PT96795B - Processo para a preparacao de analogos de peptidos - Google Patents

Description

2 1? $ 8 1¾ E e R em conjunto significam também -OH R -O-j R5 significa (Η, Η), (H, OH), (H, OAc), (H, 0SiR14R15R16), (H, tetra-hidro-2-piraniloxi) ou =0; R6 significa Η, A, ON, CH=Y, COOR7, OOR7, 00HR8R9, HH-SO^7, RH“S02RR8R9, OH, OR14, OAO, 0S02R14, 0SíR14R15R16, tetra- -hidro-2-piraniloxi, Cl, Br, I, SR7 ou SOgR7; R10 significa Η, A ou ON; . R12 significa OII, OA, UH2, RHAc, 0SiR14R15R16 ou tetra-hidro--2-piraniloxi; 13 R ' significa A, Ar ou Ar-alquilo; 14 13 16 R , R J e R significam cada um A ou Ar-alquilo} E significa -S(0)^-01^-(CR17)c-CH2-S(O) R3*7 significa (H, R12), (R15, R14) ou =0; L significa OH ou H; T significa 0 ou RR^j V significa 0H0R8, 00, S, SO ou S02; Y significa =0, -0-(0H2)a“0-, -S-(0H2)a-S- ou -SO2-(0H2)a~ -S02-j

8 Q R R7H significa também um grupo pirrolidino, piperidino, mor folino ou piperazino insubstituído ou substituído por A, oh, nh2, rha, na2, rhac, eh-00-o^.h^-o-r}6, ππ-σο-ο-σχΗ2χ- -R18, hidroxialquilo, OOOH, OOOA, OOHHg» aminoalquilo, HAÍÍ- -alquilo, AgN-alquilo, A^alquiloAn0, HH-00-NH2, NH-OO-NIA, guanidinilo ou guanidinil-alquilo; a significa 2 ou 3; b significa 0, 1 ou 2} c,s,t,v, e y representam, cada um, O 011 1;

m,n,o,ptr,w e x representam, cada um, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7» 8, 9 ou 10;

Ar significa fenilo insubstituído, ou monossubstituído ou po lissubstituído por A, OA, Hal, CF^, OH, W02, hidroxialqui lo, HH2, MA, NA2, MAC, BA, SO-A, S02-A, S02M2, SOgHHA, OOOH, OOOA, OOMIoí CN, aminoalquilo, IIAN-alquilo, AgN-al-

φ Q quilo, AjN alquiloAn e/ou guanidino-alquilo, ou naftilo insubstituído;

Het significa um radical heterocíclico saturado ou insatura-do, pentagonal ou hexagonal, com 1 a A átomos de azoto, de oxigénio e/ou de enxofre, que pode ser condensado com um ariel de benzeno e/ou pode ser monossubstituído ou polissubstituído por A, OA, Hal, CF^» OH, NOg, carbonil-oxigénio, M2, MA, HAg, MAC, SA, SO-A, SOg-A, SOgMg, SOgMA, OOOH, OÔOA, OOMLg, ON, HEí-SOg-A, Ar, Ar-alquilo, Ar-alcenilo, hidroxi alquilo, aminoalquilo, HAN-alquilo ou/e AgíT-alquilo e/ou cuóos beteroátomos H e/òu S também podem ser oxidados;

Hal significa flúor, cloro, bromo ou iodo;

Ac significa A-OO-, Ar-CO-, Ar-alquil-OO- ou A-NH-OO; Αηβ significa um anião, que também pode faltar, se em vez de le, existir um grupo carboxi contido no composto de fórmu la I, com a forma de um anião carboxilato; -alquil significa um grupo alquileno com 1 a 8 átomos de car bono; e A significa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono; em que, além disso, em vez de um ou de vários grupos -M-00- pode estar um ou vários grupos -NA-GO-, assim como os respectivos sais. 0 objectivo da invenção consiste em descobrir novos compostos com propriedades valiosas, em especial^aquele^s - 6 -

que podem utilizar-se na preparação de composições farmacêuticas.

Oonstatou-se agora que os compostos de fórmula I e os seus sais possuem propriedades muito valiosas. Principalmente eles limitam a actividade da plasma-renina humana. Esta actividade pode, por exemplo, ser comprovada de acordo cola o processo de F. Fyhrquist et al., em Olin. Chem. 22, 250-255 (1970) .Deve—se notar que o.s referidos compostos são inibidores muito específicos da renina; para a inibição de outras aspar tilproteinases (por exemplo, pepsina e catepsina D) são neees sárias concentrações destes compostos geralmente cerca de 10 a 1000 vezes maiores do que as usadas para a limitação da re nina. As actividades dos compostos sobre a pressão sanguínea e/ou sobre 0 ritmo cardíaco, assim como a inibição da activi dade da renina no plasma sanguíneo podem ser determinadas em macacos despertos, por exemplo, em macacas (Macaca fascicula ris); neste caso, podem medir-se a pressão sanguínea e a fre quência do batimento cardíaco em conformidade com o processo de M. J. Wood et al., J. Hypertension 4, 251-254 (1985)· Para a estimulação da actividade da renina, os animais são con venientemente previamente tratados neste caso com um saluré-tico. Podem obter-se as amostras de sangue para a determinação da actividade da renina no plasma por punção da veia fe mural.

Podem aplicar-se os compostos como substâncias acti vas de medicamentos na medicina humana e veterinária, em especial, para a profilaxia e para 0 tratamento de doenças car díacas, doenças circulatórias e arteriais, sobretudo da hipejr tonia, insuficiência cardíaca e hiperaldosteronismo Além disso, os compostos podem empregar-se para fins de diagnósti co, a fim de avaliar em doentes com hipertonia ou hiperaldos teronísmo a possível contribuição da actividade da renina pa ra a manutenção do estado patológico. Os ensaios diagnóstico^

deste tipo podem realizar-se de forma semelhante à que foi d^s crita na patente europeia SP-A-77 028. ;

As abreviaturas dos radioais de aminoácidos, indi-i cadas antes e a seguir, significam os radicais -NEf-I^-GO-, ! em geral -M-CHR-CO (nos quais R, R’ e Rw têm os significadois específicos conhecidos para cada aminoácido) dos seguintes | aminoácidosj~

Abu ácido 2-aminobutírico, 1

Ada 3-(l~adamantil)-alanina, !

Ala alanina, /â-Ala beta-alanina,

Arg arginina,

Asn asparagina,

Asp ácido aspártico,

Bia 3-(2-benzimidazolil)-alanina,

Oal 3-ciclo-hexilalanina, S-A-Oys S-alquil-cisteína (por exemplo, S-Me-Cys=S-metil-cis teína), * i

Dab ácido 2,4-diaminobutíÇico,

Gin glutamina,

Glu ácido glutâmico,

Gly glicina,

His histidina, N(im)-A-His histidina substituída na posição 1 ou na posição 3 do anel de imidazol por A,

Hph homofenilalamna (ácido 2-amino-4-fenilbutírico), Xle isoleucina, * 8 - Γ] 0 lí? i( 7 -^fff? / IL<·-·' 'c/ I Ú

Isoser iso-serina (ácido 3-amino-2-*liidroxipropiónico),

Leu le.ucina,

Terc-Leu tércio leucina Lys lisina,

Mal 3-(p-metoxifenil)-alanina,

Met metionina,

MetCOg) metionina-S,S-dióxido, «NàJL 3-(alfa-naftil)-alanina, ^Nal 3*-(beta-naftil)-alanina,

Nbg 2-norbornilglicina,

Nle norleucina, N-Me-His N-metil-histidina, N-Me-Phe N-metil-fenilalamina,

Nva norvalina (ácido 2-amino-valérico)»

Orn ornitina^

Pbe fenilalanina*

Pia 3-(piperidil)-alanina ["por exemplo, 2-Pia=3-(2-piperidil ) -alanina] ,

Pro prolina,

Pya 3-(piridil)-alanina [por exemplo, 3-Pya=s3-(3-piridil)-ala nina] ,

Ser serina,

Thr treonina, lia 3-(tienil)-alaziina [por exemplo, 2-Tia«3“(2-tienil)-ala-ninaj ,

Tic ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolino-l-carboxílico, - 9 -

Trp triptofano,

Tyr tirosina,

Vai valina

Além disso, as seguintes abreviaturas significam, no texto anterior e a seguir: BOO terc-butoxicarbonilo, BOM benziloximetilo, ; imi-BOM benziloximetilo na posição 1 do anel de imidazol, CBZ benziloxicarbonilo, D00I diciclo-hexil-carbodimida, DMF dimetilformamida, DNP 2,4-dinitrofenilo, imi-DNP 2,4-dinitrofenilo na posição 1 do anel de imidazol, ETOO etoxicarbonilo, FMOC 9-fluorenilmetoxi-carbonilo, HQBt 1-hidroxibenzotriazol, IPOC isopropoxicarbonilo,

Pia o radical do ácido fenil-láctico -0-01í(0H20fcH^)-C0-(for-ma S), POA fenoxiacetilo, THP tetrabidrofurano.

Na medida em que os amiTio ácidos acima mencionados podem ocorrer em diversas formas enantioméricas, no texto an terior e subsequente*como componente dos compostos de fórmula I, incluem-se todas as referidas formas e também as suas misturas (por exemplo, a forma DL). As formas L são as prefe ridas. Quando em seguida se citam compostos individuais, as 10 - i i

abreviaturas dos citados aminoácidos referem-se, respectiva-mente, à forma L, se nada for indicado em contrário.

É ainda objecto da invenção um processo para a preparação dos compostos de fórmula I, assim como dos seus sais, caracterizado pelo facto de, a partir de um seu derivado fun cional, por tratamento com um agente solvolisador ou hidroge nolisador,se libertar o referido composto, ou se fazer reagir um ácido carboxílico de fórmula geral II R-k-G^-OII (pi) na qual 1 G (a) está omisso

(b) significa Z (c) significa z\

ou um seu derivado reactivo,com um composto aminado de fórmula geral III h-g2-kr2-chr3-cr4-(ch2) 0-(cr5) t- (oh2) v-0E-cyi2w-R6 (III) na qual p G (a) significa Z, (b) está omisso, (c) significa Z2, e 1 2 Z +Z , em condunto, significam Z,

ou, para a preparação dum composto de fórmula I, na qual b= =0, se fazer reagir um composto de carbonilo de fórmula geral IV E1-Z-m2-0HR3-0R4-(0H2)o-(CIE5)t-C0H2)v-C0-Cwa2w-E6 (XV) t XI - i » η *M.,

(V)

com um ditiol de fórmula geral V HS-CH2- (OE17) o-0H2-SH

ou com um dos seus sais, ou, para a preparação de um composto de fórmula I, na qual £=802-0^-(0:13.^)^0^-302-, se faze reagir um composto de fórmula geral VI R1-2-m2-0HR3-0R4(CH2)o-(0R5)t-(0H2)v-X (VI) na qual X significa cloro, bromo, iodo ou um grupo OH esterifiçado reactivo,

com um composto de fórmula geral VII (VII) ,6 e, eventualmente, se transformar um composto de fórmula I nua outro composto de fórmula I e/ou um composto de fórmula I nuja dos seus sais por tratamento com um ácido ou uma base. , c, m , n, o, p, r, 2 „1

No texto acima e subsequente, os radicais ou parâmetros R17, Z, E, L, T, V, X, X, a, b s, t, v, w, x, y, Ar, Het, Hal, Ac, An, A, G , G ,Z e Z tê:a os significados indicados nas fórmulas I, II ou III, se nada for expressamente indicado em contrário.

Nas fórmulas anteriormente apresentadas, A possui 1 a 8 átomos de carbono, preferivelmente, 1.^ 2, 3 ou 4 átomo de 0. A significa, de preferência, metilo e ainda etilo, pro pilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo ou terc-buti lo, e também pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo ou 3-meti:L-butilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo ou 2,2-dimeti;*-propilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpenti·· lo, 3-metilpentilo ou 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2·· -dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-di·· 12 -

metilbutilo ou 3,3-dimetilbutilo; 1-etilbutilo ou 2-etilbuti-lo; 1-etil-l-metilpropilo; l-etil-2-metilpropilo; 1,1,2-tri-metilpropilo ou 1,2,2-trimetilpropilo, beptilo, octilo.

Oicloalquilo significa, de preferência, ciclopropi lo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, mas também, por exemplo, 1-metilciclopentilo, 2-metilciclope.i tilo ou 3“metilciclopentilo, 1-metilciclo-h.exilo, 2-metilcicLo -hexilo, 3-metilciclo-hexilo ou 4-metilciclo-hexilo.

De modo correspondente, cicloalquilalquilo signifi ca, preferivelmente, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, 2-ci clopentiletilo, ciclo-hexilmetilo, 2-ciclo-b.exiletilo, mas também, por exemplo, 1-metilciclopentilmetilo, 2-metilciclo«* pentilometilo ou 3-metilciclopentilmetilo, 1-metilciclo-he-xilmetilo, 2-metilciclo-hexilmetilo, 3-metilciclo-hexilmeti-lo ou 4-metilciclo-liexilmetilo.

Bicicloalquilo significa, de preferência, 1-decali lo ou 2-decalilo, l-biciclo{j2,2,l3beptilo ou 6,6-dimetil-2--biciclo[j,1*] heptilo.

Tricicloalquilo significq, de preferência, 1-adamantilo. Hal significa, de preferencia, fluor, cloro ou bro mo mas também iodo.

Ac significa, de preferência, A-CO-, como acetilo, propionilo ou butirilo; ArCO-, como por exemplo benzéilo, o-metoxibenzoílo, m-metoxibenzoílo ou p-metoxibenzoilo ou 3,A-dimetoxibenzoílo; A-MI-CO, como N-metilcarbamoílo ou N--etilcarbamoílo.

Ar significa, de preferência, fenilo, e ainda, pre ferivelmente, o-tolilo, m-tolilo ou p-tolilo; o-etilfenilo, m-etilfenilo ou p-etilfenilo; o-metoxifenilo, m-metoxifenilo ou p-metoxifenilo; o-fluorfenilo, m-fluorfenilo ou p-fluorfe nilo; o-clorofenilo, m-clorofenilo ou p-clorofenilo; o-bromo - 13 -

m í - fenilo, m-bromofenilo ou p-bromofenilo; o-iodofenilo, m-iodo fenilo ou p-iodofenilo; o-trifluormetilfenilo, m-trifluorme-tilfenilo ou p-trifluormetilfenilo; oHbidroxifenilo, m-hidro xifenilo ou p-hidroxifenilo; o-sulfamoilfenilo, m-sulfamoil-fenilo ou p-sulfamoilfenilo; 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimeto-xifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimeto xifenilo ou 3,5-dimetoxifenilo; 3,^»5-trimetoxifenilo; o-ami nofenilo; m-aminofenilo; ou p-aminofenilo; o-aminometilfenil:> m-aminometilfenilo ou p-anrinomet ilf enilo; o-dimetilaminometi fenilo, m-dimetilaminometilfenilo oup-dimetila η o m.'.e t i. 1' f e n i lo o-*guanidinometilf enilo, m- -guanidinometilfenilo ou p-guanidinometilfenilo; 1-naftilo oi 2-naftilo.

De forma correspondente, Ar-alquilo significa, pre ferivelmente, benzilo; 1-feniletilo ou 2-feniletilo; o-metil-benzilo, m-metilbenzilo ou p-metilbenzilo; 1-o-toliletilo, l-m-toliletilo, 1-p-toliletilo; 2-o-toliletilo, 2-m-tolileti lo ou 2-p-toliletilo; o-etilbenzilo, m-etilbenzilo ou p-etil-benzilo; 1-o-etilfeniletilo, 1-m-etilfeniletilo, 1-p-etilfe-niletilo; 2-o-etilfeniletilo, 2-m-etilfeniletilo ou 2-p-etil-feniletilo; o-metoxibenzilo, m-metoxibenjíilo ou p-metoxiben-zilo; 1-o-metoxifeniletilo, 1-m-metoxifeniletilo, 1-p-metoxi-feniletilo, 2-o-metoxifeniletilo, 2-m-metoxifeniletilo ou 2--p-metoxifeniletilo; o-fluorbenzilo, m-fluorbenzilo ou p-fluor benzilo; 1-o-fluorfeniletilo, 1-m-fluorfeniletilo, 1-p-fluor-feniletilo, 2-o-fluorfeniletilo, 2-m-fluorfeniletilo ou 2-p--fluorfeniletilo; o-clorobenzilo, m-clorobenzilo ou p-cloro-benzilo; 1-o-elorofeniletilo, 1-m-clorofeniletilo, l-p-cloro feniletilo, 2-o-clorofeniletilo, 2-m-clorofeniletilo ou 2-p--clorofeniletilo; o-bromobenzilo, m-bromobenzilo ou p-bromo-benzilo; 1-o-bromofeniletilo, 1-m-bromofeniletilo, 1-p-bromo feniletilo, 2-o-bromofeniletilo, 2-m-bromofeniletilo ou 2-p--bromofeniletilo; o-iodobenzilo, m-iodobenzilo ou p-iodoben- - 14 - //// zilo; 1-o-iodofeniletilo, 1-m-iodofeniletilo, 1-p-iodofenil etilo, 2-o-iodofeniletilo, 2-m-iodofeniletilo, 2-p-iodofeniletilo j o-trifluormetilbenzilo, m-trifluormetilbenzilo ou p--trifluormetilbenzilo; o-hidroxibenzilo, m-bidroxibenzilo ou p-hidroxibenzilo; 2,3-dimetoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 2,5-dimetoxibenzilo, 2,6-dimetoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzi-lo ou 3>5-dimetoxibenzilo. 5,4,5~trimetoxibenzilo} o-aminobe^ zilo, m-aminobenzilo ou p-aminobenzilo; o-aminometilbenzilo, m-aminometilbenzilo ou p-aminometilbenzilo; o-dimetilaminome tilbenzilo, m-diiuetilaminometilbenzilo ou p-dimetilaminometill-benzilo; o-guanidinometilbenzilo, m-guanidinometilbenzilo ou p-guanidinometilbenziloj 1-naftilmetilo ou 2-naftilmetilo.

Het significa, de preferência, 2-furilo ou 3-furi-lo} 2-tienilo ou 3-tienilo; 1-pirrolilo, 2-pirrolilo ou 3-pir rolilo; 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo ou 5-imi dazoliloj 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo ou 5-pira zolilo; 2-oxazolilo, 4-oxazolilo ou 5-oxazolilO;3-±sQxazolilo.., 4-isoxazolilo ou 5-isoxazolilo; 2-tiazoli.lo, 4-tiazòlilo ou Ή· lo, 4-isotiazolilo ou 5-isotiazolilo; 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo; 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5~pirimidini-lo ou 6-pirimidinilo; além disso, significa, de preferência, 1.2.3- triazol-l-ilo, l,2,3-triazol-4-ilo ou l,2,3-triazol-5~ -iloj 1,2,4-triazol-l-ilo, l,2,4-triazol-3-ilo ou 1,2,4-tria zol-5-ilo; 1-tetrazolilo ou 1,2,3-oxadiazol- -4-ilo ou l,2,3-oxadiazol-5“iloj l,2,4-oxadiazol-3-ilo ou 1.2.4- oxadiazol-5-ilo; l,3,4-tiadiazol-2-ilo ou 1,3,4-tiadia zol-3-ilo; l,2,4-tiadiazol-3-i!o ou l,2,4-tiadiazol-5-ilo; u 2.1.5- tiadiazol-3-ilo ou 2,l,5-tiadiazol-4-ilO} 2-2H-tiopira nilo, 3-2H-tiopiranilo, 4-2H-tiopiranilo, 5-2H-tiopiranilo 0 6-2H-tiopiranilO; 2-4H-tiopiranilo, 3-4H-tiopiranilo ou 4-4H--tiopiranilo; 3-piridazinilo ou 4-piridazinilo; pirazinilo; 2-benzofurilo, 3-benzofurilo, 4-benzofurilo, 5-benzofurilo, 6-benzofurilo ou 7‘"fre;i:iz0fUI,il0 5 2-benzotienilo, 3"^6uzotieni - 15 -

lo, 4-benzotienilo, 5-benzotienilo, 6-benzotienilo ou 7-ben-zotienilo; 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5- indolilo, 6-indolilo ou 7-ÍB-dolilo; 1-isoindolilo, 2-isoin dolilo, 3-isoindolilo, 4-isoindolilo, 5“ísoindolilo, 6-isoin dolilo ou 7”isoindolilo; 1-benzimidazolilo, 2-benzimidazoli-lo, 4-benzimidazolilo ou 5-benzimidazolilO; 1-benzopirazoli-lo, 3-benzopirazolilo, 4-benzopirazolilo, 5~benzopirazolilo, 6- benzopirazolilo ou 7“benzopirazoliloj 2-benzoxazolilo, 4--benzoxazolilo, 5-benzoxozolilo, 6-benzoxazolilo ou 7-benzo-xazolilo; 3-benziàoxazolilo, 4-benzisoxazolilo, 5-benzisoxa-zolilo, 6-benzisoxazolilo ou 7"benzisoxazolilO} 2-benzotia.zo lilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo ou 7-benzotiazolilO} 2-benzo-isotiazolilo, 4-benzo-isotiazo-lilo, 5-fc>enzo-isotiazolilo, 6-benzo-isotiazolilo ou 7-benzo--isotiazolilo; 4-benzo-2,l,3-oxadiazolilo, 5-benzo-2,l,3-oxa diazolilo, 6-benzo-2,l,3-oxadiazolilo ou 7~benzo-2,l,3-oxadi azolilo; 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-Çuinolilo, 5-quinolilo, 6- quinolilo, 7“3uinolilo ou 8-quinolilo; 1-isoquinolilo, 3--isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5“isoquinolilo, 6-isoquinoliljo 7- isoquinolilo ou 8-isoquinolilo; 1-carbazolilo, 2-carbazoli lo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo ou 9“*carbazolilo; 1-acridinllo, 2-acridinilo, 3-acridinilo, 4-acridinilo, 5-acridinilo, 6-acp?i dinilo, 7-acridinilo, 8-acridinilo ou 9_acridinilo; 3-cinoli lo, 4-cinolilo, 5-cinolilo, 6-cinolilo, 7-cinolilo ou 8-cino lilo; 2-quinazolilo, 4-quinazolilo, 5~(luinazolilo, 6-quiiiazo lilo, 7-quinazolilo ou 8-quinazolilo. Os radicais heterocícljl cos podem também ser total ou parcialmente hidrogenados. Por tanto, Het pode também significar, por exemplo: 2,3-di-hidro-2-furilo, 2,3-di-hidro-3-furilo, 2,3-di-hidro--4-furilo ou 2,3-di-hidro-5-furilo; 2,5-di-hidro-2-furilo, 2,5-di-bidro-3-furilo, 2,5-di-liidro-4-furilo ou 2,5-di-bidro--5-furilo; tetra-hidro-2-furilo ou tetra-hidro-3-furilO; te-tra-hldro-2-tienilo ou tetra-bidro-3-tienilo; 2,3-di-hidro-

-1-pirrolilo, 2,3-di-hidro-2~pirrolilo, 2,3-di-hidro-3-pirro lilo, 2,3-di-hidro-4~pirrolilo ou 2,3-di-hidro-5-pirrolilo; 2,5-di-hidro-1-pirrolilo, 2,5-di-3iidro-2-pirrolilo, 2,5-di--Mdro-3-pirrolilo, 2,5-di-hidro-4-pirrolilo ou 2,5-di-liidro--5-pirroliloj 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo ou 3-pirroli-dinilo; tetra-hidro-l-imidazolilo, tetra-hidro-2-imidazolilo ou tetra-hidro-4-imidazolilo; 2,3-di-hidro-l-pirazolilo, 2,3" -di-hidro-2-pirazolilo, 2,3-di-liidro-3”PÍrazolilo, 2,3-di-hi-dro-4-pirazolilo ou 2,3-dx-Mdro-5-pirazolilo; tetra-hidro--1-pirazolilo, tetra-hidro-3-pirazolilo ou tetra-hidro-4-pi-razolilo; 1,4-di-hidro-l-piridilo, l,4-di-liidro-2-piridilo, 1.4- di-Mdro-3-piridilo ou l,4-di-liidro-4~piridilo; 1,2,3,4--tetra-hidro-l-piridilo, 1,2,3» 4-tetra-hidro-2-piridilo ,1,2, 3.4- tetra-hidro-3-piridilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-4-piridilo, 1.2.3.4- tetra-liidro-5-piridilo ou l,2,3»4--tetra-hidro-6-piri dilo; 1,2,3,6-tetra-hidro-l-piridilo, l,2,3,6-tetra-hidro-2--piridilo, l,2,3,6-tetra--]iidro-3-piridilo, 1,2,3,6-tetra-lii-dro-4-piridilo, l,2,3,6-tetra-hidro~5-piridilo ou 1,2,3,6-te tra-hidro-6-piridilo; 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-pipe ridinilo ou 4-piperidim.lo $ 2-morfolinilo, 3-morfolinilo ou 4-morfolinilo; tetra-hidro-2-piranilo, tetra-hidro-3-pirani-lo ou tetra-hidro-4-piraniloj 1,4-dioxanilo; l,3-dioxan-2-il3 l,3-dioxan-4-ilo ou l,3-dioxan-5-ilo; liexa-hidro-l-piridazi-nilo, hexa-hidro-3-piridazinilo ou hexa-hidro~4-piridazinilo; hexa-hidro-l-pirimidinilo, hexa-hidro-2-pirimidinilo, hexa--liidro-4-pirimidinilo ou hexa-liidro~5-pirimidinilo; 1-pipera zinilo, 2-piperazinilo ou 3-piperazinilo; l,2,3,4-tetra-hidr:> -1-quinolilo, l,2,3,4~*tetra-hidro-l-quiiiolilo, 1,2,3,4-tetra--hidr 0-2- quino lilo, 1,2,3,4-t et ra-hidro-3- quinolilo, 1,2,3,4- ‘ -tetra-liidro-4-quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-5>- quinolilo, 1.2.3.4- tetra-hidro-6-quinolilo, 1,2,3,4-tetra-liidro-7-quino lilo ou 1,2,3,4--tetra-h.idro-8-quinoliloj 1,2,3,4-tetra-hidro--1-isoquinolilo, l,2,3,4-tetra-hidro-2-isoquinolilo, 1,2,3,4--tetra-hidro-3-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-4-isoquino- 17 -f)

lilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-5-isoquinolilo, l,2,3,4~tetra-hidr:>--6-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-bidro-7-isoquinolilo ou 1,2,3,4--tetra-hidro-8-isoquinolilo.

Os radicais heterocíclicos podem também ser substituídos conforme indicado. Het pode também significar, por exem pio, de preferência: 2-amino-4-tiazolilo, 4-carboxi-4-tiazolilo, 4-carboxi-2-tiazolilo, 4-carbamoil-2-tiazolilo, 4-(2-aminoetil)-2-tiazolilo, 4-amino-2-metil-5-pirimidinilo, 2- ami no-5,6-dimet i1-3-pi raz inilo, 4-carbamoil-piperidino $ e ainda por exemplo 3- metil-2-furilo, 4- metil-2-furilo ou 5- metil-2-furilo; 2- metil-3-furilo, 4- metil-3-furilo ou 5- metil-3-furilo; 2,4-dimetil-3~furilo; 5-nitro-2-furilo$ 5-estiril-2-furilo; 3- metil-2-tienilo; 4- metil-2-tienilo ou 5- metil-2-tienilo; 2- metil’-3-tienilo, 4- metil-3-tienilo ou 5- metil-3-tienilo; 3- metil-5-terc-butil-2-tienilo; 5-cloro-2-tienilo 5 3-fenil-2-tienilo ou 18 -

5-fenil-2-tienilo; l-metil-2-pirrolilo, 3- metll-2-pirrolilo, 4- metil-2-pirrolilo ou 5- metil-2-pirrolilo; l-metil-4-nitro-2-pirrOlilo ou 1- metil-5”HÍtro-2-pirrolilo; 315~dimetil-4-etil-2-pirrolilo; 4~metil-5-pirazolilo· 5-metil~3-isoxazolilo; 3.4- àimetil-3-isoxazolilo·, 4- metil-2-tiazolilo ou 5- metil-2-tiazolilo; 2- metil-4-tiazolilo ou 5-metil-4-tiazolilo; 2- metil-3-'t;iazolilo ou 4- metil-5~tiazolilo; 2.4- dimetil-3~tiazolilo; 3- metil-2-piridilo, 4~metil-2-piridilo, 5- metil-2-piridilo ou 6- metil-2-piridilo; 2-metil-3-piridilo, 4- metil-3-pii’idilo, 5- metil-3-piridilo ou 6- metil-3-pii‘idilo; 2- mei;il-4-piridilo ou 3- metil-4-piridilo; 3- cloro-2-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 5- cloro-2-piridilo ou 6- ClorO-2-piridilo; 2-clorO“3~piridilo, 4- cloro-3-piridilo,

β 5-cloro-5-piridilo ou 6-cloro-3-piridilo; 2-cloro-4-piridilo ou 3-cloro-4-piridilo; 2,6-dicloro-piridilo; 2-hidroxi-3-pirl dilo, 2-hidroxi-4-piridilo, 2-hidroxi-5-piridilo ou 2-bidro-xi-6-piridilo (=lH-2-piridon-3-ilo, l'H-2-piridon-4-ilo, 1H- 5-fenil-lH-2-piridoa- -2-piridon-5-ilo ou lH-2-piridon-6-ilo) ; -3~ilo; 5-p-metoxifenil-lIi-2-piridon-3-ilo;2-metil-3-hidroxi--4-hidroximetil-5-piridilo; 2-hidroxi-4-amino-6-metil-3-piri dilo; 3-N'-metilureido-lH-4-piridon-5~ilo} 4-metil-2-pirimi-dinilo; 4,6-diinetil-2-pirimidinilo; 2-metil-4-pirimidinilo, 5-metil-4-pirimidinilo ou 6-metil-4-pirimidinilo; 2,6-dimetiL -4-pirimidiiiilo; 2,6-di-b.idroxi-4~pirimidinilo; 5-cloro-2-me til-4-pirimidinilo; 3-m.etil-2-benzofurilo; 2-etil-3-benzofu-rilo; 7-metil-2-benzotienilo; l-metil-3-indolilo, 2-metil-3--indolilo, 4-metil-3-indolilo, ^-me^iL-^-indolilo, 6-metil--3-indolilo ou 7-metil-3-indolilo; l-metil-5-benzimidazolilo ou l-metil-6-benzimidazolilo; l-etil-5-benzimidazolilo ou 1--etil-6-benzimidazolilo; 3- hidroxi-2-quinolilo, 4- hidroxi-2-quinolilo, 5- hidroxi-2-quinolilo, 6- hidroxi-2-quinolilo, 7- hidroxi-2-quinolilo, ou 8-h.idro xi-2-quinolilo; 2- oxo-pirrolidino, 2-oxo-piperidino, 2,5-dioxo-pirrolidino$ 3- benzil-2,5-dioxo-pirrolidino. 1 8 9 ΙΓ significa em gerai, de preferência, R R?N-CfnIi?m ainda, preferivelmente, R^-G Hp-0-00-, ou -00- ou E11-CmH2m-(T)s-(V)y-0nH2n-L(R7-CpH2p)-0rH2r-00-, · m 2m 'm 2m 00-. "CmH2m 0 grupo Z consiste, preferencialmente, em zero, um ou dois radicais dos aminoacidos indicados; no entanto, ele pode conter também três ou quatro radicais de aminoacidos. - 20 -

De preferência, Z significa His ou Phe-Ilis e ainda, preferivelmente, QAla, Gly, Ile, Leu, Mal, Dle, Nva, Phe, Yal, Mal--betaAla, Mal-Gly, Mal-Iiis, Mal-Ile, Mal-Leu, Mal-Nle, Mal-ltya, Mal-Vai,o(Nal-His, /jNal-His, Phe-Abu, Phe-Ala, Phe-betaAla, Phe-Àsn, Phe-Gln, Phe-Glu, Phe-Gly, Phe-Ile, Phe-Leu, Phe-Nlk Phe-Nva, Plie-Pya (em especial, Phe-3-Pya), Phe-Tia (em especial, Plie-3-Iia), Phe-Val, Pro-Plxe, Tia-liis (em especial, 5--Tia-His) , Irp-His, Pro-Phe-betaÁla, Pro-Phe-Gly, l’yr—His, Pro-Phe-His ou Pro-Phe-N-Me-His. R , R^, R^, R^ e R^ significam, cada um, de prefj3 rência, hidrogénio e ainda, de preferência, metilo; R^ também é, de preferência, OOOA, em especial, GOOCH7 ou coog2h5. j rVn significa também, de preferência, pirrolidi-no, piperidino, morfolino, aminopiperidino, como, por exemplj 4-aminopiperidino j alquilaminopiperidino, como 4-metilamino-piperidino; dialquilaminopiperidino, como 4-dimetilaminopipe ridino. λ R significa, preferencialmente, cicloalquilalqui-lo, em especial, ciclo-hexilmetilo e ainda, de preferência, alquilo, em especial, isobutilo; Ar-alquilo, em especial, ben zilO} cicloalquilo, em especial, ciclo-hexilo. R/+ significa, preferivelmente, (H, OH). R^ significa, de preferência, (Η, H). r7 significa, de preferência, A, em especial, metilo, etilo, isopropilo, ou terc-butilo; ou Ar, em especial fenilo, 1--naftilo ou 2-naftilo. R*^ significa, de preferência, H, metilo ou CN. R"^ significa, de preferência, Η; A, em especial, metilo ou terc-butilo; - 21 -

R8R%, em especial, AgN, como (CH^N, piperidino ou 4-amino piperidino. 12 K significa, de preferência, OH. 2 i o 8 13

Ho caso de R^ e R1 significarem, em conjunto, -CR R -0-, R8 e R1^ significam cada um, de preferência, A, em especial, metilo. R1Z|' representa, de preferência, A, em especial, metilo, etilD, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-bu-tilo, pentilo ou isopentilo; ou Ar-alquilo, em especial, ben zilo. R1^ e R18 significam, de preferência, A, em especial, metilo, isopropilo ou terc-butilo; ou Ar-alquilo, em especial, ben-zilo. R"^ significa, de preferência, (Η, H). E significa, de preferência, -S-(Gí^j-S- ou S02~ -(oh2)3-so2-, L significa, de preferência, OH, e ainda de preferência N. T significa, de preferência, 0 ou Mi. V significa, de preferência, 00 ou SO2· 0 parâmetro a I, de preferência, 2; b é, de preferência, 2, e ainda de preferência 0; c representa, de preferência, 1; o significa, de preferência, Oj t é, de preferência, 1; v, w e x sao cada um, de preferência 0 e, ainda de preferência, 1; s significa de preferência O, mas também 1; y significa, de preferência 1, mas também 0. A soma s+y e, de preferência, igual a 1, mas também O ou 2. 0 parâmetro m é, de preferência, 1, 2, 3, 4 ou 5; n significa, de preferência, 1; p significa, de preferência 1; - 22 - - 22 - Π

.JT r significa, de preferência, 1 ou 0. Os grupos CTnH?m, C^Hp^,

GpH2p e CrH2r são ficam, de preferência -(ΟΒ^)^-,-^^)^-, ~^CH2^r"" °U , de preferência lineares; portanto, signi- P ' 2^“’

De forma correspondente, o grupo R1 significa pormé norizadamente, de preferência, R R^N-CCHg^-CO-, principalmea te. HpN-OjjjH^-OO-, como por exemplo aminocarbonilo, aminoace-tilo (H-Gly-), 3-aminopropionilo (H- Ala-), 3-amino-butirilo 5- aminopentanoílo, 6-amino-h.exanoílo, 7-amino-l:iept9noílo, 8--amino-octanoílo, 9~aminoúonanoílo, 10-aminodecanoílo, 11-amL no-undecanoílo, mas também, por exemplo, 2-amino-propionilo (Ala), 2-amino-2-metil-propionilO} AM-G^ip^-OO-, tal como me tilaminocarbonilo, metilaminoacetilo (sarcosilo), 3-metilami-nopropionilo, 4-metilaminobutirilo, 5-metilarainopentanoílo, 6- metilamino-liexanoílo, 6-etilamino-hexanoílo, 7-metilamino- beptanoílo, 8-metilamino-octanoílo, 9-metilaminononanoílo, 10-metilaminodecanoílo, 11-metilamino-undecanoílo; - -00-, como por exemplo dimetilaminocarbonilo, dimetilaminoace tilo, 3-dimetilaminopropionilo, 4-dimetilaminobutirilo, 5-ài-metilaminopentanoílo, 6-dimetilamino-bexano£lo, 6-dietilami-no-bexanoílo, 7“dimetilamino-h.eptanoílo, 8-dimetilamino-octa noílo, 9-dimetilaminononanoílo, 10-dimetilaminodecanoílo, 11 -dimetilaminoundecanoílo; A-O-CO-HH-C^H -CO-, como por exem pio, BQC-Gly, ETOO-Gly, IPOG-Gly, BOG-fêía, ETOC-çAla, IPOO-- Ala, 4-BOO-aminobutirilo, 5-BOO-aminopentanoílo, 6-B00-ami no-hexanoílo, 7-BOO-amino-beptanoílo, 8-B0C-amino-octanoílo, 9-B00-aminononanoílo, 10-B0C-aminodecanoílo, 11-BOG-amino-un decanoílo; ArGI^-O-GO-M-í-G^^-OO-, como por exemplo, CBZ-Gly- -CBZ» CBZ-Ala, 4-CBZ-aminóbútirilo,5-CBZ-amino-penta&oMò, 6-CBZ-amino-hexanoílo,1 -amino-beptanoílo, 8-0BZ-amino-octanoílo, 9~CJBZ-aminononanoí- lo, 10-C3Z-aminodecanoílo, 11-CBZ-amino-undecanoílo; pirroli-dino-g^Hp^-OO-, tal como pirrolidinocarbonilo, pirrolidino--acetilo, 3-pirrolidinopropionilo, 4-pirrolidino-butirilo, 5-pirrolidino-pentanoílo, 6-pirrolidino-liexanoílo, 7-pirroli - 23 - Λ /

dino-heptanoílo, 8-pirrolidino-octanoílo, 9-pirrolidino-nona noílo, 10-pirrolidinodecanoíloj piperidino-O^Hp^-OO-, tal co mo piperidinocarbonilo, piperidinoacetilo, 3-piperidinopropi5 nilo, 4-piperidinobutirilo, 5~PiP6Fidiiiopentanoílo, 6-piperi li no-hexanoílo, 7-pip63?idino-heptanoílo, 8-piperidino-octanoí-lo, 9-piperidino-nonanoilo, lOpiperidinodecanoílo; morfolin)--G^Hp^-GQ, tal como por exemplo, morfolino-carbonilo, morfo-lino-acetilo, 3smorfolinopropionilo, 4-morfolinobutirilo, 5--morfolinopentanoílo, 6-morfolino-liexarLoílo, 7-morfolino-hep tanoílo, 8-morfolino-octanoílo, 9-morfolinonouaiioílo, 10-mor folinodecanoílo; 4-amino-piperidino~0TnHpTn--C0~, como por exemplo, 4-aminopiperidino-carbonilo, 4-aminopiperidino-acetilo, 3-(4-aminopiperidino)-propionilo, 4-(4-aminopiperidino)-buti rilo, 5“(^aminopiperiàino)“pen.tanoílo, 6-(4-aminopiperidinoV -bexanoílo, 7-(4-aminopiperidino)-heptanoílo, 8-(4-aminopip£ ridino)-octanoílo> 9-(^aminopiperidino)-nonanoílo, 10-(4-amj. nopiperidino)-decanoílo; 4-áialquilaminopiperidino~GmHpiTl-00·, como por exemplo 4-dimetilaminopiperidinocarbonilo, 4-dimeti-laminopiperidino-acetilo; 4-guaPÍdinopiperidino-O^Hp^-GO-, mo 4-guanidinopiperidinocarbonilo, 4-guanidinopiperiàino-ace-tilo; 4-oarboxipiperidino-CTr)HPm--00-, como 4-carboxipipe-ridinocarbonilo, 4-carboxipiperidino-acetilo; 4-alcoxicarbo-nil-piperidino-0mH2m-G0-, como 4-metoxicarbonilpiperidinocar· bonilo, 4-etoxicarbonilpiperidinocarbonilo, 4~metoxicarbonil·-piperidino-acetilo, 4-etoxicarbónilpiperidino-acètiloj 4-AcME--piperidirLO-C^Ilp^-GO», como por exemplo 4-acetamidopiperidinc carbonilo, 4-acetamidopiperidino-acetilo;

HgN-GCaMj-M-O H^-OO-, como guanidino-acetilo, 3--guanidinopropionilo, 4-guanidino-butírilo, 5-suanidinopenta--noílo, 6-guanidino-hexanoílo, 7“S'iani^-i110~b.eptanoílo, 8-guani dino-octanoílo· B0-MH-0(=HH)-Ha-0 H^-OO-, como ^'-cianoguaiiidino-acetilo, 3- - 24 -

~(N,-cianoguanidino)-propionilo, 4-(N,-cianoguanidino)-buti-rilo, 5-(N'-cianoguanidino)-pentanoílo, ô-Çrf-cianoguanidino)--hexanoílo, 7-(N'-cianoguanidino)-heptanoílo, 8-(N'-cianoguani dino)-octanoíloj HOOO-OmH2m-CO·, como malonilo, succinilo, glutarils, adipilo, 6-carboxi-hexanoílo, 7-carboxi-heptanoílo, 8-carboxL--octanoílo, 9-carboxinonanoílo, 10-carboxidecanoílo, 11-carbD xi-undecanoílo j AOOO-O^EU^-CO-, como por exemplo, metoxicarbonil--acetilo, 3-metoxicarbonilpropionilo, 4-metoxicarbonilbutiri lo, 5-metoxicarbonilpentanoílo, 6-metoxioarbonil-b.exanoílo, 7-metoxicarbonil-h.eptanoílo, 8-metoxicarboniloctanoílo, 9-me toxicarbonilnonanoílo, 10-metoxicarbonildecanoílo, etoxicar-bonilacetilo, 3-eboxicarbonilpropionilo, 4-etoxicarbonilbuti. rilo, 5~e'toxicarbonilpentanoílo, 6-etoxicarbonil-hexanoílo, 7-etoxicarbonil-heptanoílo, 8-etoxicarboniloctanoílo, 9-eto-xicarbonilnonanoílo, 10-etoxicarbonildecanoílo; H-SOj-0^2^00-» como sulfoacetilo, 3-sulfopropio-nilo, 4-sulfobutirilo, 5-sulfopentanoílo, 6-sulfo-hexanoílo, 7-sulfo-h.eptanoílo, 8-sulfo-octanoílo, 9-sulfononanoílo, 10--sulfodecanoílo; A-SOj-CmIÍ2m~00-, como metoxissulfonilacetilo, 3—njje toxissulfonilpropionilo, 4-metoxissulfonilbutirilo, 5-metoxi3 sulfonilpentanoílo, 6-metoxissulfonil-hexanoílo, 7-metoxissu.L fonil-beptanoílo, 8-metoxissulfoniloctanoílo, 9-metoxissulfo nilnonanoílo, 10-metoxissulfonildecanoílo, etoxissulfonilace tilo, 3-etoxissulfonilpropionilo, 4-etoxissulfonilbutirilo, 5-etoxissulfonilpentanoílo, 6-etoxissulfonil-h.exanoílo, 7“β^> xissulfonil-beptanoílo, 8-etoxissulfoniloctanoílo, 9-etoxis-sulfonilnonanoílo, 10-etoxissulfonildecanoíloj Εΐ1-°ωΗ2,Ε-00-0ηΗ2η-ΟΗ<Ε7-0ρΗ2ρ)-0ΓΗ3Γ-00- · Pri“oi-palmente, A-OO-CHg-CHCAr-CILp-CO-, como por exemplo, 2-benzi:.- - 25 -

-4-οχο-5,5-dimetil-hexanoílo, 2-(1-naftilmetil)-4-oxo-5, 5-di metil-hexanoílo; ainda R8R9 N-OO-CIL^-CHCAr-GI^-GO-, tal como 2-benzil-3-(4--aminopiperidinocarbonil)-propionilo, 2-(l-naftilmetil)-3-(4--amiiiopiperidinocarbonil)-propionilo;

Ell-°mH2ffl-S02-C1nH2n-0H(E7-CpH2p)-0rIi2r-C0- > ΕΓΐηθ1-pelmente, A-SO2-0H2-CH(Ar-Cíl2)-0O, como, por exemplo, 2-ben- zil-3-terc.-butilsulfonilpropionilo, 2-(1-naftilmetil)-3-terc- -butilsulfonil-propionilo”; ·pri£ cipalmente, E8E9N- (GH2)m-m-G0-GiI2-GH(Ar-GH2)-C0-, como por exemplo 2-be nzi1-3-(N-3-dimetilaminopropilcarbamoílo)-propio nilo, 2-(l-naftilmetíl)-3-(lT-3-dimetilamiiiopropilcarbamoil)~ -propionilo, 2-benzil-3-(N-5-dimetilaminopentilcarbamoil)-prq pionilo; A-GH(R^-GpH2p)~0iiH2r-0O-, principalmente, A-GH(Ar--GII2)-C0-, como 2-benzil-hexanoílo, 2-benzil-heptanoílo;

Rn-C H0 -MÍ-00-, sobretudo, R8R9E-(GH0) ,-ffi-GO-, m 2m ’ * ' H m ’ como Ν-3-dimetilaminopropilcarbamoílo, Ν-5-dimetilaminopen-tilcarbamoílo; R^-O^Hgrç-NCB^-OpHg )-0^^-00-, principalmente, A-N(Ar-0H2) --GO-, como E-benzil-R-butilcarbamoílo, N-benzil-E-isopentil-carbamoílo; R^-O^Hp^-O-GO-, principalmente, A-O-GO-, como ETOG, IPOG, B03; assim como Ar-G^Ig^O-GO-, como GBZj R^-Crçllg -00-, como por exemplo 3,3-âimetilbutirilo.

Os compostos de fórmula I podem possuir um ou vários centros quirais e, portanto, estar sob diferentes formas, opticamente activas ou ópticamente inactivas. A fórmula I compreende todas as citadas formas. Eo caso do radical R^ ser diferente de II e/ou o radical R nao ser 0, preferem-se

os enantiómeros com a configuração S nos referidos centros quirais.

Os grupos cicloalquilo e os grupos fenilo acima meu cionados são, de preferência, insubstituídos ou possuem, preferivelmente, 1 a 5» em especial 1 ou 2 substituintes.

Oonsequentemente, constituem objecto da presente invenção, em especial, aqueles compostos de fórmula I, nos quais pelo menos um dos referidos radicais tem uma das signi ficações anteriormente indicadas. Alguns grupos de compostos preferidos podem ser expressos pelas seguintes fórmulas parciais Ia a Iki-

Ia E7-GmH2m-0-0O-Z-m-0iffi5-CHOH-0H2-(GH2)v-0E-R6;

Ib E7-0mH2m-00-Z-EH-0HR5-0ií0H-0H2-(CH2)v-0E-E6;

Ic E%9N-CmH2m-00-Z-MÍ-0HE5-CH0H-0H2-(GH2)v-01-E6;

Id E10-M-G( =NH)-M-GmH2m-G0-Z-Ml-GHE3-0H0H-GH2-(GH2)v-0E-E6j Ie E8000-GmH2m-0O-Z-HH-GHR5-GH0H-0H2“(GH2)y-GE-R6;

If E803S-GmH2m-GO-Z-MÍ-OHE3-OHOH-CH2-(GH2)v-OE-E6}

Ell-cmH2m-(I)8-(ν>7-°ηΗ2ι1-Ι(:Ε7-0ρΗ2Ε)'0ι·Η2Γ-<30-Ζ-Ι,Η-0ΗΕ3--OHQH-GHg-(0H2)γ-OE-R6;

Ih zt-aminopiperidinocarbonil-Z-NH-GIIE^-GH0H-GH2-(0H2)v.-GE-E8; li A-CO-CI-I2-GH(ArCH2)-GO-Z-EH-GHR5-CHOH-GH2-(CH2)V-GE-R6; lá A-S02-GH2-0H(ArGH2)-G0-Z-NH-GiIR5-0iI0H-GiI2-(GH2)v-GE-R6}

Ik R8R9N-GmH2m-m-GO-GH2-GH(ArGH2)-GO-Z-m-CHE5-CHOH-GH2- -(gh2)v-ge-r6.

Preferem-se especialmente os compostos com as seguintes fórmulas parciais: (a) Iaa até Ika, que correspondem às fórmulas Ia até Ik, nas quais, todavia, adicionalmente- - 27 -

Ζ está omisso ou significa His, Leu, Mal-His, Phe-His ou Phe-leu; (b) Iab até Ikb, assim como Iaab até Ikab, que correspondem às férmulas Ia a Ik, assim como Iaa a Ika, nas quais con tudo adicionalmente 3 R significa isobutilo ou ciclo-hexilmetilo; (c) Iac até Ikc^ assim como Iaac até Ikac, que correspondem às férmulas Ia a Ik, assim como Iaa a Ika, mas nas quais adicionalmente 3 R significa ciclo-hexilmetilo.

Preferem-se especialmente os compostos das férmulas parciais: I , assim como Ia ate Ik , que correspondem à formula I, as sim como às fórmulas Ia a Ik, e também aqueles compostos que correspondem às férmulas parciais anteriormente indicadas, nas quais todavia adicionalmente E significa -S-(GH2)^-S- ou -S02-(CH2)^-S02-; 1’ assim como I'a a Ik’, que correspondem às fórmulas I, e Ia até Ik, assim como aos compostos que correspondem às outras férmulas acima mencionadas, nas quais todavia adicional mente v significa O e/ou 6 R significa H.

Um grupo escolhido de compostos preferidos corresponde à fórmula I, na qual R·*· significa II, BOC, 4-BOC-aminopiperidinocarbonilo, 4-amino-piperidinocarbonilo, 3-BOC-amino-3-metilbutirilo, 3-amino--3-metil-butirilo, 2-benzil-3-terc-butil-sulfoni.l-propio-nilo ou fenilcarbamoíloj

Z está omisso ou significa His, Leu, Mal-His, Phe-His ou Phe-Leu; significa ciclo-hexilmetiloj R^ significa (H, OH); o e w significam, cada um, 0; t significa 1; R^ significa (Η, H); v significa 0 ou 1} E significa -S-(0H2)j-S- ou -S02-(0H2)5-S02-·, fi R significa H ou CH^.

Preferem-se particularmente os compostos de fórmula I, na qual R·^ significa BOC, 4-BOG-aminopiperidinocarbonilo ou 4-amino-piperidinocarbonilo; Z significa Phe-His ou Phe-Leu$ R^ significa ciclo-hexilmetilo·, R^ significa (H, OH); o, v e w significam, cada um, O; t representa o número 1; 5 R significa (Η, H)$ E significa -S02-(CH2)3-S02- e c R significa H.

Os compostos de fórmula I e também as substâncias de partida para a sua preparação são obtidos por processos em si conhecidos, como se encontram descritos na literatura técnica (por exemplo, em obras fundamentais como Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Estu- - 29 -

garda , e ainda nas patentes europeias EP-A-45665, EP-A-77023, EP-A-77029, EP-A-81783, EP-A-249096) e na realidade em condi ções reaccionais que já são conhecidas e adequadas para as citadas reacções. Neste caso, pode-se empregar também varian tes em si conhecidas, que não serão referidas com pormenores no texto da presente meméria descritiva.

Se assim se desejar, podem-se preparar também "in situ" as substâncias de partida, de forma que elas não são isoladas da mistura reaccional mas prossegue-se a sua reac-ção logo em seguida para originarem os compostos de fórmula I.

Podem-se obter os compostos de fórmula I libertando-os dos seus derivados funcionais por solvólise, em especial hidrólise, ou por hidrogenólise.

As substâncias de partida preferidas para a solvólise ou para a hidrogenólise são as que aliás lhes correspondem mas que contêm, em vez de um ou vários grupos amino e/ou gru pos hidroxi livres, os correspondentes grupos amino e/ou gru poa hidroxi protegidos, preferivelmente aqueles que, em vez de um átomo de hidrogénio que está ligado a um átomo de azoto, possuem um grux>o protector da função amino, por exemplo, aque les que correspondem à formula I mas que, em vez dum grupo Ilis, contêm um grupo N(im)-R'-His (no qual R1 significa um grupo protector de amino, por exemplo, BOM ou DHP).

Além disso, preferem-se as substâncias de partida que, em vez do átomo de hidrogénio de um grupo hidroxi, possuem um grupo protector de hidroxi, por exemplo, os composto; de fórmula E1-Z-NR2-CHR5-0H0EM-(CH2)o-(CR5)t-(0H2)v-CÍJ-0wH2w--R6, na qual R" significa um grupo protector de hidroxi.

Na molécula da substância de partida podem existir também vários grupos amino e/ou hidroxi protegidos iguais ou diferentes. No caso de os grupos protectores serem diferente - 30 - I · m ψ ι Η k ο

-—ι uns dos outros, eles também podem ser eliminados de forma se lectiva. A expressão "grupo protector da função amino" é, em geral, conhecida e refere-se a grupos que sao apropriados para proteger um grupo amino antes das reacções químicas (pa ra bloquear este grupo), que, todavia, podem ser removidos facilmente depois de se ter realizado a pretendida reacção qtyí-mi^a numa outra posição Â* molécula.Sãò exemplos típicos dos referidos grupos, em especial, os grupos acilo, grupos arilo (por exemplo, DNP), grupos aralcoximetilo (por exemplo BOM) ou grupos aralquilo (por exemplo, benzilo, A-nitrobenzilo, trifenilmetilo). Dado que se removem os grupos protectores de amino depois da reacção desejada (ou da sequência de reac ç5es), o seu tipo e a sua dimensão não são geralmente críticos 5 no entanto, preferem-se os grupos que possuem 1 a 20, em especial, 1 a 8 átomos de carbono. A expressão "grupo aci|lo,, deve ser entendida, em relação como o processo da presente invenção, na sua significação mais lata. Ela compreende grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos ou de ácidos sul fónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocícli-cos, assim como especialmente grupos alcoxicarbonilo, grupos ariloxicarbonilo e principalmente grupos aralcoxicarbonilo São exemplos de grupos acilo deste tipo os radicais alcanoílo, como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo, como fenila cetilo; aroílo, como benzoílo ou toluilo; ariloxialcanoílo, como POA; alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, ETOO, 2,2,2 -tricloroetoxicarbonilo, IPOO, B00, 2-iodoetoxicarbonilo; arjal quiloxicarbonilo, como GBZ, 4-metoxibenziloxicarbonilo, EMOC Os grupos protectores de amino preferidos sao os seguintes BOC, DHP e BOM e ainda CBZ, PMOO, benzilo e acetilo. A expressão "grupo protector de hidroxi" é também geralmente conhecida e refere-se a grupos que sao apropriados para protegerem um grupo hidroxi contra as reacções químicas - 31 -

mas que podem ser removidos com facilidade depois de se ter efectuado a reacção química desejada numa outra zona da moléi cuia. São exemplos típicos dos mencionados grupos protectores os grupos arilo, aralquilo ou acilo substituídos ou insubsti tuídos, acima mencionados, e ainda também grupos alquilo. A natureza e a dimensão dos grupos protectores de hidroxi não são factores críticos, visto que eles são novamente eliminados após a realização da reacção química ou da sequência de reac ç5es químicas desejada; preferem-se os grupos que possuem 1 a 20, em especial, 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos de tai3 grupos protectores de hidroxi sao, entre outros, terc-butilo benzilo, p-nitrobenzoílo, p-toluenossulfonilo e acetilo, de que se preferem em especial os grupos benzilo e acetilo.

Os derivados funcionais dos compostos de fórmula I a serem empregados como substâncias de partida podem ser pre parados de acordo com os métodos convencionais de síntese de aminoácidos e de péptidos, conforme se descreve nas referidas obras fundamentais e nos mencionados pedidos de patente, por exemplo também de acordo com o processo de síntese em fa se sólida de acordo com Merrifield.

Oonsegue-se realizar a operação de libertação dos compostos de fórmula I a partir dos seus derivados funcionais - de acordo com o grupo protector utilizado - por exemplo, com ácidos fortes, convenientemente com ácido trifluoracético ou ácido perclórico, mas também com outros ácidos inorgânicos fortes, como ácido clorídrico ou ácido sulfárico, ácidos car·· boxílicos orgânicos fortes, tais como ácido tricloroacético ou ácidos sulfónicos como, por exemplo, ácido benzenossulfón.. co ou ácido p-toluenossulfónico. t possível a presença de um dissolvente inerte suplementar mas nem sempre é necessária.

Como dissolventes inertes são adequados, preferencialmente, os dissolventes orgânicos, por exemplo, ácidos carboxílicos, como tetra-hidrofurano ou dioxano; amidas, como DMF; hidrocat - 32 -

bonetos halogenados, como diclorometano; e ainda também álco ois, como metanol, etanol ou isopropanol, assim como água.

Além disso, interessam também as misturas dos dissolventes acima citados. Emprega-se de preferência o ácido trifluoracé tico em excesso, sem a adição de um outro dissolvente; o áci do perclérico sob a forma de uma mistura de ácido acético e de ácido perclérico a 70% na proporção de 9: X. As temperaturas reaccionais-para a eliminação estão vantajosamente compreen didas no intervalo entre cerca de 0o e cerca de 50°; trabalha--se, de preferência, a uma temperatura compreendida entre 15 e 30° (temperatura ambiente).

Pode-se eliminar o grupo BOO, por exemplo de prefe rência, com ácido trifluoracético a 40% em diclorometano ou com HOE sob a forma solução cerca de 3 a 5 normal em acetato de etilo ou dioxano, a uma temperatura compreendida no inter valo entre 15° e 30°j pode eliminar-se o grupo FMOO com uma solução de dimetilamina, dietilamina ou piperidina a 5-20% em DMF, a uma temperatura compreendida entre 15 e 30°. Oonse gue-se fazer a eliminação do grupo DNP, por exemplo, também com uma solução a cerca de 3-10% de Z-mercaptoetanol em DMF/ /água, a uma temperatura compreendida no intervalo entre 15° e 30°.

Os grupos protectores elimináveis hidrogenolítica-mente (por exemplo, BOM, OBZ ou benzilo) podem ser eliminados, por exemplo, por tratamento comi hidrogénio em presença de um catalisador (por exemplo, úm catalisador de metal nobre, como por exemplo, paládio, convenientemente sobre um agente veicular tal como carvão). Oomo dissolventes são adequados, neste caso, os dissolventes áá acima citados, em especial, por exejn pio, álcoois como etanol ou metanol ou amidas como dimetil-formamida. Realiza-se a hidrogenélise, geralmente, a tempera turas compreendidas no intervalo entre cerca de 0o e 100° e sob pressães compreendidas entre cerca de 1 e 200 bar, prefe - 33 -

rivelmente a 20-30° e 1-10 bar. Consegue-se realizar a h.idrç> genólise do grupo CBZ, por exemplo, vantajosamente em presen ça de Pd-C a 5-10% em metanol, a uma temperatura compreendida entre 20° e 30°.

Podem obter-se compostos de fórmula I também por síntese directa de péptidos a partir de um derivado de ácido carboxílico (fórmula II) e de um derivado de amino (fórmula III). Como derivados de ácido carboxílico são apropriados, por exemplo, os das fórmulas parciais seguintes; (a) R -OH, (b) E -Z-OH; como derivados de amino são apropria dos os das fórmulas parciais (a) Η-Ζ-ϊ^-ΟΗΕ^-ΟΕ^-ζΟ^)^ -(CE5)t-(0H2)T-0E-ClsH2w-E6i (b) H-ME2-0HE3-CE4-(0H2)o-(0E5)t- -(CH2)V“CE-C^2W“·^ · P°ãe~se efectuar a ligação de péptidos também dentro do grupo Z; neste caso, faz-se reagir um ácido carboxílico de fórmula E -Z -OH com um composto de amino de fórmula H-Z^NE^-CHR^-CR4-(0¾) Q-(CR5)(OHg)v-CE-CwH2w-R6, 1 2 na qual Z + Z = Z. Neste caso, ..procede-se convenientemente de acordo com os modos operatórios convencionais para a síntese de péptidos, conforme se encontram descritos, por exemplo, na obra de Houben-Weyl, l.c., Volume 15/11, páginas 1--806 (1974).

Efectua-se a reacção, preferivelmente em presença de um agente desidratante, por exemplo, duma carbodiimida co mo DCCI ou dimetilaminopropiletil-carbodiimida, e ainda ani-drido do ácido propanofosfónico (veja-se Angew. Cbem. 92, 129 (1980)), difenilfosforilazida ou 2-etoxi-N-Etoxicarbonil|--1,2-di-hidroquinolina, num dissolvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto balogenado como diclorometano, um éter como THE ou dioxano, uma amida como dimetilformamida ou dime-tilacetamida, um nitrilo como acetonitrilo, a temperaturas compreendidas no intervalo entre cerca de -10° e 40°, prefe rivelmente entre 0 e 30°.

η Λ?

Bm vez das substâncias de fórmulas II e III, podem utilizar-se na reacção também derivados reactivos apropriado 3 das mencionadas substâncias, por exemplo, os derivados nos quais se bloqueiam intermediariamente os grupos reactivos, por meio de grupos protectores. Podem aplicar-se também os derivados de ácidos de fórmula II, por exemplo, sob a forma dos seus ésteres activados, que convenientemente são formados "in situ", por exemplo, mediante a adição de HOBt ou de N-hidrox;L--succinimida.

Obtêm-se os derivados de ureia de fórmula geral I [r1=E8-WH-00- ou s-(V)y-0nH2m-KH-0(>{j, por exem pio, quando se faz reagir um isocianato correspondente (por

Q exemplo, de fórmula R -RCO que se pode preparar a partir de uma amina de fórmula R8-RH2 e fosgénio) com uma amina de fór mula H-Z-KR2-CHR3-OR4-(CH2)0-(OR5)t-(OH)v-OE-CJwH2w-R6 (fórmu la Ila), convenientemente num dissolvente inerte como IHF, a temperaturas compreendidas no intervalo entre cerca de -10° e 40°, preferivelmente, entre 10° e 30°.

As substâncias de partida de fórmulas II e III são em grande parte conhecidas. Se não forem conhecidas, podem--se preparar de acordo com processos conhecidos, por exemplo , consoante os processos acima indicados para a síntese de pép--tidos e a eliminação de grupos protectores.

Para a preparação dum composto de fórmula I (de um tiocetal), na qual b=0, pode-se'fazer reagir ainda um compo_s to de carbonilo de fórmula IV com um ditiol de fórmula V, deu preferência, 1,3-pnopanoditiol, ou com um de seus sais, preferivelmente um sal dissódico ou dipotássico, vantajosamente num dos dissolventes inertes acima mencionados, por exemplo, num hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano, em pro sença de um catalisador, por exemplo um ácido de Lewis, como eterato de BP^, a temperaturas compreendidas no intervalo en tre cerca de -10° e 60°, preferivelmente, entre -5° e 10°. - 35 -

Para a preparação de uma dissulfona de fórmula I, na qual E significa HBOg-CHg-CCB1^) -OHg-SOg-·, pode-se fazer reagir um composto de fórmula VI com um composto de fórmula 711 nas condiçães de realização de alquilação. Nos compostos de fórmula VI, X significa de preferência cloro, bromo ou iodo; no caso de X significar um grupo OH esterifiçado reactivo, e:i tão X significa de preferência alquilsulfoniloxi com 1 a 6 átomos de carboso, por exemplo, metanossulfoniloxi ou arils-sulfoniloxi com 6 a 10 átomos de carbono, por exemplo, benze no-p-tolueno-sulfoniloxi ou 1-naftaleno-sulfoniloxi ou 2-naf-taleno-sulfoniloxi. Na reacção do composto de fórmula VI com o composto de fórmula VII, prepara-se convenientemente, no início, o anião reactivo do composto de fórmula VII por reac ção com uma base forte, por exemplo, NaH, num dissolvente insr te, por exemplo, uma amida como dimetilformamida; a esta composição adiciona-se o composto de fórmula VI e deixa-se completar a reacção a uma temperatura compreendida no intervalo entre cerca de 10° e 60°.

As substâncias de partida de fórmulas IV, V, VI e VII são em parte conhecidas. Se não forem conhecidas, podem--se preparar segundo processos conhecidos, em analogia com as substâncias conhecidas. :is á ainda possível transformar um composto de fórmu la I num outro composto de fórmula I, por exemplo, se se tra formarem, funcionalmente grupos.amino e/ou grupos hidroxi livres e/ou se oxidarem grupos tiolter para originarem grupos sulfóxido ou grupos sulfónicos e/ou se libertarem grupos ami no e/ou grupos hidroxi, funcionalmente modificados, por sol-vólise ou hidrogenólise, e/ou se reduzirem compostos cetóni-cos para se obterem compostos de hidroxi; ou se aminarem com postos cetónicos redutivamente para se obterem compostos de amino, e/ou se alquilarem grupos OH reactivos.

Assim pode-se, por exemplo, acilar de acordo com a - 36 -

maneira de proceder usual grupos hidroxi e/ou grupos amino, convenientemente num dissolvente inerte como tetra-hidrofura no e/ou em presença de uma base como trietilamina ou piridi-na, a temperaturas compreendidas no intervalo entre -10° e +30°. * 2

Compostos de fórmula I, na qual R significa H e significa OH, podem ser transformados por reacção com com postos de carbonilo de fórmula geral R -CO-R , ou seus deri vados funcionais (por exemplo, com cetais como 2,2-dimetoxi-propano) em aminais cíclicos (oxazolidina) de fórmula I, na qual R4 significa (H, R12) e R2 e R12 em conjunto significam -CR^R^-O-, adequadamente em presença de um catalisador de desidratação como ácido p-toluenossulfónico, a temperaturas compreendidas entre 30° e 120 .

Podem-se oxidar grupos de tioéter, em especial, no radical E, para se obterem grupos de sulfóxido ou grupos sul-fónicos, vantajosamente com um agente oxidante como H202 ou um perácido, por exemplo, ácido 3-cloroperbenzóico ou ácido monoperoxiftálico, ou um dos seus sais, num dissolvente iner te como diclorometano ou !EHF, a temperaturas compreendidas n> intervalo entre cerca de 0o e 40°. Com a utilização de quantidades de H202 aproximadamente estequiométricas resultam prj; dominantemente sulfóxidos; com um excesso de perácidos obtêm-· -se, principalmente, sulfonas.

Se assim se desejar, num composto de fórmula I, po de-se libertar um grupo amino e/ou um grupo hidroxi,. funcionalmente modificado, por solvólise ou hidrogenólise, de acor do com um dos processos acima descritos.

Assim por exemplo pode-se transformar, um composto de fórmula I, que contém um grupo Ε^-0χΗ2χ-0-0Ο-ΝΗ-, um grupo AcM-, um grupo Ar0H2-S0^- ou um grupo AOOC, no correspondente composto de fórmula I, que, em vez daqueles grupos, contéá 37 -

um grupo B^N-, um grupo IiSO^ ou um grupo HOOG-, adequadament por solvólise selectiva, de acordo com um dos processos acim mencionados. Podem-se saponificar os grupos A000, por exemplb com NaOH ou KOH em água-dioxano, a temperaturas compreendidas no intervalo entre 0o e 40 , de preferência, entre 10° e 30°

Alem disso, podem-se reduzir compostos com a funçãp cetona de fórmula I (R^O) para se obterem compostos de fórmula I (ΐΛ=(Η,0ίί·), por exemplo, com um hidrogeneto metálico complexo como NaBH^, que não reduza simultaneamente os grupo de péptido-carbonilo, num dissolvente inerte como metanol, a temperaturas compreendidas no intervalo entre cerca de -10 e +30°.

Os compostos com a função cetona de fórmula I (R^* *0) podem também ser transformados, por aminação redutiva em compostos de fórmula I (RZ|'=H-]H2). Pode-se aminar redutiva-mente numa ou em várias operações consecutivas. Assim, por exemplo, pode-se tratar o composto cetónico com sais de amónio, por exemplo, acetato de amónio e com HaCIíBHj, Preferível mente num dissolvente inerte, por exemplo, um álcool como me tanol, a temperaturas compreendidas no intervalo entre cerca de 0° e 30°» especialmente, entre 15° e 30°. Além disso, ê possível transformar primeiramente 0 composto ceto com hidro xilamina, da maneira usual, em óxima e reduzir a citada óxi-ma por hidratação catalítica em presença de níquel de Raney, para se obter a amina. É ainda possível alquilar grupos CH reactivos, poi exemplo, faper reagir compostos de fórmula I, na qual w = 0, R^ = H e b = 2, com compostos de fórmula geral R^-C^^^X, na qual R^ é diferente de H e/ou w e diferente de 0, vantaje samente em condições semelhantes às que foram indicadas acima a propósito da reacção do composto de fórmula VI com 0 com posto de fórmula VII.

Pode-se transformar uma base de fórmula I por reac ção com um ácido, para se obter o respectivo sal de adição d3 ácido. Para esta reacção interessam especialmente os ácidos que originam sais fisiologicamente aceitáveis. Assim, podem--se utilizar ácidos inorgânicos, como por exemplo ácido sul-fúrico, ácido nítrico; hidrácidos halogenados, como ácido cia rídrico ou ácido bromídrico; ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico; e ainda ácidos orgânicos, em especial, ácidos carboxílicos, sulfónicos ou sulfúricos alifáfci cos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou beterocíclicos, como por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónl co, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido mallico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanossulfónico ou ácido etanossulfóni co, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácidos naftaleno-monossulfónico e naftaleno-dissulfónico, ácido lau ril-sulfúrico. Podem-se empregar-se sais cora ácidos fisiologicamente não aceitáveis, por exemplo, picrato para o isolamen to e/ou a purificação dos compostos de fórmula I.

Os novos compostos de fórmula I eos.seus sais fisioljo gicamente aceitáveis podem ser utilizados na preparação de composições farmacêuticas, em que eles são transformados numa forma de dosagem apropriada em conjunto com pelo menos um substância auxiliar ou um agente veicular e, se assim se desejar, em conjunto com uma ou várias outras substâncias acti|vas, As composições assim obtidas podem ser utilizadas como medicja mentos na medicina humana ou veterinária. Como substâncias veiculares interessam substâncias orgânicas e inorgânicas, que sejam adequadas para a administração por via entérica (por exemplo, oral ou rectal) ou parentérica, ou para a administra ção sob a forma dum spray para inalação, e que não reajam cora - 39 -

os novos compostos, por exemplo, água, éleos vegetais, álcoo benzflicos, polietilenoglicóis, triacetato de glicerina e ouj-tros glicéridos de ácidos gordos, gelatina, lecitina de soja bidratos de carbono como lactose, ou amido; estearato de magnésio, talco, celulose. Para administração por via oral servem, em especial, comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, soluções ou gotas; têm interesse especial os comprimidos laçados e as cápsulas com coberturas ou revestimentos resistentes ao suco gástrico. Para a administração por via rectal sã adequados os supositórios; para a administração por via paren térica, as soluções, de preferência, as soluções oleosas ou aquosas, e ainda as suspensões, emulsões ou implantes. Para a administração como sprays para inalação, podem-se utilizar sprays que contêm a substância activa ou dissolvida ou suspensa numa mistura de gases propelantes (por exemplo hidro-carbonetos fluorclorados). Vantajosamente emprega-se, neste caso, a substância activa sob a forma micronizada, a que se podem adicionar um ou vários dissolventes suplementares fisi logicamente aceitáveis, como por exemplo etanol. Podem-se a nistrar as soluções para inalação mediante o emprego dos ina ladores usuais. Podem-se também liofilizar os novos composto e utilizar os produtos liofilizados obtidos, por exemplo, na preparação de composições injectáveis. As composições meneio nadas podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxili res como agentes conservantes, agentes estabilizadores e/ou agentes molhantes, agentes emulsionantes, sais para modific a pressão osmótica, substâncias-tampão, corantes e/ou agente aromatizantes. Se assim se desejar, elas podem conter também uma ou várias outras substâncias activas, por exemplo, uma o várias vitaminas.

LS dni ar s u

Administram-se as substâncias de acordo com a inve ção, geralmente, em analogia com os outros péptidos conhecidos, existentes no comércio, no entanto, especialmente em an logia com os compostos descritos na patente europeia EP-A-249096, de preferência, em unidades de dosagens compreendida n a s 40 -

entre cerca àe 10 mg e 1 g, em especial, entre 50 e 500 mg por unidade de dosagem. A dosagem diária está compreendida , preferivelmente, entre cerca de 0,2 e 20 mg/Kg, em especial entre 1 e 10 mg/Kg de peso corporal. A dose especial para ca da determinado paciente depende, no entanto, dos mais diversos factores, por exemplo, da actividade do composto especial utilizado, da idade do paciente, do seu peso, do estado geral de saude, do sexo, da alimentação, do momento do dia em que se realiza o tratamento e da via de administração da velocidade de eliminação, da combinação de medicamentos e da gravidade da respectiva doença à qual se aplica a terapia. Prefere-se a administração por via parentérica. A hipertensão e o hiperaldosteronísmo dependentes da resina, assim como, além disso, também as doenças causadas por retrovirus, em especial, a SIDA (síndroma da imunode ficiência adquirida) podem ser tratadas activamente pela admi nistração de dosagens especialmente compreendidas entre cerca de 1 e 300, preferencialmente, entre 5 e 50 mg/Kg de peso corporal. Para fins de diagnóstico, podem administrar-se os novos compostos vantajosamente em doses individuais compreen didas entre cerca de 0,1 e 10 mg/Kg de peso corporal.

No texto anterior e seguinte, todas as temperaturas são expressas em graus Oelsius (°G). Nos Exemplos que se seguem, a expressão "processamento usual" significa o seguinte: Se for necessário, adiciona-se^água, regula-se o valor do pH de maneira a ficar compreendido entre 2 e 8 consoante á cons tituição do produto final, extrai-se com acetato de etilo ou diclorometano, separa-se, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, evapora-se e purifica-se por cromatografia em gel de sílica e/ou cristalização. MS = espectro de massa $ FAB = espectro de massa de acordo com o processo de bombardeamento com "átomos" rápidos. :/ 4 - 41 - È â tf

Exemplo 1

Mistura-se uma mistura de 0,66 g de 2- [(2S.3SÍ--3-B00-Phe-(iini-D:NP-His)-amino-4-*ciclo-bexil-2-]iidroxibutiÍ -1,3-ditiano FOB : 840, mistura- de diastereómeros; obtid) a partir de 2-Q[2S,3S)-3-amino-4-ciclo-liexil-2-hidroxibutií -1,3-ditiano (veja-se o Exemplo 12) e BOO-Phe-(imi-DEP-Iiis) --OH, de acordo com o processo do Exemplo 3 > 15 ml de á.gua e 0,3 ml duma solução a -% de NaíICO*, com 0,22 g de 2-mercab

Ο ^ I toetanol e deixa-se repousar a 20 durante 17 boras. 0 processamento usual (gel de sílica, diclorometano/metanol satu rado com MH^) origina 2 diastereómeros de 2-[(2S,3S)-3-B0C--Phe-ííis-amino-4-ciclobexil-2-liidroxi-buti]]-1,3-ditiano; ponto de fusão 140-145° (FAB 674) e ponto de fusão de 90°--92° (decomposição; FAB 674). ri

Analogamente, a partir dos correspondentes de vados de imi-DKP-His, obtêm-se os seguintes l,3-ditiano-l,l 3,3-tetrôxidos; 2-[(2S,3S)-3-B00-Pbe-His-amino-4-ciclo-bexil-2-hidroxibutiÍ]--1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 231-252° (dec.); FAB 738; obtido passando por 2-[(2S,3S)-3-B0C-(imi-DHP-His)-ami no-4-ciclo-hexil-2-bidroxi-butil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetró xido[p.F. 188-I9O0 (dec.)] e 2- [(2S,33)-3-H-(imi-DNP-IIis)--amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxibutiÍ] - l,3-ditiano-l,l,3,3--tetrôxidojjP.F. 203° (dec.)]; 2- [(2S,3S)-3-BOC-Pbe-His-amino-4-ciclo-bexil-2-bidroxi-bu-til]-2-metil-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 145° (dec.); FAB 752; obtido passando por em 2-[(2S,3S)-3-B00-(imi-DHP--iíis)-amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-butil]-2-metil-l, 3-di-tiano—1,1,3,3—tetróxido [p.F. 125-130°(dec.) ; FAB 77l] e 2— - [(2S,3S)-3-H-(imi-PHP-His)-amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxi--butilj -2~metil-l,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxido [p.F. 228° (dec.)] 2- {] 2S, 3S) -3- (4-B0G- amino-piperidinocarboni 1-Phe-íli s-amino) - 42 - /Γ; /1 J' ///

/V Í - " - -·- e:_j J -4-J c iclo-hexil-2-bidroxi-butilJj-1,3-ditiano-1,1,3,3-tetróxi do, FAB 865; 2-[(2S, 38)-3-(4-B0G-amino-piperidinocarbonil-Pb3--His-amino)-4-ciclohexil-2-bidroxi-butil -2-metil-l,3-ditia- no-l,l,3»3-tetróxido, FAB 879; 2-[(2S,3S)-3-(3-BOG-amino-3--metil-bu.tiril-Mal-His-amino)-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-butil] --1,3-ditiano-l, 1,3»3-tetróxido, FAB 867; 2-[(28,3S)-3-(3-BOG--amino~3-metil-butiril-ivíal-Kis-aniino)-4-ciclo-hexil-2-bidro xlt-butiíj-2-metil-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, FAB 881; 2-[(2S, 33)-3-(2-benzil-3-terc.-butilsulfonil-propionil-His-amino)--4- ciclo-hexil-2-bidroxi-butilj -1,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxi-do, 2 isómeros FAB respectivamente 757; um dos isómeros dá ujn cloridrato, P.F. 175-180° (dec.); 2-[(2S,3S)-3- ‘ i(2-benzil-3-terc-butilsulfonil-propionil-His-amino)-4-ciclo--liexil-2-liidroxi-butil| -2-metil-l, 3-ditiano-l,1,3» 3-tetróxid :>, 2 isómeros, FAB respectivamente 771; 2-[(2S,3S)“3-B00-Mal-Hi3--amino-4-ciclo-bexil-2-hidroxi-butilj -1,3-ditiano-l, 1,3» 3“te tróxido; 2- f(2S,3S)-3-morfolinocarbonil-Flie-His-amino-4-cicl> -bexil-2-hidroxi-butilj-1,3-ditiano-l ,1,3» 3-tetróxido; 2- [(23, 3S ) - 3-B OG-Pr o-Phe-Hi s- amino- 4- ci cl o-bexil- 2-hidroxil-butil] --1,3-d.itiano-l ,1,3,3-t etróxido; 2- [(3 S, 4S)-4-B0G-Pbe-Hi s-ami -5-ciclo-h.exil-3-bidroxi-pentif] -1,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxi -do, P.F. 170-174° (dec.), FAB 753; obtido passando por 2-[(33, 4S)-4-B00-(imi-DHP-Iiis)-amino-5-ciclo-hexil-3-bidroxi-pentil]- -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido (P.F. 132-135°; FAB 771) e 2- [( 3S, 4S )-4-11- ( imi-DHP-ííi s) - amino- 5- ciclo-liexil-3-liidroxi--pentil" -1,3-ditiano-l, 1,3,3“tetróxido [P.F. 205-210° (dec.) FAB 67l] ; 2-[(3S,4S)-4-BOO-Plie-His-amino-5-ciclohexil-3-bidro xi-pentil[|-2-metil-l, 3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxido, P.F. 118--122° (dec.), FAB 766; obtido passando por 2-[(3S,4S)-4-B0G-- ( imi-DNP-Hi s) - amino- 5- c ic 1 o-bexil- 3-bidr oxi-pent ií] - 2-me t il -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido [P.F. 136-140° (dec.); FAB 78; e 2- [[( 2S, 48 ) -4-H- ( imi-DKP-ili s) - amino- 5- c icl obexil-3-bi droxi--pentilJ-2-metil-l,3-ditiano-l,1,3,3“tetróxido jjP.F. 211-214" (dec.); FAB 68¾ ; 2 - 43 -

- [(3S, 4S) -4- ( 4-B00-amino-piperidinocarbonil) -Phe-iíi s-amino--5-ciclohexil~3"Bidroxi' -pentil] -1,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxi do, FAB 8?8; 2- [(3S,43)-4-(4-BOQ-amino-piperidinocarbonil)-Phe-Kis-amino--5-ciclohexil-3-Bi<lroxi-pentil] -2-metil-l,3-ditiano-l, 1,3,3" -tetróxido, P.F. 158-162° (dec.), FAB 892; » 2- [( 3S, 4S )-4~ ( 3-BOO-amino-3-metil-but iril-Mal-His-amino) - 5--ciclo-h.exil-3-bidroxi-pentil] -1,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxido P.F. 130-135° (dec.); ^"[OSí^-^-O-BOC-amino^-metil-butiril-Mal-His-amino)-^- -ciclo-hexil-3-hidroxi-pen.t il] -2-metil-l,3-ditiano-l, 1,3,3" -tetróxido, P.F. 122-126° (dec.); FAB 895; 2-[(3S,4S)-4-(2-benzil-3-t erc.-butilsulfoni1-propionil-Hi s--aniino)- 5-ciclo-hexil-3-M,droxi-pentilJ -1,3-ditiano-l ,1,3,3--tetróxido, P.F. 230° (dec.); FAB 771; e 2- [(3S,43)-4-(2-benzil-3-terc.-butilsulfoni1-propionil-His--amino)~5-ciclo-b.exil-3-hidroxi-pentilJ -2-metil-l,37ditiano-1,1,3,3-tetróxido, F 230° (dec.); FAB 771*

Exemplo 2

Dissolve-se 1 grama de 2-[(2S-3S)~3-BOC-Phe-(imi--B0M-His)-amino-4-ciclo-liexil-2-h.idroxibutil]-l, 3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxido [obtido a partir de 2-[(2S,3S)-3-amino-4-ami no-4-ciclo-h.exil-2-liidroxibutilj -1,3-ditiano-l, 1,3,3-^βΪΓ0χ1·-do (veja-se o Exemplo 12) e BOO-Phe-(imi-BOM-IIis)-Oii de acor do com o processo descrito no Exemplo 3J jgm 25 ml de etanol, liidrogena-se em presença de 0,4 g de Pd-C a 10%, â temperatu ra de 20° e à pressão de 1 bar, até ao fim da absorção de H21 filtra-se, evapora-se e, depois da purificação por cromato-grafia, obtém-se 0 composto 2-[(2S,3S)-3-B0C-Phe-His-amino--4-ciclo-hexil-2-hidroxibutií^-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; ponto de fusão 231-232°; FAB 738. 3

Exemplo - 44 -

Mistura-se uma solução de 3,21 g de 2-[(2S,3S)-3--amino-4~ciclo-liexil-2-liidroxi~buti:i] -1J3-ditiano-1,1,3,3-te tróxido em 60 ml de diclorometano, com 1,01 g de N-metilmor-folina. Com agitação adicionam-se 2,31 g do BOC-Leu-OH, 1,33 g de ÍIOBt e uma solução de 2,06 g de DCGI em 50 ml de diclo-rometano, agita-se durante 14 horas a 2-6°, filtra-se a dici-clo-hexilureia separada e evapora-se 0 filtrado. Depois de ss realizar o processamento usual, obtém-se 2-[(2S,3S)-3-BCC-lei -amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-butil] -1,3-dit iano-1,1,3,3-t e tróxido, ponto de fusão 228°; FAB 56?.

Analogamente, obtêm-se os seguintes 1,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxido s; 2-[(2S,3S)-3-B0C-Phe-amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxibutilj-l,3--ditiano-1,1,3,3-tetróxido; 2-[ (2S, 3S)-3-B0C-Phe-y3Ala-amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxibutil--1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-[(2S,3S)-3-BOO-Phe-Gly-amino-4-ciclo-hexil-2-liidroxibutil3 --1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-[(2S,3S)-3-BOC-Phe-Ile-amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxibutil]--1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-[(23,3S)-3-B0C-Phe-Leu-amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxibutil3 --1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-^(23,3S)-3-B0C-Phe-Nle-amino-4-ciclo-hexil-2-h.idroxibutilj --1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-[(2S,3S)-3-BOC-Phe-Nva-amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxibutil|--1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-[ (2S,3S)-3-BOC-Phe-Val-amino-4-ciclo-hexil-2-liidroxibut ilj --1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-[(2S,3S)-3-B0C-IvIal-amino-4-ciclo~hexil-2-b.iaroxibutil]-l,3--ditiano-1,1,3,3-tetróxido;

2-[(2S,3S)-3-BC0-Mal-^Ala-amino-4-ciclo-hexil-2-liidroxibutilJ -1,3-ditiano-1,1,3,3-tetróxido; -45-

// f 2- [(2S,5S)“3'-BOC~!vlal-«Gl^''Sinino-4—oiclo-ixexil-2“hlàroxibutil]--X,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido j 2- [(2S,3S)~3-B0C-«ie*l-lle-amino~4-oiQlo-hexil-2-hiaroxlbutil]--1,3-cLitiano-l, 1,3,3-tetróxido} 2-r(2S,3S)-3-BOO-lvial-Leu-araino-4-ciclo-hexil-2-Mdr6xibutil]- —X, 3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2- [(2S,3B)-3~BOC-mal-Nle~araiiio-<f-ciclo~nexil-2-hidroxibutil]' -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido} 2- [(2S,3S)-3-BOC-ivial-Nva-amino-4-çiclo-bexil-2-bidroxibutil]- -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2- [(2S,3S)-3-'BOO-mal-Val-affl.in.o-^-cíclo-iiexil-2-hidroxibutiXj- -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetroxido; » 2-Q2S,3S)~3“B00-Pro-Phe-amino-4-ciclo-hexiX-2-hidroxibutií]j -1,3-ditiano-X,X,3,3-tetróxido; 2- [(2S, 3S)-3“B00-Pro-Phe-/?AXa-amino-4-ciclo-hexil—2-hidroxi butixj -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido j 2- [_(2S, 3S)-3-BOG-Pro-Piie-Gly-amino-4-ciclo-hexil-2-hic1roxi- - 46 - butiíj-1,3-ditiano-1,1,3,3-tetróxido; 2- [_*(2S, 3S)-3-B00-Pro-Phe-Ile-amino-4-ciclo-hexil-2-h.idroxi--butil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido ; 2- [(2S,3S)-3-B0C-Fro-Phe-Leu-amino-4-ciclo-liexil-2-hidroxi--butil]-1,3-ditiano-l,1,3»3-tetróxido; 2 [(2S,3S)-3-BOC-Pro-Phe-IO.e-amino-4-ciclo-]iexil-2-liidroxi-bu til]-1,3-ditiano-l,1,3» 3-tetróxido; 2- Q( 2S, 3S)-3-BOJJ-Pro-Phe-Nva-amino-4-ôiclo-hexil-2-Mdroxi-b; til]-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2- £( 2S, 3S)-3-BOC-Pro-Phe-Val-amino-4-ciclo-h.exil-2-hidroxi-b i til|-1,3-ditiano-l,1,3» 3-tetróxido; 2-[(2S,3S)-3-(4-B00-amino-piperidinocarbonil-Phe-amino)-4-ci-clohexil-2-hidroxibutil]-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 185-190°, FAB 72?; 2-[(2S, 3S)-3-(4-B00-amino-piperidinocarbonil-Flie-^Ala-a]Jiino) --4-ciclo-bexil-2-hidroxibutil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxidò, P.F. 133-135°, FAB 798; 2- [( 2S, 3S)-3- (4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe-Gly-amino)--4-ciclo-hexil-2-b.idroxibutil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-[ (2S,3S)-3-(4-BOO-amino-piperidinocarbonil-Plie-ile-amino)--4-ciclo-b.exil-2-kidroxibutil]-l, 3-ditiano-l ,1,3,3-tetróxido; 2- [(2S,3S)-3-(/*-BOO-amino-piperidinocarbonil-Pbe-Leu-amino)--4-ciclo-bexil-2-hidroxibutil]-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-[(2S,3S)-3-(4-B00-amino-piperidinocarbonil-Phe-l!íle-amino)--4-ciclo-hexil-2-hidroxibutiy-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.P. 156-163°, FAB 840; 2- [_( 2S, 3S ) - 3- ( 4-B OC- amino-pip er idino carb oni 1-phe- Nva-amino ) --4-ciclo-hexil-2-hidroxibutil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 154-157°, FAB 826; 2-[(2S,3S)~3-(4-B0C-amino-piperidinocarbonil-Plie-Val-amino--4-ciclo-hexil-2-bidroxibntil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.P. 185-188°, FAB 826; 2-[(2S,3S)-3-(morfolinocarbonil-Phe-amino)-4-ciclo-h.exil-2- - 47 - ©

-hi droxi-butil]-1,3-dit iano-1,1,3,3-t etróxido; 2-['(2S,3S)-3-(morfolinocarbonil~Phe-/#Ala-amino)-4-ciclo-hexi L--2-hidroxi-butil]-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido j 2- [(2S,3S)-3-(morfolinocarbonil-Phe-Gly-amino)-4-ciclo-hexil--2-hidroxi-buti]] -1,3-ditiano-1,1,3,3-tetróxido; 2-[(2S,3S)-3- (morfolinocar£onil-Phe- II e-amino)-4-ciclo-hexil --2-hidroxi-butil] -1,3-ditiano-1,1,3,3-tetróxido; 2- [(2S, 3S)-3- (morf olinocarbonil-Phe-LerL-amino)-4-ciclo-hexil --2-hidroxi-but il] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-[(2S, 3S)-3- (morf olinocarbonil-Phe-Nle-amino)-4-ciclo-hexil --2-hidroxi-butil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-[(2S,3S)-3-(morfolinocarbonil-Phe-Nva-amino)-4-ciclo-hexil--2-hidroxi-butil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido $ 2-£(2S ,3S)-3-(morf olinocarbonil-Phe-Val-amino)-4—ciclo-hexil--2-hidroxi-butil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido.

Analogamente ao Exemplo 3, obtém-se, a partir de ácido 3-BOG-amino-3-metil-butírico e de 2-[(2S,3S)-4-ciclo--hexil-2-hidroxi-3-(H-Phe-/3Ala-amino)-butil] -1,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxido, 2-[ (2S,3S)-3-(3-BOO-amino-3-met il-tu t iril]--1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido.

Exemplo 3

Analogamente ao Exemplo 3, obtém-se, a partir de composto N-(4-BOO-amino-piperidino-carbonil)-Phe-OH e de 2--[(2S,3S)-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-3-(H-Leu-amino)-butil]-l,3--ditio-1,1,3,3-tetróxido (Exemplo 11), 2-£(2S,3S)-3-(4-BOO- -amino-piperidino-carbonil-Phe-Leu-amino)-4-ciclo-hexil-2--hidroxi-butil]-1,3-ditiano-1,1,3,3-tetróxido, FAB 840.

Exemplo 6

Mistura-se uma mistura formada por 1,02 g de 3-B0C- /1 - 48 - f; ///) ι iu/ '1 //' //,-o /; -4-ciclohexilmetil-2,2-dimetil-5-oxazolidinil-acetaldeído e 30 ml de CH2012, a 0o, com 0,57 S de 1,3-propanoditiol e 0,15 ml de eterato de BF3*Após lavagem com uma solução de NaHCO^, evapora-se e, depois de uma operação de cromatografia (gel d3 sílica, 0H2012/éter 95 : 5), obtém-se 2-j^(2S,5S)-5-B00-amino--4-ciclo-h.exil-2-hidroxi-butil]-1,3-ditiano, com a forma de resina incolor, UB; 589*

Exemplo 7 1

Mistura-se uma solução de 0,9 6 de 1,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxido em 10 ml de dimetilformamida, com agitação, a 20°, com 0,15 g de NaH a 80%. Depois de 30 minutos, adicio nam-se 2,1 g de éster do ácido 2-j^(4S,5S)-3-BOO-4-ciclo-liexi metil-2,2-dimetil-5-oxazolidinil] -etanol-metanossulfónico.

Agita-se durante 19 horas à temperatura de 50°, dilui-se com água; filtra-se e separa-se o 2-|j2-((4s,5S)“3“BQQ-4-ciclohe-xilmetil-2,2-dimetil-5-oxazolidinil)-etil|-l,3-ditiano-l, 1, 3,3-tetróxido assim obtido, lava-se com éter e seca-se; ponto de fusão 199-200°; AOS 507-

Analogamente obtém-se, partindo de 2-etoxicarbonil--1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, o 2-[^2-((4S,5S)-3-B0G-4-ciclo--hexilmetil-2,2-dimetil-5-oxazolidinil)-etil] -2-etoxicarbo-nil-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, FAB 581.

Exemplo 8

Aquece-se até à ebulição uma mistura de 4,68 g de 2-[(2S,3S)-3-B0G-amino-4-cic1o-hexil-2-hidroxi-but ilj-1,3--ditiano, 5,83 g de 2,2-dimetoxipropano, 100 ml de tolueno e 97 mg de ácido p-toluenossulfónico durante 2 horas; arrefe ce-se, lava-se com solução 2 normal de NaOH, e depois com água; evapora-se e obtém-se 2-£(4S,$S)-3-B0C-4-ciclo-hexilme til-2,2-dimetil-5-oxazolidinil-metil]-1,3-ditiano, ponto de fusão 104-106°. - 49 - - 49 -

*7 j*r

Exemplo 9

Agita-se durante 3 horas, à temperatura de 20°, uma. mistura de 3,89 g de 2-[(2S,3S)-3-B00-amino-4-ciclo-hexil-2--hidroxi-buti]] -1,3-ditiano, 200 ml de diclorometano e 15,7 g de ácido 3-cloroperbenzóico a 55%· Filtra-se, lava-se o fiL-trado com solução 2 normal de NaOIí e, em seguida, com uma solução saturada de NaCl, continua-se a processar conforme ê usual e ohtlm-se 2-[(2S,3S)-3-B00-amino-4-ciclo-hexil-2-hi-droxi-butií]-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, ponto de fusão 186-188°.

Exemplo 10

Agita-se durante 16 horas, a 20°, uma mistura de 14,21 g de 2-[(4S,5S)-3-B0G-4-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil--5-oxazolidinil-metil]-1,3-ditiano, 65 g de mistura de sal de magnésio de ácido monoperoxiftálico hexa-hidratado e 300 ml de tetra-hidrofurano. Processa-se com éter/lixívia de hidróxido de sódio diluída e obtém-se 2-£(4S,5S)-3-B00-4-ciclo--hexilmetil-2,2-dimetil-5-oxazolidinil-meti!lJ -1,3-ditiano--1,1,3,3-tetróxido, ponto de fusão 219-220°.

Exemplo 11

Agita-se durante 16 horas, à temperatura de 20°, uma mistura de 4,17 g de 2-][(4S,5S)-3-B00-4-ciclo-hexilmetil--2,2-dimetil-5-oxazolidinil-metilj-1,3-ditiano, 2,5 ml de Hg 02 a 30% e 40 ml de ácido acético. Após 0 processamento usual, obtém-se 2-[ (4S,5S)-3-B00-4-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5--oxazolidinil-metil] -1,3-ditiano-l,3-dióxido.

Exemplo 12

Agita-se durante 16 horas, à temperatura de 0°, uma. solução de 1 g de 2-[(2S,3S)-3-B00-amino-4-ciclo-hexil-2-hi- ο

- 50 - droxi-butilJ-l, 3~ditiano em 30 ml de acetato de etilo satura do com HC1 gasoso. 0 composto precipitado, cloridrato de 2--[(2S,5S)-5-amino-4-ciclo-liexil-2-liidroxi-butil]-l,5-ditiaiioj ê separado por filtração e lavado com acetato de etilo e depois com éter. Ponto de fusão 144-147° (decomposição).

Analogamente, a partir dos respectivos compostos de BOG, obtêm-se os seguintes compostos; 2- [(2S, 5S)-3-amino-4-ciclo-bexil-2-iiidroxi-butil] -2-metil-l, 5- -ditiano j 2- [ ( 3S, 4S ) -4- amino- 5- ciclo-hexil- 3-hidroxi- pent il] -1,3-ditia· - no; e 2- [ (3S, 4S) -4-amino- 5- cicl o-bexil- 3-hidroxi-pent il] - 2-met il--1,3-ditiano; assim como os seguintes 1,3-ditiano-l,1,3»3-tetróxidos: cloridrato de 2-[(2S,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-bu-til]-1,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxido, P.F. 240-242°(dec.)j 2- [(2S,3S)-3-amino-4-ciclohexil-2-h.idroxi-butil]-2-metil-l,3·· -ditiano-1,1,3,3-tetróxido; espuma de 2-[ (2S,3S)-4~ciclo-hexil-2-h.idroxi-3-(H-Leu-aiaino)·* -butil] -1,3-ditiano-l,1,3» 3-tetréxido; 2-[(2S,3S)-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-3-(H-Leu-amino)-butil] -2--metil-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetréxido; 2-[(2S,3S)-4-ciclo-bexil-2-hidroxi-3-H-Pbe-His-amino-butil] --1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, FAB 638; 2- [(2S, 3S)-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-3-H-Plie-His-amino-butil] --2-metil-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetréxido; 2-[(2S,3S)-3-(4-aminopiperidinocarbonil-Phe-His-amino)-4-ci-clo-bexil-2-M.droxi-butil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetréxido, P. P. 163° (dec.), FAB 764; respectivo cloridrato P.F. 191-195°» FAB 764; 2-£(2S,3S)-3-(4-aminopiperidinocarbonil-Phe-Hi s-amino)-4-ci-clo-hexil^-hidroxi-butil^^-metil*— 1,3-ditiano-l, 1,3,3-tetró - 51 - iux V.»· !/Â xido, P.F. 155° (dec.)i FAB 7785 2-[ (2S, 3S)-3-(4-aiiiinopiperidinocarbonil-Piie-Leu-a]nino)-4-ci-clo-hexil-2-hidroxi-butil] -1,3-ditiano-l, 1,3» 3-tetróxido, P. F. 157° (dec.)» FAB 740; respectivo cloridrato P.F. 181-184° (dec.), FAB 740; 2-{\2S,3S)-3-(4—aininopiperidinocarbonil-Phe-Leu-amino)-4-ci-clo-hexil-2-hidroxi-butilj-2-metil-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetró xido; 2-[(23,3S)-3-(3-amino-3-met il-butiril)-Mal-Hi s~ amino)-4-c icld -hexil-2-h.idroxi-butil]-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, FAB. 767} 2-[(2S,3S)-3-(3-aíiiino-3-nLetil-butiril)-Mal-His-amino)-4-ciclD -hexil-2-h.idroxi-butil] -2-metil-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido FAB 781; - [(2S,3S)-3-H~Mal-His-amino-4-ciclo-bexil-2-hidroxi-butil]-l,5 -dibiano-1,1,3,3-tetróxido; -£(2S, 3S)-3-H-Pro-Phe-His-amino-4-ciclo-liexil-2-Mdroxi-butií -1,3-ditiano-l ,1,3,3-t< etr óxido · 2- [(2S,3S)-3-H-Phe-amino-4-ciclo-hexil-2-liidroxi-butil]-l,3--dit iano-1,1,3,3-tetróxido; 2- Í(2S, 3S)-3-H-Plie-^Ala-amino-4-ciclo-liexil-2-]iidroxi-butil] --1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-£(2S,3S)-3-H-Phe-Gly-amino-4-ciclo-h.exil-2-hidroxi-butil] - -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-[ (2S, 3S)-3-H-Phe-Ile-amino-4-ciclo-liexil-2-bidroxi-butil] --1,3-ditiano-l,1,313-tetróxido; 2-[(2S, 3S)-3"H-Plie-Ile-amino-4-ciclo-]iexil-2-hidroxi-butilJ --1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2- [(2S, 3S)-3~H-Phe^Leu-amino-4-ciclo-liexil-2-Mdroxi-butil] --1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-[(2S,3S)-3- H- Phe-Nle-amino-4-ciclo-liexil-2-hiàroxi-butil] -1,3-dit iano-1,1,3,3-1 et róxido; 2-[(2S,3S)-3-H-Pb.e-Nva-amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-butilJ--1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido;

2- [(2S, 3S)-3-H-Pbe-Val-amino-4- ciclo-bexil-2-Mdroxi-but il] --1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido ; 2- [(2S, 3S) -3-H-Mal-amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-butil]-1,3--ditiano-1,1,3,3-tetróxido; 2-[(2S,3S)-3-H-Ivlal-yóAla-amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-butiÍ] --1,3-ditiano-1,1,3,3-tetróxido; 2- [" (2S, 3S)-3-H-Mal-Gly-amino-4-ciclo-b.exil-2-hidroxi-buti]L] --1,3-ditiano-1,1,3,3-tetróxido; 2- [(2S,3S)-3-H-Mal-Ile-amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-butil] --1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2- [(2S,3S)-3-H-Mal-Leu-amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-butil]--1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-[(2S,3S)-3-H-Mal-Nle-amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-butil] - -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2- |(2S, 3S)-3-H—Mal—Nva-amino—4—ciclo-hexil—2—hidroxi-butilj — -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2- [(2S,3S)-3-H-Mal-Val-amino-4-ciclo-hexil-2-bidroxi-butil]--1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-[(2S,3S)-3-H-Pro-Phe-amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-butilj --1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-[(2S,3S)-3-H-Pro-phe-//5Ala-amino-4-ciclo-bexil-2-bidroxi-bu tilj-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2- [(2S, 3S)-3-H-Pro-Phe-Gly-amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-bu-til]-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-£(2S,3S)-3-H-Pro-Phe-Ile-amino-4-ciclo-h.exil-2-]aidroxi-bu-til]-1,3-ditiano-1,1,313-tetróxido; 2-[^(2S, 3S)-3-H-Pro-Phe-Leu-amino-4-ciclo-Tiexil-2-Mdroxi-bu-tilj-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2- £(2S,3S)-3-H-Pro-Phe-Hle-amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-bu- til] -1,3-ditiano-l,i,3í3-tetróxido; 2-jj (2S, 3S)-3-H-Pro-Phe-Nya-auiino-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-bu-tilj -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2- £(2S, 3S)”3-H-Pro-Phe-Val-amino-4-ciclo-h.exil-2-hidroxi-bu-till-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; - 57' - ·» «

2-[(2S,3S)-3-(4-amino-piperidinocarbonil-Ph.e-amino)-4-ciclo--hexil-2-hidroxi-but il]-l,3-ditiano-l, 1,3» 3-tetróxid.o, P.F. 147-130°, FAB 627; 2-[(2S,3S)-3~(4-afflino-piperid.inocarbonil-Piie-^Ala~amino)-4- -ciclo-hexil-2-hidroxi-butilJ-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 167°, FAB 698; 2-[(28,33)-3-(4-amino-piperidinocarbonil-Fhe-Gly-amino)-4-cl clo-h.exil-2-hidroxi-butilJ -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-[(23,33)-3-(4-amino~pipBridinocarbonil-Pbe-Ile-amino)-4-ci clo-hexil-2-liidroxi-buti]f]-l, 3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxido; 2- [(23,33)-3-(4- amino-piperidinocarbonil-Phe~Fle-amino)-4-ci clo-hexil-2-hidroxi-butilJ-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P. F. 140-145°, FAB 741; seu cloridrato P.F. 184-189°, FAB 740; 2-[(23 ,33)-3-(4-amino-piperidinocarbonil-Phe-llva-amino)-4-ci clo-bexil-2-Mdroxi-butil]-l,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxido, P. F. 148-153°, FAB 727; seu cloridrato P.F. 207-212°, FAB 718; 2- [(23,33)-3-(4-amino-piperidinocarbonil-Fbe-Val-amino)-4-ci clo-hexil-2-hidroxi-butiÍ] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P. F. 190-192°, FAB 726; seu cloridrato P.F. 200-205°, FAB 726; 2-[(38,4s)-4-sanino-5-ciclo-].iexil-3-liidroxi-pentil] -1,3-ditia no-1,1,3,3-tetróxido; 2-[(3S,4S)-4-amino- 5-oiclo-liexil-3-liiàroxi-pentilJ-2-metil--1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-[(33, AS)-5-ciclo-hexil-3-Bidroxi-4-H-Phè-His-amino-pentiÍ]-· -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2- [( 33,43)-4-(4-aminopiperidinocarbonil-Phe-His-amino)-5-ci-olo-hexil-3-hidroxi-pentilJ-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P F. 156-158° (dec.), FAB 779} 2- [(3S, 43) - 4- ( 4- andnopipe ridino c arbonil-Plie-Hi s- amino) - 5- c i-clo-hexil-3-bidroxi-pentil] -2-metil-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetrd xido, P.F. 185-190°, FAB 792; - 54 -

2-{\3S,4S)-4-(4-aminopiperidinocarbonil-Phe-Leu-amino)-5-ci-clo~hexil-3-hidroxi-pentil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2-[^( 3S, 4S)-4-(4-aminopiper idinocarb onil-Phe-Leu--amino ) - 5- clo-hexil-3-hidroxi-pentil]-2-metil-l,3-ditiano-l ,1,3,3~tetr $ xido; 2- [( 3S,4S)-4- (3-amino-3-iaet il-but iril-Mal-His-amino)- 5- ciclo --hexil-3-hidroxi-pentil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.P. 188-192°, FAB £81; e 2- ["(3S,4S)-4- (3-amino-3-Pietil-butiril-Mal-His-amino)-5-ciclo --hexil-3~hidroxi-pentil]-2-metil-l,3-ditiano-l ,1,3,3-tetróxi do.

Exemplo 13

Mistura-se uma solução de 0,98 g de 2-[^(4S,5S)-3--ΒΟΟ-4-ciclo-hexilmetil-2,2-dimet il- 5- oxazolidinil-metií] -1, Í5--ditiano-1,1,3,3-tetróxido em 300 ml de THF, a -30°, com 1,3 ml duma solução 1,6 molar de butil-lítio em hexano. Depois d3 se agitar durante 1 hora, adiciona-se 0,56 g de iodeto de me-tilo, agita-se durante 24 horas em banho de arrefecimento de água com gelo, dilui-se com 50 ml de éter, processa-se depoi^ como é usual e obtlm-se 2-[(4S,5S)-3-BQC-4-ciclo-hexilmetil--2,2-dimetil-5-oxazolidinil-metil]-2-metil-l,3-ditiano-l,1, 3,3-tetróxido, ponto de fusão 176-177°·

Exemplo 14 o

Mistura-se uma solução de 1,02 g de 2- 2-((43,53)--3-B0C-4-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-oxazolidinil)-étil --1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido em 30 ml de THE, a -30°, com 2,6 ml duma solução 1,6 molar de C^íIqLi em hexano. Agita-se durante 2 horas à temperatura de -30°, adiciona-se 0,35 ml de OHzI, agita-se durante 1 hora e meia, à temperatura de -3?

2 Q e, em seguida, durante 24 horas a 20 ; processa-se conforme é usual e obtém-se 2-}2- [(43,5S)-3-B0C-4-ciclo-hexilmetil- - 55 -

2-dimetil-5-oxazolidinil]-etilJ-2-metil-l,3-ditiano-l, -tetróxido, ponto de fusão 193-196°. 1,

Exemplo 19 0 produto obtido de acordo com 0 Exemplo 13 ó tratado com HCl/acetato de etilo de maneira análoga à que se de creveu no Exemplo 12 e processado. Depois da eliminação simuL tânea dos grupes B00 e acetonida, obtém-se 2-[(2S,3S)-3-ami-no-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-butilõ] -2-metil-l,3”ditiano-l,l, 3,3-tetróxido, ponto de fusão 171-174-°·

De maneira semelhante e a partir das correspondentes N-BOG-oxazolidinas, obtêm-se os seguintes compostos: 2-[(2S,3S)-3-amino-4~ciclo-hexil-2-hidroxi-butil]-l,3-ditia-no-1,1,3 » 3-tetróxido; 2-[(3S,4S)-4-amino-5-ciclo-hexil-3-hidroxi-pentil]-l,3-ditia no-1,1,3,3-tetróxido; e 2~[( 3S, 4-S )-4·-amino-5-c i cl o-hexil-3-hi dr oxi-p ent ií] - 2-me t il--1,3-ditiano-1,1,3,3-tetróxido.

Exemplo 16

Durante 5 horas, à temperatura de 20°, agita-se um mistura de 1,19 6 de isocianato de fenilo, 3*67 g de 2-[(2S, 3S)-3-amino-4~ciclo-hexil-2-hidroxi-butil]-2-metil-l,3-ditia no-1,1,3,3-tetróxido, 1,01 g de trietilamina e 60 ml de di-clorometano. Após o processamento usual, obtém-se 2-[(2S,3S)--4—ciolo-hexil-2-hidroxi-3-(N,-fenilureido)—butil]-2-metil--1,3-ditiano-l,1,3»3-tetróxido; ponto de fusão 238-240°, FAB 487- lp im

Procedendo de maneira análoga e a partir dos corre pondentes compostos aminados, obtêm-se os seguintes 1,3-diti no-1,1,3,3-tetróxidos s 2- [( 2S,3S)-4-ciclo-hexi1-2-hi droxi-3-(N1-fenilureido)-butií] - Λ

- 56 - 1,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxido; 2- [(3S, 4S)-5-ciclo-hexil- 3-bidroxi-4-(N,-fenilureido)-pentil -1,3-ditiano-1,1,3,3-tetróxido; 2-[(38 }43)_5-ciclo-hexil-3~MdrOxi~4-(N’-fenilureiao)-pentilj] -2~metil-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; 2- [(4S, 5S)-4-ciclo-hexil-2,2-dimetil-3-N-f’enilcarbamoil-5-oxà olidinil]-1,3-ditiano-1,1,3,3-tetróxido; 2- [(4S,5S)-4-ciclo-Iiexil-2,2-dimetil-3-N-fenilcarbamoil-5-oxà zolidiniíj-2-metil-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, FAB. 527; il- 2- p-((4S,5S)-4-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-3-N-fenilcarbann -5-oxazolidinil)-etil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido; e 2-[2-((4S,5S)-4-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-3-N-fenilcarba-moil-5~oxazolidinil)-etil| -2-metil-l,3-ditiano-1,1,3,3-tetró xido.

Bxemplp 1?

Agita-se durante 3 horas, a 20°, uma mistura de 1 g de 2-[2-((4S,5S)-3-B0C-4-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5-oxi zolidinil)-etil] -2-etoxicarbonil-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxi 10 do, 50 ml de dioxano e 20 ml de solução 2 normal de NaOH (aq sa). Depois de se efectuar o processamento usual, obtém-se 2-^2- [(4S, 5>S)-3-BOC-4-ciclo-h.exilmetil-2,2-dimetil-5-oxazoli dinil] -etilj -2-carboxi-l,3-ditiano-l ,1,3,3-tetróxido.

Exemplo 18

De maneira semelhante à do Exemplo 2, a partir de 2-[(2S,3.3)-0BZ-amino-4-ciclo-hexil-2-liidroxi-butil] -1,3-ditia. no-1,1,3,3-tetróxido, obtém-se, por hidrogenólise, o cloridra to de 2-[(2S,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-butil]-l,3--ditiano-1,1,3,3-tetróxido, ponto de fusão 240-242° (decompo sição).

Exemplo 19 - 57 -

Analogamente ao Exemplo 1, a partir dos respectivo3 derivados de imi-DEP-líis, obtêm-se os seguintes 1,3-ditiano-1,1,5» 5-tetr6xidos: 2-[ (2o,3S)-3“(4-BOG“amino-piperidinocarbom.l-Fla-IIis-auiino)--4-ciclo-liexil-2-hidroxi-butil]j -1,3-ditiano-l ,1,3,3“tetróxi-do, FAB 865; e 2- [( 4S, 5S ) - 5- (BOC-Fbe-IIi s- amino )-6-ciclo-bexil-4-bldroxi-he-xil] -l,3-ditiano-l,l,3,3-tetroxido, P.F. 150° (dec.), FAB. 766.

Exemplo 20

Analogamente ao Exemplo 3, a partir de 2-[(2S,3S)-3-amino-4--cicio-b.exil-2-hidroxi-butil] -1,3-dit iano-1,1,3,3-tetróxido ou de 2- [(3S,4S)-4-amino-5-ciclo-liexil-3-bidroxi-pentil]-l,3- -ditiano-l,l,3,3-tetrôxido ou de 2-[(4S,5S)-5-amino-6-ciclo--hexil-4-hidroxi-hexií^-l,3-ditiano-l,1,3,3“tetróxido (dicl£ ridrato, ponto de fusão 209-210°, FAB 382, que se pode obter a partir de (43,5S)-3-B00-4-oiclo-hexil-metil-5-(2-metanos-sulfoniloxi~etil)-2,2-dimetil-oxazolidina, passando pelos cor respondentes produtos intermediários de 5~(2-cianoetil)~, 5--(2-carboxietil) (ponto de fusão 190° (dec.)), 5“(2-metoxi--carboniletilo) (óleos; FAB 384), 5-(3-hidroxi-propilo) (pon to de fusão 60-61°, FAB 356) e 5~(3-metanossulfoniloxi-propi lo) ponto de fusão 63-64°, FAB 434), reacção do composto men cionado em último lugar com 1,3-ditiano-l,1,3,3-tetr6xido pa ra se obter 2-j^3-[(43,5S)-3-B0C-4-ciclo-hexilmetil-2,2-dirae-til-5-oxazolidinil] -propilj-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido (FAB 522) e eliminação com ácido clorídrico metanólico a 25° , obtêm-se os seguintes 1,3-ditiano-l,1,3,3-tetr6xidos: 2- [(33 ,4S)-4-(4-B00-amino-piperidino-carbonil-Phe-/3A.la-amino| -5-ciclo-hexil-3-hidroxi-pentil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxi·· do ponto de fusão 143° (dec.), FAB 812; 2-[(3S,48)-4~B0C-Leu-Met( 02)-amino-5-ciclo-bexil)-3-]iidroxi·- - 58 -

-pentil]-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 212-215°» FAB 744; 2- [( 3S, 43 ) -4- ( 4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Phe- arai no) - 5- c i· -clo-bexil-3-bidroxi-pentil]-l, 3-ditiano-l ,1,5» 3-tetróxido, P.F. 192° (decomposição), FAB 741j 2- [(2S,3S)-3-anilino-carbonilamino-4-ciclo-hexil-2-liidroxi--butil]-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 240-241°, FAB 475* 2- [(3S,4S)-4-(4-B00-amino-piperidinocar'bonil-amino)-5-ciclo--bexil-3-bldroxi-pentil]-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 136° (decomposição), FAB 579 (com cloreto de 4-BOC-amino-pi-peridino-carbonilo); 2-[(2S,3S)-3-B00-líva-amino-4-ciclo-:hexil-2-hidroxi-butiÍ]“l,5~ -ditiano-l,l,3,3-betróxido, P.F. 228-230°, FAB 553; 2-[(2S,3S)-3-B0C-Nle-amino-4-ci clo-hexil-2-hidroxi-buti í]-1,5--ditiano-1,1,3,3-tetróxido, P.F. 225-226°, FAB 567} 2- [( 2S, 3S)-3-BOO-Val-amino-4-ciclo-h.exil-2-hidroxi-butil] -1, |5--ditiano-1,1,3,3-tetróxido, P.F. 235-236°, FAB 553} 2-[(23,3S)-3-(l-B00~amino-4-piperidil-carbonilamino)-4-ciclo --hexil-2-hidroxi-butiÍ] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 215-217°, FAB 565; 2- [(38,4S)-4-(4-BOC-amino-piperidinocarbonil-amino~Plie-Gln--amino)-5-ciclo~hexil-3-Mdroxi-pentil] -1,3-ditianò-l ,1,3,3- -tetróxido, P.F. 170° (decomposição), FAB 869; 2- [( 2S, 3S ) - 3- (BOC-Ivlet- amino ) -4- ci clo-bexil-2-Μ. dr oxi-but il] --1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 233-234°, FAB 585; 2-[_ ( 2S, 3S) -3- (BOO-Met (02) -amino) -4- ciclo-hexil-2-b.idroxi-bu-tilj-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 227-228°, FAB 617; 2-[(2S,3S)-3-(4-BOO-amino-piperidinocarbonil-Plie-Met-amino)--4-ciclo-bexil-2-bidroxi-butil]-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxi-do, P.F. 167-169°, FAB 858; 2-[(2S,3S)-3-(BOO-(S-Me-Cys)-amino)-4-ciclo-hexil-2-liidroxi--butil]-l,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxido, P.F. 222-224°, FAB 57:.} 2- [(3S ,43)-4-(4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Plie-Asn-amino)--5-ciclo-hexil-3-bidroxi-pentil]-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxi-· do, P.F. 172o (decomposição), FAB 855; 2- ( 23, 3S)-5- (^BOC-amino-pipeidâ inocarb oniÍ-Ph.e- (S-Me-Oys) --amino)-4~ciclo-liexil-2-hidroxi-butil]-l, 3-ditiano-l, 1,3,3--tetráxido, P.F. 161-165°, FAB 844; 2-[(3S,4S)-4-(B00-Nva-ainino)-5-ciclO“liexil-3-liidroxi-pentiÍ] · -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 205-208°, FAB 56?; 2- [ (33,4S)-4- (BOC-Nle-amino)-5-ciclo-]iexil-3-bidroxi-pent il] --1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 208-209°, FAB 581; 2-£(2S,3S)-3-(4-B00-amino-piperidinocarbonil-Phe-Met(02)-ami no) -4~ciclo-liexil-2-liidroxi-buti^-l, 3-dit iano-1,1,3,3-tetró-xido, P.F. 186-188°, FAB 891; 2- p3S,4S)-4-(4-BQC-amino-piperidinocarbonil-Plie-Nva-amino)--5-ciclo-bexil-3-kidroxi-pentil]-1,3-ditiano-l ,1,3,3-tetróxi do, P.F. 148° (decomposição), FAB; 2- [(23,3S)-3- (4-B00-amino-piperidinocarb0ni 1-P1 a-fiA.1 a-amino)·· -4-ciclo-hexil-2-bidroxi-buti:í] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxi-do, FAB 800; 2- j~(3S,4S)-4-(4-BOO-amino-piperidinocarbonil-Ph.e-Kle-amino)--5-ciclo-hexil-3-hidroxi-pentiÍ]-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxi-· do, P.F. 176° (dec.), FAB 855; 2-[*(3S,4S)-4-BOC-Leu-Met-amino-5-ciclo-hexil-3-hidroxi-penti;L] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 167-189°, FAB 712; 2-[(3S,43)-4-(4-BOG-amino-piperidinocarbonil-Pla-(8-Me-Oys)--amino)-5-ciclo-bexil-3-bidroxi-pentil]-l,3-ditiano-l,1,3,3- -tetróxido, P.F. 178° (decomposição), FAB 860; 2-[(3S,4S)-4-(4-B0C-amino-piper-idinocarbonil-Pla-Nva-amino)--5~ciclo-bexil-3-Mdroxi-pentil]-l, 3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxl· do, P.F. 150° (D.), FAB 842 2-[(2S,3S)-3-(2-benzil-3-terc.-butil-sulfonil-propionil-Nva- -amino)-4-ciclo-hexil-2-bidroxi-butil]-1,3-ditiano-1,1,3,3- -tetróxido, dois isómeros, P.F. 132-138 (decomposição) e P F. 121-127°, FAB resp. 719; 2-[(2S,3S)-3-(2-benzil-3-terc.-butil-sulfonil-propionil-(S7 -Me-Oys)-amino)-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-butil]-l,3-ditiano- - 60 -

1,1,3,3-tetróxido, 2 isómeros, FAB 757 e P.F. 204-205°} FAB ^37 2- f (2S,3S)-3-B00-Phe-(S-Me-Cys)-amino-4-ciclo-hexil-2-hidro-xi-butil]-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetroxido, P.F. 215-217°} FAB 718; 2- [(2S,33)-3-(3-BOC-amino-3-metilbutiril-Phe-(S-Me-Oys)-ami-no)-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-butil]-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetró xido, P.F. 211-212°, FAB 818; 2-[ (23,33)-3-(4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Pla-(3-Me-Cys)--amino)-4-ciclo-h.exil-2-hádroxi-butil]-l,3-ditiano-l,1,3,3“ -tetróxido P.F. 217-219°, FAB 846; 2-[ (2S, 33)-3- ( 3-Penilpropi onil-(S-Me-Cys)-amino)-4- ciclo-he-xil-2-hidroxi-bu.tilJ-l,3-ditiano-l,l,3,3-tetróxido, P.F. 244--246°, FAB 603; 2- [(2S,33)-3-(4-BOG-amino-piperidinocarbonil-Pla-NIe-amino)--4-ciclo-hexil-2-hidroxi-butil} -1,3-ditiano-l, 1,3} 3-tetróxi-do, P.F. 218-219°, FAB 827; 2-[(2S,3S)-3-(3-Penilpropioni1-Uva-amino)-4-ciclo-hexi1-2-hi droxi-butil]-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 252-255°, FAB 535; 2- [(33,43)-4-(3- fenilpropionil-(S-Me-Cys)-amino)-5-oiclo-% xil-5-liidroxi-pentil"j-l,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxido, P.F. 192-198° (decomposição), FAB 617; 2-[(3S,4s)-4-(3-piridilacetil-(S-Me-Oys)-amino)-5-ciclo-hexi L -3-hidroxi-pentil]-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 159--163°, FAB 604; L- 2-[(3S,4S)-4-(4-peridilacetil-(S-Me-0ys)-aniino)-5-ciclo-hexi -3-hidroxi-pentilJ-l,3-ditiano-l,1,3,3-tètróxido, P.F. 206--207°, FAB 604; 2- [(3S,43)-4-(4-piridilmercapto-acetil-(S-Me-Oys)-amino)-5--ciclo-hexil-3-hidroxi-pentil| -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido P.F. 198-204° (decomposição), FAB 636; 2-[(33,43)-4-(BOO-Met(Og)-(S-Me-Oys)-amino)-5-ciclo-hexil-3--hidroxi-pentilj-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 202° (decomposição), FAB 748; - 61 -

2- [(3S, 43)-4- (2-pirimidini lmercapto- acetil-(S, Me-Cys)-amino)·--5-ciclo-h.exil-3-biároxi-penti{] -l,3-ditiano-l,l,3, 3-tetréxi do, P,F. 198-200°, FAB 637; 2- ['(33>4S)-4-(4-BQ0-amino-piperidinocarbonil-Pb.e-(s-Me-0ys)- -amino)-5-ciclo-liexil-3-bidroxi-pentil]-l, 3-ditiano-l, 1,3,3--tetróxido, P.F. 151-162°, FAB 858; 2- [(2S,3S)-3-(4-B00-amino-piperidinocarbonil-Ph.e-Ser-amino)- -4-ciclo-hexil-2-hidroxi-butiÍ] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxi-do, P.F. 155-158°, FAB 814; 2- [(2S,3S)-3-(4~morfolinocarbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino)-4-ci -clo-hexil-2-Mdroxi-butií]-l,3-ditiano-l,l,3,3-tetr6xido, p. F. 178-180°, FAB 751; 2- [(2S,3S)-3-(4-B0C-amino-piperidinocarbonil-Ph.e-Isoser-ami-no) —4—Giclo-hexil-2-hidroxi-bu.til] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetró xido, 2 isómeros, P.F. 135° e 1^5°, FAB 814; respectivamente; 2- [(3S,4S)-4-(N-benzil-:N-metil-carbamoil-(S-Me-Gys)-amino)--5-ciclo-hexil-3-bidroxi-pentil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxi do, P.F. 180° (decomposição), FAB 646; 2- [(3S,4s)-4-(2-benzil-3-terc.-butilsulfonil-propionil-amino)--5-ciclo-bexil-3-bidroxi-pentil]-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxi-do, 2 isómeros, FAB 634, respectivamente; 2- ['(3S,4S)-4-(2-piridil-acetil-(S-Me-0ys)-amino)-5-ciclo-he-xil-3-hidroxi-pentil]-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 152-157° (decomposição), FAB 604; 2-[(3S,4S)-4-(3-anilino-propionil-(S-Me-Cys)-amino)-5-ciclo--hexil-3-hidroxi-pentil]-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 148° (decomposição), FAB 633; 2-[(3S,4S)-4-(3-fenilpropionil-Nva-amino)-5~ciclo-hexil-3-h.i droxi-pentil]-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 198-201°, FAB 600; 2-[ (3s,4s)-4-(2-piridilacetil-líIva-amino)-5-ciclo-bexil-3“b.i-droxi-pentilj-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 130° (decom posição), FAB 586; * - 62 - \

2-[(3S,4S)-4-(3-piridilacetil-Nva-amirio)-5-ciclo~liexil-3-b.i·· droxi-pentiÍ]-l,3-ditiano-l,l,3,3-tetróxido, P.F. 208° (decom posição), FAB 586; 2- r(3S,4S)“4~(4-piridilacetil-líva-amiiio)-5-oiclo-h.exi 1-3-bi-droxi-pentií]-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 138°, FAB 586; o

2-[(3S,4S)-4-(4-piridilmercaptoacetil-!Tva-amino)-5-ciclo-he-xil-3-bldroxi-pentil]-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 18L (decomposição), FAB 618; 2-[(3S,4S)-4-(JFbenzil-N-metil-Gly-Nva-amino)-5-ciclo-hexil--3-hidroxi-pentil]-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 198° (decomposição), FAB 628; 2-[(3S,48)-4-(2-pirimidinil-mercapto-acetil-Nva-amino)-5-ci-clo-hexil-3-bidroxi-pentil] -1,3-ditiano-1,1,3,3-tetróxido, P. F. 183° (decomposição), FAB 619; 2- ^(3S,4S)-4-(3-anilinopropionil-Nva-amino)-5-ciclo-liexil-3--hidroxi-pentil]-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 170-1723, FAB 614; 2-[(4S,5S)-5-(2-benzil-3-terc.-butilsulfonil-propioiiil-amino)--6-ciclo-hexil)-4-hidroxi-bexil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxi-do, 2 isómeros P.F. 218-220° e 182-184°, FAB 648, respectiva mente; 2-[(4S,5S)-5-(BOO-Phe-(S-Me-Oys)-amino)-6-ciclo-bexil-4-hidrd xi-hexiíl-1,3-ditiano-1,1,3,3-tetróxido, P.F. 193-195°, FAB 746; 2- £(2S,3S)-3-(2-benzil-3-terc.-butilsulfonil-propionil-amino -4-ciclo-hexil-2-hidroxi-butilj-l,3-ditiano-l,l,3,3-tetróxi- do, 2 isómeros, P.F. 170-171°, e 230-233°, FAB 620, respecti )- vamente; 2-^(4S,5S)-5-(2-benzil-3-terc.-butilsul.fonil-pr°pionil-Nle--amino)-6-ciclo-b.exil-4-3aidroxi-]aexil] -1,3-ditiano-l, 1,3,3--tetróxido, 2 isómeros P.F. 122-124° (decomposição) e 218--221° (decomposição), FAB 761, respectivamente; 2- [(4S,5S)-5-(3-BOO-amino-3-metil-butiril-amino)-6-ciclo-his- - 63 -

xil-4-bidroxi-butilJ-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 91 (decomposição), FAB 581; 2- £ (4S, 5S) - 5- (3-B 00 - ami no- 3-me t il-but iri1- Nva- amino ) - 6- c ic 1 o· -bexil-4-hidroxi-butil]-l,3-ditiano-l, 1,5,3-tetróxido, P.F. 168-171° (decomposição), FAB 680; 2-[(4S,5S)-5-(2-benzil-3-terc.-butilsulfonil-propionil-(S-Me -Oys)-amino)-6-ciclo-hexil-4-hidroxi-hexií]-l,3-ditiano-l,l, 3.3- tetróxido, 2 isómeros, P.F. 222-223° e 111-113° FAB 7^5, respectivamente; 2- £( AS, 5S)-5- (4-BOO-amino-piperidinocarbonil-Pbe-^Ala-amino) -6-ciclo-hexil-4-bidroxi-hexil] -1,3-ditiano-1,1,3,3-tetróxi-do, P.F- 128-130°, FAB 826; 2-p4S,5S)-5-(2-benzil-3-terc.-butilsulfonil-propionil-Nva--amino)-6-ciclo-hexil-4-hidroxi-hexil] -1,3-ditiano-l,l,3,3--tetróxido, FAB 7^1; Ê°, 2- [(2S,3S)-3-(B00-(S-Me-0ys)-(S-Me-Cys)-amino)-4-ciclo-hexil -2-hidroxi-butil]-l,3~ditiano-l,l,3,3-tetróxido, P.F. 201-20 FAB 688; 2-^(4s,5S)-5-(4-B00-amino-piperidinocarbonil-Phe-Nva-amino)--6-ciclo-bexil-4-hidroxi-hexilJ-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxi-do, P.F. 13^-139, FAB 854; 2- £(4S,5S)-5-(4-B00-amino-piperidinocarbonil-Pbe-Nle-amino)--6-c ic1o-bexi1-4-bidroxi-bexi l] -1,3-dit iano-1,1,3,3-1etróxido, P.F. 135-140°, FAB 868; 2-[(2S,3S)-3-(4-fenil-4-piperidinocarbonil-(S-Me-0ys)-amino) -4-ciclo-hexil-2-bidroxi-butil]-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxi-do, P.F. 163-166° (decomposição), FAB 658; 2-[(3s,4S)-4-(B0C-Ser-(S-Me-Cys)-amino)-5-ciclo-bexil-3-bidr xi-pentil]-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 114° (D.); cloridrato de 2- [(3S,4S)-4-(4-fenil-2-piridil-carbonil-(S-Me -Cys)-amino)-5-ciclo-bexil-3-bidroxi-pentil]-l,3-ditiano-l, 1.3.3- tetróxido, P.F. 153° (decomposição), FAB 666; 2- [(3S,4S)-4-(4-fenil-3-piridil-carbonil-(S-Me-Cys)-amino)- -5-ciclo-bexil-3-bidroxi-pentil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxi - 64 -

do, P.F. 158° (decomposição), FAB 666; 2-[(38,43)-4-(5-p-fluorfenil-3-piridil-carbonil-(S-Me-Gys)--amino)-5-ciclo-h.exil-3-liidroxi-pentil] -1,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxido, FAB 685; 2- [(2S,3S)-3-(£enilacetil-(>S-iUie-Cys)-amino)-4-ciclo-hexil-2--hidroxi-butil]-l,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxido, P.F. 237-239° FAB 589; 2- [(33,48)-4- (4-BOC-amino-piperidinocarbonil-Ph.e-ÍEhr-amino)--5-ciclo-hexil-3-Mdroxi-pentil] -1,3-ditiano-l ,1,3,3-tetróxi do, P.F. 138-146° (decomposição), FAB 842;

Exemplo 21

Analogamente ao Exemplo 12, a partir dos respecti-vos compostos de BOC obtêm-se os seguintes 1,3-ditiano-l,1, 3,3-tetróxidos: 2-[(33,48)-4-(4-amino-piperidinocarbonil-Pb.e-y3Ala-amino)-5--ciclo-b.exil-3-h.idroxi-pentxll -1,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxido, P.F. 187° (decomposição), FAB 712; 2- [(3S,4S)-4-(4-amino-piperidinocarbonil-Phe-amino)-5-ciclo--hexil-3-hidroxi-pentil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 164° (decomposição), FAB 641; 2- [(3S,43)-4-(4-piperidilcarbonil-amino)-5-ciclo-liexil-3-lii-droxi-pentil]J-l,3-ditiano-l, 1,3»3-tetróxido, P.F. 167° (decomposição), FAB 479; 2- [(2S,3S)-3-(4-piperidilcarbonil-amino)-4-ciclo-hexil-3-lii- droxi-butilj-1,3-ditiano-l,1,3»3-tetróxido, P.F. 244° (decom posição), FAB 465; 2- [(3S,4s)-4-(4-amino-piperidinocarbonil-Phe-Gln-amino)-5-ci cio-bexil-3-iiidroxi-pentil]-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P F. 193° (decomposição), FAB 7^9; 2-[(3S,4S)-4-(4-amino-piperidinocarbonil-Ph.e-Asn-amino)-5-ci-· clo-bexil-3-bidroxi-pentil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 198° (decomposição), FAB 755; - 65 -

2-[(33/+3)-4-(H-Nle-amino)-5-ciclo-3iexil-3-liidroxi-pentil] --1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 180° (decomposição), FAB 481; 2- [(2S,33)-3-(/+-^itt0~piPeriàinocarbonil-Flie-(S-I'ue-Cys)-ami-no)-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-butil]-1,3-ditiano-l ,1,3,3-tetró xido, P.F. 142-145°, FAB 745} 2- [(2S, 33)-3- (4- amino-piperidinocarbonil-Pla-His-amino)-4-ci -clo-hexil-2-hidroxi-butil] -1,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxido, P. F. 130-133°, FAB 766; 2-[( 3S,4S)-4-(4-amino-piperidinocarbonil-Fhe-Nva-amirLo)-5-ci -clo-hexil-3-bidroxi-pentil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 192° (decomposição), FAB 7^0; 2-[( 23,33)-3-(4-amino-piperidinocarbonil-Plie“iviet~amino)-4-ci -clo-hexil-2-Mdroxibutil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P. F. 175° (decomposição), FAB 758; 2-[(2S,33)-3-(4-amino-piperidinocarbonil-Ph.e-Met(02)-amino)--4-ciclo-iiexil-2-hidroxi-butilJ -1,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxi-do, P.F. 198° (decomposição), FAB 790; 2- [(2S, 33) -3- (4- amino-piperidinocarbonil-Pla-y9Ala-amino)-4-- ciclo-hexil-2-Mdroxi-butil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, FAB 699} 2- |j(3S,4S)-4-(4-amino-piperidinocarbonil-Phe-Kle-amino)-5-ci-clo-hexil-3-bidroxi-pentil] -1,3-dit.iano-l, 1,3,3-tetróxido, P.F. 1?8° (decomposição), FAB 754} 2- [( 3S,43)-4-(4-amino-piperidinocarbonil-Pla-(S-Me-Cys)-amind -5-ciclo-h.exil-3-hidroxi-pentil] -1,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxi do, FAB 759; 3 2- ['(23,33) -3-H-Pbe- ( S-Me- Cy s ) - amino-4- c i c 1 o-hexil- 2-hi dr oxi--butil]-l,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, P.F. 208-210°, FAB 61 2- [(3S,43)-4-(4-amino-piperidinocarbonil-Pla-Nva-amino)-5-ci· clo-hexil-3-hldroxi~pentil] -1,3-ditiano-l, 1,3,3-tetróxido, P.F. 1?6° (decomposição), FAB 741; 2-[(3§, 43)-/-1- (H-Ivíet(Op)-(S-Me-Oys)-amino)-5-ciclo-hexil-3-b.i- - 66 - ,.ι » íJ Λ c .,

ι / sc..v'' // ^ ^ k"w ;“J 2-[(33,43)-4-(H-Met(02)-(S-Me-0ys)-amino)-5-ciclo-hexil-3-.]ii droxi-pentil]-l,3-ditianò-l,l,3,3-tetr6xido, P.F. 153° (decojn posição), FAB 648; 2- [(3S ,43)-4-(4-amino-piperidinocarbonil-Phe-(S-Me-0ys)-ami-no)- 5-oiclo~hexil-3-liidroxi-pentil] -1,3-ditiano-l, 1,3,3-tetr$ xido, P.F. 172° (decomposição), FAB 758; 2- [(2vS,3S)-3-(3-amino-3-niôtil-butil-Phe~(S,Me-0ys)-aniiiio)-4--ciclo-hexil-2-Mdroxi-butil] -1,3-ditiano-l, 1,3,3** tetróxido, P.F. 172-175°, FAB 717; 1 2- [(23,33)-3-(4-amino-piperidinocarbonil-Phe-Met-amino)-4-ci clo-liexil-2-iiidroxi-butil] -1,3-ditiano-l ,1,3,3“tetróxido, P. F. 183° (decomposição), FAB 758; 2- [(2S,3S)-3-(4-amino-piperidinocarbonil-Plie-Ser-aniino)-4-ci clo-hexil-2-b.idroxi-butilj -1,3-ditiano-l ,1,3,3-tetr6xido, P. F. 194o (decomposição), FAB 714-; va-

Oloridrato de 2-[(2S,38)-3-(4-amino-piperidinocarbonil-Pla--(S-Me-Cys)-araino~4-ciclo-hexil-2-hidroxi-butil]-l,3-ditiano -l,l,3,3~tetr6xido, P.F. 220° (decomposição), FAB 745; Oloridrato de 2-[(2S,3S)-3-(i!<—aniino-piperidinocarbonil-Pla-K -amino)-4-c.iclo-bexil-2-hidroxi-butilJ-1,3-ditiano-l, 1,3,3--tetróxido, P.F. 213° (decomposição), FAB 727;

Trifluoracetato de 2- [(d-S,5S)-5-(4-amino-piperidinocarbonil--Phe-Nle-amino)-6-ciclo-hexil-4-liidroxi-bexil]-l,3-ditiano--1,1,3,3“tetróxido, P.F. 138-139°, FAB 768;

Trifluoracetato de 2- [(4S,53)-5-(4-amino-piperidinocarbonil--rhe-Nva-amino)-6-ciclo-bexil-4-nidroxi-hexil] -1,3-ditiano--1,1,3,3-tetróxido, P.F. 133-135°, FAB 754;

Dicloridrato de 2[(2S,3S)-3~(4-amino-piperidinocarbonil-Pla- -His-amino)-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-batilJ-l,3-ditiano-l,1, 3,3-tetróxido, P.F. 216°, FAB 765·

Exemplo 22

Analogamente ao Exemplo 6, a partir de (48,58)-3- - 67 - i!) n 0 fu 3GC-4-ciclo-hexil-metil-2,2-dimetil-5-0xazolidinil-carbal-deído e de 1,3-propanoditiol, obtém-se 2-[(lS,2S)-2-B0C-ami-no-3~ciclo-hexil-l-hidroxi-propil]~l,3-ditiano, FAB 376.

Exemplo 23

Agita-se durante 16 horas, a temperatura de 20°, uma mistura de 1 g de 2-[(lS,23)-2-B0C-amino-3-ciclo-hexil--1-hidroxi-propil]-1,3-ditiano, 5 ml de 2,2-dimetoxi-pi'opano 0,1 g de ácido p-toluenosulfónico e 50 ml de diclorometano. Extrai-se com. uma solução de NalICO^, lava-se até à neutralidade, evapora-se e obtém-se 2-[(4S,53)-3-BOC-4-ciclo~hexil-metil-2,2-dimetil-5-oxazolidinil]-1,3-ditiano.

Exemplo 24

Mistura-se uma solução de 0,51 g de 2-^2-f(4S,5S)--3-BOC-4-ciclo-hexilinetil-2,2-dimetil-5-oxazolidinil} -etilj--l,3-ditiano-l,l,3,3-tetréxido em 15 ml de ThF, sob uma atmo fera de !!0 e à temperatura de -40°, com 1,7 ml duma solução 1,6 molar de butil-lítio em hexano. Depois de se agitar durante 1 hora, adiciona-se 0,26 ml de éster de metilo de ácido 3-bromo-propiónico, agita-se durante 1 hora à temperatura de -40° e, durante 24 horas a 25°, em seguida processa-se con forme é usual (água/éter). Obtém-se o composto 2- (2-|43,5S)--3-B0C-4-ciclo-hexilmetil-2,2-dimetil-5~7>xazolidinil ] -etil - (2—etoxícarboniletil)—1,3 — ditiano —1,1,3,3-tetroxido, P. F. 160-161°, FAB 608.

Os Exemplos seguintes referem-se a composições fai macêuticas.

Exemplo A - Comprimidos

Comprime-se de forma usual, para se obterem comprimidos, uma mistura de 1 Kg de 2-[_(2S,3S)-3-BOC-Plie-ííis-amino -4-ciclo-hexil-2-hidroxi~butil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxi- « f - 68 -

do, 4 Kg de lactose, 1,2 Kg de amido de milho,200 g de talco e 100 g de estearato de magnésio, de tal forma que cada comprimido contém 100 mg de substância activa.

Exemplo B: Drapeias

Analogamente ao Exemplo A, formam-se por compressas comprimidos que se revestem, em seguida, de modo convencional com um revestimento formado por sacarose, amido de milho, talco, goma de tragacanto e um corante.

Exemplo Gi Cápsulas

Em cápsulas de gelatina dura embalam-se 500 g de 2-[(2S,3S)-5-(4-amino-piperidino-carbonil-Phe-His-amino)-4--ciclo-hexil-2-hidroxi-butil] -1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido, de forma que cada cápsula contenha 500 mg da substância activa.

Exemplo D - Ampolas de injecção

Numa solução de 100 g de 2-[(2S,3S)-3-(4-amino-pi-peridino-carbonil-Phe-His-amino)-4-ciclo-hexil-2-hidroxi-bu-tilj-1,3-ditiano-l,1,3,3-tetróxido em 4 litros de água bides tilada abusta-se o valor do pH para 6,5 com ácido clorídrico 2 normal, filtra-se para esterilização e embala-se em ampolab para injecções. Liofiliza-se em condições estéreis e fecham--se as empolas em processo de esterilização. Cada ampola de injecção contém 50 mg da substância activa.

Exemplo E - Supositórios

Funde-se uma mistura de 50 g de 2- [(2S,3S)-3~(4-B0< -amino-piperidinocarbonil-Phe-amino )-4-ciclo-hexil-2-hidroxij--butil)-l,3~dibiano-l,1,3,3-tetróxido com 10 g de lecitina d feijão de soja e 140 g de manteiga de cacau, despeja-se em

69 - formas e cLeixa-se arrefecer. Oada supositório contém 250 mg da substância activa. 70

REIVINDI CAÇÕES 1® - Processo para a preparaçao de analogos de peptido:; de fórmula geral (I) R1-Z-NR2-CHR3-CR4-(CH2)o-(CR5)t-(CH2)v-CE-CwH2w-R6 (Γ na qual R1 significa H, R7-0-C H0 -C0-, R7-C H„ -0-C0-, ° m 2m m 2m r7-c h„ -co-, r7-so„-, r8r9n-c h„ -co-, m 2m ’ 2 m 2m R10-NH-C(=NH)-NH-C H„ -CO-, v ' m 2m R800C-C H„ -CO-, R80„S-C H0 -CO- ou m 2m ’ 3 m 2m

Rn-C H0 -(T) -(V) -C H0 -L(R7-C H„ * m 2m ws wy n 2n v p 2p)- -C H„ -CO-; r 2r ’ Z significa 0 a 4 radicais de aminoácidos ligados uns aos outros escolfiidos do grupo que consiste em

Abu, Ada, Ala, jJAla, Arg,

Asn, Asp, Bia, Cal, S-A-Cys, Dab, Gin, Glu,

Gly, His, N(im)-A-His, Hphr Ile, Isoser, Leu, ter t. -Leu , Lys, Mal, Met, Met (02) ,<*Nal, J3Nal,

Nbg, Nle, Nva, Orn, Phe, Pia, Pro, Pya, Ser,

Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr, e Vai, em que pode estar também um grupo PI a em vez destes radicais ;

Claims (2)

1. 4 t

   3 7 11 R , R e R significam respectivamente Η, A, Ar, Ar-alqui- lo ,Het?Het-alquilOjcicloalquilo com 3 a 7 átomos de C nãc substituído ou monossubstituído ou polissubsti-tuido por A, AO e/ou Hal, cicloalquilalquilo com 4-11 átomos de C, bicicloalquilo ou trici-cloalquilo cada um respectivamente com 7-14 átomos de C,bicicloalquilalquilo ou tricicloal-quilalquilo cada um respectivamente com 8--18 átomos de C; R^ também significa R80-, R8R9N-, R800C- ou A^N® Αηθ; R4 significa (H, R^2) ou =0 2 12 * 8 13 R e R em conjunto também significam -CR R -0-; R5 significa (Η, Η), (Η,ΟΗ), (H, 0Ac),(H, 0SiR14R15R16), (H, tetra-hidro-2-piraniloxi) ou =0; R6 significa Η, A, CN, CH=Y, C00R7, COR7, C0NR8R9, NR8R9, NH-COOR7, NH-COR7, NH-C0NR8R9, NH-S02R7, NH-S02NR8R9, OH, OR14, OAc, 0S02R^4, 0SiR^4R^R^,tettai-hidro-2-piranilo-xi, Cl, Br, I, SR7, SOR7 ou S02R7, R R 10 . ... significa Η, A ou CN; significa OH, 0A, NH2, NHAc, 0SiRl4R15R16 ou tetra-?hidro-2-piraniloxi; 13 . significa Η, A, Ar, ou Ar-alquilo; U, R15 e R16 significam respectivamente A ou Ar-alquilo; significa -S(0)b-CH2-(CR17)c-CH2-S(0)b-; *·7 significa (H, R12), (R13, R14) ou =0; significa CH ou N; 13. significa O ou NR » 4 1 ϊ ή V significa 0 0 72 CHOR8, CO, S, SO ou S02; Y significa =0, -0-(CH„) -0-, -S-(CH0) -S- ou z 3 z a -S°2-(cH2)a-S02-, r8r9n também significa um grupo pirrolidino, piperi-dino, morfolino ou piperazino nao substituído ou substituído por a, oh, nh2,; nha,ná2,nhac, nh-co-cxh2x-o-r16, NH-C0-0-CxH2x~R^8, hidroxi-alquilo, C00H, C00A, C0NH2, amino-alquilo, HAN-alquilo, A2N-alquilo, A^N® alquil An®, NH-CO-NH^ NH-CO-NHA ,guanidini1 o ou guanidinil-alquilo ; a significa 2 ou 3; b significa 0, 1 ou 2; c, s, t, ν e y significam respectivamente 0 ou 1; m, n, o, p, r, w e x significam respectivamente Ar significa 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; fenilo nao substituído ou monossubstituído Het ou polissubstituído por A, 0A, Hal, CF^, OH, N02, hidroxialquilo, NH2, NHA, NA2, NHAc, SA, SO-A, S02-A, S02NH2> S02NHA, C00H, C00A, C0NH2, CN, amino-alquilo, HAN-alquilo, A2N-alquilo, A^N® alquil An® e/ou guanidinil-alquilo, ou naftilo insubstituído; significa um radical heterocíclico pentagonal ou hexagonal, saturado ou nao saturado com 1-4 átomos de N, 0 e/ou S que pode ser conden- » H

   sado com um anel de benzeno e/ou monossubsti- tuído ou polissubstituído por A, OA, Hal, CF3, OH, N0„, carboniloxi, NH„, NHA, NA„, Z Z NHAc, SA, SO-A, S02-A, S02NH2> S02NHA, COOH, COOA, C0NH2, CN, NH-S02~A, Ar, Ar-alquilo, Ar-alcenilo, hidroxi-alquilo, amino-alquilo, HAN-alquilo e/ou A2N-alquilo e/ou cujos heteroátomos N e/ou S podem também ser oxidaddos; íal significa F, Cl, Br ou I; Ac significa A-CO-, Ar-CO-, Ar-alquil- 1 o 0 1 ou A-NH-CO-; An® significa um aniao, que também pode estar omisso se em vez dele, um grupo carboxi contido no composto de fórmula I se encontrar sob a forma dum aniao carboxilato; e -alquilo significa um grupo alquileno com 1-8 átomos de C; em que, em vez de um ou mais grupos -NH-CO-] podem também estar presentes um ou mais grupos -NA-CO-, assim como um dos seus sais, caracterizado pelo facto de o referido composto se preparar a partir de um seu derivado funcional por tratamento com um agente solvolisante ou hidrogenolisante ou se fazer reagir um ácido carboxílico de fórmula geral (II) (II) R1-G1-OH 74'V, ~ i

   na qual 1 reactivos, a) nao se encontra presente, b) significa Z ou c) j significa ou ura dos seus derivados com um 'derivado de amina de fórmula geral (III) H-G2-NR2-CHR3-CR\(CH2)o-(CR5)t-(CH2)v~CE-CwH2w-R6 (III) na qual G2 e Z1 4- Z2 a) significa Z, b) nao se encontra presente ou 2 c) significa Z em conjunto significam Z, ou, para a preparaçao dum composto em que b=0, se fazer reagir um carbonilo de fórmula geral (IV) de fórmula derivado de I) r1_Z-NR2-CHR3-CR4-(CH„) -(CR5) -(CH0) -CO-C h„ -r6 2o t 2 v w2w (IV) com um ditiol de fórmula geral (V) hs-ch2-(cr17)c-ch2-sh (V) ou com um seu sal, ou para a préparaçao dum composto de fórmula geral (I) em ,17· 75 ,17· 75 4 s ) o '(/* · "/: ' Li que E= -S02“CH2-(CR )c-CH2-S02“, se fazer reagir um composto de fórmula geral (VI) (VI) R1-Z-NR2-CHR1-CR2(CH0) -(CR5) ~(CH0) -X jí zo t z v na qual X significa um átomo de Cl, Br ou I ou um grupo OH esteri- ficado reactivamente, com um composto de fórmula geral (VII) (VII) H-CE-C H- -R w 2w e eventualmente se transformar um composto de formula geral (I) num outro composto de fórmula geral (I) e/ou se transformar um composto de fórmula geral (I).num seu sal por tratamento com um ácido ou com uma base.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, a partir de compostos de partida convenientes, se obter um dos seguintes compostos de fórmula geral (I): a) 2-£(2S, 3S)-3-(B0C-Phe-His-amino)-4-ciclo-hexil-2-hidroxi butil]-l,3-ditiano; b) 2 — JJ( 2S , 3S)-3-(B0C-Phe-His-amino)-4-ciclo-hexil-2-hidro-xi-butil]-l,3-ditiano-l, 1, 3, 3-tetróxido. 1 Processo para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas 2 que inibem a renina no plasma humano, caracterizado pelo facto

   de se misturar, pelo menos, um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações anteriores com as substâncias veiculares e/ou auxiliares farmaceuticamente 5! i aceitáveis 4a - Processo para o tratamento de perturbações originadas em seres humanos pGy: teor.es elevados de renina no plasma, caracterizado pelo facto de se administrar a pacientes que precisam esse tratamento numa dose diária eficaz para inibir a acçao da renina de pelo menos um composto de fórmula geral (I) preferivelmente compreendida entre cerca de 1 θ 10 miligramas por quilograma de peso corporal e/ou para diminuir a hipertensão e o hiperaldosteromismo e ainda para o tratamento de doenças provocadas por retrovírus, em especial, SIDA, se administrar uma dose diaria de· pelo menos um composto de fórmula (I) preferivelmente compreendida entre cerca de 5 e 50 miligramas por quilograma de peso corporal. Lisboa, 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial

   Agonie- '· cj P' i'·5·- ru&8tiále.23V-S. ii-lGviO L3S0A Telefe. 13 39 -»Ó5 46