para proporcionar um solido (6,26 g); p.f. 170,2 - 171,9ec* Purificou-se uma porção desse sólido por cromatografia intermitente (Si02; CHCl^/EtjO, 96:4) para proporcionar 2-trifluoro-metil-6-(2-cloro-4-trifluoro-me- -f txl-6-fluoro-fenoxi)benzimidazol. M =398. - 69

Passo B

Dissolveu-se 2-trifluoro-metil-6-(2-clo ro-4-trifluoro-metil-6-fluoro“fenoxi)benziraidazol (2 g) em ace-tonitrilo seco (10 cm ) e adicionou-se-lhe 2-brorao-propionato de etilo (0,93 g) e carbonato de potássio seco (1,04 g). Agitou -se a mistura e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas, arrefeceu-se e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado no vácuo para pro porcionar um óleo castanho escuro. Purificou-se o óleo por cro-matografia (Si02? CHC13 e depois CfíCl3/Et2Qí 95:5) para proporcionar 2-£ 2-trifluoro-metil-5-(2-cloro-4-trifluoro-metil-6-fluo ro-fenoxi)-ben2imidazol-l-il]-propionato de etilo (0,76 g) (com posto n«. 61) como componente de eluição mais rápida e 2- £2-trjL fluoro-metil-6-(2-cloro-4-trifluoro-metil-6-fluoro-fenoxi) benzi midazol-l-il]-propionato de etilo (composto nô. 75)(0,62 g) como componente de eluição mais lenta. EXEMPLO 13

Este Exemplo ilustra a preparação do composto nc. 93.

Dissolveu-se 2-[2-trifluoro-metil-6-(2- -cloro-4-trifluoro-metil-6-£luoro-fenoxi)benzimidazol-l-ilJ-prq 3 pionato de etilo (0,43 g) em dicloro-metano seco (1,4 cm ) e adicionou-se uma solução de tetrafluoro-borato de trietil-oxó- 3 „ mio 1M em dicloro-metano (0,86 cm ), sob agitaçao. Deixou-se a mistura de reacção em agitação ã temperatura ambiente durante 7 dias e depois removeu-se o solvente no vácuo. Triturou-se o resíduo com éter e recolheu-se um sólido, lavou-se com êter e secou-se para proporcionar tetrafluoro-borato de 2-£6-(2-cloro-6--fluoro-4-trifluoro-metil-£enoxi)-3-etiÍ-2-trifluoro-raetil-ben-zimidazolio-l-il]-propionato de etilo, composto nfi. 93 (0,227 g); p.f. 135-136,1QC. 0 composto nO, 92 no Quadro IV foi preparado por um processo idêntico utilizando reagentes adequados. - 70 EXEMPLO 14

Este Exemplo descreve a preparação do composto ηβ. 95.

Passo A

Dissolveu-se e agitou-se conjuntamente 4-(2-cloro-4-trifluoro-metil-6-fluoro-fenoxi)-1,2-diamino-benze no (1,04 g), 2-metil-malonato de monoetilo (473 mg) e DMA? (20 mg) e depois adicionou-se-lhe dicloro-metano (20 cm ) seco e arrefecido com gelo e dieiclo-hexil-earbo-di-imida (d90 mg). Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 24 horas, filtrou-se e concentrou-se o filtrado no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Si02, hexano/EtOAcj 3s2) para proporcionar 2-[2-amino-4-(2-cloro-4-trifluoro-metil-6--fluoro-fenoxi)fenil-earfoamoill-propionato de etilo (0,58 g); M+~448. RMN(CDC13)s S1.3(t)3H? 1.55(d)3H; 3.48(q)1H; 3.9(s.br)1H* 4.25 (q)2H; 5.25(dd)lH| 6*32{d)lH; 7*l(d)lHf 7.93(dd)1H? 7,58(s)IHj 8,12(s.br)1H.

Passo B

Aqueceu-se uma mistura de {2-amino-4--(2-cloro-4-trifluoro-metil-6-fluoro-fenoxi)fenil-earbamoill--propionato de etilo (0,4 g) e de pentõxido de fosforo (0,5 g) a uma temperatura compreendida entre 140QC e 160QC durante 2 ho ras. Ao arrefecer adicionou-se-lhe água e depois adicionou-se' -lhe carbonato de sódio para ajustar o pH para um valor entre 4-5. Recolheu-se o precipitado beje, secou-se ao ar, dissolveu--se em metanol e tratou-se com carvão descorante. Concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar 2-{6-cloro-4-trifluoro-me til-6-fluoro-fenoxi)benzimidazol-2-il)-propionato de etilo, com posto ηβ. 95 (0,33 g) com o aspecto de um sólido vítreo de cor castanho ténue. EXEMPLO 15

Este Exemplo descreve a preparação do - 71 -

composto ne. 94.

Passo A -- 3

Adicionou-se trietil-amína (1,64 cm ) em DMF (4 cm3) a uma solução agitada de 4-(2-cloro-4-tri£luoro- “inetil-6-f luoro-fenoxi)-1,2-dinitro-benzeno (2,24 g) e de elori drato de metil-amina (0,45 g) em DMF seca (6 cm ) ã temperatura ambiente. Manteve-se a agitação durante 2,5 dias. Adicionou-se à mistura uma solução salina, acidificou-se e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com uma solução salina, secou-se (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar 2,3 g de um óleo amarelo claro. Puri ficou-se esse óleo por cromatografia em coluna (SiO^f hexano/

Jbter dietílico; 9:1) para proporcionar 4-(2-cloro-4-trifluoro--6-£luoro-fenoxi)~2-®etil-amina-l-nitrobenzen© (0,71 g) ? M =364. BMN(CDC13): S 2.88(d)3H; 6.0(dd)1H? 6.24(d)1B? 7.38(dd)1B? 7.54 (s)1E; 8.1(d+s br)2H.

Passo B

Adicionou-se o catalisador constituído por 5% de paladio-em-carvao (0,12 g) a uma quantidade de meta- 3 nol agitada e arrefecida com gelo (15 cm ) sob atmosfera de azo to enquanto se lhe adicionava gota a gota uma solução de boro--hidreto de sódio (0,25 g) em agua (7 cm ). A uma temperatura entre 2 e 5ôC adicionou-se gota a gota uma solução de 4-(2-clc-ro-4-trifluorometil-6-£luoro-fenoxi)-2-metil-amino-l-nitrobenze 3 no (0,81 g) em metanol (80 cm ), durante 20 minutos? depois agi tou-se a mistura â temperatura ambiente durante 2 horas. Filtrou-se a mistura (Hyflo) e evaporou-se a massa do filtrado no vácuo. Adicionou-se água ao resíduo e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Filtrou-se os extraetos de clorofórmio combinados (sobre papel separador de fases) e evaporou-se o filtrado no vã cuo. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna (SiO^; hexano/EtOAc; 3:2) para proporcionar 4-(2-cloro-4-tri-fluoro-metil-6-fluoro-fenoxi)-2-metil-amino-anilina (0,48 g) com o aspecto de um óleo. RMN (CDC13)? S2.84(s)3H? 6.0(dd)IH? 6.39(d)1H; 6.6(d)lE? 7.37 (dd)1H? 7.58(s)lB.

Passo C

Dissolveu-se e agitou-se conjuntamente 4-(2-cloro-4-trifluoro-metil-6-fluoro-fenoxi)-2-metil~amino-ani lins, (0,48 g), 2-metxl-malonato de monometilo (0,38 g) e DMAP (20 mg) em dicloro-metano seco (5 cm ). Arrefeceu-se a mistura com água fria, adicionou-se diciclo-hexil-carbo-di-imida (0,34 g) e deixou-se em repouso durante a noite a temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura (Hyflc) e concentrou-se o filtrado no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia preliminar em placa (SÍO2? CH^C^/éter dietílicc? 9:1) para proporcionar 2-- [2-metil-amino-4- (2-cloro-4-trifluoro-iEetil-6-f luoro-fenoxi) fe nil-carbamoil]-propionato de efcilo (0,38 ç) no estado solido e de cor branca.

PmMCDCl3)í. £l.3(th 1.55(d); 2.82(s)3H? 3.48(g)lH? 4.25(q+br.s) 3Hf 6.05(dd)IH; 7.08(d)1H? 7.39(dd)lH? 7.58(s)lH| 7.86(s)1H.

Passo D

Aqueceu-se conjuntamente 2-[2-metil-ami no-4- (2-cloro-4-txifluoro-metil-6-fluoro-fenoxi) feni l-carbamoil]_ -propionato de etilo (0,36 g) e pentõxido de fósforo (0,5 g) a uma temperatura entre 140QC e 160OC durante 2 horas. Após o arrefecimento adicionou-se água e depois adicionou-se carbonato de sódio para. ajustar o pH para um valor entre 5 e 6. Adicionou -se uma solução salina e extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo. Lavou-se com uma solução salina os extractos orgânicos combinados, secou-se (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se o filtrado no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia preliminar em placa (SÍO2? CE^C^/éter dietílico? 85:15) para proporcionar 2-[l-metil-6-{2~cloro~4-trifluoro-metil-6-fluoro--fenoxi)bensimidazol-2-il]-propionato de etilo, composto nQ. 94 (0,19 g) no estado sólido e de cor amarelo ténue? p.f. 123,2 -- 128,6QC. EXEMPLO 16

Este Esemplo descreve a preparação do - 73 -

composto xiQ. 69 no Quadro IV e do composto ηδ» 84 no Quadro V* Passo A

Disso.lveu-se clorldrat© de 4-metoxi-l ,2

O -fenileno-diamina (35 g) em ácido trifluoro-acético (100 cm) e adicionou-se lentamente anidrido trifluoro-acético (28 cm ) a solução agitada. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente durante a noite e alcalinizou-se com hidróxido de sódio 6M enquanto se arrefecia com gelo. Extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo (x 3) e lavou-se com uma solução salina a fase orgânica combinada e depois tratou-se com água e com carvão descorante e secou-se (MgSO^)* Após a filtração, a evaporação sob pressão reduzida proporcionou um solido castanho alaranjado (14,4 g) o qual foi triturado com gasolina e depois filtrou-se ao ar e secou-se para proporcionar 6-nietoxi-2-trifluoro-metil-benziníidazol (14,02 g) no estado sólido e de cor amarelo acastanhado· KME(CDC13)í 8 3.85(s)3H; 7.05{dd)lHf 7.1(dd) 1H; 7.6(d)lH.

Passo E

Dissolveu-se 6-metoxi-2-trifluoro-metil -benzimidazol (14 g) e bromo-acetato de etilo (11,94 g) «ta aee-tonitrilo seco (200 cm )· Adicionou-se carbonato de potássio anidro (15 g) e agitou-se a mistura e aqueeeu-se ao refluxo durante 2,5 horas e deixou-se arrefecer durante a noite até ã tem peratura ambiente. Piltrou-se a mistura de reaeção e removeu-se o solvente do filtrado sob pressão reduzida para proporcionar uma mistura de 5- e 6-metõxi-2-trifluoro-metil-benzimidazol-il--acetato de etilo (19,9 g) com o aspecto de um óleo espesso laranja acastanhado que solidificou em repouso.

RMN (CDC13); $,1.25 (m) 6H (2xCH3> j 3.88(d)6H (2xOCH3) ? 4.25(m)4E (2xCE2); 5.5(d)4H (2xKH2>; 6.72(d)lHf 7.02(dd)lE; 7.1(dd)1H; 7.25(d)lH; 7.32(d)lH? 7,7{d)lH,

Passo C

Dissolveu-se uma mistura de 5- e 6-meto xi-2-trifluoro-metil-benzimidasol-l-il-acetato de etilo(6 g, do

A | passo 2) em dicloro-metano seco (100 cm"5) sob uma atmosfera de 1 azoto e arrefeceu-se para a temperatura de -70CC. Dissolveu-se - 74 3

tribrometo de boro (25 g) &n dicloro-metano seco (10 cm ) e adi cionou-se gota a gota, sob agitação e â temperatura de -70se, proporcionando um precipitado castanho fino. Depois de se ter completado a adição agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 3 horas. A seguir arrefeceu-se para a temperatura de 0Q 3 C e adicionou-se gota a gota etanol (45 cm ) mantendo-se a temperatura inferior a 50C* Depois de completada esta operação agi tou-se a mistura 1 temperatura ambiente durante a noite e depois - 3 removeu-se os solventes no vácuo. Micionou-se etanol (100 cm } ao resíduo e depois adicionou-se-lhe ácido sulfúrico concentrado e aqueceu-se a solução ao refluxo durante 1,5 horas, arrefeceu-se e removeu-se © solvente no vácuo. Micionou-se-lhe água (100 cm ) e alcalinizou-se a mistura coei uma solução de amónia e extraiu-se (x 3) com acetato de etilo. Lavou-se com água a fa se orgânica combinada, secou-se (MgSO^), filtrou-se e removeu--se o solvente do filtrado no vácuo para proporcionar uma mistu ra de 5- e fí-hidrosei-ã-trifluoro-metil-benzimidazol-l-il-aceta-to de etilo (4,25 g) no estado solido e de cor castanho cremoso, SMN (CDC13)s $1.25(m)6H (2xCH3)i 4.2(m)4H (2xCH2)? 4,9(s)2H1 5.0(s)2B; 6.75(d)lH; 6.9(dd)lHj 7.02(dd)lK; ?.2<m) 2H; 7.6(d)1H; 7.9(8.6(largo)1H.

Passo D

Preparou-se uma mistura de 5- e 6-hidro xi-2-trifluoro-metil-benzimidazol-l-il-acetato de etilo (4,25 g de passo C), de 3-cloro-4,5-difluoro-benzo-trifluoreto (3,57 g) e de carbonato de potássio anidro (8 g) e agitou-se e aqueceu--se â temperatura de 100QC durante 4 horas em DMP (200 cm ). Arrefeceu-se a mistura de reacção e verteu-se em água e acidifJL cou-se com ácido clorídrico diluido e extraiu-se com acetato de etilo (x 3). Lavou-se com água a fase orgânica combinada, secou -se (MgSQ^), filtrou-se e removeu-s® o solvente do filtrado no vácuo para proporcionar um óleo laranja acastanhado (7,24 g) o qual solidificou parcialmente em repouso. Purificou-se uma porção desse sólido (5,26 g) por cromatografia preliminar em placa (sílica)j CE^Clg) para proporcionar 5-(2-cloro-6-fluoro-4-tri-fluoro-metil-fenoxi)-2-trifluoro-metil-benzimidazol-l-il-aceta-to de etilo (1,7 g), p.£. 77,2 - 79,2ec como componente de elui - 75 -

ção mais rápida e 6- (2-cloro-6-fluoro-4-tri£luoro-metil~fenoxi)--2-tri£luoro-metil-benzimidazol-l-il-acetato de etilo (2,83 g; p.£. 112,2 - 113,2) como componente de eluição mais lenta.

Os compostos nQs. 84, 65, 66, 67, 68, 70, 71, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 86, 97, 98, 99, 108 foram prepa rados por um processo análogo utilizando reagentes adequados. EXEMPLO 17

Este Exemplo descreve a preparação do composto n®. 87 no Quadro V.

Tal como descrito no Exemplo 16 preparou-se 6-(2-cloro-6-fluoro-4-tri fluoro-metil-fenoxi)-2-trifluo-ro-metil-benzimidazol-l-il-aeetato de etilo Cl g) e dissolveu--se em isopropanol (50 cm ). Adicionou-se-lhe uma solução de hi dróxido de sódio (0,15 g) em água (5 cm ) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Verteu-se a mistura em água e acidificou-se com ácido clorídrico diluído e extraiu-se com acetato de etilo (x 3). Lavou-se com água a fase orgânica combinada, secou-se (MgSO^), filtrou-se e removeu-se o solvente do filtrado sob pressão reduzida para proporcionar um sólido castanho amarelado (0,87 g) dos quais se recristalizou 400 mg a partir de êter/hexano para proporcionar o ácido 6-(2-cloro-6--fluoro-4-trifluoro-metil-fenoxi)-2-trifluoro«metil-benzimida-zol-l-il-acêtico (290 mg).

Os compostos n®s. 72 e 76 foram prepara dos por um processo análogo utilizando reagentes adequados. EXEMPLO 18

Este Exemplo descreve a preparação do composto n®. 88 no Quadro V.

Aqueceu-se ao refluxo o ácido 6-(2-clo-ro-6-fluoro-4-trifluoro-metil-fenoxi)-2-trifluoro-metil-benzimi m 3 . dazol-l-il-acêtico (0,47 g) em cloreto de tionilo (20 cm ) du- 1 rante 45 minutos, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e - 76

evaporou-se o excesso de cloreto de tionilo sob pressão reduzi- 3 da. Adicionou-se tolueno seco (20 cia ) e evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo num volume mínimo de tolue no seco e adicionou-se, sob agitação vigorosa, a amónia 880 (20 3 cm ) para proporcionar uma massa cremosa espessa. Manteve-se a agitação durante 0,5 horas, Adieionou-se água (50 cm ) e extra-íu-se a mistura com acetato de etilo (x 3). Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se (MgSO^), filtrou-se e removeu -se o solvente do filtrado sob pressão reduzida para proporcionar um sólido cor de creme (350 mg)· A recristalização a partir de dicloro-metano proporcionou 6-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluoro--metil-fenoxi)-2-trifluoro-metil-benzimidazol-l-il-acetamida (195 mg) no estado sólido e de cor branco sujo,

Os compostos nOs. 73, 74, 89, 90 e 91 foram preparados por um processo análogo utilizando reagentes adequados. EXEMPLO 19

Este Exemplo ilustra a preparação do composto nQ. 62 no Quadro IV e do composto no. 77 no Quadro V. Passo A

Agitou-se e aqueceu-se conjuntamente 3- -cloro-4,5-difluoro-benzotrifluoreto (10 g), 4-acetamido-fenol (7 g) e carbonato de potássio anidro (12 g) ã temperatura de 3 100QC durante 3 horas em dimetil-sulfoxido (70 cm )« Apos o arrefecimento verteu-se a mistura em água, extraiu-se com aceta to de etilo (x 3) e lavou-se com água os extractos orgânicos combinados» Procedeu-se ã secagem (MgSO^) do extraeto, filtrou--se e removeu-se o solvente no vácuo para proporcionar um sólido branco sujo (17,3 g) o qual foi triturado com hexano e filtrado para proporcionar 4-(2-eloro-6-fluoro-4-trifluoro-metil--fenoxi)acetanilida (13,95 g) no estado sólido e de cor branco sujo. RMN (CDC13)í £> 2.15(s)3H; 6.85{d)2E? 7.3 e 7.5(dd)2H e (m)2H; 7.6(s)lH. 77 -

Passo B

Utilizando 4-(2-cloro-6-fluoro-4-tri- fluoro-metil-fenoxi)-acetanilida (6 g) preparou-se uma suspen-são em anidrido acético (40 cm ), agitou-se e arrefeceu-se para a temperatura de -ÍOCC. Gota a gota adicionou-se uma mistura de

O acido nítrico concentrado (1,63 cm ) e de anidrido acético (6,6 o cm ) e agitou-se a suspensão amarela resultante à temperatura de -10QC durante 45 minutos antes de a deixar aquecer até â tem peratura ambiente tendo ficado em repouso durante a noite. Arre feceu-se a mistura de reacção para a temperatura de -5©C e con- _ 3 centrou-se. Adicionou-se uma mistura de acido nítrico (0,81 cm ) e de anidrido acético (3,3 cm). Deixou-se a mistura em repouso durante 4 dias à temperatura ambiente e depois verteu-se em água e extraiu-se com éter dietílieo (x 3). Lavou-se com água os extractos etéreos opinados, secou-se iHgS04), filtrou-se e removeu-se o solvente no vácuo para proporcionar uma massa amarela clara. Verteu-se essa massa em água, extraiu-se novamente com éter, secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar um sólido amarelo o qual foi triturado com éter/hexano e depois filtrou-se para proporcionar 2-nitro-4-(2-cloro-6-fluoro-4-tri-fluoro-metil-fenoxi)-acetanilida (3,13 g) nô estado sólido e de cor amarelo claro, M = 392.

Passo C

Dissolveu-se 2-nitro-4-(2-cloro-6-fluo- ro-4-trifluoro-metil-fenoxi)-acetanilida (2,9 g) em acetona (60 cm ) e agitou-se a solução a temperatura de 5©C em banho de gelo. Gota a gota adicionou-se durante 30 minutos uma quantidade de 40 cm de uma solução de tricloreto de titânio a 30% em ácido clorídrico e depois agitou-se a mistura de reacção ã tempera tura de 5©C durante mais 45 minutos antes de se deixar aquecer ate â temperatura ambiente durante a noite. Verteu-se a mistura de reacção em ãgua e extraiu-se com éter dietílieo (x 3). Lavou -se com ãgua os extractos etéreos combinados, secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida para proporcionar um sólido amarelo ténue (1,7 g). Triturou-se esse . sólido com uma mistura de gasolina/êter 1:1 e filtrou-se para proporcionar 2-amino-4-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluoro-metil-feno - 78 -

xi)acetanilida (1,2 g) no estado sólido e de cor crome» EMN (CDCl3)t S 2.2(s)3H; 4.2-3.6(largo)1H; 6.225(dd)lH; 6.3(d) 1H; 7.025(d)IHf 7.225 (s br)lH; 7.35(dd)lH; 7.55(s) 1H.

Passo D

Dissolveu-se 2-amino-4-(2-cloro-6-fluo- ro-4-trifluoro-iaetil-fenoxi)acetanilida (1,2 g) em acido aeeti-3 co glacial (5 cm ) e aqueceu-se a temperatura de lOOec durante 1 hora. Após o arrefecimento verteu-se a solução em agua e alca linizou-se a mistura com hidróxido de sódio 2M. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se ao ar. Purificou-se o sólido por eromatografia preliminar em placa (sílica; EtOAc + 5% de HOAc) para proporcionar 2-metil-6-(2-cloro-6-fluoro-4-tri fluoro-metil~fenoxi)benzimidazol (0,5 g) com o aspecto de um óleo castanho ténue. RMN (CDC13)í S2.1(s)3Hf 2.45(s)3H? 6.85(dd) 1H; 6.9(d) 1H; 7.4 (m)2H; 7.6(s)1H.

Passo E

Preparou-se uma mistura de 2-metil-6--(2-cloro-6-fluoro-4-trifluoro-metil-fenoxi)-benzimidazol (0,66 3 g), de 2-bromo-propionato de etilo (0,28 cm) e de carbonato de potássio anidro (1 g) e agitou-se e aqueceu-se ao refluxo em MEK durante a noite. Arrefeceu-se a mistura de reacção, verteu--se em água e extraiu-se com acetato de etilo (x 3). Lavou-se com água a fase orgânica combinada, secou-se (MgSO^), filtrou--se e removeu-se o solvente do filtrado no vácuo para proporcio nar um óleo castanho (0,76 g). Purificou-se esse óleo recorrendo i eromatografia preliminar em placa (SiO^; acetato de etilo) para proporcionar 2-[2-metil-6-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluoro-me til-fenoxi)benzimidazol-l-il]-propionato de etiio (composto ne. 77) (110 mg) que ê o componente de eluição mais lenta e 2-[2-rae tiÍ-5-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluoro“metil-fenoxi)-benzimidazol--1-il]-propionato de etilo (composto nQ. 62) (220 mg) que é o componente de eluição mis rápida.

Os compostos nSs. 63 e 78 foram prepara dos por um processo análogo utilizando reagentes adequados* - 79 -

EXEMPLO 20

Este Exemplo ilustra a preparação do composto ns. 100 no Quadro I e o composto nfi· 101 no Quadro V. Passo A

Durante 2 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução de 4-(2-cloro-4-trifluoro-metil-6-fluoro-fenoxi)-2- 3 -nitro-acetanilida (4,8 g) numa mistura de etanol (200 om ) e 3 de ácido clorídrico concentrado (4 cm ). Arrefeceu-se a solução e removeu-se o solvente no vácuo para proporcionar um sólido cor de laranja que foi depois dissolvido em acetato de etilo e lavou-se com água, secou-se (MgSO^) e filtrou-se. Â evaporação do filtrado no vácuo proporcionou 4-(2-cloro-4—trifluoro-metil--6-fluoro-£enoxi)-2-nitro-anillna (4,05 g) no estado sólido e cor de laranja. RMN (CDC13); (3 7.6(s)lH,· 7.5(d) 1H; 7.4(dd)lH; 7.2(dd)lH? 6.85(d) IHi 6.0(s br)2H.

Passo B

Adicionou-se ácido acético glacial (40 cm ) contendo acido sulfúrico concentrado (3 gotas) a uma mistu ra agitada de 4-(2-cloro~4-trifluoro-metil-6-fluoro-fenoxi)-2--nitro-aniiína (1 g), de paraformaldeido (0,26 g), de cloreto de zinco anidro (1,43 g) e de cianeto de potássio (0,56 g). Aqueceu-se a suspensão resultante a urna temperatura entre 50 e 550C durante 7,5 horas e deixou-se em repouso ã temperatura ambiente durante a noite. Verteu-se a mistura era água e extraiu--se com acetato de etilo (x 2), Lavou-se com água a fase orgâni ca combinada, secou-se (MgSO^), e filtrou-se. Removeu-se o solvente do filtrado no vácuo para proporcionar 4-(2-eloro-4-tri- f luoro-metil-6- f luoro-f enoxi) -2-nitro-N-ciano-metil-anilina 4· (0,82 g) no estado sólido e cor de laranja, M = 389, RMN (CDC13)í S 8.0(br)1H; 7.7(d)1H? 7.6(s)lE; 7.4(dd)2Bf 7.0(d) 1H; 4.3(d)2H.

Passo Ç

Utilizando 4- (2-cloro-4-trifluoro-metil_ -6-fluoro-fenoxi)-2-nitro-ÍJ-c±ano-metil-anilina (1 g) preparou- 80 -

bonato de potássio anidro (0,18 g). Depois agitou-se a mistura ao refluxo durante 4 horas e deixou-se em repouso â temperatura ambiente durante a noite* Evaporou-se o solvente da mistura no vácuo e dissolveu-se o resíduo em água (75 cm ), filtrou-se e acidificou-se com ácido clorídrico 2M. Recolheu-se o precipitado amarelo e lavou-se com água e depois com hexano e secou-se ao ar para proporcionar 2-cian0-5-(2-eloro~4-trifluoro-raetil-6--fluoro-fenoxi)-lH-benzinddazol-3-õxido (0,8 g). M+ = 370.

Passo D

Utilizando 2-ciano-5-(2-cloro-4-trifluo ro-metil-6-£luoro-fenoxi)-lH-benzimidazol-3-ôxido (0,8 g) prepa rou-se uma suspensão era clorofórmio (5 cm ) e agitou-se e arrefeceu-se para a temperatura de 5QC em banho de gelo. Gota a go-ta adicionou-se tricloreto de fósforo (0,25 cm) e depois de se ter completado a adição aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 5 minutos. Arrefeceu-se a solução resultante, adicionou-se água 3 (10 cm ) lentamente e alcalinizou-se a mistura com amónia aquosa. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa duas vezes com clorofórmio. Lavou-se com água a fase orgânica combinada, secou-se (MgSG^), filtro«-se e evaporou-se o filtrado no vácuo. Purificou-se uma porção do resíduo por cromatogra-fia preliminar em placa (SiQ^íõter) para proporcionar 2-ciano-5

- (2-cloro-4-trifluoro-metil-6-fluoro-fenoxi)benzimidazol no estado sólido e de cor amarelo ténue, tendo-se feita a recristali zação a partir de éter/hexano. EM (BAR de carga positiva); MB - 356. RMNj 67.8-7*6(lr)lH; 7.6(s)lHj 7.4(dd)lHf· 7.2-6.8(m lr)2H; 13.8 -13.1(s lr)1H.

Passo E

Preparou-se uma solução de 2-ciano-5-- (2-cloro-4-trif luoro-metil-6-f luoro-f enoxi) benzimidazol (0,325 3 g), de 2-bromo-propionato de efilo (0,13 cm ) e de carbonato de potássio anidro (1 g) em acetonitrilo (30 cin } e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas e deixou-se em repouso a temperatura am biente durante a noite. Filtrou-se a mistura e removeu-se o sol - 81

vente do filtrado no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromato-grafia preliminar em placa (SiC^l hexano/êter; 1:1) para propor cionar 2-[2-ciano-6-(2-clõro-4-trifluoro-metil-6-fluoro-fenoxi)--benzimidazol-l-il]-propiônato de etilo (0,14 g) que ê o componente de eluição mais rápida (cémposto no. 101} e 2-í2-ciano-5~ -(2-cloro-4-trifluoro-metil-6-fluoro-fenoxi)benzimidazol-l-il]--propionato de etilo (0,15 g) que e o componente de eluigão mais lenta (composto no. 100).

Os compostos n«s. 102, 103, 104, 105, 106 e 107 foram preparados por um processo análogo utilizando os reagentes adequados.

Dados Biológicos

Testou-se a actividade herbicida dos compostos da presente invenção do modo seguinte:

Para cada composto químico preparou-se uma formulação dissolvendo-o em quantidade adequada, consoante o volume de aspersão final, de uma mistura de solvente/agente tensio-activo constituída por 78,2 g/litro de "Tween 20" e por 21,8 g/litro de "Span 80" ajustando-se o volume para 1 litro utilizando metil-cielo-hexanona. O componente "Tween 20" ê uma Marca Comercial de um agente tensio-activo constituído por um condensado contendo 20 moles de óxido de etileno e laurato de sorbitano. O componente "Span 80" ê uma Marca Comercial de um agente tensio-activo constituído por monolaurato de sorbitano. Se o composto químico não se dissolver ajusta-se o volume até 5 cm utilizando agua, adiciona-se-lhe contas de vidro e depois agita-se essa mistura até se conseguir a dissolução ou a suspen são do composto químico apôs o que se procede ã remoção das eon tas. Em qualquer dos casos diluiu-se depois a mistura com água até se obter o volume de aspersão necessário. Se a aspersão for efectuada independentemente são necessários volumes de 25 cm e de 30 cm para ensaios pré-emergência e post-emergência respec-tivamente; se a aspersão se efectuar conjuntamente são necessã- 3 rios 45 çm · A emulsão aquosa aspergida contem 4% da mistura inicial de solvente/agente tensio-activo e contem o composto . químico de ensaio na concentração adequada. _ As composições para aspersão preparadas 82 www^6at.v»aaer>

deste modo sao aspergidas sobre plantas jovens contidas em vasos (ensaio post-emergência) numa proporção equivalente a 1 000 litros por hectare. As lesões provocadas ãs plantas foram avaliadas 13 dias apõs a aspersão por comparação com plantas não tratadas segundo uma escala de 0 a 9 em que 0 significa 0% de lesões, 1 significa 1-5% de lesões, 2 significa 6-15% de lesões, 3 significa 16-25% de lesões, 4 significa 26-35% de lesões, 5 significa 36-59% de lesões, 6 significa 60-69% de lesões, 7 si<£ nifica 70-70% de lesões, 8 significa 80-89% de lesões e 9 signj. fica 90-100% de lesões.

Num ensaio efectuado para detectar a ac tividade herbicida pré-emergência procedeu-se à sementeira de sementes de cultura a 2 cm de profundidade (isto ê, Sb, Ct, Rp, Ww, 1Í2, Rc, Sy) e â sementeira de ervas daninhas a 1 cm de profundidade em terra de envazaz e aspergiu-se com as composições numa proporção de 1 000 litros por hectare. Decorridos 20 dias após a aspersão procedeu-se â comparação dos rebentos dos tabuleiros de plástico aspergidos, em relação aos rebentos dos tabu leiros de controlo não aspergidos, tendo-se feito a avaliação das lesões na mesma escala de 0 a 9.

Os resultados dos ensaios encontram-se representados no Quadro VII seguinte.

83 -

QUADRO VII

84

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QUADRO VIII

Plantas de ensaio

Sb - Beterraba

Rp - Coisa

Ct - Algodão

Sy ~ Soja

Mz «· Milho

Ww - Trigo de Inverno

Rc - Arroz

Bd - Bidens pilosa

Ip - Ipomoea Lacunosa (prê-emergencia)

Ipomoea Hederacea (post eraergencia) Am - Ãmaranthus retroflexus

Pi - Polygonum aviculare

Ca - Chenopodium álbum

Ga - Galium aparine

Xa - Xanthium spinosum

Xs - Xanthium strumarium

Ab - Ãbutilon theophrasti

Eh - Euphorbia heterophylla

Av — Avena fafcua

Dg - Digitaria sanguinalis AI - Alopecurus myosuroides

St - Setaria viridis

Ec - Echinochloa crus-galii

Sh - Sorghum halepense

Ag - Agropyron repens

Ce - Cyperus esculentes - 94 -

Claims (1)

1. R E 1 V I N D X C & Ç Õ E S - 13 Processo para a preparação de um compoje to de fórmula I

   Ar-W ou do seu derivado K-oxido ou quaternizado na qual as linhas tracejadas indicam a presença de duas duplas ligações dispostas de maneira a formarem um sistema de aneis hetero-aro-máticos fundidos; Ar ê um sistema de aneis heterociclicos ou arilo substituídos; W ê 0 ou KR1 em que Ré H ou alquilo inferior; 2 A, B# D sao independentemente seleccionados entre N, KR , K-E, CR6, C-E ou C(R6)E; em que E e R4 I m o na condição de dois de A, B e D seres N, KR ou N-E e pelo menos um de A, B ou £> suportar um grupo E; Λ *9 Λ e i em que R ê H, QR , CN, COOR0, alquilo ou halo-alquilo; R4 e R* serem independentemente seleccionados entre H, alquilo, alqueni λ ia λ i lo ou alquinilo, halogêneo, KR R , ou R e R em conjunto com o ãtomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo alque- nilo ou ciclo-alquilo opcionalmente substituído; R5 é CO,R1ir CK, COR11, CH^OR11, CHÍOBJR11, 11^12α li 4 π 11 CH(OR R , CSKH», COSR , CSOR , CONHS00R , 13 14 ^13 14 +13 14 15— — + COKR R , COHHNR R , COKHN R R R Y , CO, M OU 13 14 Z COON=CRR; 95 - - lfi X ê (CH2)n# CH=CH, CH(OR*lo)CH2 OU COCH2; em que n ê 0, 1 ou 2; M ê um catião aceitável em agricultura; Y” ê um anião aceitável em agricultura; 6 7 8 R ê H, halogêneo, OR , CN, COOR , alquilo ou halo-alquilo; 7 8 R e R são independentemente H ou alquilo inferior 11 1 0 ' Λ RAX, Rijí e Rxo sao independentemente seleccionados entre H ou um grupo alquilo, alquenilo alquinilo ou arilo opcionalmente substituído; e R^, R*^, R*^ e são independentemenfce seleccionados en tre H ou um grupo alquilo, alquenilo, alquinilo ou arilo opcio- Q 1Q ία nalmente substituído ou quaisquer dois de R , R , R , R e R em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel ciclo-alquilo ou heterociclico na condição de o composto ser dl ferente do ácido 5“(2,4~dicloro-fenoxi)indazol-l—il-acêtico ou o seu ester metílico, caracterizado por a) se fazer reagir um composto de fórmula (II*) J

   A (II*) )/ w em que A, B e D sao como definido em relação ã fórmula I e J ê OH ou CF-jCONH, com um composto de fórmula (III): Ar-Z (III) em que Ar ê como definido em relação â fórmula (X) e Z é um grupo removível, opcionalmente na presença de uma base; ou b) se fazer reagir um composto de formula (XXXXI):

   em que Ar e W são como definido em relação ã fórmula I e A", B" e B* são independentemente seleccionados entre N, NR2, W, CR6, CH ou CHR6; na condição de dois de A", B" e D" serem N, RR ou RH e pelo menos um de A, B e D suportar um átomo de hidrogénio com um composto de fórmula (VII): - 96

   ζ (VII) 3 I 4 R - C - Sr

   O i Ç em que X, R , R* e R° são como definido em relação â fórmula I e 2 é um grupo removível num solvente orgânico na presença de uma base; ou c) se ciclizar compostos de fórmula (XXXXIX)

   (XXXXII) A 1 £· em que Ar, w, X, R , Sr e R3 são como definido em relação i fórmula 1 e R é H ou alquilo inferior na presença de um agente de desidratação; e depois se desejado pode-se efec- tuar um ou maís dos passos seguintes: i) quando R^ é alcoxi-carbonilo* hidrólise no ácido correspondente; ii) quando E é COOH, esterificaçao ou fotraação de um salf amida, sulfonamida, hidrazida ou um derivado de hidra zlnio; C iii) quando R é um álcool, oxidação no aldeído ou acido correspondente; iv) quando R5 é um alcoxi-carbonilo, redução num álcool; v) quando R ê uma amida, desidratação no nitrilo corres; pondente; vi) quando A e N formação de um sal de amónio quaternário; C vii) quando R ê um alcoxi-carbonilo, n é 0 e um ou ambos os R e R são hidrogénio, alquilaçao por intermédio de uma base no ester substituído correspondente· - 23 - Processo de acordo com a reivindicação - 97

   1/ caracterizado por se obter tua composto de formula I em que o sistema ãe aneis

   D Λ em que E e vindicaçao E

   1. - 3â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em qtíe o sistema de aneis: í

   K i>

   em que E e R® são como definido em relação ã formula X na reivindicação 1* 98 - $a -

   Processo de acordo com qualquer das rei vindicações anteriores, caracterizado por se obter um composto em que Ar é ,20 -neo. 53 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto de formula 1 ser um composto de formula (ΙΞ):

   em que E, R e Ar são como definido em relação â fórmula I na reivindicação 1» Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto de fórmula 1 ser um composto de fórmula (IP)j I

   em que E, e Ar são como definido em relação ã fórmula 1 na reivindicação 1» KM éi. Processo de acordo com qualquer das rei vindicações anteriores, caracterizado por E ser - CH 11 cooirA k* - 8S - Processo para a preparação de uma compo sição herbicida caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veiculo ou diluente e opcionalmente com outro herbicida diferente do composto de fórmula I* A requerente reivindica as prioridades dos pedidos de patentes britânicos apresentados em 16 de Fevereiro de 1990, sob os NQs. 9003548.6 e 9003549.4, 2 de Agosto de 1990, sob o NQ. 9016979*8, 5 de Novembro de 1990, sob o Ne. * 9023984.9 e em 10 de Dezembro de 1990, sob o Ne* 9026810.3. 100 - 4 Lisboa, 14 de Fevereiro de 1991. 0 A(ffiOT OFICIAL BA ΡΚΟΡΜΕΙίΑΒΕ ISDUSXBIAL

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