MC2225A1 - Derives de diamine - Google Patents
Derives de diamineInfo
- Publication number
- MC2225A1 MC2225A1 MC912171A MC2171A MC2225A1 MC 2225 A1 MC2225 A1 MC 2225A1 MC 912171 A MC912171 A MC 912171A MC 2171 A MC2171 A MC 2171A MC 2225 A1 MC2225 A1 MC 2225A1
- Authority
- MC
- Monaco
- Prior art keywords
- formula
- group
- carbon atoms
- represent
- physiologically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/10—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
/ *
1
DERIVES DE DIAMINE
La présente invention concerne des dérivés de diamine.
Le brevet britannique n° 883013 décrit un certain nombre de pipérazines N,N*-disubstituées dont il est dit qu'elles ont des propriétés atropini-que, anti-histaminiques, spasmolytiques, anti-émétiques et anesthésiques.
De façon surprenante, on a maintenant trouvé qu'un certain nombre des dérivés de diamine, y compris ceux qui sont décrit dans le brevet britannique n° 883013, sont actifs pour rétablir la sensibilité médicamenteuse des cellules cancéreuses qui sont devenues multirésistantes aux médicaments. Ils ont donc une utilité potentielle comme adjuvants en oncologie.
Ainsi, selon l'aspect le plus large de l'invention, il est fourni l'utilisation d'un composé de formule I
X-(CHR)m-N-(CH2)n-N-(CHR3)p-Y I
I I
R1 R2
%
2
où R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène,
un groupe alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe aryle ou aralcoyle éventuellement substitué, 5 les substituants étant choisis parmi les atomes d'halo gène, les groupes alcoxy et alcoyle contenant de
1 à 5 atomes de carbone, lesdits groupes alcoyle
à leur tour étant éventuellement halo-substitués ;
1 2
R et R , qui peuvent être identiques ou différents,
10 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe aryle ou aralcoyle éventuellement substitué,
les substituants étant tels qu'indiqués ci-dessus,
12
ou R et R ensemble représentent un groupe alcoylène 15 contenant 2 ou 3 atomes de carbone ; m et p qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un nombre allant de 0 à 3 ; n représente le nombre
2 ou 3 ; et X représente un groupe de formule
R4 -CO-, R4 -COO, R4 -CONH-, R4 -NHCO-, ou R4 -0-
X X X X ^ X
20 et Y représente un groupe de formule R -CO-,
R4 -COO, R4 -CONH-, R4 -NHCO-, ou R4 -0-, dans
Y y 4 y 4 Y
lesquels groupes R et R qui peuvent être iden-
y x'
tiques ou différents, représentent chacun un groupe aryle, aralcoyle ou aryloxyalcoyle éventuellement 25 substitué, les substituants étant tels qu'indiqués ci-dessus, et la fraction alcoyle dans les groupes aralcoyle et aryloxyalcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et étant éventuellement substituée par un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 8 atomes 30 de carbone ; ou d'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, dans la préparation d'un médicament pour application comme adjuvant en oncologie.
3
Les groupes alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone comprennent les groupes alcoyle à chaîne droite et ramifiée, par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle et isopropyle.
La fraction aryle dans les groupes aryle, aralcoyle ou aryloxyalcoyle éventuellement substitués comprend, par exemple, un groupe phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes alcoyle ou alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en comme 4-méthoxyphényle,
2,6-diméthylphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 3-méthoxy 4-n-propoxyphényle ou 4-n-propoxy-l-naphtyle.
Les groupes cycloalcoyle comprennent, par exemple, les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo-pentyle et cyclohexyle.
Le terme "atome d'halogène" tel qu'utilisé ici comprend les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Les sels d'addition d'acides des composés de formule I peuvent être ceux d'acides organiques ou inorganiques physiologiquement acceptables. Les sels d'addition d'acides préférés sont ceux de l'acide chlorhydrique, bien qu'on puisse également utiliser les sels des acides sulfurique, phosphorique, citrique, lactique ou acétique.
On préfère l'utilisation des composés suivants :
Les composés de formule I dans lesquels
R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ; 1 2
R et R représentent chacun un groupe alcoyle,
1 2
de préférence méthyle ou éthyle, ou R et R ensemble représentent un groupe méthylène ; et X et Y, qui
peuvent identiques ou différents, représentent chacun un groupe d'une des formules indiquées ci-dessus
4 4
où R x et, respectivement, R représentent un groupe phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, diphénylalcoyle,
phénylcycloalcoylalcoyle ou naphtylalcoyle, les fractions phényle et haphtyle étant substituées par de 1 à
3 groupes alcoxy et/ou alcoyle, et/ou atomes d'halogène,
X et/ou Y représentant de préférence un groupe 2-
phényl-2-éthylacétoxy, un groupe N-2,6-diméthyl-
phénylcarbamoyle, un groupe 2-(2-fluorophényl)-2-
éthylacétoxy, un groupe 2-(2-méthylphényl)-2-éthyl-
acétoxy, un groupe 2-(4-fluorophényl-2-éthylacétoxy,
un groupe 2-(4-chlorophényl)-2-éthylacétoxy, un groupe
2-(2-chlorophényl)-2-éthylacétoxy, un groupe 2-(2-
I
chlorophényl)-2-éthylacétyle, un groupe 2-(3,4-di-méthoxyphényl)-2-éthylacétoxy, un groupe 2-phényl-2-n-propylacétoxy, un groupe diphénylacétoxy, un groupe 2,2-diphényl-2-méthylacétoxy, un groupe 2-(3,4-diméthoxyphényl)-2-n-propylacétoxy ou un groupe 2-(3,4-diméthoxyphényl)-2-n-butylacétoxy, et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
On préfère en particulier l'utilisation des composés suivants :
3-[l-(2-phényl-2-éthylacétoxy)éthyl-4-piperazino]propion-2,6-diméthyl-anilide;
NjN'-bisfë-fë-fë-fluorophehyD-Z-éthylacétoxyféthyllpiperazine;
. N/N'-bis[2-[2-(2-méth.ylphényl)-2-éthylacltoxy]é'thyl]piperazine;
N/N'-bis[2-[2-(4-fluorophënyl)-2-éthylacétoxy]ethyl]piperazine;
N,N'-bis[2-[2-(4-chlorophényl)-2-éthylacetoxy]ethyl]pipérazine;
N/N'-bis[2-[2-(2-chlorophenyl)-2-éthylacétoxy]ethyl]piperazine;
N,N'-bis[2-[2-(3/4-dimethoxyphényl)-2-éthylacetoxy]ethyl]piperazine;
N,N'-bis[2-(2-n-propyl-2-phenylacetoxy)ethyl]piperazine;
N/N'-bis(2-diphénylacétoxyéthyl)pipérazine;
N,N'-bis[3-(2-phényl-2-éthylacetoxy)propyl]piperazine;
N/N'-bis[2-(2-phenyl-2-ethylacetoxy)ethyl]piperazine;
N/N'-bis[2-[2-n-butyl-2-(3/4-dimethoxyphényl)acetoxy]ethyl]piperazine;
N,N'-bis[2-[2-(3,4-dimethoxyphényl)-2-propylacetoxy]éthyl]pipe'razine;
S-U-U-diphénylacetoxyethylM-piperazinolpropion-^ô-dimethylanilide;
et
N/N,-bis[2-(2,2-diphenyl-2-me/thylacetoxy)ethyl]piperazine et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
Les composés de formule I qui ne sont pas décrits dans le brevet britannique n° 883013 sont ceux dans lesquels n est différent de 2 si R"*" et o
R représentent ensemble un groupe m et p représentent chacun un nombre allant de 1 à 3 avec R et R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et le nombre maximum d'atomes de carbone
3
contenus dans chacun des groupes -(CHR)^- et (CHR )
étant 3/ et X et Y représentent un groupe de formule
Rb
Re
R*
R*
et, respectivement Rf"~^ ^~*(
^~CH~COO- resnectivement R'-/ CH-COO-
Rd
6
cl cl où R et R sont des atomes d'hydrogène, des groupes alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou des groupes aryle ou aralcoyle, et R*3, rc, Re et f
R sont des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des 5 groupes alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone.
Ces composés, non décrits dans le brevet britannique n° 883013, font également partie de l'invention, et ils comprennent les composés préférés suivants :
10
NjN'-bisfë-fë-fê-méthylphényl^-éthylacétoxyjéthylJpipérazine; N/N,-bis[2-[2-(3,4-diméthoxyphenyl)-2-éthylacétoxy]e'thyl]pipérazine; N/N'-bis[2-(2/2-diphenyl-2-méthylacetoxy)éthyl]piperazine; 3-[l-(2-diphenylacétoxyéthyl)-4-pipërazino]propion-2,6-diméthylanilide; L5 N,N'-bis[2-[2-(3,4-diméthoxyphényl)-2-propylacétoxy]éthyl]pipérazine; et
N,N'-bis[2-[2-n-butyl-2-(3/4-diméthoxyphenyl)acétoxy]ethyl]pipérazine;
ainsi que les composés représentatifs additionnels suivants :
20 N-[3-(4-n-butoxyphenyl)-3-oxopropyl]-N'-[2-(2-phényl-2-ethylacétoxy)-
éthyl]pipérazine;
N-[3-(4-méthoxyphenoxy)propyl]-N'-[2-(2-phényl-2-éthylacétoxy)ethyl]-pipérazine;
N-(2-(2-phenyl-2-éthylacetoxy)éthylJ-N'-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-
!5 . /
piperazme;
2-[l-(2-phényl-2-éthylacétoxy)éthyl-4-pipérazino]acet-2/6-dimethylanilide; N/N,-bis[2-(2-phenyl-2-éthylacétoxy)éthyl]-N/N'-diméthylèthylène-
diamine;
30
N/N'-bisfë-fë-phényl-Z-éthylacétoxyJéthyll-N/N'-diméthyl-l^-propylène-diamine;
N/N'-bis[2-(2-phénylbutyrylamino)éthyl]piperazine;
N/N,-bis[2-(2-phenyl-2-éthylacètoxy)ethyl]-N/N'-diéthyléthylènediamine;
N/N'-bis[2-(2-phényl-2-ethylacetoxy)ethyl]-N,N'-diéthyl-l/3-propylène-diamine; et
N/N'-bis[2-(2-phényl-2-ethylacetoxy)^thyl]homopiperazine;
et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
Outre qu'ils possèdent des propriétés spasmolytiques, anticholinergiques, et anesthésiques locales ils sont, comme il est dit ci-dessus, actifs pour rétablir la sensibilité médicamenteuse des cellules cancéreuses qui sont devenues multirésistantes aux médicaments.
Ces cellules cancéreuses se caractérisent par le fait qu'elles sont résistantes à une grande variété d'agents anti-tumoraux et deviennent ainsi extrêmement et de plus en plus difficiles à traiter. Les composés de formule I, y compris ceux qui sont décrits dans le brevet britannique n° 883013, et leurs sels, abaissent cette résistance, et ainsi accroissent grandement l'efficacité des médicaments classiquement utilisés en chimiothérapie. On peut tester ces propriétés selon le procédé décrit dans BR. J. Cancer 50, 501 (1984) en utilisant des cellules leucémiques murines P388 et une sous-lignée résistante à 1'adriamycine (P388/ADR).
8
Le tableau ci-dessous montre, pour un nombre représentatif de composés de formule I
- A : la concentration pour inhiber la vitesse de croissance des cellules P388 de 50% (CI5q,
yM) ;
- B : la CIjq pour la soulignée résistante à
1'adriamycine (P388/ADR) ; et
- C : la CIjjq pour les cellules P388/ADR, mesurée en présence d'une concentration sous-toxique d1adriamycine (0,2 yM).
Pour certains des composés, le tableau suivant contient également des données de toxicité ("T", DL5q/ mg/kg i.p. après administration d'une seule dose à des souris).
Tableau
Composé
a b
c t
1774
>60
>60
1,2
env. 200
1775
60
69-
1,5
1776
30
30
0,8
200-400
1777
60
60
1,2
1778
30
20
1,0
1779
60
40
1,0
1835
120
120
1,2
en^. 200
1838
20
20
0,2
200-400
1839
>60
- >60
0,2
200-400
1843
7
8
0,45
480 1° test
60
60
1,2
)
480 2° test
20
45
0,45
> 100-200
480 3° tes;t
45
60
1,0
J
1849
12
0,2
1850
20,
20
0,2
1853
60
60
1,2
1854
20
45
0,2
1774 est le dichlorhydrate de 3-[l-(2-phényl-2-éthyl-
acétoxy ).éthyl-4-pipérazino]propion-2, 6-diméthylanilide ;
1775 est le dichlorhydrate de NfN'-bis[2 —[2—(2-fluoro-
phényl)-2-éthylacétoxy]éthylJpipérazine ;
1776 est le dichlorhydrate de N,N'-bis[2-[2-(2-
méthylphény1)-2-éthylacétoxy]éthy1]-pipérazine ;
1777 est le dichlorhydrate de N,N1-bis[2-[2-(4-fluoro-
phényl)-2-éthylacétoxyJéthylJpipérazine ;
1778 est le dichlorhydrate de N,N'-bis[2-[2-(4-
chlorophényl)-2-éthylacétoxy]éthyl]pipérazine
1779 est le dichlorhydrate de N, N1-bis[2—[2—(2-chloro-
phényl)-2-éthylacétoxy]éthyl]pipérazine ; 1835 est le dichlorhydrate de N,N'-bis[2-[2-(3,4-
diméthoxyphényl)-2-éthylacétoxy]éthylJpipérazine ;
1838 est le dichlorhydrate de N,N'-bis[2-(2-n-propyl-
2-phénylacétoxy)éthyl]pipérazine ;
1839 est le dichlorhydrate de N,N'-bis(2-diphényl-
acétoxyéthyl)pipérazine ;
1843 est le dichlorhydrate de N,N'-bis[3-(2-phényl-
2-éthylacétoxy)propyl]pipérazine ;
480 est le dichlorhydrate de N,N1-bis[2-(2-phényl-2-éthylacétoxy)éthyljpipérazine ;
1849 est le dichlorhydrate de N,N'-bis[2-[2-n-butyl-
2-(3,4-diméthoxyphényl)acétoxy]éthy1]-pipérazine ;
1850 est le dichlorhydate de N,N*-bis[2-[2-(3,4-di-
méthoxyphény1)-2-propylacétoxy]éthyl]-pipérazine ;
1853 est le dichlorhydrate de 3-[l-(2-diphénylacétoxy-éthyl)-4-pipérazino]propion-2,6-diméthyl-anilide ; et
10
1854 est le dichlorhydrate de N,N'-bis[2-(2,2-diphényl-
2-méthylacétoxy)éthylJpipérazine.
Etant donné leur aptitude à rétablir la sensibilité médicamenteuse des cellules cancéreuses qui sont devenues multirésistantes aux médicaments, les composés de formule I (y compris ceux qui sont décrits dans le brevet britannique n° 883 013) et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables peuvent être utilisés dans le traitement des tumeurs malignes et des métastases correspondantes en combinaison avec un ou plusieurs agents anticancéreux classiques, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables d'une part et le ou les agents anticancéreux classiques d'autre part étant administrés simultanément (en combinaisons fixes ou ad hoc) séparément ou à divers intervalles.
Les agents anticancéreux classiques, qui peuvent être utilisés en combinaison avec les composés de formule I ou leurs se.ls d'addition d'acides physiologiquement acceptables comprennent, par exemple, les alcaloïdes de pervenche, ou les épipodophyllo-toxines (comme la vincristine, la vinblastine, la vindésine, l'étoposine, le téniposide, etc), les antibiotiques (comme 1 *adriamycine, la daunorubicine, la bléomycine, la mithramicine, etc), des intercala-teurs (comme 1'amonafide), des antimétabolites (comme le~fluorouracile), des agents alcoylants (comme le cyclophosphamide, 1'ifosfamide, le sulfo-sfamide, le trofosfamide, etc), etc.
Comme il est mentionné ci-dessus, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides
11
physiologiquement acceptables d'une part et le(s) agent(s) anticancéreux d'autre part peuvent être administrés simultanément, séparément ou à divers intervalles. De préférence, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables sont administrés en premier, commodément par voie orale, ceci étant suivi par l'administration du(des) agent(s) anticancéreux classique(s) commodément par voie orale ou parentérale. La dose d'agent(s) anticancéreux classique(s) peuvent être inférieure ou identique à celle donnée dans la thérapie classique. La dose des composés de formule I et de leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables dépend de l'âge, de l'état et du poids du malade,
ainsi que du mode d'administration. Normalement, les doses appropriées des composés de formule I et de leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables sont d'environ 1 à environ 50 mg par kg de poids corporel pour l'administration orale, et d'environ 0,1 à environ 3 mg par kg de poids corporel pour l'administration parentérale qui se font commodément par injection d'un bol ou par lente perfusion intraveineuse. Cependant, les doses mentionnées ci-dessus ne sont données qu'à titre d'exemple et peuvent être modifiées par le médecin traitant selon son jugement, selon la gravité de l'état à traiter.
Selon l'invention, il est ainsi fourni en outre des produits contenant un composé de formule I ou un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et un agent anticancéreux classique sous forme de préparation combinée pour
12
utilisation simultanée, séparée ou séquencielle i
dans le traitement des tumeurs malignes et des métastases correspondantes.
Dans un aspect encore différent, l'invention fournit un procédé de traitement des tumeurs malignes et des métastases correspondantes d'un sujet humain ou animal dans, leiquel on administre audit sujet, simultanément, séparément ou à divers intervalles, une quantité efficace d'un ou plusieurs composés de formule,I, ou de leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs agents anticancéreux classiques.
Comme il a été dit plus haut, ceux parmi les composés de formule I qui ne sont pas décrits dans le brevet britannique n° 833013 font également partie de l'invention. On peut, selon l'invention, préparer ces composés :
(a) en faisant réagir un composé de formule
X-(CHR)m-N-(CH2)n-N-Zy n
I I
Rl R2
avec un composé de formule
Rj-Qy
III
12 4 ✓
où R , R , R X, R, m et n sont tels que définis ci-dessus et et représentent des groupes
13
qui réagissent ensemble pour former un composé de
3
formule I ayant le groupe -(CHR ) -Y désiré ; ou t
(b) en faisant réagir un composé de formule
Zx;n-(CH2)n-n-(CHR3)p-y iv
I I
r1 r2
avec un composé de formule r:-q* v
12 4
où R , R , Y, n, p et R sont tels que définis ci-
dessus et Z et Q représentent des groupes qui
X X
réagissent ensemble pour former un composé de formule I ayant le groupe X-(CHR)m- ; ou
(c) pour la préparation d'un composé de formule I dans lequel les groupes de formules X-(CHR) et Y-(CHR^)p- sont identiques, en faisant réagir un composé de formule zx-n-(ch2)„-n-zy
I I r1 r2
VI
1 2
où R, R Zx, Zy et n sont tels que décrits ci-dessus, Zx et Zy étant identiques, avec un composé de formule
III (ou IV).
14
Par exemple, si l'on désire un composé
de formule I où Y représente un groupe de formule 4 4
R y-COO- ou R y-CONH-, alors dans le compose de formule II utilisé, Zy peut représenter un groupe de formule -(CHR^) -OH ou -(CHR^) -NH_ et dans le composé 4e r r ^
formule III utilisé, Q peut représenter un groupe de formule -CO-L où L représente un groupe sortant comme un atome d'halogène (p. ex. chlore) ou un groupe alcoxy (p. ex. méthoxy ou éthoxy).
De même, si l'on désire un composé de formule
I où X représente un groupe de formule 4 4
R -COO- ou R -CONH-, alors dans le composé de fromule
X X
IV utilisé, Z peut représenter un groupe de formule
-(CHR) -OH ou -(CHR) -NH_ et dans le composé de formule m m 2
V utilisé, Q peut représenter un groupe tel que
X
défini ci-dessus pour Q^,.
Dans un procédé de préparation d'un composé de formule I ;
dans lequel, dans le produit de départ de formule III ou V utilisé, L représente un atome d'halogène, la réaction est commodément conduite dans un solvant anhydre comme le chloroforme et en présence d'une base comme la pyridine ;
dans lequel, dans le produit de départ de formule III ou V utilisé, L représente un groupe alcoxy, la réaction est commodément conduite dans des conditions classiquement utilisées pour un échange d'ester azéotropique catalysé par une base, de préférence en utilisant un solvant organique, p. ex. le dioxanne ou 1$ toluène, et un alcoxyde de métal alcalin, p. ex. le méthoxyde de sodium comme catalyseur.
15
Comme autre exemple, pour préparer un composé de formule I quelconque, dans le produit de départ de formule II utilisé, peut représenter un atome d'hydrogène, et dans le produit de départ de formule
III utilisé, Q peut représenter un groupe de formule :
-CO(CHR3)pL1/ -COO-(CHR3)p-Ll, -CONHCCHRSîpL1, -NHCO-(CHR3)p-Li,
ou ,-0-(CHR3)p-Ll dans lequel L"*" représente un groupe sortant comme un atome d'halogène (p. ex. un atome de brome).
De même, pour préparer un composé de formule I quelconque, dans le produit de départ de formule
IV utilisé, Z petit représenter un atome d'hydrogène, et dans le produit de départ de formule V utilisé,
Q peut représenter un groupe de formule
-CO(CHR3)mLl, -COO-(CHR3)m-Ll, -CONH(CHR3)mLl, -NHCO-(CHR3)m-L1/ ou -0-(CHR3)m-Ll où L1 est tel que défini ci-dessus.
Dans les procédés ci-dessus de préparation d'un composé de formule I, lorsqu'on utilise un produit de départ de formule III ou V dans lequel le groupe L''" représente un atome d'halogène, la réaction est commodément conduite dans un amide organique comme solvant, p. ex. le diméthylformamide, et en présence d'une base comme un carbonate ou carbonate de métal alcalin, p. ex. le carbonate de potassium sec.
16
On appréciera qu'il peut être possible de préparer un composé de formule I dans lequel les
3
groupes de formule X-(CHR) - et Y-(CHR ) - sont iden-
m p tiques à partir d'un produit de départ de formule
VI en une seule étape, Z et Z dans la formule VI
x y
étant identiques et le second réactif étant un composé
de formule III (ou V). Ceci suppose que des réactions en compétition ne posent pas de problèmes appréciables.
On peut facilement préparer un composé
de formule II ou IV tel que défini ci-dessus par réaction d'un composé de formule VI avec un composé
R^x~Qx (V) ou R4y-Qy (III) et où le groupe d'extrémité
respective Z^ ou Zx est tel que défini ci-dessus,
et est éventuellement protégé, les groupes 4 4
R , R r Q r Q étant tels que définis ci-dessus, x y x *y ^
Il apparaîtra que des variations et extensions de ces procédés présentés ci-dessus sont possibles, permettant d'obtenir d'autres variations de substituants. On notera également qu'il peut être nécessaire de protéger certains groupes sensibles au cours de divers modes opératoires, par exemple,
il peut être nécessaire de protéger un groupe Zx ou Zy sensible dans un.composé de formule II ou IV, respectivement, mais une telle protection, suivie par une déprotection peut être facilement réalisée par un spécialiste.
Les composés de formule I sont de caractère basique et peuvent, si on le désire, être transformés en leurs sels d'addition d'acides, les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, en particulier les chlorhydrates, étant préférés. On peut avantageusement préparer ces sels en faisant réagir, en proportions approximativement stoechiométriques, un acide inorganique ou organique approprié, avec le composé de
17
• formule I. On peut préparer les sels sans isoler de façon intermédiaire la base correspondante.
Dans un autre aspect, l'invention fournit ceux parmi les composés de formule I qui ne sont pas décrits dans le brevet britannique n° 833013 et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables pour utilisation comme substances théra-peutiquement actives, en particulier pour utilisation comme adjuvants, en oncologie ou comme agents spas-molytiques, anticholinergiques ou anesthésiques locaux ; les compositions pharmaceutiques contenant ces composés ou sels ; et un procédé de préparation de telles compositions.
Les composés de formule I, y compris ceux qui sont décrits dans le brevet britannique n° 833013, et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, peuvent être utilisés comme médicaments, p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques pour administration entérale ou parentérale. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables peuvent être administrés par exemple par voie per-orale, p. ex. sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules, de gélatine dure et molle, de solutions, émulsions ou suspensions ; par voie rectale, p. ex. sous forme de suppositoires ; ou par voie parentérale, p. ex. sous forme de solutions injectables ou perfusables, ou sous forme d'injections de bols.
La préparation des préparations pharmaceutiques peut se faire d'une manière familière à tout spécialiste en amenant les composés de
18
formule I ou leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, éventuellement en combinaison avec d'autres substances thérapeutiquement intéressantes (en particulier des agents anticancéreux classiques), sous une forme d'administration galénique avec des supports solides ou liquides appropriés, non toxiques, inertes, thérapeutiquement compatibles, et, si on le désire, les adjuvants pharmaceutiques habituels.
Comme supports, on peut utiliser non seulement des supports inorganiques, mais également des supports organiques. Ainsi, pour les comprimés, les comprimés enrobés, les dragées et capsules de gélatine dure, on peut utiliser comme supports, par exemple le lactose, l'amidon de mais ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels. Les supports appropriés pour les capsules de gélatine molle sont par exemple les huiles végétales, les cires, les matières grasses et les polyols semi-solides et liquides (selon la nature des substances actives, aucun support n'est cependant nécessaire dans le cas des capsules de gélatine molle). Les supports appropriés pour la préparation de solutions et de sirops sont par exemple l'eau, les polyols, les saccharoses, les sucres invertis et le glucose. Les supports appropriés pour les solutions injectables sont par exemple, l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine et les huiles végétales. Les supports appropriés pour les suppositoires sont par exemple les huiles naturelles ou durcies, les ùires, les matières grasses et les polyols semi-liquides ou liquides.
Comme adjuvants pharmaceutiques on peut envisager les agents de conservation, agents solubili
19
sants, agents de stabilisation, agents mouillants, agents émulsifiants, exhausteurs de goût habituels comme les agents adoucissants et les. agents de sapidité, les colorants, les sels pour faire varier la pression osmotique, les tampons, les agents d'enrobage et les anti-oxydants.
Les exemples suivants servent à préciser l'invention mais ne sont pas conçus pour en limiter en aucune manière la portée.
Exemple 1
Dichlorhydrate de N-[3-(4-n-butoxyphényl)-3-oxopropyl]-N1 -[2-(2-phényl-2-éthylacétoxy)éthylJpipérazine.
On dissout 16,7 g (0,05 mole) de N-3-(4-n-butoxyphényl)-3-oxopropyl-N'-(2-hydroxyéthylJpipérazine (préparé ! par une réaction de Mannich à partir de 4-n-butoxyacétophénone et de N-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine et 4,75 g (0,06 mole) de pyridine dans 50 ml de chloroforme anhydre et on ajoute goutte à goutte 10,0 g (0,55 mole) de chlorure de 2-phényl-2-acétyle. On agite le mélange pendant une heure à la température ambiante, on le fait refluer pendant 30 minutes et on le lave avec 50 ml d'eau. On sépare la phase organique, on sèche et on fait évaporer la pression réduite. On dissout le résidu dans une faible quantité de méthanol et on le transforme en le dichlorhydrate par addition d' HC1 éthanolique. On recristallise le produit du titre précipité à partir de l'éthanol. Pf. 186°C.
Exemple 2
Dichlorhydrate de 3-[l-(2-phényl-2-éthylacétoxy)éthyl-4-pipérazino]propion-2,6-diméthylanilide.
A une solution de 15,25 g (0,05 mole) de
20
3-[1-(2-hydroxyéthyl)-4-pipérazino]-propion-2,6-
i diméthylanilide (préparée à partir de 3-bromopropion-2,6-diméthylanilide et de N-(2-hydroxyéthyl)pipérazine dans le diméthylformamide en présence de carbonate de potassium) et de 4,75 g (0,06 mole) de pyridine dans 50 ml de chloroforme anhydre, on verse goutte à goutte 10,0 g (0,055 mole) de chlorure de 2-phényl-2-éthylacétyle. Le mélange, traité comme il est indiqué dans l'exemple 1, donne le composé du titre. Pf. 197°C (éthanol).
Exemple 3
Chlorhydrate de N-[2-(2-phényl-2-éthylacétoxy)éthyl]-N'-(3,4,5-triméthoxybenzoylJpipérazine.
A une solution de 16,2 g (0,05 mole) de N-[2-(2-phényl-2-éthylacétoxy)éthyl]-N'-(3,4,5-tri-méthoxybenzoylJpipérazine et 4,75 g (0,06 mole) de pyridine dans 50 ml de chloroforme anhydre, on ajoute goutte à goutte 10,0 g (0,055 mole) de 2-phényl-2-éthylacétyle. Le mélange réactionnel, traité comme il est dit dans l'exemple 1, donne le produit du titre. Pf. 207°C (éthanol).
Exemple 4
Dichlorhydrate de N,N'-bis[2-[2-(3,4-diméthoxyphényl)-2-éthylJacétoxy)éthyljpipérazine.
A une solution de 11,9 g (0,05 mole) de méthyl 2-(3,4-diméthoxyphényl)-2-éthylacétate et 3,4 g (0,04 mole) de N,N'-bis(2-(hydroxyéthyl)pipérazine dans 100 ml de dioxanne anhydre, on ajoute une solution de 0,1 g de sodium (0,0043 at; g)dans 1 ml de méthanol. On dissout le résidu dans une faible quantité d'HCl éthanolique et on précipite le produit du titre avec de l'éther. On sépare le précipité par filtration et on recristallise à partir de 1'éthanol. Pf. 187°C.
21
Exemple 5
Dichlorhydrate de N-[3-(4-méthoxyphénoxy)propyl]-N1 - [2-(2-phényl-2-éthylacétoxy)éthylJpipérazine.
A une solution de 14,7 g (0,05 mole) de N-(2-hydroxyéthyl)-N1-3-(4-méthoxyphénoxy)propylpipé-razine (préparé à partir de bromure de 3-(4-méthoxyphénoxy )propy le et de N-(2-hydroxyéthyl)pipérazine dans le diméthylformamide en présence de carbonate de potassium) et 14,25 g (0,075 mole) de méthyl 2-phényl-2-éthylacétate dans 100 ml de dioxanne anhydre on ajoute une solution de 0,1 g de sodium (0,0043 at g) dans 1 ml de méthanol. On enlève alors lentement le solvant par distillation pendant 6 heures. On dissout le résidu dans une faible quantité d'HCl éthanolique et on précipite le produit du titre brut avec de l'éther, on le sépare par filtration et on le recristallise à partir de 1'éthanol. Pf. 189°C.
Exemple 6
Dichlorhydrate de N,N'-bis[2-(2-phényl-2-éthylacétoxy)-éthyl]-N,N'-diméthyléthylènediamine.
A une solution de 4,4 g (0,025 mole) de N,N1-bis(2-hydroxyéthyl)-N,N'-diméthyléthylènediamine et 14,25 g (0,075 mole) de méthyl 2-phényl-2-éthyl-acétate, dans 100 ml de dioxanne on ajoute une solution de 0,1 g ( 0,0043 at g) de sodium dans 1 ml de méthanol anhydre. On enlève alors lentement le solvant par distillation pendant 6 heures. Le résidu, traité comme il est dit dans l'exemple 1, donne le composé du titre. Pf. 204°C (éthanol).
Exemple 7
Comme autres composés qui ont été préparés par des procédés analogues à ceux décrits dans les
22
■ exemples là 6, on peut citer :
a) Dichlorhydrate de 2-[l-(2-phényl-2-éthyl-
acétoxy)éthyl-4-pipérazinoJacét-2,6-diméthyl-anilide, Pf. 244°C (déc.)
5 b) Dichlorhydrate de N,N1 -bis[ 2-[ 2- ( 2-f luorop-
phényl)-2-éthylacétoxy]éthyljpipérazine, Pf. 217°C (déc.).
c) Dichlorhydrate de N,N1-bis[2-[2-(2-méthyl-phényl)-2-éthylacétoxy]éthyljpipérazine,
10 Pf. 218°C (déc.).
d) Dichlorhydrate de N,N'-bis[2-[2-(4-fluoro-phényl)-2-éthylacétoxyJéthylJpipérazine, Pf. 214°C (déc.).
e) Dichlorhydrate de N,N'-bis[2-[2-(4-chloro-
15 phényl)-2-éthylacétoxy J éthy1Jpipérazine,
Pf. 212°C (déc.).
f) Dichlorhydrate de NfN1-bis[2 — C 2—(2-chloro-phényl)-2-éthylacétoxyJéthylJpipérazine, Pf. 205°C (déc.)
20 g) Chlorhydrate de N-2-[2-(2-chlorophényl)-
2-éthylacétoxyJéthyl-N'-2-(2-chlorophényl)-2-éthylacétylpipérazine, Pf. 169°C (déc.).
h) Dichlorhydrate de N,N'-bis-[2-(2-phény1-2-éthylacétoxy)éthylJ-N,N'-diméthyl-1,3-
25 propylènediamine, Pf. 182°C (éthanol).
i) Dichlorhydrate de N,N'-bis[2-(2-phény1-butyrylamino)éthylJpipérazine, Pf. 22 7°C (déc.) (éthanol) ; base Pf. 149°C (acétate d'éthyle).
30 j) Dichlorhydrate de N,N'-bis[3-(2-phényl-
2-éthylacétoxy)propylJpipérazine,
Pf. 228°C (déc.) (éthanol).
C
23
k) Dichlorhydrate de N,N1-bis[3-(2-phénylbutyryl-
amino)propyljpipérazine, Pf. 144°C (acétate d'éthyle), Pf. 210°C (déc.) (éthanol). 1) Dichlorhydrate de N,N1-bis[2-(2-phényl-
5 2-éthylacétoxy)éthylj-N,N1-diéthyléthylène-
diamine, Pf. 132°C (éthanol), oxalate diacide, Pf. 106°C (éthanol). m) N, N '-bis[2-(2-phényl-2-éthylacétoxy)éthylJ-
N,N'-diéthyl-1,3-propylènediamine, oxalate 10 diacide, Pf. 112°C (éthanol).
n) Dichlorhydrate de N,N'-bis[2-(2-phénoxybutyryl-
oxy)éthylJpipérazine, Pf. 180°C (déc.) (éthanol).
o) N,N'-bis[2-(2-phényl-2-éthylacétoxy)éthyl}-
15 homopipérazinejmaléinate diacide, Pf. 107-
108°C (éthanol).
p) Dichlorhydrate de 3-[1-(2-diphénylacétoxy-
éthyl)-4-pipérazinoJpropion-2,6-diméthyl-anilide, Pf. 191,5°C (isopropanol). 20 q) Dichlorhydrate de N,N'-bis[2-(2,2-diphényl-
2-méthylacétoxy)éthylJpipérazine, Pf. 300°C (déc.).
r) Dichlorhydrate de N,N'-bis[2-[2-n-butyl-
2-(3,4-diméthoxyphényl)acétoxy J éthylJ-25 pipérazine, Pf. 158°C (isopropanol) et s) Dichlorhydrate de N,N'-bis[2-[2-(3,4-diméthoxy phényl )-2-propylacétoxyJéthylJpipérazine, Pf. 185°C (isopropanol).
Exemple 8
30 On peut citer d'autres composés encore différents que l'on peut préparer par des procédés analogues à ceux décrits dans les exemples 1 à 6 :
24
Dichlorhydrate de N-[2-[bis(3-méthoxy-4-n-propoxyphényl)acétamino]éthyl]-N'-(3,4,5-triméthoxy-benzyl)pipérazine ;
Dichlorhydrate de N,N'-bis[2(3-méthoxy-4-n-propoxyphényl)acétylamino]éthyl]-pipérazine ;
Dichlorhydrate de N,N1-bis[5, 5-bis(3-méthoxy-4-n-propoxyphényl)-4-oxapentyljpipérazine ;
Dichlorhydrate de N,N1-bis[5-cyclohexyl-4-OXO-5-(3,4,5-triméthoxyphényl)pentyljpipérazine ;
Dichlorhydrate de N-[3-[bis(3-méthoxy-4-n-propoxyphényl)acétylaminojpropylJ-N'-[2-(3,4,5-triméthoxyphénylcarbamoyloxy)éthyljpipérazine ; et Dichlorhydrate de N-[2-[2-(4-(n-propoxy-
1-naphtyl)-2-propylacétylamino)éthylJ-N1-[2-[bis(4-éthoxyphényl)acétylamino J éthyljpipéraz ine.
Exemple 9
On peut préparer des formulations pharmaceutiques de la composition suivante et contenant comme substance active :
Dichlorhydrate de 3-[l-(2-phényl-2-éthyl-acétoxy)éthyl-4-pipérazinoJpropion-2,6-diméthylanilide ;
Dichlorhydrate de N,N'-bis[2-[2-(3,4-diméthoxyphényl )-2-éthylacétoxyJéthylJpipérazine ;
Dichlorhydrate de N,N'-bis[2-[2-(3,4-di-méthoxyphényl)-2-propylacétoxyJéthylJpipérazine ;
Dichlorhydrate de 3-[l-(2-diphénylacétoxy-éthyl)-4-pipérazionJpropion-2,6-diméthylanilide ;
ou
Dichlorhydrate de N,N'-bis[2-(2-phény1-
2-éthylacétoxy)éthylJpipérazine d'une manière familière aux spécialistes.
25
a) Comprimés substance active lactose ami'don de mais polyvinylpyrrolidone talc stéarate de magnésium poids d'un comprimé
10 b) capsules
Substance active lactose amidon de mais talc
15 stéarate de magnésium par comprimé 275 mg 135 mg 70 mg 15 mg 3 mg 2 mg
500 mg par capsule 370 mg 100 mg 20 mg 9 mg 1 mg
20
25
30
contenu d'une capsule 500 mg c) solution injectable pour 5 ml de solution
4 0 mg 42,5 mg 5 ml pour 250 ml de solution substance active 300 mg sulfate de vincristine 3 mg solution physiologique de chlorure de sodium q.s.p. 250 ml substance active chlorure de sodium eau injectable q.s.p d) solution pour perfusion*
* contenant, outre la substance active (c'est-à-dire un sel d'addition d'acides physiologiquement acceptable d'un composé de formule I) un agent anticancéreux.
I
26
Claims (17)
1. Procédé de préparation de composés de formule I
X-(CHR)m-N-(CH2)n-N-(CHR3)p-Y I
I I
Rl R2
3
où R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, 5 un groupe alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe aryle ou aralcoyle éventuellement substitué, les substituants étant choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoxy et alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, lesdits groupes alcoyle
10 à leur tour étant éventuellement halo-substitués ;
1 2
R et R , qui peuvent être identiques ou différents,
représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe aryle ou aralcoyle éventuellement substitué,
15 les substituants étant tels qu'indiqués ci-dessus,
1 2
ou R et R ensemble représentent un groupe alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone ; m et p qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un nombre allant de 0 à 3 ; n représente le nombre 20 2 ou 3 ; et X représente un groupe de formule
R4 -CO-, R4 -COO, R4 -CONH-, R4 -NHCO-, ou R4 -O-
X X X X • 4 X
et Y représente un groupe de formule R ^-CO-,
25
27
R4 -COO, R4 -CONH-, R4 -NHCO-, ou R4 -O-, dans
4 4
lesquels groupes R et R qui peuvent être iden-
• y tiques ou différents, représentent chacun un groupe aryle, aralcoyle ou aryloxyalcoyle éventuellement substitué, les substituants étant tels qu'indiqués ci-dessus, et la fraction alcoyle dans les groupes aralcoyle et aryloxyalcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et étant éventuellement substituée par un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 8 atomes
1 2
de carbone ; n est différent de 2 si R et R représentent ensemble un groupe -(^2)2"/ m et p représentent chacun un nombre allant de 1 à 3 avec R et R"^ représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et le nombre maximum d'atomes de carbone contenus dans chacun des groupes -(CHR) - et (CHR^) étant 3, et X et m p
Y représentent un groupe de formule a j où R et R sont des atomes d'hydrogène, des groupes alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou b c e des groupes aryle ou aralcoyle, et R , R , R et
28
f
R sont des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des groupes alcoxy contenant de 1 à 3' atomes de carbone, et de leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on procède
(a) en faisant réagir un composé de formule
X-(CHR)m-N-(CH2)n-N-Zy n
r1
R2
avec un composé de formule
Ry-Qy In où R1, R2, R4y' x' R, m et n sont tels que définis ci-dessus et et représentent des groupes qui réagissent ensemble pour former un composé de formule X ayant'la groupe -(CHR3)p-Y désiré ; ou (b) en faisant réagir un composé de formule
Zx-N-(CH2)n-n-(CHR3)p-y iv
I !
Rl R2
29
avec un composé de formule
" Qx
V
12 4
oùR , R , Y, n, p et R sont tels que définis ci-
dessus et Zx et Qx représentent des groupes qui réagissent ensemble pour former un composé de formule
I ayant le groupe X-(CHR)m~ désiré ; ou
(c) pour la préparation d'un composé de formule I
dans lequel les groupes de formules X-(CHR) et
Y-(CHR^) - sont identiques, en faisant réagir un P
composé de formule
Zx-N-(CH2)n-N-Zy
I I
Rl R2
VI
1 2
où R , R Zx, Zy et n sont tels que décrits ci-dessus, Zx et Zy étant identiques, avec un composé de formule
III (ou IV)f et si on le désire, en transformant un composé de formule I ainsi obtenu en un sel d'addition d'acides physiologiquement acceptable.
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare le 3-[l-(2-phényl-2-éthylacétoxy)-éthyl-4-pipérazino]propion-2,6-diméthylanilide ou un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
3. Procédé selon la revendication 1, dans
30
lequel on prépare la N,N'bis[2-[2-(2-méthylphényl)-2-éthylacétoxyjéthylJpipérazine ou un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la N,N '-bis[2-[2-(3,4-diméthoxy-phényl)-2-éthylacétoxyJéthylJpipérazine ou un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
5. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la N,N'-bis[2-(2,2-diphényl-2-méthyl-acétoxy)éthylJpipérazine ou un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
6. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare le 3-[l-(2-diphénylacétoxyéthyl)-4-pipérazinoJpropino-2,6-diméthylanilide ou un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
7. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la N,N'-bis[2-[2-(3,4-diméthoxy-phényl)-2-propylacétoxyJéthylJpipérazine ou un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
8. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la N,N'-bis[2-£2-n-butyl-2-(3,4-diméthoxyphényl)acétoxyJéthylJpipérazine ou un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
9. Procédé de préparation d'un médicament, en particulier pour utilisation comme adjuvant en oncologie, comme agent spasmolytique, anticholinergique ou anesthésique local, dans lequel on met un ou
31
plusieurs composés de formule I tels que définis dans la revendication 1, ou leurs sels physiologiquement acceptables et, si on le désire, une ou plusieurs autres substances, thérapeutiquement actives, sous une forme d'administration galénique, avec un ou plusieurs excipients thérapeutiquement inertes.
10. Procédé de préparation d'un produit pour application dans le traitement des tumeurs malignes et des métastases correspondantes contenant a) un ou plusieurs composés de formule I
X-(CHR)m-N-(CH2)n-N-(CHR3)p-Y I
I I R1 R2
3
où R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène,
un groupe alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe aryle ou aralcoyle éventuellement substitué, les substituants étant choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoxy et alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, lesdits groupes alcoyle
à leur tour étant éventuellement halo-substitués ;
1 2
R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe aryle ou aralcoyle éventuellement substitué,
les substituants étant tels qu'indiqués ci-dessus,
1 2
ou R et R ensemble représentent un groupe alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone ; m et p qui peuvent
32
■ être identiques ou différents, représentent chacun un nombre allant de 0 à 3 ; n représente le nombre 2 ou 3 ; et X représente un groupe de formule R4 -CO-, R4 -COO, R4 -CONH-, R4 -NHCO-, ou R4 -0-
XXX X ' X
, 4
5 et Y represente un groupe de formule R -CO-,
R4 -COO, R4 -CONH-, R4 -NHCO-, ou R4 -0-, dans y y 4 y 4 y lesquels groupes R et R qui peuvent être iden-
y x'
tiques ou différents, représentent chacun un groupe aryle, aralcoyle ou aryloxyalcoyle éventuellement 10 substitué, les substituants étant tels qu'indiqués ci-dessus, et la fraction alcoyle dans les groupes aralcoyle et aryloxyalcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et étant éventuellement substituée par un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 8 atomes 15 de carbone ; ou un de leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables ; et b) un ou plusieurs agents anticancéreux ;
comme préparation combinée pour administration simultanée, séparée ou séquencielle, procédé dans lequel 20 on met un ou plusieurs composés de formule I ci-dessus ou de leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et, séparément ou réunis, un ou plusieurs agents anticancéreux classiques, sous des formes d'administration galéniques, avec un ou plusieurs 25 excipients thérapeutiquement inertes et on met les formes d'administration galéniques ainsi obtenues en rela-. tion avec une information directement en -liaison avec le traitement des tumeurs malignes et des métastases correspondantes.
30
11. Procédé selon la revendication 10,
dans lequel l'agent anticancéreux classique est un alcaloïde de pervenche, une épipodophyllotoxine,
33
un antibiotique, un intercalateur, un antimétabolite ou un agent alcoylant.
12. Procédé selon la revendication 11,
dans lequel l'agent anticancéreux classique est la vincristine, la vinblastine, la vindésine, l'éto-posine, le téniposide, 1'adriamycine, la daunorubicine, la bléomycine, la mithramicine, l'amonafide, le fluorouracile, le cyclophosphamide, 1'ifosfamide, le sulfosfamide ou le trofosfamide.
13. Application de composés de formule I tels que définis dans la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables à la préparation de médicaments à utiliser comme adjuvants en oncologie, comme agents spasmoly-tiques, anticholinergiques, ou anesthésiques locaux.
14. Application de composés de formule
I
X-(CHR)m-N-(CH2)n-N-(CHR3)p-Y I
I I R1 R2
3
où R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène,
un groupe alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe aryle ou aralcoyle éventuellement substitué, les substituants étant choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoxy et alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, lesdits groupes alcoyle à leur tour étant éventuellement halo-substitués ;
34
1 2
R et R , qui peuvent être identiques ou différents,
représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe aryle ou aralcoyle éventuellement substitué,
les substituants étant tels qu'indiqués ci-dessus, 1 2
ou R et R ensemble représentent un groupe alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone ; n et p qui peuvent
être identiques ou différents, représentent chacun un nombre allant de 0 à 3 ; n représente le nombre
2 ou 3 ; et X représente un groupe de formule
R4 -CO-, R4 -COO, R4 -CONH-, R4 -NHCO-, ou R4 -0-XXX X . X
et Y représente un groupe de formule R -CO-,
R4 -COO, R4 -CONH-, R4 -NHCO-, ou R4 -0-, dans y y a y a y lesquels groupes R et R qui peuvent être iden-
y x'
tiques ou différents, représentent chacun un groupe aryle, aralcoyle ou aryloxyalcoyle éventuellement substitué, les substituants étant tels qu'indiqués ci-dessus, et la fraction alcoyle dans les groupes aralcoyle et aryloxyalcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et étant éventuellement substituée par un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone ; ou de leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et d'agents anticancéreux classiques à la préparation d'une préparation combinée pour administration simultanée, séparée ou séquencielle dans le traitement des tumeurs malignes et des métastases correspondantes.
15. Application selon la revendication 14, dans laquelle l'agent anticancéreux classique est un alcaloïde de pervenche, une épipodophyllotoxine, un antibiotique, un intercalateur, un antimétabolite ou un agent alcoylant.
35
16. Application selon la revendication
15, dans laquelle l'agent anticancéreux classique est la vincristine, la vinblastine, la vindésine, l'étoposine, le téniposide, 1'adriamycine, la dauno-rubicine, la bléomycine, la mithramicine, l'amonafide le fluorouracile, le cyclophosphamide, 1'ifosfamide, le sulfosfamide ou le trofosfamide.
17. L'invention telle que décrite ci-dessus
ORIGINAL
èn pages
... contenant —— Renvois ... mot ajoirîé mot rayé mi*
José CURAU
^ ~ e
-WofF MA-W Nf - RDCWÊ ficù-
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909004100A GB9004100D0 (en) | 1990-02-23 | 1990-02-23 | Diamine derivatives |
| GB909004099A GB9004099D0 (en) | 1990-02-23 | 1990-02-23 | Diamine derivatives |
| GB909007144A GB9007144D0 (en) | 1990-02-23 | 1990-03-30 | Chemical compounds and their use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MC2225A1 true MC2225A1 (fr) | 1993-02-02 |
Family
ID=27264955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MC912171A MC2225A1 (fr) | 1990-02-23 | 1991-02-21 | Derives de diamine |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5190946A (fr) |
| EP (1) | EP0443569A3 (fr) |
| JP (1) | JPH04234835A (fr) |
| AR (1) | AR247560A1 (fr) |
| AU (1) | AU645775B2 (fr) |
| CA (1) | CA2036912A1 (fr) |
| FI (1) | FI910858A7 (fr) |
| HU (1) | HUT57198A (fr) |
| IE (1) | IE910609A1 (fr) |
| IL (1) | IL97321A0 (fr) |
| MC (1) | MC2225A1 (fr) |
| NO (1) | NO910721L (fr) |
| PT (1) | PT96858A (fr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6162616A (en) * | 1997-04-16 | 2000-12-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Multidrug resistance-associated polypeptide |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| US6376514B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-04-23 | The Procter & Gamble Co. | Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof |
| DE10245212B4 (de) * | 2002-09-27 | 2008-01-03 | Ivoclar Vivadent Ag | Verwendung säurehaltiger Mittel zur Desensibilisierung von Zähnen |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB883013A (en) * | 1957-06-25 | 1961-11-22 | Sapos Lab | N,n-substituted piperazines |
| US3378553A (en) * | 1965-02-11 | 1968-04-16 | Warner Lambert Pharmaceutical | Substituted 1, 4-bis(beta-phenyl-beta-acyloxyethyl)piperazines and their pharmaceutically acceptable acid addition salts |
| US4064128A (en) * | 1971-09-13 | 1977-12-20 | Kali-Chemie Aktiengesellschaft | N,[3-(4'-fluorobenzoyl)propyl]-N2 -(2'-chloro-5'-methylphenoxy)ethyl]pi |
| DE3403778A1 (de) * | 1984-02-03 | 1985-08-08 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin seine verwendung zur herstellung von 1-(3-hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4-bis(3-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-propyl)-diazepan |
| US4880808A (en) * | 1987-04-01 | 1989-11-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-aryl-piperazinealkanamides useful for improving sleep |
| US5026853A (en) * | 1987-04-01 | 1991-06-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-substituted-2(or 3)aminocarbonyl-1-piperazineacetamide |
-
1991
- 1991-02-12 US US07/654,154 patent/US5190946A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-20 HU HU91560A patent/HUT57198A/hu unknown
- 1991-02-21 IL IL97321A patent/IL97321A0/xx unknown
- 1991-02-21 EP EP19910102515 patent/EP0443569A3/en not_active Ceased
- 1991-02-21 AU AU71258/91A patent/AU645775B2/en not_active Ceased
- 1991-02-21 MC MC912171A patent/MC2225A1/fr unknown
- 1991-02-22 JP JP3131729A patent/JPH04234835A/ja active Pending
- 1991-02-22 PT PT96858A patent/PT96858A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-02-22 IE IE060991A patent/IE910609A1/en unknown
- 1991-02-22 FI FI910858A patent/FI910858A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-02-22 CA CA002036912A patent/CA2036912A1/fr not_active Abandoned
- 1991-02-22 NO NO91910721A patent/NO910721L/no unknown
- 1991-02-22 AR AR91319100A patent/AR247560A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0443569A2 (fr) | 1991-08-28 |
| AU645775B2 (en) | 1994-01-27 |
| AU7125891A (en) | 1991-08-29 |
| IL97321A0 (en) | 1992-05-25 |
| EP0443569A3 (en) | 1992-10-21 |
| NO910721L (no) | 1991-08-26 |
| JPH04234835A (ja) | 1992-08-24 |
| HU910560D0 (en) | 1991-09-30 |
| AR247560A1 (es) | 1995-01-31 |
| NO910721D0 (no) | 1991-02-22 |
| PT96858A (pt) | 1991-10-31 |
| FI910858A0 (fi) | 1991-02-22 |
| HUT57198A (en) | 1991-11-28 |
| IE910609A1 (en) | 1991-08-28 |
| CA2036912A1 (fr) | 1991-08-24 |
| US5190946A (en) | 1993-03-02 |
| FI910858A7 (fi) | 1991-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4001238A (en) | 1,3,4-oxadiazole amides | |
| CA1213280A (fr) | PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES DE 4-(1H- INDOL-3-YL) .alpha.-METHYL PIPERIDINE-1-ETHANOL ET DE LEURS SELS | |
| FR2479825A1 (fr) | Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
| EP1080081B1 (fr) | Derives de benzofuroxane et leur utilisation pour le traitement de l'angine de poitrine | |
| FR2463768A1 (fr) | Derives de piperazine, leur preparation et leur utilisation | |
| JPS63310872A (ja) | ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤 | |
| JPS6261960A (ja) | 不可逆性ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 | |
| RU2056416C1 (ru) | Производные тиомочевины, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| MC2225A1 (fr) | Derives de diamine | |
| JPS6322049A (ja) | 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 | |
| FR2480285A1 (fr) | 2-(3-(4-(3-chloro-4-fluorophenyl) -1- piperazinyl) propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3 (2h)-one, procede de preparation et compositions pharmaceutiques | |
| FR2464259A1 (fr) | Nouvelles 5-(2-chlorophenyl)-6h-1,3,4-thiadiazine-2-amines, utiles notamment comme anticonvulsivants, et leur procede de preparation | |
| FR2510571A1 (fr) | Spirothiazolidinedione, son procede de production et preparation pharmaceutique la contenant | |
| FR2521144A1 (fr) | Nouveaux derives de la piperazinyl-2 phenyl-4 quinazoline possedant des proprietes antidepressives, methode de preparation desdits composes et medicaments en contenant | |
| FR2559771A1 (fr) | Derives de la 3-pyrrolidinopropiophenone et procede pour leur preparation | |
| US4707477A (en) | Treating and preventing agent for ischemic cardiac disease and arrhythmia | |
| FR2491470A1 (fr) | Nouvelles cyclopropylmethyl piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS60255781A (ja) | ラクトン誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| JPH02258749A (ja) | ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン | |
| EP0103895A2 (fr) | Dérivés d'hydroxylamine, préparation et utilisation | |
| JPH0511112B2 (fr) | ||
| EP0347305A1 (fr) | [(Aryl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif | |
| FR2692894A1 (fr) | Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments. | |
| EP2260841A2 (fr) | Composés à activité antiparasitaire et médicaments les renfermant | |
| FR2658514A1 (fr) | Nouveaux derives du methyl-4 thiazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. |