PT96858A - Processo para a preparacao de derivados de diaminas com accao adjuvante em oncologia e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de diaminas com accao adjuvante em oncologia e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

f F.HOFFMAN-LA ROCHE AG. " PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE DIAMINAS COM ACÇAO ADJUVANTE EM ONCOLOGIA E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM. A presente invenção refere-se a derivados de diaminas.
Na memória descritiva da patente de invenção britânica Ns 883013 descrevem-se diversas piperazinas N,N'-dissubstituidas que são consideradas como possuindo actividades atropínica, anti--histamínica, espasmolítica, anti-emética e anestésica.
Inesperadamente, descobriu-se que alguns derivados de diaminas , incluindo os descritos na memória descritiva da patente de invenção britânica N9 883013, são activos para restabelecerem a sensibilidade aos medicamentos nas células cancerosas que se tornaram resistentes a diversos fármacos. Portanto, estes compostos têm utilidade potencial como agentes adjuvantes em oncologia.
Deste modo, de acordo com o aspecto mais geral desta inven-çã, proporciona-se a utilização de compostos de fórmula geral X-(CHR)m-N-(CH2)n-N-(CHR3)p-Y R1 R2 na qual R e R3, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^ ou um grupo arilo -2- 4/ jj / ou aralquilo comportando, eventualmente, um substi-tuinte escolhido entre átomos de halogéneo, grupos alcoxl e alquilo C.j_5, comportando, eventualmente, os referidos grupos alquilo, por sua vez, como substituinte um átomo de halogéneo; R.j e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo g ou um grupo arilo ou aralquilo eventualmente substituído, sendo os grupos substituintes os indicados antes, ou R1 e R2 representam, considerados conjuntamente, um grupo alquileno com 2 ou 3 átomos de carbono; m e p, iguais ou diferentes, representam, cada um, zero ou número inteiro de 1 a 3, n representa o número inteiro 2 ou 3, X representa um grupo de fórmula geral R^-CO-, R^-COO-, R4x-C0NH-, R4x-NHC0- ou R4x-0- em que R4x representa um grupo arilo, aralquilo ou ariloxialquilo eventualmente substituído sendo os grupos substituintes os indicados antes e comportando o radical alquilo, nos grupos aralquilo e ariloxialquilo, 1 a 5 átomos de carbono e, eventualmente, um grupo cicloalquilo C3_8 como substituinte; e Y representa um grupo de fórmula geral R4y-C0-, R4y-C00-, R4y-C0NH-, R4y-NHC0- ou R4y-0- em que R4y, que pode ser igual ou diferente de R4x, tem o significado definido antes, para esse símbolo, e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vis- -3- ta fisiológico, para a preparação de medicamentos utilizados como' adjuvantes em oncologia.
Os grupos alquilo que contêm 1 a 5 átomos de carbono incluem grupos alquilo de cadeira linear ou ramificada como, por exemplo, metilo, etilo, propilo e isopropilo. 0 radical arilo nos grupos, eventualmente substituídos, arilo, aralquilo ou ariloxialquilo, incluem, por exemplo, um grupo fenilo ou naftilo, comportando, eventualmente, como substi-tuíntes um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo ou alco-xi C.|_3 de cadeira linear ou ramificada, tais como 4-metoxifeni-lo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 3-metoxi-4-£-propo-xifenilo ou 4-ji-propoxi-1-naftílo.
Os grupos cicloalquilo incluem, por exemplo, grupos ciclo-propilo, ciclobutílo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. A designação "átomo de halogéneo" é considerada aqui como abrangendo átomos de flúor, cloro, bromo ou de iodo.
Os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula geral I podem ser os sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico. Os sais de adição de ácido preferidos são os do ácido clorídrico, embora se possam também utilizar ácidos como o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido cítrico, o ácido láctico ou o ácido acético.
Prefere-se o uso dos compostos seguintes:
Compostos de fórmula geral I na qual R e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio; R^ e Rg, representam, cada um, um grupo alquilo, de preferência um grupo metilo ou etilo ou R^ e > considerados conjuntamente, representam um grupo etíleno; e X e Y, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo de uma das fórmulas indicadas anteriormente, em que R^x ou, respectivamente, R^y representam um grupo fenilo, fenilalquilo, fenoxialquilo, difenilalquilo, fenilcicloalquilalquilo ou nafti-lalquilo, comportando, eventualmente, os grupos fenilo e naftilo como substituíntes 1 a 3 grupos alcoxi e/ou alquilo e/ou átomos de halogéneo representando de preferência X e/ou Y um grupo 2-fe-ni1-2-etilaretoxi, um grupo N-2,6-dimetilfenilcarbamoílo, um grupo 2-(2-fluorofeni1)-2-etilacetoxi, um grupo 2-(2-metilfenil)--2-etilacetoxi, um grupo 2-(4-fluorofenil)-2-etilacetoxi, um grupo 2-(4-clorofeni1)-2-etilacetoxi, um grupo 2-(2-clorofeni 1)--2-etilacetoxi, um grupo 2-(2-clorofeni1)-2-etilacetilo, um grupo 2-(3,4-dimetoxifeni1)-2-etilacetoxi, um grupo 2-feni1-2-n-propi1--acetoxi, um grupo difenilacetoxi, um grupo 2,2-difenil-2-metil-acetoxi, um grupo 2-(3,4-dimetoxifenil)-2-r^-propi 1 acetoxi ou um grupo 2-(3,4-dimetoxifeni 1 )-2-n>-buti lacetoxi e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico. E particularmente preferido o uso dos compostos seguintes; 3-£*1 - (2-feni 1-2-eti 1 acetoxi )eti 1 -4-piperazino^]propion-2,6--dimetilanilida; N,N'-bisÇ?-[2-(2-fluorofenil)-2-etilacetoxij[etilJpiperazi-na; piperazi- N, N1 - bi s ^2-j^2-(2-meti lf eni 1) - 2-eti 1 acetoxi J et i lj na; Ν,Ν'-bis na; Ν,Ν'-bis
Jj·!- £2- (4-f 1 uorof en i 1) - 2-et i 1 acetoxij et i lj ["2-J^2-(4-clorofeni l)-2-etilacetoxiJetilJ piperazi- piperazi- -5 Ν,Ν1-bis[2-[2-(2-clorofenil)-2-eti lacetoxi] et il] piperazi-na; Ν,Ν1 -bisjÍ2-[2-(3,4-dimetoxifeni 1 )-2-eti lacetoxij eti ij pipe-razina; Ν,Ν1 - bis [2-(2-n-propi1-2-fenilacetoxi )etií] pi perazi na; N,N'-bis(2-difenilacetoxietil)piperazina; N,Ν'-bis[3-(2-feni1-2-etilacetoxi)propi l] piperazina; N,N'-bis-[2-(2-feni1-2-etilacetoxi)etiljpiperazina; Ν,Ν'-bis [2-On -buti1-2-(3,4-dimetoxifeni1)acetoxijeti lj -piperazina; Ν,Ν'-bis - [2-^2-(3,4-dimetoxifenil )-2-propilacetoxi]etilJ-píperazina; 3-£l-(2-difenil acetoxiet i l)-4-piperazinoJpropion-2,6-dime-ti 1 ani1 ida; e N,N'-bi s[z-(2,2-difeni1-2-metilacetoxi)eti lj piperazina; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico.
Os compostos de fórmula geral I que não estão descritos na memória descritiva da patente de invenção britânica Νθ 883013 são aqueles em que n não representa o número 2 quando e R,,, conjuntamente, representam um grupo -(CHgJg» m e p representam, cada um, um número de 1 a 3 quando R e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e o número máximo de átomos de carbono contido em cada um dos grupos de fórmula geral -(CHR)m- e (CHRg)p é 3 e X e Y representam um grupo de fórmula geral R b
CH-C00-e5 respectivamente,Rf /
CH-C00- em que Ra e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, arilo ou aralquilo, R^, Rc, Re e Rf representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono.
Os compostos que não estão descritos na nemória descritiva da patente de invenção britânica N9 883013 estão também abrangidos no âmbito da presente invenção, e incluem os compostos preferidos seguintes: 3- £ 1 -(2-feni1-2-eti1acetoxi)-eti1-4-piperazino J -propion-2,6-dimetilanilida; N,N1-bi s£2-£2-(2-metilfeni1)-2-eti1acetoxij-etilj-piperazi-na; Ν,Ν'-bis [2- £2-(3,4-dimetoxifenil)-2-eti 1 acetoxi]-etilj-pi-perazina; N,n'-bis [2-(2,2-difeni1-2-meti1acetoxi)-etilj-piperazina; 3-£l-(2-difenilacetoxietil)-4-piperazinaJ-propion-2,6-dime-ti lani1 ida ; N,N1-bis £2- [2-(3,4-dimetoxifeni1)-2-propilacetoxiJ-etilJ --piperazina; e N,N'-bis£2- £2-_n-butil-2-(3,4-dimetoxifenil )-acetoxi J-etil]--piperazina; assim como os compostos representativos seguintes: N- [3- (4-n_-butoxif en i l)-3-oxopropilJ-N'-[2-(2-fenil-2-etil-acetoxi)-etil]-piperazina; N- [3- (4-metoxifenoxi)-fropiJ^,-£2-( 2-f en i 1 -2-et í 1 acetoxi )-eti l]--piperazina; Ν-ϋ*2-(2-fenil-2-etilacetoxi )-etil J^-W-O^^-trimetoxiben-zoil)-piperazina; 2-^1-(2-feni 1-2-eti lacetoxi)-eti 1-4-piperazina J-acet-2,6--dímetilanilida; N,N'-bisZT2-(2-feni1-2-etilacetoxi)-etilJ-Ν,Ν'-dimeti1 etile-nodiamina; N,N'-bis£ 2-(2-feni1-2-eti1acetoxi)-eti1„7-N,N'-dimeti1-1,3--propilenodiamina; Ν,Ν'-bis^ 2-(2-fenilbutirilamino)-eti1,7-piperazina; N,Nl-bís£,2-(2-fenil-2-etilacetoxi)-etilJ7-N,Nl-dietiletile-nodi ami na; N,N1 -bi 2-(2-fenil-2-etilacetoxi)-etillJ-N,Nl-dietil-1,3--propi1enodiamina; e N,Nl-bis£T2-(2-feni1-2-etilacetoxi)-etil J-homopiperazina; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico.
Além de possuírem uma acção espasmolítica antícolinérgica e anestésica local, os compostos tal como se mencionou anteriormen-te, têm acção no restabelecimento da sensibilidade aos fármacos nas células cancerosas que se tornaram resistentes a diversos fármacos.
Estas células cancerosas são caracterizadas pelo facto de serem resistentes a uma grande variedade de agentes anti-tumor e portanto, tornarem-se cada vez mais difíceis de tratar. Os compostos de fórmula geral I, incluindo os compostos descritos na memória descritiva da patente de invenção britânica P 883013, e os seus sais reduzem esta resistência e, deste modo, aumentam muito a eficácia de fármacos convencionalmente utilizados na qui -8
mioterapia. Estas propriedades podem ser testadas de acordo com o método descrito em Br. J. Câncer, _50 ( 1984) 501 utilizando células de leucémia murina P388 e a sub-linha resistente à adriamici-na designada por P388/ADR. 0 Quadro seguinte apresenta um número representativo de compostos de fórmula geral I. A: representa a concentração inibidora da taxa de crescimento das células P388 em 50¾ (Cl^g, jiM); B: é a CI5Q para a sub-linha P388/ADR resistente à adriamicina; C: é a CI5Q para células P388/ADR, medida na presença de uma concentração subtóxica de adriamicina (0,2 jjM).
Para algum destes compostos, o Quadro seguinte apresenta ainda os dados de toxicidade ("T", DL^g, mg/Kg i.p. após administração de uma dose única a murganhos). -9
QUADRO
Composto A B C T 1774 >60 >60 1,2 ca.200 1775 60 60 1,5 1776 30 30 0,8 200-400 1777 60 60 1,2 1778 30 20 1,0 1779 60 40 1,0 1835 120 120 1,2 ca.200 1838 20 20 O ΓΟ 200-400 1839 >60 >60 0,2 200-400 1843 7 8 0,45 480 1 - teste 60 60 1,2 ' 480 29 teste 20 45 0,45 h 00-200 480 3S teste 45 60 1,0 > 1849 12 10 0,2 1850 20 20 °,2 1853 60 60 1,2 1854 20 45 0,2 1774 é Dicloridrato de 3-β-(2-feni1-2-eti1acetoxi)-eti I-4-piperazinoJ-2, 6-dimeti1 ani 1 ida; 1775 é Dicloridrato de N,N'-bis[2-[2-(2-fluorofenil)-2-eti-lacetoxiJ-etil]-piperazina; 1776 é Dicloridrato de N,N'-bis[2-[2-(2-metilfenil)-2-eti-lacetoxij-etil]-piperazina; 1777 é Dicloridrato de N,N'-bis[2-[2-(4-fluorofenil)-2-eti-lacetoxij-etilj-piperazina; 1778 é Dicloridrato de N,N'-bis[2-[2-(4-clorofenil)-2-eti-lacetoxi)-etil]-piperazina; 1779 é Dicloridrato de N,Nl-bis[’2-£2-(2-clorofenil)-2-eti-1 acetoxij-etilj-piperazina; 1835 é Dicloridrato de N,Nl-bisf2-[2-(3,4-dinietoxifenil)--2-etilacetoxi-Jetilj-piperazina; 1838 é Dicloridrato de N, N 1 -bis[2-(2-n_-propi 1-2-feni lacetoxi ) -eti ij-piperazina; 1839 é Dicloridrato de N,N1-bis(2-difenilacetoxieti1)-pipe-razina; 1843 é Dicloridrato de N,N1-bis[ 3-(2-feni1-2-etilacetoxi)--propiij-piperazina; 480 é Dicloridrato de N,N‘-his[*2-(2-fenil-2-etilacetoxi )--etilj-piperazina; 1849 é Dicloridrato de Ν,Ν'-bis- [Φ -n-buti1-2-(3,4-dime-toxifeni 1 l-acetoxij-etilj-piperazina; 1850 é Dicloridrato de N,N'-bisf2-£*2-(3,4-dimetoxifenil)--2-propi lacetoxi-Jeti I-J pi peraz i na; 1853 é Dicloridrato de 3-fl-(2-difenilacetoxietil)-4-pipe-razinoJ-propion-2,6-dimeti lani 1 ida; e 1854 é Dicloridrato de N,N'-bisf2-(2,2-difenil-2-metilace-toxi)-etilJ-piperazina.
Tendo em vista a sua capacidade para restabelecer a sensibilidade aos fármacos de células cancerosas que se tornaram resistentes a vários fármacos, os compostos de fórmula geral I, incluindo os descritos na patente de invenção britânica Ns 883013, e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico podem ser utilizados na terapêutica dos tumores malignos e das correspondentes metástases em associação com um ou mais agentes antineoplásicos convencionais, sendo os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido, por um lado, e os agentes antineoplásicos, por outro lado, administrados simultaneamente (em associaçóes determinadas ou ad-hoc), separadamente ou com intervalos.
Os agentes antineoplásicos convencionais que podem ser utilizados em associação com os compostos de fórmula geral I ou com os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico incluem, por exemplo, os alcabóides da Vinca ou epi-podofilotoxinas (designadamente vincristina, vinblastina, vinde-siana, etoposina, teriposídeo, etc.); antibióticos (designadamente adriamicina, damnorrobicina, bleomicina, mitramicina, etc.); um agente de interquelação (como o amonafide); antimetabolitos (como por exemplo o fluoruracilo); agentes alquilantes (como a ciclo-fosfamida, ifosfamida, sulfosfamida, trofosfamida, etc.) e outros .
Tal como se referiu anteriormente, os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, por um lado, e os agentes antineoplásicos, por outro, podem-se administrar simultânea ou separadamente ou com intervalos. De preferência, os compostos de fórmula geral I e -12
os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico são administrados primeiro, convenientemente per os, seguidos da administração do agente ou agentes antineoplásicos convencionais, convenientemente per os ou po'n via parenteral. A dose do agente ou agentes antineoplásicos convencionais pode ser menor ou similar à administrada na terapêutica convencional. A dose dos compostos de fórmula geral I e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico depende da idade, da doença, do peso do doente, assim como da via de administração.
Normalmente, as doses dos compostos de fórmula geral I e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico estão compreendidas entre cerca de 1 e cerca de 50 mg/Kg de peso do corpo para a administração oral e entre cerca de 0,1 e cerca de 3 mg/Kg de peso do corpo para administração parental que se efectua, de forma conveniente, por uma injecção em bo-lus ou por perfusão endovenosa lenta. No entanto, as doses referidas anteriormente são apenas indicadas a título de exemplos e podem ser modificadas pelo médico assistente de acordo com a sua avaliação, dependendo da gravidade da doença.
De acordo com a presente invenção, proporcionaram-se também produtos que contêm um composto de fórmula geral I ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista fisiológico e o agente antineoplásico convencional sob a forma de uma preparação associada para a terapêutica simultânea, separada ou sequencial de tumores malignos e das correspondentes metástases.
Constitui ainda um aspecto da presente invenção, proporcionar um método de tratamento de tumores malignos e das correspon- dentes metástases num ser humano ou num animal que consiste em administrar simultaneamente, separadamente ou com intervalos uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de fórmula geral I ou de um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista fisiológico, em associação com um ou mais agentes antineoplasicos convencionais.
Tal como se referiu anteriormente, os compostos de fórmula geral I que não estão descritos na patente de invenção britânica N9 883013, fazem parte da presente invenção. Estes compostos podem, de acordo com a presente invenção, preparar-se por um processo que consiste em: a) fazer-se reagir um composto de fórmula geral X-(CHR)ffl-N-(CH2)n-N-Zy <”) R ^ R3 com um composto de fórmula geral R4y * Qy UII) em que R^, R2, R^y, X, R, m e n têm os significados definidos antes e Zy e Qy representam grupos que reagem um com 0 outro para formar um composto de fórmula geral I que tem 0 grupo desejado de fórmula geral -(CHR3)p-Y; ou b) fazer reagir um composto de fórmula geral (IV)
Zx-N-(CH2)n-N-(CHR3)p-v com um composto de fórmula geral R4x'Qx (V) em que R1, R2, Y, m, p e R4x têm os significados definidos antes e Ζχ e Qx representam grupos que reagem um com o outro para formar um composto de fórmula geral I que tem o grupo pretendido de fórmula geral X-(CHR) -; ou c) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual os grupos de fórmulas gerais X-(CHR) - e Y-(CHRo)- são idênti- NI O p cos, fazer reagir um composto de fórmula geral
Zx-N-(CH2)n-N-Zy (VI) R1 R2 em que R,, R2, Ζχ, Z e n têm os significados definidos antes y e Z e Z são iguais, com um composto de fórmula geral III (ou x y IV).
Por exemplo, se se pretender obter um composto de fórmula geral I na qual Y representa um grupo de fórmula geral R^y-COO- ou R^y-CONH-, então o composto de fórmula geral II utilizado Zy deve representar um grupo de fórmula geral -(CHRo) -OH ou
o P -(CHRsJp-NH^ e no composto de fórmula geral III utilizado Qy deve representar um grupo de fórmula geral -CO-L na qual L representa um grupo removível, tal como um átomo de halogéneo, por exemplo de cloro, ou um grupo alcoxi, por exemplo metoxi ou eto-xi.
Identicamente, se se pretende um composto de fórmula geral I na qual X representa um grupo de fórmula geral R^-COO- ou R^-CONH-, então, no composto de fórmula geral IV utilizado, Ζχ deve representar um grupo de fórmula geral -(CHR)m~0H ou -NHg e no composto de fórmula geral V utilizado Qx deve representar um grupo tal como se definiu antes para Q . «/
Num processo para a preparação de compostos de fórmula geral I, quando num composto inicial de fórmula geral III ou V utilizado, L representa um átomo de halogéneo, é conveniente que a reacçHo se realize no seio de um dissolvente anidro como, por exemplo, o clorofórmio, e na presença de uma base, tal como pi-ridina; quando, num composto inicial de fórmula geral III ou V utilizado, L representa um grupo alcoxi, a reacção realiza-se, de forma conveniente, sob as condições utilizadas convencionalmente para permuta azeotrópica de éster catai izada por uma base, de preferência utilizando um dissolvente orgânico como, por exemplo, o dioxano ou o tolueno, e um alcóxido de metal alcalino, como, por exemplo, o metóxido de sódio como catalisador.
Como exemplo alternativo, para a preparação de qualquer composto de fórmula geral I, no composto inicial de fórmula geral II utilizado Zy pode representar um átomo de hidrogénio e num composto inicial de fórmula geral III utilizado Qy pode representar um grupo de fórmula geral -C0(CHR3)pL1, -C00-(CHR3)p-L1, -C0NH(CHR3)pL, NHC0-(CHR3)p-L1, ou -0-(CHR3)p-L1 em que L1 representa um grupo removível tal como um átomo de halogéneo, por exemplo um átomo de bromo.
Identicamente, para se preparar qualquer composto de fórmu- -16-
la geral I, no composto inicial de fórmula geral IV utilizado Z a pode representar um átomo de hidrogénio e no composto inicial de fórmula geral V utilizado Q pode representar um grupo de fórmula
A geral -C0(CHR3)rnL1, -C00-(CHR3)m-L1s -C0NH(CHR3)mL1 , -NHC0-(CHR3)m-L1s ou -0-(CHR3)m-L1 em que L1 tem o significado definido antes.
Nos processos citados anteriormente, para a preparação de compostos de fórmula geral I, quando se utiliza um composto inicial de fórmula geral III ou V em que o grupo representa um átomo de halogéneo, a reacção realiza-se de forma adequada no seio de uma amida orgânica como dissolvente, por exemplo, a dime tilformamida, e na presença de uma base, tal como um carbonato de um metal alcalino ou de um hidrogeno carbonato de um metal alcalino, por exemplo o carbonato de potássio anidro.
Deve considerar-se que é possível preparar um composto de fórmula geral I na qual os grupos de fórmulas gerais X-(CHR)m- e Y-(CHRo) - são iguais a partir de um composto inicial de fórmula ο μ geral VI, num único passo, representando na fórmula geral VI Z e
A Ζ^ grupos iguais e sendo o segundo reagente um composto de fórmula geral III ou V. Isto presume que as reacçóes concorrentes não causam problemas apreciáveis.
Pode preparar-se facilmente compostos de fórmula geral II ou IV como descrito anteriormente, mediante reacção de um compos to de fórmula geral VI com um composto de fórmula geral R4X~QX (V) ou R4y-Qy (III), em que o respectivo grupo final representado por Z ou 1 tem o significado definido antes e é eventual-y * -17- mente protegido, e em que os grupos R^x, R^y, Qx e Qy têm os significados definidos antes. E evidente, que são possíveis variações e extensões dos métodos descritos anteriormente, permitindo a obtenção de outras variações nos substituintes, Deve também considerar-se que pode ser necessário proteger certos grupos sensíveis durante os vários processos, por exemplo, ser necessário proteger um grupo sensível representado por Z ou Z , num composto de fórmula geral λ y II ou IV, respectivamente, mas esta protecção e subsequente des-protecçio é do conhecimento dos especialistas na matéria.
Os compostos de fórmula geral I têm carácter básico e podem, se apropriado, serem convertidos nos seus sais de adi.ção de ácido, aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, particularmente em cloridratos. Estes sais podem ser preparados de forma vantajosa fazendo reagir, em proporçoês aproximadamente este-quiométricas, um ácido orgânico ou inorgânico com um composto de fórmula geral I. Podem preparar-se os sais sem se fazer o iso lamento intermédio da base correspondente.
Constitui ainda um aspecto da presente invenção, proporcio nar os compostos de fórmula geral I que não estão descritos na patente de invenção britânica N9 883013 e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, para aplicação como substâncias terapeuticamente activas, particularmente para se utilizarem como adjuvantes em oncologia ou como agentes espasmolíticos, anticolinérgicos ou anestésicos locais; composições farmacêuticas que contêm estes compostos ou sais; e um processo para a preparação dessas composições.
Os compostos de fórmula geral I incluem os compostos des- -18- ‘ / critos na patente de invenção britânica N5 883013 e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas para administração entérica ou pa-renterica. Os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, podem-se administrar, por exemplo, por via oral, designadamente, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas· de gelatina mole ou de gelatina dura, soluções, emulsões ou suspensões; por via rectal, por exemplo, sob a forma de supositórios; ou por via parentérica, por exemplo, sob a forma de uma injecção ou de uma solução para perfusão ou de injecções em bolus. A preparação das composições farmacêuticas pode efectuar--se de uma maneira convencional incorporando os compostos de fórmula geral I ou os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, eventualmente em associação com outras substâncias com valor terapêutico, particularmente agentes antineoplásicos convencionais, uma forma de administração galé-nica conjuntamente com veículos líquidos ou sólidos com compatibilidade terapêutica, inertes, não tóxicos, apropriados e, se adequado, agentes adjuvantes farmacêuticos habituais.
Como veículos são apropriados tanto os veículos inorgânicos como os veículos orgânicos. Deste modo, para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura podem-se utilizar como veículos, por exemplo, a lactose, o amido de milho ou' os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais. São veículos apropriados para cápsulas de gelatina -19 / -·!*» mole, por exemplo, os óleos vegetais, as ceras, os polióis líquidos e semi-sólidos e gorduras (dependendo da natureza das substâncias activas, por vezes não são, contudo, necessário veículos para as cápsulas de gelatina mole). São veículos apropriados para a preparação de soluções e xaropes , por exemplo, a água, os polióis, a sacarose, o açúcar invertido e a glucose. São veículos apropriados para soluções injectáveis, por exemplo, a água, os álcoois, os polióis, a glicerina e os óleos vegetais. Constituem veículos apropriados para supositórios, por exemplo, os óleos naturais ou endurecidos, as ceras, as gorduras, e os polióis líquidos e semi-sólidos.
Como agentes adjuvantes farmacêuticos podem utilizar-se os agentes de conservação usuais, agentes solubi1izantes, agentes estabi1izantes, agentes humidificantes, agentes emulsionantes, agentes que melhoram o paladar, tais como os agentes edulcoran-tes e apaladantes, agentes de coloração, sais para alteração da pressão osmótica, agentes tampão, agentes de revestimento e agentes antioxidantes.
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a presente invenção, mais pormenorizadamente, mas não são considerados como limitativos do seu âmbito, em qualquer aspecto. EXEMPLO 1
Dicloridrato de N-{3-(4-in-butoxifenil)-3-oxopropil]-N,-j2-- (2-feni 1-2-eti lacetoxi) -eti l]J-piperazina.
Dissolveram-se 16\7g(0,05 mole) de N-3-(4-n-butoxifeni1)--3-oxopropi1-N'-(2-hidroxieti1)-piperazina (preparada pela reac-ção de Mannich a partir de 4-n-butoxiaçetofenona e de N-(2-hi- -20/ // droxietil)-piperazina) e 4,75 g (0,06 mole) de piridina em 50 ml de clorofórmio anidro e adicionaram-se, gota a gota, 10,0 g (0,55 mole) de cloreto de 2-feni1-2-etilacetilo. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente, submeteu-se a refluxo durante 30 minutos e lavou-se com 50 ml de água. Separou--se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo numa pequena quantidade de etanol e con-verteu-se no dicloridrato por adição de ácido clorídrico etanó-lico. Recristalizou-se o precipitado do produto em título em etanol. P.F. : 186°C. EXEMPLO 2
Dicloridrato de 3-Jj - (2-feni 1-2-eti lacetoxi )-eti 1-4-piperazino]] -propion-2,6-dimeti 1ani1 ida. A uma solução de 15,25 g (0,05 mole) de 3-fl-(2-hidroxíetí 1 )--4-piperazino]-propion-2,6-dimetilanilida (preparada a partir de 3-bromo-propion-2,6-dimetilani1 ida e de N-(2-hidroxietil)-pipera-zina em dimetilformamida na presença de carbonato de potássio) e 4,75 g (0,06 mole) de piridina em 50 ml de clorofórmio anidro, adicionaram-se, gota a gota, 10,0 g (0,055 mole) de cloreto de 2-fenil-2-etilacetilo. Tratou-se a mistura do modo descrito no Exemplo 1, obtendo-se o composto em título. P.F.: 197°C (etanol). EXEMPLO 3
Cloridrato de N-[2-(2-feni1-2-etilacetoxi)-etilJ-N'-(3,4,5--trimetoxibenzoi1)-piperazina.
A uma solução de 16,2 g (0,05 mole) de N-£2-(2-fenil-2--etilacetoxi)-etilJ-N'-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)-piperazina e 4,75 g (0,06 mole) de piridina em 50 ml de clorofórmio anidro, adicionaram-se, gota a gota, 10,0 g (0,055 mole) de cloreto de 2-feni1-2-etilaceti lo. Tratou-se a mistura reaccional do modo descrito no Exemplo 1, obtendo-se o composto em título. P.F.: 207°C (etanol). EXEMPLO 4
Dicloridrato de N,N'-bis[2-£2-(3,4-dimetoxifenil)-2-etilJ--acetoxi)-etilJ-piperazina. A uma solução de 11,9 g (0,05 mole) de 2-(3,4-dimetoxife-nil)-2-etilacetato de metilo e 3,4 g (0,04 mole) de Ν,Ν'-bis-(2-hidroxieti1)-piperazina em 100 ml de dioxano anidro, adicionou-se uma solução de 0,1 g de sódio (0,0043 átomo-grama) em 1 ml de metanol. Dissolveu-se o resíduo numa pequena quantidade de ácido clorídrico etanólico, precipitando-se o produto em título com éter. Filtrou-se o precipitado e recristalizou-se em etanol. P.F.: 187°C. EXEMPLO 5
Dicloridrato de N-[3-(4-metoxifenoxi)-propi lj-N1 - £?-(2-feni1--2-etilacetoxi)-eti1 j-piperazina. A uma solução de 14,7 g (0,05 mole) de N-(2-hidroxieti1)--Ν'-3-(4-metoxifenoxi)-propilpiperazina (preparada a partir de -22- brometo de 3-(4-metoxifenoxi)-propilo e de N-(2-hidroxietil)--piperazina em dimeti lformamida na presença de carbonato de potássio) e de 14,25 g (0,075 mole) de 2-feni1-2-eti1 acetato de metilo em 100 ml de dioxano anidro, adicionou-se uma solução de 0,1 g de sódio (0,0043 átomo-grama) em 1 ml de metanol. Destilou-se, em seguida, lentamente o dissolvente durante 6 horas. Dissolveu-se o resíduo numa pequena quantidade de ácido clorídrico etanólico e precipitou-se o produto impuro com éter die-tílico. filtou-se e recristalizou-se com etanol. P.F.: 1890C- EXEMPLO 6
Dicloridrato de N,N'-bis[2-(2-fenil-2-etilacetoxi)-etilJ--Ν,Ν'-dimetiletilenodiamina. A uma solução de 4,4 g (0,025 mole) de N,N'-bis(2-hidro-xieti1)-N,N1-dimetiletilenodiamina e de 14,25 g (0,075 mole) de 2-feni1-2-etilacetato de metilo em 100 ml de dioxano adicionou-se uma solução de 0,1 g (0,0043 átomo-grama) de sódio em 1 ml de metanol anidro. Em seguida, destilou-se o dissolvente lentamente durante 6 horas. Tratou-se o resíduo do modo indicado no Exemplo 1 para se obter o composto em título. P.F.: 204°C (etanol). EXEMPLO 7
Outros exemplos que se prepararam pelos processos análogos aos descritos nos Exemplos 1 a 6 incluem: -25* Λ·' a) Dicloridrato de 2-£l-(2-fenil-2-etilacetoxi-4-piperazinoJ--acet-2,6-dimetilanilida, P.F.: 244°C (dec.) b) Dicloridrato de N,N1 -bis £2-jj2-(2-f luorofeni 1 )-2-etilaceto-xi]-eti lj-piperazina, P.F.: 217°C (dec.) c) Dicloridrato de N,N1-bis£2-£2-(2-metilfeni1)-2-eti1aceto-xi]-etil]-piperazina, P.F.: 218°C (dec.) d) Dicloridrato de N,N1-bis-\l-ζ2-(4-f1uorofeni1)-2-eti1ace-toxij-etilj piperazina, P.F.: 214oC (dec.) e) Dicloridrato de N;N1-bis[2-^2-(4-clorofeni1)-2-eti1aceto-xij-etil]-piperazina, P.F.: 212°C (dec.) f) Dicloridrato de N,N'-bis-f2-[2~(2-clorofenil)-2-etilaceto-xij-eti lj-piperazina, P.F.: 205°C (dec.) g) Cloridrato de N-2-f2-(2-clorofenil)-2-etilacetoxiJ-etil--N1-2-(2-clorofeni1)-2-eti1acetilpiperazina, P.F.: 169°C (dec.) h) Dicloridrato de N,N1-bis-^2-(2~feni1-2-etilacetoxi)-etiij--N,N'-dimeti1-1,3-propilenodiamina, P.F.: 182°C (etanol) i) Dicloridrato de N,N1-bis £2-(2-feniIbutiri1amino)-etilj--piperazina, P.F.: 227°C (dec.) (etanol); base P.F.: 149°C (acetato de etilo) j) Dicloridrato de N,N1-bis[3-(2-feni1-2-etilacetoxi)-propi lj -- piperazina, P.F.: 228°C (dec.) (etanol) k) Dicloridrato de N,N1-bis£3-(2-feniIbutirilamino)-propi lj--piperazina, P.F.: 144°C (acetato de etilo), P.F.: 210°C (dec.) (etanol) l) Dir-bidrogeno-oxalato-de'Nj.N' - bis£2-{2-feni 1-2-etilacetexisti fJ-N,N'-dietil et ilenodiamina dicloridrato, P.F.: 132°C (etanol), P.F.: 106°C (etanol) m) Di-hidrogeno-oxalato de N,N'-bis[2-(2-fenil-2-etilacetoxi) -etil]-N,N1-dieti 1 -1,3-propilenodiamina, P.F.: 1120C (etanol) n) Dicloridrato de N, N 1 -bi s [*2-(2-fenoxibuti ri loxi)-eti l\-pipe razina, P.F.: 180°C (dec.) (etanol) o) Di-hidrogeno-maleínato de N,N'-bis[2-(2-fenil-2-etilaceto-xi)-eti lj-homopiperazína, P.F.: 107-108°C (etanol) p) Dicloridrato de 3-£l-(2-difenilacetoxieti1)-4-piperazinoJ--propion-2,6-dimeti lani 1 ida, P.F.:..191,5 °C (i sopropano 1) q) Dicloridrato de Ν,Ν1-bisf2-(2,2-difenil-2-metilacetoxi)--etilj-piperazina, P.F.: 300°C (dec) r) Dicloridrato de N,N1-bis [2-£2-n-buti1-2-(3,4-dimetoxife-ni 1)-acetoxijeti lj-piperazina, P.F.: 158°C (isopropanol) e s) Dicloridrato de N,N1 -bisfz-p- (3,4-dimetoxifeni1)-2-propi 1 acetoxij-eti1^-piperazina, P.F.: 185°C (isopropano1). EXEMPLO 8
Podem ainda preparar-se outros compostos pelos processos análogos aos descritos nos Exemplos 1 a 6, que incluem:
Dicloridrato de N-£2-£bis(3-metoxi-4-n-propoxifenil)-ace taminoj-eti ij - N'-(3,4,5-trimetoxibenzi1)-piperazina;
Dicloridrato de N,N'-bisj2-[bis-(3-metoxi-4-ji-propoxife-ni1)-acetilaminoj-etilj-piperazina;
Dicloridrato de N,N'-bis£5,5-bis(3-metoxi-4-n_-propoxife-nil)-4-oxapentilJ-piperazina; // -25-
Dicloridrato de N,N'-bis£5-ciclo-hexil-4-oxo-5-(3,4,5-trime-toxifenil)-pentil_7-piperazina;
Dicloridrato de N-£*3-£bis(3-metoxi-4-n_-propoxifenil)-ace-ίϋθπιίηο^-ρΓορΠ^Γ-Ν1-^2-(3,4,5-trimetoxifeniIcarbamoiloxi )--etil«7-piperazina; e
Dicloridrato de N- r 2-zTz - (4-(n_-propoxi -1 -naf t i 1 )-2-propi la-cetilaminoj|,-etil12-Ni-<£*2-£‘bis(4-etoxifenil)-acetilainino^-etil^7--piperazina. EXEMPLO 9
Podem preparar-se por um processo convencional composições farmacêuticas com a composição seguinte e contendo como substância activa:
Dicloridrato de 3-^'l-(2-fenil-2-etilacetoxi)-etil-4-pipe-razinoJT-propion-2,6-dimetilanilida;
Dicloridrato de N,N1-bis£2-£*2-(3,4-dimetoxifeni1)-2-eti1 -acetoxi J^-eti1 J-piperazina;
Dicloridrato de N,N1 -bis/. 2-/.2-(3,4-dimetoxifenil )-2-propi-lacetoxi J-eti l_J7-piperazina;
Dicloridrato de 3-£ 1 -(2-difeni1acetoxieti1)-4-piperazinoJJ--propion-2,6-dimetilanilida; ou
Dicloridrato de N,N1-bis£ 2-(2-feni1-2-eti1acetoxi)-eti1J--piperazina. -2&- φ-r a) Comprimidos
Substância activa Lactose
Amido de milho
Polivinílpirrolidona
Talco
Estearato de magnésio
Peso por comprimido 275 mg 135 mg 70 mg 15 mg 3 mg 2 mg comprimido 500 mg b) Cápsulas por cápsula
Substância activa 370 mg Lactose 100 mg Amido de milho 20 mg Talco 9 mg Estearato de magnésio 1 mg'
Enchimento da cápsula 500 mg c) Solução injectável por 5 ml de solução 40 mg 42,5 mg 5 ml q.b.p.
Substância activa Cloreto de sódio Agua para injectáveis
Solução para perfusão por 250 ml de solução 300 mg 3 mg 250 ml é um sal de vista fisio-um agente
Substância activa
Sulfato de vincristina
Solução fisiológica de cloreto de sódio q.b.p.
Contendo, além da substância activa (isto adição de ácido aceitável sob o ponto de lógico de um composto de fórmula geral I) antineoplásico usual.

Claims (16)

  1. REI VINDICAÇÕES 1.- Processo.para a preparação de compostos de fórmu la geral (I) X-(CHR) ) -N— (CHR.,) -Y m i ^ η I j p R 1 R 2 na qual R e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou arilo ou aralquilo comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo .ou grupos alcoxi ou alquilo C^_j, comportando, eventual mente, os grupos alquilo, por sua vez, como substituinte um átomo de halogéneo; Rl e 1^2' iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^ ou arilo ou aralquilo eventualmente substituído, sendo os grupos substituintes os indicados antes, ou R^ e R0 representam, considerados conjuntamente, um grupo alquileno com 2 a 3 átomos de carbono; m e p, iguais ou diferentes, representam, cada um, zero ou um número inteiro de 1 a 3; n representa o número inteiro 2 ou 3; X representa um grupo de fórmula geral R4x-CO-, R^x-COO-, R^-CQNH-, R^-NHCO- ou R^x-0- em que R^x representa um grupo arilo, aralquilo ou arilo-xialquilo substituído sendo os grupos substituintes· os indicados antes e comportando o radical alquilo, nos grupos aralquilo e ariloxialquilo, 1 a 5 átomos de carbono e, eventualmente, um grupo ci-cloalquilo como substituinte; e Y representa um grupo de fórmula geral R^-CO-, R4y-COO-,. R4y-CONH-, R4y-NHCO ou R4y-0- em que R4y/ que pode ser igual ou diferente de R4x, tem o significados definido antes para esse símbolo; com a condição de n não representar o número inteiro 2 quando R^ e R2 representam, considerados conjuntamente, um grupo -(Cí^^; m e p representam, -30-
    cada um, um número inteiro de 1 a 3, representando R e Rj um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e sendo 3 o número máximo de átomos de carbono que comportam cada um dos grupos de formula geral -(CHR)m- e {CHR^Jp; e X e Y representam, cada um, respectivamente, um grupo de fórmula geral
    "b R„— <, ,>— CH-COO- V_/ I respectivamente^ a em que Ra e R^ representam., cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou arilo ou aralquilo e R^, Rc, Rg e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, caracterizado pelo facto. (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral (II) X-(CHR) -N-(CHL) -N-Z m | δ n | y 1 R na qual R^, R2, X, R, m e n têm os significados definidos antes, e representa um grupo reactivo, ¢-- -31 JT com um composto de fórmula geral (III) R„ -Q 4y y na qual R^ tem os significados definidos antes, e Qy representa um grupo capaz de reagir conjunta-. mente com o grupo representado pelo símbolo Z^, para se obter um.composto de fórmula geral I que comporta o grupo pretendido de fórmula geral -(CHR^Jp-Y; ou . . íx-N-(CH2)n-N-(cHR3)p. R, R„ (b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral Z..-N- (CH0)'_-N- (CHR-,) _-Y (IV) na qual R^, R2, Y, n e p têm os significados definidos an tes, e Ζχ representa um grupo reactivo, com um composto de-fórmula geral (V) R4x“^x na qual R4x tem os significados definidos antes, e Qx representa um grupo capaz de reagir conjuntamente com o grupo representado pelo símbolo Z , para se obter um composto de fórmula geral I.que comporta o gru po pretendido de fórmula geral X-(CHR)m-? ou (c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os grupos de fórmula geral X-(CHR)e Y-ÍCHR^Jp- são si -32- / // milares, de se fazer reagir ura composto de fórmula geral (VI) Zx-F-<CH2>n-f-Z, na qual R^, R2, Ζχ, e n têm os significados· definidos antes, sendo Z e Z similares, λ y com um composto de fórmula geral III ou.IV, definidas antes; e de se converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I resultante em um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista fisiológico.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 3-[1- (2-fenil-2-etilacetoxi.) -etil-4-piperazi-no]propion-2,β-dimetilanilida ou de um seu sal de adição de áci do aceitável sob o ponto de vista fisiológico, caracterizado pe lo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de N,Ν'-bis[2-[2-(2-metilfenil)-2-etilaceto-xi]etil]piperazina ou de um seu sal de adição de ácido aceitável sob 0 ponto de vista fisiológico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos . -33-
  4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de NrN,-bis[2-[2-(3,4-dimetoxifenil)-2-etilaceto-xi]etil]piperazina ou de um seu sal de adição de ãcido aceitável sob o ponto de vista fisiológico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de Ν,Ν'-bis[2-(2,2-di£enil-2-metilaceto-xi)etil]piperazina ou de um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista fisiológico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  6. 6.- Processo.de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 3-[l-(2-difenilacetoxietil)-4-piperazino]propion--2,6-dimetilanilida ou de um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista fisiológico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  7. 7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de N,N*-bis[2-(2-(3,4-dimetoxifenil)-2-propilaceto-xi]etil]piperazina ou de um seu sal de adição de ãcido aceitável sob o ponto de vista fisiológico, caracterizado pelo facto -34- -34- / /: ff de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  8. 8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de N,N'-bis[2-[2-n-butil-2-(3,4-dimetoxifenil)aceto-xi]etil]piperazina ou de um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista fisiológico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  9. 9. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas com acção espasmolítica, anticolinérgica ou anestésica local em situações do foro oncológico, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de fórmula geral I, preparados pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um sal de adição de ácido desses compostos aceitável sob o ponto de vista fisiológico, eventualmente em .associação com uma ou mais substâncias com interesse terapêutico e/ou um ou mais excipientes inertes sob o ponto de vis.ta terapêutico.
  10. 10. - Processo para a preparação de composições farma cêuticas para utilização no tratamento de tumores malignos e de metastases correspondentes, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica uma quantidade terapeu- -35- f ticamente eficaz de um ou mais compostos de fórmula geral I, pre parados pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e gue apre sentam capacidade para restabelecer a sensibilidade de células cancerosas a agentes antineoplásicos, ou de um sal de adição de ácido desses compostos aceitável sob o ponto de vista farmacêuti co, eventualmente em associação com um ou mais agentes antineoplásicos convencionais e um ou mais excipientes inertes sob o ponto de vista terapeuticamente.
  11. 11-- Processo de acordo com a reivindicação 10, carac terizado pelo facto de se utilizar como agente antineoplásico convencional um alcaloide da Vinca, uma epipodofilotoxina, um antibiótico, um intercalador, um antimetabolito ou um agente al quilante.
  12. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 11, carac terizado pelo facto de - se utilizar como agente antineoplásico convencional a vincristina, a vinblastina, a vindesina, o etopo-sídeo, o teniposldeo, a adríamicina, a daunorrubicina, a bleomi-cina, a mitramicina, o amonafide, o fluoruracilo, a ciclofosfami da, a ifosfamida, a sulfosfamida.ou a trofosfamida.
  13. 13. - Método para o tratamento de tumores malignos e de metastases correspondentes, caracterizado pelo facto de se administrar a um doente uma quantidade eficaz, compreendida en-
    .'ψ / tre 1 a 50 mg/Kg de peso corporal guando administrada por via oral e entre 0,1 e 3 mg/Kg de peso corporal quando administrada por via parentérica, de um ou mais compostos de fórmula geral I, preparados pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e que apresentam acção espasmolxtica, anticolinérgica ou anestésica local, ou de um sal de adição de ácido desses compostos aceitável sob o ponto de vista fisiológico, eventualmente em associação com uma ou mais substâncias com interesse terapêutico.
  14. 14.- Método para o tratamento de tumores malignos e de metastases correspondentes, caracterizado pelo facto de se administrar a um doente uma quantidade eficaz, compreendida entre 1 e 50 mg/Kg de peso corporal quando.administrada por via oral e entre 0,1 e 3 mg/Kg de peso corporal quando administrada por via parentérica, de um ou mais compostos .de fórmula geral I, preparados pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e que apresentam capacidade para restabelecer a sensibilidade de células cancerosas a agentes antineoplásicos, ou de um sal de adição de ácido desses compostos aceitável sob o ponto de vista fisiológico, eventualmente em associação com- um ou mais agentes antineoplásicos convencionais e um ou mais excipientes inertes sob o ponto de vista terapêutico.
  15. 15.- Método de acordo com a reivindicação 14, caracte V 37·
    rizado pelo facto de se utilizar como agente antineoplásico convencional um alcaloide da Vinca, uma epipodofilotoxina, um antibiótico, um intercalador, um antimetabolito ou um agente alqui-lante.
  16. 16.- Método de acordo com a reivindicação 15, caracte rizado pelo facto de se utilizar como agente antineoplásico convencional a vincristina, a vinblastina, a vindesina, o etoposí-deo, o teniposídeo, a adriamicina, a daunorrubicina, a bleomici-na, a mitramicina, o amonafide, o fluoruracilo, a ciclofosfami-da, a ifosfamida, a sulfosfamida ou a trofosfamida. Lisboa, 22 de Fevereiro de 1991
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