PT96874A - Processo para a preparacao de inibidores da hmg-coa-redutase com nucleos quinolinicos ou piridinicos que permitem a fixacao desses inibidores e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de inibidores da hmg-coa-redutase com nucleos quinolinicos ou piridinicos que permitem a fixacao desses inibidores e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE INIBIDORES DA HMG-CoA--REDUTASE COM NÚCLEOS QUINOLÍNICOS OU PIRIDíNICOS QUE PERMITEM A FIXAÇÃO DESSES INIBIDORES E DE COMPOSICflES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÉM1·
Referência a pedidos de patentes de invenção relacionadas Esta patente de invenção é uma continuação em parte do pedido de patente de invenção norte-americana com o número de série 485 398 (depositada em 26 de Fevereiro de 1990) que é uma continuação em parte do pedido de patente de invenção norte--americana com o número de série 272 610 (depositada em. 17 Novembro de 1988) que por sua vez é uma continuação em parte do pedido de patente de invenção norte-americana'com o número de série 237 349 (depositada em 29 de Agosto de 1988). A presente invenção diz respeito a compostos e composiçães farmacêuticas úteis como agentes hipocolesterolémicos e hipo-lipidémicos. Mais especialmente, a presente invenção diz respeito (1) a diversos inibidores da enzima 3-hidroxi-3-metil--glutaril-coenzima A-redutase (HMG-CoA-redutase) que contêm um núcleo quinolínico ou piridinico unido por meio de um li-gante a uma cadeia lateral que domina a ligação ao radical 3--hidroxi-3-metil-glutaril (HMG), (2) a çomposiçBes farmacêu ticas que contêm os compostos citados antes, e (3) a um método que permite diminuir as concentraçBes séricas de coleste-l rol utilizando as composiçSes farmacêuticas citadas antes
De acordo com a presente invenção existem certos compostos comportando radicais quinolínicos e piridínicos que são inibidores potentes da biossíntese do colesterol devido à sua capacidade para inibir a enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril--coenzima A-redutase (HMG-CoA-redutase).
Em particular, quanto ao aspecto químico na generalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula geral
Am
(I) 0
na qual
Am representa uma cadeia lateral que domina a ligação; X representa um ligando;
Ri e R=, iguais ou diferentes, representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, aralqui-lo, aralcoxi, alcenilo, cicloalcenilo ou hetero-ciclo (por exemplo, tienilo ou benzodioxolilo); R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, arilo, cicloalquilo, alcoxi, 9 aralquilo,
alauilo comportando como substituinte um átomo de halogéneo, adamantilo ou heterociclo (por exemplo, tienilo ou benzodioxolilo);
Ra representa um átomo de hidrogénio ou de halogé-neo, um grupo alquila inferior, arilo, ciclo-alquílo, alcoxi, aralquilo, aralcoxi, alcenilo, cicloalcenilo, adamantilo, alquilo comportando como substituinte um átomo de halogéneo como, por exemplo, um grupo tienilo ou benzodioxolilo; ou R3 e Ra representam, considerados conjunta-mente, um grupo (CH=CH)= ou um grupo de fórmula geral -(CH=)P- ou -(CH=)p (CH2)r-
em que p representa um número inteiro de 3 a 5 inclusive e q e r representam, cada um, zero ou um número inteiro de 1 a 3, inclusive, com a condição de R3 e Ra não representarem um grupo (CH=CH)3 quando Am representa um grupo de fórmu-
Ra
I la geral HO-CH-CHa-C-CHa-COaRs ou a sua lactona
I
□H 8 na qual R^, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e Re representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um metal alcalino ou alca1ino-terroso; e
Jk n representa zero ou o número inteiro 1,
com a condição de, pelo menos, um dos símbolos Ri, Ra, Rs ou R* representar um grupo alcenilo, cicloalquilo, cicloalcenilo ou heterocilo, ou um dos símbolos R3 e R^. representar um grupo ada— mantilo ou R3 e R* representarem, considerados conjuntamente, um grupo (CH=CH)a ou um grupo de fórmula geral -(CH=)R- ou -(CH=)c- —(CHS),-- ou R* representar um átomo de halogéneo
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece còmposiçães farmacêuticas úteis como agentes hipolipidémicos ou hipoco-lesterolémicos que incluem uma quantidade hipolipidémica ou hipocolesterolémica de um composto de acordo com a presente invenção como se descreveu antes, em associação com um veiculo aceitável em farmácia.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método que permite inibir a biossíntese do colesterol administrando a um doente necessitado deste tratamento uma composição far— macêutica de acordo com a presente invenção como se descreveu antes.
De acordo com a presente invenção fornecem-se compostas úteis coma inibidores da enzima 3-hidroxi-3-meti1-glutaril-coenzima 4 A (HMG-CoA redutase), inibidores estes que são úteis como hipocolesterolémicos ou hipolipidémicos e incluem um núcleo quinolínico ou um núcleo piridínico
(Ia) unido por meio de um ligando apropriado designado pelo símbolo X a uma cadeia lateral que domina a ligação ao radical HMG e que se designa por Am (Ri-R* e n tâm os significados definidos antes).
Os núcleos quinolínico e piridíriico parecem actuar como âncoras hidrofóbicas do inibidor mediante ligação à bolsa hidro-fóbica da enzima redutase o que permite uma acção inibidora reforçada relativamente aos compostos que não exibem uma tal âncora.
Radicais preferidos
Nos exemplos preferidos da presente invenção (Am) representa uma cadeia lateral que domina a ligação ao 3-hidroxi-3-meti1--glutaril (HMG) com uma função ácido di-hidroxilado ou fosfínico.
Uma cadeia lateral apropriada que domina a ligação ao HMG e comporta um ácido fosfinico (ou fosfónico quando X representa um grupo CH3-0-) representada pelo símbolo Ax é um grupo de fórmula geral 0 R*.
II I R»0 - P - CH= — C — CH2 “ CQaRr
1 I
OH na qual Re e RΎ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um ião de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso; e Ra representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior. A cadeia lateral A* é nova e constitui parte integrante da presente invenção.
Uma cadeia lateral apropriada que domina a ligação e comporta um ácido di-hidroxilado representada pelo símbolo A= é um grupo de fórmula geral
Ra l HO - CH - CH= - C - CH= - COaRa
I
OH na qual RA representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e Ra representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior sob a forma de ácido livre ou sob a forma de um éster hidrolisável e aceitável sob o ponto de vista fisiológico ou da sua δ lactona (isto é, quando Aa re OH presenta um grupo
Adicionalmente, Re pode representar um ião de um metal alca- 6 lino ou de um metal alcalino-terroso.
Um ligando apropriado representado pelo símbolo X é um grupo -CH=CH-, -C=C- ou -CH=Q- ou um grupo de fórmula geral -(CHa).- em que o átomo de oxigénio se liga ao átomo de fósforo ou à âncora aromática quando Am representa um grupo designado pelo símbolo Aa e em que o átomo de oxigénio se liga à âncora aromática quando Am representa um grupo designado pelo símbolo Aa e em que "a" representa um número inteiro de 1 a 3.
Definiçges dos termos e das expressões
Os termos "sal" ou "sais" dizem respeito a sais alcalinos derivados de bases inorgânicas ou orgânicas. Estes sais incluem sais de amoníaco; sais de um metal alcalino tais como sais de lítio, de sódio ou de potássio (que são os preferidos) ; sais de metais alcalino-terrosos tais como sais de cálcio ou de magnésio; sais derivados de bases orgânicas tais como sais similares a aminas (por exemplo, um sal de diciclo-hexilami— na, benzatina, N-metil-D-glucamina e sais de hidrabamina); e sais derivados de aminoácidos como, por exemplo, arginina, lisina ou outro similar; e zwitteriões, designados por "sais internos". Preferem-se os sais não tóxicos aceitáveis em far— mácia embora sejam também úteis outros sais, por exemplo, na separação ou purificação do produto. A expressão “alquilo inferior" ou o termo "alquilo" quando 7 utilizados na presente invenção individualmente ou incluídos em um outro grupo abragem quer hidrocarbonetos de cadeia linear quer hidrocarbonetos de cadeia ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono na cadeia normal ou nos seus diversos isómeros ramificados, de preferência 1 a 7 átomos de carbono tais como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, 4,4-dimetil-pentilo, octilo, 2,2,4-trimetil-pentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, ou outros similares bem como a-queles grupos que incluem um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo (tais como, átomos de flúor, bromo, cloro ou iodo) ou grupos CF3, arilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, alquilamino, alcanoilamino, carbonilamino, nitro, ciano, mercapto ou alquil-tio.
Os termos "cicloalquilo" e "cicloalcenilo" quando utilizados na presente invenção individualmente ou incluídos em um outro grupo englobam grupos hidrocarbonados cíclicos contendo 3 a 12 átomos de carbono, de preferência 3 a 8 átomos de carbono, que incluem grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexil ou ciclo-hexenilo bem como grupos comportando como substituintes 1 ou 2 átomos de halogéneo, 1 ou 2 grupos alquilo^ inferior, 1 ou 2 grupos alcoxi inferior, 1 ou 2 grupos hidroxi, 1 ou 2 grupas alquilamino, 1 ou 2 grupos alcanoilamino, 1 ou 2 grupos aril-car-bonilamino, 1 ou 2 grupos amino, 1 ou 2 grupos nitro, 1 ou 2 grupos ciano, 1 ou 2 grupos mercapto e/ou 1 ou 2 grupos a âlquil-tio.
Os termos "arilo" ou "ar" quando utilizados na presente invenção dizem respeito a grupos aromáticos mono- ou bicíclicos comportando 6 a 10 átomos de carbono no núcleo, tais como grupos fenilo, naftilo, fenilo substituído ou naftilo substituído, comportando como substituintes no radical fenilo ou naftilo um átomo de halogéneo (cloro, bromo ou flúor) ou um grupo alquilo ou CF.·* ou 1, 2 ou 3 grupos alcoxi inferior, 1, 2 ou 3 grupos aralquilo, 1, 2 ou 3 grupos hidroxi, 1, 2 ou 3 grupos fenilo, 1, 2 ou 3 grupos alcanoiloxi, 1, 2 ou 3 grupos benzoiloxi, 1, 2 ou 3 grupos halogenofenilo, 1, 2 ou 3 grupos alquilo, 1, 2 ou 3 grupos alquilamino, 1, 2 ou 3 grupos alcanoilamino, 1, 2 ou 3 grupos aril-carbonilamino, 1, 2 ou 3 grupos amino, 1, 2 ou 3 grupos nitro, 1, 2 ou 3 grupos ciano, e 1, 2 ou 3 grupos tiol, preferindo-se o grupo arilo comportando 3 substituintes.
Os termos "aralquilo", "aril-alquilo" ou a expressão "aril--alquilo inferior" quando utilizados na presente invenção individualmente ou incluídos em um outro grupo dizem respeito a grupos com, pelo menos, um grupo alquilo e, pelo menos, um grupo arilo como definido antes, tais como um grupo benzilo, bem como a grupos com um ou mais substituintes escolhidos entre radicais cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, amino, αχα, alcoxi ou adamantilo. 9 0 termo "alcenilo" por si só ou incluido em outros grupos diz respeito quer a grupos de cadeias lineares quer a grupos de cadeias ramificadas. Destes preferem-se os grupos com 2 a 10 átomos de carbono. 0 termo "alcenilo" inclui ainda grupos com 1 ou 2 substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou um substituinte escolhido entre grupos alcoxi, arilo, alquil--arilo, halogeno-arilo, cicloalquilo ou alquil-cicloalquilo. 0 termo "alcanoílo" quando utilizado na presente invenção como parte de um outro grupo diz respeito a grupos alquilo inferior ligados a um grupo carbonilo. 0 termo "halogéneo" quando utilizado na presente invenção diz respeita a átomos de cloro, bromo, flúor ou iodo preferindo— -se os átomos de cloro ou de flúor. A expressão "alquilo comportando como substituinte um átomo de halogéneo" diz respeito a grupos alquilo em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por átomos de cloro, bromo ou flúor. 0 termo "heterociclo" diz respeito a grupos hidrocarbonados totalmente .saturados ou insaturados, monocíclicos ou bipícli-cos, aromáticos ou não aromáticos com 5 ou é> átomos em cada núcleo e, pelo menos, um heteroátomo. 0 grupo heterociclo comporta 1 ou 2 átomos de oxigénio, 1 ou 2 átomos de enxofre ou 1 a 4 átomos de azoto.no núcleo. O grupo heterociclo bicí-.1.0 clico comporta um núcleo benzénico com a condição do grupo biciclico se ligar por intermédio de um átomo de carbono disponível na núcleo benzénico. 0 grupo heterociclo pode compor— tar.como substituinte um.átomo de halogéneo (cloro, bromo ou flúor) ou um grupo CF®, 1, 2 ou 3 grupos alcoxi inferior, 1, 2 ou 3 grupos aralquilo, 1, 2 ou 3 grupos hidroxi, 1, 2 ou 3 grupos fenilo, 1, 2 ou 3 grupos alcanoiloxi, 1, 2 ou 3 grupos benzoíloxi, 1, 2 ou 3 grupos halogeno-fenilo, 1, 2 ou 3 grupos alquilo, 1, 2 ou 3 grupos alquilamino, 1, 2 ou 3 grupos alcanoílamino, 1, 2 ou 3 grupos aril-carbonilamino, 1, 2 ou 3 grupos amino, 1, 2 ou 3 grupos nitro, 1, 2 ou 3 grupos ciano ei, 2 ou 3 grupos tiol, preferindo-se o grupo arilo que comporta três grupos, de preferência com 3 substituintes. Grupos heterociclo que constituem exemplo são os grupos 2- e 3-tie-nilo, 2- e 3-furilo, 2- e 3-pirrolilo, 2-, 3- e 4-piridilo, 2-, 4- e 5-imidazolilo,. 2- e 3-pirrolidinilo, .2-, 3- e .4-piperidinilo, 2-, 3- e 4-azepinilo, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo, 4-, 5-, 6- ou 7-isoindolilo, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolinilo, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinoLinilo, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolilo, 4-, 5-, é>- ou 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- ou 7-benzimi- dazolilo, 4-,. 5-, 6- ou 7-benzoxadiazoliío e 4-, 5-, 6- ou 7--benzofurazanilo. E£oce55Q.S-d.e-.preparac2Q.
Os compostos de acordo com a presente invenção preparam-se, na general idade, do seguinte modo.
U
V A síntese do aldeído de fórmula geral 5. que constitui o composto inicial dos compostos de acordo com a presente invenção em que R3 e Re representam, considerados conjuntamente, um grupo (CH=CH).= , apresenta-se no Esquema 1. A reacçâo do an-tranilonitrilo de fórmula geral i. com um reagente de Grignard em excesso de fórmula geral RiMgBr no seio de um dissolvente aprótico tal como o éter etílico ou o tetra-hidrofurano seguida por um tratamento ácido e alcalino permite a obtenção de uma ceto-anilina de fórmula geral Z. A condensação de Friedlander do composto de fórmula geral Z com um 0-ceto-és-ter apropriadamente substituído em condiçKes ácidas (isto é, utilizando H=SOa/CHsCOGH/Aj HaSO-a/etanol (EtOH) //\ fornece um composto quinolínico de fórmula geral 2.V' A redução do grupo éster no composto de fórmula geral 3. utilizando agentes redutores tais como o tetra-hidreto de alumínio e de lítio ou o hidreto de alumínio e de diisobutilo no seio de dissolventes inertes tais como o tetra-hidrofurano, o éter etílico ou o tolueno permite a obtenção de um álcool de fórmula geral í. Agentes de oxidação tais como o periodinano de Dess-Martin ou o cloreto de oxalilo/dimetilssulfóxido (DMSQ)/trietilamina convertem o composto de fórmula geral ± em um aldeído de fór— mula geral 5.. ESQUEMA 1
R'
O NH2
Ri-MgBr ------------> depois H-sQ·*·
O O R2-^-^oEt ------------> H"*·, calor
i.
A síntese de um aldeído de fórmula geral UZL que representa o composto inicial dos compostos da presente invenção de fórmula geral I na qual R3 e R* não representam um grupo (CH=CH)S está' descrita no Esquema 2. A condensação de um cetona de fórmula geral R^COCHaR^. com um aldeído de fórmula geral RiCHO em condiçSes ácidas ou alcalinas (isto é, ácido sulfúrico/ /etanol ou metóxido de sódio/etanol) permite a obtenção de uma cetona «, (B-insaturada de fórmula geral 6.· Uma reacção de adição de Michael de um (3-ceto-éster a um composto de fórmula geral 6. em condiçBes alcalinas (isto é, metóxido de sódio/ /etanol, t-butóxido de potássio/etanol, hidreto de sódio/te-tra-hidrofurano) permite a obtenção de uma 1,5-dicetona de fórmula geral Z-
Alternativamente, pode preparar—se um composto de fórmula geral Z por meio de uma reacção de adição. Uma reacção de condensação de knoevenagel de um (3-ceto-éster apropriadamente substituída com um aldeído de fórmula geral RACHO (piperidi-na/ácido acético/benzeno/calor) permite a obtenção de um composto de fórmula geral l^L. A adição de um cetona-enolato, obtido mediante o tratamento de um composto de fórmula geral RgiCOCHaR* com uma base como, por exemplo, 1 ítio-diisopropila-mida, tetrametiIpiperideto de lítio ou 1ítio-bis-trimeti1-si- S> lilamida no seio de um dissolvente aprótico como, por exemplo, o tetra-hidrofurano, a um composto de fórmula geral JJL permite a obtenção de uma 1,5-dicetona de fórmula geral Z·
Os compostos de fórmula geral 8. formam-se mediante o tratamento de um composto de fórmula geral Z com NHaOH.HCl ou CH3COONH^./Cu (CH3COO) a em CH3COOH quente. A redução de um grupo éster dos compostos de fórmula geral EL com um agente redutor tal como hidreto de lítio e de alumínio ou hidrato de alumínio e de diisobutilo no seio de dissolventes inertes tais como tetra-hidrofurano, éter etílico ou tolueno dá origem à formação de um álcool de fórmula geral 2..
Agentes de oxidação tais como periodinano de Dess-Martin ou cloreto de oxalilo/dimetilssulfóxido/trietílamina convertem os compostos de fórmula geral 2. em um aldeído de fórmula geral 10.
M ESQUEMA 2 tf 0 0ΛΑ oei piperidina . , hoac + tf-CHO dissolvente
R3^ R4
O
R’-CHO base ou ácido tf # 6 t
OH COzEt NH2OH R’ R3 agente redutor R’ ,R* OU NH«OAc R‘ Cu(OAc)z r3 8 R4 .N R3 » oxidante ^'wAy.tf R4''N'‘Ni, io R3 A síntese de compostos de fórmula geral I na qual Am representa os grupo designados pelo símbolo A= e X representa um grupo de fórmula CH=CH e CHaCHa (compostos de fórmula geral Ιώ. e 1B.) descreve-se no Esquema 3. A reacção de um aldeído de fórmula geral 12 com cis-l-etoxi-2-1ítio-etileno a temperaturas baixas (-78eC) no seio de um dissolvente apropriado tal como o tetra-hidrofurano, seguida por um tratamento com um ácido permite a obtenção de um enal de fórmula geral ϋ· A condensação do di-anião de acetoacetato de metilo com um enal de fórmula geral ϋ no seio de um dissolvente aprótico (te-tra-hidrofurano, éter etílico) permite a obtenção de um composto de fórmula geral 14.* Os compostos de fórmula qeral 15. obtêm-se mediante uma redução estereosselectiva de um composto de fórmula geral 14. com um tri-alquil-borano e um agente redutor tal como o tetra-hidreto de boro e sódio no seio de um dissolvente tal como o tetra-hidrofurano contendo álcool metílico e uma pequena quantidade de oxigénio ou ácido pivá-lico como catalisador. Os compostos de fórmula geral 15. podem saponificar—se até à obtenção de um composto de fórmula geral 15 utilizando soluçBes aquosas de um hidróxido metálico no seio de um dissolvente apropriado (isto é, álcool metílico, dioxano).
Adicionalmente, pode hidrogenar—se um composto de fórmula geral 15 até à obtenção de um composto de fórmula geral 1Z. na presença de um catalisador (paládio, platina, ruténio) e de um dissolvente (álcool metílico, acetato de etílo, álcool etílico) apropriados e saponificar—se depois de acordo com a técnica descrita antes obtendo-se um composto de fórmula geral 18. •ESQUEMA 3 u.o7c
Hz catalisador
A síntese dos derivados de ácido fosfínico de fórmula geral I na qual Am representa grupos designados pelo símbolo Αχ e X representa um grupo C=C e CH^CHa (compostos de fórmula geral 24 e 2L·.) encontra-se descrita no Esquema 4. A reacção de um aldeído de fórmula geral 12 com tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina no seio de dissolventes tais como cloreto de metileno ou cianeto de metilo permite a obtenção de um dibro-meto de fórmula geral v 12.· A conversão de um composto de fór— mula geral 12. em um composto de fórmula geral 22L realiza-se mediante tratamento do composto de fórmula geral 19 com reagentes de alquil-1ítio, tal coma n-butil-litia, a uma temperatura baixa (-78eC) no seio de um dissolvente aprótico tal como o tetra-hidrofurano.
Inversamente, pode obter—se um composto de fórmula geral 23 directamente a partir de um composto de fórmula geral 12. utilizando diazometil-fosfonato de dimetilo e t-butóxido de potássio no seio de um dissolvente tal como o tetra-hidrofu— rano a uma temperatura compreendida entre -78=0 e a temperatura ambiente. A introdução de um metal no composto de fórmula geral 23. (RLi, tetra-hidrofurano, -78°C) seguida pelo tratamento com um fosfono-cloridrato quiral de fórmula geral 21. permite a obtenção de um composto de fórmula geral 22. do qual é possível remover seguidamente os grupos si lilo (fluoreto de amónio e de tetrabutilo/ácido acético) no seio de um dissolvente apropriado tal como o tetra-hidrofurano de modo a obter-se um composto de fórmula geral 23- 0 composto resultante de fórmula geral 23 pode saponificar-se até à obtenção de um composto de fórmula geral 2JL utilizando soluçães aquosas de um hidróxido metálico no seio de um dissolvente . apropriado (isto é, álcool metílico, dioxano). Adícionalmente, pode hi-drogenar—se um composto de fórmula geral 23 até à obtenção de um composto de fórmula geral 23 na presença de um catalisador (paládio, platina, ruténio) e de um dissolvente (álcool metí-licò, acetato de etilo, álcool etílico) apropriados e saponi-ficar—se depois de acordo com a técnica descrita antes obtendo-se um composto de fórmula geral 26.· ESQUEMA 4
20
O depois UtO·
21
O OVl-tufyOPh, O OH
o OH η
O OH
IUOKHfO dissolvente
O OH μο-γ^Λ^οο,η tr * digSMW."-«A>» « «‘'S'" „
□ Esquema 5 descreve a via de síntese que permite a obtenção de compostos de fórmula geral I na qual Am é representado pelos grupos designados por A* e X representa um grupo CH=CH (por exemplo, compostos de fórmula geral 2JL) - O tratamento de um composto acetilénico de fórmula geral 22L com Bu3SnH puro na presença de α,α'-azaisobutiril-nitrilo a ufna temperatura elevada (isto é 140°C) permite a obtenção de um composto trans-vini 1-estanano de fórmula geral 2Z.· Converteu-se o composto resultante de fórmula geral 2Z em um composto de fórmula geral 2S. mediante· tratamento com iodo do composto de fór— mula geral 22. no seio de um dissolvente apropriado tal como o éter etílico ou o clorofórmio. A introdução de um metal no composto de fórmula geral 2£L (t-butil-lítio) à temperatura de -78eC no seio de um dissolvente aprótico tal como o tetra-hi- .19 drofurano permite a obtenção do anião vinilo correspondente que se pode acoplar com um fosfono-cloridrato de fórmula geral 2LL à temperatura de -100eC obtendo-se um composto de fórmula geral 22. Subsequentemente podem remover—se os grupos sililo do composto de fórmula geral 22 (fluoreto de amónio e de tetrabutilo/ácido acético) no seio de um dissolvente apropriado tal como o tetra-hidrofurano obtendo-se um composto de fórmula geral 2JZL. Os compostos de fórmula geral 2£L podem saponificar—se até à obtenção de um composto de fórmula geral Si. utilizando soluçães aquosas de um hidróxido de um metal no seio de um dissolvente apropriado (por exemplo, álcool metí-lico, dioxano). ESQUEMA. 5
Bu-iSnH 20 w I 27 R5 i depois 0 O5.(l*6uty0Pftj - P «WU · » 21 9 R> rí TBAF/HOAcΛ"» 9 f1 0 OH , , MOR H;0"’yV" - "vCr* rr'^v['N 30 •wr ^ R* rrV te A síntese de compostas de fórmula geral I na qual Am repre—
senta grupos designados por A=, X representa um grupo CH=CH e n representa o número inteiro 1 (por exemplo, compostos de fórmula geral 25.) encontra-se descrita no Esquema 6. A bis--sililação dos composto de fórmula geral 15. com um cloreto de sililo em abundância (por exemplo, cloreto de t-buti1-dife-nil-sililo} cloreto de t-butil-dimetil-sililo, cloreto de trifenil-sililo) na presença de uma base (por exemplo, trie-tilamina, imidazol, piridina) e no seio de um dissolvente (por exemplo, cloreto de metileno, tetra-hidrofurano) apropriados fornece compostos de fórmula geral 22· 0 tratamento de um composto de fórmula geral 22 com agentes de oxidação como, por exemplo, ácido m-cloroperoxibenzóico ou ácido pero-xitrifluoroacético no seio de um dissolvente apropriado tal como o cloreto de metileno ou o ácido acético permite a obtenção de N-óxidos de fórmula geral 25.· A remoção dos grupos sililo dos compostos de fórmula geral 25. (fluoreto de amónio e de tetrabutilo/ácido acético/tetra-hidrofurano ou ácido fluoridrico/cianeto de metilo) permite a obtenção de compostos de fórmula geral 24. que se podem saponificar até à obtenção de compostos de fórmula geral 25. utilizando soluçães aquosas de um hidróxido metálico no seio de um dissolvente apropriada (por exemplo, álcool metílico, dioxano).
1 ESQUEMA ò
Adicionalmente, podem oxidar—se os compostos de fórmula geral 17 e saponificarem-se de acordo com a técnica descrita antes obtendo-se compostos de fórmula geral I ha qual Am representa grupos designados por A3, X representa um grupo CH2CH2 e n representa o número inteiro 1 (por exemplo, compostos de fór— mula geral 5Z) como se pode observar no Esquema 7. ESQUEMA 7
COjU» 1 | ;r cojAt
MOH^O
dissolvente η’Ύτ·ηΖ ’ "‘'S'V** O Esquema S descreve a química utilizada na síntese de compostos de fórmula geral I na qual Am representa os grupos designados por Ax e n representa o número inteiro 1 (por exemplo, compostos de fórmula geral 5JZL) 0 tratamento de compostos de fórmula geral 3S. com agentes de oxidação como, por exemplo, ácido m-cloroperoxibenzóico ou o ácido peroxitri-fluoroacético no seio de um dissolvente apropriado tal como cloreto de metileno ou ácido acético permite a obtenção de N-óxidos de fórmula geral 39.
Os compostos resultantes de fórmula geral 23. podem saponifi-car—se até à obtenção de compostos de fórmula geral âJZL utilizando soluçSes aquosas de um hidróxido de um metal no seio de um dissolvente apropriada (isto é, álcool metílico, dioxano). ·"«· η ESQUEMA 8 0 OH fcUO-^Jk^COjM. M*0 9 OH A oxidante X 38 V % ” R3 0 OH R3 MO'í‘'~A^,C02M MOH. HjO Λ r 40 dissolvente ηγΝ n3 Q Esquema Reaccional 9 mostra um método preferido para a preparação de quinaiino—aldeídos preferidos de fórmula geral 5. que se podem utilizar de acordo com as técnicas descritas nos Esquemas 3 e 4 para se prepararem os compostos correspondentes de fórmula geral I. Faz-se reagir um reagente de fórmula geral 42 (em que M representa um halogeneto de lítio ou de magnésio) com um antranilonitrilo de fórmula geral 42 para se obter uma cetoanilina de fórmula geral 43.· A acilação de cetoanilinas de fórmula geral 43 com cloreto de etil-malonilo permite a obtenção de amidas de fórmula geral 44 ("Et" significa um grupo etilo). Para submeter a uma reacçâo de condensação de Knoevenagel uma amida de fórmula geral 44 de modo a obter—se um éster quinolinico de fórmula geral 45. utiliza-se uma solução etanólica de etóxido de sódio. Um agente redutor (por exemplo, hidreto de lítio e de alumínio) converte o éster quinolinico de fórmula geral 45. em um quinolinol-metanol de fórmula geral 46.· Um agente de oxidação (por exemplo, o dióxido de manganésio) converte os compostos de fórmula geral 46 em . aldeídos de fórmula geral 4Z.· A introdução de grupas 24 7· triflato nos aldeídos de fórmula geral 4Z (por exemplo, anidrido trifluorometanossulfónico) permite a obtenção de aldeídos de fórmula geral 4B.· Os estananos de fórmula geral 42. preparam-se mediante reacçSo do reagente de lítio ou de Grignard correspondente com cloreto de tri-n-alquil-estanho no seio de éter etílico à temperatura de -7BeC. 0 aldeído de fórmula geral 4S. e o estanano de fórmula geral 42. resultantes foram submetidos a uma reacçâo de acoplamento na presença de paládio como catalisador para se obter um 3-quinolinoaldeido 2,4-substituido de fórmula geral 5.. Todas as reacçSes descritas no Esquema 9 se processaram sob atmosfera de árgon. ESQUEMA 9
FVM 42 O O
93%
ElONa/ElOH ta 5 min. refluxo 5 min.
,OH UAH, THF. 0 *C.« min. 45 93%
.OH
.OH
0 Esquema 113 descreve a via de síntese dos compostos de fór— mula geral I em que Am representa grupas designados por Αχ e X representa um grupo CHaO (por exemplo, compostos de fórmula geral 52) . A reacção de um álcool de fórmula geral 2. com um fosfono-cloridrato de fórmula geral 2L no seio de um dissolvente tal como a piridina permite a obtenção de um fosfonato de fórmula geral 52L- Os compostos de fórmula geral 513. podem submeter—se a uma reacção de remoção dos grupos sililo (ácido acético/fluoreto de amónio e de tetrabutilo) no seio de te-tra-hidrofurano para se obter compostos de fórmula geral 51.» A saponificação de compostos de fórmula geral 51. utilizando soluçBes aquosas de um hidróxido de um metal no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, álcool metílico, dioxano) permite a obtenção de um composto de fórmula geral 5Z» No Exemplo 99 descrevem-se as restantes condiçBes reaccionais. 2ò ESQUEMA 10
O OSi (t-butil)Ph2 ΜθΟ''?ν-^ν^0θ2Μβ · Cl 21_ piridina R4 O OSi (t-butil)Ph2 Μθ° - Ó TBAF/HOAc
N R3 50
O OH
R3 52
ComposiçBes farmacêuticas.
Um outro objectivo da presente invenção consiste em fornecer composiçBes farmacêuticas que incluem, pelo menos, um dos compostos de acordo com a mesma invenção em associação com um veiculo ou diluente aceitável em farmácia. Estas composiçBes farmacêuticas podem preparai·—se utilizando veículos ou di-luentes sólidos ou líquidos convencionais e aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado de acordo com a administração pretendida. Estes compostos podem administrar—se por via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós ou podem administrar—se por via parentérica sob a forma de composiçBes injectáveis, contendo tais formas de dosagem de 1 a 2000 mg do composto activo por dose unitária a utilizar por tratamento. A dose a administrar depende da dose unitária, dos sintomas e da idade e do peso do corpo do doente.
Utilidade e vantagens
Os compostos de acordo com a presente invenção podem administrai1—se de um modo similar ao dos compostos conhecidos recomendados para utilizar na inibição da biossíntese do- coleste-reol tais como a lovastatina, em mamíferos tais como o homem, cães, gatos ou outros similares. Assim, os compostos de acor— do com a presente invenção podem administrar—se em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 4 e 2000 mg em uma dose unitária ou sob a forma de doses individuais uma a quatro vezes por dia, de preferência 4 a 200 mg em doses fraccionadas de 1 a 100 mg, sendo conveniente a administração de 0,5 a 50 mg duas a quatro vezes por dia ou sob a forma de libertação controlada.
Os compostos contendo cadeias laterais que dominam a ligação HMG-CoA e comportam um ácido di-hidroxilado preparam-se sob a forma de misturas racémicas (3S*. 5R*) e podem separar—se no final da reacção de modo a obter—se o isómero 3S, 5R, que é o isómero preferido.
As cadeias laterais que dominam a ligação HMG-CoA e contêm fósforo podem preparar—se sob a forma de misturas racémicas e separarem-se no final da reacção de modo a obter—se o isómero S. que é o isómero oreferido. - Contudo estes compostos podem preparar—se directamente sob a forma dos seus isómeros S como se descreve na presente invenção e se demonstra nos exemplos que se apresentam seguidamente.
Os compostos de acordo com a presente invenção são inibidores da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-redutase.
Os exemplos seguintes representam aspectos preferidos da presente invenção. Se outra indicação não for fornecida todas as temperaturas estão expressas em graus centígrados.
Exemplo, 1
Acido (S)-4-C C[4-(4-fluorofeni1)-2-(1-metil-eti1)-5H-indeno-C1,2-b]piridin-3-il]etinil]hidroxifosfinil3-3-hidroxibutanói-co, sal de dilítio A. éster etílico do ácido B-(4-fluorofenil)-2,3-di-hidro-a- — (2—metil—1—oxoDroDi 1 ) -l-oxo-lH-indeno-2-Dropanáic.Q_ Λ temperatura de refluxo aqueceu-se em 15 ml de benzeno uma mistura de 3,00 g (24 mmoles) de 4-fluorobenzaldeido, 3,82 g (24 mmoles) de isobutirilacetato de etilo, 240 ul de piperi-dina e 42 μΐ de ácido acético, com eliminação da água (sifão de Dean-Stark) durante 22 horas. Diluiu-se a mistura arrefecida com éter etílico e lavou-se sucessivamente com ácido clorídrico a 2%. uma solução de carbonato de hidrogénio e de sódio saturada, água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de sódio, filtrou e separou o óleo resultante. A destilação desse óleo (p.e. 110-li3eC a 0.25 mm) forneceu 5.32 g (rendimento 837.) de éster etílico do ácido 2-[(4-fluorofeni1)metileno3-4-meti1-3--oxopentanóico sob a forma de um líquido amarelo pouco intenso. Esta reacção foi bem sucedida quando se realizou com 300 mmoles. CCF: R* = 0,35 (acetato de etilo a 207. em hexano)
Análise elementar para CisHi^FOss Calculado : C, 68,17; H, 6,48; F, 7,19;
Encontrado : C, 68,06; H, 6,65; F, 7,35. 30 7
Durante 2 minutos tratou-se uma soluç3o à temperatura de -78eC de 19 ml (19 mmoles) de lítio-bis-trimetil-sililamida 1.0M em tetra-hidrofurano e deDois em 25 ml de tetra-hidrofu-rano com uma outra solução de 2,50 g (19 mmoles) de 1-indano-na em 3 ml de tetra-hidrof urano. Decorridos 50 minutos adi-cionau-se, gota a gota, à solução anterior uma outra de 5.00 g (19 mmoles) do éster etílico preparado antes em 5 ml de te-tra-hidrofurano. Decorridos 60 minutos interrompeu-se a reac-ção com cloreto de amónio saturado e aaueceu-se até à tem-oeratura ambiente. Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se depois, duas vezes, com éter etílico. Lavaram-se os extractos étereos reunidos com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram—se obtendo— -se um óleo turvo castanho. Uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano forneceu 4.671 g (óleo/sóli-do> do composto do título sob a forma de uma mistura complexa de diastereoisómeros. Este material utilizou-se tal e aual na reacção seguinte. CCF: = 0.30, 0,24 e 0.20 (agente de eluição acetato de etiío a 207. em hexano) B. éster etílico do ácido 4-(4.-f luorofeni 1 )-2-( 1-meti 1-. -etil)-5H-indenor1,2-blPiridina-3-carboxi1ico_
Durante 6 horas aqueceu-se suavemente à temperatura de refluxo uma mistura de 4.671 g do composto bruto da parte A, 2,74 q (35,5 mmoles) de acetato de amónio e 5.88 g (29.5 mmoles) η, de acetato de cobre (II) em 30 ml de ácido acético glacial. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e verteu-se depois sobre uma mistura gelada de 50 ml de hidróxido de amónio concentrado em 100 ml de água. Extraiu-se a mistura, uma vez, com éter etílico è, uma vez, com acetato de etilo e lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com água e uma solução saturada de cloretò de sódio, depois do que se secaram sobre sulfato de sódio e filtraram, separando-se um óleo castanho escuro. Uma CCF mostrou que a reacção ainda não se encontrava concluída. Submeteu-se o óleo a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merk utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 107. em hexano. Obtiveram-se 1,416 g (rendimento 207. relativamente ao composta 1) do composto do título sob a forma de um óleo rosado. CCF: R+ = 0,48 (agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano) C. 4-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-etil)-5H-indeno[1,2-b]piri- dina-3-metanol___
Tratou-se uma solução de 1,410 g (3,76 mmoles) do éster da parte 0 em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro com 740 mg (19,5 mmoles) de tetra-hidreto de alumínio e de lítio. Durante 7,5 horas agitou-se à temperatura ambiente a mistura reaccional de cor púrpura escura. Arrefeceu-se depois a solução até à temperatura de 0eC e interrompeu-se a reacção sucessivamente com 1 ml de água, 1 ml de hidróxido de sódio a 107. e 3 ml de água. Filtrou-se a solução e lavaram-se os sais resultantes Ί< com acetato de etilo e éter etílico. Secou-se o filtrado sobre sulfato de sódio, filtrou-se e separou-se o dissolvente obtendo-se um óleo. Submeteu-se esse óleo a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 20% em hexano. Obtiveram-se 791 mg (rendimento 63%, 93% com base no éster obtido) do álcool do título pretendido sob a forma de um sólido branco e 454 mg de éster que não reagiu. Uma recristalização na mistura quente acetato de etilo/hexano permitiu a obtenção do material analiticamente puro.
P.F. 165,5-167°C CCF: Rf = 0,25 (agente de eluiçâo acetato de etilo a 20% em hexano)
Análise elementar para C=2H3<z)FNO»0,12 H30:
Calculado : C, 78,74; H, 6,08; N, 4,17; F, 5,66 Encontrado : C. 78,74; H, 6,15; N, 4,17; F, 5,64 D. 4-(4-fluorofenil)-2-(1-meti1-eti1)-5H-indeno[1,2-b]piri- dina-3-carboxaldeldo_
Uma solução à temperatura de -78=C de 280 μΐ (407 mg, 3,21 mmoles) de cloreto de oxalilo em 10 ml de diclorometano tratou-se, gota a gota. com 455 μΐ (501 mg, 6,4 mmoles) de dime-tilssulfóxido anidro em 1.5 ml de cloreto de metileno. Decorridos 15 minutos adicionou-se, gota a gota, uma solução de 764 mg (2,29 mmoles) do álcool da parte C em 3 ml de tetra--hidrofurano á mistura citada antes. Vinte minutos após a adição adicionaram-se 2 ml de trietilamina e agitou-se a O o mistura durante 5 minutos à temperatura de -78eC e aoueceu-se deoois até à temoeratura ambiente. Diluiu-se a mistura com éter etílico e lavou-se. duas vezes, com água e. uma vez. com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente obtendo-se um resíduo sólido. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia ráDida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 107. em hexano. Qbtiveram-se 705 mg do aldeído do título ligeiramente impuro. Recristalizou-se este sólido no hexano obtendo-se 637 mg (rendimento 847.) do composto do título sob a forma de cristais brancos.
P.F. 142,5-143,7eC CCF: R* = 0,49 (agente de eluição acetato de etilo a 20¾ em hexano) E. 3-(2,2-dibromo-etenil)-4-(4-fluorofenil)-2-(1-metil- eti1)-5H-índenor1.2-blPiridina_ A uma solução arrefecida até à temperatura de -7°C de 626 mg (1,89 mmoles) do aldeído da parte D e 1.4B6 g (5,67 mmoles) de trifeni1fosfina em 11 ml de cloreto de metileno adicionou--se, durante 4 minutos, uma solução de 940 mg (2,S3 mmoles) de tetrabrometo de carbono em 2 ml de cloreto de metileno. Concluída a adição retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e extraiu-se. duas vezes, com 34 cloreto de metileno. Secaram^-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Submeteu-se o concentrado a uma cromatografia rápida sobre dió-xido de silicio Merck utilizando como agente de eluição cloreto de metileno a 207. em hexano. Obteve-se o dibrometo impuro do título. Cromatografou-se novamente o produto obtido obtendo-se 632 mg (rendimento 697.) do composto do título sob a forma de uma espuma branca. CCF: R., = 0,32 (agente de eluiçâo acetato de etilo a 10% em hexano) F. éster metílico do ácido (S)-4-[C[4-(4-fluorofenil)-2-(1--metiletil)-5H-indeno[l,2-b]piridin-3-il]etinil]metoxi-fosfinil1—3— CC(l,1-dimetileti1)difenil-silil]oxi]buta- QÓlCP....... Λ temperatura de -78eC tratou-se uma solução de 622 mg (1,28 mmoles) do dibrometo da parte E em 8 ml de tetra-hidrofurano com 1,2 ml (3 mmoles) de uma solução 2.5M em hexano de n-bu-til-lítio. durante mais de um minuto, e agitou-se a solução resultante de cor azul púrpura escura e agitou-se durante 1 hora à temperatura de -78=C. Através de uma cânula adicionou--se, gota a gota, uma solução de aniães acetilénicos durante mais de 2 minutos a uma solução à temperatura de -78eC do fosfonocloridrato preparado no Exemplo 57 parte G em 8 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos á temperatura de -78eC, e interrompeu-se seguidamente a reacçâo com uma solução saturada a 507. de cloreto de amó- nia. Aqueceu-se a solução até à temperatura de 0eC e verteu--se sobre uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de súdio. Extraiu-se a fase aquosa, uma vez, com éter etílico. Lavou-se a.camada éterea com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e eliminou—se o dissolvente obtendo-se um óleo. Submeteu-se o resíduo a umá cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 407. em hexano. Obtiveram-se 305 mg (rendimento 31%) do composta do título sob a forma de uma espuma incolor. CCF: R* = 0,25 (agente de eluição acetato de etilo a 40% em hexano) Θ. Éster metílico do ácido (S)-4-[[[4-(4—fluorofenil)-2-(1--metileti1)-5H-indeno[1,2-b]piridin-3-i1]etinil]metoxi- fosf inin-3-hidroxibutanóico_ Λ temperatura ambiente agitou-se durante 20 horas uma mistura de 304 mg (0,40 mmole) do composto da parte F, 1,6 ml (1,6 mmoles) de fluoreto de tetra-n-butilamónio em uma solução 1,0M em tetra-hidrofurano e 115 μΐ (121 mg, 2 mmoles) de ácido acético em 8 ml de tetra-hidrofurano. Diluiu-se a solução com acetato de etilo e lavou-se, tr@s vezes, com sulfato de hidrogénio e de potássio a 57.. Extrairam-se novamente as camadas aquosas, uma vez, com acetato de etilo e secaram-se as camadas de acetato de etilo reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e eliminou-se o dissolvente obtendo-se um óleo amarelo. Dissolveu-se esse óleo em éter etílico, arrefeceu-se 36 7 até à temperatura de 0°C e tratou-se com diazometano em excesso durante 10 minutos. Destruiu-se o diazometano em excesso mediante a adição de ácido acético e eliminou-se o dissolvente sob vazio. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluiçâo acetona a 407. em hexano. Obtiveram-se 165 mg (rendimento 797.) do composto do título sob a forma de uma espuma amarela. CCF: R* » 0,31 Cagente de eluiçâo acetona/hexano (1:1)] H. Ácido (S)-4—[[[4—(4—fluorofenil)-2-(1—metiletil)—5H-in- denoCl ,2-b] piridin-3-il ]etinil ]hidroxif osf inil ]-3-hidro?- / xibutanáico f sal de dilítio_:_ À temperatura ambiente tratou-se uma solução de 164 mg (0,314 mmole) do composto da parte G em 3 ml dè dioxano com 1,1 ml (1,1 mmoles) de hidróxido de lítio IN e aqueceu-se depois a • ✓ mistura à temperatura de 65eC e sob atmosfera de árgon durante 2 horas. Evaporou-se o dissolvente e cromatografou-se o resíduo sobre HP-20 utilizando como agente de eluição, sucessivamente, 200 ml de água, 100 ml de álcool metílico a 257. em água e 200 ml de álcool metílico a 507. em água. Reuniram-se as fracçBes pretendidas e evaporaram-se e tratou-se o resíduo com água e 1iofi1izou-se até à obtenção de 124 mg (rendimento 757.) do composto do Exemplo 1 sob a forma de um sólido amarelo pouco intenso. CCF: R* - 0,40 Cagente de eluiçâo iso-propanol/hidróxido de amónio/água (7:2:1)] 37
Análise elementar para Ca-rHasFLiaNOaP· 1.31 HaQ:
Calculado : C, 61,30; H, 4,88; N, 2,65; F, 3,59; P, 5,85 Encontrado i C, 61,29; H, 4,74; N, 2,66; F, 3,57; p, 5,72
Exemplo 2
Acido (S)-4-[CC6-(1,3-benzodioxol-4-il)-4-(4-fluorofenil)-2--(1-metiletil)-3-piridinil]etinil]hidroxifosfini1]-3-hidroxi-butanóico, sal de dilítio A. 1f3-benzodioxol-4-carboxaldeldo À temperatura de 50eC aqueceu-se, durante 20 minutos, uma mistura de 25,0 g (180 mmoles) de 2,3-di-hidroxibenzaldeído preparado por Aldrich Chemical Co. e 49,3 g (830 mmoles) de fluoreto de potássio em 500 ml de dimeti1formamida. Arrefeceu—se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adicionaram-se 44,5 g (250 mmoles) de dibromometano e aqueceu-se a mistura reaccional escura à temperatura de 120eC durante 3 horas. Após filtração da mistura arrefecida verteu-se o filtrado sobre 1 1 de água e extraiu-se com 2 x 200 ml de éter. Lavaram-se os extractos étereos reunidos com 2 x 200 ml de água, 2 x 200 ml de hidróxido de sódio 0,5N e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secaram sobre sulfato de magnésio e concentraram obtendo—se 19,8 g (rendimento 73¾) do composto do titulo de fórmula geral I sob a forma de um óleo amarelo. CCF: R* = 0,56 (agente de eluição acetato de etilo a 407./ /hexano), detécção no ultravioleta. 38 Β. α—meti 1—1.5—benzodioxol—4—metanol
Durante 30 minutos tratou-se, utilizando uma bomba em forma de seringa, uma solução à temperatura de -78eC de 19,0 g (126,6 mmoles) do composto da parte A em 400 ml de éter com 55,0 ml (165 mmoles) de uma solução 3M em éter de brometo de metil-magnésio preparado por Aldrich Chemical Co.. Decorridos 60 minutos de agitação verteu-se a mistura reaccional (suspensão densa), cuidadosamente, sobre 250 ml de cloreto de amónio. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa, três vezes, com éter. Lavaram-se os extractos etéreos reunidos com água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secaram sobre sulfato de magnésio e concentraram. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 107. em hexano. Obtiveram—se 13,3 g (rendimento 63,67.) do composto do titulo sob a forma de um óleo incolor que solidificou lentamente após um período de descanso. P.F. 45“46°C. CCF: R* = 0.39 (agente de eluição acetato de etilo a 407./ /hexano), detecção no ultravioleta.
Análise elementar para C, H 1CZ1O3 * Calculado : C, 65,05; H, 6,07; Encontrado s C, 64,71; H, 6,00. C. l-.( 1.3-benzod ioxol-4-i 1) -1-etanona
Uma solução à temperatura de -78eC de 8,68 ml (99,6 mmoles) de. cloreto de oxalilo em 120 ml de dic lorometano tratou-se. 39
gota a gota, com 14,2 ml (199,2 mmoles) de uma solução de di-metil-sulfóxido anidro em 20 ml de cloreto de metileno. Decorridos 15 minutos adicionou-se, gota a gota, à solução anterior uma outra de 13,5 g (83,0 mmoles) do álcool da parte B em 25 ml de diclorometano. Decorridos 20 minutos, adicionaram—se 34,7 ml de trietilamina e agitou—se a mistura durante 20 minutos à temperatura de -78eC depois do que se aqueceu até à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com éter e lavou-se, duas vezes, com água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfata de magnésio, filtrou e concentrou sob pressão reduzida. Recristali-zou-se o resíduo sólido no hexano quente. Obtiveram-se 13,5 g (rendimento 82,87.) do composto do título sob a forma de cristais brancos. P.F. 94-95°C CCF: R* = 0.49 (agente de eluição acetato de etilo a 307./ /hexano), detecção no ultravioleta.
Análise elementar para C^HeOs
Calculado : C, 65,87; H, 4,91; Encontrado : C, 65,54; H, 4,75. D. l-(1,3-benzodioxol-4-il)-3-(4-fluorofenil)-2-propen-l- -ona-
Tratou-se uma mistura de 8,-78 ml (81,8 mmoles) de 4-fluoro— benzaldeído preparado por Aldrich Chemical Co. e 13,4 g (81,8 mmoles) do composto da parte C em 110 ml de etanol absoluto com 3,10 ml (8,18 mmoles) de uma solução de etóxido de sódio em etanol (solução, a 217. em peso). Observou-se a formação 40
rápida de um precipitado na solução. Após agitação durante 18 horas à temperatura ambiente arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -10aC e separou-se o precipitado por filtração. Lavou-se o sólido com etanol frio e secou-se sob vazio e recristalizou-se no hexano quente. Obtiveram-se 12,5 g (rendimento 56,6¾) do composto do título sob a forma de um sólido amarelo luminosa. P.F. 248-250eC CCF: R* = 0,68 (agente de eluição acetato de etilo a 3071/ /hexano), detecção no ultravioleta.
Análise elementar para CiAHa.iFO3e0,18 H=0:
Calculado : C, 70,27; H, 4,19; F, 6,95;
Encontrado s C, 70,27; H, 3,87; F, 6,65. E. éster etílico do ácido 0-(4-fluorofeni1)-a-(2-metil-l- -oxopropil)-A-oxo-lf3-benzodioxol-4-il-Dentanóico_
Tratou-se uma pasta de 12,5 g (46,25 mmoles) do composto da parte D e de 7,46 ml (46,25 mmoles) de isobutirilacetato de etilo em 120 ml de etanol absoluto com 1,70 ml (4,62 mmoles) de uma solução a 217.,. em peso, de etóxido de sódio em álcool etílico absoluto. Rapidamente se observou a formação de um precipitado branco na solução. Após agitação durante toda a noite à temperatura ambiente arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -10°C e separou-se o precipitado por filtração. Lavou-se o sólido com etanol frio, secou-se sob vazio e recristalizou-se no hexano quente. Obtiveram-se 14,6 g (rendimento 75,07.) do composto do título sob a forma ée um sólido branco. P.F. 109-110=0. 41 7' CCF: R* - r'0,56 (agente de eluiçâo acetato de etilo a 307./ /hexano), detecção no ultravioleta.
Análise elementar para CaAHseFO.,.·©, 19 Ha0:
Calculada ·. c, 66,75; H, 5,92; F, 4,40; Encontrado : C, 66,75; H, 5,65; F, 4,36. F. éster etílico do ácido 6-(1,3—benzodioxol—4—il)—4—(4— r-tl.UQ r o f en LL)-.2-(-1 -me t i_l_e_t.i I)-3-o i r íd i noc a rbox í1í c o Durante 18 horas aqueceu-se à temperatura de 110eC uma mistura de 13,5 g (31,5 mmoles) do composto da parte E, 7,28 g (94,5 mmoles) de acetato de amónio e 15,70 g (78,75 mmoles) de acetato de cobre (II) em 90 ml de ácido acético glacial (uma CCF indicou a ausência de compostos iniciais). Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e verteu-se sobre uma mistura arrefecida em gelo 1Í0 ml de hidróxido de amónio concentrado e 150 ml de água. Extraiu-se a mistura com éter e lavou-se o extracto étereo, duas vezes, com água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de magnésio, filtrou e concentrou até à obtenção de um resíduo sólido amarelo. Recristalizou-se o material bruto no hexano quente obtendo-se 7,52 g (rendimento 58,3%) do composto do título sob a forma de um sólido amarelo pouco intenso. P.F. 148—150®C. CCF: R* = 0,62 (agente de eluiçâo acetato de etilo a 30%/ /hexano), detecção no ultravioleta. 42
Análise elementar para CaAHasNFQ.*:
Calculado s C, 70,75; H, 5,44; N, 3,44; F, 4,66;
Encontrado : C, 70,92; H, 5,53; N, 3,49; F, 4,62. G. 6-(i,3-benzodioxol-4-il)-4-(4-fluorofenil)-2—(1-meti1- etil)-3-oiridinometanol_
Tratou-se uma solução arrefecida até à temperatura de 0=C de 7,0 g (17,05 mmoles) do éster preparado na parte F em 85 ml de tetra-hidrofurano anidro com 1,94 g (51,15 mmoles) de te-tra-hidreto de alumínio e de lítio. Dez minutos após a adição retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura ambiente (uma CCF indicou a ausência de compostos iniciais). Arrefeceu-se a mistura escura até à temperatura de 0eC e, continuando a agitação, interrompeu-se cuidadosamente a reacção primeiro mediante a adição, gota a gota, de 1,94 ml de água em 15 ml de i tetra-hidrofurano e depois de 1,94 ml de hidróxido de sódio a 157. e finalmente de 4 ml de água. Separaram—se por filtração os sais de alumínio precipitados e lavaram-se com acetato de etilo e éter. Lavou-se o filtrada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Recristali-zou-se o resíduo sólido na mistura auente de acetato de etilo/hexano obtendo-se 6,0 g (rendimento 96.77.) do composto do titulo sob a forma de um sólido esbranquiçado. P.F., 114- -115eC. CCF: R* = 0.44 (agente de eluição acetato de etilo a 307/ 4 /hexano), detecçâo no ultravioleta. Análise elementar para CaaHaoNFOss
Calculado • c, 72,31; H, 5,52; N, 3,83; F, 5,20 Encontrado : C, 72,14; H, 5,40; N, 3,83; F, 5,07 H. 6-(1,3-benzodioxol-4-il)-4-(4-fluorofenil)-2-(1-metil- etil)-3-piridinocarboxaldeído_
Gota a gota, tratou-se uma solução à temperatura de.-78°C de 0,57 ml (6,57 mmoles) de cloreto de oxalilo em 80 ml de cloreto de metileno com uma solução de 0,93 ml (13,12 mmoles) de dimetilssulfóxido anidro em 2 ml de cloreto de metileno. Decorridos 15 minutos adicionou-se à solução anterior, gota a gota, uma solução de 2,0 g (5,47 mmoles) do álcool preparado na parte G em 15 ml de cloreto de metileno. Decorridos 20 minutos adicionaram-se 4,57 ml de trietilamina e agitou-se a mistura durante 20 minutos à temperatura de -78eC depois do que se aqueceu até à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com éter e lavou-se, duas vezes, com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo sólido amarelo no hexano quente. Gbtiveram-se 1,65 g (rendimento 83,3’/.) do composto do titulo (duas sementeiras) sob a forma de um sólido amarelo pòuco intenso. P.F. 121-122=0. CCF: R* = 0,57 (agente de eluição acetato de etilo a 307./ /hexano), detecçâo no ultravioleta 44
Análise elementar para C3aH.i;*NFQ:ss:
Calculado : C, 72,71; H, 4,97; N, 3,86; F, 5,23;
Encontrado : C, 72,40; H, 5,05; N, 3,73; F, 5,33. 1. 6-(1,3-benzodioxol-4-il)-3-(2,2-dibromoetenil)-4-(4- -fluorofenil)-2-(1-metiletil)piridina_ A uma soluç3o arrefecida até à temperatura de 0°C de 1,60 g (4,4 mmoles) do aldeído preparado na parte H e de 3,46 g (13,2 mmoles) de trifenil fosf ina em 60 ml de cloreto de metileno adicionou-se, gota a gota e durante 5 minutos, uma solução de 3,28 g (6,6 mmoles) de tetrabrometo de carbono em 15 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura durante 10 minutos à temperatura de 0eC e depois durante 10 minutos à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção com carbonato de hidrogénio e de sódio saturado e extraiu-se, duas vezes, com cloreto de metileno. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se, concentraram-se até metade do volume e cromatografaram—se utilizando uma coluna contendo gel de sílica Merck e como agente de eluição cloreto de metileno a 507./hexano. Uma cromatograf ia rápida forneceu 1,65 g (rendimento 897.) do composto do título sob a forma de um óleo viscoso incolor que solidificou lentamente após permanecer em repouso. P.F. 129-131eC. CCF: R* = 0,63 (agente de eluição acetato de etilo a 307./ /hexano), detecção no ultravioleta Análise elementar para Ca:sHi.eNOaFBra:
Calculado : C, 53,20; H, 3,49; N, 2,70; F, 3,66; Br, 30,78;. 45
Encontrado : C, 53,14; H, 34,5; N, 2,66; F, 3,49; Br, 30,47. J. éster metílico do ácido (S)—4-clorometoxifosfoni1-3— -ΓΓ(1^1-dimetiletil)difenil-sililloxilbutanóico_
Partilharam-se entre acetato dê etilo e sulfato de hidrogénio e de potássio a 5V. 3,88 g (6,15 mmoles) do éster metílico do ácido (S)-4-(hidroximetoxifosfinil-3-CC(1,1-dimetiletil)dife-nil-silil]oxi]butanóico, sal de diciclo-hexilamina (1:1). Lavou-se a camada de acetato de etilò, trÇs vezes, com sulfato de hidrogénio e de potássio a 57. e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida obtendo-se o éster monometílico do ácido fosfínico sob a forma de um óleo incolor. Dissolveu-se esse óleo em 15 ml de cloreto de meti-leno anidro e tratou-se com 2,33 ml (12,3 mmoles) de N,N--dietiltrimetilsililamina. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente eliminou-se o dissolvente sob vazio e preparou-se uma mistura azeotrópica do resíduo com 30 ml de benzeno anidro. Dissolveu-se novamente o resíduo em 15 ml de cloreto de meti leno anidro, arrefeceu-se até à temperatura de 0OC e tratou-se com duas gotas de dimeti 1 formamida e 610 μΐ (7,0 mmoles) de cloreto de oxalilo. Decorridos 15 minutos aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 60 minutos. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e preparou-se uma mistura azeotrópica do resíduo amarelo (fosfono-cloridrato, composto J) com benzeno anidro e secou-se durante 1 hora sob vazio. κ. éster metílico do ácido (S)-4~C[[6-(1,3-benzodioxol-4--il)-4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-3-piridinil]eti-nil]metoxifosfinil]-3-[C (1,1-dimetiletil )difenil-sililΙαχή butanóico_. _
Durante i minuto tratou-se à temperatura de -78eC uma solução de 1,68 g (3,17 mmoles) do dibrometo da parte I em 10 ml de tetra-hidrofurano com 2,53 ml (6,34 mmoles) de uma solução 2,5M em hexano de n—butil—lítio. Agitou—se durante .1 hora a mistura reaccional verde escuro à temperatura de —78eC e transferiu-se depois, através de uma cânula, para uma solução à temperatura de -78eC do fosfonocloridrato preparado na par— te J descrita antes em 10 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional de cor castanho esverdeado durante 30 minutos à temperatura de -78°C e interrompeu-se a reacção com uma solução saturada a 507. de cloreto de amónio. Após aquecimento até à temperatura ambiente diluiu-se a solução com água e verteu-se sobre carbonato de hidrogénio e de sódio saturado. Separaram-se as camadas e extraiu—se a camada aquosa, uma vez, com éter. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo oleosa cai—de-laranja por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluiçáo acetato de etilo a 257./hexano. Obteve-se 0,68 g (rendimento 277.) do composto do título sob a forma de uma espuma de cor amarelo pouco intenso. CCF: R-. = 0.31 (agente de eluiçãa' acetato de etilo a 407./ 47
/hexano), detecçSo no ultravioleta. L. éster metílico do ácido (S)-4-C[[6-(l,3-benzodioxol-4--il)-4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-3-piridinil]eti- n_ilJ.roetoxifosf ini 11-3-hidroxibutanáico_ A uma solução de 0,94 g (1,18 mrooles) do fosfonato acetilíni-co da parte K em 15 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 0,27 ml (4,72 mmoles) de ácido acético e depois 3,54 ml (3,54 mmo-les) de uma solução 1,0M em tetra-hidrofurano de fluoreto de tetra-n-butilamónio. Agitou-se a mistura reaccional durante 20 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon. Diluiu-se a solução com acetato de etilo e lavou-se, trfs vezes, com sulfato de hidrogénio e de potássio a 5%. Extraiu-se a camada aquosa novamente, duas vezes, com acetato de etilo e secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o óleo cor-de-laranja em éter (adicionaram-se algumas gotas de tetra-hidrofurano para se obter uma solução límpida), arrefeceu-se até à temperatura de 0=C e tratou-se com diazometano em excesso durante 30 minutos. Destruiu-se o diazometano em excesso mediante a adição de ácido acético. A eliminação do dissolvente forneceu um resíduo oleoso cor-de--laranja que se purificou por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetona a 40*/./hexano. Obteve-se 0,24 g (rendimento 37'/.) do composto do título sob a forma de um óleo incolor. CCF:. R-f =* 0,30 (agente de eluição acetona a 50*/./hexano) , 48 *7- detecçâo no ultravioleta. M. Acido (S)-4-[[[6-(1,3-benzodioxol-4-il)-4-(4-fluorofe-nil)-2-(1-metiletil)-3-piridinil]etini1]hidroxifosfi- nil 1τ3-Η1ϋ.Γθχίόυί3ηάίΓθ· sal de dilltio_ A temperatura ambiente tratou-se 0,24 g (0,43 mmole) do diés-ter da parte L em 5 ml de dioxano com 1,51 ml (1,51 mmoles) de hidróxido de lítio IN e aqueceu-se depois durante 2,5 horas à temperatura de 50°C (uma CCF indicou a ausência de compostos iniciais). Evaporou-se o dissolvente e'cromatografou— -se o resíduo sobre resina HP—20 utilizando como agente de eluição, inicialmente, 200 ml de água e depois 200 ml de álcool metílico a 257. em água, 250 ml de álcool metilico a 507. em água e finalmente 100 ml de álcool metílico. Evaporaram-se as fracçffes recolhidas contendo o produto, dissolveram-se em água, filtraram-se, congelaram-se e liofilizaram-se obtendo--se 0,22 g (rendimento 957) do composto do Exemplo 2 sob a forma de um liofilizado branco. CCF: Rf = 0,55 [agente de eluição cloreto de metileno/álcool meti 1ico/ácido acético (8:1:1)], detecçâo no ultravioleta. Análise elementar para Ca^HasFLiaNG·?·*1,24 Ha0:
Calculado : C, 57,65; H, 4,62; N, 2,49; F, 3,38; P, 5,51; Encontrado - c, 57,34; H, 4,50; N, 2,89; F, 3,30; P, 5,41. 49 7'
Exemplo 5
Acido (S)-4-[[[4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)benzo[6,7]cίο lo-heptaCl ,2-b]piridin-3-il]etinil]hidroxifosfinil]-3-hidro-xibutanóico, sal de dissódio A. Éster etílico do ácido |3-(4-fluorofenil)-6,7,8,9-tetra--hidro-a-(2-metil-l-oxopropil)-5-oxo-5H-benzociclo-hep- teno-6-prooanóico_
Uma solução à temperatura de -78°C de 27,5 ml (27,5 mmoles) de LiN(TMS)= 1,0M em tetra-hidrofurano e de 15 ml de tetra-hidrofurano tratou-se com uma outra solução de 6,000 g (22,7 mmoles) de benzossuberona em 3 ml de tetra-hidrofurano durante mais de um minuto. Decorridos 60 minutos adicionaram-se à solução anterior, gota a gota, 4,08 g (15,4 mmoles) do éster do Exemplo 1, parte A, primeiro parágrafo, em 3 ml de tetra--hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de -78eC e aqueceu-se depois até á temperatura de 0eC. Decorridos 20 minutos interrompeu-se a reacção com 3,4 ml de ácido acético, diluiu-se com cloreto de amónio saturado e água e extraiu-se seguidamente com éter etílico. Lavou-se o extracto étereo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou—se depois sobre sulfato de sódio, filtrou—se e evaporou-se o dissolvente obtendo-se uma goma viscosa de cor amarelo pouco intenso. Este material utilizou-se directamente na reacção seguinte. 50 B. Éster etílico do ácido-4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidro- -2-(1-metiletil)-benzo[6,7]ciclo-hepta[1,2-b]piridino-3- zcarhpxilico__
Durante 19 horas aqueceu-se suavemente à temperatura de refluxo a mistura bruta citada antes do composto da parte A, 5,25 g (68,1 mmoles) de acetato de amónio e 11,33 g (57 mmo-les) de acetato de cobre em 60 ml de ácido acético glacial. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e verteu-se depois sob uma mistura gelada de 100 ml de hidróxido de amónio concentrado em 200 ml de água. Extraiu-se a mistura, uma vez, com éter etílico, lavou-se o extracto orgânico com água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de sódio, filtrou e evaporou o dissolvente obtendo-se um óleo de cor púrpura-vermelho escuro. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia rápida utilizando dióxido de sílica Merck e como agente de eluição acetato de etilo a 10% em hexano. Obtiveram-se 6,707 g do composto do titulo sob a forma de um óleo (pureza determinada 90%). CCFs R* = 0,53 (agente de eluição acetato de etilo a 20% em hexano) C. 4-(4-fluorofeniI)-6,7-di-hidro-2-(1-metileti1)-benzo- L6_._71cíc1q—heotaTl· .2-b1piridino-3-metanol_
Uma solução arrefecida até à temperatura de 0°C de 6,692 g do éster impuro da parte B em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro tratou-se com 1,910 g (50 mmoles) de tetra—hidreto de alumínio e de lítio. Retirou-se o banho de gelo e agitou-se a mis-
tura durante 3,5 horas à temperatura ambiente. Arrefeceu-se depois a solução até à temperatura de 0eC e interrompeu-se a reacção com 2 ml de água, 2 ml de hidróxido de sódio a 10'/. e 6 ml de água. Filtrou-se a solução e lavaram-se os sais com acetato de etilo e éter etílico. Eliminou-se o dissolvente obtendo-se um filtrado sob a forma de uma goma que se triturou com hexano para se obter um sólido. Recristalizou-se esse sólido, duas vezes, em uma mistura quente de acetato de eti-lo/hexano obtendo-se 3,800 g (rendimento 687. relativamente ao composto A do Exemplo 53) do composto do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 160,5-161,8eC CCF: R* = 0,24 (agente de eluiçâo acetato de etilo a 207. em hexano) D. 4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidro-2-(1-metiletil)-benzo- Γ 6.71ciclo-heptar1.2-b1oiridino-3-carboxaldeido_
Uma solução à temperatura de -78eC de 630 μΐ (917 mg, 7,2 mmoles) de cloreto de oxalilo em 40 ml de cloreto de metileno tratou-se, gota a gota, com uma solução de 1,10 ml (1,21 g, 15,5 mmoles) de dimetilssulfóxido anidro em 1 ml de cloreto de metileno. Decorridos 10 minutos adicionou-se, gota a gota, à mistura citada antes uma solução de 2,000 g (5,5 mmoles) do álcool da parte C em 5 ml de tetra-hidrof urano. Quinze minutas após a adição adicionaram-se 4,6 ml de trietilamina e agitou-se a mistura durante 5 minutos à temperatura de -78eC depois do que se aqueceu até à temperatura ambiente. Diluiu--se a mistura com éter etílico e lavou-se, duas vezes, com
água e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfata de sódio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente obtendo-se um óleo amarelo que solidificou após arrefecimento até à temperatura de -7SeC em hexano. Cristalizou-se depois a mistura no hexano quente obtendo-se i,775 g (rendimento 897.) do aldeído do título sob a forma de agulhas brancas. P.F. 132-134eC CCF: R-r = 0,54 (agente de eluição acetato de etilo a 20/i em hexano) E. 3-(2,2-dibromoetenil)-4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidro-2- -(1-metiletil)-benzor6.71ciclo-heptaf1.2-blpiridina Durante 7 minutos adicionou-se uma solução de 2,336 g (7,00 mmoles) de tetrabrometo de carbono em 6 ml de cloreto de meti leno a uma solução à temperatura de 0°C de 1,688 g (4,7 mmoles) do aldeído da parte D e 3,698 g (14,1 mmoles) de trifenilfosfina em 20 ml de cloreto de metileno. Concluída a adição retirou-se o banho de arrefecimento e agitou~se a mistura durante, 25 minutos à temperatura ambiente. Interrompeu--se a reacçâo com carbonata de hidrogénio e de sódio saturado e extraiu-se, duas vezes, com cloreto de metileno. Secaram-se as camadas orgânicas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Submeteu-se o concentrado a uma cromatogra-fia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como a-gente de eluição cloreto de metileno a 407. em hexano. Obteve--se o dibrometo do título sob a forma de um sólido. A recris-talização deste material em uma mistura quente de acetato de 33 etilo/hexano forneceu 2,257 g (rendimento 937.) do composto do titulo puro sob a forma de um sólido branco. P.F. 173-175°C. CCF: R-r = 0,44 (agente de eluiçâo acetato de etilo a 107. em hexano)
Análise elementar para CssHS2BraFN:
Calculado : C, 58,27; H, 4,30; N, 2,72; F, 3,69; Br, 31,02; Encontrado s C, 58,27; H, 4,29; N, 2,69; F, 3,62; Br, 31,35. F. Éster metilico do ácido (S)-4-CCC4-(4-fluorofenil)-2-(l--metiletil)-benzoC6,7]ciclo-heptaCl>2-b]piridin-3-il]-etinil]metoxifosfinil]-3-C C(l,i—dimetiletil)difenil-si-—1illoxilbutanáico À. temperatura de —78eC tratou-se, durante mais de um minuto, uma solução de 2,000 g (3,38 mmoles) do dibrometo da parte E em 10 ml de tetra-hidrofurano com 3,3 ml (8,2 mmoles) de uma solução 2,5M em hexano de n-butil-lítio e agitou-se a solução resultante límpida e de cor verde durante 50 minutos à temperatura de —78eC. Gota a gota e através de uma clnula adicionou-se durante 10 minutos uma solução de aniães acetilénicos a uma outra solução à temperatura de -7BeC do fosfonoclori-drato do Exemplo 2, parte J em 12 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura de -7BeC depois do que se interrompeu a reacção com uma solução saturada a 507 de cloreto de amónio. Aqueceu-se a solução até à temperatura de 0°C e verteu-se sobre uma outra de carbonato de hidrogénio e de sódio saturado. Extraiu-se a fase aquosa, uma vez, com éter etílico. Lavou-se a camada 54 éterea com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente até à obtenção de um óleo. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 407. em hexano. Obtiveram-se 2,517 g (rendimento 827.) do composto do título sob a forma de uma espuma incolor. CCF: Rft = 0,31 (agente de eluição acetato de etilo a 407. em hexano) G. éster metílico do ácido (S)—4-[[[4-(4-fluorofenil)-2-(1--metiletil)-benzoC6,7]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-3-i1]- gtinil1metPkif,Q.5..f.lnllIll-5-hi,d.rQ^,i.butanóicp_ Λ temperatura ambiente agitou-se durante 18 horas uma mistura de 2,487 g (3,15 mmoles) do composto da parte F, 11,0 ml (11,0 mmoles) de uma solução 1,0M em tetra-hidrofurano de fluoreto de tetra-n-butilamónio e 810 μΐ (850 mg, 14,1 mmoles) de ácido acético em 40 ml de tetra-hidrofurano. Diluiu— -se a solução com acetato de etilo e lavou-se, trfs vezes, com sulfato de hidrogénio e de potássio a 57. e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou—se a camada de acetato de· etilo sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente obtendo-se um óleo amarelo. Dissolveu--se este óleo em éter etílico, arrefeceu-se até à temperatura de 0eC e tratou-se com diazometano em excesso durante 10 minutas. Destruiu-se o diazometano em excesso mediante adição de ácido acético e eliminou-se o dissolvente sob vazio- Sub- Ί meteu-se ο resíduo a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetona a 40¾ em hexano. Obtiveram-se 1,534 g (rendimento 89¾) do composto do título sob a forma de uma espuma incolor. CCF: R., = 0,38 Cagente de eluição acetona/hexano (1:1)] H. Ácido (S)-4-[[[4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-benzo— [6,7]ciclo-hepta[1,2-b]piridin-3-il]etinil]hidroxifosfi- ni11-3-hidroxibutanáico. sal dissódico_
Uma solução de 780 mg (1,42 mmoles) do composto da parte G em 7 ml de dioxano tratou-se com 5,0 ml (5,0 mmoles) de uma solução IN de hidróxido de sódio e agitou-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o dissolvente e cromatografou-se o resíduo sobre HP-20 utilizando como agente de eluição, sucessivamente, 200 ml de água, 200 ml de metanol a 507. em água e 100 ml de metanol. Reuniram-se as fracçBes pretendidas e evaporaram-se tratando-se o resíduo com água depois do que se liofilizou obtendo-se 744 mg (rendimento 90¾) do composto do Exemplo 3 sob a forma de um sólido branco . CCF: Rt = 0,17 Ccloreto de metileno/ácido acético/metanol (8:1:1)]
Análise elementar para C2^H2-7-FNNa2QsP«0,80 Ha0:
Calculado : C, 60,06; H, 4,97; N, 2,42; F, 3,20; P, 5,34; Encontrado : C, 59,98; H, 5,02; N, 2,50; F, 3,52; P, 5,55. 56
Exemplo 4
Acido (S)-4-[C[6~(l-adamantil)-4-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-etil)-3-piridinil]etiniljhidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico, sal dissódico A. l-(1-adamanti1)-3-(4—f luorofeni1)-2-propgn-l-ona
Uma mistura de 6,01 ml (36,10 mmoles) de 4-fluorobenzaldeido fornecido pqr Aldrich e de 10,00 g (56,10 mmoles) de 1-ada-mantil-metil-cetana em 100 ml de etanol absoluto tratou-se com 2,08 ml (5,61 mmoles) de uma solução a 21'/., em peso, de etóxido de sódio em etanol. Observou-se a formação rápida de um precipitado na solução. Após agitação, à temperatura ambiente, durante 48 horas arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -10eC e separou-se o precipitado por filtração. Lavou-se o sólido com etanol gelado, secou-se sob vazio e recristalizou-se no hexano. Obtiveram-se ?,20 g (rendimento 57,87.) do composto do título sob a forma de um sólido esbranquiçado. P.F. 126—127eC. CCF: R* = 0,55 (agente de eluição acetato de etilo a 257./ /hexano), detecçâo no ultravioleta.
Análise elementar para Ci^HaiFO:
Calculado : C, 80,25; H, 7,44; F, 6,68; Encontrado : C, 79,43; H, 7,54; F, 6,94. B. éster etílico do ácido (4-fluorofeni1)-a-(2-metil-1-οκο- □ ropil)~Δ-oxo-1-adamantanopentanóico-
Uma mistura de 9,10 g (32,00 mmoles) do composto da parte A e de 7,75 ml (48,00 mmoles) de isobutiri1 acetato de etilo em 120 ml de etanol absoluto tratou-se com 5,95 ml (16,00 mmo-les) de uma solução a 21’/., em peso, de etóxido de sádio em etanol. Agitou-se a mistura reaccional durante 48 horas. Ar— refeceu-se a suspensão espessa resultante até à temperatura de -10eC, filtrou-se e lavaram-se os sólidos esbranquiçados resultantes com etanol gelado. Recristalizou-se o produto bruto em hsxano quente obtendo-se 10,6 g (rendimento 74,8%) do composto do titulo sob a forma de um sólido esbranquiçado (mistura de diastereoisómeros). P.F. 104-105=0. R-í = 0,42 + 0,44 (agente de eluiçâo acetato de etilo a 20%/ /hexano), detecção no ultravioleta.
Análise elementar para CstHssFCU:
Calculado : C, 73,27; H, 7,97; F, 4,29;
Encontrado : C, 72,87; H, 7,93; F, 4,25. C. Éster etílico do ácido l-(l-adamantil)-4-(4-fluorofe- nil)-2-(1—metiletil)—3—piridinocarboxilico_
Durante 16 horas aqueceu-se à temperatura de 110=C uma mistura de 10,50 g (23,70 mmoles) do composto da parte B, 5,48 g (71,10 mmoles) de acetato de amónio e 11,83 g (59,25 mmoles) de acetato de cobre (II) em 75 ml de ácido acética glacial. Arrefeceu-se a soluçSo até à temperatura ambiente e verteu-se sobre uma mistura gelada de 100 ml de hidróxido de amónio concentrado e 150 ml de água. Extraiu-se a mistura, duas vezes, com éter e lavaram-se os extractos étereos com água (duas vezes) e- uma solução saturada de cloreto de sódio 58 depois do que se secaram sobre sulfato de magnésio, filtraram e concentraram até à obtenção de um resíduo oleoso que se transformou em 10,0 g (rendimento 100%) de uma espuma dura branca após secagem sob vazio (alto). □ composto do titulo bruto utilizou-se 4directamente na reacção seguinte. CCF: R-f = 0,61 (agente de eluição acetato de etilo a 20%/ /hexano), detecção no ultravioleta. D. 1-(1-adamantil)-4—(4—fluorofenil)-2-(1—metiletil)—3—pi— ridinometanol
Uma solução arrefecida até à temperatura de 0eC de 10,0 g (23,70 mmoles) do éster preparado na parte C em 100 ml de te— tra-hidrofurano anidra tratou-se com 2,70 g (71,17 mmoles) de tetra-hidreto de alumínio e de lítio. Dez minutos após a adição retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional durante 2,5 horas à temperatura ambiente. Ãrrefe-ceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 0=C e mediante agitação interrompeu-se cuidadosamente a reacção adicionando, gota a gota, 2,7 ml de água em 15 ml de tetra--hidrofurano, depois 2,7 ml hidróxido de sódio a 15% e finalmente 5,4 ml de água. Sèpararam-se os sais de alumínio precipitadas par filtração e lavaram-se com acetato de etilo e éter. Lavou-se o filtrado com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob . pressão reduzida obtendo-se um resíduo oleoso. Uma purificação por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eLuição acetato de 59
etilo a 57,/hexano forneceu 6,7 g (rendimento 74,67.) do composto do título sob a forma de um sólida branco que recrista-lizou no hexano quente. P.F. 143-145eC CCF: R* = 0,34 (agente de eluição acetato de etilo a 20%/ /hexano), detecçãa no ultravioleta.
Análise elementar para CasHseNFO:
Calculado : C, 79,12; H, 7,97; N, 3,69; F, 5,01;
Encontrada : C, 79,03; Η, B,25; N, 3,77; F, 4,90. E. l-(1-adamantil)-4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-3-pi- ridinocarboxaldeído_
Uma solução à temperatura de -78eC de 1,85 ml (21,21 mmoles) de cloreto de oxalilo em 150 ml de cloreto de metileno tratou-se, gota a gota, com uma solução de 3,01 ml (42,40 mmoles) de dimetilsulfóxido anidro em 25 ml de cloreto de meti— leno. Decorridos 15 minutos adicionou-se à solução anterior, gota a gota, uma outra solução de 6,70 g (17,67 mmoles) do álcool preparado na parte D em 50 ml de cloreto de metileno. Decorridos 20 minutos adicionaram-se 14,78 ml (106,02 mmoles) de trietilamina e agitou-se a mistura durante 20 minutos à temperatura de -78eC depois do que se aqueceu até à temperatura ambiente. Decorridos 90 minutos interrompeu-se a reacção com água e diluiu-se com éter. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquúsa com éter (duas vezes). Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com água (duas vezes) e uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sabre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se sob pressão redu-
zidá. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 5%/hexano. Obteve-se o composto do título, um aldeído, sob a forma de um sólido branco. Recristalizou-se este sólido no hexano obtendo-se 5,5 g (rendimento 83,5%) do composto do título sob a forma de cristais brancos. P.F. 109— -110®C. CCF: Rf = 0,66 (agente de eluição acetato de etilo a 20%/ /hexano), detecçâo no ultravioleta.
Análise elementar para CssHsqNFQ:
Calculada : C, 79,54; H, 7,48; N, 3,71; F, 5,03;
Encontrado : C, 79,25; H, 7,32; N, 3,61; F, 4,80. F. l-(1-adamantil)-3-(2,2-dibromoetenil)-2-(l-metiletil)- piridina_;_!-
Uma solução de 2,63 g (7,95 mmoles) de tetrabrometo de carbono em 10 ml de cloreto de metileno adicionou-se, gota a gota e durante mais de 5 minutos, a uma solução gelada à temperatura de 0°C de 2,00 g (5,30 mmoles) da aldeído preparada na parte E e de 4,17 g (15,90 mmoles) de trifeni 1 fosfina em 60 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura durante 10 minutas à temperatura de 0°C e depois durante 30 minutas à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacçãa com uma solução saturada de carbonata de hidrogénio e de sódio e extraiu-se, duas vezes, com cloreto de metileno. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfata de sódio, fi 1 traram-se, concentraram-se até um terço do volume e aplicaram-se em uma 61 coluna contendo gel de sílica Merck. Como agente de eluição utilizou-se cloreto de metileno a 507./hexano. Uma cromatogra-fia rápida forneceu 2,3 g (rendimento 82,17) do composto do título sob a forma de um sólido branco que recristalizou no hexano. P.F. 176-177eC. CCF: R-f = 0,65 (agente de eluição acetato de etilo a 157./ /hexano), detecção no ultravioleta. 6. éster metílico do ácido (S)-4-[[[6-(1-adamanti 1)-4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-3-piridini1letinil]metoxi-fosfinil]—3—[[(1,1-dimetiletil)difenil-silí1]oxi]buta- odico_
Uma solução de 2,2 g (4,13 mmoles) do dibrometo preparado na parte F em 18 ml de tetra-hidrofurano tratou—se, à temperatura de -78eC e durante mais de um minuto, com 3,46 ml (8,67 mmoles) de n-buti 1-1 ítio sob a forma de uma solução 2,5M em hexano. Agitou-se a mistura reaccional de cor azul esverdeado durante 45 minutos à temperatura de -78°C e transferiu-se depois, através de uma cânula, para. uma solução à temperatura de -78eC do fosfono-cloridrato preparado no Exemplo 2, parte J, em 10 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional de cor castanho esverdeada durante 30 minutos à temperatura de -78°C e interrompeu-se a reacção com uma solução saturada a 507 de cloreto de amónio. Após ligeiro aquecimento até à temperatura ambiente, dil.uiu-se a solução com água e verteu-se sobre uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada 62
aquosa, uma vez, com éter. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo oleoso escuro por cromatografia. rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 15%/hexano. Obtiveram-se 1,95 g (rendimento 597) do composto do título sob a forma de um óleo incolor. CCF: R* = 0,36 (agente de eluição acetato de etilo a 307/ /hexano), detecção ultravioleta. H. Éster metílico do ácido (S)-4-[[[6-(l-adamantil)-4-(4- -fluorofenil)-2-(1-metiletil)-3-piridinil]etinil]metoxi- fosfinill—3—hidroxibutanóico_ A uma solução de 1,9 g (2,36 mmoles) do fosfonato acetilínico preparado na parte G, em 15 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 0,53 ml (9,44 mmoles) de ácido acético e depois 7,08 ml (7,08 mmoles) de fluoreto de tetra-n-butilamónio em uma solução 1M de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccio-nal durante 24 horas à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon. Diluiu-se a solução com acetato de etilo e lavou--se, três vezes, com uma solução a 57. de sulfato de hidrogénio e de potássio. Extraiu-se novamente a camada aquosa, duas vezes, com acetato de etilo e secaram-se os extractos orgânicos reunidas sabre sulfata de sódio, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o óleo cor de--laranja-amarelo em éter (ao qual se adicionaram algumas go- 6 3 tas de tetra-hidrofurano para se obter uma solução límpida), arrefeceu-se até à temperatura de 0eC e tratou-se com um excesso de diazometano em éter durante 20 minutos. Destruiu-se o excesso de diazometano mediante a adição de ácido acético. A eliminação do dissolvente forneceu um resíduo oleoso escuro que se purificou por cromatografia rápida sobre gel de sílica MercK utilizando como agente de eluição acetona a 207./hexano. Obteve-se 0,69 g (rendimento 607.) do composto do título sob a forma de um óleo incolor. CCF: R* = 0,59 (agente de eluição acetona a 407./hexano), de-tecção no ultravioleta I. ácido (S)-4-E[£6-(l-adamantil)-4-(4-fluorofenil)-2-(1--metiletil)-3-piridinil3etinil]hidroxifosfinil]-3-hidro- xibutanóico r sal dissódico_ A temperatura ambiente tratou-se 0,69 g (1,21 mmoles) do diéster preparado na parte H em 15 ml de dioxano com 4,23 ml (4,23 mmoles) de uma solução IN de hidróxido de sódio e aque-ceu-se depois à temperatura de 50°C durante 2,5 horas. A mistura reaccional tornou-se opaca pelo que se adicionaram 30 ml de dioxano até à obtenção de uma solução límpida. Após aquecimento durante mais 16 horas a mistura reaccional tornou-se novamente opaca observando-se a presença de gotículas oleosas. Para obter uma solução límpida adicionaram-se 15 ml de álcool metílico e tratou-se a solução com mais 1,21 ml de hidróxido de sódio IN e aqueceu-se durante 4 horas. Evaporou-se o dissolvente e cromatografou-se o resíduo sobre resina HP-20 utilizando-se como agente de eluição, inicialmente, 300 ml de água e depois 300 ml de álcool metilico a 25’/./água, 300 ml de álcool metilico a 507./água e finalmente 100 ml de álcool metilico. Evaporaram-se as fracçffes reunidas contendo o produto, dissolveram-se em água, filtraram-se, congelaram-se e liofilizaram-se até à obtenção de 0,30 g (rendimento 487.) do produto do Exemplo 4 sob a forma de um liofilizado branco. CCF: R-r = 0,45 Cagente de eluição cloreto de metileno/álcool metilico/ácido acético (8:1:1)], detecção no ultravioleta Análise elementar para C3eH33NFPOsNa2*2,0 Hs0:
Calculado : C, 58,15; H, 6,02; N, 2,26; F, 3,07; P, 5,00; Encontrado : C, 58,24; H, 5,77; N, 2,11; F, 3,04; P, 4,79.
Exemplo 5 Ácido (S)-4-[C[5-fluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-6- -fenil-3-piridinil]etinil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanói-co, sal dissódico A. 2—fluoroacetofenona
Durante 1 hora aqueceu-se à temperatura de 100°C uma mistura de 20,00 g (100 mmoles) de 2-bromoacetofenona e 8,82 g (152 mmoles) de fluoreto de potássio em 35 ml de dimeti1formamida anidra. Adicionaram-se mais 2,26 g de fluoreto de potássio e aqueceu-se a mistura durante mais 4 horas. Arrefeceu-se a solução vermelho escuro resultante, verteu-se sobre éter etílico e lavou-se com áqua, duas vezes, e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução etérea sobre sul- fato de sódio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente obtendo-se um óleo vermelho escuro. Destilou-se esse óleo de modo a obter uma fracçSo com um p.e. entre 62 e 64eC a 1 mm Hg constituída por 91 por cento, em moles, do composto do titulo e 9 por cento, também em moles (6,00 g) de acetofenona. Uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 107. em hexano forneceu 5,50 g (rendimento 457.) do composto puro do titulo sob a forma de um líquido que solidifica a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. CCF: R* - 0,28 (agente de eluição acetato de etilo a 20% em hexano) B. éster etílico do ácido Δ— f luoro—(3-(4-f luorofenil)— a— (2— -meti 1-1—oxoprooil )-A,-oxobenzenopentanóico_
Uma solução à temperatura de -78^0 de 28,7 ml (28,7 mmoles) de lítio-bis-trimetil-silílamida (solução 1,0M em tetra-hi-drafurano) em 17 ml de tetra-hídrofurano anidro tratou-se com uma outra solução de 3,500 g (28,65 mmoles) de 2-fluoroaceto-fenana (A) em 3 ml de tetra-hidrofurano. Decorridos 50 minutas adicionaram-se à solução anterior, gota a gota, 6,310 g (23,9 mmoles) do éster preparado no Exemplo 1, parte A, primeiro parágrafo, em 4 ml de tetra-hidrofurano. Decorridos 75 minutos interrompeu-se a reacçâo no seio da mistura coe—de--laranja avermelhada, com cloreto de amónia saturado e aqueceu-se até à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se depois com éter etílico. Lavou-se o extrac- 66 to etéreo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente obtendo-se um óleo amarelo contendo o composto do título na forma bruta. C. éster etílico do ácido 5-fluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(1- -metiletil)-6-fenil-5-Diridinocarboxílico_
Durante 2 horas aqueceu-se à temperatura de 100°C uma mistura do óleo bruto citado antes, 5,52 g (71,6 mmoles) de acetato de amónio e 16,77 g (84 mmoles) de acetato de cobre em 80 ml de ácido acético glacial. Adicionaram-se mais 2,5 g de acetato de amónio e aumentou-se a temperatura da mistura reaccio-nal para 110eC mediante aquecimento durante mais 16 horas. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e verteu-se depois sobre uma mistura gelada de 90 ml de hidróxido de amónio concentrado em 120 ml de água. Extraiu-se a mistura com éter etílico e lavou-se o extracto etéreo com água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfata de sódio, filtrou e eliminou o dissolvente obtendo-se um óleo castanho. Submeteu-se esse óleo a uma cromato-grafia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 5V. em hexano. Obtiveram--se 1,190 g (rendimento aproximado 117.) do composto da título sob a forma de um óleo incolor contaminada com uma quantidade indeterminada de éster etílico do ácido 4-(4-fluorofenil)-2--(1—metiletil)-6-fenil-3-piridinocarboxílico, éster piridíni-co não fluorado em posição 5. CCF: Rf = 0,49 (agente de eluição acetato de etilo a 20% em hexana) D. 5-fluoro-4-(4-fluorofeni1)-2-(1-metileti1)-6-feni1-3-pi- ridinoinetanQl_:___
Uma solução arrefecida à temperatura de 0=0 de 2,875 g (supostamente 7,5 mmoles) do éster preparado na parte C, de pureza indeterminada, em 80 ml de tetra-hidrofurano anidro, tratou-se com 990 mg (26 mmoles) de tetra-hidreto de alumínioe de litio. Após a adição a temperatura da mistura reaccional aumentou para 25=C tendo-se continuado a agitação da mesma mistura durante 2 horas. Arrefeceu-se novamente a solução até à temperatura de 0eC e interrompeu-se a reacção, sucessivamente, com 1 ml de água, 1,5 ml hidróxido de sódio a 10% e 3 ml de água. Filtrou-se a solução e lavaram-se os sais com acetato de etilo. Eliminou-se o dissolvente do filtrado obtendo-se uma mistura do composto do título e de álcool piri-dínico não fluorado (o átomo de flúor colocado no núcleo pi-ridínico do composta da titulo é substituído por um átomo de hidrogénio) sob a forma de um sólido que não foi, possível purificar por recristalização. Dissolveu-se este sólido em uma mistura ligeiramente aquecida de acetato de etilo a 40% em hexano e submeteu-se, duas vezes, a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 20% em hexano. Obtiveram-se 800 mg do composta da título com uma pureza aproximada de 90% e 682 mg do composto do título impuro com uma pureza aproximada de 68
60'/., ambos sob a forma de sólidos. P.F. 163,5-165°C CCF: R* = 0,19 (agente de eluiçâo acetato de etilo a 207. em hexano) E. 5-fluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-6-feni1-3-pi- ridinocarboxaldeido_
Uma solução à temperatura de -78=C de 435 μΐ (633 mg, 5,0 mmoles) de cloreto de oxalilo em 15 ml de cloreto de metileno tratou-se, gota a gota, com uma solução de 710 μΐ (7Θ2 mg, 10,0 mmoles) de dimetil-sulfóxido anidra em 1 ml de cloreto de metileno. Decorridos 15 minutos adicionou-se à mistura citada antes, gota a gota, uma solução de 1,300 g (supostamen-te 3,83 mmoles) do álcool preparado na parte D com uma pureza de 917. em 5 ml de cloreto de metileno e 2 ml de tetra-hidro-furano. Vinte minutos após a adição adicionaram-se 3,4 ml de trietilamina e agitou-se a mistura durante 5 minutos à temperatura de -78eC depois do que se aqueceu até à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com éter etílico e lavou-se, duas vezes, com água e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente até à obtenção de um sólido. Dissolveu-se esse sólido em cloreto de metileno e submeteu—se a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 57. em hexano. Obteve-se o produto pretendido com uma pureza aproximada de 927.. Uma recristalizaçâo no hexano forneceu, em duas sementeiras, l,153.g (rendimento 897.) do compos- 69 to do título com uma pureza de 977. verificada por RMN. P.F. 135.5- 137,2eC. CCF: R., = 0,45 (agente de eluição acetato de etilo a 20¾ em hexano) F. 3-(2,2-dibromoetenil)-5-fluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(1- -me_tiletil )-6-feni1-piridina_
Durante mais de 10 minutos adicionou-se a uma solução gelada à temperatura de 0eC de 1,070 g (3,17 mmoles) do aldeído preparado na parte E e de 2,500 g (9,5 mmoles) de trifenilfosfi-na em 15 ml de cloreto de metileno uma outra solução de 1,579 g (4,8 mmoles) de tetrabrometo de carbono em 6 ml de cloreto de metileno. Concluída a adição retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Intei— rompeu-se a reacção com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e extraiu-se, duas vezes, com cloreto de metileno. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Submeteu-se o concentrado a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição cloreto de metileno a 307. em hexano. Obteve-se o composto de. título, um díbrometo, sob a forma de uma espuma branca que solidificou. A recristalização no hexano forneceu 1,321 g (rendimento 84¾) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco. P.F. 104.5- 107,0°C. CCF: R* = 0,54 (agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano) 70 e. éster metílico do ácido (S)-4-£[£5-fluoro-4-(4-fluorofe-nil)-2-(1-metiletil)-6-fenil-3-piridinil]etinil]metoxi-fosfinil]-3-[[(1-dimetiletil)difenil-si1il]oxi]butanói- co ___
Durante mais de 15 segundos tratou-se uma solução de 1,230 g (2,49 mmoles) do dibrometo preparado na parte F em 8 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -78eC com 2,5 ml (6,25 mmoles) de n-butil-litio sob a forma de uma solução 2,5M em hexâno e agitou-se a solução resultante de cor vermelho acastanhado escura durante 40 minutos. Gota a gota, adicionou-se, através de uma cânula e durante mais de 10 minutos, uma solu-ção de aniães acetilénicos a uma outra solução à temperatura de -78°C do fosfonocloridrato preparado no Exemplo 57, parte G, em 12 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura de —7QeC depois do que se interrompeu a reacção com uma solução saturada a 50% de cloreto de amónia. Aqueceu-se a solução até à temperatura de 0eC, diluiu-se com água e verteu-se sobre uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio. Extraiu-se a fase aquosa, uma vez, com éter etílico. Lavou-se a camada etérea com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente obtendo-se um óleo cor—de-laranja. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 407. em hexano. Obtiveram-se 1,254 g (rendimento 66%) do composto do título sob a forma de uma espuma amarela. 71 CCF: R* = 0,29 (agente de eluição acetato de etilo a 40% em hexano) H. Éster metílico do ácido (S)-4-[[[5-fluoro-4-(4-fluorofe-nil)-2-(1-metiletil)-6-fenil-3-piridinilletinilImetoxi- fosf inin-3-hidroxibutanóico_.
Durante 16 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 1,227 g (1,60 mmoles) do composto preparado na parte G, 6,4 ml (6,4 mmoles) de fluoreto de tetra-n-butilamónio em solução 1,011 em tetra-hidrofurano e 400 μΐ (420 mg, 7 mmoles) de ácido acético em 14 ml de tetra-hidrofurano. Diluiu-se a solução com acetato de etilo e lavou-se, tr?s vezes, com uma solução a 57. de sulfato de hidrogénio e de potássio. Secou-se a camada de acetato de etilo sobre sulfato de sódio, filtrou--se e eliminou-se o dissolvente obtendo-se um óleo. Dissolveu-se esse óleo em éter etílico, arrefeceu-se até à temperatura de 0eC e tratou-se com diazometano em excesso durante 5 minutos. Destruiu-se o diazometano em excesso mediante a adição de ácido acético e eliminou-se o dissolvente sob vazio. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia rápida sobre dióxi-do de silício MercK utilizando como agente de eluição acetona a 307. em hexano e depois acetona a 407. em hexano. Obtiveram--se 669 mg (rendimento 797.) do composto do título sob a forma de um óleo incolor. CCF: R* = 0,38 [agente de eluição acetona/hexano (1:1)] 72 I. Acido (S)-4-[II[5-fluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(1-metil- etil)-6-fenil-3-piridinilletinil]hidroxifosfinil]-3-hi- dcojiibu-tanáicQ. sal dissódico ____ A temperatura ambiente tratou-se uma solução de 412 mg (0,78 mmole) do composto preparado na parte H em 5 ml de dioxano com 2,8 ml (2,8 mmoles) de hidróxido de sódio IN e aqueceu-se a mistura posteriormente à temperatura de 60°C sob atmosfera de árgon durante 90 mihxitos. Evaporou-se o dissolvente e cromatografou-se o resíduo sobre resina HP-20 utilizando como agente de eluição, sucessivamente, 200 ml de água, 200 ml de álcool metílico.a 507. em água e 100 ml de álcool metílico. Reuniram-se as fracçEíes pretendidas, evaporaram-se e tratou--se o resíduo com água depois do que se liofilizou obtendo-se 343 mg (rendimento 767.) do Exemplo 5 sob a forma de um sólido branco. CCF: R-ii = 0,13 tagente de eluiçâo cloreto de metileno/ácido acético/álcool metílico (8:1:1)]
Análise elementar para Ca á*HaaF a Nd2 ΝΟβΡ*1 ,79 HaO: Calculado : C, 54,25; H, 4,48; N, 2,43; F, 6,60; P, 5,38; Encontrado ! C, 54,23; Η', 4,04; N, 2,45; F, 6,28; P, 5,33.
Exemplo 6 Ácido (S)-4-[C [6-ciclo-hexi1-4-(4-fluorofenil)-2-(1-metile- ti1)-3-piridinil]etinilJhidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico, sal dissódico A. 1-ciclo-hexi1-3-(4-fluorofenil)—2—prooen—1—ona
Mediante agitação sob atmosfera de árgon adicionou—se uma solução a 21%, em peso, de 6,805 g (21 mmoles) de etóxido de sádio em etanol a uma mistura de 18,749 g (140 mmoles) de 1-ciclo-hexil-l-etanona fornecida por Aldrich e de 17,37 g (140 mmoles) de 4-fluorobenzaldeído fornecido também por Aldrich em 100 ml de etanol. Agitou-se a solução durante 90 minutos. Concentròu-se depois a mistura reaccional obtendo-se um óleo cor-de-laranja q.ue se dissolveu no éter, lavou com uma solução saturada de cloreto de amónio e uma solução saturada de cloreto de sódio e secou seguidamente sobre sulfato de sódio, filtrou e concentrou até à obtenção de um outro óleo cor-de-laranja. Purificou-se este óleo por destilação '(p.e. - 143eC a 1,3 mm Hg). 0 óleo amarelado resultante solidificou lentamente obtendo-se 22,640 g (rendimento 657.) do composto do titulo sob a forma de cristais amarelas duros. P.F. 44-46eC. CCF: R-r = 0,43 (agente de eluição acetato de etilo a 57. em hexano)
Análise elementar para CieHi-yFQ:
Calculada : C, 77,56; H, 7,38; F, 8,18;
Encontrado : C, 77,57; H, 7,58; F, 7,99. 74 B. éster etílico do ácido 0-(4-fluoro-2-fenil)-a-(2-metil- -i-moprQDin--oxociclo-hexanopentanóLco_ A uma mistura de 12,930 g (52 mmoles) da enona preparada na parte A e de 12,32 g (77,9 mmoles) de isobutirilacetato de etilo em 200 ml de etanol adicionou-se uma solução a 217., em peso, de 0,530 g (7,79 mmoles) de etóxido de sódio em etanol. Agitou-se a solução durante 16 horas à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon. Ao recipiente adicionaram—se mais 30 ml de etanol obtendo-se uma pasta da mistura reaccional par— cialmente solidificada. Mediante filtração separou-se da solução um sólido branco que recristalizou no hexano quente obtendo-se 19,574 g (rendimento 92%) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco ceroso. P.F. 75-77eC. CCF: R* = 0,26 (agente de eluição acetato de etilo a 10% em hexano)
Análise elementar para Ca sH3iFO. 4 3 Calculado : C, 70,74; H, 8,00; F, 4,87; Encontrado : C, 70,82; H, 8,21; F, 4,82. C. éster etílica do ácido 6-ciclo-hexi1-4-(4-fluorofenil)- -2—(1-metiletil)-5-DÍridinocarbox11ico- A 100 ml de uma solução em ácido acético de 9,850 g (24,2 mmoles) da 1,5-dicetona preparada na parte B adicionaram-se 7,46 g (96,8 mmoles) de acetato de amónio e 14,49 g (72,6 mmoles) de acetato de cobre. Sob atmosfera de árgon aqueceu--se a solução resultante à temperatura de refluxo durante 18 horas. Verteu-se depois essa solução sobre uma outra arrefe- cida em um banho de gelo de 150 ml de hidróxido de amónia e 200 ml de água. Extraiu-se a mistura com éter (duas vezes). Reuniram-se as camadas orgânicas e lavaram-se com água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secaram sobre sulfato de sódio e concentraram obtendo-se um óleo amarelo. Dissolveu-se esse óleo amarelo em hexano quente e arre-feceu-se até à obtenção de 4,300 g (rendimento 48%) do éster do titulo sob a forma de grandes cristais amarelados. P.F. 68-70eC. CCF; (agente de eluição acetato de etilo a 10% em hexano) Análise elementar' para CasHa-^NFOs»:
Calculado : C, 73,86; H, 7,44; N, 3,75; F, 5,08; Encontrado : C, 74,08; H, 7,52; N, 3,53; F, 5,00. D. 6-ciclo-hexil-4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-3-piri- dinometanol _
Vinte ml de uma solução em tetra-hidrofurano de 4,000 g (10,8 mmoles) do éster preparado na parte C arrefeceram-se até à temperatura de 0eC e trataram-se com 1,23 g (55,7 mmoles) de tetra-hidreto de alumínio e de lítio. Agitou-se a solução durante 20 minutas à temperatura de 0°C depois do que se aqueceu até à temperatura ambiente e agitou durante 2 horas. 4 temperatura ambiente adicionou-se à solução mais 0,885 g (23 mmoles) de tetra-hidreto de alumínio e de lítio. Agitou-se a solução durante 20 minutos. Arrefeceu-se depois a mesma solução até à temperatura de 0eC e interrompeu-se mediante a adição, gota a gota, de 2,1 ml de água e depois de 2,1 ml 76 hidróxido de sódio a 157. e seguidamente 6,3 mi de água. Por filtração separou-se da solução a pasta de alumínio e concentrou-se o filtrado obtendo-se um óleo amarelo. Dissolveu-se esse óleo em hexano quente e arrefeceu-se a solução resultante obtendo-se 3,077 g (rendimento Q7V.) do composto do título sob a forma de agulhas brancas. P.F. 101-104=C CCF: R* = 0,16 (agente de eluição acetato de etilo a 5V. em hexano)
Análise elementar para C=iH3eNFO»0,27 HSQ:
Calculado : C, 76,15; H, 7,77; N, 4,23; F, 5,74;
Encontrada : C, 76,43; Η, θ,0θ; N, 3,95; F, 5,61. E. 6-ciclo-hexil-4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-3-piri- dinocarboxaldeido_ A uma solução, arrefecida à temperatura de -78=0 sob atmosfera de árgon, de 0,756 g (5,95 mmoles) de cloreto de oxalilo em 40 ml de cloreto de metileno adicionou-se 0,929 g (11,9 mmoles) de dimeti1-sulfóxido. Agitou-se a solução 10 minutos. Seguidamente, adicionaram-se ao recipiente 10 ml de uma Solução em cloreto de metileno de 1,50 g (4,58 mmoles) da parte D. Para solubilizar o álcool foi necessária um aquecimento ligeiro. Vinte minutos depois adicionaram-se 3,65 ml de tri-etilamina. Agitou-se a solução durante mais 10 minutos depois do que se aqueceu até à temperatura ambiente. Diluiu-se a solução com éter, lavou-se com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se obtendo—se um óleo castanho amarelado. Puri— 77 ficou-se o composto resultante por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 57. em hexano. Reuniram-se as fracçSes contendo o produto puro e concentraram-se. Recristalizou-se o sólido amarelado resultante no hexano obtendo-se 1,239 g (rendimento 837.) do composto do titulo sob a forma de cristais brancos puros. P.F. 59-6leC. CCF: R* = 0,33 (agente de eluiçâo acetato de etilo a 107. em hexano)
Análise elementar para Caj.H3.3NFO·0,21 Ha0:
Calculado : C, 76,87; H, 7,19; N, 4,27; F,-5,79;
Encontrado : C, 77,06; H, 7,56; N, 4,08; F, 5,78. F. 3-(2,2-dibromoetenil)-6-ciclo-hexil-4-(4-fluorofenil)-2- -(1-metileti1)piridina_ A uma mistura de 2,58 g (9,85 mmoles) de trifeni1fosfina e de 1,230 g (3,07 mmoles) do aldeído preparado na parte E em 50 ml de cloreto de metileno arrefecida até à temperatura de 0°C adicionaram-se durante mais de 5 minutos 10 ml de uma solução em cloreto de metileno de 1,55 g (4,60 mmoles) de brometo de carbono. Agitou-se a solução durante mais 30 minutos. Intei— rompeu-se a mistura reaccional com carbonato de hidrogénio e de sódio e aqueceu-se a solução lentamente até à temperatura ambiente. Extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno (duas vezes) e reuniram-se as camadas orgânicas e lavaram-se com uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secaram sobre sulfato de sódio, filtraram e concentraram até um volume aproximado de 10 ml. Submeteu-se esta solução a uma cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição cloreto de metileno a 307. em hexano. Reuniram-se as fracçães pretendidas e concentraram-se obtendo-se um óleo límpido que solidificou após permanecer em repouso durante toda a noite. Recristalizou-se o sólido branco no hexano obtendo-se 1,220 g (rendimento 857.) do composto do título sob a forma de cristais brancos duros. P.F. 98—100eC. CCF: Rf = 0,89 (agente de eluição acetato de etilo a 57. em hexano)
Análise elementar para CaeHa.á,NBraFS:
Calculado : C, 49,92; H, 3,35; N, 2,91; Br, 33,21; F, 3,95; S, 6,66;
Encontrado : C, 50,43; H, 3,25; N, 2,67; Br, 33,43; F, 3,95; S, 6,96. G. éster metílico do ácido (S)-4—[[[6—ciclo-hexil—4-(4-—fluarofenil)-2-(1-metiletil)-3-piridini1]etinilImetaxi-fosfinil]-3-LC(1,1-dimetiletil)difenil-silil]oxi]buta- nÚÍCQ_ A temperatura de -78°C e sob atmosfera de árgon, adicionaram--se, gota a gota, 1,68 ml (4,2 mmoles) de n-buti 1-1 i tio em uma solução 2,5M a uma solução de 3,976 g (2,10 mmoles) do dibrometo preparado na parte F em 15 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura de -78eC depois do que se transferiu utilizando uma cânula para 15 ml de uma solução em tetra-hidrofurano do cloridrato preparado no
Exemplo 2, parte J, também arrefecida previamente até à temperatura de -7BeC. Agitou-se durante 45 minutos a solução resultante de cor âmbar avermelhado depois do que se interrompeu a reacção com 15 ml de cloreto de amónio saturado e aqueceu até à temperatura de 0eC. Seguidamente, adicionau-se à solução carbonato de hidrogénio e de sódio saturado, aquecendo-se a mesma solução posteriormente até á temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com éter e lavou-se a camada or— gSnica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se até à obtenção de um óleo cor—de-laranja. Purificou-se esse óleo por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como' agente de eluição acetato de etilo a 407. em hexano. Reuniram-se as fracçães pretendidas e evaporaram-se até à obtenção de 1,018 g (rendimento 6871) do composto do título sob a forma de uma espuma de cor bege. CCF: R-r = 0,35 (agente de eluição acetato de etilo a 4071 em hexano) H. Éster metílico do ácido (S)-4—CC[6-ciclo-hexil-4-(4--f luorofenil )-2-( 1-metil.etil )-3-piridinil ]etinil ]metoxi- fosf inil 1—5—hidroxibutanóico_;- A uma mistura de 1,018 g (1,42 mmoles) de éter sililico preparado na parte S e de 0,42 g (7,20 mmoles) de ácido acético em 10 ml de tetra—hidrof urano adicionaram—se 4,26 ml (4,26 mmoles) de fluoreto de tetrabutilamónio em solução 1,0M de tetra-hidrofurano. Deixou-se a solução em agitação durante 18 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon. Diluiu--se a solução com 20 ml de acetato de etilo e lavou-se depois com 3 x 20 ml de sulfato de hidrogénio e de potássio a 57.. Extrairam-se navamente as camadas aquosas com acetato de etilo (três vezes). Reuniram-se as camadas orgânicas e lavaram--se com uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secaram sobre sulfato de sódio, filtraram e concentraram obtendo-se um óleo castanho. Dissolveu-se esse óleo em 15 ml de éter e tratou-se com diazometano em excesso. Eliminou--se o excesso de diazometano com uma corrente de árgon e concentrou-se a solução até à obtenção de um óleo castanho. Purificou-se esse óleo por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetona a 357. em hexano. Reuniram-se as fracçBes pretendidas e concentraram-se até à obtenção de 0,370 g (rendimento 517.) do composto do título sob a forma de uma espuma de cor bege. CCF: R-f = 0,49 (agente de eluição acetona a 407. em hexano) I. Acido (S)-4-[[[6-ciclo-hexil-4-(4-fluorofeníl)-2-(1-me-tileti1)-3-piridini1]etinil]hidroxifosfinil]-3-hidroxi- butanóiCQ, sal dissádico_,- A uma solução de 0,370 g (0,72 mmole) do composta preparada na parte H em 10 ml de dioxano adicionaram-se 2,10 ml (2,10 mmales) de hidróxido de sódio em uma solução aquosa IN. Aqueceu-se depois a solução resultante até à temperatura de 55aC, agitou-se durante 45 minutas e cancentrau-se seguidamente até à obtenção de um sólido branco. Dissolveu-se o resíduo em 8 1 água e cromatografou-se sobre resina HP-20 utilizando como agente de eluição, inicialmente, 200 ml de água, e seguida-mente 400 ml de álcool metílico a 50*/. em água e 200 ml de álcool metílico. Reuniram-se as fracçBes pretendidas e concentraram-se . Tratou-se o resíduo com água e 1 iofi1izou-se até à obtenção de 0,374 g (rendimento 98*Λ) do composto do Exempla 6 sob a forma de um sólido branco leve. CCF: Rf = 0,67 [agente de eluição n-propanol/hidróxido de amónio/água (6:3:1)]
Análise elementar para Cs<£,Hss«?NFNa=POs· 1,60 H=0:
Calculado : C, 55,74; H, 5,79; N, 2,50; F, 3,39; P, 5,53; Encontrado : C, 55,74; H, 5,64; N, 2,66; F, 3,22; P, 5,63.
Exemplo .7 Ácido (S)-4-C[[4-(4-fluorofeni1)-2-(1-metileti1)-6-(2-tie- nil)-3-piridinil]etinil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico, sal dissódico A. 3-(4-f luorof eni 1 )-1-(2-tien i 1. )-2-DroDen-l-ona. A uma solução de 12,60 g (100 mmoles) de 2-aceti1-tiofeno fornecida por Aldrich e de 12,41 g (100 mmoles) de 4-fluara-benzaldeída também fornecido por Aldrich em 50 ml de etanol adicionou-se 0,68 g (10 mmoles) de etóxido de sódio em solução etanólica a 217. em peso e agitou-se a mistura resultante durante 15 minutas sob atmosfera de árgon. Adicionaram-se depois mais 25 ml de álcool etílico para se obter uma pasta a partir da mistura reaccional, mistura essa que solidificou parcialmente. Adicionou-se 0,60 g (11 mmoles) de ácido acético e por filtração separou-se da solução um sólido amarelo. Recristalizau-se esse sólido no acetato de etilo e no hexano obtendo-se 17,679 g (rendimento 717.) do composto do título sob a forma de agulhas longas de cor amarelo pouco intenso. P.F. 117-120°C. CCF: R* = 0,24 (agente de eluição acetato de etilo a 107. em hexano)
Análise elementar para Cí3H<?FSO»0,21 Ha0:
Calculado : C, 66,13; H, 4,02; F, 8,05; s, 13,58; Encontrado : C, 66,14; H, 3,95; F, 8,05; s, 13,58. B. Éster etílico do ácido [3-(4-fluoro-2-feni 1 )-a-(2-metil- -1-oxoproDÍl )-A-oxo-2-tiofenopentanóico__ A uma solução de 16,1 g (101 mmoles) de isobutirilacetato de etilo e de 16,975 g (67,9 mmoles) da enona preparada na parte A em 300 ml de álcool etílico adícionou-se uma solução etanó-lica a 217, em peso, contendo 0,530 g (7,79 mmoles) de etóxi-do de sódio e agitou-se a mistura durante 17 horas sob atmosfera de árgon e à temperatura ambiente. Para interromper a reacção adicionou-se mais 0,667 g (11 mmoles) de ácido acético e concentrou-se a solução. Dissolveu-se o sólido amarelo oleoso em acetato de etilo e lavou-se com uma solução saturada de cloreto de amónio, água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de magnésio, filtrou e concentrou obtendo-se um sólida amarela oleoso. Recristalizau-se esse sólido no hexano obtendo-se 21,413 g (rendimento 777.) do composto do título-sob a forma de agulhas brancas finas. P.F. 92-105eC. CCF: Rf = 0,25 e 0,30 (agente de eluiçâo acetato de etilo a 207. em hexano)
Análise elementar para CaiHssFSCU:
Calculado : C, 64,59; H, 5,94; F, 4,87; s, • «V M 00 Encontrado : C, 64,68; H, 5,98; F, 5,03; s, 8,27. C. éster etílico do ácido 4-(4-fluorofeni1)-2-(1-metil- etil)-6-(2-tienil)-3-Diridinocarboxilico_ A 150 ml de uma solução em ácido acético de 10,025 g (26,5 mmoles) da 1,5-dicetona preparada na parte B adicionaram-se 8,176 g (106 mmoles) de acetato de amónio e 15,57 g (78 mmoles) de acetato de cobre e aqueceu-se a mistura durante 18 horas á temperatura de refluxo e sob atmosfera de árgan. Ver— teu-se depois a solução sobre uma outra arrefecida em um banho de gelo de 200 ml de hidróxido de amónio e de 250 ml de água. Extraiu-se a mistura com éter e acetato de etilo, lavou—se com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se seguidamente sobre sulfato de sódio e concentrou-se obtendo-se um óleo castanho amarelado. Submeteu-se este óleo a uma cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 57. em hexano. Reuniram-se as fracçOes contendo o produto e concentraram-se até à obtenção de um sólido amarelo. Recristalizou-se este sólido no hexano obtendo-se 5,627 g (rendimento 587.) do composto do titula sob a forma de cristais amarelos duros. P.F. η, U4-115eC. CCF: R* = 0,78 (agente de eluiçao acetato de etilo a 207. em hexano) D. 4-(4-fluorafenil)-2-(1-metiletil)-6-(2-tienil)-3-piridi- ngmetanp]-
Arrefeceram-se até à temperatura de 0°C 20 ml de uma solução em tetra-hidrofurano de 5,620 g (15,2 mmoles) do éster preparado na parte C e trataram-se com 1,730 g (72 mmoles) de te-tra-hidreto de alumínio e de lltio. Agitou-se a solução durante 20 minutos à temperatura de. 0eC e aqueceu-se depois até à temperatura ambiente. À solução adicionou—se mais 1,000 g (26,3 mmoles) de tetra-hidreto de alumínio e de lítio. Agitou-se a solução durante 30 minutos depois do que se arrefeceu até à temperatura de 0°C e interrompeu a reacção mediante a adição, gota a gota, de 2,73 ml de água e depois de 2,73 ml de hidróxido de sódio a 15X e por último de 8,20 ml de água. Mediante filtração separou-se da solução a pasta de alumínio e concentrou-se o filtrado até à obtenção de um sólido amarelo. Recristalizou-se este sólido no hexano obtendo—se 4,067 g (rendimento 827.) do composto do título sob a forma de cristais amarelas duros. P.F. 151—153aC CCF: R-r = 0,42 (agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano)
Análise elementar para Ci^Ht*NFSO»0,06 Ha0:
Calculada : C, 69,47; H, 5,56; N, 4,26; F, 5,78; s, 9,76; Encon trado : C, 69,77; H, 5,50; N, 3,96; F, 5,67; s, 9,63.
Ε. 4-(4-fluarofeni1)-2-(1-metileti1)-6-(2-tienil)-3-piridi- nocarboxaldeído_ A uma solução de 1,25 g (9,80 mmoles) de cloreto de oxalilo em 40 ml de cloreto de metileno, arrefecida até à temperatura de -78eC e sob atmosfera de árgon, adicionaram-se 1,53 g (19,6 mmoles) de dimetil-sulfóxido. Agitou-se a solução 10 minutos depois do que se adicionaram ao recipiente 2,456 g (7,55 mmoles) do álcool preparado na parte D sob a forma de uma solução em 20 ml de cloreto de metileno. Decorridos 20 minutas adicionaram-se 5,25 ml (38 mmoles) de trietilamina e agitou-se a solução durante mais 10 minutos depois do que se aqueceu até à temperatura ambiente. Diluiu—se a solução com éter e lavou-se com água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de sódio, filtrou e concentrou obtendo-se um sólido amarelo. Recrístalizou-se esse sólido no hexano obtendo-se 2,255 g (rendimento 93%) do composta da título sob a forma de cristais amarelas duras. P.F. 123-125°C. CCF: R.f = 0,50 (agente de eluiçãa acetato de etilo a 20% em hexano) F. 3-(2,2-dibromoetenil)-4-(4-fluorofeni1)-2-(1-meti1etil )- _6r (2-1 i en i l.Lp i rl d i n a_ A uma solução de 5,59 g (21,3 mmoles) de trifeni1fosfina e de 2,155 g (6,67 mmoles) do aldeído preparado na parte E em 60 ml de cloreto de metileno, que se agitou à temperatura de 0eC sob atmosfera de árqon, adicionaram-se, durante mais de 15 minutos, 3.36 g i. 10 mmoles) de uma solução de tetrabrométo de carbono em 15 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a solução durante mais 20 minutos à temperatura de 0°C depois do que se aqueceu até à temperatura ambiente e agitou durante 45 minutos. Para interromper a reacçâo adicionaram-se 15 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio. Extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno (duas vezes). reuniram—se as camadas orgânicas e lavaram—se com uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secaram sobre sulfato de sódio. filtraram e concentraram até um volume aproximado de 15 ml. Purificou-se a solução viscosa por cromatografia rápida sobre gel de silica Merck utilizando como agente de eluição cloreto de metileno a 407. em hexano. Reuniram-se as fracçães puras e concentraram-se obtendo-se uma espuma branca. Dissolveu-se esta espuma em hexano e arrefeceu a solução até à obtenção de 2,942 q (rendimento 927.) do composto do titulo sob a forma de cristais de cor amarelo pouco intenso..P.F. 107-108°C. CCF: R-r = 0,70 (agente de eluição acetato de etilo a 107. em hexano)
Análise elementar para C=oHiANBrEFS:
Calculado : C, 49,92; H, 2,91; N, 2,91; Br, 33,21; F, 3,95; S, 6,66;
Encontrado ; C, 50,43; H, 3,25; N, 2,67; Br, 33,43; F, 3,95; S, 6,96. Ή < 6. éster metilico do ácido (S)-4-C£[4-(4~fluorofenil)-2-(1--metiletil)-6-(2-tienil)-3-piridini1]etinil]metoxifosfi- πι11-3-ΓΓ(11-dimetiletil)difenil-silinoxi~lhutanáico- A temperatura de -78°C e sob atmosfera de árgon adicionaram--se, gota a gota, 3,34 ml (8,34 mmoles) de uma solução 2,5M em hexano de n-buti1-1ítio a uma outra solução de 2,000 g (4,17 mmoles) do dibrometo preparado na parte F em 20 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura de -78eC depois do que se transferiu através de uma cânula para 15 ml de uma solução em tetra-hidrofurano de fos-fonocloridrato preparado no Exemplo 2 parte J, solução esta que se arrefeceu também até à temperatura de -78eC. Agitou-se durante 40 minutas a solução resultante de cor âmbar—vermelho depois do que se interrompeu a reacção com cloreto de amónio saturado, aqueceu a solução até à temperatura de 0°C e adicionou carbonato de hidrogénio e de sódio saturado. Diluiu-se a mistura com éter. lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se depois sobre sulfato de sódio, filtrou—se e concentrou—se até à obtenção de um óleo cor—de-laranja. Purificou-se esse óleo por cromato-grafia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 407. em hexano. Reuniram-se as fracçOes do produto puro e concentraram—se até à obtenção de 1,018 g (rendimento 687.) do composto do título sob a forma de uma espuma de cor bege. CCF: Rf = 0,35 (aqente de eluição acetato de etilo a 407. em hexano) t Η. Éster me t ir Lie ο do ácido (S)-4-[ [ [4- (4-fluorofeni 1)-2-(1- -metiletil)-6-(2-tieni1)-3-piridini1]etinil]metoxifosfi- nil 1-3-hidroxibutanóico__—.— A uma solução de 1,640 g (2,2 mmoles) de éter silílico preparado na parte G e de 0,66 g (11,0 mmoles) de ácido acético em 15 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se uma solução 1M em te-tra-hidrofurano de 6,8 ml (6,8 mmoles) de fluoreto de tetra-butilamónio e agitou-se a solução durante 16 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a solução com acetato de etilo, lavou-se depois com sulfato de hidrogénio e de potássio a 57. (três vezes). Extrairam-se as camadas aquosas, três vezes, com acetato de etilo. Reuniram-se as camadas orgânicas e lavaram-se com uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secaram sobre sulfato de sódio, filtraram e concentraram até à obtenção de um óleo amarelo. Dissolveu—se este óleo em éter e tratou-se com diazometano em excesso. Eliminou-se o excesso de diazometano com uma corrente de árgon e concentrou-se a solução até à obtenção de um óleo amarelo. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluiçâo acetona a 357. em hexano. Reuniram-se as fracçOes contendo o produto puro -e concentraram-se até à obtenção de 0,870 g (rendimento 757.) do composta da título sob a forma de uma espuma de cor bege. CCF: R* = 0,63 (agente de eluiçâo acetona a 507. em hexano)
I
Acido (S)-4-[[[4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-6-(2- -tienil)-3-pirídinil]etinil]hidroxifosfinil]-3-hidroxi- butanáico. sal dissódico___
Uma solução de 0,070 g (1,66 mmoles) do composto preparado na parte H em 10 ml de dioxano tratou-se com uma solução aquosa 1M de 4,95 ml (4,95 mmoles) de hidróxido de sódio. Aqueceu-se depois a solução até à temperatura de 55=^ e agitou-se durante 90 minutos. Concentrou-se depois a mistura até à obtenção de um sólido branco. Cromatografou-se esse sólido utilizando resina HP-20 e como agente de eluição, inicialmente, 200 ml de água e depois 400 ml de metanol a 507. em água e finalmente 200 ml de metanol. Reuniram-se as fracçffes pretendidas e concentraram-se, tratou-se o resíduo com água e liofilizou-se até à obtenção de 0,807 g (rendimento 927.) do composto do Exemplo 7 sob a forma de um sólido branco leve. CCF: R* = 0,70 [agente de eluição n-propanol/hidróxido de amónio/água (6:3:1)]
Análise elementar para Ca ^HaiNFNas PSQs»1 ,55 Ha0: Calculado : C, 51,53; H, 4,34; N, 2,50; F, 3,40; P, 5,54; Encontrado : C, 51,58; H, 4,25; N, 2,58; F, 3,72; P, 5,71.
ExemalQ-B. Ácido (S)-4-[[[6-ciclopropi1-4-(4-fluorofeni1)-2-(1-meti1-eti1)-3-piridinil]etinil]hidraxifosfinil]-3-hidraxibutanóico, sal dissódico A. 1-c ic loprop 11.-3-( 4-f luorof eni 1 Í^-prooen-l-ona Uma mistura de 9,30 g'(75,00 mmoles) de 4-fluorobenzaldeído fornecido por Aldrich e de 6,30 g (75,00 mmoles) de .ciclo— propi1-meti1-cetona em 100 ml de etanol absoluto tratou—se com uma solução etanólica a 217. em peso de 2,79 ml (7,50 mmoles) de etóxido de sódio. Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, adicionaram-se mais 1,86 g (15,00 mmoles) de 4-fluorobenzaldeído. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas, concentrou-se até um terço do volume e par— tilhou-se entre cloreto de amónio saturado a 507./acetato de etilo (100 ml:250 ml). Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa, duas vezes, com acetato de etilo e lavaram-se as camadas orgânicas reunidas, duas vezes, com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se. Utilizando uma coluna de Vigroux destilou-se o resíduo oleosa amarelo (p.e. 115-120°C, 0,6 mm Hg) obtendo-se 12,8 g (rendimento 89,77.) do composto do título sob a forma de um óleo incolor. CCF: R* = 0,37 (agente de eluição acetato de etilo a 157. em hexano), detecção no ultravioleta. 91 B. éster etílico do ácido B-(4-fluorofenil)-õ-(2-metil-l- ' -oxoprooi1)-A-oxociclopropi1oentanóico_
Uma mistura de 6,65 g (35,00 mmoles) do composto preparada na parte A e de 8,47 ml (52,50 mmoles) de isobutirilacetato de etilo em 50 ml de etanol absoluto tratou-se com uma soluç3o etanólica a 217., em peso, de 6,51 ml (17,00 mmoles) de etóxi-do de sódio. Agitou-se a mistura reaccional durante 48 horas à temperatura ambiente depois do que se concentrou até um terço do volume e partilhou entre cloreto de amónio saturado a 507,/acetato de etilo (100 ml:250 ml). Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa, duas vezes, com acetato de etilo e lavaram-se as camadas orgânicas reunidas, duas vezes, com água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secaram sobre sulfato de sódio e concentraram. Purificou-se o resíduo oleoso escuro por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluíção acetato de etilo a 57./hexano. Obtiveram-se 7,0 g (rendimento 74,37.) do composto do titulo sob a forma de um óleo incolor (mistura de diastereoisómeros). CCF: R-r = 0,29 e 0,31 (agente de eluíção acetato de etilo a 257. em hexano), detecção no ultravioleta. C. éster etílica da ácido 6-ciclopropi1-4-(4-fluorofeni1)- -2-( 1-meti leti 1 )-3-DÍridinocarboxl.licQ-
Durante 16 horas aqueceu—se à temperatura de 115aC uma mistura de 9,00 g (25,7 mmoles) do composto preparado na parte B, 5,94 g (77,10 mmoles) de acetato de amónio e 12,82 q (64,25 9? 7- mmoles) de acetato de cobre (II) em 80 ml de ácido acético glacial. Por CCF observou-se decorridos 30 minutos a presença de dois produtos e a quase inexistência de compostos iniciais. Arrefeceu-se a mistura reaccional e verteu-se cuidadosamente sobre uma mistura gelada de 100 ml de hidróxido de amónio concentrado e 200 ml de água. Extraiu-se a mistura, duas vezes, com éter e lavaram-se os extractos etéreos, duas vezes, com água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secaram sobre sulfato de magnésio, filtraram e concentraram. Purificou-se o resíduo oleoso escuro por cro-matografia rápida utilizando como agente de eluiçâo acetato de etilo a 10%/hexano. Obtiveram-se 3,45 g (rendimento 41,07.) do composto III sob a forma de um óleo incolor. CCF:. Rf = 0,62 (agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano), detecçlo no ultravioleta. D. 6-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-3-piri- dinometanol____
Uma solução à temperatura de 0eC,de 3,40 g (11,03 mmoles) do éster preparada na parte C em 50 ml de tetra-hidrofurano anidra tratau-se com 1,25 g (33,00 mmoles) de tetra-hidreto de alumínio e de lítio. Dez minutos após a adição retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura ambiente e aqueceu-se depois durante 24 horas à temperatura de refluxo. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 0eC e interrompeu-se a reacção, cuidadosamente, utilizando sucessivamente 1,25 ml de 9 ·; água em 10 ml de tetra-hidrofurano, seguidamente 1,25 ml de hidróxido de sódio a 157. e finalmente 3,0 ml de água. Separaram-se os sais de alumínio precipitados por filtração e lavaram-se com acetato de etilo e éter. Lavou-se o filtrado com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se so bre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida obtendo-se um resíduo oleosa. A purificação por cro— matografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 57./hexano forneceu o composto do título sob a forma de um óleo incolor que solidi ficou após descanso sob vazio alto. A recristalizou-se no he-xano quente forneceu 2,32 g (rendimento 79,37.) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco. P.F. 94-95eC. CCF: R* = 0,36 (agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano), detecção no ultravioleta.
Análise elementar para CisH^oNFO:
Calculado : C, 75,76; H, 7,06; N, 4,91; F, 6,66;
Encontrado : C, 75,23; H, 7,13; N, 4,92; F, 6,71. E. 6-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletíl)-3-piri- dinocarboxaldeído_
Uma solução à temperatura de -78°C de 0,85 ml (9,67 mmoles) de cloreto de oxalilo em 70 ml de cloreto de metileno tratou— -se, gota a gota, com uma solução de 1,37 ml (19,34 mmoles) de dimetil—sulfóxido em 10 ml de cloreto de metileno. Decor— ridos 15 minutos adicionou-se, gota a gota, à solução anterior uma outra solução de 2,30 q (8,06 mmoles) do álcool pre- 94 parado na parte em 10 ml de cloreto de metileno. Decorridos 20 minutos adicionaram-se 6,75 ml (48,36 mmoles) de trietila-mina e agitou-se a mistura durante mais 20 minutos à temperatura de -7S°C depois do que se aqueceu até à temperatura ambiente. Decorridos 60 minutos interrompeu-se a reacção com água e diluiu-se com éter. Separaram-se as camadas e extraiu--se a camada aquosa, duas vezes, com éter. Lavaram-se as so-luçSes orgânicas reunidas, duas vezes, com água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secaram sobre sulfato de magnésio, filtraram e concentraram sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de elui-ção acetato de etilo a 107./hexano. Obtiveram-se 1,74 g (rendimento 76,37.) do aldeído do titulo sob a forma de um óleo incolor que solidificou após descanso sob vazio alto. P.F. 67—68eC. CCF: R., = 0,56 (agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano), detecção no ultravioleta.
Análise elementar para CiãHiaNFO:
Calculado : C, 76,30; H, 6,40; N, 4,94; F, 6,71;
Encontrado : C, 75,99; H, 6,43; N, 4,69; F, 6,66. F. 6-ciclopropil-3-(2,2-dibromoeteni1)-4-(4—fluorofenil)-2- -(1-metiletil )piridina---
Uma solução de 2,89 g (8,73 mmoles) de tetrabrometo de carbono em 10 ml de cloreto de metileno adicionou—se, gota a gota e durante mais de 5 minutas, a uma solução à temperatura de 0eC de 1,65 g (5,82 mmoles) do aldeído preparado na parte E e de 4,58 g (17,46 mmoles) de trif eni 1 f osf ina em 60 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura durante 10 minutos à temperatura de 0=C e depois durante uma hora à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção com carbonato de hidrogénio e de sódio e extraiu-se, duas vezes, com cloreto de metileno. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se, concentraram-se até um terço do volume e submeteram-se a uma cromatografia em coluna sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição cloreto de metileno a 50X/hexano. Uma cromatografia rápida forneceu 2,36 g (rendimento 937.) do composto do título sob a forma de um óleo incolor. CCF: R* = 0,58 (agente de eluição acetato de etilo a 10¾ em hexano), detecção no ultravioleta. G. éster metílico do ácido (S)-4-CCCó—ciclopropi1—4-(4- -fluorofenil)-2-(1-metiletil)-3-piridinil]etinil]metoxi-fosfini1]-3-[C(1>1-dimetileti1)difenil-silil]oxi]buta- nóico______
Uma solução de 2,00 g (4,56 mmoles) do dibrometo preparado na parte F em 15 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -78°C tratou-se durante 1 minuto com 3,82 ml (9,57 mmoles) de uma solução 2,5M em hexano de n-butil-1itio. A temperatura de -78°C agitou-se durante 30 minutos a mistura reaccional de cor vermelho acastanhado depois do que se transferiu através de uma cânula para uma outra solução à temperatura de -70=12 96 % do fosfono-cloridrato preparado no Exemplo 2, parte J èm 15 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional de cor castanho escuro durante 45 minutos à temperatura de -78=0 e interrompeu-se depois a reacçlo com cloreto de amónio saturado a 507.. Após aquecimento até à temperatura ambiente diluiu-se a solução com água e verteu-se sobre carbonato de hidrogénio e de sódio saturado. Separaram-se as camadas e ex-traiu-se a camada aquosa, uma vez, com éter. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfata de sódio, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo oleoso escuro por cromatografia rápida sobre gel de sílica Mérck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano. Obtiveram-se 2,il g (rendimento 657.) do composto G sob a forma de um óleo amarelo pouco intenso. CCF: R* = 0,18 (agente de eluição acetato de etilo a 307 em hexano), detecção no ultravioleta. H. éster metílico do ácido (S)-4-CCC6-ciclopropil-4-(4- -fluorofenil)-2-(1-metiletil)-3-piridinil]etinil]metoxi- fosf inin-3-hidroxibutanóico _ A uma solução de 2,10 g (2,95 mmoles) do fosfonato acetilini-co preparado na parte G em 15 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 0,67 ml (11,8 mmoles) de ácido acética e depois 8,85 ml (8,85 mmoles) de uma solução 1M em tetra-hidrofurano de fluoreto de tetra—n—buti1amónio. Aqitou—se a mistura reaccio— nal durante 24 horas à temperatura ambiente e sob atmosfera o ·* η, de árgon. Diluiu-se a-solução com acetato de etilo e lavou--se, tr?s vezes, com sulfato de hidrogénio e de potássio a 57. Extraiu-se a camada aquosa, novamente, com acetato de etilo (duas vezes) e secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o óleo escuro em éter (adicionado de algumas gotas de tetra-hidrofurano para se obter uma solução límpida) arrefeceu-se até à temperatura de 0°C e tratou-se com excesso de diazometano em éter durante 20 minutos. Destruiu-se o excesso de diazometano mediante a adição de ácido acético. A eliminação do dissolvente forneceu um resíduo oleoso escuro que se purificou por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetona ã 307, em hexano. Q.bteve-se 0,77 g (rendimento 55,77.) do produto pretendido sob a forma de um óleo incolor. CCF: R-p = 0,30 (agente de eluição acetona a 407 em hexano), detecçâo no ultravioleta. I. Ácido (S)-4-[[[6-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-2-(1-me-tiletil)-3-piridinil]etini1Jhidroxifosfinil]-3-hidroxi- butanóico. sal dissódico_ Λ temperatura ambiente tratou-se 0,76 g (1,60 mmoles) do diéster preparado na parte H em 15 ml de dioxano com 5,60 ml (5,60 mmoles) de hidróxido de sódio IN e aqueceu-se depois à temperatura de 50=0 durante 2,5 horas. Concentrou-se a mistura reaccional e cromatoqrafou-se o resíduo sobre resina HP-20 utilizando como agente de eluição, iníciaImente, 300 ml de 9(.( água e depois 300 ml de álcool metílico a 257/água, 300 ml de álcool metílico a 507./água e finalmente 100 ml de álcool meti lico. Evaporaram-se as fracçães recolhidas contendo o produto, dissolveu-se o resíduo em água, filtrou-se, congelou-se e liofilizou-se até à obtenção de 0,61 g (rendimento 78,27.) de um liofilizado branco. CCF: R* = 0,27 [agente de eluição cloreto de metileno/álcool metilico/ácido acética (8:1:1)], detecçâo no ultravioleta. Análise elementar para C=3HE3NFP0eNaa»2,67 HaQ:
Calculado : C, 51,40; H, 5,31; N, 2,61; F, 3,54; P, 5,76; Encontrado : C, 51,70; H, 5,13; N, 2,31; F, 3,37; P, 5,55.
exemp.l.Q-S Ácido (S,E)-4-[[2-[4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidro-2-(1-metil-etil)-5H-benzo[6,7]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-3-il]etil]hidro-xifosfinil]-3-hidroxibutanóico, sal dissódico A. 3-etinil-4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hídro-2-(1-metiletil)- -5H-benzorá.71ciclo-heptari.2-blPlcidina-
Durante 2,5 minutos adicionaram-se 3,520 g (6,8 mmoles) do dibrometo de vinilo, composto D preparado no Exemplo 3, sob a forma de solução em 4 ml de tetra-hidrofurano a uma solução à temperatura de —78°C de 5,46 ml (13,66 mmoles) de uma solução 2,5M em hexano de n-buti 1-1 í tio em 20 ml de tetra-hidrof urano. Agitou-se a solução durante 90 minutos à temperatura de -7BaC. Adxcionou-se cloreto de amónio saturado para interromper a reacção, aqueceu-se a mistura até à temperatura de 0°C
Ui) e adicionou-se carbonata de hidrogénio e de sódio saturado. Aqueceu-se depois a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com éter e extraiu-se a camada aquosa, novamente, com éter (duas vezes). Reuniram-se as camadas orgânicas e lavaram-se com uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secaram sobre sulfato de magnésio, filtraram e concentraram até à obtenção de um óleo ' amarélo. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a IV. em hexa-no. Reuniram-se as fracçOes contendo o produto e concentraram-se até à obtenção de um sólido branco. Recristalizou-se esse sólido no hexano obtendo-se 2,108 g (rendimento 87/C) sob a forma de cristais brancos duros. P.F. 131-132eC. CCF: R* = 0,43 (agente de eluição acetato de etilo a 10X em hexano) B. (E)-3-(2-iodoetenil)-4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidro-2--(1-metileti1)-5H-benzor6.71ciclo-heptar1,2-bloirídina Durante 90 minutos aqueceu-se até à temperatura de 140“C uma mistura de 2,108 g (6,68 mmoles) do composto acetilénico preparado na parte A, 3,507 g (12,03 mmoles) de hidreto de estanho e de tri-n-butilo e de 0,0408 g de a,a'-azaisobutiri 1--nitrilo. Adicionaram-se 20 ml de éter à mistura após o seu arrefecimento até à temperatura ambiente. Tratou-se depois a solução com 3,49 g de iodo e agitou-se durante 18 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a solução com éter, lavou-se com uma solução a 107. de sulfato de sódio em carbonato de hi- 100
drogénio e de sódio saturado e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de magnésio, filtrou e concentrou até à obtenção de um óleo amarelo. Purificou-se esse óleo por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 17. em hexano. Reuniram-se as fracçSes contendo o composto B e concentraram-se até à obtenção de um sólido amarelo. Re-cristalizou-se esse sólido no hexano obtendo-se 2,363 g (rendimento B07.) do composto B sob a forma de cristais amarelos. P.F. 169-170®C. CCF: R* = 0,55 (agente de eluição acetato de etilo a 27 em hexano) C. éster metílico do ácido (S)-4-CC2-[6-(l,l-dimetiletil)--4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-3-piridinil}etil]me-toxifosfinil]-3-[C(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]bu- tanóico_ Λ temperatura de -78°C adicionaram-se, durante mais de 3 minutos 2,363 g (5,0 mmoles) do iodeto de vinilo preparada na parte B sob a forma de uma solução (5 ml) de tetra-hidrofura-no a uma outra solução de 5,90 ml (10 mmoles) de t-butil--lítio sob a forma de uma solução 1,7M em pentano em 10 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a solução durante uma hora à temperatura de -78=C, arrefeceu-se depois até à temperatura de -100“Ο e utilizando uma cânula transferiu-se durante 1,5 minutos para 20 ml de uma solução em tetra-hidrafurano do composto preparado no Exemplo 2, parte J (cloridrato) também
1.0 L arrefecida até à temperatura de 100eC. Agitou-se durante 45 minutos a solução resultante de cor âmbar avermelhado e interrompeu-se depois a reacção com 15 ml de cloreto de amónio. Aqueceu-se a solução até à temperatura de 0eC e adicionou-se uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio. Diluiu-se a mistura com éter e extraiu-se novamente a camada aquosa, duas vezes, com éter. Reuniram-se as camadas orgânicas e lavaram-se com uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secaram sobre sulfato de sódio, filtraram e concentraram até à obtenção de um óleo cor—de-laranja. Purificou-se esse óleo por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 40*/. em hexano. Reuniram-se as fracçães pretendidas e evaporaram-se obtendo-se 1,408 g (rendimento 39¾) do produto pretendido sob a forma de uma espuma de cor beje. CCF: R* = 0,36 (agente de eluição acetato de etilo a 40¾ em hexano) D. éster metílico do ácido (S)-4-Ç[2-[6-(1,1-dimetiletil)--4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-3-piridinil]etil]me- toxifosfinil1—3—hid rox i butanòico_
Trataram-se 20 ml de uma solução em tetra-hidrofurano de 1,408 g (1,88 mmoles) do composto C com 0,45 g (7,55 mmoles) de ácido acético e depois 5,64 ml (5,64 mmoles) de uma solução 1,0M em tetra-hidrofurano de fluoreto de tetrabutilamó-nio e agitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a solução com acetato de etilo, lavou-se seguidamente .1.02 7' com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio, água, ácido clorídrico 1,5M, água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de magnésio, filtrou e concentrou até à obtenção de um óleo amarelo. Purificou-se esse óleo por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetona a 50"/. em hexano. Reuniram-se as fracçães contendo o produto puro e concentraram-se obtendo-se 0,726 g (rendimento 717.) do composto D sob a forma de uma. espuma de cor beje. CCF: R-r = 0,48 (agente de eluição acetona a 507. em hexano) E. Ácido (S,E)-4-CC2-C4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidro-2-(1--metiletil)-5H—benzoC6,7]ciclo—heptaCl,2-b]piridin-3--il]etil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico, sal dissó- dico_._ A uma solução do composto D em 5 ml de dioxano adicionaram-se 2,1 ml (2,1 mmoles) de hidróxido de sódio sob a forma de uma solução 1,0M em água e agitou-se durante 19 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se depois a solução até à obtenção de um sólido branco. Dissolveu-se esse sólido em água e cromatograf ou—se sobre resina HP—20 utilizando inicialmente como agente de eluição 200 ml de água, depois 400 ml de metanol a 507 em água e seguidamente 200 ml de álcool metilico. Reuniram-se as fracçOes pretendidas e concentraram-se. Tratou—se o resíduo com água e 1iofi1izou-se até à obtenção de 0,375 g (rendimento 977.) do composto do Exemplo 9 sob a forma de um sólido branca leve. 10 CCF: R* = 0,68 tagente de eluição n-propanol/hidróxido de amónio/água (6:3:1)]
Análise elementar para C=^Hs^NFNaaP0se2,50 HaO:
Calculado s C, 56,87} H, 5,59; N, 2,29; F, 3,10; P, 5,06; Encontrado : C, 56,53; H, 5,48; N, 2,38; F, 3,40; P, 5,26.
Exemplo 1.21
Acido (S)-4-[[2-[4-(4-fluorofenil )-6,7-di-hidro-2-ii^me'^:ile- *» ' *r'" til)-5H-benzo[6,7]ciclo-hepta[l ,2-b]pii"idin-3-il ]etil Ihidro-xifosfinil]-3-hidroxibutanóico, sal dissódico A. éster metílico do ácido (S)-4-CC2-[4-(4-fluorofenil)- -6,7-di-hidro-2-(1-metiletil)-5H-benzoC6,7]ciclo-hepta-í l,2-b]piridin-3-il]etil]metoxifosfinil]-3-hidroxibuta- náico_______--------
Em uma mistura de 0,347 g (0,63 mmole) do composto D preparado no Exemplo 9 e de 0,067 g (0,063 mmole) de paládio a 10/1 sobre carvão em 50 ml de álcool metílico fez-se borbulhar árgon durante 15 minutos, depois dp que se co,locou a mistura sob pressão de hidrogénio (3,54 kg/cm3) durante 7 dias utilizando um dispositivo de Parr. Filtrou-se depois a solução através de uma camada de celite que se lavou repetidamente com álcool metílico. Concentrou-se a solução e purificou—se o resíduo branco por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetona a 40/1 em he-xano. Após a reunião e a concentração das fracçCfes pretendidas ob-teve-se 0,295 g (rendimento 85/1) do produto A sob a .104 forma de uma espuma branca. CCFs R-r = 0,44 (agente de eluição acetona a 50% em hexano) B. Acido (S)-4-[[2-[4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidro-2-(1--metiletil)-5H-benzo[6,7]ciclo-hepta[l,2-b]piridin-3--il]etil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico, sal dissó- dico _
Uma solução de 0,295 g (0,533 mmole) do composto preparado na parte A, em 7 ml de dioxano tratou-se com 1,60'ml (1,60 mmo-les) de uma solução aquosa 1,0M de hidróxido de sódio é agitou-se durante 3 horas à temperatura de 50eC. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e concentrou-se até à obtenção de um sólido' branco. Dissolveu-se o resíduo em água e cromatografou-se sobre resina HP-20 utilizando como agente de eluição, inicíalmente, 200 ml de água, depois 400 ml de metanol a 507. em água e seguidamente 200 moles de álcool metíli-co. Reuniram-se as fracçães pretendidas e concentraram-se, tratou-se o resíduo com água e liofilizou-se até à obtenção de 0,285 g (rendimento 94%) do produto do Exemplo 10 sob a forma de um sólido branco leve. CCF: R-r = 0,66 [agente de eluição n-propanol/hidróxido de amónio/água (6:3:1)3
Análise elementar para C3«»H3iNFNaaPOa»2,04 H3Q:
Calculado : C, 57,46; H, 5,83; N, 2,31; F, 3,13; P, 5,11; Encontrado : C, 57,59; H, 6,16; N, 2,33; F, 3,18; P, 5,38. .105 7'
Exemolo 11
Acido (S)-4-CCC4-(4-fluorofenil)-5,6-di-hidro-2-(1-metile-ti1)benzoCh]quino1in-3-il]etinil]hidroxifosfini1]-3-hidroxi-butanóico, sal dissódico A. éster metílico do ácido |3-(4-fluarofenil)-l,2,3,4-tetra--hidro-a-(2-metil-l-oxopropi1)-l-oxo-2-naftalenopropa-
Oiííixxj_
Uma solução à temperatura de -78eC de 33,5 ml (33,6 mmoles) de uma solução 1ΙΊ em tetra-hidrof urano de 1 í tio-bis (trimeti 1-silil)amida em 70 ml de tetra-hidrofurano tratou-se, gota a gota,· com uma solução de 4,46 ml (33,6 mmoles) de 3,4-di--hidro-1(2H)-naftalenona fornecida por Aldrich em 10 ml de tetra-hidrofurano. Uma hora depois adicionou-se à solução uma outra contendo.6,96 g (28,0 mmoles) do composto preparado no Exemplo 53, parte A em 5 ml de tetra—hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de -78eC e depois durante 90 minutos á temperatura de 0eC. Tratou—se a mistura reaccional com 8 ml de ácido acético glacial depois do que se interrompeu a reacção com cloreto de amónio saturado a 507. e extraiu com acetato de etilo. Extraiu-se a camada aquosa novamente com acetato de etilo. Reuniram-se as camadas orgânicas e lavaram-se com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, depois do que se secaram sobre sulfato de sódio, filtraram e concentraram até à obtenção de um resíduo oleoso escuro. Secou-se o resíduo sob vazio alto e utilizou-se tal e qual na fase seguinte. 1.06 B. j éster etílico do ácido l-(4-fluorofeni1)-9,10-di-hidro- -3--Ll-metiletil )-2-fenantrenocarboxílico- À temperatura de refluxo aqueceu-se durante 16 horas uma mistura da 1,5-dicetona A bruta, 6,47 g (84,0 mmoles) do acetato de amónio e 13,97 g (70,0 mmoles) de acetato de cobre (II) em 75 ml de ácido acético glacial. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional e verteu-se sobre uma mistura gelada de hidróxido de amónio/água (120 ml:150 ml). Extraiu—se a mistura com éter (duas vezes) e lavaram-se os extractos etéreos com água (duas vezes) e uma solução saturada de cloreto de sódio, depois do que se secaram sobre sulfato de magnésio, filtraram e concentraram. Purificou-se o resíduo oleoso escuro por cromatogra-fia rápida utilizando como agente de eliiiçâo éter a 107./hexa-no. Obtiveram-se 5,2 g (rendimento 46% relativamente à nafta-lenona) do composto B sob a forma de um sólido cor—de—rosa que se apresentou contaminado com um componente de R-r mais elevado. CCF: Rf = 0,5 (agente de eluição éter a 107./hexano) , detecção no ultravioleta e R* = 0,62 (agente de eluição éter a 107./ /hexano), detecção no ultravioleta, fluorescência. C. 1-(4-fluorofeni1)-9,10-di-hidro-3-(1-metiletil)-2-fenan- trenometanol_
Uma solução à temperatura de do éster B em 60 ml de te- tra-hidrofurano anidro tratou-se com 1,46 g (38,52 mmoles) de hidreto de alumínio e de litio. Dez minutos após a adição aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente e agitou-se 10 7 durante 2 horas. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional até à temperatura de 0OC e interrompeu-se a reacção mediante adição, gota a gota, de 1,46 ml de água em 10 ml de tetra-hidra-furano e depois 1,46 ml de hidróxido de sódio a 157 e finalmente 3,0 ml de água. Por filtração separaram-se da solução os sais de alumínio precipitados e lavaram-se com acetato de etilo e éter. Reuniram-se os filtrados e as lavagens e lavaram-se com água e uma soluç3o saturada de cloreto de sódio depois do que se secaram sobre sulfato de sódio, filtraram e concentraram obtendo-se um resíduo oleoso. Uma purificação por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição éter a 107./hexano e depois acetato de etilo a 107./hexana forneceu um óleo incolor que solidificou após submissão a vazio alto. A recristalização deste sólido no hexano forneceu 4,0 g (rendimento 89,37.) do composto C sob a forma de um sólido branca. P.F. 138-139eC. CCF: R* = 0,42 (agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano), detecçâo no ultravioleta.
Análise elementar para Ca3Ha!aNFO»0,18 H^O:
Calculado : C, 78,79; H, 6,43; N, 4,00; F, 5,42; Encontrado : C, 78,80; H, 6,45;- N, 3,99; F, 5,24. D. l-(4-fluorofenil)-9,10-di-hidro-3-(1-metiletil)-2-fenan- trenocarboxaldeido_:_
Durante 30 minutos agitou-se uma solução de 0,989 g (8,44 mmoles) de 4-meti1-morfo 1ina-Ν-άχido em 30 ml de cloreto de metileno antes de se adicionar a uma mistura de 1,647 g (4,56 1.0Π *1, mmoles) do composto C e 2,67 g de peneiros de '4 angstrom em 20 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura durante 5 minutos à temperatura ambiente depois do que se adicionou ao recipiente 0,087 g (0,25 mmoles) de perrutenato de tetrapro-pilamónio e agitou-se a solução durante mais 1 hora. Diluiu--se a mistura com éter depois do que se filtrou através de uma camada de celite e lavou com éter e acetato de etilo. Reuniram-se o filtrado e as lavagens e concentraram-se até à obtenção de um sólido verde escuro. Purificou-se esse sólido por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 15 % em hexano. Reuniram-se as fracçBes pretendidas e concentraram-se até à obtenção de um sólido branco. Recristalizou-se esse sólido branco no hexano obtendo-se 1,364 g (rendimento 83%) do composto D sob a forma de cristais brancos duros. P.F. 129--130°C. CCF: R* = 0,62 (agente de eluição acetato de etilo a 25% em hexano) E. 2-(2,2-dibromoetenil)-1-(4-fluorofeni1)-3-(1-metileti1)- fenantreno_ A uma solução à temperatura de 0°C de 0,200 g (0,557 mmole) de aldeído D e de 0,470 g (1,78 mmoles) de trifenilfosfina em 20 ml de cloreto de metileno adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,281 g (0,836 mmole) de tetrabrometo de carbono em 5 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a solução durante 30 minutos á temperatura de 0°C e aqueceu—se depois até à 1.0° temperatura ambiente durante mais de 15 minutos. Interrompeu--se depois a reacçSo com carbonata de hidrogénio e de sódio e diluiu-se com acetato de etilo e éter. Lavou-se a camada orgânica com uma soluçSo saturada de cloreto de sódio, depois do que se secou sobre sulfato de sódio, filtrou e concentrou até à obtenção de um sólido amarelo. Purificou-se esse sólido por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 15’/i em hexano. Reuniram-se as fracçffes pretendidas e concentraram-se até à obtenção de um sólido branco. Recristalizou-se esse sólido no hexano obtendo-se 0,254 g (rendimento 88,57.) do composto E sob a forma de grandes cristais límpidos. P.F. 121-122=C.
Análise elementar para Cs«.q.H:a<aNBr2F*0,18 H20:
Calculado : C, 57,14; H, 4,07; N, 2,78; Br, 31,68; F, 3,77 Encontrado : C, 57,53; H, 3,92; N, 2,72; Br, 31,21; F, 3,83 F. Éster metílico do ácido (S)-4-[[[4-(4-fluorofenil)-5,6--di-hidro-2-(1-metileti1)benzo[h]quinolin-3-i1letinil]-metoxifosfini1]-3-[C(l,l-dimetiletil)difenil-silil]oxi]- tmtanáic.Q_ Δ temperatura de -78=0 e sob atmosfera de árgon adicionaram--se, gota a gota, 1,31 ml (3,27 mmoles) de uma solução 2,5M em hexano de n-buti1-1ítio a uma outra solução de 0,780 g (1,56 mmoles) do dibrometo de vinílo designado por composta E em 10 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura de -78=0 depois do que se transferiu através de uma cânula para 15 ml de uma solução em tetra-hidro-1.1.0 •7- furano do. cloridrato preparado no Exemplo 2 parte J, solução essa também arrefecida até à temperatura de -78eC. Agítou-se a solução durante 30 minutos à temperatura de -78°C depois do que se interrompeu a reacção com cloreto de amónio saturado, aqueceu até à temperatura de 0°C e adicionou carbonato de hidrogénio e sódio concentrado. Diluiu-se a solução com éter e lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de sódio, f il trotí*e "concefntrou até à obtenção de um óleo cor—dè-laranja escuro. Purificou-se esse óleo por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluiçâo acetato de etilo a 45V. em hexano. Reuniram—se as fracçOes pretendidas e concentraram-se até à obtenção de 0,385 g (rendimento 33¾) do composto F sob a forma de um óleo castanho. CCF: Rf = 0,62 [agente de eluiçâo acetato de etilo em hexano (1=1)3 G. éster metílico do ácido (S)-4-[[[4-(4-fluorofenil)-5,6--di-hidro-2-(1-metileti1)benzo[h]quinolin-3-i13etini1]- metox ifosfinil1—3—hidrox ibutanáico_
Sob atmosfera de árgon adicionou-se a uma solução de 0,385 g (0,52 mmole) do composto F e de 0,125 g (2,08 mmoles) de ácida acético em 10 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se 1,55 ml (1,55 mmoles) de uma solução 1M em tetra-hidrofurano de fluoreto de tetrabutilamónio e agitou-se durante 17 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo depois do que se lavou com sulfato de hidro-1. I l génio e de potássio a 57. (tr§s vezes). Extraiu-se a camada aquosa novamente com acetato de etilo (duas vezes). Reuniram--se as camadas orgânicas e lavaram-se com uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secaram sobre sulfata de sódio, filtraram e concentraram até à obtenção de um óleo cor—de-laranja. Dissolveu-se esse óleo em 10 ml de éter e tratou-se com diazometano em excesso. Eliminou-se o excesso de diazometano com uma corrente de árgon e concentrou-se a solução até à obtenção de um óleo cor—de-laranja. Purificou--se esse óleo por cromatagrafia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetona a 357. em hexano. Reuniram-se as fracçães pretendidas e concentraram-se até à obtenção de 0,195 g (rendimento 70/í) do composto G sob a forma de um óleo límpido. CCF: Rt = 0,80 Cagente de eluição cloreto de metileno/álcool metilico/ácido acético (8:1:1)] H. Acido (S)—4-[[C4—(4—fluorofenil)-5,6-di-hidro-2-(1—meti letil) benzo[h]quinol in-3-il ]etini 1 ] hidroxif osf ini.l ]- -3-hidroxibutanóico. sal dissódico_
Uma solução de 0,190 g (0,357 mmole) do composto G em 10 ml de dioxano tratou-se com 1,10 ml (1,10 mmoles) de uma solução aquosa 1M de hidróxido de sódio depois do que se aqueceu até à temperatura de 55°C e agitou durante 3 horas. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e concentrou-se até à obtenção de um sólido branco. Dissolveu-se esse sólido em água e cromatagrafou-se sobre resina HP-20 utilizando como a- gente de eluição, inicialmente 200 ml de água é depois 400 ml de álcool metílico a 507. em água e por última 200 ml de álcool metílico. Reuniram-se as fracçBes pretendidas e concentraram-se. Dissolveu-se o sólido branco resultante em água e liofilizou-se até à obtenção de 0,150 g (rendimento 767.) do composto do Exemplo 11 sob a forma de um sólido branco leve. P.F. 282eC (com decomposição).
Análise elementar para C=aHasFN0sP*2 Na»2,25 H3Q:
Calculado : C, 56,81; H, 5,02; N, 2,37; F, 3,21; P, 5,23; Encontrado : C, 56,84; H, 4,83; N, 2,48; F, 3,44; P, 4,84.
Rotação óptica: Ca]D = +11,4° (metanol, c = 4,0 mg/ml).
Exgmplo 12 Ácido (S)-4—CCC4—(4—fluoro-2-metilfenil)-2-(1-metiletil)—6— -fenil-3-piridinil]etinil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanói-co, sal dissódico A. 4-f1uoro-2-meti1ben za1deído A 200 ml de uma solução em tetra—hidrofurano de brometo de 2--metil-4-fluorofenilo adicionaram—se, durante mais de 15 minutos, 57 ml (143 mmoles) de uma solução 2,6M em hexano de n--butil-lítio, arrefeceu-se até à temperatura de -78aC e agitou-se durante 1 hora à mesma temperatura. Durante 2 minutas adicianaram-se depois 26,61 g (364 mmoles) de dimeti1formami-da e agitou-se a solução durante mais 1 hora. Interrompeu-se a reacçâo com cloreto de amónio e aqueceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se ácido clorídrico a 107. até se obter 1.1. ·: uma solução ácida. Diluiu-se a mistura com éter e lavou-se a camada orgânica com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, depois do que se secou sobre sulfato de magnésio, filtrou e concentrou até à obtenção de um óleo cor—de-laranja. Purificou-se esse óleo por destilação (p.e. = 69°C a 7 mm Hg) obtendo-se 13,284 g (rendimento 747.) do aldeído A sob a forma de um líquido' límpida. CCF: R* = 0,30 (agente de eluição acetato de etilo a 107. em hexano) B. 3-(4-fluoro-2-metil—fenil)-l-fenil-2-propen-l-ona A uma mistura de 13,084 g (95 mmoles) do aldeído A e de 11,38 g (95 mmoles) de acetofenona fornecida par Aldrich em 125 ml de etanol adicionaram-se 3,08 g (9,50 mmoles) de etóxido de sódio em uma solução etanólica a 217. em peso. Após agitação durante 17 horas à temperatura ambiente concentrou-se a solução até aproximadamente 30 ml obtendo-se um óleo cor—de--laranja. Dissolveu—se esse óleo em éter e acetato de etilo, lavou-se com água e.uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de magnésio, filtrou e concentrou até à obtenção de um óleo cor—de-laranja. Purificou-se esse óleo por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 5--107. em hexano. Reuniram-se as fracçBes contendo o produto B e concentraram-se até à obtenção de 17,285 g (rendimento 767.) do composto B sob a forma de um óleo amarela pouca intensa. CCF: R* =s 0,39 (agente de eluição acetato de etilo a 107. em .1 14 hexano) C. éster etílico do ácido |3-(4-fluoro-2-meti1-feni 1 )-a-(2- -meti 1-1-oxopropi 1)-A-axobenzenopen_tan_ó-ico_._ A uma mistura de 17,280 g (72 mmoles) da enona B e de 17,086 g (108 mmoles) de acetato de eti 1 isobutiri lo em 300 ml de etanol adicionaram-se 3,49 g (10,8 mmoles) de etóxido de sódio em uma solução etanólica a 217. em peso e agitou-se durante 6 horas à temperatura ambiente, concentrou-se a solução até aproximadamente 50 ml, dissolveu-se em éter e acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de amónia, água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de magnésio, filtrou e concentrou até à obtenção de um óleo cor-de-laranja. Purificou-se esse óleo por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 5-107. em hexano. Reuniram-se as fracçBes contenda o produto e concentraram-se até à obtenção de 23,905 g (rendimento 877.) do composto C sob a forma de um sólido cristalino branco. P.F. 73--77»C. CCF: R* = 0,38 e 0,43 (agente de eluição acetato de etilo a 157. em hexano) D. éster etílico do ácido 4-(4-fluoro-2-meti1-feni1)-2-(1- zmetiletil.)-á-fenil-3-DiridinocarbQxilico_ A 100 ml de uma solução em ácido acético de 23,905 g (62,6 mmoles) de 1,5—dicetona, composto C, adicionaram—se 14,47 g 1. 1.5 (18Β mmoles) de acetato de amónio e 31,23 g (156 mmoles) de acetato de cobre. Agitou-se a mistura resultante até à temperatura de refluxo durante 13 horas mediante agitação e sob atmosfera de árgon. Verteu-se depois a solução sobre uma outra solução gelada de 125 ml de hidróxido de amónio e de 150 ml de água. Extraiu-se a mistura, duas vezes, com acetato de etilo, lavou-se com água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de magnésio, filtrou e concentrou até à obtenção de um óleo cor—de-laranja. Purificou-se esse óleo por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 5% em hexano. Reuniram—se as fracçães contendo o produto D e concentraram-se até à obtenção de 19,140 g (rendimento 817.) de um óleo límpido. CCF: R* = 0,63 (agente de eluição acetato de etilo a 107 em hexano) E. 4-(4-fluoro-2-meti1-feni1)-2-(1-metiletil)-6-feni1-3-pi- ridinometanol_
Arrefecaram-se até à temperatura de 0=C 20 ml de uma solução em tetra-hidrofurano de 19,140 g (50,8 mmoles) do éster D e trataram-se com 5,78 g (152 mmoles) de tetra-hidreto de alumínio e de litio. Após agitação durante 15 minutos á temperatura de 0eC aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 3 horas. Arrefeceu-se a solução até à temperatura de 0°C e interrompeu-se a reacção adicionando, gota a gota, 5,8 ml de água e depois 5,8 ml de hidróxido de 1. L n sódio a 157. e finalmente 17,0 ml de água. Separou-se a pasta de alumínio da solução por filtração e concentrou-se o filtrado até â obtenção de um sólido branco. A recristalizaçâo deste sólido na mistura acetato de etilo/hexano forneceu 15,072 g (rendimento 94%) do composto E sob a forma de cristais brancas duras. P.F. 134—135°C. CCF: Rf = 0,62 (agente de eluição acetato de etilo a 27% em hexano)
Análise elementar para CS3H33NF0:
Calculado : C, 78,78; H, 6,61; N, 4,18; F, 5,66;
Encontrado : C, 78,85; H, 6,68; N, 4,18; F, 5,54. F. ' 4-(4-fludro-2-metil-fenil)-2-(1-metiletil)-6-fenil-3-pi- ridinocarboxaldeido_!- A uma solução à temperatura de -78eC de 7,85 g (61,9 mmoles) de cloreto de oxalilo em 200 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 9,66 g (124 mmoles) de dimetil-sulfóxido. Agitou--se a mistura durante 20 minutos à temperatura de —78aC e sob atmosfera, de árgon. Adicionaram-se depois ao recipiente, gota a gota, 15,072 g (47,5 mmoles) do composta E sob a forma de uma solução em 15 ml de cloreto de metileno. Decorridos 20 minutos adicionaram-se à solução- branca turva, gota a gota, 33 ml (0,327 mmole) de trietilamina e agitou-se a mistura durante 20 minutas depois do que se aqueceu até à temperatura ambiente. Diluiu-se a solução com éter e lavou-se a camada orgânica com água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfata de sódio, filtrou e con- centrou obtendo-se um óleo amarelo. Purificou-se o composto por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 107. em hexano. Reuniram-se as fracçBes pretendidas e concentraram-se até à obtenção de 13,70 g (rendimento 92%) do produto F sob a forma de um sólido cristalino amarelo. P.F. 90-93eC. CCF: R* = 0,62 (agente de eluição acetato· de etilo a 15% em hexano)
Análise elementar para CaaHaeNFDs
Calculado : C, 79,26; H, 6,05; N, 4,20; F, 5,70; Encontrado s C, 79,27; H, 6,06; N, 4,20; F, 5,82. 6. 3-(2,2-dibromoetenil)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-(1- -metiletí1)-6-fenil-oiridina-
Durante mais de 20 minutos adicionou-se uma solução de 21,95 g (65,2 mmoles) de tetrabrometo de carbono em 75 ml de cloreto de metileno a uma solução à temperatura de 0eC de 13,70 g (43,5 mmoles) do aldeído F e 36,51 g (139 mmoles) de trife-nil-fosfina em 250 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a solução durante mais 30 minutos à temperatura de 0°C depois do que se aqueceu até à temperatura ambiente durante 40 minutas. Para se interromper a reacção adicionou-se uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio. Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, depois do que se secou sobre sulfato de sódio, filtrou e concentrou até à obtenção de aproximadamente 100 ml. Purificou-se a solução por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck 1. 1.8 utilizando como agente de eluiç3o acetato de etilo a 157. em hexano. Reuniram-se as fracçíes pretendidas e concentraram-se até à obtenç3o de um sólido amarelado. Recristalizou-se este sólido novamente no hexano obtendo-se 16,560 g (rendimento 817) do produto G sob a forma de cristais duros e transparentes. P.F. 128—129°C. CCF: R-p = 0,37 (agente de eluição acetato de etilo a 5V. em hexano)
Análise elementar para C=3H=eNBrsF:
Calculado : C, 56,47; H, 4,12; N, 2,86; Br, 32,67; F, 3,88; Encontrado : C, 56,71; H, 4,00; N, 2,82; Br, 32,46; F, 3,86. H. 3-etinil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-(1-metiletil)—6— -f ení 1 piridina__
Gota a gota, adicionou-se uma solução de 8,280 g (17,6 mmo— les) do dibrometo de vinilo G em 10 ml de tetra-hidrofurano a uma soluç3o de 14,7 ml (36,9 mmoles) de uma solução 2,5M em hexano de n-butil-lítio mediante agitação à temperatura de -78°C sob atmosfera de árgon. Agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura de -78'=’C depois do que se interrompeu a reacção com uma solução saturada de cloreto de amónio e se aqueceu até à temperatura de 0°C depois do que se adicionou à solução resultante uma outra solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio. Diluiu-se a mistura com éter e lavou--se a camada orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se até à obtenção de um óleo amarelo. Purificou-se esse 119 óleo por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 17. em hexa-no. Reuniram-se as fracçBes pretendidas e concentraram-se até à obtenção de 5,514 g (rendimento 957) do composto H sob a forma de um sólido branco. P.F, 72-74=0. CCF; RT = 0,32 (agente de eluição acetato de etilo a 1% em hexano)
Análise elementar para Cs^HaeNF:
Calculado ! C, 83,86; H, 6,12; N, 4,25; F, 5,77; Encontrado : C, 83,72; H, 6,02; N, 4,21; F, 5,68. I. éster metilico do ácida (S)-4-[[[4-(4-fluara-2-metil-fe-nil)-2-(1-metiletil)-6-feni1-3-piridinil]etinil]metoxi-fosfinil]-3-[[(1,1-dimetiletil)difenil-silil]oxi]buta- Q.ái.CQ_ À temperatura de -78eC e sob atmosfera de árgon adicionou-se, gota a gota, 0,67 ml (1,67 mmoles) de uma solução 2,5M em hexano de n-butil-lítio a uma outra solução de 0,500 g (1,52 mmoles) do composto acetilénico H em 10 ml de tetra-hidro-furano. Agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura de -78eC depois do que se transferiu através de uma cânula para 15 ml de uma solução em tetra-hidrof urano do cloridrato preparada no Exemplo 2, parte J também previamente arrefecida até à temperatura de -78°C. Agitou-se a solução resultante durante 30 minutas à temperatura de -78eC depois do que se interrompeu a reacçâo com uma solução saturada de cloreto de amónio e aqueceu até à temperatura de 0eC. Seguidamente adi- 120 cionou-se à solução resultante uma outra solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio. Diluiu-se a solução com éter e lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, depois do que se secou sobre sulfato de sódio, filtrou e concentrou até à .obtenção de um óleo cor—de-laranja escura. Purificou-se o óleo por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 45% em hexano. Reuniram-se as fracçães pretendidas e concentraram-se até à obtenção de 0,878 g (rendimento 76%) do composto I sob a forma de uma espuma de cor beje. CCFs R-, = 0,47 (agente de eluição acetato de etilo a 40% em hexano) J. éster metilico do ácido (S)-4-CCC4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-2-(1-metiletil)-6-fenil-3-piridinil]etinil]metoxi- fosf inin-3-hidroxibutanáico_
Sob atmosfera de árgon adicionaram-se 3,86 ml (3,86 mmoles) de uma solução 1M em tetra-hidrofurano de fluoreto de tetra-butilamónio a uma solução de 0,878 g (1,28 mmoles) do éter sílica 1 e de 0,307 g (5,12 mmoles) de ácido acético em 20 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo depois do que se lavou, trSs vezes, com sulfato de hidrogénio e de potássio a 5%. Extrairam-se novamente as camadas aquosas com acetato de etilo (duas vezes). Reuniram-se as camadas orgânicas e lavaram-se com uma solução saturada de 121
cloreto de sódio, depois do que se secaram sobre sulfato de sódio, filtraram e concentraram até à obtençSo de um óleo castanho. Dissolveu-se este óleo em 15 ml de éter e tratou-se com diazometano em excesso. Eliminou-se o excesso de diazome-tano com uma corrente de árgon e concentrou-se a solução até à obtenção de um óleo amarelo acastanhado. Purificou-se esse óleo por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetona a 50% em hexano. Reuniram-se as fracçSes pretendidas e concentraram-se até à obtenção de 0,325 g (rendimento 487.) do composto J sob a forma de um óleo límpido. CCF: R* = 0,63 (agente de eluição acetona a 50% em hexano) K. Acido (S)-4-[[[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-(l-metile-til)—6—feni1—3—piridini1]etinil]hidroxifosfini13—3—hi— droxibutanóicor sal dissódico_:_
Uma solução de 0,325 g (0,62 mmole) do composto 3 em 10 ml de dioxano tratou-se com 2^20 ml (2,20 mmoles) de uma solução aquosa 1M de hidróxido de sódio depois do qué se aqueceu até à temperatura de 55°C e agitou durante 2 horas. Arrefeceu-se depois a solução até à temperatura ambiente e concentrou-se até à obtenção de um sólido branco. Dissolveu-se esse sólido em água cromatografou-se sobre resina HP-20 utilizando como agente de eluição inicialmente 200 ml de água, depois 400 ml de uma solução aquosa de álcool metílico a 50% e finalmente 200 ml de álcool metílico. Reuniram-se as fracçOes pretendidas e concentraram-se. Dissolveu-se o sólido resultante em . 122 água e liofilizou-se até à obtenção de 0,300 g (rendimento 90*/.) do composto do Exemplo 12 sob a forma de um sólido branco leve. P.F. 305®C (com decomposição). CCF: R* = 0,64 [π-propanol/hidróxido de amónio/água (6:3:1)] Análise elementar para C2-rHSeNFNaaPQee3,0 HaQ:
Calculado : C, 56,41; H, 5,06; N, 2,27; F, 3,08; P, 5,02; Encontrado : C, 56,37; H, 4,89; N, 2,30; F, 3,12; P, 5,36. Rotação óptica: Ca]n = +8,8® (metanol, c = 3,8 mg/mlj.
Exemplo 13 Ácido (S)-4—CCC2—ciclopropil-4—(4—fluorofení1)-6-fenil-3—pi-ridinil]etini1]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico, sal dis-sódico A. éster etílico do ácido 3-cicloproDÍl-3-oxopropanóico A uma pasta de 19,200 g (0,48 mmole) de hidreto de sódio sob a forma de uma dispersão a 60’Á em parafina líquida, em 80 ml de carbonato de dietilo anidro adicionou-se uma solução de 23,5 ml (20,00 g, 0,238 mmole) de meti1-ciclopropi1-cetona em 30 ml de éter etílico. Após a adição de uma solução aproxima-damente a 107. da cetona adicionou-se 0,25 ml de álcool etílico e continuou-se a adicionar a acetona. Imediatamente após a adição observou-se que a reacçâo se tornou exotérmica com libertação enérgica de hidrogénio pelo que foi necessária arrefecer periodicamente utilizando um banho de gelo. Decorridos 60 minutos cessou a libertação de hidrogénio e diluiu-se a mistura com 200 ml de éter etílico e 185 ml de hexano. Arre- feceu-se a solução em um banho de gelo e tratou-se cuidadosamente com 10 ml de ácido clorídrico a 57., após o que se observou o aparecimento de uma pasta espessa. Separou-se o só-* lido resultante por filtração e lavou-se com hexano. Partilhou-se esse sólido entre éter etílico e ácido clorídrico a 57. até à dissolução total do sólido e à acidificação da camada aquosa restante. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com água, uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio, depois do que se secou sobre sulfato de magnésio, filtrou e eliminou. Submeteu-se o resíduo liquido resultante a uma cromato-grafia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 207 em hexano. Obtiveram-se 20,357 g (rendimento 557) do composta A sob a forma de um líquido amarelo. CCF: Rf = 0,24 (agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano) B. 3-fluorofeni1-1-feni1-2-prooen-l—ona
Uma solução de 19,220 g (181 mmoles) do benzaldeído e de 25,000 g (181 mmoles) de p-f luoroacetof enona em 200 ml de etanol tratou-se com 1,972 g (36,5 mmoles) de metóxido de sódio. Decorridos 30 minutos observou-se no seio da solução a formação de um precipitado. Após agitação durante 15 horas à temperatura ambiente tratou-se a solução com 50 ml de água, arrefeceu-se em um banho de gelo e filtrou-se. Lavou-se o sólido com etanol gelado e secou-se sob vazio alto até à obten- 124 çâo de 29,730 g (rendimento 73%) do composto B sob a forma de um sólido cristalino amarelo. P.F. 76,3-77,5°C. CCF: R* = 0,46 (agente de eluiçâo acetato de etilo a 20% em hexano)
Análise elementar para ClsHnFO:
Calculado : C, 79,63; H, 4,90; F, 8,40;
Encontrado : C, 79,57; H, 4,77; F, 8,30. C. éster etílico do ácido a— (2—ciclapropil—1-axoetil)—|3—(4— -fluorofenil)-A-oxofenil-pentanóico_
Uma mistura de 7,280 g (32,2 mmoles) do composto B e de 6,00 g (38,4 mmoles) do composto A em 100 ml de álcool etílico absoluta tratou-se com 1,28 g (4,8 mmoles) de uma solução etílica a 21% em peso de etóxido de sódio. Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente observou-se no seio da solução a formação de um precipitado. Adicionaram-se mais 40 ml de álcool etílico e agitou-se durante mais 1 hora. Tratou-se a solução com 0,28 ml de ácido acético e arrefeceu-se até à temperatura de 0°C. Separou-se o sólido por filtração, lavou--se com álcool etílico e hexano gelados e secou-se sob vazio obtendo-se 10,295 g (rendimento 84%) do composto C, uma mistura de diastereoisómeros, sob a forma de um sólido amorfo branco. P.F. 114-117eC. CCF: R* = 0,21 (agente de eluição acetato de etilo a 20% em hexano) .1.25 η D. éster etílico do ácido 2-ciclopropi1-4—(4—fluorofeni1)- -6-fenil-3-oiridinocarbQxU.i.Cfl-
Durante 30 minutos aqueceu-se à temperatura de 110°C uma mistura de 10,113 g (26,4 mmoles) do composto C, 6,142 g (79,7 mmoles) de acetato de amónio e 13,920 g (70,0 mmoles) de acetato de cobre em 70 ml de ácido acético glacial. Adicionaram--se mais 2,10 g de acetato de amónio e continuou-se o aquecimento durante mais 4 horas. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e verteu-se depois sobre uma mistura gelada de 85 ml de hidróxido de amónio concentrado em 150 ml de água. Extraiu-se a mistura com éter etílico e lavou-se o ex-tracto etéreo, duas vezes, com água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de sódio, filtrou e eliminou até à obtenção de um óleo amarelo que solidificou após descanso. A recristalização da mistura em acetato de etilo/hexano forneceu 7,810 g do composto D sob a forma de um sólido amarelo pouco intenso. Submeteram-se os solutos mãe a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 10% em hexano. Obteve-se mais algum produto que após re-cristalização no hexano forneceu 477 mg. A reunião de todos os sólidos obtidos forneceu 8,287 g (rendimento 877.). P.F. 89,5—92eC. CCF: R-r = 0,50 (agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano) 1.26
Análise elementar para Ca3HaeFNO=:
Calculado : C, 76,43; H, 5,58; N, 3,88; F, 5,26; Encontrado : C, 76,40; H, 5,58; N, 3,70; F, 5,15. E. 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)—6—feni1-3-piridinometa-
Qfli-
Uma solução gelada à temperatura de 0eC de 7,798 g (21,6 mmo-les) do éster D em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro, tratou-se com 2,378 g (62,7 mmoles) de tetra-hidre.to de alumínio e de lítio. Dez minutos após a adição retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Arrefeceu-se novamente a solução até à temperatura de 0eC e interrompeu-se a reacção com, sucessivamente, 2,5 ml de água, 4,0 ml de hidróxido de sódio a 10% e 7,5 ml de água. Filtrou-se a solução e lavaram-se os sais resultantes com acetato de etilo e éter etílico. A eliminação do filtrado forneceu um sólido que se recristalizou na mistura acetato de etilo/hexano. Obtiveram-se 5,866 g (rendimento 857.) do composta E sob a forma de um sólido branco amorfo. P.F. 176-177°C. CCF: R-r = 0,53 (agente de eluiçâo acetato de etilo a 40% em hexano)
Análise elementar para C=1HieFNO:
Calculado : C, 78,97; H, 5,68; N, 4,39; F, 5,95;
Encontrado : C, 78,72; H, 5,67; N, 4,23; F, 5,67. 127 7· F. 2-ciclopropi1-4-(4-fluorofenil)-6-feni1-3-piridinocarbo- xa.Ldei.cLa_
Durante 15 minutos secou-se sobre sulfato de magnésio uma solução de 2,982 g (25,5 mmoles) de 4-meti1-morfolina-N-óxido em 80 ml de cloreto de metileno. Filtrou-se a solução direc-tamente para um recipiente de 500 ml utilizando na transferência, aproximadamente, 20 ml de cloreto de metileno.
Adicionaram-se depois ao conteúdo do recipiente 10,4 g de peneiros moleculares anidros de 4 angstrom, 4,012 g (12,56 mmoles) do álcool E e 222 mg (0,63 mmole) de perrutenato de tetrapropilamónio. Após agitação durante 40 minutos à temperatura ambiente, diluiu-se a solução negra com 120 ml de éter etílico, agitou-se durante 5 minutos e filtrou-se depois através de celite. Eliminou-se o filtrado, e dissolveu-se o resíduo escuro em cloreto de metileno submetendo-se seguidamente a uma cromatografia sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 20% em he-xano. Obteve-se o produto pretendido sob a forma de um sólido que recristalizou na mistura acetato de etilo/hexano (2 sementeiras). Qbtiveram-se 3,1150 g (rendimento 787.) do composta F sob a forma de um sólido amarela. P.F. 110-113eC. CCF: R> = 0,52 (agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano) G. 3-(2,2-dibromoetenil)-2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-6- -fenilpiridina________ A uma solução gelada á temperatura de 0eC de 2,725 g (8,6 128 η. mmoles) do aldeído F e de 6,761 g (25,8 mmoles) de trifenil-fosfina em 35 ml de cloreto de metileno adicionou-se, durante mais de 9 minutos, uma solução de 4,245 g (12,8 mmoles) de tetrabrameto de carbono em 10 ml de cloreto de metileno. Concluída a adição retirou—se o banho de arrefecimento e agitou— -se a mistura durante mais 25 minutos à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e extraiu-se, duas vezes, com cloreto de metileno. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio anidro, filtraram-se e concentraram--se. Submeteu-se o concentrado a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de elui— ção cloreto de metileno a 357. em hexano. Obteve-se o dibrome-to G impuro sob a forma de um sólido. A recristalizaçâo na mistura acetato de etilo/hexano (duas sementeiras) forneceu 3,588 g (rendimento 887.) do composto G sob a forma de agulhas brancas finas. P.F. 170-172=0. CCF: Rt = 0,58 (agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano)
Análise elementar para C=3HxABr3sFN:
Calculado : C, 55,84; H, 3,41; N, 2,96; F, 4,02; Br, 33,77; Encontrado : C, 55,95; H, 3,20; N, 2,77; F, 4,21; Br, 33,59. H. Éster metílico do ácido (S)-4-[[[2-ciclopropil-4-(4--f luorofeni1)-6-feni1-3-piridini1]etini1]metoxifosfi-
tii 11-3-1C (.1.1-d.ime.tiletil)dif.enil~si 1 iLloxilbutanòiCQ
Durante 6 minutos, adicionou-se, gota a gota e à temperatura 1.29 de -78eC, uma solução de 1,000 g (2,11 mmoles) do dibrometo G em 7 ml de tetra-hidrofurano a uma solução em 10 ml de tetra--hidrofurano de 1,8 ml (4,5 mmoles) de n-buti.l-li.tio em solução 2,5M em hexano. Agitou-se a solução amarela límpida resultante durante 40 minutos à temperatura de -78°C depois do que se adicionou, gota a gota e através de uma cânula, durante mais de 10 minutos a uma outra solução à temperatura de -7BeC do fosfonocloridrato preparado no Exemplo 2, .parte J, em 15 ml de tetra-hidrofurano. Agitou—se a mistura esverdeada resultante durante 20 minutos à temperatura de —78eC depois do que se interrompeu a reacção com uma solução saturada a 507. de cloreto de amónio. Aqueceu-se a solução até à temperatura de 0°C, diluiu-se com água e verteu-se sobre uma outra solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio. Extraiu-se a fase aquosa, uma vez, com éter etílico. Lavou-se a camada etérea com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente até à obtenção de um óleo amarelo. Submeteu—se o resíduo a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 407. em hexano. Obtiveram-se 1,270 g (rendimento 81%) do composto H sob a forma de uma espuma branca. CCF: R* = 0,25 (agente de eluição acetato de etilo a 407. em hexano) 130 I. Éster metílico do ácido (S)-4-[[[2-ciclopropi1-4-(4- —f luorofenil )-6-fenil-3-piridinil]etinil]metoxifosf i-ni 11—3-hidroxibutanóico---
Uma mistura de 1,255 g (1,68 mmoles) do composto H e de 490 μΐ (514 mg, 8,6 mmoles) de ácido acético em 25 ml de tetra--hidrofurano tratou-se com 8,2 ml (8,2 mmoles) de fluoreto de tetra-n-butilamónio em solução 1,0M em tetra-hidrofurano. Após agitação durante 16 horas à temperatura ambiente diluiu--se a solução com acetato de etilo e lavou-se, tr@s vezes, com sulfato de hidrogénio e de potássio a 5X. Lavou-se a camada de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e eliminou—se até à obtenção de um óleo amarelo. Dissolveu—se esse óleo em éter etílico, arrefeceu-se até à temperatura de 0®C e tratou-se com diazometano em excesso durante 15 minutos. Destruiu-se o excesso de diazometano mediante a adição de ácido acético e eliminou-se o dissolvente sob vazio. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetona/hexano (1:1). □btiveram-se 746 mg (rendimento 877.) do composto I sob a for— ma de uma espuma de branca. CCF: Rt = 0,30 [agente de eluição acetona/hexano (1:1)] J. Acido (S)-4-[[[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-6-feni1- -3-piridini1]etini1]hidroxifosfini1]-3-hidroxibutanóico, sal· di.s,sádico---—-
Uma solução de 730 mg (1,44 mmoles) do composto I em 6 ml de dioxano tratou-se, à temperatura ambiente, com 5,0 ml (5,0 mmoles) de hidróxido de sódio IN e aqueceu-se depois a mistura k temperatura de 60®C durante 30 minutos sob atmosfera de árgan. Evaporou-se o dissolvente e cromatografou-se o resíduo sobre resina HP-20 utilizando como agente de eluiçSo, sucessivamente, 200 ml de água e 200 ml de uma solução aquosa a 50*/. de álcool metílico. Reuniram-se as fracçães pretendidas e evaporaram-se depois do que se tratou o resíduo com água e liofilizou até á obtenção de 674 mg (rendimento 847.) do composto do Exemplo 13 sob a forma de um sólido branco. P.F. 285°C (com decomposição). CCF: R* = 0,07 [agente de eluição cloreto de metileno/ácido acético/álcool metílico (8:1:1)]
Análise elementar para Ca,í,HaiFNNaaOsP»2,0 HsO:
Calculado : C, 55,82; H, 4,51; N, 2,50; F, 3,40; P, 5,54; Encontrado : C, 55,84; H, 4,28; N, 2,46; F, 3,33; P, 5,50. Rotação óptica: [ct]D = +5,6® (álcool metílico, 7,8 mg em 1,21 ml) .
Exemplo 14
Acido (S)-4-[[[2-cic1opropi1-4-(4-f1uorofeni1)-5-meti1-6-fe-nil-3-piridinil]etinil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico, sal dissódica A. éster etílico do ácido T-etil-p-(4-fluorofenil)-a~(2-me- t.i. 1-1-Qxooroni 1 )- -oxohenzenooentanóico_
Uma solução à temperatura de —78°C de 23 ml (23 mmoles) de litio-bis-trimetil-sililamida em solução 1,0M em tetra-hidro-furano e de 15 ml de tetra-hidrofurano tratou-se com uma solução de 3,365 g (22,7 mmoles) de butirof.enona em 2 ml de tetra-hidrof urano durante mais de 1 minuto. Decorridos 60 minutos adicionou-se, gota a gota,.à solução resultante uma outra solução preparada a partir de 5,000 g (18,9 mmoles) do composto preparado no Exemplo 53, parte A em 5 ml de tetra--hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 45 minutos à temperatura de -78°C e aqueceu-se depois até à temperatura de 0°C. Decorridos 25 minutos interrompeu-se a reacção com 1,3 ml de ácido acético, diluiu-se com. uma solução saturada de cloreto de amónio e de água e extraiu-se depois com éter etílico. Lavou-se o extracto etéreo com uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de sódio, filtrou e eliminou até à obtenção de um óleo amarelo. Na reacção seguinte utilizou—se o composto resultante tal e qual. CCF s R* = 0,43, 0,33 e 0,30 (agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano) B. éster etílico do ácido 5-etil-4-(4-fluorofenil)-2-(1-me- tiletil)-6-feni1-5-piridonocarboxl1ico_
Em 50 ml de ácido acética glacial aqueceu-se suavemente à temperatura de refluxo durante 25 horas a mistura bruta acima mencionada do composto da parte A, 4,455 g (58 mmoles) de acetato de amónio e 9,92 g (49,7 mmoles) de acetato de cobre. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e verteu-se depois sobre uma mistura gelada de 78 ml de hidróxido de amó- Ί. nio concentrado em 150 ml de água. Extraiu-se a mistura, uma vez, com éter etílico, lavou-se o extracto orgânico com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, depois do que se secou sobre sulfato de sódio, filtrou e evaporou até à obtenção de um óleo castanho. Submeteu—se o resíduo a uma cromato-grafia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a- 10% em hexano. Obtiveram-se 5,350 g do composta do titulo sob a forma de um óleo contaminado com butirofenona. CCF: R* = 0,48 (agente de eluição acetato de etilo a 20% em hexano) C. 5-etil-4-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-6-fenil-3-piri- dlnometanol_._
Tratou-se com 1,645 g (43,3 mmoles) de tetra-hidreto de alumínio e de lítio uma solução gelada à temperatura de 0eC de 5,335 g do éster impuro preparado na parte B em 150 ml de te— tra-hidrofurano anidro. Retirou-se o banho de gelo e agitou--se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente. Arrefe-ceu-se depois a solução até à temperatura de 0eC e interrompeu-se a reacção com, sucessivamentej 1,5 ml de água, 2 ml de hidróxido de sódio a 10% e 3,5 ml de água. Filtrou-se a solução e lavaram-se os sais resultantes com acetato de etilo e tetra-hidrofurano. Eliminou-se o dissolvente do filtrado obtendo-se um sólido. Recristalizou-se o resíduo em uma mistura quente de acetato de etilo/hexano obtendo-se 3,540 g (rendimento 53% relativamente ao composto do Exemplo 53, parte A) 134 η do composto do titulo sob a forma de um sólido branco. P.F. 228,5-230=C. CCF: R-r = 0,16 (agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano)
Análise elementar para C=3H=aFN0:
Calculado : C, 79,05; H, 6,92; N, 4,01; F, 5,44 Encontrado ! C, 78,98; H, 6,87; N, 4,08; F, 5,28 D. 5-etil-4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-6-fenil-3-piri- dinocarboxaldeido-
Uma solução à temperatura de -78=0 de 600 μΐ (873 mg, 6,9 mmoles) de cloreto de oxalilo em 30 ml de cloreto de metilena tratou-se, gota a gota, com uma solução de 1,00 ml (1,10 g, 14,1 mmoles) de dimetil-sulfóxido anidro em 1 ml de cloreto de metileno. Decorridos 15 minutos adicionou-se, gota a gota, à mistura anterior uma solução de 2,000 g (5,7 mmoles) do álcool preparado na parte C em 15 ml tetra-hidrofurano. Quinze minutos após a adição adicionaram-se 4,5 ml de trietilamina e agitou-se a mistura durante 3 minutos à temperatura de -78=0 depois do que se aqueceu até à temperatura ambiente. Diluiu--se a mistura com éter etílico e lavou-se, duas vezes, com água e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente obtendo-se um resíduo sólido. Submeteu-se este resíduo sólido a uma cromatografia rápida sobre LPS-1 utilizando como agente de eluição cloreto de metileno. Obteve-se um sólido que recristalizou no hexano quen- 135 te fornecendo 1,715 g (rendimento 867.) do aldeído do título sob a forma de um sólido branco amorfo. P.F. 122-123,8eC. CCF: R* = 0,51 (agente de eluição acetato de etilo a 207 em hexano)
Análise elementar para CasHaaFNQ:
Calculado : C, 79,51; H, 6,38; N, 4,03; F, 5,47 Encontrado : C, 79,35; H, 6,40; N, 4,12; F, 5,36 E. 3-(2,2-dibromoetenil)-5-etil-4-(4-fluorofenil)-2-(1-me- tilgtiD-á-,f,enil-piridina_
Uma solução de 2,35 g (7,1 mmoles) de tetrabrometo de carbono em 8 ml de cloreto de metileno adicionou-se, durante mais de 7 minutos, a uma solução gelada à temperatura de -5eC de 1,630 g (4,7 mmoles) do aldeído preparado na parte D e de 3,750 g (14,3 mmoles) de trifenilfosfina em 20 ml de cloreto de metileno. Concluída a adição retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante 25 minutos à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção com uma solução saturada de carbonato -de hidrogénio e de sódio e extraiu-se, duas vezes, com cloreto de metileno. Secaram-se as camadas orgânicas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Submeteu-se o concentrado a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição cloreto de metileno a 307 em hexano e depois hexano a 307 em cloreto de metileno. Obteve-se o dibrometo do titulo sob a forma de uma mistura que solidificou após descanso. A recris-talização deste material na mistura cloreto de metileno/hexa- 136 no forneceu 2,237 g (rendimento 957.) do composto do título puro sob a forma de agulhas brancas. P.F. 155,5-157eC. CCF: Rf = 0,40 (agente de eluição acetato de etilo a 107. em hexano)
Análise elementar para Cs^HsaBraFN: (valores não descritos) F. 5-eti1-3-etini1-4-(4-fluorofeni1)-2-(1-metiletil)-6-fe- nilpiridina_ A uma solução de 2,001 g (4,0 mmoles) do composto E em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionaram-se, à temperatura de -78°C e durante mais de um minuto, 3,30 ml (9,5 mmoles) de n--butil-litia em solução 2,5M em hexano. Após agitação durante 50 minutos à temperatura de -78°C interrompeu-se a reacçâo decorrente no seio da solução verde claro com uma solução saturada de cloreto de amónia e aqueceu—se até à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com água, éter etílico e acetato de etilo e agitou-se manualmente utilizando uma ampola de decantação. A camada orgânica continha um sólido branco finamente dividido. Lavou-se essa mesma camada com uma solução saturada de cloreto de sódio e filtrou-se obtendo-se aproxi-madamente 1 g desse sólido. Após evaporação do filtrado orgânico obteve-se um pouco mais desse sólido. Reuniram-se os sólidos e aqueceram-se à temperatura de refluxo em uma mistura de acetato de etilo e acetona, diluiram-se com hexano e arrefeceram-se até à obtenção de 1,253 g (rendimento 917.) do composto acetilénico do titulo sob a forma de um sólido branco 137 1 / muito pouco solúvel na maioria dos dissolventes orgânicos convencionais. P.F. 245eC. CCF: R-r = 0,44 (agente de eluição acetato de etilo a 107. em hexano)
Análise elementar para Ca^HaaFN:
Calculado * c, 83,93; H, 6,46; N, 4,08; F, 5,53; Encontrado : C, 83,53; H, 6,28; N, 4,06; F, 5,68. G. 5-etil-4-(4-fluorofenil)-3-(2-iodoetini1)-2-(1-metile- til)—6—fenil-piridina_
Uma mistura de 1,222 g (3,56 mmoles) do composta F e de 20 mg de α,α-azaisobutiril-nitrilo em 2,3 ml de hidreto de tri-n--butilestanilo aqueceu—se rapidamente até à temperatura de 140eC mediante imersão em um banho de áleo previamente aquecido. Uma e 2 horas após o início do aquecimento adicionaram-se à mistura reaccional, aproximadamente, 20 mg do mesmo reagente, isto é, do α,α-azaisobutiril-nitrilo. Decorridas três horas arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com 40 ml de éter etílico e tratop-se com 3,40 g (13,4 mmoles) de iodo sólido. Agitou-se a mistura reaccional escura durante 50 minutos depois do que se verteu sobre uma solução saturada a 507. de carbonato de hidrogénio e de sódio contenda 6,8 g de bissulfito de sódio. Agitaram-se manualmente as camadas e separam-se. Lavou-se a camada etérea, sucessivamente, com água, hidróxido de amónio 1,7M, água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secaram sobre sulfato de sódio, filtraram e evaporaram até à obtenção 138 1 de um óleo. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 10% em hexano. Obteve-se o composto bruto do título sob a forma de um sólido que recristaliza-do no hexano forneceu 1,389 g (rendimento 877.) do composto do título sob a forma de cristais amarelo pouco intenso. P.F. 116,8-118,8=0. CCF: R-r = 0,36 (agente de eluição acetato de etilo a 4V. em hexano)
Análise elementar para Ca^HasFNI:
Calculado : C, 61,15; H, 4,92; N, 2,97; F, 4,03; I, 26,92; Encontrado : C, 60,34; H, 4,92; N, 2,69; F, NA ; I, 26,53. H. éster meti lico do ácido (S M l—l <_j 1 tf 1 -C5- -eti1-4-(4-fluoro fenil)-2-(1-metiletil)-6-fenil-3-piridini1]etinil]meto-xifosfinil]—3-[C(1,1-dimetiletil)difeni1-si1i1]oxi]buta-nóico-
Uma solução de 1,300 g (2,76 moles) do iodeto de vinilo preparado na parte 6 em 8 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se durante mais de 5 minutos a uma solução à temperatura de -100°C de 3,40 ml (5,8 mmoles) de t-buti 1-1 ítio sob a forma de uma solução 1,7M em pentano, em 8 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a solução resultante durante 15 minutos depois do que se adicionou durante mais de 10 minutos a uma solução à temperatura de -100=C do fosfonocloridrato preparado no Exemplo 57, parte 6 em 15 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura resultante de cor amarelo durante 10 minutos à tempe- 139 ratura de -100eC, depois durante 30 minutos à temperatura de -78eC depois do que se interrompeu a reacção com uma solução saturada a 507. de cloreto de amónio. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente, diluiu-se com água e verteu-se sobre uma outra solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio. Extraiu-se a fase aquosa com éter etílico. Lavou-se o extracto etéreo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou—se e evaporou-se. Submeteu-se o óleo reasultante de cor—de-laranja a uma croma-tografia rápida sobre LPS-1 utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 507. em hexano. Obtiveram-se 1,261 g (rendimento 597.) do composto do título sob a forma de uma espuma de cor amarelo acastanhado. CCF: R* = 0,21 (agente de eluição acetato de etilo a 407 em hexano) I. Éster metílico do ácido (S)-4-[[2-[5-etil-4-(4-fluoro-fenil)-2-(1-metiletil)-6-feni1-3-piridini1]eti1]metoxi- fosf ini 11-3-hidroxibutanóíco___
Durante 3 dias agitou-se à pressão de 3,52 kg/cm= de hidrogénio uma mistura de 467 mg (0,865 mmole) do composto H e de 100 mg de paládio a 107. sobre carvão em 20 ml de álcool meti-lico. Filtrou-se a solução evaporou-se e submeteu-se a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetona a 507. em hexano. Gbtiveram--se 411 mg (rendimento 887) do composto I sob a forma de um óleo incolor. 140 Ί· CCF: R-f = 0,39 [agente de eluiçâo acetona/hexano (1:1)] J. Éster etílico do ácido 3-ciclopropil-2-[(4-fluorofenil)- metLlenol-3-oxooropanáico_ Λ temperatura de refluxo aqueceu-se uma mistura de 4,768 g (38,4 mmoles) de 4-fluorobenzaldeído, 6,000 g (38,4 mmoles) do 3-ciclopro'pil-3-oxopropianato de etilo preparado na parte I, 380 μΐ de piperidina e 75 μΐ de ácido acético em.40 ml de benzeno com eliminação da água mediante a utilização de um dispositivo de Dean-Stark. Diluiu-se a mistura gelada com éter etílico e lavou-se, sucessivamente, com ácido clorídrico a 551, uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio, água e uma solução saturada de cloreto de sódio, depois do que se secou sobre sulfata de sódio, filtrou e evaporou até à obtenção de um óleo. A destilação desse óleo (p.e. 127-135eC a 0,2 mm Hg) forneceu 8,299 g (rendimento 827.) do composto J sob a forma de um líquido amarelo pouco intensa. CCF: R* = 0,31 (agente de eluição acetato de etilo a 2051 em hexano)
Análise elementar para CísHiSF03:
Calculado : C, 68,69; H, 5,76; F, 7,24;
Encontrado : C, 68,92; H, 5,90; F, 7,25. K. éster etílico do ácido ot-( 1-ciclopropil-l-axometil )-0- -(4-fluorofenil)-τ-meti1-A-oxofeni1-pentanóico_
Durante mais de 4 minutos tratou-se uma solução à temperatura de -78“C de 38 ml (38 mmoles) de 1itio-bis-trimeti1-si 1ilami- 14 1. da sob a forma de uma soluç3o 1,0M em tetra-hidrofurano, em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro com uma solução de 5,015 g (37,4 mmoles) de propiofenona em 6 ml de tetra-hidrofurano. Decorridos 30 minutos adicionou-se à solução anterior, gota a gota, uma solução de 7,842 g (29,9 mmoles) do composto J em 15 ml de tetra-hidrofurano. Decorridos 60 minutos interrompeu-se a reacção com 2,5 ml de ácido acético e uma solução saturada de cloreto de amónio e aqueceu-se até à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se depois, uma vez, com éter. Lavou-se o extracto etéreo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se até à obtenção de um óleo. Transferiu-se esse óleo para um recipiente de fundo redondo ao qual se adaptou um dispositivo de destilação de percurso curto e aqueceu-se o óleo à temperatura de 65eC e à pressão de 0,2 mm Hg para eliminar as fracçBes voláteis e a propiofenona em excesso. □ resíduo resultante, o composto bruto K, utilizou-se directamente na reacção seguinte. L. éster etílico do ácido 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)- -S-metil-ò-fenil-^-piridinocarboxilico_
Durante 21 horas aqueceu—se à temperatura de 110°C uma mistura do composto K bruto, 9,210 g (119,5 mmoles) de acetato de amónio e 17,921 g (89,8 mmoles) de acetato de cobre em 80 ml de ácido acético glacial. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e verteu-se depois sobre uma mistura gelada de 100 ml de hidróxido de amónio concentrado em 200 ml de 1.42 água. Extraiu-se a mistura, duas vezes, com éter etílico e reuniram-se os extractos etéreos, lavaram-se com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, depois do que se secaram sobre sulfato de sódio, filtraram e evaporaram até á obtenção de um sólido castanho. Dissolveu-se esse sólido em cloreto de metileno e submeteu-se a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluiçSo acetato de etilo a 20'/. em hexano. Obteve-se o composto C sob a forma de um óleo avermelhado que solidificou facilmente. Uma recristalizaçâo na mistura acetato de etilo/ /hexano (2 sementeiras) forneceu 9,615 g (rendimento QéV.) do composto L sob a forma de cristais brancos. P.F. 113-114,5°C. CCF: Rf = 0,46 (agente de eluição acetato de etilo a 20/í em hexano)
Análise elementar para C3^.HsaFNO=:
Calculada : C, 76,78; H, 5,71; N, 3,73; F, 5,06 Encontrado : C, 76,68; H, 5,92; N, 3,63; F, 5,06 M. 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-5-metil-6-feníl-3-piri- dinometanol-
Uma solução gelada à temperatura de 0°C dê 8,942 g (23,8 mmo-les) do éster L em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro tratou--se com 2,701 g (71,2 mmoles) de tetra-hidreto de alumínio e de lítio. Dez minutos após a adiçSo retirou-se o banho de ar— refecimento e agitou-se a mistura durante 90 minutos à temperatura ambiente. Arrefeceu-se novamente a soluç3o até à temperatura de 0=0 e interrompeu-se a reacçSo mediante a adição sucessiva ae 3.0 ml de água, 4,5 ml de hidróxido de sódio a 107. e 8,5 ml de água. Filtrou-se a solução e lavaram-se os sais resultantes com acetato de etilo e éter etílico. A eliminação do dissolvente do filtrado forneceu um resíduo sólido oleoso. Dissolveu-se esse resíduo em éter etílico, diluiu-se com hexano, aqueceu-se até à eliminação do éter e arrefeceu--se obtendo-se 6,548 g (rendimento 83*/.) do composto M sob a forma de um sólida branca amorfa. P.F. 140,5-142=0. CCF: Ri· = 0,18 (agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano)
Análise elementar para CssHeeFNQ:
Calculado : C, 79,25; H, 6,05; N, 4,20; F, 5,70;
Encontrado : C, 79,14; H, 5,99; N, 4,15; F, 5,73. N. 2-ciclopropil-4—(4—fluarofenil)-5-metil-6-fenil-3-piri- dinocarboxaldeído_
Durante 15 minutos, secou-se sobre sulfato de magnésio uma solução de 4,002 g (34,2 mmoles) de 4—me ti 1— morf ol ino—IM-άχ ido em 130 ml de cloreto de metileno. Filtrou-se a solução direc— tamente para um recipiente com a capacidade de 500 ml, utilizando aproximadamente 30 ml de cloreto de metileno para se realizar a transferência. Colocaram-se depois no recipiente 16 g de peneiros moleculares anidros de 4 angstrom, 5,686 g (17,05 mmoles) do álcool M e 301 mg (0,86 mmole) de perrute-nato de tetrapropilamónio. Após agitação durante 30 minutas à temperatura ambiente diluiu-se a soLução negra com 200 ml de éter etílico, agitou-se durante 5 minutos, depois do que se 144 7- filtrou através de um tampão de gel de sílica Merck (65 x 30 mm) e lavou com éter etílico. Evaporou—se o filtrada até à obtenção de um sólido amarelo pouco intenso. Recristalizou^-se esse sólido na mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se 3,982 g do composta N sob a forma de cristais brancos. Submeteu-se o soluto mãe a uma cromatografia rápida sobre dió-xido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano. Obteve-se um produto adicional que após recristalização no hexano pesava 499 mg. Reuniram-se os sólidos na sua globalidade obtendo-se 4,481 g (rendimento 797.). P. F . 137-139=0. CCF: R* = 0,50 (agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano)
Análise elementar para CaaHisRNO:
Calculado : C, 79,74; H, 5,47; N, 4,23; F, 5,73; Encontrado : C, 79,32; H, 5,49; N, 4,13; F, 5,65. 0 . 2-ciclopropi1-3-(2,2-dibramoetení1)-4-(4—fluorofeni1)-5— -meti 1 -á-JjanjLJu-zp i r i d i n a_
Uma solução 5,810 g (17,5 mmoles) de tetrabrometo de carbono em 9 ml de cloreto de metileno adicionou-se, durante mais de 12 minutos, a uma solução gelada à temperatura de 0eC de 3,864 g (11,7 mmoles) do aldeído N e de 9,191 g (35,0 mmoles) de trifenilfosfina em 60 ml de cloreto de metileno. Após concluída a adição retirou-se o banho de arrefecimento e agítou--se a solução durante 20 minutos à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacçâo com 40 ml de uma solução saturada de 14 b carbonata de hidrogénio e de sódio e extraiu-se, duas vezes, com cloreto de metileno. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Submeteu-se o concentrado a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição cloreto de metileno a 40'/. em hexano. Evaporaram-se as frac-çSes puras pretendidas obtendo-se um sólido que recristalizou na mistura acetato de etilo/hexano (2 sementeiras). Obtiveram-se 5,432 g (rendimento 967.) do composto 0 sob a forma de cristais brancas. P.F. 155-157=0. CCF: R+ = 0,58 (agente de eluiçâo acetato de etilo a 207. em hexano)
Análise elementar para C33Hie,Br3FN:
Calculado : C, 56,70; H, 3,72; N, 2,88; F, 3,90; Br, 32,80; Encontrado : C, 56,55; H, 3,68; N, 2,82; F, 3,89; Br, 32,72. P. Éster metílico do ácido (S)-4-[[[2-ciclopropil-4-(4- -fluorofenil)-5-meti1-6-fenil-3-piridini1]etini1Umeto-xifosfinil]-3-[[(1,1-dimetiletil)difenil-silil]oxi]bu- tanóiCQ_ Λ temperatura de -78°C e durante mais de 10 minutos adicio-nou-se, gota a gota, uma solução de 1,000 g (2,05 mmoles) do dibrometo 0 em 5 ml de tetra-hidrof urano, a uma solução de 1,73 ml (4,3 mmoles) de n-buti1-1ítio sob a forma de uma solução 2,5M em hexano, em 10 ml de tetra-hidrofurano. Agitou--se a solução resultante de cor amarelo pouco intenso durante 1 hora á temperatura de -78=0 depois do que se adicionou, go-14 o ta a gota, através de ama cânula e durante mais de 10 minutos, a uma solução à temperatura de -78eC do fosfonocloridra-to preparado no Exemplo 2, parte J em 15 ml de tetra-hidrofu-rano. Agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura de -78°C, depois do que se interrompeu a reacção com uma solução saturada a 50*/. de cloreto de amónio. Aqueceu--se a solução até à temperatura de 0eC, diluiu-se com água e verteu-sé sobre uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio. Extraiu-se a fase aquosa, uma vez, com éter. Lavou-se a camada etérea com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou—se sobre sulfato de sódio, filtrou—se e evaporou-se obtendo—se um óleo. Submeteu—se esse óleo a uma cro-matografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 507. em hexano. Obtiveram-se 1,158 g (rendimento 747.) do composto P sob a forma de uma espuma branca. CCF: R-r = 0,27 (agente de eluição acetato de etilo a 407. em hexano) Q. éster metílico do ácido (S)-4-CCC2-ciclopropil-4-(4- -fluorofenil)-5-metil-6-feni1-3-piridinil]etini1]meto- xifosfinill—3—hidroxibutanóico_
Uma mistura de 1,148 g (1,51 mmoles) do composto P e de 460 μΐ (482 mg, 8,0 mmoles) de ácido acética em 25 ml de tetra--hidrofurano tratou-se com 7,6 ml (7,6 mmoles) de fluoreto de tetra-n-butilamónio sob a forma de uma solução 1,0M, em tetra-hidrof urana. Após agitação durante 17 horas à temperatura 1.4 7 ambiente diluiu-se a solução com acetato de etilo e lavou-se, tr?s vezes, com uma solução a 57, de sulfato de hidrogénio e de potássio- Extraíram—se novamente os extractos aquosos reunidos, uma vez, com acetato de etilo e lavaram—se as camadas de acetato de etilo reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram--se e evaporaram-se até à obtenção de um óleo amarelo. Dissolveu-se esse óleo em éter etílico, arrefeceu-se até à temperatura de 0=C e tratou-se com diazometano em excesso durante 15 minutos. Destruiu-se o excesso de diazometano mediante a adição de ácido acético e eliminou—se o dissolvente sob vazio. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetona a 407. em hexano e depois hexano a 407. em acetona. Obtiveram-se 684 mg (rendimento 877.) do composto Q sob a forma de uma espuma branca. CCF: R-f = 0,37 [agente de eluição acetona/hexano (1:1)3 R. Ácido (S)-4-[C'[2-ciclapropil-4-(4-f luorofenil )-5-meti'l--6-feni1-3-piridini1]etinil]hidroxifosfinil]-3-hidroxi- butanóico r sal dissódico_ Λ temperatura ambiente tratou-se uma solução de 672 mg (1,29 mmoles) do composto Q em 7 ml de dioxano com 4,5 ml (4,5 mmo-les) de hidróxido de sódio IN e aqueceu-se depois a mistura durante uma hora à temperatura de 60°C sob atmosfera de árgon. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo sólido em água quente e cromatografau-se sobre resina HP-20 1.48 utilizando como agente de eluiçâo, sucessivamente, 150 ml de água e 200 ml de uma solução a 507. de metanol em água. Reuniram-se as fracç8es pretendidas e evaporaram-se e tratou-se o resíduo com água, depois do que se liofilizou obtendo-se 640 mg (rendimento 897.) do composto do Exemplo 14 sob a forma de um sólido branco. P.F. decomposição a 295eC. CCF: R* = 0,07 Cagente de eluição cloreto de metileno/ácido acético/metanol (8:1:1)]
Análise elementar para Ca-rH23FNNas0sP*l,25 H=0:
Calculado : C, 57,92; H, 4,59; N, 2,50; F, 3,39; P, 5,53; Encontrado : C, 58,05; H, 4,50; N, 2,35; F, 3,38; P, 5,72.
Rotação óptica: £<*]» = +8,8® (metanol, 7,6 mg em 1,22 ml).
Exemplo 15 Ácido (S,E)-4-C[2-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-(1-metile-ti1)-6-feni1-3-piridini1]etenil]hidroxifosfinil]-3-hidroxi-butanóico, sal dissódico A. (E)-3-(2-iodoetenil)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-(1-me- tiletil)-6-feni1—piridina_
Durante 90 miutos aqueceu-se à temperatura de 140®C uma mistura de 7,18 g (24,7 mmoles) de (E)—3—[2—(tributilestani1)--eteni1]-4-(4-fluoro-2-meti1-feni1)-2-(1-metiletil)—6—fenil--piridina, 4,500 g (13,7 mmoles) do composto acetilénico 1 e 0,084 g (5,1 mmoles) de a,a'-azaisobutiril-nitrilo. Arrefe-ceu-se a solução até à temperatura ambiente e diluiu-se com 30 ml de éter. Adicionaram-se 7,16 g (27,1 mmoles) de iodo e 149
observou-se uma inesperada reacçâo exotérmica enérgica, tendo aproximadamente metade da solução sido expelida do recipiente sob a forma de espuma. Tapou-se o recipiente novamente e agitou-se durante 16 horas. Interrompeu-se a reacçâo com tiossulfato de sódio a 10*/. em uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio. Diluiu-se a solução com éter, lavou-se com tiossulfato de sódio a 10*/. em uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio (duas vezes) e uma solução saturada de cloreto de sódio, depois do que se secou sobre sulfato de sódio, filtrou e concentrou até à obtenção de um óleo amarelo. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 1"/. em hexano. Reuniram-se as frac-çBes pretendidas e concentraram-se obtendo-se um sólido branca que recristalizou no hexano fornecendo 2,830 g (rendimento 45*/.) do produto A sob a forma de cristais esbranquiçados duros. P.F. 115—117eC.
Análise elementar para CasHaiFIOs:
Calculado : C, 60,4; H, 4,63; N, 3,06; F, 4,15; I, 27,75; Encontrado : C, 60,87; H, 4,58; N, 2,93; F, 4,12; I, 27,51. B. Éster metílico do ácido (S,E)-4~C[2-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-2-(l-metiletil)-6-fenil-3-piridinil]etenil]-metoxifosfinil]-3-C C(1,1-dimetiletil)difenil-silil]oxi- butanóico__
Sob atmosfera de árgon e com agitação adicionaram-se^ gota a gota, 2,380 g (5,19 mmoles) do iodeto de vinilo A a uma solu- 1.50 çâo à temperatura de -78aC de 6,11 ml (10,4 mmoles) de t-bu-til-lítio sob a forma de uma solução 1,7M em pentano, em 10 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a solução durante 15 minutos à temperatura de -78eC depois do que se arrefeceu até à temperatura de -100eC e transferiu através de uma cânula para 15 ml de uma solução em tetra-hidrofurano do cloridrato preparado no Exemplo 2, parte J, solução essa também arrefecida até à temperatura de -100aC. Agitou-se a solução durante 15 minutos à temperatura de -100°C, interrompeu-se a reacção com uma solução saturada de cloreto de amónia e aqueceu-se até à temperatura de 0eC, depois do que se adicionou uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio. Diluiu-se a solução com éter e lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se até à obtenção de um óleo cor—de-laranja escuro. Submeteu-se esse óleo a uma cromato-grafia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 607. em hexano. Reuniram-se as fracçSes contendo o produto puro e evaporaram-se até à obtenção de 1,230 g (rendimento 357.) do composto B sob a forma de uma espuma leve branca. CCF: R* = 0,39 (agente de eluição acetato de etilo a 40% em hexano) C. éster metílico do ácido (S,E)-4-CC2-C4-(4-fluoro-2-me- tilfenil)-2-(1-metiletil)-6-fenil-3-piridinil]etenil]me- toxifosf inin-3-hidroxibutanóico-:- A uma soluç3o de 1,230 g (1,80 mmoles) do éter sililico B e de 0,54 ml (9,43 mmoles) de ácido acético em 20 ml de tetra--hidrofurano adicionaram-se 5,40 ml (5,40 mmoles) de fluoreto de tetrabutilamónio sob a forma de uma solução 1M em tetra— -hidrofurano e agitou-se durante 17 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional adicionaram-se mais 1,80 ml (1,80 mmoles) de fluoreto de tetrabutilamónio e 0,172 ml (3,2 mmoles) de ácido acético depois do que se agitou durante mais de 3 horas sob atmosfera de árgon. Diluiu-se a solução com acetato de etilo e lavou-se, tr?s vezes, com uma solução a 5V. de sulfato de hidrogénio e de potássio. Extrairam-se as camadas aquosas, duas vezes, com acetato de etilo e reuniram-se as camadas orgânicas que se lavaram com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram sobre sulfato de sódio, filtraram e concentraram até à obtenção de um óleo límpido. Purificou-se esse óleo por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluiçâo acetona a 357 em he-xano. Reuniram-se as fracçOes contendo o produto e concentraram-se até à obtenção de 0,785 g (rendimento 837.) do composto C sob a forma de um óleo límpido. CCF: R* = 0,54 (agente de eluiçâo acetona a 507. em hexano) 15: D. Acido (S,E)-4-[[2-C4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-(l-me-tiletil)-6-fenil-3-piridinil]eteni1]hidroxifosfini1]-3- -hidroxibutanóico. sal dissódico_ A uma solução de 0,335 g (0,64 mmole) do composto C em 10 ml de díoxano adicionaram-se, gota a gota, 2,26 ml (2,26 mmoles) de uma solução aquosa 1M de hidróxido de sódio, agitou-se durante 90 minutos à temperatura ambiente e aqueceu-se depois até à temperatura de 60=C e agitou-se durante 1 hora.. Concentrou-se depois a mistura até à obtenção de um sólido branco. Dissolveu-se esse sólido em água e cromatografou-se sobre resina HP-20 utilizando como agente de eluição, inicialmente, 200 ml de água, depois 400 ml de uma solução aquosa a 50’/. de metanol e finalmente 200 ml de metanol. Reuniram-se as fracçães pretendidas, concentraram-se e dissolveu-se o sólido branco resultante em água que se liofilizou depois obtendo-se 0,300 g (rendimento 907.) do composto do Exemplo 15 sob a for— ma de um sólido branca leve. P.F. 312=0 (com decomposição). CCF: R* = 0,61 [agente de eluição n-propanol/hidróxido de amónio/água (6:3:1)]
Análise elementar para CsT-Ha^NFPOaNas:*2,20 Ha0:
Calculado : C, 55,81; H, 5,45; N, 2,41; F, 3,27; P, 5,33;
Encontrado : C, 55,78; H, 5,40; N, 2,44; F, 3,12; P, 5,32.
Rotação óptica: [ot]D = +1,6= (metanol, c = 4,1 mg/ml) .
Exemplo 16 Ácido (S)-4-CC2-[4-(4-fluoro-2-meti1-feni1)-2-(1-metiletil)--6-feni1-3-piridinil ]etil]hidroxif osf inil ]-3-hidroxibutanói-co, sal dissódico A. Éster metílico do ácido (S)-4-[[2-[4-(4-fluoro-2-meti1- -fenil)-2-(1-metíletil)-6-feni1-3-piridinil]etil]metoxi-f osf inil 1-3-hidroxibatanáico__________
Em um recipiente de Parr contendo 50 ml de uma solução meta-nólica, em que se fez borbulhar árgon, de 0,450 g (0,854 mmo-le) do composto C preparada na Exempla 15, adicionou-se 0,185 g (0,174 mmole) de paládio a 107. sobre carvão. Seguidamente submeteu-se o recipiente à pressão de 3,52 kg/cm= de hidrogénio e agitou-se durante 3 horas. Filtrou-se depois a solução através de uma camada de celite que se lavou repetidamente com metanol. Concentrou-se o filtrado até à obtenção de um óleo límpido. Purificou-se esse óleo por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluíção acetona a 607 em hexano. Após concentração das fracçSes pretendidas obteve-se 0,300 g (rendimento 677.) do produto A sob a forma de uma espuma branca. CCF: R-r = 0,50 (agente de eluição acetona a 507. em hexano) B. Ácido (S)—4—CC2—[4-(4—fluoro-2—meti1-feni1)—2—(1-metile— til)-6-feni1-3-piridinil]etí1]hidroxifosfinil]-3-hidro-xibutanóico, sal dissódico-
Em 10 ml de dioxano dissolveu-se 0,300 g (0,57 mmole) do dí-
éster A e tratou-se com 1,71 ml (1,71 mmoles) de uma solução aquosa 1M de hidróxido de sódio. Aqueceu-se a solução até à temperatura de 55eC e agitou-se durante 3 horas. Concentrouxe a soluçSo até à obtenção de um sólido branca. Dissolveu- -se esse sólido em água e cromatografou-se sobre resina HP-20 utilizando como agente de eluição, inicialmente, 200 ml de água, seguidamente 400 ml de metanol a 507. em água e final-mente 200 ml de metanol. Reuniram-se as fracçães pretendidas e concentraram-se, depois do que se dissolveu o sólido branco resultante em água e liofilizou até à obtenção de 0,290 g (rendimento 947.) do composto do Exemplo 16 sob a forma de um sólido branca leve. P.F. 312eC (com decomposição). CCF: R* = 0,67 [agente de eluição n-propanol/hidróxido de amónio/água (6:3:1)]
Análise elementar para C2-7-HS9NFNa=PQs« 1,75 H=0:
Calculado : C, 56,39; H, 5,70; N,' 2,44; F, 3,30; P, 5,39; Encontrado : C, 56,71; H, 5,52; N, 2,35; F, 3,11; P, 5,23.
Rotação óptica: [a]D = -1,9° (metanol, c = 4,3 mg/ml).
Exemplo 17 Ácido (S)-4-[C[2-ciclopropil-4-(4-fluorofeni1)-6-feni1-3-pi-ridini1]etinil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico, sal dis-sódico A. éster etílico do ácido 3-ο1ο_1οε^ορι1-3-οχορ^03Π01οο. A uma pasta de 19,200 g (0,48 mole) de hidreto de sódio sob a forma de uma dispersão a 60X em parafina líquida, em 80 ml de 1.55 carbonato de dietilo anidro, adicionou-se uma solução de 20,00 g (0,238 mole, 23,5 ml) de meti1-ciclopropi1-cetona em 30 ml de éter etílico. Após a adição de uma solução aproxi-*1 madamente a 107. da cetona adicionou-se 0,25 ml de etanol e continuou-se a adição da cetona, imediatamente após o que se observou uma violenta reacção exotérmica com libertação de hidrogénio. Foi necessário a utilização de arrefecimento periódico com um banho de gelo. Decorridos 60 minutos cessou a libertação de hidrogénio e diluiu-se a mistura com 200 ml de éter etílica e 185 ml de hexano. Arrefeceu—se a solução em um banho de gelo e tratou-se cuidadosamente com 10 ml de ácido clorídrico a 57, altura em que se observou a formação de uma pasta espessa. Separou-se o sólido por filtração e lavou-se com hexano. Partilhou-se depois o sólido entre éter etílico e ácido clorídrico a 57. até à total dissolução do primeiro, permanecendo a camada aquosa ácida. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com água, uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de magnésio, filtrou e evaporou. Submeteu-se o resíduo líquido a uma cromato-grafia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 207 em hexano. Obtiveram-se 20,357 g (rendimento 557) do composta A sob a forma de um líquido amarelo. CCF: R,. = 0,24 (agente de eluição acetato de etilo a 207 em hexano) 156 Β. 3- ( 4-f luorof eAÍ.1.) -1-f eni 1-2-orooen-l-ona
Uma solução de 17,220 g (181 mmoles) de benzaldeído e de 25,000 g (181 mmoles) de p-fluoroacetofenona em 200 ml de etanol, tratou-se com 1,772 g (36,5 mmoles) de metóxido de sódio. Decorridos 30 minutos .observou-se a formação de um precipitada. Após agitação durante 15 horas à temperatura ambiente, tratou-se a solução com 50 ml de água, arrefeceu-se em um banho de gelo e filtrou-se. Lavou—se o sólido com etanol gelado e secou-se sob vazio alto obtendo—se 27,730 g (rendimento 737.) do composto B sob a forma de um sólida cristalino amarelo. P.F. 76,3-/7,5=0. CCF: R* = 0,46 (agente de eluição acetato de etilo a 20/C em hexano)
Análise elementar para CisHuFO;
Calculado : C, 77,63; H, 4,70; F, 8,40;
Encontrado : C, 77,57; H, 4,77; F, 8,30. C. éster metílico do ácido 6-ciclopropil-carbonil-|3-(4- -fluorofenil)-A-oxobenzenopentanóico_
Uma mistura de 7,280 g (32,2 mmoles) do composto B e de 6,00 g (38,4 mmoles) do composto A em 100 ml de etanol absoluto tratou-se com 1,28 g (4,8 mmoles) de etóxido de sódio sob a forma de uma solução etanólica a 217. em peso. Após agitação durante 30 minutos, à temperatura ambiente, observou-se a formação de um precipitado espesso. Adicionaram-se mais 40 ml de etanol e agitou-se durante mais uma hora. Tratou-se a solução com 0,28 ml de ácido acético e arrefeceu-se até à tem- 157 peratura de 0eC. Separou-se o sólido por filtração, lavou-se com etanol gelado e hexano e secou-se sob vazio obtendo-se 10,295 g (rendimento 847.) do composto C, uma mistura de dias-tereoisómeros, sob a forma de um sólido amorfo branca. P.F. 114—117°C. CCF: R* = 0,21 (agente de eluiçâo acetato de etilo a 207. em hexano) D. éster- etílico do ácido 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)- .—ó—fenil—3-piridinocarboxilico_
Durante 30 minutos aqueceu-se à temperatura de 110eC uma mistura de 10,113 g (26,4 mmoles) do composto C, 6,142 g (79,7 mmoles) de acetato de amónio e 13,920 g (70,0 mmoles) de acetato de cobre em 70 ml de ácido acético glacial. Adicionaram--se mais 2,10 g de acetato de amónio e aqueceu-se durante mais 4 horas. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e verteu-se depois sobre uma mistura gelada de 85 ml de hidróxido de amónia concentrado em 150 ml de água. Extraiu-se a mistura com éter etílico e lavou-se o extracto etéreo com água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de sódio, filtrou e evaporou até à obtenção de um óleo amarelo que solidificou após repouso. A recristalização na mistura acetato de etilo/hexano forneceu 7,810 g do composto D sob a forma de um sólido amarela pouco intensa. Submeteu-se o soluto mãe a uma cromato-grafia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 107. em hexano. Obteve-se 1.58
produto adicional que após recristalizaçâo no hexano pesava 477 mg. Reuniram-se os sólidos na totalidade obtendo-se 8,287 g (rendimento 87%). P.F. 89,5-92eC. CCF: R-r = 0,50 (agente de eluiçâo acetato de etilo a 207. em hexano)
Análise elementar para CawHseFNOs:
Calculado s C, 76,43; H, 5,58; N, 3,88; F, 5,26; Encontrado : C, 76,40; H, 5,58; N, 3,70; F, 5,15. E. 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-6-fenil-3-piridinometa- □lqJ._
Tratou-se uma solução gelada à temperatura de 0=0 de 7,798 g (21,6 mmoles) do éster D em 200 ml de tetra-hidrof urano anidro com 2,378 g (62,7 mmoles) de tetra-hidreto de alumínio e de lítio. Dez minutos após a adição retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Arrefeceu-se novamente a solução até à temperatura de 0eC e interrompeu-se a reacçâo com, sucessivamente, 2,5 ml de água, 4,0 ml de- hidróxido de sódio a·10% e 7,5 ml de água. Filtrou-se a solução e lavaram-se os sais resultantes com acetato de etilo. A eliminação do dissolvente do filtrado forneceu um sólido que recristalizou no acetato de etilo e éter etílico. A eliminação do dissolvente do filtrado forneceu um sólido que recristalizou na mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se 5,866 g (rendimento 85%) do composto E sob a forma de um sólido branca amorfo. P.F. 176-177=C. CCF: R + = 0,53 (agente de eluição acetato de etilo a 40% em 1.59 hexano)
Análise elementar para Caa.Hi.eFNO:
Calculado : C, 70,97; H, 5,60; N, 4,39; F, 5,95; Encontrado : C, 78,72; H, 5,67; N, 4,23; F, 5,67. F. 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-6-fenil-3-piridinocar bQxa.ldei'do_:_1-
Durante 15 minutos secou-se sobre sulfato de magnésio uma solução de 2,982 g (25,5 mmoles) de 4-metilmorfolino-N-óxido em 80 ml de cloreto de metileno. Filtrou-se a solução directa-mente para um recipiente com a capacidade de 500 ml, utilizando aproximadamente 20 ml de cloreto de metileno na transferência. Colocou-se depois no recipiente 10,4 g de peneiros moleculares 4A anidros, 4,012 g (12,56 mmoles) do álcool E e 222 mg (0,63 mmole) de perrutenato de tetrapropilamónio. Após agitação durante 40 minutos à temperatura ambiente diluiu-se a solução negra com 120 ml de éter etílico, agitou-se durante 5 minutos e filtrou-se depois através de celite. Evaporou-se o filtrado, dissolveu-se o resíduo negro em cloreto., de metileno e submeteu-se a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 20/í em hexano. Obteve-se um produto sob a forma de um sólido. Recristalizou-se este sólida na mistura acetato de etilo/hexano (duas sementeiras) obtendo-se 3,115 g (rendimento 78'/.) do composto F sob a forma de um sólido amarelo. P.F. 110-113°C. CCF: R* = 0,52 (agente de eluição acetato de etilo a 207. em 160 7 hexano) G. 2-ciclopropil-3-(2,2-dibromoetenil)-4-(4-fluorofenil)-6- -fenilpiridina_
Durante mais de 9 minutos adicionou-se uma solução de 4,245 g (12,8 mmoles) de tetrabrometo de carbono em 10 ml de cloreto de metileno a uma solução gelada à temperatura de 0eC de 2,725 g (8,6 mmoles) do aldeído F e de 6,761 g (25,8 mmoles) de trifenilfosfina em 35 ml de cloreto de metileno. Concluída a adição retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante 25 minutos à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e extraiu-se, duas vezes, com cloreto de metileno. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Submeteu-se o concentrado a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição cloreto de meti leno a 357. em hexano. Obteve-se o dibrometo G impura sob a forma de um sólido. A recristalização na mistura acetato de etilo/hexano (.duas sementeiras) forneceu 3,588 g (rendimento 887.) do composto G sob a forma de agulhas brancas finas. H. éster etílico do ácido (S)-4-[[[2-ciclopropi1-4-(4-fluo rofenil )-6-fenil-3-piridinil]etinil]metoxifosfinil]-3--Γ Γ (1. l-dimetiletil)difeni 1-si 1 i 1 _1oxi 1 butanóico- Λ temperatura de -78eC e durante mais de 6 minutos adicionou--se, gota a gota, uma solução de 1,000 g (2,11 moles) do di- 1.61. brometo G em 7 ml de tetra-hidrofurano a uma solução de 1,8 ml (4,5 mmoles) de n-buti1-1itio sob a forma de uma solução 2,5M em hexano, em 10 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a solução límpida resultante de cor amarela durante 40 minutos à temperatura de -78eC depois do que se adicionou, gota a gota, através de uma cânula e durante mais de 10 minutos a uma outra solução à temperatura de -78eC do fosfonocloridrato preparado no Exemplo 2, parte J em 15 ml de tetra-hidrof urano. Agitou-se a mistura esverdeada resultante durante 20 minutas à temperatura de -78eC depois do que se interrompeu a reacção com uma solução saturada a 507. de cloreto de amónio. Aqueceu-se a solução até à temperatura de 0eC, diluiu-se com água e verteu-se sobre uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio. Extraiu-se a fase aquosa, uma vez, com éter etílica, lavou-se a camada etérea com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou—se até à obtenção de um óleo amarelo. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia rápida sobre díóxi— do de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 407. em hexano. Obtiveram-se 1,270 g (rendimento 817.) do composto H sob a forma de uma espuma branca. CCF: Rf = 0,25 (agente de eluição acetato de etilo a 407. em hexano) 162 I. éster etílico do ácido (S)-4-[[[2-ciclapropil-4-(4-fluo- rofenil)-6-fenil-3-piridinil]etinilJmetoxifosfinil]-3--hidroxibutanóico_;_;_
Uma mistura de 1,2.55 g (1,68 mmoles) do composto H e de 490 μΐ (5,14 mg, 8,6 mmoles) de ácido acético em 25 ml de tetra--hidrofurano tratou-se com 8,2 ml (8,2 mmoles) de fluoreto de tetra-n-butilamónio em solução 1,0M em tetra—hidrofurano. Após agitação durante 16 horas à temperatura ambiente diluiu--se a solução com acetato de etilo e lavou-se, tr?s vezes, com sulfato de hidrogénio e de potássio a 57.. Lavou-se a camada de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se até à obtenção de um óleo amarelo. Dissolveu-se esse óleo amarelo em éter etílico, arrefeceu—se até à temperatura de 0eC e tratou-se com diazometano em excesso durante 15 minutos. Destruiu-se o excesso de diazometano mediante a adição de ácido acético e eliminou-se o dissolvente sob vazio. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia rápida sobre dióxido .de silício Merck utilizando como agente de eluição acetona/ /hexano (1:1). Obtiveram-se 746 mg (rendimento 877.) do composto intermédio I sob a forma de uma espuma branca. CCF: R* = 0,30 Cagente de eluição acetona/hexano (1:1)3 . J. Ácido (S)-4-[CC2-ciclopropil-4-[(4-fluorofeni1)-6-feni1- -3-piridinilletini13hidroxifosfinil]-3—hidraxibutanóico, sal dissódico_ A temperatura ambiente tratou-se uma solução de 730 mg (1,44 1.63 7 mmoles) do composto intermédio I em 6 ml de dioxano com 5,0 ml (5,0 mmoles) de hidróxido de sódio IN e aqueceu-se depois a mistura à temperatura de 60®C e sob atmosfera de árgon durante 30 minutos. Evaporou-se o dissolvente e cromatografou--se o resíduo sobre resina HP-20 utilizando como agente de eluição, sucessivamente, 200 ml de água e 200 ml de metanol a 50’/. em água. Reuniram-se as fracçBes pretendidas e evaporaram-se; tratou-se o resíduo com água e liofilizou-se obtendo--se 674 mg (rendimento 84/i) do composto do Exemplo 17 sob a forma de um sólido branco. P.F. >285°C (com decomposição). CCF: R-f = 0,07 [agente de eluição cloreto de metileno/ácido acético/metanol (8:1:1)]
Análise elementar para CsAHssiFNNassOeP^ZjO Hs0:
Calculado : C, 55,82; H, 4,51; N, 2,50; F, 3,40; P, 5,54; Encontrado : C, 55,84; H, 4,28; N, 2,46; F, 3,33; P, 5,50.
Rotação óptica: [a]0 = +5,6“ (metanol, 9,8 mg em 1,21 ml).
Exemplo.18 Ácido (S)-4-[ [[2-ciclopropi1-4-(4-fluorofeni1)-5-metil-6-fεπί 1-3-piridini 1 ]etinil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico, sal dissódico A. éster etílico do ácido 2-ciclopropil-carbonil-3-(4-fluo- rofenil)-2-propenóico_
Uma mistura de 4,768 g (38,4 mmoles) de 4-fluorobenzaldeido, 6,000 g (38,4 mmoles) do composto preparada no Exemplo 17, parte A, 380 μΐ de piperidina e 75 μΐ de ácido acético aque- 164 ce-se à temperatura de refluxo durante 16 horas em 40 ml de benzeno mediante remoção da água com um dispositivo de Dean--Stark. Diluiu-se a mistura arrefecida com éter etílico e lavou-se sucessivamente com ácido clorídrico, a 5*/., uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de.sódio, água e uma solução saturada de cloreto de sódio, depois do que se secou sobre sulfato' de sódio, filtrou e evaporou até à obtenção de um óleo. A destilação desse óleo (p.e. 127-135eC a 0,2 mm Hg) forneceu 9,299 g (rendimento 827.) do composto A sob a forma de um líquido amarelo pouco intenso. CCF: R* = 0,31 (agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano)
Análise elementar para CasHisFQ3:
Calculado : C, 68,69j H, 5,76; F, 7,24;
Encontrado : C, 68,92; H, 5,90; F, 7,25. B. éster etílico do ácido a-ciclopropil-carbonil-|3-(4-fluo- rofenil)-τ-metiΙ-Δ-oxobenzenoDentanóico_
Durante mais de 4 minutos, tratou-se uma solução à temperatura de -78eC de 38 ml (38 mmoles) de 1 ítio-bis-trimetilsilil-amida em uma solução 1,0M em tetra-hidrofurano, em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro, com uma solução de 5,015 g (37,4 mmoles) de propiofenona em 6 ml de tetra-hidrofurano. Decor— ridos 30 minutos adicionou-se, gota a gota, uma solução de 7,842 g (29,9 mmoles) de uma solução do composto A em 15 ml de tetra-hidrofurano. Uma hora depois interrompeu-se a reac-ção com 2,5 ml de ácido acético e uma solução saturada clore-1.65
to de amónio e aqueceu-se até à temperatura ambiente. Diluiu--se a mistura com água e extraiu-se depois, uma vez, com éter etílico. Lavou-se o extracto etéreo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou—se até à obtenção de um óleo. Transferiu— -se esse óleo para um recipiente de fundo redonda ao qual se adaptou uma ' coluna curta de destilação e aqueceu-se à temperatura de 65eC e à pressão de 0,2 mm Hg para eliminar as fracçffes voláteis e a propiofenona em excesso. G resíduo resultante, constituído pelo composto B bruto, utilizou-se di-rectamente na reacçSo seguinte. C. éster etílica do ácido 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)- -5-metil-6-fenil-3-piridinocarboxílico_
Durante 21 horas aqueceu-se à temperatura de 110eC uma mistura do composto B bruto, 9,210 g (119,5 mmoles) de acetato de amónio e 17,921 g (89,8 mmoles) de acetato de cobre em 80 ml de ácido acético glacial. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e verteu-se depois sobre uma mistura gelada de 100 ml de hidróxido de amónio concentrado em 200 ml de água. Extraiu-se a mistura, duas vezes, com éter etílico e reuniram-se os extractos etéreas, lavaram-se com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, depois do que se secaram sobre sulfato de sódio, filtraram e evaporaram até à obtenção de um sólido castanho. Dissolveu-se esse sólido em cloreto de metileno e submeteu-se a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício utilizando como agente de eluição 166 acetato de etilo a 207. em hexano. Obteve-se o composto C sob a forma de um óleo avermelhado que solidificou facilmente. A recristalizaçâo na mistura acetato de etilo/hexano (duas sementeiras) forneceu 9,165 g (rendimento 867) do éster designado por composto C sob a forma de cristais brancos. P.F. 113—114,5eC. CCF; Rf = 0,46 (agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano)
Análise elementar para Ca^H-saFIMOs:
Calculado • c 76,78; H, 5,91; N, 3,73; F, 5,06; Encontrado : C, 76,68; H, 5,92; N, 3,63; F, 5,06. D. Acido (S)-4-[[[2-ciclópropil-4-(4-fluorofenil)-5-metil--6-fenil-3-piridinil]etinil]hidroxifosfinil]-3-hidroxi- butanóico r sal dissódico__
Uma solução gelada à temperatura de 0eC de 8,942 g (23,8 mmo-les) do éster C em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro, tratou-se com 2,701 g (71,2 mmoles) de tetra-hidreto de alumínio e de lítio. Dez minutos após a adição retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante 90 minutos à temperatura ambiente. Arrefeceu-se novamente a solução até à temperatura de 0°C e interrompeu-se a reacçâo, sucessivamente, com 3,0 ml de água, 4,5 ml de hidróxido de sódio a 107 e 8,5 ml de água. Filtrou-se a solução e lavaram-se os sais com acetato de etilo e éter etílico. A eliminação do dissolvente do filtrado forneceu um resíduo sólido oleoso. Dissolveu-se esse resíduo em éter etílico, diluiu-se com hexano, aqueceu- 167 -se para eliminar o éter etílico e arrefeceu-se obtendo-se 6,548 g (rendimento 83%) do composto D sob a forma de um sólido branco amorfo. P.F. 140·, 5—142eC. CCF: Rf = 0,18 (agente de eluição acetato de etilo a 20% em hexano)
Análise elementar para CaaHa0FNO:
Calculado 79,25; H, 6,05; N, 4,20; F, 5,70; Encontrado * C, 79,14; H, 5,99; N, 4,15; F, 5,73. E. 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-5-metil-6-fenil-3-piri- dinocarboxaldeído_
Uma solução de 4,002 g (34,2 mmoles) de 4-metilmorfolino-N--óxido em 130 ml de cloreto de meti leno secou-se sobre sulfato de magnésio durante 15 minutos. Filtrou-se a solução di-rectamente para um recipiente com a capacidade de 500 ml, utilizando para o efeito, aproximadamente, 30 ml de cloreto de metileno. Seguidamente colocou-se no recipiente 16 g de peneiros moleculares 4A anidros, 5,686 g (17,05 mmoles) do álcool D e 301 mg (0,86 mmole) de perrutenato de tetrapropilamónio. Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente diluiu-se a solução negra com 200 ml de éter etílico e agitou-se durante 5 minutos depois do que se filtrou através de um tampão de gel de sílica Merck (65 x 30 mm) lavado com éter etílico. Evaporou-se o filtrado até à obtenção de um sólido amarelo pouco intenso. Recristalizou-se esse sólido na mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se 3,982 g do composto E sob a forma de cristais brancos. Submeteu-se a 168 Η solução mãe a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 207. em hexano. Obteve-se produto adicional que recrista-lizado no hexano pesava 499 mg. Na totalidade obtiveram-se 4,481 g (rendimento 797.) de sólidos. P.F. 137-139°C. CCFs R+ = 0,50 (agente de eluição acetato de etilo a 20% em hexano)
Análise elementar para CaaHj.eFNO:
Calculado : C, 79,74; H, 5,47; N, 4,23; F, 5,73;
Encontrado : C, 79,32; H, 5,49; N, 4,13; F, 5,65. F. 2-ciclopropil-3-(2,2-dibromoetenil)-4-(4-fluorofenil)-5- -metil-6—fenil-oiridina_
Durante mais de 12 minutos, adicionou-se uma solução de 5,810 g (17,5 mmoles) de tetrabrometo de carbono em 9 ml de cloreto de meti leno a uma solução gelada à temperatura de 0eC de 3,864 g (11,7 mmoles) do aldeído E e de 9,191 g (35,0 mmoles) de trifenilfosfina em 60 ml de cloreto de metileno. Concluída a adição retirou-se a banha de arrefecimento e agitou-se a mistura durante 20 minutos à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção com 40 ml de carbonato de hidrogénio e de sódio e extraiu-se, duas vezes, com cloreto de metileno. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Submeteu-se o concentrado a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição cloreto de metileno a 407. em hexano e evaporaram-se as fracçães puras pretendidas até à 169 t] obtenção de um sólido. A recristalização desse sólido na mistura acetato de etilo/hexano (duas sementeiras) forneceu 5,432 g (rendimento 96%) do composto F sob a forma de cristais brancos. P.F. 155-157eC. CCFí R* = 0,58 (agente de elu-ição acetato de etilo a 20% em hexano)
Análise elementar para C^sHisBr^FN:
Calculada : C, 56,70; H, 3,72; N, 2,88; F, 3,90; Br, 32,80; Encontrado : C, 56,55; H, 3,68; N, 2,82; F, 3,89; Br, 32,72. G. éster etílico do ácido (S)-4-[[[2-ciclopropil-4-(4-fluo-rofenil)-5-metil—6-fenil-3—piridinil]etinil]metoxifosfi- nin-3-Cr (l.l-dimetiletindifenil-silinoxilbutanóico_ A temperatura de -7S°C e durante mais de 10 minutos adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,000 g (2,05 mmoles) de dibrometo F em 5 ml de tetra-hidrofurano a uma solução de 1,73 ml (4,3 mmoles) de n-butil-1ítio sob a forma de uma solução 2,5M em hexano, em 10 ml de tetra-hidrofurano. A temperatura de -78eC agitou-se durante 1 hora a solução resultante de cor amarelo pouco intenso depois do que se adicionou, gota a gota, mediante utilização de uma cânula, durante mais de 12 minutos e à temperatura de -78eC, uma solução da fosfonoclo-ridrato do Exemplo 12, parte J em 15 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura de -78eC depois do que se interrompeu a reacçâo com uma solução saturada a 50% de cloreto de amónio. Aqueceu-se a solução resultante até à temperatura de 0eC, diluiu-se com água 170 e verteu-se sobre uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio. Extraiu-se a fase aquosa, uma vez, com éter etílico. Lavou-se a camada etérea com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se até à obtenção de um óleo. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia rápida sobre díóxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 50% em hexano. Obtiveram-se 1,158 g (rendimento 74%) do composto G sob a forma de uma espuma branca. CCF: R* = 0,27 (agente de eluição acetato de etilo a 40% em hexano) H. éster etílico do ácido (S)-4-[[[2-ciclopropil-4-(4-fluo-rofenil)-5-meti1-6-fenil-3-piridinil]etinilImetoxifosfi- ni11-3-hidroxibutanóico_
Uma mistura de 1,148 g (1,51 moles) do composto G e de 460 μΐ (482 mg, 8,0 mmoles) de ácido acético em 25 ml de tetra--hidrofurano tratou-se com 7,6 ml (7,6 mmoles) de fluoreto de tetra-n-butilamónio sob a forma de uma solução 1,0M em tetra--hidrofurano. Após agitação durante 17 horas à temperatura ambiente diluiu-se a solução com acetato de etilo e lavou-se, trSs vezes, com sulfato de hidrogénio e de potássio a 5%, Ex-trairam-se novamente os extractos aquosos reunidos, uma vez, com acetato de etilo e lavaram-se as camadas de acetato de etilo reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram--se até à obtenção de um óleo amarelo. Dissolveu-se esse óleo 171
em éter etílico, arrefeceu-se até à temperatura de 0eC e tratou-se com diazometano excesso em durante 15 minutos. Destruiu-se o excesso de diazometano mediante a adição de ácido acético e eliminou-se o dissolvente sob vazio. Submeteu-se o resídua a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluiçâo acetona a 407. em hexano e depois hexano a 407. em acetona. Obtiveram-se 684 mg (rendimento 877.) do composto H sob a forma de uma espuma branca. CCF: R + = 0,37 [agente de eluição acetona/hexano (1:1)] I. Ácido (S)-4-[[[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)—5—metil— -6-fenil-3-piridinil]etinil]hidroxifosfinil]-3-hidroxi- butanóicof sal dissádico___ Λ temperatura ambiente tratou-se uma solução de 672 mg (1,29 mmoles) do composto H em 7 ml de dioxano com 4,5 ml (4,5 mmo-les) de hidróxido de sódio IN e aqueceu-se depois a mistura à temperatura de 60aC durante 1 hora sob atmosfera de árgon. Evàporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo sólido resultante em água quente e cromatografou-se sobre resina HP-20 utilizando como agente de eluição, sucessivamente, 150 ml de água e 200 ml. de metanol a 50% em água. Reuniram-se as frac— çães pretendidas e evaporaram-se e tratou-se o resíduo com água e liofilizou-se obtendo-se 640 mg (rendimento 89%) do Exemplo 18 sob a forma de um sólido branco. P.F. £295°C (com decomposição). CCF: Rr = 0,07 [agente de eluiçâo cloreto de metileno/ácido 1.72
acético/metanol (8:1:1)]
Análise elementar para C=^Ha3FNNa=QsP·1,25 H=0:
Calculado : C, 57,92; H, 4,59; N, 2,50; F, 3,39; P. 5,53; Encontrado : C, 58,05; H, 4,50; N, 2,35; F, 3,38; P, 5,72.
Rotação óptica: [c<]D = +8,8° (metanol, 7,6 mg em 1,22 ml).
Exemplo 17
Acido (S,E)-4-[C2-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-5-metil-6--fenil-3-piridinilleteni1]hidroxifosfini1]-3-hidroxibutanói-co, sal dissódico A. 2-ciclopropi1-3-(2-etini1)-4-(4-fluorofenil)-5-metil-6- -fenilpiridina_
Durante mais de 6 minutos adicionaram-se 4,000 g (8,21 mmoles) do composto preparado no Exemplo 18, parte F em 12 ml de tetra-hidrof urano anidro a uma solução de 7,40 ml (18,5 mmoles) de n-buti 1-1 ítio sob a forma de uma solução 2,5(1 em hexano, em 35 ml de tetra-hidrofurano. Obteve-se uma solução verde lima. Após agitação durante 50 minutos à temperatura de -78°C interrompeu-se a reacção com uma solução saturada de cloreto de amónio e aqueceu-se até à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura incolor com água e extraiu-se com éter etílico. Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfata de sódio, filtrou-se e evaporou-se até à obtenção de um sólido branco. Recristalizou-se esse sólido no hexano obtendo-se agulhas com uma leve cor de alfazema (primeira sementeira 2,062 mg). A 173 oartir do soluto mãe obteve-se uma segunda sementeira (392 mg) e ainda uma terceira sementeira (151 mg) do produto puro. A totalidade dos sólidos reunidos, composto A, foi 2,064 g (rendimento 97"/.). P.F. 140-142°C. CCF: Rr = 0,55 (agente de eluição acetato de etilo em hexano) Análise elementar para C33HiaFN:
Calculado : C, 84,3Θ; H, 5,54; N, 4,28; F, 5,80;
Encontrada : C, 84,42; H, 5,45; N, 4,44; F, 5,88. B. 2-ciclopropil-3-(2-iodoetenil)-4-(4-fluorofenil)-5-me- til-6-fenil-oiridina-;---
Uma mistura de 1,400 g (4,28 mmoles) do composto A em 20 mg de σ,a'-azaisobutiri1-nitrilo em 2,4 ml (2,60 g, 8,9 mmoles) de hidreto de tri-n-butilestanilo aqueceu-se rapidamente até à temperatura de 140°C mediante imersão em um banho de óleo previamente aquecido. A mistura reaccional adicionaram-se aproximadamente 20 mg de α,a'—azaisobutiri1—nitri lo, 30 minutos e novamente 60 minutos após o inicio do aquecimento. Decorridos 90 minutos arrefeceu-se a mistura cor-de-laranja escura até à temperatura ambiente, diluiu-se com 40 ml de éter etílico e tratou-se com 1,30 ml (1,19 g, 12,9 mmoles) de 2,6--lutidina e depois 3,27 g (12,9 mmoles) de iodo sólido. Agi-tou-se a mistura reaccional escura durante 60 minutos depois do que se verteu sobre uma solução saturada a 507. de carbonato de hidrogénio e de sódio contendo 3,6 g de hipossulfito de sódio. Agitaram-se as camadas e separaram-se. Lavou-se a camada etérea, sucessivamente, com água, hidróxido de amónio 1.74 4,5M, água e uma solução saturada de cloreto de sódio, depois do que se secou sobre sulfato de sódio filtrou e evaporou até à obtenção de um óleo. Submeteu-se o resíduo a uma cromato-grafia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 107. em hexano. Obteve-se o composto B bruto sob a forma de um sólido. A recristaliza-ção no hexano forneceu 1,2B8 g do composto B sob a forma de um sólido amarelo. Submeteu-se o soluto mãe a uma cromatogra-fia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 5% em hexano e reuniram--se as fracçães pretendidas, evaporaram-se e recristalizaram--se no hexano obtendo-se mais 235 mg do produto. Na totalidade obtiveram-se 1,523 g (rendimento 7QY.) do composta C puro. P.F. 134-136°C. CCF: R* = 0,45 (agente de eluição acetato de etilo a 10X em hexano)
Análise elementar para CssHa^FIN:
Calculado : C, 60,67; H, 4,21; N, 3,08; F, 4,17; I, 27,87; Encontrado : C, 60,76; H, 4,19; N, 2,92; F, 4,26; I, 27,90. C. Éster meti lico do ácido (S) -4- [[[2- ciclopropi1- 4-(4- -fluorofenil)-5-metíl-ó-fenil-3-piridínil]eteni1]metoxi-fosfinil]-3-[í(l,l-dimetiletil)difenil-silil]oxi]buta- D.á;ica_:-
Durante mais de 5 minutos adicionou-se uma solução de 1,300 g (2,85 mmoles) do iodeto de vinilo preparada na parte B em 6 ml de tetra-hidrofurana a uma solução à temperatura de -100aC J. -y b
de 3,50 ml (5,95 mmoles) de t-buti1-1itio sob a forma de uma solução 1,7M em pentano, em S ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se durante 20 minutos a solução turva resultante de cor vermelho escuro depois do que se adicionou, durante mais de 20 minutos, uma solução à temperatura de -100aC do fosfono-cloridrata preparado no Exemplo 2, parte J em 15 ml de tetra--hidrofurano. Agitou-se a mistura resultante de cor amarelo, durante 30 minutas à temperatura de -100°C, depois do que se interrompeu a reacção. com uma solução saturada a 507. de cloreto de amónio. Aqueceu-se a solução até á temperatura ambiente, diluiu-se com água e verteu-se sobre uma solução saturada de carbonata de hidrogénio e sódio. Extraiu-se fase aquosa com éter etílico. La.vou-se ϊ o extracto etéreo com uma soluçSo saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu—se o óleo amarelo resultante a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluição acetato de eti-lo em hexano. Obtiveram-se 1,056 g (rendimento 497.) do composto C "iob a .forma de uma espuma oleosa. CCF: R* * 0,19 e 0,14 (agente de eluição acetato de etilo a 407. em hwxano.) D. Éstrtr metílico do ácido (S)-4-CCC2-ciclopropil-4-(4- -fluurofeni1)-5-meti1-6-feni1-3-piridini1]eteni1Imetoxi- foa.r mil 1-3-hidrox ibutanóico _
Uma soluijão de 1,030 g (1,35 mmoles) do composto C em 20 ml de tetra htdrofurano tratou-se com 400 μΐ (420 mg, 7,0 mmo- 1.76 les) de ácido acético e 6,7 mmoles de fluoreto de tetra-n-bu-tilamónio sob a forma de uma solução 1,0M em tetra-hidrofura-no. Após agitação durante 16 horas à temperatura ambiente, verteu-se a solução sobre uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e extraiu-se com acetato de etilo.
Lavou-se o extracto de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se até à obtenção de um, óleo que t» se submeteu depois a uma cromatografia rápida sobre dióxi$[o de silício utilizando como agente de eluição acetona/hexano (1:1) e depois acetona/hexano (5:2). Obtiveram-se 647 mg (rendimento 92/C) do composto D sob a forma de uma espuma oleosa. CCF: R-c - 0,31 [agente de eluição acetona/hexano (1:1)] E. Acido (S,E)-4-[[2-[2-ciclopropil-4-(4-fluarafenil)-5-me-til-6-fenil-3-piridinilletenil]hidroxifosfini1]-3-hidro- xibutanóico, sal dissódico-
Uma solução de 320 mg (0,61 mmole) do composto D em 4,5 ml de dioxano tratou-se com 2,1 ml (2,1 mmoles) de hidróxido de sódio IN e agitou-se a mistura durante 105 minutos à temperatura de 50=0. Evaporou-se o dissolvente e tratou-se o resíduo com água e cromatografou-se sobre resina HP-20 utilizando como agente de eluição, sucessivamente, 150 ml de água e 200 ml de metanol a 507. em água. Reuniram-se as fracçães pretendidas e evaporaram-se e tratou-se o resíduo com água e liofilizou--se até à obtenção de 292 mg (rendimento 857.) do Exemplo 19 177 sob a forma de um sólido branco. R.F. 310eC (com decomposição). [alo = +6,7® (metanol, 6,3 mg em 1,25 ml). CCF: R* = 0,08 [agente de eluiçâo cloreto de metileno/ácido acético/metanol (8:1:1)]
Análise elementar para Caa^HaeFNNaeOsP· 1,33 Η^Ο:
Calculada s C, 57,56; H, 4,95; N, 2,49; F, 3,37; P» 5,50; Encontrado : C, 57,54; H, 4,99; N, 2,51; F, 3,54; P, 5,70.
Exemplo 20 Ácido (S)-4-[[2-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-5-metil-6--fenil-3-piridinil]etil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibutanóico, sal dissódico A. Ácido (S)-4-[ [ [2-ciclopropil-4-(4-f luorofenil )-5-m‘etil- -6-fenil-3-piridinil]etil]hidroxifosfinil]-3-hidroxibu-t an ó i c.CL_-Sal-.dissódico_;_!_
Durante 7 horas agitou-se sob 3,52 kg/cm3 de hidrogénio uma mistura de 308 mg (0,59 mmole) do composto D preparado no Exemplo 18 e de 129 mg de paládio a 107. sobre carvão em 20 ml de metanol. Filtrou-se a solução, ev.aporou-sp e submeteu-se a uma cromatografia rápida sobre dióxido de silício Merck utilizando como agente de eluiçâo uma mistura de acetona/hexano (14:11) e depois acetona a 1007.. Qbtiveram-se 271 mg (rendimento 877) do composto A sob a forma de um óleo incolor. CCF: Rf = 0,29 [agente de eluiçâo acetona/hexano (1:1)] B. Ácido (S)-4-[[2-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-5-me- 178 til-6-fenil-3-piridinil]etilIhidroxifosfinil]-3-hidroxi- butanóicor sal dissódico____
Uma solução de 260 mg (0,475 mmole) do composto A em 3 ml de diaxana tratou-se.com 1,8 ml (1,8 mmoles) de hidróxido de sódio IN e agitou-se a mistura durante 2,5 horas à temperatura de 50°C. Evaporou-se o dissolvente e cramatografou-se o resíduo sobre resina HP-20 utilizando como agente de eluição, sucessivamente 150 ml de água e 150 ml de metanol .a 5 0/i em água. Reuniram-se as fracçEfes pretendidas e evaporaram-se e tratou-se o resíduo com água depois do que se liofilizou ob-tendo-se 242 g (rendimento 877.) do composto do Exemplo 20 sob a forma de um sólido branco. P.F. 300°C (com decomposição). [a]D = -0,3® (metanol, 4,0 mg em 1,25 ml). CCF: R-f = 0,09 [agente de eluição cloreto de metileno/ácido acético/metanol (8:1:1)]
Análise elementar para C=-^Ha-rFNNa=Q®P· 1,25 H=0:
Calculado : C, 57,50; H, 5,27; N, 2,48; F, 3,37; P, 5,49 Encontrado : C, 57,46; H, 5,23; N, 2,38; F, 3,38; P, 5,61. 179'
Exemnlo 21
Acido (S)-4-[C[4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidro-2-(1-metile-til)-5H-benzoC6,7]ciclo-heptà[l,2-b]piridin-3-il]metoxi]hi-droxifosfinil]-3-hidroxibutanóico, sal dissódico A. éster metílico do ácido (S)-4-CíC4-(4-fluorofeni1)-6,7--di-hidr'o-2-( 1-metiletil )-5H-benzo[6,7]ciclo-hepta[l ,2--b]piridin-3-ilUmetoxiJmetoxifosfinil]-3-[[ <1,lydimetil- eti1)d ifeni1—sililloxilbutanóico_
Partilharam-se 2,157 g (3,41 mmoles) do fosfonocloridrato do Exemplo 2, parte J entre acetato de etilo e sulfato de hidrogénio e de potássio a 57.. Lavou-se a camada de acetato de etilo, três vezes, com sulfato de hidrogénio e de potássio a 57. e uma solução saturada de cloreto de sódio, depois do que se secou sobre sulfato de sódio, filtrou e evaporou até à obtenção do éster monometilico do ácido fosfónico sob a forma de um óleo incolor. Dissolveu-se esse óleo em 20 ml de cloreto de metileno anidro e tratou-se com 0,992 g (6,85 mmoles) de Ν,Ν-dietiltrimetilsililamina. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, eliminou-se o dissolvente sob vazio e formou-se com o resíduo uma mistura azeotrópica com 20 ml de tolueno anidro. Dissolveu-se o resíduo novamente com 20 ml de cloreto de metileno anidro, arrefeceu-se até à temperatura de 0°C e tratou-se com 0,050 g (0,68 mmole) de dimetilforma-mida e 0,52 g (4,10 mmoles) de cloreto de oxalilo. Decorridos 15 minutos aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 45 minutos. Evaporou-se o dissolvente 180 e formou-se com o resíduo amarelo resultante uma mistura azeotrópica com 20 ml de tolueno, depois do que se secou o mesmo resíduo sob vazio (bomba de óleo) durante uma hora. Dissolveu-se depois o resíduo em 15 ml de piridina e baixou--se a temperatura da solução até 0eC. Ao recipiente adicionou-se depois, gota a gota, 5 ml de uma solução em piridina de 0,691 g (1,91 mmoles) do composto C preparado no Exemplo 63 e agitou-se a solução durante 17 horas à temperatura de 0eC. Interrompeu-se depois a reacçâo com uma solução saturada de cloreto de amónia e diluiu-se a mistura com 50 ml de acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de sódio, filtrou e concentrou até à obtenção de um óleo de cor Smbar. Purificou—se esse óleo por cromatogra-fia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 307. em hexano. Após associação e concentração das fracçães que continham o produto obteve-se 0,604 g (rendimento 407.) do composto A sob a forma de um óleo amarelo. CCF: R* = 0,53 (agente de eluição acetato de etilo a 407. em hexano) B. éster metílico do ácido (S)-4-CCC4-(4-fluorofenil)-6,7--di-hidro-2- (1—meti leti 1 )-5H-benzo[6,7;icicla-hepta-[l ,2--b]piridin-3-il]metoxi]metoxifosfinil]-3-hidroxibutanói-to__— - ......—— - A uma solução de 0,597 mmole do composto A e de 0,iS0 g· (3,01 mmoles) de ácido acético em 20 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se 2,25 ml (2,25 mmoles) de fluoreto de tetrabutil-amónio sob a forma de uma soluçSo lli em tetra-hidrofurano e agitou-se a soluçSo durante 17 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se mais 1,12 g (1,12 mmoles) de fluoreto de te-trabutilamónio sob a forma de uma solução 1,0M em tetra-hi-drofurano e 0,090 g (1,50 mmoles) de ácido acético depois do que se agitou a soluçSo durante mais 3 horas. Diluiu-se depois a mesma soluçSo com 50 ml de acetato de etilo, lavou-se com uma soluçSo saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio, água e uma soluçSo saturada de cloreto de sódio, secou--se sobre sulfato de sódio e filtrou-se e concentrou-se até à obtençSo de um óleo cor—de-laranja. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida sobre gel de sílica Merck utilizando como agente de eluiçSo acetona a 40% em hexano. Reuniram-se as fracçSes pretendidas e concentraram-se até à obtençSo de 0,404 g (rendimento 97%) do composto B sob a forma de um óleo límpido. CCFíR* - 0.,.63 (agente de eluiçSo acetona a 50% em hexano· ΙΟ. Acido (S)-4-[[[4-(4-fluorofenil)-6,7-di-hidro-2-(l-me- tiletil)-5H-benzo[6,7]ciclo-heptoCl,2-b]piridin-3-il]me-toxilhid-roxifosfinill-3-hidroxibutanóico. sal dlssódico Uma soluçSo aquosa de 1,99 ml (1,99 mmoles) de hidróxido de sódio sob a forma-de uma soluçSo aquosa 1M adicionou-se a uma outra soluçSo de 0,370 g (0,67 mmole) do composto B em 10 ml de dioxano. Agitou-se a mistura durante 17 horas à temperatu- 182 ra de 55°C. Concentrou-se depois a solução até à obtenção de um sólido branco. Dissolveu-se esse sólido em água quente observando-se a formação de uma pasta branca. Aplicou-se esta pasta e.m uma coluna contendo resina HP—20 e como agente de eluição utilizaram-se, inicialmente, 200 ml de água e depois 400 ml de metanol a 307. em água. Reuniram-se as fracçães contendo o produto e concentraram—se até à obtenção de um sólido branca. Dissolveu-se esse sólido em água e liofilizou-se até à obtenção de 0,280 g (rendimento 73%) do composto do Exemplo 21 sob a forma de um sólido branco leve. P.F. 300°C (com decomposição).
Análise elementar para CaeH2<9NFNaaPO^*2,00 HsO:
Calculado : C, 55,36; H, 5,47; N, 2,31; F, 3,13; P, 5,10; Encontrado : C, 55,65; H, 5,38; N, 2,19; F, 3,12; P, 5,17.
Rotação óptica: = —0,3° (metanol, c = 3,8 mg/ml).
Exemplos 22 a 26
Estes exemplos prepararam-se mediante a técnica descrita no Exemplo 99, substituindo o piridino-metanol apropriado de modo a obter—se o produto pne;terylid°· Os exemplos estão de acorda com a fórmula geral
O 0H
na qual ΙΊ representa um átomo de sódio e Rt a R* têm os sig- 183 nificados definidos no quadro seguinte.
Exemplo R*. Ra R 3 Ra 22 4-F-*C*)-U Í—C3H-7 C*He H 23 4-F-C*l-U Í~C3H7 c*hb CH3 24 4-F-CaHa i—CaH·?· c*He CHaCH® 25 4-F-CaI-U c-CsHe C*H* CH* 26 4-F-C«,hU CH2CH3 C*He CHS Exemplo 27 Este exemplo emgloba 0 esquema reaccional 9. Todas as reac- çBes se realizaram sob atmosfera estática de árgon e se agitaram utilizando um agitador magnético « a não ser que outra informação seja fornecida. Os reagentes utilizados foram adquiridos no comércio fabricados por Aldrich Chemical Co.. 0 tetra-hidrofurano- anidro e o éter etílico obtiveram-se, por destilação, a partir de sódio-cetilo de benzofenona sob atmosfera de azoto. 0 cloreto de metileno anidro obteve-se por destilação a partir de hidreto de cálcio sob atmosfera de azoto. A piridina e o dioxano foram fornecidas por American Burdick and Jackson e armazenaram-se sobre peneiros moleculares de 4 angstrom. Todas as separaçBes realizadas por croma-tografia rápida utilizaram gel de silica Merck (60, dimensão da partícula 0,040-0,063 mm). As reacçBes foram controladas por CCF utilizando placas com a espressura de 0,25 mm de gel de sílica Merck (60 Fae*)· 184 A. 2-meti1-1-(2-aminofen i1)-l-aropanona
Uma solução gelada à temperatura de 0eC de 8,507 g (72,0 mmo-les) de antrarii loni tri lo em 30 ml de éter etílico anidro, tratou-se, gota a gota e durante mais de 15 minutos, com 100 ml (200 mmoles) de uma solução' 2,0M em éter etílico de cloreto de iso-propil-magnésio. Após concluída a adição aqueceu—se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4,5 horas. Arrefeceu-se novamente a solução até à temperatura de 0eC e interrompeu-se cuidadosamente a reacção mediante a adição de 150 ml de ácido clorídrico a 10%. Aqueceu—se a mistura até à temperatura ambiente, agitou-se durante 30 minutos, arrefeceu-se novamente até à temperatura de ©“C é alcraiiKizou--se mediante a adição de 25 g de hidróxido de sódio sólido. Extraiu-se a camada aquosa com 3 x 200 ml de éter etílico e lavaram-se os extractos etéreos com 150 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se a solução e submeteu-se o produto bruto a uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando urna coluna de 50 cm x 200 cm e como agente de eluição acetato de etilo a 15% em hexano. Qbtiveram-se 10,916 g (rendimento 92%) do composto A sob a forma de um óleo amarelo luminoso. R* = = 0,32 (agente de eluição acetato de etilo a 20% em hexano). Q composto A puro pode obter—se também com um rendimento ligeiramente inferior (75%) por destilação directa do produto bruto (p.e. 86-91eC/0,5 Torr). 1Θ5
Análise elementar para C1.0Hj.3NQ:
Calculado : C, 73,58·, H, 8,03; N, 8,58; Encontrado : C, 73,57; H, 8,01; N, 8,94. B. éster etílico do ácido 3-CC2—(2—metil-l-oxopropil)fe- nil laminol—3—oxoprapanóico_:_
Uma mistura de 5,000 g (30,6 mmoles) do composto A e de 7,4 ml (7,2 g, 71,5 mmoles) de piridina anidra em 60 ml de cloreto de meti leno anidro tratou-se, gota a gota, à temperatura de -78eC e durante mais de 15 minutos, com uma solução de 4,62 g (30,7 mmoles) de cloreto de etil-malonilo p.a. 1007. puro fornecido por Aldrich, em 10 ml de cloreto de metileno. Trinta minutos após a adição interrompeu-se a reacção com 50 ml de água e aqueceu-se até à temperatura ambiente. Extraiu-—se a mistura com 150 ml de éter e lavou—se o extracto orgânico, sucessivamente, com 50 ml de água, 50 ml de ácido clorídrica a 57., 50 ml de água e 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de sódio, filtrou e concentrou até à obtenção de um óleo castanho avermelhado. Submeteu-se o óleo bruto a uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando uma coluna com 50 cm x x 230 cm e como agente de eluição acetato de etilo a 257. em hexano. Obtiveram-se 5,620 g (rendimento 667.) do composto B sob a forma de um óleo quase incolor. R* = 0,49 (agente de eluição acetato de etilo a 407. em hexano). .186 η·
Análise elementar para CisH^NO A ! Calculado : C, 64,96; H, 6,91; N, 5,05 Encontrado : C, 64,94; H, 6,80; N, 6,40 C. éster etílico do ácido 2-hidroxi-4-(1-metiletil)-3-qui- nolinocarboxilico_
Uma solução de 4,555 g (16,4 mmoles) do composto B em 65 ml de etanol absoluto tratou-se com uma outra solução.de 1,8 g (6,8 mmoles) de etóxido de sódio em solução etanólica a 21% em peso e agitou-se durante 5 minutos à temperatura ambiente depois do que se aqueceu à temperatura de refluxo durante 5 minutos. Arrefeceu-se a solução e partilhou-se entre 200.ml de acetato de etilo e 150 ml de uma solução saturada a 507. de cloreto de amónio. Agitaram-se as camadas e separaram-se e lavou-se a camada orgânica com 2 x 75 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. A filtração e a eliminação do dissolvente forneceram um sólido que recristalizou na mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se, após duas sementeiras, 3,950 g (rendimento 93%) do composto C sob a forma de agulhas brancas finas. R-f = 0,16 (agente de eluiçâo acetato de etilo a 40% em hexano). P.F. 195,2-196,8°C.
Análise elementar para Ci-sHi-rNOis:
Calculada : C, 69,48; H, 6,61; N, 5,40;
Encontrado : C, 69,47; H, 6,61; N, 5,38. 187 Ί· D. 3—(hidrox imeti1)—4—(l-metiletin-^-auinolinol A uma pasta gelada à temperatura de 0eC de 1,624 g (42,8 mmo-les) de tetra-hidreto de alumínio e de lítio em 200 ml de te-tra-hidrofurano anidro adicionaram-se, pouco a pouco, 10,000 g (39,6 mmoles) do composto· C sob a forma de um sólida (cautela: libertação enérgica de hidrogénio). Após agitação durante 45 minutos à temperatura de 0eC interrompeu—se cuida— dosamente a reacção mediante a adição sucessiva de · 75 ml de água e 150 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se a mistura com 2 x 150 ml de acetato de etilo e lavaram-se os.extractos orgânicos reunidos com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfata de sódio, filtraram-se e evaporaram-se até à obtenção de um sólido amarelo. Este resíduo sólido recristalizou no acetato de etilo obtendo-se, após duas sementeiras, 7,803 g (rendimento 937.) do composto D sob a forma de um sólido arnoi— fo de cor amarelo pouco intenso. R* = 0,18 Cagente de eluição acetona/hexano (1:1)]. P.F. 149,5-152,0°C.
Análise elementar para Ca.3Hj.eNQa;
Calculado ; C, 71,86; H, 6,96; N,-6,45;
Encontrado : C, 71,61; H, 6,94; N, 6,31. E. 2-hidroxi-4-f1-metiletil)-3-quinolinocarboxaldeido À temperatura ambiente, agitou-se durante 24 horas uma mistura de 3,000 g (13,8 mmoles) do composta D e de 4,02 g (46,2 mmoles) de dióxida de manganésia do tipo activada fornecida por Aldrich, em 100 ml de cloreto de meti leno. Tratou-se a 188
reacção com mais 3,00 g (34,5 mmoles) de dióxido de mangané-sio e aqueceu-se depois a mistura até à temperatura de refluxo durante 3 dias. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, filtrou-se a solução através de uma camada de celite que se lavou com cloreto de metileno. A evaporação do dissolvente do filtrado forneceu um sólido esverdeado que se dissolveu em acetona, filtrou através de um tampão de 100 g de gel de sílica e lavou com unia mistura de acetona/hexano (1:1). Evaporou-se o dissolvente e recristalizou-se o resíduo na mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se, após duas sementeiras, 2,512 g (rendimento 85%) do composto E sob a forma de cristais amarelo brilhante. R+ = 0,44 [agente de eluição acetona/hexano (1:1)3- P.F. 177,0-179,0=C.
Análise elementar para Ca^HisNOa:
Calculado : C, 72,54; H, 6,09; N, 6,51 Encontrado : C, 72,42; H, 6,03; N, 6,32 F. 4-(1-metileti1)-2-[[(trifluorometil)sulfoni1]oxi]-3-qui- nol inocarboxaldeido___
Uma solução de cor amarelo brilhante de 1,961 g (9,1 mmoles) do composto E e de 2,20 ml (2,15 g, 27,2 mmoles) de piridina anidra em 33 ml de cloreto de metileno, arrefeceu-se até à temperatura de 0°C e tratou-se depois, gota a gota e durante mais de 5 minutos, com 1,80 ml (3,02 g, 10,7 mmoles) de ani-drido trifluorometanossulfónico simples. Após agitação durante 105 minutos á temperatura de 0eC partilhou-se a solução de cor amarela acastanhado entre 100 ml de éter etílico e 60 ml 189 de carbonato de hidrogénio e de sódio. Agitaram-se as camadas e separaram-se e lavou-se a camada orgânica com 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia rápida sobre gel' de sílica utilizando uma coluna de 50 cm x 160 cm e como agente de eluiçSo acetato de etilo a 20% em hexano. Obteve-se o compoato F sob a forma de um sólido branco. A recristalizaçSo desse sólido no hexano forneceu 2,836 g (rendimento 90%) do produto sob a · forma de cristais cúbicos. Rf = 0,34 (agente de eluiçSo acetato de etilo a 20% em hexano). P.F. 69-71°C.
Análise elementar para C14H12F3NOAS:
Calculado - c, 48,41; H, 3,48; N, 4,03; F, 16,33; s, 9,23; Encontrado : C, 48,40; H, 3,26; N, 3,79; F, 16,04; s, 9,18. G. 2-(4-fluorofenil)-4-(1-metiletil)-3-quinolinocarboxal- deido _;_
Uma mistura de 2,000 g (5,76 mmoles) do composto F, 2,400 g (6,23 mmoles), de (4-f luorofenil) tributilestanano preparado mediante reacçSo do reagente de Grignard ou de lítio correspondente com cloreto de tri-n-butilestanho em éter etílico à temperatura de -78eC, 832 mg (19,6 mmoles) de cloreto de lítio anidro e 50 mg de hidroxitolueno butilado em 35 ml de dioxano anidro tratou-se, à temperatura ambiente, com 200 mg (0,17 mmole) de trifenilfosfina-paládio. Aumentou-se lentamente a temperatura reaccional até 100eC durante mais de 2 horas e continuou-se o aquecimento durante 13 horas. Arrefe- 190 ceu-se a mistura escura até à temperatura ambiente e partilhou-se entre 100 ml de éter etílico e 75 ml de água. Agitaram-se as camadas e separarám-se e lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com 50 ml de água, 75 ml de hidróxido de amónio a 157., 50 ml de água e. 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de sódio, filtrou e evaporou. Submeteu-se o óleo amarelo residual a uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando uma coluna de 50 cm x 150 cm e como agente de eluiçâo acetato de etilo a 157. em hexano. Obteve-se o produto pretendido sob a forma de um óleo amarelo pouco intenso que solidificou após descanso. A recristalização deste sólido no hexano (duas sementeiras) forneceu 1,597 g (rendimento 957.) do composto B sob a forma de agulhas de cor amarelo pouco intenso. R* = = 0,45 (agente de eluiçSo acetato de etilo a 207. em hexano). P.F. 69,3—71,5eC.
Análise elementar para Ca^HaaFNO:
Calculado : C, 77,79; H, 5,50; N, 4,78; F, 6,48; Encontrado : C, 77,83; H, 5,44; N, 4,82; F, 6,43. 191
As abreviaturas eventualmente utilizadas nesta memória des critiva tfm os significados seguintes: HOAc Ácido acético Et=0 Éter etílico THF Tetra-hidrofurano EtOH Etanol LAH Hidreto de alumínio e de lítio . LiAll-U Tetra-hidreto de alumínio e de lítio DIBAL-H Hidreto de alumínio e de diisobutilo DMF Dimeti1formamida DMSQ Dimetil-sulfóxido MeONa Metóxido de sódio EtONa Etóxido de sódio KOBut t-butóxido de potássio NaH. Hidreto de sódio LDA Lítio-diisopropilamida LiTMP Tetrameti1-piperideto de lítio LiN(TMS)3 Lítio—bis-trimetil-si1ilamida NHaOH.HCl Cloridrato de hidroxilamina NHaOAc Acetato de amónia Cu(OAc)a Acetato de cobre (II) MeOH Metanol Pd Paládio Pt Platina Ru Ruténio EtOAc Acetato de etilo 192 1. n-BuLi n-butil-lítio BSTFA Bis(trimetil-silil)trifluoroacetamida TMSBr Brometo de trimetilsililo NMQ 4-metil-morfolino-N-óxido TPAP Perrutenato de tetrapropilamónio Pd/c Paládio sobre carvão BHT Hidroxitolueno butilado PPh3 Trifenilfosfina TBAF Fluoreto de tetrabutilamónio (MeO)aPGCHNa Diazometil-fosfonato de dimetilo CHCI3 Clorofórmio Bu3SnH Hidreto de estanho e de tri-n-butil Bu^NF Fluoreto de tetrabutilamónio AIBN a,a'-azaisobutiril—nitri lo TEA T rietilamina CISi(t-buty1)Ph3 Cloreto de t-butil-difenil-sililo ClSi(t-buty1)Mes Cloreto de t-butil-dimetil-silílo CISi Ph3 Cloreto de trifeni1-si1ilo HF Ácido fluorídrico m-CPBA Ácido meta-cloraperoxibenzóico CF3CO3H Ácido peroxitrifluoroacético t-butyILi (ou t-BuLi) t-butil-lítio EDTA Ácido etilenodiaminotetraacético
EDTA

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual (I) Am representa uma cadeia lateral que domina a liga— ção; X representa um ligando; Rj. e Ra, iguais ou diferentes, representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, aralcoxi, alcenilo, cicloalcenilo ou heterociclo (por exemplo, tienilo ou benzodioxolilo); R® representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, arilo, cicloalquilo, alcoxi, aralquilo, aralcoxi, alcenilo, cicloalcenilo, alquila comportando como substituinte um átomo de halogéneo, adamantilo ou heterociclo (por exemplo, tienilo ou benzodioxolilo); Ra representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo um grupo alquilo inferior, arilo, cicloalquilo, alcoxi, aralquilo, aralcoxi, alcenilo, cicloalcenilo, adamantilo, alquilo comportando como 194 como, por substituinte um átomo de halogéneo exemplo, um grupo trifluorometilo, ou heteroci-clo como, por exemplo, um grupo tienilo ou ben-zodioxolilo; ou R3 e R*. representam, considerados conjuntamente, um grupo (CH=CH)a ou um grupo de fórmula geral -(CHS) p- ou -(CH2)q (CH=)
    em que p representa um número inteiro de 3 a 5 inclusive e q e r representam, cada um, zero ou um número inteiro de 1 a 3, inclusive, com a condição de R3 e R* não representarem um grupo (CH=CH)a quando Am representa um grupo de fórmu- R* I la geral HO-CH-CHa-C-CHa-COaRe ou a sua lactona L δ na qual R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e Ra representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um metal alcalino ou alcalino-terroso; e n representa zero ou o número inteiro 1, com a condição de, pelo menos, um dos símbolos Rx, Rat, R® ou R4 representar um grupo alcenilo, cicloalquila, cicloalcenilo ou heterocilo, ou um dos símbolos R3 e R* representar um grupo ada-mantilo ou R3 e R*. representarem, considerados 195 conjuntamente, um grupo (CH=CH)a ou um grupo de fórmula geral -(CH=) p- ou -(CH3)<q (CH=)
    ou R^, representar um átomo de halogéneo, caracterizado pelo facto (a) para a 'preparação de compostos de fórmula geral I na qual Am representa um grupo de fórmula geral FU I HO - CH - CHa - C - CHa - COaRs I I OH designado por Aa e X representa um grupo CH=CH ou CH3CHs, de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    R3 (12) na qual Ra. a R* têm os significados definidos antes, com cis-l-etoxi-2-litioetileno, a uma temperatura baixa e no seio de um dissolvente apropriado para se obter um composto de fórmula geral
    196 (13) na qual Rx a Ra t?m os significados definidos antes, de se submeter o composto resultante a uma reacçSo de condensação com o di-ani3o de acetoacetato de metilo no seio de um dissolvente aprótico para se -obter um composto de fórmula geral
    R3 (14) na qual ' Ri a Ra t?m os significados definidos antes, de se submeter o composto resultante a uma reduçSo estereos-selectiva com trialquilborano e um agente redutor no seio de tetra-hidrofurano contendo metanol e uma pequena quantidade de um catalisador, para se obter um composto de fórmula geral
    C02Me (15) na qual Ri a Ra tSm os significados definidos antes, e de se saponificar o composto resultante utilizando uma solu-ç3o aquosa de um hidróxido de um metal no seio de um dissolvente apropriado para se obter um outro composto de fórmula 197 (16) geral
    C02M na qual Ra. a R* têm os significados definidos antes, e ΙΊ representa um i3o metálico, ou de se hidrogenar o mesmo composto resultante de fórmula geral 15 na presença de um catalisador e no seio de um dissolvente para se obter um composto de fórmula geral
    COjWe (17) I na qual Ra. a Ra têm os significados definidos antes, e de se saponificar este último composto para se obter um outro composto de fórmula geral
    COjM (18) 1' na qual Ra. a R^. e M têm os significados definidos antes; ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral .1 na qual Am representa um grupa de fórmula geral □ I! R-,0 - P - CH= - C - CH3 - CQaR^ OH designado par Aa. e X representa um grupo C=C ou CHaCHa» de se fazer reagir um composto de 'fórmula geral 12 definida em (a) com tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina no seio de um dissolvente apropriado para se obter um composto de fórmula geral
    Br tf (19) na qual Ra. a Ra têm os significadas definidas antes, de se tratar o composto resultante com reagentes de alquil--lítio a uma temperatura baixa e no seio de um dissolvente aprótico para se obter um composto de fórmula geral H
    1.99 (20) na qual Ri a R* t?m os significados definidos antes, de se introduzir no composto resultante um ião metálico e de se tratar depois com um composto de fórmula geral 0 OSO-OutyOPnj MeO-P a na qual Ph representa um grupo fenilo, para se obter um composto de fórmula geral (22) 0 .0 "’γγ* R3 na qual Rt a R.» e Ph t?m os significados definidos antes, de se removerem os grupos sililo do composto resultante, no seio de um dissolvente apropriado para se obter um composto de fórmula geral 0 C* 1 "Vv«•'V R1 (23) * na qual R x a Ra t§m os significados definidos an tes,
    0(3 Τ e de se saponificar o composto resultante utilizando uma solução aquosa de um hidróxido de um metal no seio de um dissolvente apropriado para se obter um composta de fórmula geral O OH (24) Λ1 na qual Ri a R* t§m os significados definidos antes, e M representa um ião metálico ou de se hidrogenar o mesmo composto de fórmula geral 23 definida antes na presença de um catalisador e no seio de um dissolvente apropriados para se obter um composto de fórmula geral
    na qual Ri a Ra têm os significados definidos antes, e de se saponificar depois, utilizando a técnica descrita antes, para se obter um composto de fórmula geral l,H (26) (26) o DM
    tf na qual Κ4 ^ Ri a R* t?m os significados definidos antes; ou (c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Am representa um grupo definida pelo símbolo Ai citado antes e X representa um grupo CH=CH, de se tratar um composto de fórmula geral 20 definida antes com hidreto de estanho e de tri-n-butilo puro na presença de α,α'-azaisobutirilnitrilo e a uma temperatura elevada para se obter um composto de fór— mula geral Snfiwj
    ft3 na qual (27) Rx a FU t?m os significados definidos antes de se tratar o composto resultante com iodo no seio de um dissolvente apropriado para se obter um composta de fórmula geral
    (20) 1 na qual Rj. a Ra t§m os significados definidos antes, de se introduzir no composto resultante um ’ iSEo metálico, a uma temperatura baixa e no seio de um dissolvente aprótico para se obter o aníão vinilo correspondente e de se acoplar este último com um composto de fórmula geral 21 definida antes, à temperatura de 100°C para se obter um outro composto de fórmula geral 0 OSifMx/tYQPtw R1R4
    (29) na qual Ri a Ra e Ph t?m os significados definidos antes, de se removerem do composto resultante os grupos sililo, no seio de um dissolvente apropriado para se obter um composto de fórmula geral O OH
    (30) na qual Ri a Ra t?m os significadas definidos antes, e de se saponificar este último composto utilizando uma solução aquosa de um hidróxido de um metal no seio de um dissol-
    0 vente apropriado para se obter um composto de fórmula geral 0 OH
    Ri a R^. t?m os significados definidos antes, e M representa um ião de um metal; ou (d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na * qual Am representa um grupo definido pelo símbolo A^ citado antes, X representa um grupo CH=CH e n representa o número inteira 1, de se fazer reagir um composto de fórmula geral 15 definida em (a) com um cloreto de sililo na presença de uma base e de um dissolvente apropriados para se obter um composta de fórmula geral
    na qual (32) Ri a R4 t?m os significados definidos antes, de se tratar o composto resultante com um agente de oxidação no seio de um dissolvente apropriado para se obter um composto de fórmula geral" 204
    na qual Ri a R4 têm os significados definidos antes, de se removerem do compos.to resultante os grupos sililo para se obter um composto de fórmula geral
    COjW. (34) na qual
    R3 na qual Ri a Ra têm os significados definidos antes, e de se saponificar o composto resultante utilizando uma solução aquosa de um hidróxido de um metal, no seio de um dissolvente apropriado, para se obter um composto de fórmula geral Ri a Ra têm os significados definidos antes, e M representa um ião de um metal; ou (e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Am representa um grupo definido pelo símbolo Aa citado 205 antes, X representa um grupo CHaCHa e n representa o número inteiro 1, de se oxidar um composto de fórmula geral 17 definida em (a) para se obter um composto de fórmula geral
    COjM· (36) na qual Ri a Ra têm os significados definidos antes, e de se saponificar o composta resultante utilizando a técnica descrita antes para se obter um composto de fórmula geral
    R3 COjM (37) ná qual Ri a Ra têm os significados definidos antes, e M representa um ião de um metal; ou (f) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Am representa um grupo definido pelo símbolo Αχ citado antes e n representa o número inteiro 1, de se tratar um composto de fórmula geral V Oh
    R3 206 t na qual Ri a Ra e X t§m os significados definidos antes, com um agente de oxidação no seio de um dissolvente apropria- · do para se obter um composto de fórmula geral 0 oh X (39) R,j^tn*so- . R3 ! na qual Ri a Ra e X t§m os significados definidos antes, e de se saponificar o composta resultante, utilizando uma solução aquosa de. um hidróxido de um metal no seio de um dissolvente apropriado, para se obter um composto de fórmula geral O OH MO-PNrfA^coJM (40) R3 na qual Rjl a Ra e X têm os significados definidos antes, e M representa um ião de um metal; ou (g) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Am representa um grupo definido pelo símbolo Ai citado antes e X representa um grupo CHaO, de se fazer reagir um composto de fórmula geral Ξ07 *7· *7·
    (9) Ra. a Ra têm os significados definidos antes, com um composto'de fórmula geral 21 definida em (b), no seio de um dissolvente apropriado para se obter um composto de fórmula geral 0 OSi(t*butyl)Ph2 MdO
    R3 (50) na qual Ra. a Ra têm os significados definidos antes, e Ph representa um grupo fenilo, de se removerem, do composto resultante, os grupos sililo, no seio de um dissolvente apropriada, para se obter um composto de fórmula geral O OH MoO-P^J^CO^[a Ò
    na qual Ra. a Ra têm os significados definidos antes, 208 (51) e de se saponificar o composto resultante utilizando a técnica descrita antes para se obter um composto de fórmula geral O OH i O
    R3 na qual Ri a Ra têm os significados definidos antes, e M representa um ião de um metal.
  2. 2. Processo de acordD com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Am representa um ácido fosfínico ou um seu sal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3. Processo de acorda com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Am representa 0 R4 II um grupo de fórmula geral Rs0 - P - CHa - C - COaR-r na qual 1 I OH R» e Rt representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um ião de um sal de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso e R* representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais 209 correspondentemente substituídos.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Am representa um di-hidroxi-ácido ou um seu' sal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Am representa H Ri um grupo de fórmula geral HO - C - CHS - C - CHa - C0= - Ra OH na qual Ra. representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e Ra representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, sob a forma de um ácido livre ou de uma sua lactona δ ou de um seu éster hidrolisáveis e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutica ou de um ião de um sal de um metal alcalina ou de um metal alcalino-terroso, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cot— respondentemente substituídos.
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 2, para a prepa ração de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo -CH=CH-, -C=C- ou -CHaO- ou de um grupo de fórmula geral -(CHa)* na qual a representa um número inteiro de 1 a 3 inclusive, caracterizado pelo facto de se utilizarem compos- 210 tos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo -CH=CH-, -C=C- ομ -CHaO— ou um grupo de fórmula geral ~(CH=)* na qual a representa um número inteiro de 1 a 3 inclusive, carácterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo -CH=CH-, na configuração trans, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo -CH=CH- na configuração cis, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo -CH=CH- na configuração trans, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos . 211
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo -CH=CH- na configuração cis, caracterizado pelo facto - de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. '
  12. 12. Processo^ de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de sal dissódico do ácido (S)-4-CCI!(4-fluorofenil)-2-(l- -metiletil)-5H-indenoCl,2-b]piridin—3—il]etinil]hidroxifosfi-nil]-3-hidroxibutanóico; sal dissódico do ácido (S)-4-C[[4~(4-fluoro-3-metil- fenil)-2-(1-metiletil)-6-fenil-3-piridinil]etinil]hidroxifos-finil]-3-hidroxibutanóico; sal dissódico do ácido (S)-4-[[[4-(4~fluorofenil)-5,6- -di-hidro-2-(1-metiletil)benzo[h]quinolin-3-il]etinil]hidro-xifosfinil]-3-hidroxibutanóico; sal dissódico do ácido (S)-4-[[[6-(1,3-benzodioxol-4- -il)-4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-3-piridinil]etinil]hi-droxifosfinil]—3-hidroxibutanóico; sal dissódico do ácido (S)-4—[CC6-(1,3-benzodioxol-5- -il)-4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-3-piridinil]etinil]hi-droxifosfinil]-3-hidroxibutanóico; sal dissódico do ácido (S)-4-[CC4-(4-fluorofenil)-5,6,7, 8-tetra-hidro-2-(1-metiletil)-3-quinolinil]etinil]hidroxifos-finil]-3-hidroxibutanóico; sal dissódico de 1-óxido do ácido (S)-4-CCC4-(4-fluoro- 212 -3-metilfenil)-2-(1-metiletil)-3-quinolinil]etinil]hidroxi-fosfinil]-3-hidroxibutanóico; sal dissódico do ácido (S)-4-CCC4-(l,l-dimetiletil)--2-(4-fluorofeni1)-3-quinolinil]etinilIhidroxifosfinil3-3—hi— droxibutanóico; sal sódica do ácida (S)-4-CCC2-(4-fluoro-3-metilfenil)- . / -4-(1-metiletil)-3-quinolinil]etinilHhidroxifosfinil]-3-hi-droxibutanóico; sal monossódico do ácido (3R,5S,6E)-7~C4-(4-fluoro-3-me— tilfenil)-2-(1-metiletil)-6-fenil-3-piridinil3-3,5-di-hidro-xi-6-heptenóico; sal dissódico do ácido (S)-4-[CC4-(4-fluorofenil)-6,7--di-hidro-2-(1-metiletil)-5H-benzo[6,73ciclo-heptal[1,2-b]pi-ridin-3-il]metoxi]hidroxifosfinil]—3-hidroxibutanóico; e sal dissódico do ácido (S)-4-CCC4-(4-fluorofenil)-5-me-ti1-2-(1-metiletil)-6-fenil-3-piridinil]metoxi]hidroxifosfi-nil]-3-hidroxibutanóico.
  13. 13. Processo para a preparação de composiçSes farmacêuticas apropriadas para o tratamento de hipercolesterolemia e de hiperlipidemia , caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I preparada pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e que apresenta uma acçâo inibidora da 3-hi-droxi-3-metilglutari1-co-enzima A-redutase, com um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutica. Η
  14. 14. Método para o tratamento de hipercolesterolemia e de hiperlipidemia1, caracterizado pelo facto de se administrar, a doente, diariamente, 4 a 2000 mg, de uma só vez ou em doses fraccionadas, de preferência 0,5 a 50 mg duas a quatro vezes por dia, de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e que apresenta uma acção inibidora da HMG-CoA-redutase. XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX Lisboa, 25 de Fevereiro de 1991. 214
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