PT96769A - Processo para a preparacao de derivados de triazolopiridina substituida - Google Patents

Description

Descrição da patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SW1P 3JP, Inglaterra, (inventores: David Philip John Pearson, John Edward Duncan Barton, David Cartwright e Susan Patrícia Barnett, residentes na Inglaterra), para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TRIAZOLOPIRI-Dl NA SUBSTITUÍDA"

Descrição A presente invenção refere-se a novos derivados de triazolo-piridina substituídos, aos processos para a sua preparação, à sua utilização como herbicidas e âs composições herbicidas que os contém. A Patente Europeia nQ 178 708 A descreve diversos dérivados do éter benz-heterociclil-fenilo os quais possuem actividade herbicida.

De acordo com a presente invenção proporciona-se um composto de fórmula (i):

GSP 1 ¢1¾

% wrtnrmiz*

N

(X) na qual as linhas a ponteado indicam a presença de duas ligações duplas dispostas de tal modo que formam um sistema em anel heteroaromático fundido; o símbolo Ar representa um grupo arilo opcionalmente substituido ou um anel heterocíclico; o símbolo W representa o átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula NR^*, em que o radical representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; o símbolo X representa um grupo de fórmu- la X é um grupo (CH^, CH=CH, CH(OR5)CH2# CHCKy em que n representa 0, 1 ou 2; 2 3 os radicais R e R são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo, alquenilo ou alqui- 6 7 nilo opcionalmente substituídos, halogénio, NR R ou os radicais R^ e R^ em conjunto com o átomo de barbono ao qual estão ligados formam um grupo alquenilo ou ciclo-alquilo opcionalmente substituido; 2 -

4 * o radical R representa um grupo de formula R4 é C02R8, cn, cor8, ch2or8, ch(oh)r8, ch(or8)r9, CSNH2, cosr8, csor8, conhso2r8, conr10ri;l, conhnr^r11, conhn+r10rur12r13“, co2-r14+ ou coon*cr10ri;l? 14+ . O símbolo R representa um catião acei- tável em agricultura? e o símbolo R representa um anião aceitável em agricultura? 5 8 9 os radicais R , R e R são selecciona-dos independentemente entre átomos de hidrogénio ou grupos alquilo, arilo, alquenilo ou alquinilo opcionalmente substi-tuidos; e os radicais R6, R^, R10, R^ e R12 são seleccionados independentemente entre átomos de hidrogénio ou grupos alquilo, alquenilo, arilo ou alquinilo opcional-

6 V mente substituídos ou quaisquer dois dos radicais R , R , R10, R11 e R12 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel ciclo-alquilico ou heterocícli-co.

Tal como agora utilizado o termo "alquilo11 refere-se aos grupos de cadeia linear ou ramificada possuindo até 10 átomos de carbono e de preferência possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, 0 termos "alquenilo" e "alquinilo" referem-se a grupos insaturados de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 2 e 10 átomos de carbono e de preferência possuindo entre 2 e 6 átomos de carbono. 0 termo "ciclo-alquilo" engloba os anéis que contém entre 3 e 9 átomos de carbono, de preferência entre 3 e 6 átomos de carbono. O termo "alcoxi" engloba os grupos de cadeia linear ou ramificada que contém até 10 átomos de carbono e que de preferência possuem entre 1 e 6 átomos de carbono. 3 §

0 termo "inferior" utilizado em associação com os grupos alquilo, alquenilo ou alquinilo significa que esse grupo contém até 3 átomos de carbono. 0 termo "halo-alquilo" e o termo "halo--alcoxi" referem-se a grupos alquilo e alcoxi respectivamen-te, substituidos pelo menos por um átomo de halogéneo tal como fluor, o cloro ou o bromo. Um grupo halo-^quilo particular é o grupo trifluorometilo. 0 termo "arilo" engloba os grupos fenilo e naftilo. 0 termo "heterocíclico" engloba os anéis que possuem até 10 átomos e de preferência que possuem até 6 átomos dos quais no máximo de 3 são selecciona-dos entre oxigénio, azoto ou enxofre. O termo "halogéneo1· refere-se aos átomos de fluor, cloro, bromo e iodo.

Um sistema em anel de arilo adequado é o fenilo

Os sistdmas em anel heterociclicos adequados representados pelo símbolo Ar são os anéis que possuem até 10 átomos, dos quais no máximo de 3 são seleccionados entre oxigénio, azoto ou enxofre, de preferência anéis aromáticos tais como a piridina e o pirazol.

Ossubstituintes facultativos adequados para os grupos arilo ou para os sistemas em anel heterocicli- ... . _5 n6 _7 _8 cos representados por Ar e os grupos arilo R , R , R , R , R , R , R e R possuem até 5 e preferencialne nte até 3 membros seleccionados entre halogéneo (flúor, cloro, bromo ou iodo), alquilo inferior, haloalquilo (por exemplo, CP3), halo-alcoxi (por exemplo OCPg), nitro, ciano, alcoxi inferior (por exemplo metoxi) ou um grupo de fórmula S(o)mR em que m representa 0, ou 1 e R representa um grupo alquilo (por exemplo, tiometilo, sulfinil-metilo e sulfonil- -rnetilo).

As posições de substituição preferenciais no caso de o anel de arilo representado pelo símbolo m» mm

Ar ser um fenilo são as posições 2, 4 e 6, particularmente os anéis 2,4,6-trisubstituídos com um grupo trifluoro-metilo na posição 4.

Os exemplos de substituintes facultativos 2 3 5 para os grupos alquilo, alquenilo e alquinilo R , R , R , 6 _7 _8 _9 _10 _11 12

R

R , R

R R e R englobam um ou vários grupos seleccionados entre halo tais como os átomos de fluor, cloro ou bromo, nitro; nitrilo; arilo tal como o fenilo; 15 15 15 15 qo2r · NHCOR ou NHCH2CO2R em que o radical R representa o átomo de hidrogénio, alquilo (C^-Cg) ou um catião aceitável em agricultura; alcoxi (C-^-Cg), oxo; S(0)mRa em que os símbolos m e Ra possuem as significações definidas antes (por exemplo, tio-metilo, sulfinil-metilo e sulfonil- 17

-metilo); amino; mono- ou di-alquil (C, -C-) amino; CONR R 16 17 1 ° em que os radicais R e R são seleccionados indépendente-mente entre hidrogénio, alquilo (C,-CJ, alquenilo (C0-C-) ou li 6 π Δ k> alquinilo (C2-Cg ou os radicais R e R estão ligados para formarem um anel heterociclico que possui até 7 átomos no anel dos quais 3 podem ser seleccionados entre oxigénio, azoto ou enxofre. Como exemplo de um substituinte heterociclico refere-se o grupo tetra-hidrofuranilo. 13- . /

Os exemplos de aniões R aceitáveis em agricultura englobam os haletos tais como os iodetoe. 14+ 15

Os exemplos de catiões R e R aceitáveis em agricultura englobam os iões de sódio, potássio ou cálcio, os iões de sulfónio ou de sulfóxónio, por exeplo, de fórmula S (0) R R R em que f representa 0 ou 1, ou os iões de amónio ou de amónio terciário de fórmula NtRjr‘l1Rj' r em que os radicais R"*·0, R^ e R^2 possuem as significações 12* definidas antes e o radical R representa um grupo com as mesmas significações anteriormente definidas para o radical 12 R . Os substituintes adequados para os grupos alquilo, alquenilo e alquinilo nesses catiões englobam os grupos hidro-xi e fenilo. Adequadamente, no caso de qualquer dos radicais - 5 -

6 7 8 9 R , R , R e R nesses catiões for opcionalmente um grupo alquilo substituído# conterão entre 1 e 4 átomos de carbono.

Os exemplos particulares de radicais 10 11 12 12* R#R#R eR , nesses catiões# são o hidrogénio, etilo# isopropilo# 2-hidroxi-etilo e benzilo. 2 3

Os grupos halo R e R adequados englobam os átomos de fluor, cloro e bromo.

Os anéis heterocíclicos adequados formados a partir de dois dos radicais R^# R^# R^, R^ e R^2 e com o átomo ao qual estão ligados são os anéis de pirroli-dina, piperidina e morfolina.

Adequadamente o radical R1 representa o átomo de oxigénio ou um grupo de fórmulas NH ou NCH^. De preferencia# o radical R1 representa o átomo de oxigénio.

De preferência, um dos radicais R2 ou R^ representa o átomo de hidrogénio e o outro representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (^-^3)# em particular o grupo metilo.

Os grupos adequados representados por 4 ✓ 8 8 R englobam os grupos de formulas CO^R # CN# CH OR # j conr10R1;l# coon=cr10ri:l ou conhn+r10r11r12r13. 1

De preferência nesses grupos o radical R é seleccionado entre hidrogénio# alquilo# alquilo subs- i tituido por alcoxi ou arilo ou alquinililo (C^-Cg).

Os radicais R10# RU e R12 nesses grupos são seleccionados adequadamente entre hidrogénio ou alquilo, particularmente alquilo inferior. 6

A

Mais particularmente o radical R re- 8 8 i presente um grupo GO^ em que o radical R representa alquilo (C^-C^) , em particular alquilo inferior, especialmente etilo.

Adequadamente o símbolo Ar representa um grupo com a sub-fórmula (i)

16 em que R representa hidrogénio ou halo, e J representa o 1 *7 átomo de azoto ou um grupo de fórmula CR em que o radical 17 R representa hidrogénio ou halo.

De preferência o símbolo J representa um grupo de fórmula CR em que o radical R repre senta halo. 16 17

Adequadamente os grupos halo R e R englobam os átomos de fluor, cloro, bromo e iodo. a 16 17

De preferência os dois radicais R e RA representam halogéneo. Adequadamente um dos radicais R16 ou 17 , r representa o atomo de fluor e o outro representa o átomo de cloro.

Em alternativa o símbolo Ar representa um grupo pirzol opcionalmente substituído de sub-fórmula (ii) - 7 - 18 (ii)

R em que o radical R18 representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior tal como o grupo metilo. ou um átomo de halogéneo tal como o átomo de cloro. 0 símbolo W representa preferivelmente o átomo de oxigénio.

De preferencia o símbolo X representa um grupo de formula (CíO em que n representa O ou 1» espe- c* Γ1 dalmente 0. A fórmula (I) representa anteriormente pretende englobar as formas tautoméricas da estrutura representada, e também as modificações fisicamente diferenciáveis dos diversos compostos que seja possível obter, por exemplo, por viasdiferentes segundo as quais as moléculas se disponham uma matriz cristalina, ou pela incapacidade de partes da molécula girarem livremente em relação a outras partes, ou pelo isomerismo geométrico, ou por ligação ao intra-molecular ou ao hidrogénio intra-molecular. ou por qualquer outro modo.

Alguns tos compostos da presente invenção podem existir segundo formas enantioméricas. A presente invenção engloba os dois enantiómeros individuais e as misturas dos dois em quaisquer proporções.

Nos Quadro I e II seguintes encontram--se representados exemplos particulares de compostos de acordo com a presente invenção. - 8 -

Quadro I

Corap. N2 „19 R CM PS R4 p. f. 1 H CH3 co2H 56-58°C (dec) 2 H GH3 co2ch3 113-114°C 3 H ch3 C02CH2CH3 109-110°C 4 H ch3 0)3(^2)3^3 65~66°C 5 H ch3 C0NH2 187-188°C 6 H ch3 C0NHCH3 201- 203°C 7 H ch3 C0N(CH3) 149—152°C 8 Cl H co2h 169°C (dec) 9 Cl H 00^3 131-132°C 10 Cl H C02CH2CH3 120-121°C 11 Cl ch3 ch2oh 155-156°C 12 Cl ch3 co2h 175-177°C 13 Cl ch3 C02CH3 89-90°C 14 Cl ch3 79-80°C - 9 -

Quadro I (continuação)

Contp. N2 R19 R2 R4 p. f. 15 Cl CH_ 3 co2(cH2)3at3 goma 16 Cl ch3 com2 163-164°C 17 Cl ch3 CN 93-95°C 10

Quadro II

R 20

R 2

Comp. Ns R20 R21 _ 2 R R4 p.f. 18 H Cl H C02H 164°C (dec) 19 H Cl H C02Ch3 94-95°C 20 H Cl H C02CH2CH3 82-83°C 21 H Cl ch3 ch2oh 111-112°C 22 H Cl ®3 c°2h 156°C (dec) 23 H Cl CH3 o°2ch3 59-60°C 24 H Cl ch3 °°2®2®3 64-65°C 25 H Cl CH3 ^2^2°¾ 59-60°C 26 H Cl ch3 C02CH(CH3)2 85-86°C 27 H Cl ch3 °°2<σϊ2)3®3 goma 28 H Cl ch3 C02CH2CH20CH3 goma 29 H Cl ch3 co2ch2c.ch 70-72°C 30 H Cl ®3 C02CH2(06H5> 117-118°C 31 H Cl CH3 C02NC(CH3) 2 goma 32 H Cl CH3 C0NH2 150-152°C 11

Quadro II (continuação)

Comp. N2 R20 21 R R2 R4 p. f. 33 H Cl ^3 CONHCEL 3 211-212°C (dec) 34 H Cl CH3 con(ch3) 2 94-96°C 35 H BI CH3 CONHN(CH-) 3 2 171-173°C 36 H Cl ch3 CONHN(CH_)„I~ 3 3 174-175°C 37 H Cl ch3 CN 103-104°C 38 F Cl ch3 CH2OH 106-108°C 39 F Cl ch3 C02H 163°C (dec) 40 F Cl ch3 C02CH3 123-124°C 41 F Cl ch3 co2ch2ch3 115-116°C 42 F Cl ch3 co2íca2)2ca3 60-62°C 43 F Cl ch3 C02 (α52>3°Η3 48-50°C 44 F Cl ch3 C02CH2CH20CH3 55-56°C 45 F Cl ch3 C02CH2C.CH 87-88°C 46 F Cl ch3 C0NH2 162-163°C 47 F Cl ch3 C0NHCH2CH3 172-173°C 48 F Cl CN 96-98°C 49 F Cl ch3 C02NC(CH3)2 78-80°C 50 F Cl H CHgOH 137-138°C 51 F Cl H C°2H 199°C (dec) 52 F Cl H co2<X3 115-116°C 53 F Cl H co2ch2ch3 99-100°C 54 F Cl H CO2{CH2) 108-109°C 12 -

Quadro II (continuação)

Comp. NS R20 R21 R2 4 R p. f. 55 ch3o Cl ch3 CO 2GH3 goma 56 ®3° Cl CH3 00 2H 184-185°C 57 Cl Cl ch3 ch2oh 110-112°C 58 Cl Cl ch3 C02h 193°C 59 Cl Cl ch3 00 2® 3 123-124°C 60 Cl Cl ch3 °°2®2®3 114-115°C.

As estruturas de todos os compostos foram confirmadas por técnicas RMN e por espectroraetria de massa. É possível preparar compostos de fórmula (I) fazendo reagir um composto de fórmula (II):

I

(II) em que os símbolos Ar e W ficações definidas para a fórmula (I), com um mula (IIl) s possuem as signi· composto de fór- 13

R2 Z-- C -— R3 (UI) XR4 2 3 4 em que os símbolos X# R / R e R possuem as significações definidas para a fórmula (I) e Z representa um grupo removível, opcionalmente em presença de uma base,

Os grupos Z removíveis adequados englobam os átomos de halogeneo, tais como o fluor, bromo e cloro e os sulfonatos tais como os metano-sulfonatos e os p-tolue-no-sulfonatos.

As bases adequadas para utilização na reacçSo englobam bases tais como o hidreto de sódio e os car-boaatos, hidróxidos e alcóxidos de metais alcalinos. A reacção efectua-se preferencialmente num solvente orgânico tal como a dimetil-formamida, o dimetil--sulfóxido, o tetra-hidrofurano, o acetonitrilo, um alcanol inferior, ou uma (alquil inferior)-cetona. A^equadamente utiliza-se temperaturas moderadas, por exemplo, compreendidas entre 20°C e 90°C. Convenientemente efectua-se a reacção e a uma temperatura compreendida entre 25°C e 30°C. É possível preparar compostos de fórmula (II) a partir de compostos de fórmula (IV): - 14 -

ArW em que os símbolos Ar e W possuem as significações definidas para a fórmula (I), por diazotização, por exemplo,, com ácido nitroso, por exemplo, em conformidade com o procedimento descrito por "Rufenacht, Helv. Chim. Acta 58, 1521, 1975)".

Os compostos de fórmula (IV) são preparados por redução do correspondente composto de grupo nitro de fórmula (v).

ArW NH2 Ê possível utilizar uma ampla variedade de agentes redutores os quais podám ser seleccionados pelos especialistas na matéria a partir da literatura química. A redução pode ser efectuada, por exemplo, utilizando ditio-nito de sódio ou estanho e ácido clorídrico, ferro e ácido clorídrico ou ainda hidrogénio ou um doador adequado de hidrogénio tal como o boro-hidreto de sódio com um catalisador de paládio-em-carvão. A reacção pode ser efectuada num solvente orgânico tal como um álcool alquílico inferior, misturado facultativamente com água e a temperaturas compreendidas entre 20°C e 90°C. É possível preparar compostos de fórmula (v) a partir de conpostos de fórmula (VI); 15 -

(VI)

R 22

Ο Ο na qual o radical R representa um átomo de halogeneo tal como o fluor, cloro, bromo ou iodo, por reacção com compostos de fórmula (Vil)s

Ar-WH (VII) em que os simbolos Ar e W possuem as mesmas significações definidas para a fórmula (i), de acordo com o procedimento descrito em "Karl Liebknecht" Potsdam, 28, 115 (1984) e von Bebenburg, Chem Ztg 103,387 (1979). Ê possível preparar compostos de fórmula (VI) a partir de compostos de fórmula (VIIl)s R22

(VIII) 22 em que o radical R possui as significa--ções definidas antes e o radical R representa também átomos de halogeneo seleccionados entre fluor, cloro, bromoou iodo, por exemplo, em conformidade com os métodos descritos por "Kroon, Rec Trav. Chim, 95, 127, (1976)".

Os compostos de fórmulas (III), (VII), e (VIII) são compostos conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos recorrendo a métodos conhecidos. 16 -

/

Este processo proporcionara uma mistu-2 3 4 ra de 3 isomeros na qual o grupo CR R XR se encontra acoplado ao anel de triazolo-piridina nas posições 1, 2 ou 3.

Em casos adequados, os isómeros podem ser separados por procedimentos convencionais, por exemplo, por cromatografia intermitente.

Existe um método alternativo para a preparação de compostos de fórmula (i), o qual proporcionará , 2 3 4 apenas um isomero em que o grupo CR R XR se encontra acoplado à posição 1 do anel da triazolo-piridina, que consiste na diazoti£§tção de compostos de fórmula (IX) utilizando as condições descritas para a diazotização dos compostos de fórmula (IV) í

I (IX) 9 o

em que os símbolos Ar, W, X, R , RJ 4 , e R possuem as mesmas significações definidas para a formula (I). Os compostos de fórmula (IX)são novos e por isso constituem um aspecto adicional da presente invenção. É possível preparar compostos de fórmula (IX) fazendo a redução de um composto de fórmula (X): 17 (X)

utilizando método idêntico aos anterior-mente descritos relativamente â rédução de um composto de fórmula (v). Os compostos de fórmula (X) são compostos conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos recorrendo a métodos convencionais.

Os compostos de fórmula (X) em que o símbolo Ar representa pirazol são novos e por isso constituem um aspecto adicional da presente invenção. P0dem ser preparados de acordo com o esquema seguinte: 18 -

19

_. . _ 25 _ 26 . em que os radicais R e R representam independentemente grupos removíveis tais como o átomo de fluor, o símbolo Py representa um grupo pirazol facultativa- . 2 3 4 mente substituído e os símbolos W, R , R , X e R possuem também as significações definidas em relação à fórmula (I).

Nos exemplos que se seguem encontram--se ilustrados esses processos.

Se desejado e possível executar um ou vários dos passos seguintes: 4 i) no caso deo radical R ser um grupo alcoxi-carbonilo efectua-se a hidro lise para proporcionar o ácido corres pondente. ii) no caso de o radical R ser um grupo COOH, efectua-se a esterilização ou procede-se à formação de um sal ou de um derivado amida, sulfonamida hidrazida ou hidrazinio. 4 iii) no caso de o radical R ser um álcool, efectua-se a oxidação para proporcionar o correspondente ácido ou aldeído. iv) no caso de o radical representar um grupo alcoxi-carbonilo, efectua--se a redução para proporcionar um álcool. v) no caso de o radical R ser uma amidn efectua-se a desidratação para proporcionar o nitrilo correspondente. 2o

Os passos (i) - (v) descritos antes representam transformações químicas normalizadas e os reagentes e as condições de reacção são evidentes para um espe-j cialista químico. i i

Mais adianta encontram-se descritos I exemplos dessas transformações. i i | Os compostos de fórmula (I) são activos | como herbicidas e por isso, de acordo com outro dos seus as- ! pectos, a presente invenção proporciona um processo para da- i nificar gravemente ou aniquilar ervas daninhas, consistindo esse processo em aplicar às plantas ou ao meio onde as plantas se desenvolvem, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (i) conforme anteriormente definido.

Os compostos de fórmula (i) são activos contra uma ampla variedade de infestantes incluindo as espécies monocotiledóneas e as dicotiledóneas. Podem apresentar alguma selectiviâáde relativamente a diversas espécies; podem ser utilizados como herbicidas selectivos em culturas de

I | arroz e de trigo. í i /

Os compostos de formula (I) podem ser li aplicados directamente â planta (aplicação post-emergência) j! ou ao solo antes do emergência da planta (aplicação pré-| -emergência). São particularmente úteis quando aplicados post-J -emergência. i: I Os compostos de fórmula (I) podem ser li utilizados por si sós para inibirem o desenvolvimento das plantas, para as danificar gravemente ou para as aniquilar e são utilizados preferencialmente sob a forma de uma composição constituída por um composto da presente invenção misturado com um veículo constituído por um diluente sólido ou líquido. 21

Em consequência/ e ainda de acordo com outro dos seus aspectos, a presente invenção proporciona composições inibidoras do crescimento das plantas, danificado-ras das plantas ou aniquiladoras das plantas, constituidas por um composto de fórmula (I) tal como anteriormente definido e por um veículo ou diluente inertes.

As composições que incorporam compostos de fórmula (I) englobam as composições diluidas que se destinam a utilização imediata e as composições concentradas as quais necessitam de ser diluídas antes da sua utilização, normalmente com água. Preferencialmente essas composições contém entre 0,01% e 90% em peso de ingrediente activo. As composições diluídas prontas para utilização imediata contém preferencialmente entre 0,01% e 2% de ingrediente activo ao passo que as composições concentradas podem conter entre 20% e 90% de ingrediente activo, embora normalmente $ja preferível que contenham entre 20% e 70^.

As composições sólidas podem apresentar-se sob a forma de grânulos ou sob a forma de pós para pol·} vilhar em que o ingrediente activo se encontra misturado com um diluente sólido finamente dividido por exemplo, caulino, bentonite, terras de diatomáceas, dolomite, carbonato de cálcio, talco, magnésio em pó, terras de Fuiler e gesso.

Também podem ser apresentadas sob a forma de pós ou grãos dispersíveis, incorporando um agente humectante para facilitai· a dispersão do pó ou dos grãos no líquido. As composições sólidas sob a forma de um pó podem ser aplicadas por polvilh^-ção foliar.

As composições líquidas são constituidas por uma solução ou por uma dispersão de um ingrediente activo em água contendo facultativamente um agente tensio-activo, ou podem ser constituidas por uma solução ou por uma dispersãc de um ingrediente activo num solvente orgânico e miscível com a água o qual fica disperso sob a forma de gotículas em água. 22 -

Os agentes tensio-activos podem ser de tipo catiónico, aniónico ou não iónico ou suas misturas. Os agentes de tipo catiónico são, por exemplo, os corepostos de amónio quaternário (por exemplo, brometo de cetil-trimetil--amónio). Os agentes de tipo aniónico adequados são os sabões; os sais ide monoesteres alifaticos de ácido sulfúrico, por exemplo, o lauril-sulfato de sódio; e os sais de compostos aromáticos sulfonados, por exemplo, dodecil-benzeno--sulfonato de sódio, ligno-sulfonato de sódio, cálcio e amónio, butil-naftaleno-sulfonato e uma mistura dos sais sódi-cos de di-isopropilo e ácido tri-isopropil-naftaleno-sul-fónico. Os agentes de tipo não iónico«adequados são os produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois gordos tais como o álcool aleilico e o álcool cetílico, ou aom alquil-fenóis tais como o octil- ou nonil-fenol (por exemplo, "Agrai 90") ou o octil-cresol. Outros agentes não ióni-cos são os ésteres parciais derivados de ácidos gordos de cadeia longa e de anidridos de hexitol, por exemplo, o mono--laurato de sorbitaào; e as lecitinas? e os agentes tensio--activos de silicone (agentes tensio-activos soláveis em água que possuem uma estrutura que incorpora uma cadeia de siloxano, por exemplo, "Silwet L77"). Existe uma mistura adequada em óleo mineral que é "Atplus 411FH.

As soluções ou dispersões aquosas podem ser preparadas dissolvendo o ingrediente activo em água ou num solvente orgânico contendo facultativamente agentes humectantes ou dispersantes e depois, no caso de se utilizar solventes orgânicos, adiciona-se a mistura assim obtida a uma determinada quantidade dé água contendo facultativamente agentes humectantes ou dispersantes. Os solventes orgânicos adequados englobam, por exemplo, o dicloreto de etileno, o álcool isopropílico, o propileno-glicol, o álcool de diacetona, o tolueno, o querosene, o metil-naftaleno, os xilenos e o tri-cloro-etileno. 23 -

J

iV

As composições para utilização sob a forma de soluções ou dispersões aquosas são fornecidas geralmente sob a forma de um concentrado contendo uma proporção elevada de ingrediente activo, fazendo-se depois a diluição do concentrado com água antes da sua utilização. Geralmente é necessário que esses concentrados suportem longos períodos de armazenagem e que após essa armazenagem sejam susceptíveis de serem diluídos com água de modo a formar preparações aquosas que permaneçam homogéneas durante um período de tempo suficiente que permita a sua aplicação utilizando equipamento de aspersão convencional. Os concentrados contém convenientemente eitre 20 e 90% de preferência entre 20 e 70% em peso de ingrediente(s) activo(s). As preparações diluidas prontas para utilização podem conter quantidades variáveis de ingrediente(s) activo(s) consoante o fim visado; normalmente utiliza-se quantidades variáveis entre 0,01% e 10, 0% e preferencialmente compreendidas entre 0,1% e 2% em peso de ingrediente(s) activo(s).

Uma forma preferencial de composição concentrada incorpora o ingrediente activo o qual foi finamente dividido e que depois foi dispersado em água em presen· ça de um agente tensio-activo e de um agente de suspensão.

Os agentes de suspensão adequados são os colóides hidrofíli-cos e englobam, por exemplo, a polivinil-pirrolidona e a carboxi-metil-celulose de sódio, e as gomas vegetais, por exemplo, a goma de acácia e a goma de alcantira. Os agentes de suspensão prefereciais são aqueles que conferem propriedades tixotrópicas ao concentrado e que lhe aumentam a viscosidade. Como exemplos de agentes de suspensões preferenciais referem-se os s ilicatos minerais colóidais hidratados tais como a montmorilonite, a beidelite., a nontronite, a hetorite, a saponite e a suacorite. A bentonite é especialmente preferida. Os outros agentes de suspensão englobam os derivados de celulose e álcool polivinilico. A taxa de aplicação dos compostos da presente invenção dependerá de diversos factores incluindo, 24 - por exemplo, o composto escolhido para utilização, a identidade das plantas cujo crescimento se pretende inibir, as formulações seleccionadas para utilização e ainda do facto de o composto se destinar a aplicação na folhagem ou por absor ção pelas raízes. Contudo, de um modo geral, considera-se adequada uma taxa de aplicação variável entre 0,01 e 20 quilogramas por hectare sendo preferível uma taxa variável entre 0,025 e 10 quilogramas por hectare.

As composições da presente invenção podem incorporar, para além de um ou vários compostos da presente invenção, um ou vários compostos que não são da presente invenção mas que poésuem actividade biológica. Em consequência, de acordo ainda com outro dos seus aspectos, a presente invenção proporciona uma composição herbicida constituida por uma mistura de pelo menos um composto herbicida de fórmula (I) tal como definida antes com pelo menos um herbicida diferente. 0 herbicida diferente pode ser qualquer herbicida que não seja de fórmula (i). Geralmente será um herbicida que possua uma acção complementar na aplicação particular.

Os exemplos de herbicidas complementares uteis englobams A. benzo-2,1,3-tiadiazin-4-ona-2, 2-dióxidos tais como a bentazona? B. herbicidas de hormonas, particularmente os ácidos fenoxi-alcnóicos tais como MCPA, MCPA-tioetilo, di-clorprop, 2,4,5-T, MCPB, 2,4-D, 2,4-DB, mecoprop, triclopir, clopiralida, e seus derivados (por exemplo, sais, esteres e amidas); 25 -

C. derivados de 1,3-dimetil-pirazol tais como pirazoxi-feno, pirazolato e benzofenap; D. Dinitrofenóis e seus derivados (por exemplo, acetatos) tais como dinoterb, dinoseb e seus éster, acetato efinoseb; E. herbicidas de dinitro-anilina tais como dinitramina, trifluralina, etalflurolina,pendimetalina, orizalinaj? F. herbicidas de aril-ureia tais como diurona, flumeturo-na, metoxurona, neburona, isoproturona, clorotolu-rona, cloroxirona, linurona, monolinurona, cloro-bromurona, daimurona, metabenztiazurona; G. feni1-carbamoi1-oxi-£eni1-carbamatos tais como fenmedifam e desmedifam; H. 2~fenil-piridazin-3-onas tais como cloridazona e norflurazona* I. herbicidas de uracilo tais como lenacilo, bromacilo e terbacilo; J. herbicidas de triazina tais como atrazina, simazina, aziprotrina. cianazina. prometrina, dimetametrina, si-metrina e terbutrina? ! K. herbicidas de fosforotiozato tais como piperofos, i benzulida e butamifos? L. herbicidas de tiol-carbamatos tais como cicloatos, vernolato, ,.molinato, tiobencarb, butilato / EFTC , tri-alato, di-alato, esprocarb, tiocarbazil, piri-dato e dimepiperato? 26 -

M. herbicidas de 1,2,4-triazin-5-ona tais como meta-mitrona e metribuzina? N. herbicidas de ácido benzéico tais como 2,3,6-TBA, dicarriba e clorambeno; O. herbicidas de anilida tais como pretilaclor, butaclor, alaclor, propaclor, propanil, metazaclor, metolaclor, acetoclor e dimetaclor? P. herbicidas de di-halo-benzonitrilo tais como di-clobenil, bromoxinil e ioxinil; Q. herbicidas de halo-alcanóicos tais como dalapona, TCA e seus sais; R. herbicidas de eter difenilico tais como lactofeno, fluroglicofen ou seus sais ou ésteres, nitrofeno, bifenox, acifluorofeno e seus sais e esteres, oxi-fluorfeno, fomesafeno, clornitrofeno e clometoxi-feno; S. herbicidas de fenoxi-fenoxi-propionato tais como diclofop e seus esteres tais como o ester metílico, fluazifop e seus esteres, haloxifop e seus esteres, guizalofop e seus esteres e fenoxaprop e seus esteres tais como o seu ester etílico; T. herbicidas de ciclo-hexano-diona tais como aloxi-dim e seus sais, setoxidim, cicloxiidim, tralcoxi-dim e cletodim; u. herbicidas de sulfonil-ureia tais como clorosulfu- rona, sulfoneturona, met-sulfurona e seus esteres; benz-sulfurona e seus esteres tais como DPX-M6313, clorimurona e seus esteres tais como o seu ester etílico, pirimissulfurona e seus esteres tais como o seu ester metílico, esteres do ácido 2-/”3-(4- 27 - V. w. X. Y. z. AA. BB.

-metoxi-6-metil-l,3,5-triazin-zil)-3~metil-ureâd--sulfonil)-benzóico tais como o seu éster metílico (DFK-LS300) e pirazossulfurona? herbicidas de imidazolidinona tais como imazaquina, imazametabenz, imazapir e seus sais de amónio, imazetapir; herbicidas de aril-anilida tais como flamprop e seus esteres, benzoilprop-etilo, diflufenicano; herbicidas de aminoácidos tais como glifosato e glutosinato e seus sais e ésteres, sulfonato e bia-lafos; herbicidas de organo-arsenicos tais como o metano--arsonato de mono-sódio (MSMA)7 herbicidas de derivados de amidas tais como napro-pamida. propizamida. carbetamida, tebutam, bromobuti-do, isoxabeno, naproanilida e naptalam? herbicidas diversos incluindo etofumesato, cinmetili-na, difenzoquat e seus sais tais como 0 seu sal me-til-sulfato, clomazona, oxadiazona, bromofenoxim, barbano, tridifano, flucocloridona, quinoclorac, ditiopir e metanacet; Os exemplos úteis de herbicidas de contacto englobam: herbicidas de bipiridilio tais como aqueles em que o componente activo é o paraquat e aqueles em que o componente activo é o diquat; * Esses compostos devem ser utilizados preferencialmente em combinação com um agente de protecção tal como a diclormida. 28 -

Oe Exemplos que se seguem ilustram a presente invenção: ! EXEMPLO 1 i1 !: i Este Exemplo ilustra a preparação do composto 1.

I

PaSSO A I Preparou~se uma solução de cloridrato do jj ester etilido de DL-alanina (30,0 g; 0,195 mol) e de carbonato !j de potássio (56,5 g? 0,39 mol) em acetonitrilo (350 ml) e |i agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Durante ji 20 minutos adicionou-se gota a gota 2, 6-difluoro-3-nitro--piridina (31,2 g; 0,195 mol) e depois de se ter completado a adição agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 3 horas. Verteu-se em água a mistura de reacção |! e extraíu-se com acetato de etilo. Procedeu-se à combinação :1 dos extractos orgânicos, secou-se (MgSO^) e removeu-se o i solvente sob pressão reduzida para proporcionar um líquido amarelo que solidificou em repouso. Triturou-se esse sólido com hexano e removeu-se o solvente das fracções adequadas para proporcionar DL- 2-^/” 6-fluoro-3-nitro-piridil-2-amino_7-" propionato de etilo (26,7 g), no estado sólido e de cor ama-jí rela, p. f. 49 - 51 C. Obteve-se mais produto (8,0 g) submeten-j do o resíduo insolúvel em hexano a purificação por cromato-| grafia intermitente em coluna de gel de sílica, fazendo a eluição com hexano/acetato de etilo (2:1).

PaSSO B

Aqueceu-se conjuntamente a fluoro-piri-dina obtida no Passo A (25,7 g? 0,10 mol), o composto 3--hidroxi-l-metil-5-trifluoro-metil-lH-pirazol (16,6 g? J 0,10 mol) e carbonato de potássio (13,8 g: 0,10 mol) em dime-•j til-sulfóxido (200 ml) à temperatura de 80°C durante 2 horas. -! Após o arrefecimento verteu-se em água a mistura de reacção 29 -

e extraiu-se com acetato de etilo. Procedeu-se à combinação dos extractos orgânicos, secou-se (MgSO^) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo amarelo acastanhado. A trituração com hexano proporcionou um sólido laranja amarelado (29,4 g) o qual foi ainda purificado por cromatografia intermitente em coluna de gel de silica fazendo-se a eluição com hexano/acetato de etilo (2:1) para proporcionar DL-2-^f"l-metil-5-trifluoro-metil-lH-pirazol-3--il-oxi)-3-nitro-piridil-2-amino_7-propionato de etilo no estado sólido e de cor lacanja amarelado, p.f. 83-84°C.

Passo C

Dissolveu-se a nitro-piridina obtida no Passo B (29,4 g; 73,4 mmol) em tetra-hidrofurano (150 ml) e isopropanol (200 ml) e adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (3,23 gt 80,7 mmol) em água (32 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar un sólido cor de laranja avermelhado. Removeu-se o resíduo com água, acidificou-se para o valor pH 2 utilizando ácido clorídrico aquoso concentrado e extraíu-se com dicloro-metano. Procedeu-se à combinação dos extractos orgânicos, secou-se (MgSO^) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar um sólido de cor laranja amarelado. Triturou-se esse sólido com éter do petróleo 6o-SO para proporcionar um sólido cor laranja amarelado (21,9 g) o qual foi ainda puri-fcado por cromatografia intermitente em coluna de gel de sílica, tendo-se feito a solução com clorofórmio/etano1 (9:1) para proporcionar o ácido DL-2-/“6-(l-metil-5-trifluoro-me-til-lH-pirazol-3-il-oxi)-3-nitro-piridil-2-amino__7-prOpióni-co; p.f. 148 - 150°C.

P^sso D

Adicionou-se uma solução de boro-hidreto de sódio (1,38 g; 36,3 mmol) em água (30 ml) a uma suspensão de 10% de paládio-em-carvão (0,25 g) em água (10 ml) sob uma 30 -

atmosfera de azoto. Gota a gota adicionou-se uma solução de ácido obtido no Passo C (7/42 g; 18,2 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio 2M (60 ml)# mantendo-se a temperatura interna inferior a 30°C. Depois de se ter completado a adição agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas, removeu-se o catalisador por filtração através de celite e acidificou-se o filtrado por adição de ácido clorídrico aquoso concentrado. Arrefeceu-se a solução para a temperatura de 0°G em banho de gel8/sal e adicionou-se gota a gota uma solução de nitrito de sódio (2,51 g; 36,4 mol ► em água (20 ml/ a uma velocidade tal que a temperatura interna não ultrapassou os 5°C. Depois de se ter completado a adição deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 1 hora, e a seguir extraiu-se com acetato de etilo. Procedeu-se â combinação dos extractos orgânicos, secou-se (MgSO^) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar um sólido castanho escuro. A trituração com éter do petróleo 60-80 proporcionou um sólido castanho escuro (5,58 g) o qual ainda foi purificado por cromatografia intermitente em coluna de gel de sílica, tendo-se feito a eluição com clorofórmio/ /metanol (9s1) para proporcionar o composto 1, ácido DL-2--/ 6-(l-metil-5-trifluoro-metil-lH-pirazol-3-il-oxi)-l,2,3--triazolo-/""4, 5-bJ7piridinil-l-7propiónico no estado sólido e de cor amarelo acastanhado, p.f. 56-58°C (decomposição).

Os compostos 8 e 12 foram preparados por processos análogos utilizando reagentes adequados. EXEMPLO 2

Este Exemplo ilustra a preparação do composto ns 2.

Aqueceu-se ao refluxo ácido DL-2-/ 6--(l-metil-5-trifluoro-metil-lH-pirazol-3-il-oxi)-l,2,3- 31 -

-triazolo-/-4,5-bJ7piridinil-l-?-propiónico (O,60 g? 1,69 mmol) em cloreto de tionilo (10 ml) durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e removeu—se o solvente sob pressão reduzida. Removeu—se o resíduo com metanol (5 ml) e adicionou-se-lhe 4-dimetil-amino-piridina (0/23 g? 1,88 mmol). Agàtou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e depois agueceu-se ao refluxo durante mais 1 hora, arrefeceu-se e repartiu-se entre água e clorofórmio. Procedeu-se â combinação dos extractos orgânicos, secou—se (MgSO^) e removeu—se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente em coluna de gel de sílica, tendo-se feito a eluição com acetato de etilo/éter do petróleo 60-80 (1:2) para proporcionar o composto ns 2, DL-2-/”6- (l-metil-/“4, 5-b_J7--tri£luoro-metil-lH-pirazol-3-il-oxi)-l.2.3-triazolo-^í,5-bJ7 piridinil-l-_7-propionato de metilo (3,34 g) no estado sólido e de cor amarelo ténue, p.f. 113-114°C. EXEMPLO 3

Este Exemplo ilustra a preparação do composto ns 4,

Adicionou-se n-butanol (1 ml) a uma solução de ácido DL-2-/“6-(l-metil-5-tri£luoro-metil-lH-pirazol--3-il-oxi /-1,2,3-triazolo-/“4,5-b_7-piridinil-3-^propióni-co (0,80 g; 2,25 mmol, ed.de 4-dimetil-amino-piridina (0,30 g? 2,47 mmol) em 1, 2-di cloro-et ano (10 ml) e arrefeceu--se a mistura para a temperatura de 0°C em banho de gelo/ /^al. Adicionou-se-lhe progressivamente 1,3-diciclo-hexil--carbo-di-imida (0,76 g; 3,70 mmol) e deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e depois agitou--se durante mais 4 horas. Removeu-se por filtração a ureia precipitada, evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia de camada fina preliminar, tendo-se feito a eluição com hexano/acetato de etilo (2:1). A trituração com éter do petróleo 60-80 proporcionou o composto ns 4, 32

DL-2-£6- (l-metil-5~trifluoro~metàl~lH-pirazol-3-iloxi)--1, 2,3-triazolo-/"4, 5~b_7-piridinil-l-7propionato de n-buti-lo (0,19 g) no estado solido e cor de laranja ténue, p.f. 65-66°C.

Os compostos nss. 3, 9, 10, 13, 14 e 15 foram preparados por procedimentos análogos utilizando reagentes adequados. EXEMPLO 4

Este Exemplo ilustra a preparação do comr- posto ns 7.

Adicionou-se N,Ν'-carbonil-di-imidazol (0,59 g? 3,61 mmol) a uma solução de ácido DL-2-/ 6-(l--metil-5-trif1uoro-metil-lH-pirazol-3-il-oxi)-1,2,3-tria-zolo-/ 4,5-b__7-piridinil-l-_7-propiónico (0,93 g; 2,61 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Fez-se borbulhar dimetil--amina gasosa através da solução, cuidadosamente, até cessar a reacção exotérmica e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 1 hora. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e extraíu-se o resíduo com acetato de etilo, lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e com água, secou-se (MgSO^) e evaporou--se osolvente sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo castanho escuro. A purificação por cromatografia intêrmi-tente em coluna de gel de sílica, fazendo a eluição com acetato de etilo, proporcionou o composto ns 7, DL-2-^“6-(1--metil-5-trifluoro-metil-lH-pirzol-3-il-oxi)-l,2,3-triazol-~L 4,5-b_7-piridil-l-7propionamida de N,N-dimetilo (0,13 g) no estado sólido e de cor branca sujo. p.f. 149-152°G. 0 composto ns 5 foi preparado por um processo análogo utilizando reagentes adequados. 33

EXEMPLO 5

Este Exemplo ilustra a preparação do composto ns li.

Passo A

Adicionou-se carbonato de potássio (30,4 g? 0,22 mol) a uma solução dé DL-2-amino-propanol (16,5 g; 0,22 tnol) em acetonitrilo (150 ml) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante trinta minutos. Arrefeceu-se a mistura em banho de gelo e adicionou-se gota a gota 2,6-difluoro-3-nitro-piridina (17,6 g? 0,20 mol) a uma velocidade tal que a temperatura da mistura de reacção foi mantida num valor inferior a 30°c. Depois de se ter completado a adição agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 24 horas. Diluui-se a mistura com éter dietílico (200 ml) e lavou-se com água (200 ml). Extraíu-se a fase aquosa com éter dietílico (2 x 100 ml). Procedeu-se â combinação dos extractos orgânicos, secou-se (MgSO^), fil-$rou-se e evaporou-se sob pressão reduzida e a seguir ainda se purificou o resíduo por cromatografia intermitente em coluna de gel de sílica, fazendo a eluição com acetato de etilo/éter do petróleo 60-80 (3:1) para proporcionar DL-2--/""6-fluoro-3-nitro-piridil-2-amino__7propan-l-ol (20,4 g) com o aspecto de um óleo incolor.

PaSSQ B

Agitou-se conjuntamente a fluoro-piridina obtida no Passo A (3,23 gt 15 mmol), 4-cloro-3-hidroxi-l--metil-5-trifluoro-metil-lH-pirazol (3,01 gt 15 mmol) e carbonato de potássio (2,07 g? 15 mmol) e'm acetonitrilo ao refluxo (40 ml) durante 2 horas e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Verteu-se em água a mistura de reacção extxraíu-se com acetato de etilo. Procedeu-se à combinação dos extractos orgânicos, secou-se (MgSO.) e evaporou-se o solvents nc Γ 34 -

sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com éter do petróleo 60-80 para proporcionar DL-2-^f6-(4-cloro-l-metil-5- -trifluoro-lH-pirazol-3-il-oxi)-3-nitro-piridil-2-amino_J7 propan-l-ol (4#87 g) no estado sólido e de cor castanho j! ténue, p. f. 109-111°C.

I I:

jl Passo C

I li η |! Utilizando lo% de paládio-em-carvão (0,15 g) preparou-se uma suspensão em agua (10 ml) e adicio- II f !J nou-se-lhe gota a gota uma solução de boro-hidreto de sodio l! (1,17 g; 31 mmol) em água (20 ml). Depois de se ter completa- ! do a adição adicionou-se gota a gota uma solução da nitro- ; -piridina preparada anteriormente (4,87 g; 12 mmol) em metanol (30 ml) e tetra-hidrofurano (15 ml). Agitou-se a mistura : de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora e depois | filtrou-se através de celite, acidificou-se o filtrado com ácido clorídrico aquoso diluído e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Removeu-se o resíduo com água e extraíu-se com acetato de etilo. Procedeu-se à secagem (MgSO^) dos ex-tractos orgânicos combinados, evaporou-se o solvente sob ί pressão reduzida e ainda se purificou o resíduo por cromato-grafia intermitente em coluna de gel de sílica, fazendo a eluição com acetato de etilo/hexano (líl) para proporcionar I DL-2-£" 3-amino-6-(4-cloro-l-metil-5-trifluoro-metil-lH-pira-| zol-3-il-oxi)-piridil-2-amino_7propan-l-ol (0,85 g). ! !

Passo D

Utilizando a amina obtida no Passo C (0,85 g? 2,3 mmol) preparou-se uma suspensão em água (7 ml) ' e acidificou-se com ácido clorídrico concentrado. Arrefeceu-se a mistura com um banho de gelo/sal e adicionou-se gota a i gota uma solução de nitrito de sódio (0,40 gt 5,8 mmol) em água (5 ml). Manteve-se a mistura de reacção a uma temperatu-, ra inferior a 5°C durante 30 minutos e depois deixou-se aque-*; cer até à temperatura ambiente. Sxtraíu-se a mistura com 35

acetato de etilo; procedeu-se à secagem (MgSO^) dos extractos orgânicos e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Bu-rificou-se ainda o resíduo por cromatografia intermitente em coluna de gel de sílica, fazendo a eluição com acetato de etilo/hexano (lsl) para proporcionar o conposto ns 11, 2-/ 6-(4-cloro-l-metil-5-trifluoro-metil-lH-pirazol-3-il-oxi)--1, 2,3-triazolo /”4, 5-b__7-piridil-l_7propano-l-ol (0,29 g) no estado sólido e de cor branca sujo, p.f. 155-156°C. EXEMPLO 6

Este Exemplo ilustra a preparação do comr-í posto ns 14

! Passo A j j Adicionou-se 2, 6-difluoro-3-nitro- ! piridina (14,68 g? 91,8 mmol) a uma mistura de cloridrato de | ester etílico de DL-alanina (14,09; 92 mmol) e de carbonato de potássio (25,3 g; 183 mmol) em acetonitrilo (200 ml) e agitou- -se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Verteu- -se em água a mistura de reacção e extraíu-se várias vezes com acetato de etilo; procedeu-se à secagem (MgS04) dos ex- ! tractos combinados e removeu-se o solvente in vacuo para j proporcionar um resíduo viscoso de cor laranja amarelado o ! qual solidificou em repouso. Triturou-se o sólido com hexano i , j e removeu-se o solvente da fraoção solúvel em hexano para | proporcionar DL- 2-£~ 6- f 1 uoro-3 -nitro-pir idi 1- 2-arnino__7-pro-pionato de etilo no estado sólido e de cor laranja, p.f. | 49 - 51°C.

Passo B

Misturou-se a fluoro-piridina obtida no Passo A (2,57 g; 10 mmol), 4-cloro-3-hidroxi-l-metil-5-tri-\ fluoro-metil-lH-pirazol (2 g; 10 mmol) e carbonato de potássic (1,38 g; 10 mmol) e preparou-se uma solução em dimetil-sul- 36

fóxiâo (20 ml) tendo-se aquecido â temperatura de 80 C durante 2 horas. Após o arrefecimento verteu-se a mistura de reacção em água e extoaíu-se várias vezes com acetato de etilo, Procedeu-se à secagem (MgS04) dos extractos combinados e removeu-se o solvente in vacuo para proporcionar um resíduo amarelo acastanhado. Purificou-se esse resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, fazendo a eluição com hexano/acetato de etilo (2:1) para proporcionar DL-2- 6- (4-cloro-l-metil)-5-trifluoro-metil-lH-pirazol-3-il-oxi)·· -3-nitro-piridil-2-amino_7-"P^°pioiiato de etilo com o aspecto de uma goma viscosa amarela que solidificou em repouso, p.f. 68-70°C.

Passo C

Preparou-se uma solução do propionato obtido no Passo B (2,5 g; 5,7 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) e diluiu-se com isopropanol (25 ml) adicionando-se depois uma solução de hidróxido de sódio (0.25 g; 6,28 mmol) em água (2,5 ml). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois removeu-se o solvente in vacuo para proporcionar um resíduo de cor laranja avermelhado e viscoso (2,6 g). Com esse resíduo preparou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M (4o ml) e durante 10 minutos adicionou^se a uma suspensão agitada de 10% de paládio-em--carvão (100 mg) e de boto-hidreto de sódio (46o mg) em água (15 ml); as soluçSes foram mantidas sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 3 horas e depois filtrou-se através de celite para proporcion4r uma solução aquosa de cor castanho claro. Acidificou-se o filtrado cuidadosamente adicionando-lhe ácido clorídrico concentrado e depois arrefeceu-se para a temperatura de 0°C com um banho de gelo/sal. Gota a gota adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (835 mg; 12,1 mmol) em água (8 ml); sob agitação, mantendo-se a temperatura da solução num valor inferior a 0°C. Depois de se ter completado a adição deixou--se a solução agitada aquecer àté à temperatura ambiente e ex- 37

traiu-se várias vezes com acetato de etilo. Procedeu-se â secagem (MgSO^) dos extractos combinados e removeu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo castanho viscoso (1,6 g). i

Dissolveu-se esse resíduo em dicloro-! -etano (4o ml) e etanol (0,4 ml), e adicionou-se sequencial- i mente dimetil-amino-piridina (256 mg) e diciclo-hexil-carbo- -di-imida (848 mg). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 8 horas e após o arrefecimento verteu-se em água e extraiu-se várias vezes com clorofórmio. Pr°Gecleu-se à secagem (MgSO^) ! dos extractos combinados e removeu-se o solvente sob pressão i , ; reduzida para proporcionar um resíduo viscoso de cor lananja amarelado o qual ainda foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente hexano/acetato de etilo (lsl), a trituração com gasolina proporcionando o composto n2 14, dL-2-^~6-(4-cloro-l-metil-5-trifluoro--metil-pirazol-3-il-oxi)-l, 2,3-triazolo-/"4, 5-b_J7piridinil-! -l-_7propionato de etilo no estado sólido e de cor amarelo ténue, p. f. 79-80°C. j Este Exemplo ilustra a preparação do j composto ns 16. i |j ; Aqueceu-se ao refluxo o ácido DL-2-)/~6- -(4-cloro-l-metil-5-tri£luoro-metil-lH-pirazol-3-il-oxi)- j __ -1, 2, 3-triazolo/~4, 5~b_7piridinil-l-7-propiónico (0, 80 g; I "~ i 2,05 mmol) eom cloreto de tionilo (10 ml) durante 1 hora. ; Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e removeu- ! , ^ -se o solvente sob pressão reduzida. Arrefeceu-se o resíduo i em banho de gelo/sal e adicionou-se um excesso de uma solução | aquosa de amónia (sp. gr. O,88). Agitou-se a mistura de reac- j ção à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois extra- ! iu-se com clorofórmio. Procedeu-se à combinação dos extractos orgânicos, lavou-se com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se 1! sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatogra- I \ fia intermitente em coluna de gel de s£licatendo-se feito 38 - a eluição coma atoetato de etilo para proporcionar o composto na 16, DL-2-/-6- (4-cloro-l-metil-5-*trifluoro-lH-pirazol-3--il-oxi)-l,2,3-triazolo-Z"4,S-bJ^piridinil-l-J^propionamida (0,58 g) no estado sólido, p.f. 163-164°C. 0 composto na 6 foi preparado por um processo análogo utilizando reagentes adequados. EXEMPLO 8

Este Exemplo ilustra a preparação do com-psto ns 17.

Adicionou-se uma solução de cloreto de tri cloro-acetilo (0,28 g; 1,54 mmol) em dicloro-metano (2 ml) a uma mistura de DL-2-/~6-(4-cloro-l-metil-5-trifluoro-me-til-lH-pirazol-3-il-oxi)-l,2,3-triazolo-/ 4,5-bJ7-piri-dinil-1-J/propionamida (0,55 g; 1,47 mmol) e de trietil--amina (0,30 g, 2,96 mmol) em dicloro-metano (20 ml) a uma velocidade tal que a temperatura da mistura de reacção se manteve inferior a 5°C.Deixou-se a mistura de reacção aquecer até â temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo éter dietílico. Filtrou-se a solução etérea, evaporou-se o filtrado in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente em coluna de gel de sílica tendo--se feito a eluição com acetato de etilo/hexano (1:1) para proporcionar o composto na 17, DL-2-/“6-(4-cloro-Í-metil--5-trifluoro-rnetil-lH-pirazol-3-il-oxi)-l, 2, 3-triazolo--/”4, 5-b__7-piridinil~l-_7propionitrilo (0, 35 g) no estado sólido e incolor, p.f. 93-94°C. 0 composto na 48 foi preparado por um processo análogo utilizando reagentes adequados. 39 -

EXEMPLO 9

Este Exemplo ilustra a preparação dos compostos nSs 21, 22 e 23.

Passo A

Agitou-se conjuntamente DL-2-amino-pro-panol (17,5 ml; 0,22 mol) e carbonato de potássio (30,4 g; 0,22 mol) em acetonitrilo (150 ml) à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois arrefeceu-se em banho de gelo.

Gota a gota adicionou-se uma solução de 2,6-di£luoro-3-nitro--piridina (26,4 g; 0,20 mol) em acetonitrilo (80 ml) a uma velocidade tal que a temperatura interna nunca ultrapassou a temperatura de 30°C. Depois de se ter completado a adição agitou-se a mistura de reacção durante 24 horas. Diluiu--se a mistura de reacção com éter dietílico (200 ml) e lavou-se com água (200 ml). Extraíu-se a fase aquosa com éter dietílico (2 x 100 ml) e procedeu-se à combinação dos extractos orgânicos, secou-se (MgS04) e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se ainda o resíduo por cromatografia intermitente em coluna de gel de sílica, fazendo a eluição com acetato de etilo/éter do petróleo 60-80 (1:3) para proporcionar DL-2-/” 6-£luoro-3-nitro-piridil-2-amino)propan-—1—ol (20,4 g) com o aspecto de um óleo amarelo.

PaSSO B

Aqueceu-se con j unt a mente a fluoro-piri-dina obtida no Passo A (6,46 g; 0,03 mmol), 2-cloro-3-hidro-xi-benzotrifluoreto (5,90 g; 0,03 mol) em acetonitrilo ao refluxo (80 ml) durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e depois verteu-se em agua e extraíu--se com acetato de etilo. Procedeu-se â combinação dos extractos orgânicos, lavou-se com água, secou-se (MgS04) e remo-veu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar DL-2-/- 6-(2-cloro-4-trifluoro-metil-fenoxi)-3-nitro-piridil)--2-__7-amino-propan-l-ol (11,76 g) com o aspecto de um óleo - 40 -

amarelo o qual £oi utilizado sem purificação adicional no Passo seguinte.

Passo C

Utilizando 10% de paládio-em-carvão (o,50 g) preparou-se uma suspensão em água (35 ml) e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de boro-hidreto de sódio (3,99 g; 0,105 mol) em água (60 ml) e depois de se ter com-pletado a adição agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora.

Removeu-se o catalisador por filtração, acidificou-se o filtrado para pH 5 utilizando ácido clorídrico aquoso 2N eevaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Removeu-se o resíduo com água, neutralizou-se a mistura com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois extraiu-se com acetato de etilo. Procedeu-se à secagem (MgSO^i dos extractos combinados e removeu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo púrpura escuro. A trituração com hexano proporcionou um sólido de cor azul ténue (10,02 g) utilizado directamente no passo seguinte.

Passo D

Com uma amina obtida no Passo C (10,0 g; 0,03 mol) preparou-se uma suspensão em água (90 ml), acidificou-se com ácido clorídrico concentrado e arrefeceu--se com um banho de gelo/sal.

Adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de nitrito de sódio (4,75 g; 0,07 mmol) em água (50 ml) a uma velocidade tal que a temperatura interna se manteve inferior a 5°C e depois de se ter completado a adição agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos e a seguir deixou--se aquecer até à temperatura ambiente. Extraíu-se a mistura com acetato de etilo e procedeu-se à combinação dos extrac- - 41 -

tos orgânicos, secou-se (MgSO^) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo castanho escuro o qual foi ainda purificado por cromatografia intermiten- | te em coluna de gel de sílica, fazendo a eluição com hexano/ i | /acetato de etilo (lil) para proporcionar o composto ns 21, DL-2-/- 6-(2-cloro-4~trifluoro~metil-fenoxi)-l,2,3-triazolo /~4,5-b__/piridinil-l_J7-propan-l-ol (5,84 g) no estado solido e de cor branco sujo, p.f. 111-112°C.

I

Os compostos nss 38, 50 e 57 foram prepa-I rados por processos análogos utilizando reagentes adequados.

PaSSO E !

Preparou-se o reagente de Jones conforme descrito em "Organic Synthesis (1965), 45, 28". Depois dissolveu-se trióxido de crómio (6,7 g) em água (13 ml). Adicionou-| -se-lhe ácido sulfurico concentrado (5,8 ml) e dissolveu-se novamente com água (5 ml) os sais precipitados.

Preparou-se uma solução de composto ns 21 conforme descrito no Passo D (2,50 g; 6,7 mmol) e dissolveu-se em acetona (60 ml) e arrefeceu-se a mistura com um j banho de gelo. Procedeu-se à adição de aliquotas (0,5 ml) de l j | reagente de Jones antenormente preparado ate se ter adicio- j | nado uma quantidade de 8, 5 ml. Deixou-se a mistura aquecer j lentamente até à temperatura ambiente e manteve-se a agitação durante 17 horas. A^icionou-se isopropanol para consumir o

I | excesso de reagente de Jones e removeu-se por filtração os ! sais precipitados.

Concentrou-se o filtrado, removeu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se sob pressão reduzida, triturou-se o ! resíduo com hexano para proporcionar o composto ns 22, ácido DL-2-/T 6-(2-cloro-4-trifluoro-metil-fenoxi)-l,2,3-triazolo | 4, 5—b_7piridinil-l__/propiónico (2,34 g) no estado sólido - 42

e incolor, p.f. 156°C (decomposição).

Os compostos nss. 18, 39, 51 e 58 foram preparados por processo análogos utilizando reagentes adequados.

Passo F

Utilizando o composto ns 22 anteriormentá preparado (0,81 g; 2,1 mmol) fez-se uma suspensão em dicloro- i -metano (10 ml). Adicionou-se-lhe metanol (1 ml) e 4-dimetil-j -amino-piridina (0,27 g; 2,2 mmol), e depois adicionou-se '! diciclo-hexil-carbo-di-imida (0,45 g; 2,2 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 5 horas !| e a seguir agueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Arrefeceu- i i ! -se a mistura para a temperatura ambiente, £iltrou-se e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatogra-fia intermitente em coluna de gel de síláca, fazendo a elui-ção com hexano/acetato de etilo (2il) para proporcionar o composto ns 23, DL^-^/fô-te-cloro^-trifluoro-metil-fenoxi)--1,2,3-triazolo-/“4,5-b_7 piridinil-l_7-propionato de meti-lo (0,21 g) no estado sólido e incolor, p.f. 59-60°C. !

Os compostos n2s. 19, 20, 24, 25, 26, i: 27, 28, 29, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 49, 52, 53, 54, 59 e 60 j! foram preparados por processos analogos utilizando reagentes adequados, com a excepção de em alguns casos se ter utilizado como solvente o composto 1,2- dicloro-etano, tendo-se verificado que o aquecimento da mistura de reacção nem sempre constitui um requisito essencial. j EXEMPLO 10

Este Exemplo ilustra a preparação do composto ns 24 ! i |

1 ί Passo A 43

Preparou-se uma solução de 2-cloro-3--Mdroxí-benzotrifluoreto (0,983 g; 5 mmol) em acetonitrilo (10 cm ) contendo carbonato de potássio (0,69 g? 5 mmol) e agitou-se durante 1 hora. Adicionou-se gota a gota 2-£ 6--fluoro-3-nitro-piridinil-2-amino_7propionato de etilo (1,285 g; 5 mool) em acetonitrilo (10 cm3) à temperatura ambiente. Depois de se ter completado a adição agueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 2 horas, deixou-se arrefecer e verteu-se em água. Extraiu-se a mistura aquosa utilizando acetato de etilo, lavou-se com água os extractos combinados e secou-se· (MgSO^). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar uma goma cor de laranja amarelado a gual cristalizou em repouso. A trituração do sólido com éter do petróleo 60-80 proporcionou DL-2-/"6-(2--cloro-4-trifluoro-metil-fenoxi)-3-nitro-piridinil-2-amino7 propionato de etilo no estado sólido e de cor amarela, p.f. 72-3°C.

PaSSO B

Agltou-se o éster obtido no P^sso A (3,97 g; 9,4 mmol), em tetra-hidrofurano (20 cm ) e isopro-panol (40 cm3), à temperatura ambiente e adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (0,414 g? 10,4 mmol) em água (4 cm ). Após agitação durante 5 horas removeu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar o sal sódico desejado com o aspecto de um sólido de cor laranja acastanhado (3,78 g) o gual foi utilizado sem purificação adicional.

Passo C A^icionou-se gota a gota uma solução de boro-hiéreto de sódio (0,692 g; 18,2 mmol) em água (15 cm ) a uma suspensão agitada de 10% de paládio-em-carvão (150 mg) em água (8 cm3), sob uma atmosfera de azoto. A esta mistura adicionou-se gota a gota uma suspensão de sal sódico do éter diarílico produzindo no Passo B (3,78 g; 9,1 mmol) em hidróxido de sódio aquoso 2M (40 cm3), tendo-se mantido a tempera- 44

tura inferior a 30°C. Agitou-se a mistura de reacção durante 17 horas, filtrou-se através de celite. Lavou-se com uma quantidade mínima de água, e acidificou-se o filtrado com ácido clorídrico 6N, com arrefecimento em banho de gelo. Adicionou-se gota a gota uma solução de nitrito de sódio (1, 26 g) em água (10 cm ) à solução arrefecida e agitada. Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e decorrida 1 hora extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 ml). Lavou-se com água os extractos combinados e secou-se (MgSO^). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar um sólido castanho avermelhado (2,3 g).

Dissolveu-se esse sólido em dicloro--etano (5o cm3), e adicionou-se etanol (2 cm3), dimetil-amino--piridina (0,8 g) e diciclo-hexil-carbo-di-imida (1,35 g: 6,6 mmol) e manteve-se a mistura ao refluxo durante 8 horas. Após o arrefecimento para a temperatura ambiente removeu-se por filtração a diciclo-hexil-ureia formada e diluiu-se o

O filtrado com clorofórmio (50 crn ), lavou-se com água e secou--se (MgSO^). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo viscoso castanho escuro o qual foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, fazendo a eluição com hexano/acetato de etilo (3:1) para proporcionar o composto ns 24, DL-2-/~6-(2-cloro-4-trifluoro--metil-fenoxi) -1, 2, 3-triazolo /"4, S-b^-piridinil-l^?--propionato de etilo, no estado sólido e de cor branca sujo, p.f. 9"1-92°C. EXEMPLO 11

Este Exemplo ilustra a preparação do composto n2 30.

Utilizando o composto n2 22, ácido DL-2-/^6- (2-cloro-4-trifluoro-metil-fenoxi) -1, 2, 3-triazolo /-4,5-b_7piridinil-l_7-propiónico (0,50 g; 1,3 mmol) prepara-rou-se uma suspensão em dicloro-metano (1,5 ml) e adicionou-se; -lhe cloreto de oxalilo (0,4 ml; 4,6 mmol) e N,N-dimetil- 45

-formamida (1 gota). Agitou-se a tura ambiente durante 17 horas e vente sob pressão reduzida. mistura de reacção à tempera depois evaporou-se o sol-

Removeu-se o resíduo com éter dietílico (5 ml) e adicionou-se-lhe álcool benzílico (O,13 ml; 1,3 mmol) e trietil-amina (excesso). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com éter dietílico, lavou-se com água, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se ainda o resíduo por cromatografia intermitente em coluna de gel de sílica, fazendo a eluição com hexano/aceta-to de etilo (2íl) para proporcionar o composto n2 30, DL-2-/” 6-(2-cloro-4-trifluoro-metil-fenoxi)-1,2,3-triazolo /“4, 5-b_7piridinil-l__7propionato de benzilo (0,28 g), no estado sólido e incolor, p.f. 117-118°C. 0 composto ns 31 foi preparado por um processo análogo utilizando reagentes adequados. EXEMPLO 12

Este Exemplo ilustra a preparação do composto n2 32.

Dissocbveu-se o composto n2 22, ácido DL-2-/-6-(2-cloro-4-trifluoro-metil-fenoxi)-l, 2,3-triazolo /"4,5-b_7’piridinil-l_7propiónico (0,80 g? 2,1 mmol) em tetra--hidrofurano (20 ml) e adicionou-se N,Ν'-caribonil-di-imida-zol (0,48 g; 3,0 mmol), Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas. Fez-se passar amónia gasosa através da solução e depois de ter cessado a reacção exotérmica inicial agitou-se a mistura de reacção durante mais 1 horas.

Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, removeu-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se sucesivamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato 46 de sódio e com água. Procedeu-se à secagem (MgSO^) do ex-tracto orgânico e evaporou-se sob pressão reduzida e a seguir purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente em coluna de gel de sílica, fazendo a eluição com acetato de etilo para proporcionar o composto ns. 22, DL-2-/"" 6-(2--cloro-4-trifluoro-metil-fenoxi)-l,2,3-triazolo-Z 4,5-b_7 piridinil-l„7propionamida (0,18 g) no estado sólido e de cor beje, p.f. 150-152°C. EXEMPLO 13

Este Exemplo ilustra a preparação dos compostos nSs. 35 e 36.

Utilizando o composto ns 22, ácido DL-2-/ 6-(2-cloro-4-trifluoro-metil-fenoxi)-l,2, 3-triazolo £4,5-b_7piridinil-l_7propiónico (0,50 g; 1,3 mmol) preparou-se uma suspensão em dicloro-metano (10 ml) e adicionou--se-lhe cloreto de oxálilo (0,4 ml? 4,6 mmol) e N,N-dimetil--formamida (1 gota). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 17 horas e depois removeu-se o solvente.

Extraiu-se o resíduo com dicloro-metano (10 ml). A^icionou-se 1,1-dimetil-hidrazida (0,12 ml? 1,5 mmol) e trietil-amina (0,12 ml? 1,5 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. Diluiu-se a mistura com dicloro-metano, lavou-se com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se ainda o resíduo por cromatografia intermitente em coluna de vel de sílica, fazendo a eluição com acetato de etilo para proporcionar o composto na 35, DL-2-Z"6-(2-cloro-4-trifluoro--metil-fenoxi)-l, 2,3-triazoloZ”4/ 5-b_7piridinil-lJTpropioni-1-hidrazida (0,42 g) no estado sólido e incolor, p.f. 171 -- 173°C. - 47 -

Os compostos nss. 34, 46 e 47 foram preparados por um processo análogo utilizando reagentes adequados.

PaSSQ B

Dissolveu-se o composto n^ 35, DL-2--76- (2-clor°-4-trifluoro-metil-fenoxi)-1, 2,3-triazolo/-4, 5-b7 piridinil-l__7propionil-dimetil-hidrazida (0,30 g; 0,7 mmol) em metanol (10 ml) e adicionou-se iodeto de metilo (1 ml). Manteve-se a mistura num compartimento escuro à temperatura ambiente durante 3 dias. Evaporou-se o solvente e triturou--se o resíduo sequencialmente com éter dietílico e com clorofórmio, recolheu-se o sólido e secou-se sob pressão reduzida para proporcionar o composto ns 36, iodeto de DL-2-/"6-(2--cloro-4-trimetil-hidrazinio (0,10 g) no estado sólido e incolor, p.f. 174-175°C. EXEMPLO 14

Este Exemplo ilustra a preparação do composto ns 33.

Preparou-se uma solução do composto ne 22, ácido DL-2-/"6-(2-cloro-4-trifluoro-metil-fenoxi)-l,2,3-triazo lo /~4,5-b_7piridinil-l_7-propiónico (0,55 g; 1,42 mmol) em cloreto detionilo (10 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a miátura de reacção e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Agitou-se o resíduo com uma solução de aquosa de metil-amina (2 ml) durante 1 hora e depois verteu-se em água e extraíu-se com clorofórmio. Procedeu-se à secagem (MgSO^) dos extractos orgânicos e evaporou-se sob pressão reduzida e depois purificou-se o resíduo por cromato-grafia de camada fina preliminar sobre gel de sílica, fazendo a eluição com acetato de etilo para proporcionar o composto n2 33, metil-DL-2-/“6-(2-cloro-4-trifluoro-metil-fenoxi )-l, 2,3-triazolo/”4, 5-b_7piridinil-l_J/propionamida (o, 07 g) no estado sólido e de cor beje, p.b. 211-212°C (decomposição) . - 48 -

EXEMPLO 15

Este Exempb ilustra a preparação do composto ns 55.

Agitou-se conjuntamente o composto ns 39, ácido DL-2-/-6-(2-cloro-6-fluoro-4-trifluoro-metil-fenoxi) -1, 2,3-triazolo/"4, 5-b_7piridil-lJ7-propiónico (1,0 g? 2, 5 mmol) e hidróxido de potássio (0,83 g; 14,8 mmol) em metanol ao refluxo (25 ml) durante 7 horas. Deixou-se a solução arrefecer para a temperatura ambiente e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Removeu-se o resíduo com água (30 ml) e extraíu-se com éter dietílico (2 x 30 ml). Proceéeu-se à combinação dos extractos orgânicos, secou-se (MgSO^) e evaporou-se sob pressão reduzida.

Dissolveu-se o resíduo (1,03 g) numa mistura de 1,2-dicloro-etano (15 ml) e de metanol (2 ml) e arrefeceu-se a solução em banho de gelo. Adicionou-se 4--dimetil-amino-piridina (0,33 g; 2,7 mmol) e diciclo-hexil--carbo- di-imida (0,54 g? 2,6 mmol) e agitou-se a mistura durante 17 horas, deixando-se aquecer gradualmente até à temperatura ambiente.

Filtrou-se a mistura através de celite e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Adicionou-se éter dietílico e filtrou-se a mistura mais uma vez através de celite. Evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo de cor laranja acastanhado por cromatografia intermitente em coluna de gel de sílica, fazendo-se a eluição com acetato de etilo/éter do petrólio 60-80 (1s 2) para proporcionar o composto ns 55, DL-2-,/"’6- (2-cloro-6-metoxi-4-trifluoro-metil--fenoxi)-1,2,3-triazolo/”4,5-b_7piridinil-l_7propionato de metilo (0,41 g) com o aspecto de uma goma. - 49 -

EXEMPLO 16

Este Exemplo ilustra a preparação do composto ns 56.

Adicionou-se hidróxido de potássio (0,04 g? 0,7 rnrnol) a uma solução do composto ns 55, DL-2-/ 6- (2-cloro-6-metoxi-4-tri£luoro-metil-fenoxi)-l, 2, 3--triazolo/"4,5-b^7-piridinil-l_7propionato de metilo (0,28 g; 0,65 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) e água (3 ml) e agueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Arrefeceu--se a mistura para a temperatura ambiente, diluiu-se com água e repartiu-se com éter dietílico. Acidifieou-se a solução aquosa com ácido clorídrico aquoso diluído e extraíu-se com éter dietílico. Procedeu-se à secagem (MgSO^) do extracto etéreo e evaporou-se sob pressão reduzida e a seguir purificou-se ainda o resíduo por cromatografia intermitente em coluna de gel de sílica, fazendo a eluição com clorofórmio/ /metanol (9:1) para proporcionar o composto n2 56, ácido DL-2-/""6- (2-cloro-6-metoxi—4-trifluoro-metil—fenoxi)-1, 2,3-triazolo /”4,5-b_7piridinil-l_7-propiónico (0,09 g) no estado sólido e incolor, p.f. 184-185°C.

Dados, Biológicos A actividade herbicida dos compostos foi testada do modo seguinte:

Incorporou-se cada composto, numa concentração adequada, numa emulsão a 4% de metil-ciclo-hexa-nona contendo uma mistura a 0,4% de 3,6-partes de "Tween 20" e 1 parte de "Span 80". 0 componente "Tween 20" é uma Marca Comercial de um agente tensio-activo que é constituido por um condensado que proporcionalmente contém 20 moles de óxido de etileno com laurato de sorbitano. 0 componente "Span 80" é uma Marca Comercial de um agente tensio-activo constituido por monolaurato de sorbitano. Preparou-se a formulação dissolvendo o composto na quantidade necessária de solvente/ 5o -

mistura tensio-activa, Se necessário, adiciona-se contas de vidro, ajusta-se o volume total para 5 ml utilizando água e agita-se a mistura para conseguir a dissolução completa do composto. A formulação assim preparada após a remoção da contas quando necessário, I depois diluída com água ate se obter o volume de aspersão final (45 ml).

As composições para sepersão assim preparadas foram aspergidas sobre plantas jovens envazadas (teste post-emergência) para uma concentração equivalente a 1 000 litros por hectare. As lesões provocadas às plantas foram avaliadas 13 dias apos a aspersão tomando como termo de comparação plantas não tratadas, tendo-se recorrido a uma escala de 0 a 9 em que 0 significa 0% e de lesões, 1 significa 1-5% de lesões, 2 significa 6-15% de lesões, 3 significa 16-25% de lesões, 4 significa 26-35%, de lesões, 5 significa 36-59%, de lesões, 6 significa 60-69% de lesões, 7 significa 70-79% de lesões, 8 significa 80-89% de lesões e 9 significa 90-100% de lesões.

Num ensaào efectuado para detectar a actividade herbicida pré-emergência, as sementes dos cereais foram semeadas â profundidade de 2 cm (isto é, Sb, Ct, Rp,

Ww, Mz, Rc, Sy) e as sementes das infestantes foram semeadas à profundidade de 1 cm sob a terra de envazar e procedeu--se à aspersão com composições numa proporção equivalente a 1 000 litros por hectare. Decorridos 20 dias após a aspersão, os rebentos dos tabuleiros de plástico aspergidos foram comparados com os rebentos dos tabuleiros de controlo não aspergidos, tendo-se feito a avaliação das lesões na mesma escala de 0 a 9.

Os resultados dos ensaios encontram-se representados no Quadro I seguinte. 51

QUADRO III

Post 52

QUADRO III <u o o o o o o o o o O w o o o CO o o CM CO bo Q o M- o o o o CM 4—> w o σ\ o o o o t"“í CM Já tn o LT| o CM o o 00 > bO M < 1 O l o 1 i 1 o o rH u < co O o CM o o o o Tá > 05 < co m o 00 o o ΓΟ o 3 co X y 1 tn 1 00 1 o 1 m íh td (D X o I m 1 o t CM l > -O < m tn o o o CM o CD CU 05 M o LO o CsJ o o oo 00 T3 -C 05 Cd o m o CM o o CM tf· "m T5 0) CQ LO 0Ί o CM CM o st -P e < CO vO o CS] CM 'tf' C\ \0 CQ (d o 03 -P 1 co o o 1 1 1 CO c ctí CC C_) o tn o -tf· o CM as so Ph •rt Ou o m o o o oo o 1 > íx o O o o o t-H o o u ctí tn o o o o o o CM N X CM co o o o o o CM X co O cO o LO o •rU o 00 4~» o o co o o o CM o CO Oh Ctí o vo o o oo o CM Λ 1 1 κ HDH · POS cn o m o o o CM st st Ph PT *=Ί ω 4-> •w 4—> 4-» <tj O 1 1—1 co cu CO cu co cu w 1 KEHO H O-tO u CU O CU u cu O cu u cu O cu u 04 O cu K C C W Ph O Ph O W 1 P < Cá <C H tn m m K^H l“3 CM CM CM Ph f-=tJ • &H < O t—1 o T—l o r—1 o Ph S σι O fs O m V£> Γ- C0 53

QUADRO III

54

QUADRO III

55

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QUADRO III

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QUADRO III

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QUADRO III -®- 1--- — ----- α o m rH CN) I rH α ω cn CN CN CN CN CN bo Q cn CN 1 CN 1 CO 4-i CQ cn CN CO Os CN m JC 00 r^. Cn CO CO Γ- CN bo < 1 CO 1 CN 1 m > rH H < ul C0 cn r* ΓΝ. CN O > < m CN rH Cn m CN rb U) cn X 1 CN o CN tH Os 3 (0 σ* X o 1 1 1 1 1 íh (D -Q < o CN CO Os CN CN > CL l·—I o CN rH CN rH CN CQ Ctf js M Cn Os CN Os CN Cn τ) T3 ca CQ < r-· Cn CN Cn Cn -p E co < CN CN CN CN Cn Cn CD 0Í -P CD 1 1 o r- 1 CN CD (0 C0 o CN CN CN „ CN CN 0-5 *rH c cu CU CN Cn CN 1 * CN 1 (—1 > FH D* o 00 o Γ"* 1 CN CJ ctí o m CN Γ- CN N s: o CN cn CN 1 CN >% co o ND o Os 1 H o o CN LO CN cn Cn CL « CN CN Cn Os Cn CN x> I ffi sbb 00 CN CN Cn CN 00 CN FM FM Ο 1 l—i 1 *C EH O Q> •M H 4-J FM r>co s CO <D w a; W Ctí-UCfí . PM O PM O Li PU o Pu Li Pu o CM u Pu O cu. FM 1 O O <tj M m m CN) <d Phí«< NO EH r > H rH o rH o FM* fO OI CO as o O 5¾ O cn m cn si- 61

QUADRO IV

Plantas Testadas

Sb - Beterraba RP - Colza ct - Algodão Sy - Soja Mz - Milho Ww - Trigo de Inverno Rc - Arroz Bd - Bidens pilosa ip - Ipomoea lacunosa Ipomoea hederacea Am - Amaranthus retroflexus Pi - Polyqonum aviculare Ca - Chenopodium album Ge - Galium aparine Xa - xanthium spinosum Xs - Xanthium strumarium Ab - Abutilon theophrasti Eh - Euphorbia heterophylla Av - Avena fatua Dg - Digitaria sanguinalis Al - Alopecurus myosuroides St - Setaria viridis Ec - Echinochloa crus-galli Sh - Sorghum halepense Ag - Agropyron repens Ce — Cyperus esculentes 62 -

Claims (1)

1. REIVINDICACÕSS - 1· - Processo para a preparação de um composto de fórmula I

   na qual as linhas tracejadas indicam a presença de duas duplas ligações dispostas para formar um sistema de anéis hetero-aro-máticos fundidos? ! Ar é um anel heterocxclico ou arilo opcionalmente substitui-j do? 1 *i W é O ou NR , em que R1 é hidrogénio ou alquilo inferior? X é (CHJ , CH=CH, CH(OR5)CH_, COCH„? * n 2 2 em gue n é 0, 1 ou 2? 2 3 R e R são independentemente seleccionados entre H, alquilo, alquenilo ou alqninilo opcionalmente substituído, 6 V 2 3 halogéneo, NR R ouR eR,em conjunto com o atomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo alquenilo ou ci-clo-alquilo opcionalmente substituído? r4 é r4 é co2r8, cn, cor8, ch2or8, ch(oh)r8, ch(or8)r9, csnh2, cosr8, csor8, conhso2r8, conr10ri;l, conhnr10ri;l, conhn+r10r11r12r13'', co ”r14+ ou • í 2 . i _ 10,^11 t i COON-CR R ? 63

   r14+ ^ um catiSo aceitável em agricultura; e R " é um aniSo aceitável em agricultura; 5 8 9 R , R e R são indepententemente seleccionados entre H ou um grupo alquilo, arilo, alquenilo ou alquinilo opcionalmente substituído; e R^, R7, R^°, R^ e R·*"^ são indepententemente seleccionados entre H e ou um grupo alquilo, alquenilo, arilo ou alquinilo opcionalmente substituído ou quaisquer dois de R6, R7, R10, 11 12 R e R em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel ciclo-alquilo ou heterociclico, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (II)

   (11/ H em que Ar e W são como definido anteriormente com um composto de fórmula (III) R 2 2 - C --R3 (III) •s XR 4 2 3 4 em que X, R / R e R são como definido anteriormente e Z é um grupo removível; e depois se desejado se efectuar um ou mais dos passos seguintes: i) quando R4 é alcoxi-carbonilo, hidrólise no ácido correspondente. 4 / ii) quando R e COOH, esterificação ou form ção de um sal, amida, sulfonamida, hi-drazida ou derivado de hidrazinio. 64

   4 , , quando R e um álcool, oxidação no aldeído ou ácido correspondente. 4 / quando R e alcoxi-carbonilo, redução num álcool. 4 / quando R e uma amida, desidratação no nitrilo correspondente. iii) iv) v) - 2® - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ar ser um grupo de sub-fórmula i)s R

   15 (i) um grupo i 5 ff / em que R e hidrogénio ou halo, e J e N ou em que R é hidrogénio ou halo. Pr o cesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ar ser um grupo pirazol opcionalmente substituído. _ 4§ _ Processo de acordo com qualquer das 4 reivindicações anteriores, caracterizado por R ser seleccio- g g -iQ η nado entre um grupo 00 ^R , CN, CH2OR , CONR R , 65

   COON*CR10R1;L OU CONHN+R10R11R12R13-/ ern que R8, R10, RU, 12 13 R e R são como definido na reivindicação 1. - 5* - Processo de acordo com a reivindicação 4- 3 8 / 4, caracterizado por κ ser um grupo C02R em que R é alquilo (C^-Cg). _ 6» - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por X ser (CH„) em Δ Π que n 8 0 ou 1, — — Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por n ser O. _ 8^ _ Processo de acordo com qualquer d as reivindicações anteriores em que W é oxigénio. - gs Processo para a preparação de uma composição herbicida caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo ou diluente. 66 - ** %

   - 10Ê _ Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por adicionalmente se incorporar um agente herbicida diferente do da fórmula I. lis - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por seobter um composto de fórmula IX

   2 3 4 em que Ar, W, R , R , R e X são como definido na reivindicação 1. - 12§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracaracterizado por se obter um composto de fórmula (X)

   NO, PyW 2 3 A NHCRRXR - 67 - Ο ο em gue Py é pirazol opcionalmente substituído e W, R, R , 4 R e X são como definido na reivindicação 1. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente britânico apresentado em 16 de Fevereiro de 1990/ sob o Ns 90 03 555.1. Lisboa, 14 de Fevereiro de 1991.

   68 -