PT96864A - Processo para a preparacao de derivados de benzofurano - Google Patents

Description

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X ' / 0 invento diz respeito a compostos de fármula 1?

(!) em que X é nalogénio, eie.no, carhamoiio, N~alquil inferior—car-bamoilQj NJy-di-aiquil inferi.or-~carbamoi.lo, Ν,Μ-alquiIena infs·-·· rior-carbaiBoilop thM-alquileno inferior-carbamoilo interrompido par •"□—μ -3- ou “1MR”- em que R” é hidrogénio, alquilo inferior ou alcanollo inferiorρ W-eicIoalquil-carbaíBoilo, N-Ccicloalquil substituído com alquila inferior)~-caruamoila? M-cicloalquil-al--quil inferlor-carbaraollo, N-Ccicloalquil substituído com alquilo inferior)-alquil infsrior-carharaoilo, M-aril-alquil inferior— -carbaooilQj tM-aril-carbamoilo, M-hidroKicarbamoilo, hidroKi, alcoxí. inferior, aril-alconi inferior ou ariloxif Y è um grupo ~-CH.q~A no qual A é imidasolilo, triasolilo ou tetrazolilo liqado por meio de um átomo de asoto do anel, ou Y é hidrogénio2 cada um de R* e R,.,, independentsmante do outro, é hidrogénio., alquila inferior ou um grupo -CH^-A como definido para Y| ou R., e Ft,, em conjunto, são alquileno inferior, com a condição de que um dos radicais Y R„ a R„ ê um qruoo -CiL-A, com a condido adicional J. Ji ~ £ de que , num grupo -C!~U-A coma significado de R, ou &~z , A é diferente de l-imidacolilo quando X é bromo, ciano ou carbamoilo, e com a condição de que, num grupo -O-U-A como significado de Y, A é diferente de í-imidazolilo quando X é halogénio ou alcozi inferior, R1 é hidrogénio e R„ é hidrogénio ou alquilo inferiorj ou seus sais, a um processo para a preparação destes compostos, a composições farsacfuticas contendo estes composros, è. utilização destes compostos para o tratamento terapêutico do corpo humano ou animal ou para a preparação de composições farmacêuticas. <1

Dentro do âmbito deste Pedido de Patente, as definições gerais aqui utilizadas anteriorment© s daqui em diante têm preferivelmente os significados que se seguem; 0 prefixo "inferior" representa um radical tendo até 7, inclusive, e espsciaimente até 4, inclusive, átomos de carbono.

Alquilo inferior é, por exemplo, n-propilo, isopropilo, n-hutilo, isobutilo, sec-butilo, ierc-butilo, n-pentilo, neopen-tilo, n-hexilo ou π-heptilo, prefsrivelmente etilo s especialmente metilo.

Ha 1 ogán i o ê espec i a. 1 mente c 1 oro ou ma i s espec i a 1 mente bromo, mas pode imbém ser flúor ou idodo.

Halo-alquilo inferior é, por exemplo, trifluoromeiilo.

Ari lo é, por exemplo, fenilo ou naftilo, tal como i- ou 2-naftilo. Os radicais fenilo e naftilo podem ser insubstituidos ou substituídos, especiaimente como indicado adiante para fenilo. Ari lo é preferivelmente fenilo que está insubstituido ou substituído por desde 3. a tá 4, espsc iaimente .1. ou 2, substi tuintes escolhidos de entre o grupo constituído por alquilo inferior, a1quem lo inferior, alquinilo inferior, alquileno inferior (ligado a dois átomos de carbono adjacentes!, cicloalquilo C...-C,-,,-f en i 1 -a 1 qu .1.1 o i nf er i or, f en ;i. 1 o, ha 1 o-a 1 qu. i 1 o i n f sr i or, h i d rox i , alcoxi inferior, halo—alcoxi inferior, fenií-aicoxi inferior, feniloxi, aiqueniloxi inferior, halo-alqueniloxi inferior, alquiniloxi inferior, alquileno inferior-dioxi (ligado a dois átomos de carbono ad jacentes 3, alcanoi 1 infsr:l.or-ox:l., fenil-sl-canoil inf er ior-oxi , f em I-carboni loxi , mercapto, alquil infe™ rior-tio, fsnil-alqui1 inferior-tio, feniltio, alquil inferior--sulfinilo, fenil-alqui.1 inferior-sulf inilo, feni 1-sulfini lo, alqui 1 inf er ιοί—sulf ini lo, feni 1-alqui 1 inferior-sulfoni lo, feniIsulfonilo, halogénio, nitro, amino, alquil inferxor-amino, c i c 1 oa 1 qu 11 C..,'-Cc,-an·· i no, f en :l. 1 -a 1 qu i 1 i n f e r i o i—arn i no, f en i 1 amno, di-alquil inferior-amino, N-alquil inferxor-N-fenilamino, N-al-qui 1 inf er ior-N-f eni 1-a.lqui 1 inferior-amino; alqui leno inferior — -amino ou alquileno inferior-amino interrompido por -0-, -8- ou ~NR"~ <em que R” é hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior); alcanoil inferior-amino, feni1-alcanoi1 iníerior-ami-no, f en i 1 c a r bon i 1 am i no, a 1 c ano i .1 o i n f e r i o r , f en i 1 -a 1 c ano i 1 o inferior, feniicarbonilo, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, c a rbamo i .1 o, N-a 1 qu i 1 i nf er i or -c a rbamo i 1 o, N.. N-d i -a .1 qu i 1 i nf er i or-—carbamoilo, N,N-alquileno inferior-carbamoilo; N,N-alquileno in-ferior-carbamoilo interrompido por -0-, -8- ou -NR"- em que R" é hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior; N-hidroxi-carbamoilo, N-feni1-aiqui1 inferior-carbamoilo, N-feni1carbamoi-lo, ciano, sulfo, alcoxi inferior-sulfoni lo, sulfamoilo, N-alquil i n f e r i or-su1f amoi1o, N,N-d i-a1qu i1 i nfer i o r-su1í amo i1o s N~ f en i1-sulfamoilo; em que os grupos fenilo que ocorrem nos substituintes são em cada caso insubstituídos ou substituídos por sua vez por alquilo inferior, alcoxi inferior, bidroxi, halogénio e/ou por t r i f 1 uo r orne t i 1 o .

Ari lo é especia1mente fenilo que é insubstituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, bidroxi, halogénio e/ou por trifluorometilo, e é mais especialmente fenilo.

Feni lo substituído é pref er ivelment-e dx-substi tuído e espec ja1mente mono-substi tuído.

Aril-alcoxi inferior é, por exemplo, fenil-alcoxi inferior e especialmente benziloxi. • χ 6

N-ariIcarbamoiIo é, por exemplo, N-fenI 1 carbamoi lo.

Imidazolilo Usado por meio de um átomo de asoto do anel é, por exemplo, í-imidazolilo.

Triazolilo ligado por meio de um átomo de azoto do anel é, por exemplo, 1 -C1,2,4-1,riazo 1 i 3.o>, 1~ζ 1,3,4-ir iazol i lo), 1~(1,2,3-triazolilo) ou 1-(1,3,5-triazoXiIo).

Tetrazolilo ligado por meio de um átomo de azoto do anel é, por exemplo, l-tetrazoliIo ou 2-tetrazoIilo.

Alquileno inferior formado pelos grupos e R._, é preferivelmsnts um radical -CC!-L·) - em que n é 3, 4 ou 5, espe- cialmente 3 ou 4, por exemplo 1,3-propileno ou especialmente 1,4-butileno, mas pode também ser substituído, por exemplo por a. 1 qu i 1 o i n f e r i o r .

Cicloalquilo ê preferivelmente cicloalquilo C.-.-0.-, & espec ialmente cicloalquilo ou C3-C,, com o que se pretende significar que ele contem desde 3 até S e 3, B ou 6 átomos de carbono do anel, respectivamente.

Alquileno inferior ligado a dois átomos de carbono adjacentes de um anel benzeno ê preferivelmente alquileno C...-C„, ·-; 4- por exemplo 1,3-propileno ou 1,4-foutileno. A1qui1eno i n* er ϊ. or—di oxi í igado a dois átomos de carbono adjacentes é preferivelmente alquileno -C._,”dioxi, por exemplo metilenodioxi ou 1,2-etilenodioxi.

Alquileno iníerior-amino é, por exemplo, alquileno C,- 4 -C -amino e espec ialmente alquileno C -C-amino, por exemplo / 4 ·_ • Jt

piperidino. Alquileno inferior-amino interrompido por -0-, -8- ou -NR"- é, por exemplo, um grupo alquileno C ,-0...- e espec.i a 1 mente 4 aJ.qui3.eno -Cp.-ami.no no qual. um átomo d© carbono do anel foi 4 b substituído peio correspondente hetero-grupo, e é especialmente mo r f o .1 i no, t i omo r f o 1 i no, p i pe r a z i no ou 4 -a 1 qu i .1. i n f e r i o r - ou 4-aci 1-piperazino. Carbamoxio representa o grupo -CONH.-,. Por a.*;. consequência, N,N-alqui3eno inferior-carbamoilo, por exemplo, é alquileno inferior-amino-carbonilo no qual alquileno inferior— -amino é como anteriormente definido.

Sais dos compostos de acordo com o invento são em particular sais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. Por exemplo, compostos de fórmula I que têm grupos básicos podem formar sais de adiçSo de ácidos, por exemplo, com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou com ácidos orgânicos adequados carboxílicos ou sulfónicos, por exemplo ácido acético, ácido fumárico ou metano-sul fónico, ou com amino-âcidos, tais como arginina ou lisina. Compostos de fórmula 1 tendo um grupo ácido, por exemplo í-te-trazolilo, formam, por exemplo, sais metálicos ou de amónio, tais como sais de metais alcalinos ou sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, e sais de amónio com amoníaco ou com aminas orgânicas, por exemplo trietilamina, hidroxi-alquiIk inferior-aminas, por exemplo 2-hidroxietilamina, bis(2-hidroxieti1 lamina) ou tris (2-hidro-xieii1 lamina, ésteres alifáiicos básicos de ácidos carboxílicos, por exemplo éster de 2-etilaminoetilodo ácido 4-aminobenzoico, alcano inf er ior—aminas, por exemplo ,1,-eti Ipiper idina, cicioal— qilaminas, por exemplo dicicio-hexiiamina, ou benzi laminas, por exemp 1 o N, N' -d i benz i l et i 1 enod iam i na, d ibenz i 1 a.m i na ou foenz i 1 -b-—fenetilamina. Compostos de fôrwuls 1 tendo um grupo ácido e um grupo básico podem também estar na forma de sais internos, isto é, na forma zwitteriônica. » ί

Para fins de isolamento ou purificação é também possível utilizar sais não adequados para utilizaçSss farmacêuticas, por exemplo picratos ou pereloratos. Apenas os sais farmaceuti-camente aceitáveis não tóxicos são utilizados terapeuticaments e estes são, por conseguinte, preferidos.

Os compostos de fórmula 1 de acordo com o invento possuem propriedades valiosas, em especial farmaceuticamsnie úteis. Em particular, eles inibem sslectivamsnte a enzima aro-matase em mamíferos, incluindo seres humanos. Como resultado, a conversão metabólica de androgénios em sstrogénios é inibida. Os compostos de fórmula I são, por conseguinte, adequados, por exemplo, para o tratamento de doenças dependentes do estrogénio, incluindo o cancro na mama dependente do estrogénio, especial-mente em mulheres a seguir á menopausa. Eles são também úteis, por exemplo, no tratamento da ginecomastia, i.e. o desenvolvimento de mamas em machos, em virtude da aromatização dos este-po i des ser i n i b i da.

Estes efeitos podem se?' demonstrados por meio de ietses in vitro ou de testes in vivo, preferivelmente em mamíferos, por exemplo porquinhos-da-india, ratinhos, gatos, cães ou macacos. A dosagem utilizada está, por exemplo, dentro de uma gama de sproximadamente desde 0,00.1. até 10 mg/fcg, preferivelmente desde 0,001 até 1 mg/kg. A inibição in vitro da actividade da aromatasspode ser demonstrada, por exemplo, utilizando o método descrito in -J.

Biol . Chem. 249, 5364 (1374). Os valores de Cl,-... relativamente à inibição da aromatase podem, para além disso, ser obtidos, por exemplo, in vitro a partir de estudos cinéticos da enzima rela- f 4 1Λ tivos â inibição da conversão da 4-"'C-androstenodiona em 4-" C~ -estrona em microssomas placentários humanos. Us valores de Cl 50

dos compostos de acordo com o invento são? no mínimo? cerca de 10“- M.

In vivo? a inibição da arornatas© pode ser demonstrada; por exemplo; por meio da supressão do conteúdo ovárico em estro-génio de ratazanas fêmeas que Bão injactadas? em primeiro lugar? com gonadotrofina de soro de égua e? 2 dias depois? com gonado-trofina coráónica humana? e tratadas p.o. no dia seguinte com o composto do invento e? 1 hora mais tarde? com androstenodiona. Um outro método possível de determinado da inibição da. aromata.se in vivo é descrito aqui a seguir; androstenodiona (30 mg/fcg subcuta-neamenie) é administrada isoladamente ou em conjunto com um composto do invento (oralmente ou subcutaneamente1 durante 4 dias a ratazanas fêmeas sexualmente imaturas. Depois da quarta administração? as ratazanas são sscrifiçadas e os úteros são isolados e pesados. A inibição da aromata.se é determinada pela extensão em que a hipertrofia do útero causada pela administração de androstenodiona isoladamente é suprimida ou reduzida pela administração simultâneado composto de acordo com o invento. A dose eficaz mínima dos compostos do invento nos testes in vivo é aproximada-mente desde 0?00.1. até 1 mg/kg. A actividade anti-tumoral? especialmente no caso de tumores dependentes de estrogénio? pode ser demonstrado ijn vivo? por exemplo em tumores mamários induzidos por DíiBA em ratazanas fémeas Sprsgue-Oawley ícf. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. ISO? 296-301 (1373)1. A utilização dos compostos de acordo com o invento causa. uma. regressão nos tumores e? para além disso? suprime a ocorrência de novos tumores em doses diárias de cerca de 1 mg/kg e superiores p.o.

Para além disso? os compostos de fórmula I não possuem um efeito inibidor na; clivagem da. cadeia, lateral do colesterol e 10 — não induzem hipertrofia ad-renal, corno ê demonstrada pela investigado do sistema endócrino.

Tendo em conta as suas propriedades farmacolôgicas como inibidores extremamente selectivos da enzima aroma tase, os compostos de fórmula I são adequados, por exemplo, para o tratamento de doenças dependentes de estrogénio, tais como tumores na mama (carcinoma da mama), sndomet-riose, dores de parto prematuro e tumores no endométrio em mulheres, ou de ginecomasiia em homens. 0 invento diz especialmente respeito a compostos de fórmula I, em que X é haiogénio, ciano, carbamoilo, N-alquil in- f e?· ior-carfoamoi 1 o, N-c i c 1 oa.1 qui 1 -a 1 qui 1 inf er ior-carbamoi .1 o ,· N,N-dialqui1 inferior-carbamoilo, N-ari1-carbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, aril-aicoxi inferior ou ariloxi, em que arilo é fenilo ou naftilo, cada um dos quais está substituído por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, haiogénio e/ou por trifluo- r orne ti lo; Y é um grupo no qual A é imidazolilo, .1.--(1,2,4- -triazolilo), i-C1,3,4-triazolilo), l-(1,2,3-triazolilo), !- ~( 1,2,5-tr iazol i lo), i-tetrazol i lo ou 2-tetrazol i lo, ou Y é hidrogénio; cada um de R? s R..,; independenismanie do outro, é hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo --CH.„-A como definido para Y, ou R„ e R.-,; em conjunto, são -CCH_) em que n é 3, 4 ou .!. X „·£. n 5j com a condição de que um dos radicais Y, R.. e R._: έ um grupo

X -CH.-,~A, com a condicão adicional de que, num grupo como s i gn i f i c ado de R ^ ou R._,, A é df erente de 1 - i m :l. dazo .1 i 1 o quando X é bromo, ciano ou carbamoilo, e com a condição de que, num grupo ~CH._,-A como significado de Y, A é diferente de 1-imidazol ilo j£. quando X é haiogénio ou alcoxi inferior, R% é hidrogénio e R.~, é hidrogénio ou alquilo inferior; e seus sais.

0 invento d is: especialmente respeito a compostos de fórmula I, em que o radical X está ligado na posição 5 ou 7 e é halogénio, ciano, carbamoilo ou feniloxi; o radical Y está ligado na posição 4 ou 5 e ê um grupo -CH,.,--A no qual A é imidazol i lo,· .1.--( 1,2,- 4-tr iazol i lo) , 1.-( 1,2, 3~irxazol i lo) , i-ietrazolilo ou 2-tetrazolilo, ou o radical Y é hidrogénio; R1 é hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo -CH._,-A como definido para Y, R._, é hidrogénio ou alquilo inferior ou R, e R._t, em conjunto, são ui — (CH._,) com a condi cão de que um dos radicais Y e R. é um grupo z b 1 -CH..,-A~; com a condição adicional de que, num grupo ~"€ΉA como significado de R^, A é diferente de 1-imidazol i. Io quando X é bromo, ciano ou carbamoilo, e com a condição de que, num grupo -CH.-.-ft como significado de Y, A ê diferente de 1-imidazol:!. lo ui quando X é halogénio e R1 é hidrogénio; e seus sais. á: dada especial proeminência aos compostos de fórmula I, em que o radical X está ligado na posição 5 ou 7 e é halogénio, ciano, carbamoilo ou feniloxi; o radical Y está ligado na posição 4 ou 5 e é um grupo “CH../-A no qual A é imidazolilo, 1 — (1,2,4—iriazolilo), 1™(i,2,3-tr iazolilo), 1-tetrazolilo ou 2-ietrazolilo, ou o radical Y é hidrogénio; R^ é hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo -ΟΗ.-.,-Α como definido para Y, R0 ê hidrogénio ou alquilo inferior ou R, e R._,, em conjunto, são -·(GH._,) -·com a condição de que um dos radicais Y e R, é um grupo z 4 ,1. -CH.-,-Α-; e seus sais. 0 invento diz sspecialmente respeito, de preíerência, a compostos de fórmula I, em que o radical X está ligado na posição 5 ou 7 e é halogénio, ciano,· carbamoilo ou feniloxi; o radical Y está ligado na posição 4 ou S e é um grupo -CH0-A no qual A é imidazol i lo, .1.-( 1., 2,4-tr iazol i lo), 1.-( í , 2,3-tr iazol i Io), i-te- irazolxlo ou 2-tetrazolilo; cada um de R, e R._,; independer,temente JL 4.·!. do outro, é hidrogénio ou alquilo inferior, ou R^ & R...,, em conjunto, são .....CCH..,> com a condição de que, num grupo Y -”: 2 <£!· , A é diferente de i-imidazolilo quando X á haiogánio e R\ é hidrogénio; s seus sais. á também dada preferência aos compostos de fórmula I, em que o radical X está ligado na posição S ou 7 e é halogénio, dano, carbamoilo ou feniloxi; o radical Y é hidrogénio; é um grupo -CH.-.-A no qua I A é ϊ m i dazo l i 1 o, 3. - < i , 2,4-1 r i azo 1 i 1 o >, í-( 1,2,3-”triazol i lo) , i-ieirazoi i lo ou 2-tetrazolilo; R..., é hidrogénio ou alquilo inferior; com a condição de que, num grupo R^ A é diferente de i-imidazolilo quando X é halogé nio, ciano ou carbamoilo; e seus sais. é dada especial preferência, aos compostos de fórmula I, em que o radical X está ligado na posição & ou 7 e é bromo, ciano, carbamoilo ou feniloxi; o radical Y está ligado na posição 4 ou 5 e é um grupo -CHA no qual A é imidazolilo, 1-(1,2,4- ai*. -triazol i. lo), l-tetrazol i lo ou 2-tetra.zolilo; cada um de R% e R._,; independentemente do outro, é alquilo inferior, ou R, e R._,, em I .ál conjunto, são e seus sais. .t?: 4 é também dada proeminência aos compostos de fórmula I, em que X é halogénio, ciano, carbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior ou feniloxi, em que fenilo é insubstituído ou substituído por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogénio e/ou por trifluoromsiilo; Y é um grupo -CH.-,-Α no qual A é imidazoiilo, Ι-d,2,4-triazolilo), l-<1,3,4-triazolilo), l-<1,2,3-triazolilo), 1-C1,2,S-triazolilo), l-fcetrazolilo ou 2-tetrazolilo, ou o radical Y é hidrogénio; R., é alquilo inferior, R._. é hidrogénio ou em que n alquilo inferior, ou Rb e R.-,,· em conjunto, são -CCH-,) -, * £. n é 3 ou 4; e seus sais. É dcida especial proeminência aos compostos de fórmula I, em que o radicai X está ligado na posição 4 ou 7 s é halogá-nio, cisne», carfoamoilo ou f em loxi; o radical Y está ligado na posiçáo 4 ou 5 e é um grupo -CH.--A no qual A é imida.zo.li.lo, 1 - C 12,4~ t r i azo 1 i 1 o ), 1 - ( í , 2,3-1- r i azo 1 i 1 o ) , I - te t r azo 1 i 1 o ou 2-tetrazolilo; E, é alquilo inferior, R..: é hidrogénio, ou R.. e ,!m. ,ί R.~,, em conjunto, são -CCH..,-; e seus sais.

Como sub-grupos de um grupo de compostos de fórmula 1, é dada especial proeminência a cada um dos que se seguem.' Ca) compostos de fórmula I em que o radical X está ligado na posição 7 e o radical Y está ligado na posição 4; Cb> compostos de fórmula I em que X é bromo ou ciano; (c) compostos de fórmula .1 em que X é carbamoilo; Cd) compostos de fórmula I em que Y é um grupo -CH..-A no qual A é l-~i.mida.zoiilo ou Í-C1,2,4-triazoiiio). 0 invento diz respeito mais especialmente aos compostos específicos descritos n»os Exemplos e aos seus sais farmaceutica-mente a c ei távei s.

Os compostos de fórmula 1 podem ser preparados de uma maneira conhecida per se, por exemplo por

Ca.) condensação de um derivado ssterificado rectivo de um composto hidroximetilo de fórmula II;

14 em que um dos radi p i e R'_ ê hidroximetilo e os outros per t λ dois radi cais T.-êm a.s qst 3.n.7. çdes oaoss para y j e X é como definido para a f Ór mU Ι vameni-©) para s fórmula X com um composto; Α (ui), pai f órmui; OU COfsl UíVi S£vU QcV' 1'

em que A á como definidí ; ' O *£. 0 X ci O ; O U

01ΪΪ s^Lí0 Á ’ è um rSQlCã1 ΡΟΌ© b®r C Om Ve r T-· i. O O rRiíuí o r upo X? 0 V* R1 θ R são C ΟΓί'ί !θ definido ΡΒ.Γ8. St f ô) nftula 1; conversão do radical X' Í’íUIV» grupe V ..· λ ; ou ( r ) !Ρΰί{fili Ç ãO d® C 0ίί*Ρι05 t‘QS Ois? f tetrasolilo, reacçSo de A no grupo ~'CH..;!“A fórmula V; é 1

Tisula I em que um composto de

1 c 0 <3 3. em que um dos radicais Y , "" e R.., é isoc ianomsti lo e os outros dois radicais têm as definições dadas para Y, R^ e R._,, respecti-vamente, para a fórmula 3', e X é como definido para a formula I, com ácido hidrazoico ou, especialmente, com um seu sal; e/ou, se for desejado, a conversão do composto resultante de fórmula .1 em outro composto de fórmula I, e/ou, se for desejado, a conversão do sal resultante no composto livre ou em outro sai, e/ou, se for desejado, a conversão de um composto livre resultante de fórmula I, tendo propriedades de formação de sais, num sal, e/ou a separação a mistura resultante de compostos isoméricos de fórmula I nos isómeros individuais.

Na descricSo mais processos a), b> e c), a menos dos símbolos X, Y, A, R,j e R0 mente à fórmula .1 . pormenorizada que se segue dos que indicado em contrário, ca.da um tem o significado dado relativa····

Eimcjiaiia......íãlL

Num composto de fórmula II, hidroximetilo esterifiçado reactivo è hidroximetilo que foi esterifiçado por meio de um grupo separável, por exemplo alquil inferior-suifoniloximstiio ou a r i 1 su I fon i 1 ox i me t i 1 o, ta 1 c omo me t i 3. su 1 f on i 1 ox i me t i 1 o ou p~to-1ueno-su1fon iIox imet i1o, ou ha1ornet i1o, por exemp1o cIorornet i1o, bromometilo ou iodometilo.

Se, na reaccão de acordo com o processo (a), é utilizado 1 , 2,4-1 r i a z o .1 e como composto de fórmula? III, então, dependendo das condições da reaccio esc cu hidas, são normalmente ob ti «das misturas de compostos de fórmula I, em que A é 1-(1,2,4--tr.ia.zoli lo) e l-( 1,3,4-triazol i lo) , as quais podem ser reparadas, por exemplo, por cromatografia. De maneira correspondente, se é utilizado 1,2,3-tria.zols como composto de fórmula III, então

são normal mente obtidas misturas de compostos de fórmula. I, em que A é 1-í 1,2,3-tr.iazol i lo) s í~( í , .25-iriazol i lol, os quais podem ser separados, de modo semelhante, por exemplo, por croma-t-ografia. De maneira correspondente, se ê utilizado tstrazole como composto de fórmula ÍII, então são normalmente obtidas misturas de compostos de fórmula I, em que A é 1-ietrazoiilo e 2-tetrazolilo, os quais podem ser faciulmenie separados, de modo semelhante, por exemplo, por cromatograíia. Em alguns casos é possível, através da utilização de compostos de fórmula IϊI, na qual um átomo de azoto especifico do anel pode ser protegido por meio de um grupo de protecção, de modo a obter-se selectivamente apenas um dos dois compostos em questão.

Grupos de protecção adequados para um átomo de azoto do anel num composto de fórmula III são, por exemplo, iri-alqui1 in-f er ior-si1i1o, por examp1o i r i meti1s i1i1o, a1cano i1o i n f er i or, por exemplo aceiilo, N,N-di-alqui1 inferior-carfoamoilo, por exemplo Ν,Ν-dimetAlcarbamoiIo, ou iriariImetilo, por exemplo iri feni imetilo.

Outro grupo de proteccão adequado é assino ou amónio, o qual é útilespecia1mente na preparação selectiva de compostos 1-(1,2,4-triazolilo>. Para essa finalidade, na reacção de acordo com o processo (a), é utilizada a 4H~1,2,4-tr iazol e-4-am.i no (~ 1-smino-í, 3,4~irAazole) como composto de fórmula III. É inicialmante obtido um composto quaternário de l-bensoíuranilme-til-4-amino-~i,2,4-triazôlio, o qual é convertido no desejado composto de .1.-Lm»nzofuraniI-i,2,4~íriazoliIo de fórmula I, por exemplo por meio de tratamento com ácido clorídrico, ácido hipofosforoso a 50¾ (HoP0o) e nitri to de sódio. ,A reaccão de condensação de acordo com o processo (a) ê conhecida per se e corresponde a uma N-alquilacão convencional

que é levada a cabo, por· exemplo, sem a adição de bases ou, de; preferência, na presença de bases, tais como, por exemplo, carbonato de potássio, sódio, trietiiamina ou piridina.

Os compostos de partida de fórmula 11 siío, de preferência, obtidos de uma maneira conhecida per se, por meio de ester :i. f icação, a partir dos compostos de hidroximeti lo correspondentes. Os compostos de hidroximetilo podem ser obtidos, por exemplo, por meio de redução, por exemplo com LiAlH., ou hidreto 4 de cii-isohutiJaiumínio, a partir dos compostos correspondentes de carboxi ou de alcoxi inferior-carbonilo. Os últimos são conhecidos per se ou podem ser preparados analogamente a ácidos e ésteres benzofurano-carfooxí1icos substituídos conhecidos C c í. também Exemplos 1 e 65.

Os radicais X' que podem ser convertidos num grupo X são, por exemplo, amino que pode ser convertido, por exemplo via diazotação, em halogénio, ciano ou hidroxi, ou carboxi, aico-xi ivsf erior-carboni lo, halocarboni lo, por exemplo -C0C1, ou um anidrido de ácido, o qual pode ser convertido por meio de reacção com amoníaco ou com a correspondente amina primária ou secundária, em carbamoilo ou carbamoilo M-mono- ou N,N-di-substituído, respectivamente. A conversão dos substituinies nos sistemas aromáticos de acordo com o processo ífc) é conhecida per se.

Os compostos de partida de fórmula IV são preparados, por exemplo, analogamente ao processo <a>, sendo aí utilizado nas reacçSes correspondentes, em vez do radical X, um radical X'.

ÊifiEesgojÇjçil 0 isoc ianometi .Io é um radical ~CH.~~N=C. Os sais do ácido hidrazoico silo espec ialmente azetos de metal alcalino., por exemplo aseto de sódio.

Os compostos de partida de fórmula V &So preparados, por exemplo, a partir de compostos análogos de fórmula T.I} na qual um dos radicais Y', R'^ e R'.„. é, por exemplo, fcromomeiiio. Os últimos compostos sâo primeiro convertidos de uma maneira conhecida per se, por exemplo por meio de reacçáo com hexameti Ie~-notetramina (urotropina), nos compostos de aminometilo correspon-dentes, s em seguida convertidos de uma maneira conhecida per se, por exemplo por meio de reacção com diciorocarfoeno (por exemplo a partir de clorofórmio e KOH concentrado!, nos compostos desejados» de isocianometilo de fórmula V.

Os compostos de fórmula I podem ser convertidos de uma maneira conhecida per se em outros compostos de fórmula I.

Por exemplo, compostos de fórmula I em· que X é ha3.©génio, especialmente bromo, podem ser convertidos por meio de reacçSo com um agente de cianacão, por exemplo cianeto de cobre (II, em outros compostos de fórmula (I) em que X é ciano. é: também· posivel, por exemplo, converter compostos de fórmula 1 em que X é haiogánio, especialmente bromo, por meio de reacçSo com compostos hidroxiarilo ou com os seus correspondentes sais de metal alcalino, por exemplo fenolato de potássio, em outros compostos de fórmula I em que X é ariloxi, vantajosamente, por exemplo, na. presença de cobre. 19

Para além disso, por exemplo, os compostos d© fórmula I em que X é ciano podem ser convertidos por meio de hidrólise parcial, por exemplo com carbonato de potássio e solução aquosa de em outros compostos de fórmula Ϊ em que X é earfcsmoiio.

Por outro lado, por exemplo, os compostos de fórmula I em que X é carbamoilo ou N-alquil inferior-carfoamoilo, podem ser convertidos, com a separação de 'agua ou de alcanol inferior, respectivamente, em compostos de fórmula 1 em que X é ciano.

Finalmente, os compostos de fórmula 1 em que X é ciano podem ser também convertidos directamenie em compostos de fórmula I em que X é, por exemplo, N-alquil inferior-carfoamoilo ou N~cicioalquil-alqui1 infsrior-carb&moilo sendo tratados primeiro com ROH/terc-butanoI e, em seguida, feitos reagir com um haleto de alquilo inferior ou haleto de cic:Ioalqui 1-alquilo inferior, respectivamente £S. Linke, Synthesis 1979, 3031.

Os compostos livres de fórmula I, tendo propriedades de formação de sais, que são obteníveis de acordo com o processo podem serconvertidos nos seus sais de uma maneira conhecida per sei os compostos tendo propriedades básicas, por exemplo por meio de tratamento com ácidos ou com seus derivados adequados, e os compostos tendo propriedades ácidas, por exemplo por meio de tratamento com bases ou com seus derivados adequados.

As misturas de isómsros obteníveis de acordo com o invento podem ser separadas nos isómeros individuais de uma maneia conhecida per se, racematos, por exemplo, por meio da formação de sais com reagentes formadores de sais opticamente puros e separação de mistura diastereomárica assim obtida, por exemplo por meio de cristalização fraccionada.

As reacçSes anteriormente descritas pedem ser levadas a. cabosob condições de reacção que são conhecidas per se, na ausência ou, habitua Ingente, na presença de solventes ou diluen-tes, de preferência daqueles que são inertes relativamente aos reagentes utilizados e são seus solventes, na ausência ou na presença de cataiisarfores, de agentes de condensação ou de agentes de neutralização, e, dependendo da natureza da reacção e/ou dos reagentes, a temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo dentro de uma gama de temperaturas de desde aproxi-madamente -70° ϋ até aproximadamente 200°C, de preferência desde aproximadamente -20°C até aproximadamente ÍSO^C, por exemplo no ponto de ebulição do solvente utilizado, sob pressão atmosférica ou num vaso fechado, quando for apropriado ser sob pressão, e/ou numa atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera de azoto.

Tendo em vista a relação estreita entre os compostos de fórmula I na forma livre e na forma, de sais, nas partes anteriores e a seguir do texto, qualquer referência aos compostos livre ou seus sais deve ser entendida como incluindo também os sais correspondentes ou os compostos livres, respectivamente, quando apropriado e conveniente.

Os compostos, incluindo seus sais, podem ser também obtidos na forma de hidratos, ou os seus cristais podem, por exemplo, incluir o solvente utilizado para a cristalização.

Os materiais de partida utilizados no processo do presente invento são prsfsrivelmenteos que resultam nos compostos descritos no principio como sendo especialmente valiosos. 0 invento diz também respeito aquelas formas do processo, nas quais é utilizado como material de partida um composto obtenível como intermediário em qualquer etapa do processo, e são

.levados a. cabo os passos que faltam, ou na; qual. um mate rã a 3. de paf‘tida é formado sob as condições da reacção ou é utilizado na forma de um derivado, por exemplo um seu sal. 0 invento diz também respeito a composições farmacêuticas que contêm um dos compostos farmacologicamente aciivos d© fórmula I, como ingrediente activo. São especialmente preferidas composições para administração entérica, em especial oral, para a 1ém d i sso rec ta1. A c ompos i c ão contem o i ngred i ©nte ac ti vo isoladament© ou, de preferência, em conjunto com um material de suporte farmaceuticamente aceitável. A dose do ingrediente activo depende da doença a ser tratada e da espécie, sua idade, peso e condição individual, e também do modo de administração.

As composições farmacêuticas contém desde aproximada— mente 0,1% até aproximadament© 95% de ingedienie activo contendo as formas de administração, que estão na forma de dosagem individual, de preferência desde aproximadamente 1% até aproximada-mente 30% de ingrediente activo, e as formas de administração, que não estão na forma de dosagem individual, de preferência desde aproximadamente 0,1% até aproximadamente 20% de ingedienie aciivo,aié cerca de 80%. As formas unitáris de dose, tais como drageias, comprimidos e cápsulas, contêm desde aproximadamente 0,5 mg até aproximadamente 100 mg de ingrediente activo.

As composições farmacêuticas do presente invento são preparadas de uma maneira conhecida per se, por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, confeição, dissolução ou 1iofilizacão. Por exemplo, as composições farmacêuticas para utilização oral podem ser obtidas por meio de combinação do ingrediente activo com suportes sólidos, se desejado granulação de uma mistura obtida, e processamento da mistura ou granulado., em núcleos de comprimidos ou d r age ias, quando apropriado por adiçáo de excipientes suplementares.

Suportes adequados são, em particular, agentes de enchimento, tais como acúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato iricálcico ou hxdrogenofofato de cálcio, e ligantes, tais como amido, utilizando, por exemplo, amido de milho, trigo, arroz ou batata, metiIcelulose, hidroxi-P r op i 1 me t i 1 c e 1 u 1 ose, c a r foox i me t i 1 c e 1 u 1 ose sód i c a © / ou po 1 i v i n i 1 ·-pirrolidona, e/ou se desejado, desintegrantes, tais como os amidos anieriorment© mencionados, parai além disso carboximeti 1--amido, poliviniIpirrolidona de ligação cruzada, agar, ácido algínico ou um seu sal. Excipientes adicionais são, especial-mente, condicionadores de fluxo e lubrificantes, por exemplo sí. li ca, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais corno estearato de cálcio ou de magnésio, e/ou polieiileno-glicol, ou seus der iyarfos.

Os núcleos de drageias podem ser fornecidos com revestimentos adequados, os quais podem ser revestimentos entéricos, sendo ai utilizados, inter alia, soluções concentradas de açúcar as quais, se desejado, contêm goma arábica, talco, poliviniIpir-rolidona, polietileno-glicol e/ou diôxido de titânio, ou soluções de revestimento ©m solventes orgânicos adequados ou rnisiurã-s de solventes ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tais como fta1ato de acetiIceiulose ou ftalato de hidroxipropiImetiIcelulose. Podem ser adicionados aos comprimidos ou aos revestimentos de drageias, corantes ou pigmentos, por exemplo para fins de identificação ou para indicar doses diferentes do ingrediente activo.

Outras preparsçSes farmacêuticas oralmente administráveis são as cápsulas cheias a seco constituídas por gelationa, e também cápsulas fechadas moles constituídas por gelatina e por um plastifiçado»·1 , tal como glicerol ou sorbitcl. As cápsulas de gelatina cheias a. seco podem conter o ingrediente activo na forma de um granulado,· por exemplo numa mistura com agentes de enchimento , tais como amido de milho, ligantes, e/ou deslizantes, tais como talco ou estearato de magnésio, e, se desejado, estabilizadores. Em cápsulas moles, o ingrediente activo é de preferência dissolvido ou suspenso s.m líquidos adequados, tais como óleos gordos, óleos parafínicos ou po.1. ieti leno-gi icois líquidos, sendo também possível adicionar estabi1izadores.

Outras formas de dosagem oral, são, por exemplo, xaropes preparados de maneira habitual que contêm o ingrediente activo, por exemplo, em forma suspensa e numa concentração de aproxima-damente desde 5% até 20%, pref&rivslm&nte aproximadamente 10% ou numa concentração semelhante, que forneça uma dose individual adequada quando o xarope é administrado em quantidades de 5 ou 10 ml. São também adequados, por exemplo, concentrados em pó ou líquidos para a preparação de batidos, por exemplo em leite. Estes concentrados podem também ser embalados em quantidades de dose individual.

As preparações farmacêuticas rectalmsnte administráveis adequadas são, por exemplo, supositórios, os quais consistem de uma combinação do ingrediente activo com uma base para supositórios. São bases adequadas para supositórios, por exemplo, tri-glicerídeos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos parafínicos, po.1.ieti leno-glicois e aicanois superiores.

Para administração parentérica são adequadas, espe-cialmenie, soluções aquosas de um ingrediente activo numa forma

solúvel em água, por exemplo na forma, de um sal solúvel em água, ou suspensões aquosas para injecção que contêm substâncias que aumentam a viscosidade, por exemplo c arboxi. me t:i. 1 celulose de sódio, sorbito! e/ou dexirano, e, se desejado, também estafei-}izadorss. Neste caso, o ingrediente aciivo, se desjado junta-mente com excipientes, pode estar também na forma de um liofili-zado e ser dissolvido por meio da adição de solventes adequados antes de administração parentérica.

Soluções, tais como as que são utilizadas, por exemplo, para administração parentérica, podem ser também administradas na formo, de soluções de infusão. 0 invento diz também respeito a um método para o tratamento das condições patológicas anteriormente mencionadas. Os compostos do presente invento podem ser administrados profi-lacticamente ou terapeuticamente, e são, de preferência, utilizados na forma de composições farmaeêuticas. Relativamente a um peso corporal de aproximadamente 70 kg, será administrada uma dose diária de desde aproximadamente 0,5 mg até aproximadamente Í00 mg, de preferência desde aproximadamente l mg até aproximadamente 20 mg, de um composto do presente invento.

Os Exemplos que se seguem ilustram o presente invento; as tempe>'aturas são dadas em graus Celsius. São utilizadas as abreviaturas que se seguem! éter = éter dietílico,* 7HF = tetra— -hidrofurano; hexano = n-hexano; DíiF = dimetiIformamida; DMSO dimetiIsulfóxido; TLC = cromatografia de camada fina.

;'íp 1 í: 7—B r oftio-4- íl 1 — ( .1. ;2;4-trÍ5zol i 1 Imeii 1 3-2,3-dimeti Ibenzofurano 104 mg de 1,2,4-triazole, 133 mg de carbonate de potássio e 10 mg de iodeto de potássio são adicionados em suces-são a uma solução de 318 mg de 7~bromo-4~bromometi 1-2.= 3-dimeti 1-benzofwrano em 10 ml de acetona absoluta. Depois de agitação durante 2 horas a 55°C, a suspensão é arrefecida, até à tempera-tura ambiente e a acetona é evaporada. A mistura, reaccdonal é partilhada entre cloreto de meti leno e água, e a fase orgânica é lavada com salmoura,- seca sobre sulfato de sódio e concentrada até á secura por meio de evaporação. 0 óleo resultante é croma-tografado com clorofórmio sobre gel de sllícade modo a obter-se o composto em epígrafe. Este é cristalizado a partir de cloreto de meti leno/éter/hexano,· p. f . 108-110° . IV (CH.-.Cl..,)! 1631, 1605, 1504, 1404, 1199, 1140 cm”1.

Os compostos de partida são preparados como se segue; < a > ÉsjeiL-dg-etiíg......cio.....ácj:cjo.......4-brQm>rf zb^ioicg 5,17 g de carbonato de potássio em 20,5 ml de acetona são adicionados a 3,08 g de éster de etilo do ácido 4-bromo-3--hidroxibenzoico (ver DE-A-2 062 611) e 1,46 g de 3~cloro-2-bu-tanona. Depois de agitação sob refluxo durante 16 horas, a suspensão amareio-areia é arrefecida até á temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado é concentrado por meio de evaporação sob pressão reduzida de modo a obter-se o composto em epígrafe na forma de um óleo incolor o qual é utilizado pósteriormení-e sem

pur i f i c.ação adi c .1.onaI . TLC (gel de sílica) Cl.-/metanol 95.: 5) R^. = 0,-69. IV ÍCH.-,C1,,> : 1720, ISSO; 1575, 1480, 1415, 1290 cm”1. (b) éii SzdifililJ^^ 34 g ds éster de etilo do ácido 4~foromo-3~<buian-3-on--2-11loxi-hsnzoico são adicionados gota a gota durante 20 minutos a 25 rol de ácido sulfúrico concentrado arrefecido cosí gelo. A mistura é agitada sob azoto durante 25 horas (temperatura do banho; 50°C>. A mistura reaccional é em primeiro lugar vertida sobre uma mistura ds gelo-âgua e acetato de etilo e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase aquosa é separada e lavada duas vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são novamente extraídos com solução aquosa de hidrogenocarbonato ds sódio. Os extractos aquosos combinados são ajustados a pH í com ácido clorídrico concentrado, precipitando um sólido amarelo que é removido por meio de filtração. Depois de cristalização a partir de éter, é obtido o composto em epigrafe. TLC (gel ds sílica; tolueno/acetato de etilo 3)1) 0,3. IV (DSISO-d,.) : 1710, 1625, 1260, 1170 cm”1 . < c > Z:::i.romo-4-hid.r)gxijM.tli.::2,,3::dl.mst i, 1 benzof urano, 1,58 g de ácido 7-bromo-2;3-dimetiIbsnzofuran-4-earbo-xí.lico são adicionados em porções a uma suspensão, arrefecida até 0°C, ds 226,3 mg ds hidreto ds alumínio s lítio em 18 ml ds THF absoluto. Quando a adição está completa, a solução é agitada ainda durante 30 minutos a 0°C s em seguida durante 19 horas á temperatura ambiente. ft mistura reaccional é em seguida partilhada entre ácido clorídrico IN e acetato ds etilo. A fase aquosa é separada e a fase orgânica é lavada duas vezes com solução aquosa de hidrogenocarfconato de sódio e duas vezes com salmoura. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é separado por meio de evaporação sob pressão reduzida de modo a obter-se o composto em epigrBfs na forma de um sólido amarelo-c: iaro. 71.C (CH.-.C 1 .-/metano 1 95.*5> Rf = 0,5. ^ 1 _ 1 IV <:CH..,C1?); 3597, 2923, 1632, 1602, 1404, 1206 cm <d > Zr.Br.om_Qr.4r b r omomet 11 -2 ,.3~dimeti 1 benzo fura no 1,98 g de 7~bromo“4~-hidroximeti 1--2,3~dimeti ibenzof urano são adicionados a 00C durante 15 minutos a uma solução de 0,8 ml de tribromeio de fósforo em 20 mi de éter absoluto. Depois de agitação durante 2 horas a 0°C e durante mais 30 minutos â temperatura ambiente, a mistura é partilhada entre acetato de eiilo e água arrefecida com gelo. A fase orgânica é lavada em sucessão com água, solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e duas vezes com salmoura. Depois de secagem sobre sulfato de sódio e evaporação do solvente sob pressão reduzida, é obtido o composto em epígrafe puro. TLC (gel de sílica, ciorofórmio/metanol 36;S) = 0,86. IV (CH.-.C 1> \ 1630, 1601, 1487, 1444, 1402, 1203 cm"'1. .*£ .tC. iázírl ãmllUmM 1 J-Zj. -âzáilM ΗII benzo,f urano.

Uma mistura de 306,2 mg de 7-bromo""4""CÍ”-(l,2,4-"triazo··" 1iI)meti17-2,3-dimetiIbenzofurano (ver Exemplo 1) e 121,8 mg de cianeto de cobre (1) em 0,8 ml de píridina foram submetidos a refluxo sob azoto durante 18 horas. A mistura raccional negra ê tratada com acetato de etilo e 37% de solução aquosa de amoníaco e a fase orgânica á separada. A fase orgânica é lavada novamente

com solução aquosa de amoníaco, em seguida duas vezes com ácido clorídrico 0;ÍM s finalmente duas vezes com água, e é seca e filtrada. Depois de evaporação do solvente sob pressão reduzida, é obtido o composto o composto em epígrafe. TLC í:CH..,C19/metanol 35:5) R = 0,38. IV <CH...,CI..,) ; 2233, ISIS, 1504, 1408 cm"'1 .

jxggipig......3 L

ZzBromor4"( i-imidazollimeti 11-2,3-dimeti 1 benzofu rapo. 1,76 g de sódio são adicionados em porções a um® solução de 22,3 g de imidazole em 3S0 ml de THF absoluto que está a ser mantido a 45°C. Depois de agitação a 45°C durante 2,5 horas, a mistura reaccional de cor laranja é tratada com uma solução de 16,7 g de 7-bromo“4~bromometi1-2,3-dimetiifoenzoíurano Cver Exemplo lei? em 250 ml de THF absoluto. Depois de 2 horas, o solvente á evaporado sob pressão reduzida e a mistura reaccional è tratada com solução aquosa de cloreto de sódio e 180 ml de solução IN de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura reaccional é extraída três vezes com éter e os extractos são lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados até á secura por meio de evaporação de modo a obter-se o composto em epíg r a f e; p. f . .1.58-160 0 . TLC íclorofôrmio/metanol 9;1> R = 0,43. IV (CH.7Ci9); 1630, 1500, 1400, 1385, 1230, 1203, 1150 cm-1.

Exe8BE.lQ-.-Al Íj*d£a£l2ietg_dg_4z.i.l:zlmidg.^lil.jim^^^^ furam

Uma mistura de 25,4 g de 7-bromo™4-(í-imidazoiiImeti11--2,3-dimeiiIbenzofurano (ver Exemplo 3), ,U s de feno la to de potássio s 250 mg de pó de cobre é agitada durante 18 horas a ,1.50°C. A mistura reaccional é arrefecida até â temperatura ambiente e cromatografada sobre gel de sá li ca (CH0CX.-/metanol 99,5;0,5>, de modo a obter-se o composto em epígrafe na. forma da base livre. Este último, dissolvido em metanol, é tratado com solução etérea de HC1 de modo a obter-se o composto em epígrafe,' p.f. 180- ,181o (depois de cristalização a partir de metanol/éter) . IV (Nujol>! 2550, 1470, 1380, 1220 cm"1. £xggg’lo...5l.. HÍdmcloretojgte_Zz£ÍM3^^ 1 benzo f u~ Γ.3.Ώ.;2.

Uma mistura de 1 g de 7-bromo-4-(1-imidazoliImeti1>--2,3-dimetiIbenzofurano (ver Exemplo 3) e 0,32 g de cianeto de cobre (I) em 3 ml de M-meti1-2-pirrolidona é agitada durante 20 horas a 2000€. A mistura reaccional é arrefecida, vertida dentro de uma solução aquosa a 50% de etiienodiamina arrefecida com gelo e extraída com cloreto de meti leno. Os extractos orgânicos são lavados duas vezes com solução aquosa a 50% de etile-nodiamina e duas vezes com água, secos sobre sulfato de sódio e concentrados até à secura por meio de evaporação de modo a obter-se o composto em epígrafe na forma bruta. Este último é cromatografado sobre gel de sílica (clorofórmio/metanol 85;51 de m

j .... modo a obter-se o composto em epígrafe na forma pura. TLC (clorofõrmio/metanol SS!&> R, = 0,31. T -t IV (CH0€l.-,> ; 2250, 1625, 1505, 1235, 1210 cm 0 hidrocioreto do composto em epígrafe é obtido de uma maneira análoga â descrita· no Exemplo 4\ p.f. 258-260° (com dsc ompos i ç áo).

.....ÍL.L

Hidmg.lo.ret^,ds_7rig.romor3rl.l.:cÍml.dazo.lllmetl..l 0,63 g de sódio são adicionados durante 30 minutos a 20°C a uma. solução de 4,35 g de imidazole em 45 ml de THF absoluto. Depois de agi tacão durante 2,5 horas - logo que todo o sódio tenha sido consumido - é adicionada á mistura reaccional, durante 20 minutos, uma solução de 7,9 g de 7-bromo-4-bromome-ti 1-2,3-ciimeti lbenzofura.no em 25 ml de THF. Depois de agitação durante mais 1,5 horas á temperatura ambiente, são adicionados 300 ml de água á mistura reaccional, a qual â em seguida extraída duas vezes com 300 ml de acetato de etiio de cada- vez. Os extra cotos orgânicos combinados são lavados 5 vezes mais com 50 ml de água de cada vez, s uma vez com 70 ml de salmoura, e secos sobre sulfato de sódio e concentrados. A purifieacSo é efectuada por meio de cromatografia de coluna (gel de sílica, clorofórmio metanol 3!l>. A base livre é dissolvida em êtanoi/éier e convertida no composto em epígrafe por meio de tratamento com solução etérea SN de HC1; p.f. 192-197° (com decomposicão>. IV (Nujol): 2360, 1465, 1415, 1370, 1285, 1280 cm"1. 0s compostos de partida são preparados como s© segue; 31

;· a > ÉgímL-de_etilQ.....dP_àçido......2-( 245..2 3 de éster de eti .1 o do ácido cloroacétido e 552 g de poisass. são adicionados a 348 g de o-bromofenoi em 1 litro de acetona. A suspensão amarela á aquecida á temperatura de refluxo e agitada a essa temperartura durante 24 horas. A suspensão é filtrada com sucção e o resíduo é em seguida lavado repetidamente com acetona. A solução é concentrada sob um alio vácuo e o óleo resultante ê dissolvido em éter e lavado em sucessão, enquanto se arrefece com gelo, com 3 x .1.50 ml de HC1 2N e 3 X 1.50 ml de salmoura. A fase etérea é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada por meio de evaporação. 0 composto em epígrafe puro é obtido por meio de destilação sob pressão reduzida; p.e. 0,1.07 -mbar 33-37°. TLC (gel de si 1ica/cloroíórmiol R, = 0,63. l-b) éster......dedietilo do_áçido...........3^:12-br orno fenoxi 1-2-oxo-suc- £Í0ÍÇÍ2. 33 ml de etanol são adicionados gota a gota durante 20 minutos a uma suspensão de 86,6 g de hidrato de sódio a 50¾ em 2 litros de éter. Durante esse procedimento, a temperatura sobe até 25°C. A suspensão resultante são adicionados, gota a gota, durante 25 minutos, 245 ml de de éster de dietilo do ácido oxálico. ft mistura reaccional é aquecida até â temperatura de refluxo e em seguida ê adicionada a ela uma solução de 425,3 g de éster de etilo do ácido 2-(fcromoíenoxi>-acéfcico em 500 ml de éter. Depois de 30 minutos - quando tudo estiver dissolvido - a mistura reaccional é arrefecida e vertida, com agitação, sobre 1,5 kg de gelo. é estabelecido um pH de 3 por meio da adição de HC1 2N e as fases são subsequentemente separadas. A fase orgânica é lavada com água e em seguida com salmoura e é seca com sulfato de sódio. Depois de concentração sob presssão reduzida, o

composto em epígrafe resultante é pósteriormente feito reagir se purificação adicional. IV ίΟΗ,-,Ο!..,); 1750. 1670, 1590 cm"”1. fc> 7-Bromo-5,3-di(etox i ca rbon11)benzo f u pano 366,4 g ds éster de dietiio do ácido 3™<2“bromofenoxi>" --2-oxo“Succ ínico são adicionados gota a gota durante i hora com agitação e à temperatura ambiente a 1,136 litros de ácido sulfú-rico a 30%, A mistura reaccionai castanho-escura é em seguida agitada a 55 °C durante 1 dia. Depois de arrefecimento, a mistura reaccionai é vertida, com agitado, sobre 2 kg de gelo. Depois de exiracção com éter e separado da camada aquosa, o lote é lavado em sucessão com salmoura, solução aquosa IN de hidrogenocarbanato de sódio e salmoura até ficar neutro. Depois de secagem sobre sulfato de sódio, filtração e concentração sob pressão reduzida, o produto bruto assim obtido é purificado por meio de cromato™ g r a f i a. (ge 1 de s £ 1 i c a / c 1 o r o f ô r m i o >. TL C ( c 1 o r o f ó r m i o ) R ^ = 0,6 7 . IV (CH.-,1740, 1600, 1475, 1370 cm""1. 7-~Sromo-3;-e toxica rbon i 1 -benzo fura no

Uma mistura ds 87,7 g ds 7“bromo-"2,3-di (etoxicarboni I )··- benzofurano, 30 g de cloreto de sódio e 9,2 ml de água é agitada em 530 ml ds QMS0 durante 3 horas a 150°C (desenvolvimenio de C0.-,>. Depois de arrefecimento da mistura reaccionai, o material não dissolvido é removido por meio de filtrado sobre Hyfio Súper Ce.1R (terra de diatomác ias). 0 filtrado é libertado de DrlSO a 40°C sob pressão reduzida. 0 resíduo á dissolvido em acetato de

stilo e lavado com 3 x 300 ml de água e 1 x 300 ml de salmoura. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo escuro é purificado por meio de 33 cromat-ograf ia de coluna (gel de sílica/cloroíôrmio). 0 composto em epígrafe- & recriais!azado a paí‘tiv‘ de éter de petróleo; P.f. 54-56°. IV (CH^Cl...,); 1725, 1590, 1585, 1480 cm”1 . A*™ (e> 7-Bromo-3-hidroximetii-benzofurano 28 g de 7~hromo-3~etoxicarboni 1-ben.zofurano são adicionados durante 60 minutos a 0°C sob azoto a 182,6 ml de uma solução a 20% de hidreio de di-isobutii-aiumínio em tolueno. Depois de agitação durante mais 60 minutos a 0°C, a mistura reaccional é vertida sobre uma mistura de 400 m1 de gelo e 50 ml de ácido sulfúrico a 70%. Depois de agitação e separação da fase; orgânica, a extracção é levada a cabo três vezes mais com 50 ml de tolueno de cada vez. Os exiracios combinados são lavados com 4 x 35 ml de água e 1 x 30 mi de salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo é cristalizado a partir de acetato de etilo/ éter de petróleo; p.f. .1.11--1.1.2° . IV (ChUCi.-.,) I 3600, 1615, 1595, 1470 cm”1. < f ' ΖζΙΐ££!2^ 6,25 g de 7™bromo-3-hidroximsti1-benzofurano são adicionados durante 30 minutos a 3°C a uma solução de 2,73 g de tribrometo de fósforo em 50 ml de éter. Depois da temperatura ter subido até 1.5°C, a mistura reaccional é agitada durante mais í hora a 5°C e em seguida vertida sobre 100 ml de gelo. Depois da adição de éter, as fases são separadas. A fase orgânica é lavada com 3 x 40 ml de água e 1 x 40 ml de salmoura, é seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 composto em epígrafe é

cristalizado a partir de acetato de etilo/éier de petróleoj P.f. 123-124,5°. IV (); 1530, 1480, 1415 cm"1.

iaêm&iQ-ZL

Hjjdhjml3£M&i2rf&^ 1)-benzof ura.no

Analogamente ao Exemplo 5, 5,98 g de 7-foromo-3-(1—iroi-dazoJxImeti1>-benzo?urano (ver Exemplo 6) são convertidos com 2,18 g de cianeto ds cobre Cl) em 13,5 ml de N-meti1-2-pirroli-dona no composto em epígrafe o qual é cristalizado a partir de etarso 1 /éter ; p.f. 237-233° . IV CKBr); 3030, 3000, 2800, 2236, 1575, 1425, 1280 cm"1. hxerftp 1 o 81 j±Ídi4g.LÍ2£eto_j4e_2^:bromo;z5zCÍj:lMdagol limei1 1 )-2,3-riimsU 1-benxo;-· íiáLâllo

Analogamente ao Exemplo 6, 31,8 g de 7-bromo-5-bromo-meti1-2,3-dimeti1-benzofurano slo convertidos no composto em epígrafe,' p.f. (depois de c r isial izac-fo a partir de metanol/éter) 272-274°. IV CNujoDl 2362, 1464, 1416, 1370, 1287, 1281 cm"1. 0 composto de partida é preparado como se segue: (a)

Analogamente ao Exemplo .1.d, 76,5 g de 7-bromo-S-hidro-ximeti 1-2,3-dimeti .1.-benzof urano são convertidos no composto em epigrafej p.f. 122-.1.240. IV ! 1629, 1600, 1488, 1443, 1404, 1203 cm"1.

Exejyfpio 9 i H.i.jjy.oc Io,retp......de_ZzLSianorSriíigi^ li"2 dSrdimeM-JczbjgngQr:· ÍM.C..am

Analogamente ao Exemplo 5, 12,2 g de 7-bromo-S-(1-imi™ dazol 11 meti ,1. > -2,3-di me t- i .1.-benzo f ursno (ver Exemplo 8? são convertidos com 3,3 g de cianeto de cobre (I) no composto em epígrafe) p.f. (depois de cristalização a partir de etanol/éter> 258-259°. IV (KBr >; 3092, 2283, 1470, 1285 cm"1.

ExsmEÍQ-..10.L

HidrojLljei^t^ im i.dazo 11 Imetl 1 )-benzof urano

Analogamente ao Exemplo 6, 33,05 g de 5-bromo-3-bromo-meti1-benzofurano são convertidos no composto em epígrafe; p.f. (depois de cristalizaçSo a partir de etanol/éter) 130,5-191,5°. IV (KBr): 2750, 1450, 1270, 1110 cm"1.

Os compostos de partida sêío preparados como se segue! (a) Éster de etilo cio ácido 2-(4™bromofenoxi )™acético

Analogamente ao Exemplo Sa, 364,04 g de 4-bromofenol são convertidos no composto em epígrafe; p.f. (depois de cristã™ lização a partir de hexano) 56-58°. IV í:CH0C1760, 1580, 1430, 1210 cnf1' <b > ásd^LJâ^^ÍêMÀSL.do^._ácido_S-lázbromQi^^ £ÍDÍ£fi

Analogamente ao Exemplo Sfc, 3SS.-2 g de éster de etilo do ácido 2~(4™bromofenoxí>™acético são convertidos no composto em epi'3raf&. IV CCH^Cl,)! 1745, 1665, 1585, 1475, 1230 cm'"'1 . <c > BzBromgzlLíi3~dlj;.®te f ur ano

Analogamente ao Exemplo 6c, 465 g de éster de dietilo do ácido 3-(4-bromoíenoxi>-2-oxo-succínico são convertidos no composto em epígrafe; p.f. (depois de cristalização a partir de é te r /éter de pet r ó .1 eo > 45-48 0 . IV (CH.-,C1._,> ; 1725, 1580, 1300 cm”1. < d) §~Br^f^or3~etox|c.arbQnll-benzQfyrano

Analogamente ao Exemplo 6d, 87,2 g de 5~bromo™£,3-di™ (etoxicarfooni1>-benzofursno são convertidos no composto em epígrafe; p.f. (depois de cristalizaçêío a partir de éter de pe t r ó 3eo > 81-830. IV ; 1725, 1560, 1440 cm”1.

Analogamente ao Exemplo Se, 84,5 g de S-toromo-3-etoxi-carboni 1-ben.zofurano sâ'o convertidos no composto em epígrafe; P.f. (depois de cristalização a partir de acetato de etilo/éter de pe t r 61eo) 72™750. IV (0-1..,01.-,)! 3555, 1440, 1190 cm”1 . < f > êzB r omg - 3:^ r omomet 1 ig^enzo f u r a no

Analogamente ao Exemplo 6f, 52,3 g de 5-bromo-3-bidro~ ximeii1“benzoíurano sáo convertidos no composto em epígrafe; p.f. (depois de cristalizacão a partir de hexano) 75-78°. IV <CH.-.C1.·.,) ί 1445, USO, 1105 cm”1. Í2i§:íí?EÍ.2..__iÍJ...

Hidr.oclMi.QtQ......de......5-c.iM3gr^ll-lMÍdazolllmet

Analogamente ao Exemplo 5, 19,2 g de S-bromo-3-CI-imi-daίο 1 i 1 met i 1 > —benzoí ur ano < ver Exernp I o í0 ) sSo c ortvsr i i dos c om 6,8 g de cianeto de cobre (!) em 60,6 ml de N-metil-2-pirrolidona no composto em epígrafe; p.f. (depois de cristalização a partir de de eianol/éier1 222-224°. IV: 2240, 1500, 1470 cm"1.

È:2|!HEÍíL...12.L

Os compostos que se seguem podem ser preparados de uma maneira análoga á descrita nos Exemplos;

A

A X R1 r2 I'v (CH2C12) [cm·1] (a) 1-Imidazoliio Cl ch3 ch3 1629,1502,1231 (b)’ 1-Imidazolilo Br H H 1630,1501, 1232 (c) l-Imidazol i lo Br H ch3 1628,1501, 1231 (d) 1-Imidazol i l o Br CHj H 1630,1500, 1231 (e) 1-Imidazolilo Br -(CHoL- 1630,1503, 1230 (f) 1-Imidazol i 1 o Br c2h5 c2h5 1630, 1501, 1228 (g) 1-Imidazol i lo CN H ch3 2248,1625,1504,1234 (h) 1-Imidazolilo CN ch3 H 2249,1627, 1501,1233 (0 1-Imidazolilo CN H H 2247, 1628, 1500,1235 0 1-Imidazolilo CN -(CHolr 2250,1629,1502,1231 00 l-(l,2,4-Triazolild Cl CH3 ch3 1631,1605,1504,1199 d) l-(l,2,4-Triazolilq Br H ch3 1628,1607, 1502,1200 (m) l-(l,2,4-TriazoIilc Br CH, H 1629,1605,1502,1200 (n) l-(l,2,4-Triazolilc Br -(CEA,- 1630, 1604, 1504,1198 (o) l-(l,2,4-Triazoliic Br H H 1631,1605,1503,1199 (P) l-(l,2,4-Triazolilc CN H H 2233, 1615, 1504 (q) l-(l,2,4-Triazolilc CN H ch3 2235,1617,1503 (r) l-(l,2,4-Triazolilc CN CH, H 2232,1615,1503 (s) l-(l,2,4-Triazolilc CN -(CH2)4- 2233,1614,1504 (t) l-(l,2,4-Triazoli]o -°<3 ch3 ch3 1602,1505,1227 (u) l-(l,2,3-Triazolllo Br ch3 ch3 1631,1605,1504,1199 (v) l-(l,2,3-Triazoli.lo CN H ch3 2236,1618,1504 (w) l-(l,2,3-TriazolLlo CN ch3 H 2235,1616,1506 00 l-(l,2,3-TriazoIi.lo CN CHo CHo 2236,1617, 1505 (y) l-(l,2,3-Triazolilo CN -(CH2)4- 2235,1617,1505 (z) l-(l,2,3-Triazolil$ O 0 1 ch3 ch3 1602,1506, 1228 (aa) 1-Tetrazoli 1 o Br ch3 ch3 1630,1606, 1504,1200 (ab) 1-Tetrazoli lo CN H ch3 2234,1616, 1505 (ac) 1-Tetrazoli lo CN ch3 H 2232,1616,1506 (ad) l-Tetrazoli lo CN ch3 ch3 2232,1618,1505 ✓ν -

A X R1 r2 IV (CH2C12) [cm·1] (ae) 1-Tetrazoli l o CN -(CH2)4- 2235,1617,1503 (af) 1-Tetrazolilo 1 o ch3 ch3 1602,1505,1225 (ag) 2-Tetrazoli l o Br ch3 ch3 1628,1606,1504,1201 (ah) 2-Tetrazoli l o CN H ch3 2234,1616,1505 (ai) 2-Tetrazoli lo CN CHt H 2232,1614,1505 (aj) 2-Tetrazoli lo CN -(CH2)4- 2234,1616,1507 (ak) 2-Tetrazoli 1 o -°ο ch3 ch3 1602,1507,1227 Zãi!MiP.lo 15 g

Os compostos que sa segus® pode® ser preparados de uma maneira análoga à descrita nos EksodIos anterioress

A X IV [cm*1] (a) l-(l,2,4-Triazoliic Br 1635,1604,1507 (b) l-(l,2,4-Triazolilc CN 2238,1617,1505 (c) 1-Tetrazoli lo Br 1633,1604,1505 (d) 1-Tetrazoli lo CN 2237,1619,1504 (e) 2-Tetrazoli lo Br 1634,1606,1505 (f) 2-Tetrazoli lo CN 2236,1618,1504 40 -

40 - !! F lo maneir

Os compostos que se seguem podem ser preparados de uma t análoga á descrita nos Exemplos anteriores;

X _/ch2-a A X IR [cm-1] (a) l-Imidazolilo r^ii 0 1 1602,1506,1495, 1227 (b) l-(l,2,4-Triazoli.io Br 1632,1605,1504,1198 (c) l-(l,2,4-TriazolilD CN 2236,1618,1505 (d) l-(l,2,4-Triazolilo -O 1601,1507,1496, 1228 (e) l-Tetrazolilo Br 1630,1606,1505,1197 (f) 1-Tetrazol i l o CN 2235,1615,1505 (g) 1-Tetrazol.ilo 0 1 1600,1507,1494, 1227 00 2-Tetrazol;ilo Br 1631,1606,1504,1199 (i) 2-Tetrazol i 1 o CN 2235,1617, 1508 (j) 2-Tetrazolilo 1 o 1602,1506,1495, 1228

Exemplo 15i

Os compostos que se seguem podem ser preparados de uma maneira análoga á descrita nos Exemplos anteriores;

A X ly [cm'1] (a) (b) (c) (d) (e) (f) Cg) (h) l-(l,2,4-Triazoliic l-(l,2,4-Triazoliic l-(l,2,3-TriazolLic l-(l,2,3-Triazoliic 1-Tetrazoliio 1- Tetrazoliio 2- Tetrazoliio 2-TetrazoIi 10 Br CN Br CN Br CN Br CN 1632, 1606,1503,1198 2237.1614.1502 1630, 1605,1502,1200 2234,1615,1504 1631,1606,1502,1197 2235.1615.1503 1632,1605,1504, 1202 2237,1614, 1504

Exemplo 16!

Ca) 7-Broffio—4-<2-tetrazol limeti 1

Cb> 7-Bromo~4-C1 -tetrazpl 1 „1 met.il >":2,,,3-d^ 315 mg de tetrazol© seco.. 417 mg de carbonato de potássio e 30 mg de iodeto de potássio são adicionados em sucessão a uma solução de 3S5 mg de 7—bromo—4—bromometi1—2,3—dimetiI — -benzofurano em 15 ml de acetona. Depois de agi tacão a 55°C durante 1,17 horas, a mistura reaccional é arrefecida, e concentrada. 0 resíduo é tomado em CH.^Cl.-./água. A fase orgânica é separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e 42 concentrada. A cromatografia de coluna (SiO...,, ) ciá origem primeiro ao 7-foroffio-4~(2-tetrazol imeti .1. >~2,3-dimeti ,1. "benzo f urano; p.f. (depois de recr.istal ização a partir de éter/hexano); 117™ -120°. 1H-RMW (DMSí>-d6): w = 2,25 (s, 3H), 2,42 (s, 3H>, 6,27 <s, 2H), 7,07 e 7,47 (H sronr , 2H), 9,0 (s, 1H> ppm; e em seguida 7-"bromo-4-( 1-tetrazol i imeti 1 )~2,3-dimeti 1 -benzof u-rano; p.f. (depois de recristalizaclo a partir de éter); 168--1700. 1 H—RMN (DMSO-d^) ; w = 2,25 (s, 3H), 2,44 Cs, 3H), 6,03 (s, 2H), 6,37 e 7,47 (H aros., 2H), 9,47 Cs, ÍH) ppm.

Exemplo 17;

Uma solução de 1-54 mg de 7-bromo-4~(2-tetrazoliImeti1>--2,3-dimetiibenzofurano e 50 mg de cianeto de cobre (I) em 0,9 ml de N~meti1-2-pirrolidona é agitada a 130-200°C durante 2,5 horas. Depois de arreiecimento, a mistura reaccionai é diluída com CH..,0.1,..,: lavada duas vezes com solução aquosa de etiJenodiamina

.úi JL (50%), duas vezes com água e duas vezes com salmoura e, depois de ser seca sobre sulfato de sódio, ê concentrada. 0 composto em epígrafe é purificado por meio de cromatografia de coluna (SiO.-,, tolueno até tolueno/acetato de etilo 3515) e subsequentemente cristalizada a partir de CH0Cl.-/áter/hexano; p.f. 134-135° . TLC (gel de sílica, cloreto de meti leno)} R, = 0,3. IV (014.-,61.-,)! 2234, 1631, 1615, 1407 cm”1. .;U ,ώ.

ExsmELiíLlSl saiMiJLna 18 mg de carbonato ds potássio e 48 ml ds uma solução aquosa a. 30% de 8.-.,0..., são adicionados à temperatura ambiente a uma suspensão ds 35 mg ds hidrocloreto ds 7™ciano-4-Ci-imidazoliIme-ti 1 )~2,3-dimeii Ibenzofurano em 0,5 ml de DriSO e 1 ml de CH._.Ci,_,.

.?£ .íL

Depois da adicto posterior de 20 mg de carbonato de potássio e O,2 ml de solução de 8..,0.-,, a temperatura do banho é ajustada até 50-60°C ©, depois da adição suplementar ds 0,2 ml de solução ds 8.-,0..,, a mistura reacciona! é agitada à temperatura ambiente durante 19 horas até a rsacção ficar completa. São adicionados 3 ml de água á mistura reacciona! que é em seguida agitada durante .1. hora enquanto se arrefece com ‘gelo. 0 sólido é removido por meio ds filtração, lavado com água e seco sobre Ρ.~,0ς num eKsica-dor seco. 0 sólido é cristalizado a partir de cloreto de meti. le— no/metanoi/éter. Depois de dissolução em cloreto de meti leno/metano 1, são ai adicionados ao sói ido 40 ml de solução mstanólica 9N de HC1; depois da adição de éter, o composto em epígrafe separa-se por cristalização. Depois de separação por filtração, lavagem com éter e secagem num eKsicador, é obtido o composto em epígrafe. TLC (gsl de sílica, cloreto de meti leno/metanol 9‘í) R# = 0,31; IV <KBr>·! 3420, 1660, 1610, 1575, 1410 cm”i.

Exem£lo_,19i Z,z£arfe,9.i«^ 20 mg de carbonato de potássio e 48 mi de uma solução de peróxido de hidrogénio a 30% são adicionados a uma solução de 100.5 mg de 7~c iano-4-C1-C 1, 2,4™tr iazo.1. i 1 )meti 1 2 -2,3-dimeti Iben™ zofurano (Exemplo 2) em 0,5 ml de DMS0 e uma pequena quantidade de CH..,31..,. Depois de agitação à temperatura ambientedurante j; „·,« 17.5 horas, são adicionados mais 48 ml de solução de peróxido de hidrogénio a 30% e a mistura reaccionai é agitada novamenie durante 3 horas. Enquanto se arrefece com gelo, são adicionados em seguida 3 ml de água á suspensão bege, a qual é em seguida agitada durante 45 minuto;;; e filtrada. Depois de ser lavado, o resíduo da filtração é seco sobre penióxido de fósforo. Depois de agitação com 314...,01,.,, é obtido o composto em epígrafe puro. IV (KBr \ 3427, 3188, 1694, 1616, 1503, 1407, 1272 cm"~ L . ixen>£ici_20l. 7;~h"~(..cl.clg~heM.lmeMl-lcj5j:-bomol-lg^g:IJ^;llj,2j.4"trl.^olJ.lJmeM.13g:2j.i3:" -dimetilfoenzQf urano 63 ml de aminomeii1ciclo-hexano, 114 mg de Ν,Ν'-dici™ clo-hexilcarbodi-imida, 3 mg de 4~N,N-dimetilaminopiridina e 8 mg de N-hidroxibsnzotriazole são adicionados a uma suspensão arrefecida com gelo de 136 mg de 7~carboxi-4~E1~(1,2,4™triazoli1>me-ti 1 3-2,3-dimeti Xbenzof urano em 4 ml de GH^Gl,, e 1 ml de DnF. Depois de .1.0 minutos, o banho de arrefecimento é removido e a mistura reaccionai é agitada à temperatura ambiente durante 7 horas. São em seguida adicionados mais 57 mg de Ν,Ν-'-dicicio--hexiIcarbodi-imida, 35 ml de aminomstilciclo-hexano e 2 mg de 4-IM, N-dimeti laminopiridina, á mistura reaccionai. Depois de 45 45

6 horas o sólido é rsraovido por meio de filtração. 0 filtrado e diluído com CH,.,Ce lavado em sucessão com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, água e salmoura. Depois de secagem e concentração, o produto bruto é purificado por meio de c:r ornato-· grafia de coluna C S i 0._,, CH.~.C1.,S a tá CH.-.CÍ..,/metanol 9515) e subse-quente digestão em hexano. IV CCH.^Ci..,): 3439, 2925, 1661, 1610, 1540, 1504, 1449 cm"'".

.£ .í.C 0 composto de partida é preparado como se segue; a > Zz£diUlboxJ:_^r;£l.::: <J...j-2,-4rt rlazcd.! 1) me t .1.....Ll-^.3-d j metii:beriz.·:· SÍMMia

Uma solução de 252 mg de 7--c iano~4~C ί·~( 1,2,4-~iria:2:o··-· 1 i 1 >meti 1 j~2,3--dimeti 1 benzof urano (Exemplo 2) em 4 ml de etanol e 4 ml de NaOH 4N é agitada sob condiçQes de refluxo durante 20,25 noras. Depois de se arrefecer por meio de arrefecimento com gel o-água, é estabelecido um pH de 3 com H.-.S0, 2N. 0 etanol é separado por evaporação e a suspensão branca resultante é arrefecida num frigorifico durante 1,5 horas. 0 produto bruto é obtido por meio de filtração e ê purificado através de agitação ©m CH..,C1._,. IV (KBr>! 3429, 3140, 1693, 1510, 1512, 1405, 1292 cm"".

§2£emElfiJãl-L ?-N~(.c.lclQ~hexilmet.il..>.CÃi,borob.ii-4-<l-lmidszoilIffietil)-2,3-dim.e-ti 1benzofurano 103 mg de hidróxido de potássio são adicionados a uma solução de 100 mg de 7-ciano-4-C1-imidazoliImeti1)-2,3-dimeti1-benzofurano (Exemplo 5) em 0,3 ml de terc-butanol e a mistura á

agitada a 80°C durante 20 minutos. Depois de arrefecimento, são adicionados gota a gota 0,3 mi de bromometilciclo-hexano â mistura, a qual é em seguida agitada sob refluxo durante 30 minutos. Depois de arrefecimento, a mistura é vertida sobre água e extraída com CH._,C1._,. A fase orgânica é seca. e concentrada. 0 tf!» produto bruto é purificado por meio de cromsiografia de coluna (SiO.-,, €!-!._,€ 1até CK-,GI.-./metanol 95!5>. h*;1 ,?£ . IV (CH.„,C 1> ί 3439, 2924, 1961, 1610, 1S41, 1S0S, Í449, Í389 cm

Extielo......2ZL

IzϊL·LJú=£tϊ^Eill£^±Qmíl^±ziL·úmi^mllÃm&u £302.

Analogamente ao Exemplo 21, 100 mg de 7-ciano-4-£í“imi-dazol i Imeti 1 3-2,3-ciimeti Ibanzof urano em 0,3 ml de terc-butanol sâ'o convertidos com 109 mg de hidróxido de potássio e 178 ml de brometo de n-propiio no composto em epígrafe. Este último é purificado por meio de cromatografia de coluna (810.-,, CH.-,Ci... até jf.. £ CH.-,C1.-,/metanol 98! 2) e agitação em hexano. ·'- .... -j IV CCH.-.Cl.-,)! 3435, 3040, 1660, 1610, 1539, 1505, 1457, 1389 cm ^SSISElo^lL· Z~M;:rl£zETQEÍl^cMrbor<<QÍ 1~4-Al~i.W. 1 dazoi.i Imeti 1 )-2..,3-dlmeti ibenzof u- Eãua

Analogamente ao Exemplo 21, 135 mg de 7-ciano-4-Εi-imi-dazo’iimeti13imetiIbenzoíurano em 0,4 mi de terc-butanol são convertidos com 148 mg de hidróxido de potássio e um total de 515 ml de iotieto de isopropilo durante 8 horas no composto em epígrafe. Este último á purificado por meio de cromatografia de

c ο .1 una. ( 8:10...,, CH.„,C3.,, até CH.-,ϋΙ.-,/metanol 98:2). »·:*. *-:l ..-:1 ..-:1 _n- IV (CH.,,C1,,>: 4325, 2366, 1658, 1610, 1535, 1505, 1457, 1387 cm 4.

ExemElo_24l ‘Sã-o pr©parados 10 000 comprimidos;, cada um deles contendo 5 mg de ingrediente activo, por exemplo um dos compostos preparados nos Exemplos 1-23;

Composição 50.00 g 2538,00 g 125.00 g 150.00 g 40.00 g quantum sat í s ingrediente activo isc tose amido de milho polietiieno~glicol 6000 estsarato de magnésio água pur i í i c ada

Todos os constituintes pu.1 veruientos sao peneirados através de um crivo de 0,6 mm de dimensão de malha. Em seguida o ingrediente activo, a lactose, o estearaio de magnésio e metade do amido são misturados num misturador adequado. A outra metade do amido é suspenso em 65 ml de água e a suspensão resultante é adicionada a uma soíução fervente do polietileno-glicol em 250 ml de água. A pasta formada ê adicionada á mistura em pó e a mistura resultante é granulada, se desejado ou necessário com a adição de mais água. 0 granulado é seco de um dia para o outro a 3S°C, forcado através de um crivo de 1,2 mm de dimensão de malha s comprimido em comprimidos tendo um entalhe próprio para partir. São preparadas .1. 000 cápsulas, cada. um delas contendo 10 mg de Ingrediente sciivo, por exemplo um dos compostos preparados nos Exemplos 1-23!

SgmBQsjjLgo; ingrediente activo i ac t.ose amido modificado estearato de magnésio í 0 ,· 00 3 207,00 9 80,00 3 3,00 g

Todos os constituintes pulverulentos são peneirados através de um crivo de 0,6 mm de dimensão de malha. Em seguida, num misturador adequado, o ingrediente activo é misturado primeiro com o estearato de magnésio e em seguida com a lactose e o amido até ficar homogéneo. Cápsulas de gelatina duras No.2 s-so cada uma delas cheias com 300 mg da mistura resultante utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas.

Claims (8)

1. Reivindicações .1.â. — .Processo para a. preparação de uis composto da fórmula I;

   (I) em que X é halogénio, ciano, carbamoilo, M~alquil inferior-car-bamoilo, N,N-di-alqui1 inferior-carfoamoilo, Ν,Ν-alquileno infe™ rior-carbamoilo; M; N-~a 1 qui 1 eno inf erior-carbamoi lo interrompido por -0-·, -8- ou ”NRÍ}~ em que R" é hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior; N™c i c loalqui l~carbamoi lo, N~<cicloalqui1 substituído com alquilo inferior>-carbamoiio, M~cicloalqui1-al— qu i 1 inferior-carbamoilo, N-~(cic loalqui 1 isubsiiiuido com alquilo inferior>-alqui1 inferior-carbamoilo, IM-ari1-alqui1 inferior--carbamoilo; N-aril-carfaamoilo, tí-hidroxicarbamoi lo, hidroxi, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior ou ariloxij Y é um grupo no qual A é imidazoliio, triazolilo ou tetrazolilo ligado jí'. por meio de um átomo de azoto do anel, ou Y é hidrogénio; cada um de Rb e Ff..,, independentssíante do outro, ê hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo -CH._-A como definido para Y; ou e Roí em conjunto, são alquileno inferior, com a condição de que um dos radicais Y, R,, e R0 é um grupo -CH0~A, com a condição adicional de que, num grupo -CH._.-A como significado de R, ou R.~,, A é diferente de 1-im.idazo.l.ii.o quando X é bromo, ciano ou carbamoilo, e com a condição de que, num grupo -CH.--A como significado de Y, A é diferente de í-imidazolilo quando X é haiogénio ou alcoxi

   - so - inferior, R^ é hidrogénio e R._. é hidrogénio ou alquilo- inferior; ou d© um seu sai; · :. carac ter:Lzado por compreender ! (a) a condensação de um derivado esterifiçado rectivo de um composto de fórmula II!

   em gus um dos radicais Y' ; RJ e é hidroximetilo e os outros dois radicais têm as definições dadas para Y, Re R._,; respecti- X vamente, para a fórmula I, e X é como definido para a fórmula I, com um composto! A ~ H am, em que A é como definido para a fórmula I. ou com um seu derivado N--p r o teg i do ,· ou <fc) num composto de fórmula IV

   (IV), 0 X’

   ε: ί em que X' é um radi cal gue p-ode se r convertid 0 num grupo X, e Y, Rj e R._, sS'o como definido para a fórmula I, a conve f * 'íj í,*á do radi cal X í íí>í grup Ο X; ou C c) para O p e pa r a ç *í0 de compostos de f ó r mu1a I em :~|U0 ft no grupo %£ 1. * te t r azo 1 i 10 i 3 V 0 3. C. Ç 3. O de um comp os to da fórmula V;

   (V), ê isoc ianometi lo e os outros ©ΓΛ qu© UIYí 00¾ V*sfcd X C3. .1.S V* dois radicais têm as deíiniçSes dadas para Y, R., e R-,, respecti V3.ίϊί©Π t*0; p3. Γ3 a f órmu I a I; e X é c orno cl e f i n i d o par a. a fórmula. X .* com ácido . K 4 ,4v 1 ! jj. *..i ! a; zo i c 0 ou; espe c x a 1 men te ; com um seu sa. .1 ,· e/ou s© f Ο Γ lj0'5Êf J 3.00* ; a c o*mv0 píííáo do* conipostO resu1tante de fórmula .1 0íTi outro com ds fórmula xi e/ou# s© í o r d e seja d o , a. conver ‘sSo do sal resultante no composto livre ou em outro sal, e/ou, se for desejado, a conversão de um composto livre resultante de fórmula 11 tendo propr5eoades oe Torma.çã.o de saxs, num sal, e/ou a separação a. mistura resultante de compostos isoméricos de fórmula 1 nos isómeros individuais. o a — P) ocesso cie acordo co m a reivindi cação X carac terizado por se preparar um composto > d© τ ormuX a . 1, . em que X ê ha. 1 ogérr i o, c i ano ,· c a rbamo i 1 o, N r-a X !--jU X X X D f © . p j ,“| p — c a roa??? o x X o / er ior* -carbamoi lo, N,i EM d x a X quil infer X Ο Γ a. mo 11 í 3, hidrox i, a 1 c> 0·**·· X X!) ferior, a vil oxi , em que a ri lo © f eni 1 o ou na 1* τ.- á X o cada. um dos pusis está substituído por alpui.lo inferior, hidroxi, -52 alcoxi inferior, haiogénio e/ou por trifluoromelllo; Y é um grupo —CH...-A íio qua 1 A é i m i dazo 1 i 1 o, i - (.1., 2 ,· 4- t r i azo 1 i .1. o ) , .1. (.·., 3; 4- -t-r iazoi i lo) , 1 1,2; 3-tr iazoi i Io) , !·-·( 1,2, S-iriazoI i lo), l-t©- irazol i lo ou 2-tetrazol i lo, ou Y é hidrogénio; cada um d© e R...,, independeni-sroante do outro., é hidrogénio, alquilo inferior ou w·:'» um grupo -CH..-A como definido para Y, ou Rj s RU, em conjunto, são ”ÍCH.-,> ”, sm que n é 3, 4 ou & com a condição de que um dos radicais Y, R, e R._, é um grupo “CH.,“A, com a condiçSo adicional de que, num grupo A como significado de Rj ou R....,, A é diferente de i-imidazolilo quando X é bromo, ciano ou carfcamoilo, e com a condição de que, num grupo ~CH0"A como significado de Y, A é diferente de l-imidazoliIo quando X é haiogénio ou alcoxi inferior, á hidrogénio e R.~, é hidrogénio ou alquilo inferior; ou um seu sal. 3â. — Processo de acordo com a reivindicação Ϊ, carac™ terizado por se preparar um composto de fórmula I, em que o radical X está ligado na posição 5 ou 7 e é haiogénio, ciano, carbamoilo ou feniloxi; o radical Y está ligado na posição 4 ou 5 e é um grupo -CH.--A no qual A é imidazolilo, !--< 1,2,4-triazol i™ lo), 1--Í í , 2,3™tr iazoi i Io) , i-ietrazolilo ou 2-tetrazol i Io, ou o radical Y é hidrogénio; R., é hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo “CH^-A como definido para Y, R._, é hidrogénio ou alquilo inferio)* ou R, e R...,, em conjunto, slo -(CH,..) ··; com a condi cio de 1 a·:. a·:: 4 que um dos radicais Y s ê um grupo ”CH0“ft~; com a condição adicional de que, num grupo como significado de , A é diferente de l-imidazoliIo quando X é bromo, ciano ou carbamoilo, e com a condição de que, num grupo como significado de A é diferente de i-imidazolilo quando X é haiogénio e R1 é hidrogénio; ou um seu sal. 4â. " Processo de acordo com a reivindicaçlo 1, carac-terizado por se preparar um composto de fórmula I, em que o - 53 - X-

   radical X está ligado na posição 5 ou 7 s é halogénio, ciano, carbamoilo ou feniloxi; o radical Y está ligado na posição 4 ou 5 e á u«*a grupo no qual A é imidazolilo, i-( 1,2,4~tr iazoi i~· lo), 1-(.1,2,3-triazoIilol, 1-teirasolilo ou 2-ieirazolilo, ou o radical Y é hidrogénio- R., é hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo -GH.--A como definido para Y, R.», é hidrogénio ou alquilo a*‘. *·:. inferior ou R' e R.-,, em conjunto, são -CCH..,),-: com a condição de que um dos radicais Y e R., é um grupo ou um seu sai.
2. 51. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter irado por se preparar um composto de fórmulas I, em que o radical X está ligado na posição 5 ou 7 e á halogénio, ci®no, carbamoilo ou feniloxi; o radical Y está ligado na posição 4 ou 5 e é um grupo -CH.--A no qual A é imidazolilo, í-(l,2,4-iriazoIi™ lo>, 1,2,3-triazol i lo>, i~tetrazol i lo ou 2-teirazol i lo; cada um de Re R.~,, independentemente do outro, é hidrogénio ou .!. .ά alquilo inferior, ou R, e R_, em conjunto, são - (CH._, > ; com a 1 <£ & 4 condição de que, num grupo Y = -CH..,-A-,- A ê diferente de 1-imi-dazolilo quando X é halogénio e é hidrogénio; ou um seu sal.
3. 61. - Processo de Bxordo com a reivindicação 1, carácter irado por se preparar um composto de fórmula I, em que o radias 1 X está ligado na posição 5 ou 7 sé halogénio, cisno, carbamoilo ou feniloxi; o radicai Y é hidrogénio; R1 é um grupo -CK.-.-ft no qual A é imidazolilo, i-í 1,2,4-iriarol i lo>, 1-(1,2,3- .d -triazolilo), l-tetrazolilo ou 2-tetrazolilo; é hidrogénio ou alquilo inferior; com a condição de que, num grupo R^ = -ΟΗ.-.,-Α-, A é diferente de 1-imidszoiilo quando X é halogénio, ciano ou carbamoilo; ou um seu sal.
4. 71. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter irado por se preparar um composto de fórmula 1, em que o radical X está ligado na posição S ou 7 e é bromo, ciano,

   carbamoilo ou feniloxi; o radical Y está ligado na posição 4 ou S e é um grupo ~CH.-/~A no qual A é imidazolilo, Í---Í 1 , 2,4-tr iazol Χίο), 1 -tetrazol i lo ou 2-tetrazoliIo; cada um de R? e R.-,,· independentemente do outro, é alquilo inferior, ou Re R._., em conjunto, são -(CH0 5^-,; ou um seu sal.
5. 81. - Processo de acordo com a reivindicação 1, car-ac- terizado por se preparar um composto de fórmula I, em que X ê haiogénio, ciano, carbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior ou fsni- loxi, em que fenilo é insubstituido ou substituído por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, haiogénio e/ou por trifluo- rometilo; Y é um grupo -CH0-A no qual A é imidazolilo, .1.-(1,2,4- — tr iazol i lo) , i-<í,3,4-triazolilo) , i~( 1,2,3-~triazol i lo) , í — -(1,2,5-triazoIi.lo>, 1-tetrazolilo ou 2-tetrazolilo, ou o radical V é hidrogénio; R^ é alquilo inferior, R._. é hidrogénio ou alquilo inferior, ou R‘ e R..,, em conjunto, slo -(Cf-L·) em que n é 3 ou l z π 4; ou um seu sal. Sâ. - Processo de acordo com a reivindicação í, carácter izado por se preparar um composto de fórmula I, em que o radical X está ligado na posição 4 ou 7 e é haiogénio, ciano, carbamoilo ou feniloxi,' o radical Y está ligado na posição 4 ou 5 e é um grupo -CH.--A no qual A é imidazolilo, l-( i ,2,4-triazoli-lo), i-(i,2,3-triazolxlo), J-tetrazolxlo ou 2-tetrazolilo; R., ê alquilo inferior, R._, é hidrogénio, ou e R.„jS em conjunto, são -(CH.„,>4-; ou um seu sal. iOi. -- Processo de acordo com a reivindicação í, caractsrizado por se preparar o 7-c iano-4-ε 1 —( 1., 2,4-fcr iazol i 1 >-meti 11-2,3-dxmetx Ibenzofurano, ou um seu sal farmaceuticanente sceitável. 1 IS. - Processo- de caracier.izado por se preparar -2,3~dimeti.1.benzofursno, ou um vel. 121. ~ Processo ds caracterizado por se preparar til >~2. 3-dimeti Ibenzofursno, ' aceitável.

   S . '5 _ CC X-..* acordo com a reivindicação 1, o 7~c iano~4“(i-imidazoliImetiII-seu sal farmaceuticanenie aceitá™ acordo com a reivindicação 1, o 7-carbamoi 1-4-( l-imidazol i Ime-u um seu sal farmaceuticanente
6. 131. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a 'incorporação de um composto obtenível de acordo com qualquer uma das reivindicaçSes 1 a .12, na referida composição ; numa percentagem de desde 0,1 até 35%,
7. 141. - Método para o tratamento terapêutico do corpo humano, caracterizado por compreender a administração de um composto obtenível de acordo com quarquer uma das reiveindicaçdes 1 a 12.
8. 151. - Método de acordo com a reivindicação 14, carácter izado por o referido composto ser administrado numa gama de dosagem diária de desde 1 até 20 mg. Lisboa. 25 de Fevereiro de 1931

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3,a 1200 LISBOA