JPH01500834A

JPH01500834A - アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途

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Publication number: JPH01500834A
Application number: JP62505829A
Authority: JP
Inventors: アンダーソン，ポール・レロイ; カサワラ，フアイズラ・グラムフセイン; パオレラ，ニコラス・アンドルー; ワツタナシン，ソンポン
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1986-09-10
Filing date: 1987-09-09
Publication date: 1989-03-23
Also published as: EP0265640A2; AU606621B2; IL83821A0; PT85662B; KR880701719A; FI882160A7; HU200769B; NZ221717A; WO1988001997A2; PL267646A1; AU8022187A; EP0265640A3; PT85662A; WO1988001997A3; DK254488A; FI882160A0; DK254488D0; HUT46914A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途本発明はアザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法、該誘導体を含有する製薬学的組成物並びに薬剤として、殊に低脂肪蛋白質症（ｈｙｐｏｌ　ｉｐｏｐｒｏｔｅｔｎｅｍｉｃ）及び抗アテローム性動脈硬化症剤としてのその用途に関する。

更に詳細には、本発明は、式Ｉ式中、Ｙ’−Ｙ’の１つは−Ｎ−であり、そして他は一〇Ｈ−であり、Ｘは−Ｃ−であり、ＸＪは−Ｎ−であり、替Ｒ４゜及びＲｏ並びにＲ１１及びＲ１，は結合を形成し、Ｒ１は第一または第二Ｃ８〜、アルキルであり、不斉炭素原子を含まず、ｂ）第一まｔ；は第二Ｃ１−。アルキル、不斉炭素原子を含まず、ｃ）Ｃ，〜。

シクロアルキルまたはｄ）フェニル−（ＣＪ）ｍ−であり、ここに、Ｒ，は水素、ｃｌ〜、アルキル、ｎ−ブチル、インブチル、ｔ−ブチル、Ｃ，〜３−アルコキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシであり；Ｒ，は水素、ＣＩ−、アルキル％Ｃ１〜、アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、フェノキシまたはベンジルオキシであり；Ｒ７は水素、ＣＩ−３アルキル、ｃト、アルコキシ、フルオロマタはクロロであり；ｍは１，２または３であり：条件として、Ｒｉ及びＲ，の多くて１個はトリフルオロメチルであり％Ｒｍ及びＲ８の多くてＩ（Ｉはフェノキシであり、そしてＲ，及びＲ１の多くて１個はベンジルオキシであるものとし：或いはＹ１〜Ｙ２は一〇Ｈ−であり、Ｘは−Ｎ−であり、Ｒ１４及びＲｏ並びにＲ３゜及びＲ１１は結合を形成し；Ｒ１及びＲ２の各々は独立して、上記Ｒ２に定義したとおりであり、モしてＲ２は追加的に水素であることができ：（ＣＨｘ）ｎ−であり、ここに、ｎは１，２または３であり：ＯＨＯＨここに、ＲＩは水素、Ｒ９またはＭであり、ここにＲ１は生理学的に許容し得る且つ加水分解可能なエステル基であり、そしてＭは製薬学的に許容し得る陽イオンである、によって有利に表わすことができる化合物に関する。

化合物■は、その可変部分の定義に応じて、種々な亜群からなるものとみなすことができる。化合物１はＹ、Ｘ及びＸ′に対する置換基に応じて、次の亜群であることができる：表示　Ｙ１〜Ｙ４　ｘ　、　ｘ　ｒ。

Ｉａ　ＣＨ−Ｎ−−Ｃ− ハ残り＝ＣＨ［ｄ　Ｙ３．Ｎ　“ 残り＝ＣＨｆｅ　ｙ”＝Ｎ”　“ 歿クーＣＨ更に化合物■を２の特性に従って分類することができる。

表示　２・　特性！２ａ＋１２ｅ　タイプａ　エステルＲ，−Ｒ。

１４ａ＋１４ｅ　タイプｂ　ラクトン更に化合物ＩはＡの特性に応じて２つの亜群とみなすことができる、即、■°゛、但し、Ａ＝ａ１及び■“、但しＡ−ｂ、前者が好ましい。

化合物１ａ−Ｉｅの好ましいタイプは■αで表示することができ、ここに％Ｒ１はアルキノ呟特にメチルまｌ；はイングロビルであり；Ａはａ）であり、そしてＲ２はアリール基、即ち、ａ）衿にｐ−フルオロフェニル、フェニルまたは３．５−’；メチルフェニル、殊にｐ−フル才口フェニルである。化合物１ａの好ましいタイプはＩβで表示することができ、ここに、Ａはａ）であり、ＲＩ及びＲ３の１つはアルキル、特にメチルまたはイソプロピルであり、そして他はアリール基、即チ、ａ）　特ｌａｐ−フルオロフェニル、フェニルまたは３．５−’；メチルフェニル、殊にｐ−フルオロフェニルである。化合物■の特定の亜群は、化合物１２’であり、ここに、Ｒ，はＲ１＃である、即ち、０１〜４第一アルキル、特にエチルである、即ち、化合物！２ａ′、１２ｂ’、Ｉ２ｃ’等である。

従って、式Ｉの化合物の例としては化合物１３ｂ’であることができ、ここに、Ａはタイプａ）であり、２はタイプａ）であり、Ｙ’−Ｎ。

Ｎ− ■ は例えばＩ４ａ“、１２ｄ”等と表示することができる。

Ｒ５がＲ１である場合、ＲＩは好ましくはエチルであり、Ｒ，がＭである場合、Ｍは好ましくはナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウムまたはカルシウムである。１価の陽イオン、特にナトリウムが好ましい。

「生理学的に許容し得る且つ加水分解可能なゴ、ステル慕」なる用語は、このものが結合した一〇〇〇−基と一緒になって、生理学的に許容し得る且つ加水分解条件下で加水分解され得るエステル基を生成し、それ自体が生成学的に許容し得る、即ち、所望の投薬量レベルで無毒性であり、そして好ましくは不性中心を含まぬＲ，が水素である式Ｉの化合物及びアルコールを生ずる基を意味する。かかる基の例はＨ，Ｉとしてｉ体的に示したＣ８〜．アルキル、ｎ−グチル、イソブチル、ｔ−ブチル及びベンジルである。

当該分野に精通せるものにとっては自明の如く、式Ｉの各化合物（並びに各亜群及びその種）は少なくとも２個の不斉中心を有しく例えば２−ａ）の場合、構造式中にヒドロキシ基をもつ２個の炭素原子並びに２−ｂ＞の場合、構造式中にヒドロキシ基をもつ炭素原子及び遊離原子価を有する炭素原子）、これらの化合物から（２側の中心により）各化合物（２つのラセミ体及びジアステレオ異性体の対）の４種の立体異性体型（エナンチオマー）が誘導される。好ましい化合物はかかる不斉中心２個のみを有し、そしてこれらの４種の立体異性体はＲ，Ｒ：Ｒ，Ｓ；Ｓ、Ｒ；及びＳ、Ｓエナンチオマーとして表示することができ、全て４種の立体異性体は本発明の範囲である。

Ａがａ）であり、そしてＺがａ）である２個の不斉中心のみを有する式Ｉの化合物の好ましい立体異性体は３Ｒ，５Ｓ及び３Ｒ，ＳＲ異性体並びにその各々が成分であるラセミ体、即ち、３Ｒ，５３−３５，５Ｒ（エリスロ）及び３Ｒ，５Ｒ −３Ｓ、５５　（スレオ）ラセミ体であり、３Ｒ，５５異性体及びこれが成分であるラセミ体がより好ましく、そして３Ｒ，５３異性体が最も好ましい。

Ａがｂ）であり、モしてＺがａ）である２個の不斉中心のみを有する式ｌの化合物の好ましい立体異性体は３Ｒ，５Ｒ及び３Ｒ，５Ｓ異性体並びにその各々が成分であるラセミ体、即ち、３Ｒ，５Ｒ−３５，５５（エリスロ）及び３Ｒ，５Ｓ −３Ｓ、５Ｒ（スレオ）ラセミ体であり、３Ｒ，５Ｒ異性体及びこれが成分であるラセミ体がより好ましく、そして３Ｒ，５Ｒ異性体が最も好ましい。

また上記の２節に述べた選択が２個以上の不斉中心を有する式Ｉの化合物にも適用され、指示した位置の好ましい立体配置を表わす。

Ａがａ）であり、モしてＺがｂ）である式Ｉの化合物の好ましい立体異性体は４Ｒ，６３及び４Ｒ，６Ｒ異性体並びにその各々が成分であるラセミ体、即ち、４Ｒ，６Ｓ−４５，ＳＲ（トランスラクトン）及び４Ｒ，６Ｒ−４Ｓ、６Ｓ　（シスラクトン）ラセミ体であり、４Ｒ，６５異性体及びこれが成分であるラセミ体がより好ましく、そして４Ｒ，６Ｓ異性体が最も好ましい。

Ａがｂ）であり、モしてＺがｂ）である式Ｉの化合物の好ましい立体異性体は４Ｒ４６Ｒ及び４Ｒ，６Ｓ異性体並びにその各々が成分であるラセミ体、即ち、４Ｒ，６Ｒ−４Ｓ、６Ｓ　Ｏランスラクトン）及び４Ｒ，６Ｓ−４Ｓ、６Ｒ（シスラクトン）ラセミ体であり、４Ｒ，６Ｒ異性体及びこれが成分であるラセミ体がより好ましく、４Ｒ，６Ｒ異性体が最も好ましい。

Ａがａ）であり、Ｚがａ）であり、そして他の置換基が上に述べた如きものである式Ｉの化合物は次の反応によって製造することができる、但し、置換基は上に定義した通りである：ａ）式Ａｎの化合物を還元し：ｂ）弐Ｂｎ式中、Ｐ′は保護基である、の化合物を脱保護し；Ｃ）エステルまたはラクトン型における式１の化合物を加水分解するか、或いはｄ）遊離酸型における式Ｉの化合物をエステル化またはラクトン化し、そして遊離カルボキシル基が存在する場合、遊離酸型または塩型で得られる化合物を回収する。

方法ａ）及びｂ）はＲ９がＲ，／である場合、特にＲ，がＲ９′、即ち、Ｃ３〜、第一アルキル、特にエチルである場合に殊に適当である。

式Ｉの化合物の種々な型を上記Ｃ）及びｄ）に指示した如くして相互転化し得ることが容易に理解されよう。

同様の方法において、ａ）及びｂ）に従って得られる化合物を適当に遊離酸型に加水分解することができ、そして遊離酸型をエステル化またはラクトン化して、所望の目的生成物を生成させることができる。かくして、また本発明は、エステルまたはラクトン型における式ｌの化合物を加水分解するか、或いは遊離酸型における式Ｉの化合物をエステル化またはラクトン化し、そして遊離カルボキシル基が存在する場合、遊離酸型または塩型で得られる化合物を回収することからなる式Ｉの化合物の製造方法を提供する。

特記せぬ限り、反応は含まれる反応のタイプに対する普通の方法で行われる。モル比及び反応時間は一般に普通であり且つ非臨界的であり、用いる反応及び条件ｌ；基すいて、当該分野において十分に確立された原則に従って選ばれる。

例えば米国特許第４．６１３．６１０号及びＷＯ第８６１０７０５４号参照。特記せぬ限り、蒸発を減圧下で行い、抽出液の乾燥を無水硫酸ナトリウム上で行い、液体混合物の全ての比は容量対容量であり、本質的に無水条件下で行うべく指示した全ての反応に対して水分を含まぬ溶媒及び乾燥窒素雰囲気を用いる。特記せぬ限り、全ての温度は℃であり、室温（ＲＴ）は２０〜３０℃である。

媒質を用いる方法においては、媒質は反応条件下で不活性な溶媒であり、本質的に無水条件を必要とする場合、本質的に無水、即ち、水分を含まぬことが理解されよう。

ａ）による反応は好ましくは不活性有機溶媒、例えば低級アルカノール、好ましくはエタノール中にて不活性雰囲気下で、有利には一１０〜３０℃の温度で温和な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは、好ましくはｔ−ブチルアミン及びポランの錯体を用いて行われる６、う七ミ体ＡＩＩを用いる場合、生成物は全て４種の可能な立体異性体の混合物（スレオ及びエリスロラセミ体）である。

立体選択的還元を好ましくは三工程において行うことができる。例えば第一工程において、式ＡＩＩの化合物を不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロ７ラン／低級アルコール、例えばメタノール混合物（３〜４：１）または純粋なテトラヒドロフラン中にて、有利には無水条件下で０〜４０℃の温度で、トリアルキルポラン試薬で処理する。第一工程において、例えば錯体を、好ましくは第一工程に用いた同一溶媒中にて−１００乃至−２０℃、好ましくは−９０乃至−７０℃の温度で、水素化ホウ素ナトリウムで還元する。第一工程においで、第１、工程の生成物を例えば好ましくは２０乃至４０℃にて無水メタノールで処理する。メタノールの量は臨界的ではない。しかしながら、典型的には式ＡＩの化合物１モル轟り大過剰量、例えば５０〜５００モルを用いる。

この還元を行う別法においては、トリアルキルポラン試薬を式ＧＫＧＫ＝　、Ｒ □０−Ｂ−（Ｒ□）８式中、ＲＩｍは第一または第二Ｃｓ−４アルキル、例えばエチルであり、そしてＲ□はアリルまたはＣ！〜６アルキル、好ましくは第三でない、例えばメチルである、のモノアルコキシジアルキルポラン（こ換えることができる。化合物Ｇ　Ｋの製造はコスタ−（Ｋｏｓｔｅｒ）等により、Ａｎｎ、１９７５．３５２に記載されている。

Ｃ）による加水分解はかかる反応に対する普通の方法において、例えば無機水酸化物、例、えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて行われ、必要ｌ；応じて、次に酸性化し、遊離酸型を生成さセる。適当な溶媒は水及び水利性溶媒、例えば低級アルカノール、例えばメタノールまたはエタノールの混合物であり、この反応は有利には０℃乃至還流温度、好ましくは０乃至７５℃、例えば２０乃至７０℃の温度で起こる。用いた水酸化物の陽イオンに対応する塩型における化合物を回収したい場合、後者の当量よりもやや少ない量を用いることができる。ｄ）によるラクトン化は普通の方法において、例えば対応する酸を無水不活性有機溶媒、伝えば炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン、或いはその混合物中にて、好ましくは７５℃乃至還流温度、更に好ましくは１５０℃を継えない温度に加熱することによって行われる。し、かじながら、好ましくは無水不活性有機溶媒、例えばハロゲン化された低級アルカン、好ｔしくは塩化メチレン中のラクトン化剤、例えばカルボジイミド、好ましくは水溶性カルボジイミド、例えばＮ− シクロへキシル−Ｎ’−［２’−（メチルモルホリニウム）エチル］カルボジイミドｐ−トルエンスルホネートを用いる。典１的には反応温度はｌＯ乃至３５℃ 間、特に２０乃至２５℃間である。

当該分野に精通せる者ｌ二とっては明らかな如く、ラセミ性スレ第３．５−ジヒドロキシカルボン酸はラセミ性シスラクトン（２種の立体異性体）を生じ、そしてラセミ性エリスロ３．５−ジヒドロキシカルボン酸はラセミ性トランスラクトン（２種の立体異性体）を生ずる。また３゜５−ジヒドロキシカルボン酸の単一エナンチオマーを用いる場合、ラクトンの単一エナンチオマーが得られる。例えば３Ｒ，５Ｓエリスロジヒドロキシカルポン酸のラクトン化により、４Ｒ１６Ｓラクトンを生ずる。

ｄ）によるエステル化は、例えばＲ１が上に定義した通りである化合物Ｒ，ＯＨの大過剰量を用いて、触媒量の酸、例えばＰ−トルエンスルホン酸の存在下において、例えば２０°Ｃ乃至４０℃の温度で普通行われる。またエステル化は、まず対応するラクトンを生成させ、このものを不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフランの如きＬ−チルまたは液体ならば式Ｒ，ＯＨのアルコール中にて、０乃至７０℃、好ましくは２０乃至２５℃でＭ２＋″″ＯＲＩ　（Ｍ：”　−Ｎ　ａ＋　またはＫつと反応させることによって起こる。

反応ｂ）における保護基の例は大きな基２個よｆ二は３個を有する三置換されたシリル基である：大きな基はａ）Ｃ，〜Ｃ，第＝第一キル、例えばｔ−ブチル、及びｂ）ｙエニルよりなる群から孤立に選ばれ、該フェニル基は未置換であるか、または２個までのＣい、。アルキル、クロロ、ニトロもしくはトリフルオロメチル置換基で置換されていてもよいか、或いは未置換であるか、または１個もしくは２個の該アルキル、クロロ、ニトロもしくはトリフルオロメチル置換基で置換されていてもよいフェニルまたはベンジルでｐ−位置に一置換されていてもよく、そして小さな基は直鎖状Ｃ０〜。アルキルである（好ましい基はジフェニルｔ−ブチルシリルである）。

脱保護は普通の方法において、例えばジフェニル−ｔ−ブチルシリルを除去するために、無水不活性有機溶媒、好まＩ２＜は氷酢酸を含むテトラヒドロフラン中にて、Ｏ乃至５０℃の温度、特にＲ，Ｔ、で、フルオライド試薬例えばフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いて、温和な条件下で開裂させることによって行われる。また亜群１ｂ”ｌｅの化合物を酸付加塩をで製造することができ、かかる製造は普通の方法で行われる。適当な酸の例は塩酸である。

必要な出発物質は例えば次の反応式または後記の実施例に述べた如くして製造することができる。

次の反応式において、試薬８１１には米国特許第４，５７１゜４２８号（１９８６年２月１８日発行）に記載された如くして得られ、該特許を本明細書に参照として加える。化合物Ｂ１１１のスレオ対エリスロ型の割合を生成物ＢＩ［及び１２（ｂ−ｅ）”において持続させた。エリスロ型が好ましい。また化合物Ｂｍのキシル（ｃｈｉｒａｌ）特性により対応するゴナンチオマー的に一致する生成物を生ずる。このために、化合物Ｉの特定のエナンチオマーが得られる。

３Ｒ，５Ｓ−型における化合物Ｂｍの製造は米国特許第４，６７７．２１１号及び同第４．６１３．６１０号、並びにＷ○第８６１０７０５４号に開示されており、これらの特許を本明細書に参照として加える。

方法ｅ：に用いたテッペ（Ｔｅｂｂｅ）試薬はジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ４　（Ｊ、　Ａ＋＊−Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）　ｌ　０２．３２７０、（１９８０）及びボジャラ（Ｐｏｈｊａｌａ）　、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒ。

ｃｙｃｌｅｓ）　２．５８５（１９７４）に記載された如くして製造することができる。

基本インドリジン環構造を有する化合物、即ち、化合物Ｈ■はボジャラ、アクタ・ヘミ力・スカンジナビア（Ａｃｔａ　Ｃｈｅ＠ｉｅａ　５ｃａｎｄｉｎａｖｉａ）Ｒ３０，１９８及び５１２（１９７６）に記載された方法と同様にして製造することができる。

基本アザインドール環構造、例えば化合物Ｂ■、ＣＶＳＤＩＶ、ＦＶＩ及びＫＶの製造に対する下記の別法はカナディアン・ジャーナル・オプ・ケミストリイ（Ｃａｎａｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅ＋ａｉｓｔｒｙ）　４４．２４５５　（１９６６）；ケリイ（Ｋａｌｌｙ）　等、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエテ４　（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｅ、　）　（１９７０）　３０３及びベルギー国特許第８４０．３６２号から知ることができる。

略号：ＮＢＳ　Ｎ−プロモコハル酸イミドＥｔ　エチルＴＨＦ　テトラヒドロ７ランＬＡＨ水素化リチウムアルミニウムＰＴＳｐ−トルエンスルホン酸ＬＤＡ　リチウムジイソプロピルアミドＮ−Ｂｕ−ＬｉＮ−ブチルリチウムＳＯ２〆　ベンゼンスルホニル上に定義してない可変因子：Ｒ，、はＣ１〜３アルキル、好ましくはエチルである。

Ｒ１７は低級アルキル、例えば直鎖状０１〜４アルキル、例えばエチルである。

Ｒ，、はアリルまたはＣ１〜４アルキル、好ましくは第三ではない、例えばメチルである。

Ｒ”　は直鎖状Ｃ８〜、アルキルである。

ＡＫ　はアルカリ源、例えばＬＤＡまたはｔ−ブチルリチウムである。

ＡＫ＋はアルカリ金属陽イオン、例えばしけである。

■　は離脱性基、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはクロロ並びにアルキル及びアリールスルホニル基、例えば０１〜。

アルキル、或いは未置換またはＣ１〜、アルキルで一置換されたフェニル、例ｔｌｆｐ−トルエンスルホニルでアル。

Ｔ　はアシル化剤の離脱性基、例えばアセチルクロライドに対するクロロ、または無水酢酸に対するＯ　Ｃ０ＣＨａである。

Ｐ！　はすでに定義したＰ′の如き保護基またはトリ（Ｃ＋〜４）アルキルシリル基、例えばトリメチルシリルである。

Ｑ　は通常その場で用いられるアルカリ金属塩である。

［コ　は付加物または複合反応生成物であり、このものを加水分解または分解させるために次の停止工程において反応させる。

五」登 ”’　Ｌｌ’）　Ｃ５Ｅ　Ｅ　Ｅ上記の条件はかかる反応に対ｌ１、ては大部分従来通りであり、特定の中間体／目的生成物に従って普通の方法で変えることができる。この条件は例えばモル比、温度、反応時間等に適用され、用いる反応体及び条件に基すいて当該分野において十分に硫化された原則に従って選ばれる。

上に述べた試薬及び出発物質、例えば化合物Ｂ■、ＣＶ、Ｃ■、（：■、Ｃ■、Ｉ）ＩＶ、ＤＶ、Ｄ■及びＤ■は公知であり、公知の方法によって得られるか、或いは未公知の場合、公知の同族体の製造に対してヌ献１：報告さ７１．、　ｆ一方法を適用しで得る。でとができる；ある化６物は市販品である。

例えば化合物Ｂ％ＴＩ、ＣＶ、ＤＩＶ、ｒ−’ｖ＋及びＫＶ、並びｉ：ソノ製造ハ特許第８４０．３６２号。

本明細書に述べｊｌ實生成物及び中間化合物を回収し、そして必要に応じて、普通の方法、例えば結晶化、蒸留まｔ−はりｌニアマドグラフ法、例えばカラムもし７くは薄層クロマトグラフィー、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。

試薬及び立体異性体の混合物である反応生成物（シス、トランス及び光学的）を適当な合成段階のいずれかで、普通の方法によって分離することができる。かかる方法には再結晶、タロマドグラフィー、例えばＨＰＬＣ，光学的に純朴な酸及びアルコールによるエステルの生成、アミドの生成、並びに光学的純度の保存による次の再転ｌこよる塩が含まれる。例えば式１のラクトンタイプの目的生成物のジアステレオ異性体（−）−α−す７チルフ工ニルメチルシリル誘導体を普通の方法によつて、例えば米国特許第４．６１．３．６１０号に記載されて如くして分離する二とかできる。

ピソティヒ反応（方法ｂ３）において、化合物Ｂ１１１の代りに式ＢＩＩＩａまたはＢＩ［［ｂの４Ｒ，６５−ピラニル−アルデヒドを用いる場合、化合物Ｂ１１の対応する置換されたービラニル同族体が得られ、このものを４Ｒ，６Ｓ型を有する対応するラクトン最終生成物（Ｉ４’）に変えることができ、このものを３Ｒ，５３型を有する対応する化合物！、但し、Ｚ＝ａ、）、例えば夏２°１に転化することができる。化合物ＢＩＩＩａ及びＢＩ［［ｂは公知であり、オレフィン性ラクトンを製造する際の用途は文献、例えば米国特許第４．４．７４．９７１号及び世界特許出＠ｗｏ第８６１００３０７号［米国特許第４，６１３．６１０号（１９８６年９月２３日発行）に対応する１に開示されている。

化合物ＢＩ［ＩａまたはＢＩＩＩｂを用いて得られたＡ−ａ）及びＺ＝ｂ）である中間誘導体を、方法ｇ１の条件下で水素添加することにより、Ａ−−ＣＨ２ＣＨ２−及びｚ−ｂ）である対応する化合物に転化することができる。

次の特性の１つまたはそれ以上を有する化合物■が好ましい：ａ）Ａ＝　（Ｅ） −ＣＨ−ＣＨ− ｂ）Ｚ＝ａ）ｃ）Ｚ＝ａである場合、Ｒ，−Ｍ、特にナトリウム。

ｄ）１個のＹ−Ｈの場合、これは好ましくはＹ４であり、ｅ）Ａ＝ａ）及びＺ＝ａ）である場合、３Ｒ，５Ｓ型の光学的活性異性体。

式Ｉの化合物は殊に３−ヒドロキシ−３−・メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ −ＣｏＡ）還元酵素の拮抗阻害剤として薬理学的活性を有し、従って、次の試験において立証される如く、コレステロール生体合成の阻害剤である：其慧Δ：　ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の試験管内ミクロソーム評価分析：ヨーロッパ特許第１１４０２７号または同第１１７２２８号に記載された如く（投薬量範囲ｏ、ｏｏｏｓ〜２，０００μｇ）蓋錬旦：　生体内コレステロール生合成阻害試験：ヨーロッパ特許第１１４０２７号または同第１１７２２８号に記載された如く（投薬量範囲０．０１〜２００ｆｆ１ｇ／にい。

かくして、化合物は低脂肪蛋白質剤（ｔｘｙｐｏｌ　１ｐｏｐｒｎｔｅｉｎｅＩＩｌｉｃ）及び抗−・アテローム性動脈硬化症剤としての用途を示唆し−Ｃいる。

指示した如く、低脂肪蛋白質症及びアテローム性動脈硬化症の処置に使用するための適当な１日当りの投薬量は約０．１〜２０００＋ｏｇ、好ましくはｌ−１４０哩であり、適当には１日１回または１日に２〜４回に分割した投薬量で投与する。経口投与に対する典型的な投与単位には０．０２５−５００ｍｇ、好ましくは０−２５−５００ｍｇ、特に０．２５〜７０ｍｇを含ませることができる。

従って、まｊ二本発明は遊離酸型またはその生理学的に許容し得るエステルもしくはラクトン或いは製薬学的に許容し得る塩型における式Ｉの化合物の投与による過脂肪蛋白質症またはアテロ−１、性動脈硬化症の処置方法並びに薬剤として、例えば低脂肪蛋白質剤及び抗−アテローム性動脈硬化症剤としての用途に対する化合物に関する。

本化合物を単独で或いは製薬学的に許容し得る希釈剤または担体及び場合によっては、他の賦形剤との混合物として投与することができ、そして錠剤またはカプセル剤の如き形態で経口的に、或いは注射可能な溶液または懸濁液の如き形態で非経口的に投与することができる。

製造及び投与の容易さの観点から好ましい組成物は固体の組成物、殊に錠剤及び硬く充填しｊ二または柔らかく充填してカプセル剤である。

またかかる組成物は本発明の一部を構成する。

以下の実施例は本発明を説明するものであり、実施例中、全ての温度はでである。

実施例１エチル（Ｅ）　−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−ＩＨ−ピロロＥ２．３−ｂ］　ピリジン−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエート（エリスロ）化合物１ｅ、但し、Ｒ＋−イソプロピル、Ｒ２ −４−フルオロフェニル、Ａ−（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−及びＺ＝ａ）工＠１　：ｌ −（４−フルオロフェニル）−２−プロパノン−２〜ピリジニルヒドラゾン冷却器を固定した容器中にて窒素下で、２−ヒドラジノピリジン２１゜８ｇ　（０，２Ｍ）及び４−フルオロフェニルアセトン３０．４１１　（０，２Ｍ）を８０〜９０℃に約３０〜６０分間加熱した。トルエンを加え、全ての水が共沸的に留去されるまで、混合物を還流させた。次に混合物を蒸発乾固させ、黄色ゴムとして本工程の粗製の生成物を得た。このゴムを減圧下で蒸留しく約５０ミクロンで１５０〜１６０℃）、本工程の生成物（黄色ゴムとして）を得た。

工程２　：　３−　（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ＩＨ−ピロロ」？工と目りらＶ乏こ−、−−−−−−−−−−−、−−−−−−−窒素下にて、ジエチレングリコール３ＱＱｍ（中の上記工程ｌのヒドラゾン生成物３３ｇ　（０，１３６Ｍ）を７〜８時間還流（約２５０°Ｃ）させ、次に水で反応を止めた。

固体が沈殿し７、これを濾過によって回収し５ｔ；。固体分を石油エーテルで洗浄し、はとんど蒸発乾固させ、淡褐色の固体を得た。この固体を多量の酢酸エチルで処理した。一部分固体が残り、このものを濾過によって捕集し、乾燥し、やや固自の固体（融点２２４〜２２７°Ｃ）を得た。炉液を乾燥し、次に木炭で処理し、沈殿し始めるまで濃縮した。固体を濾過によって捕集し、エーテル／石油エーテル（５０１５０）で洗浄し、黄色固体（融点２２２〜２２６°Ｃ）を得た。

固体の収獲物を合せ、下記の工程３に用いるための本工程の表題生成物を得た。

この生成物はまた３−（４−−ｙルオロフェニル）−２−メチル−７−アザインドールと呼ぶこともできる。

工程３：１−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ＩＨ−ピロロ　２．３−ｂ　ピリジン上記の工程２のアザインドール生成物４．１５ｙ　（α、ｏ＋ｓ４Ｍ）Ｄ。

び無水酢＠１００ｍ１２を窒素下にて約１００℃に約２時間加熱した。混合物を冷却し、次に蒸発乾固させて残渣を得た。残渣をエーテルと共に砕解し、クリーム色の固体（融点８４〜８７℃）を生じ、これを濾過によって回収した。炉液を蒸発乾固させて残渣が得られ、このものを塩化メチレンに溶解し、シリカを通して濾過し、濃縮して黄褐色のねばつく固体が得られ、このものをエーテル／石油エーテル（１：　１）と共に砕解した後、クリーム色の固体（融点８４〜８６℃ ）を得た。双方の固体収穫物を合わせ、下記の工程４に用いた。

工程４：１−（１−メチル−ニス−１−エニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ）ピリジン上記の工程３のアセチル生成物０．６７８９（０，００２５３Ｍ）　、無水トルエン（分子ふるい上で乾燥しｔ；もの）２０−１無水ＴＨＦ　（ＬＡＨ上で蒸留し、たもの）１ｍ（ｌ及び無水ピリジン２滴の溶液を窒素下で約−４０℃に冷却し、これにテッペ試薬５．１ｍ４を徐々に加えた。得られた混合物を約−４０℃に３０分間保持し、次に室温に加温した（３／４時間にわたる）。エーテル２０ｄを加え、混合物を約Ｏ ℃に冷却しＩ；。次いで混合物にメタノールｌ−を滴下した。得られた混合物を室温で約６４時間放置した。

次に混合物をセライトを通して濾過し、次に洗液として酢酸エチルを用いて、アルミナ［ウオールム（Ｗｏｅｌｍ）　Ｂ、　Ａｃｔ、Ｉ　］　を通して濾過した。

次に混合物を蒸発乾固させ、橙色のゴムが得られ、このものを分取プレート上でクロマトグラフィーにより、エーテル／石油エーテル（４０／６０）で展開してｆ１４製した。主バンドを酢駄エチルで溶離し、融点８４〜８７℃のやや黄色の固体として本工程の表題生成物を得た。

工ｓｓ：ｉ−イソプロピルー２−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−ＩＨ −ピロロ　２．３−ｂｌ　ピリジン上記工程４のオレフィン性生成物３３０ｎｇ、！ｆｉＯ％エタノール２゜ＩＩＩＱ及び炭素に担持させた５％パラジウム１００ｍｇをパル（Ｐａｒｒ）容器に入れた。水素ガスを４０〜５Ｑｐｓｉで加え、室温で約１６時間保持した。

次に酢酸エチルを加え、混合物をセライトを通して濾過し、次に蒸発乾固させ、やや帯黄色のゴムとして本工程の表題生成物が得られ、このものは放置した際に固化し、淡いクリーム色の固体になった（融点５７〜６８℃）。

工程６：ｌ−イソプロピル−２−ブロモメチル−３−（４−フルオロフェニル） −１Ｈ−ピロロ［２，：３−ｂｌ　ビリジント記工程５のＮ−イソプロピル生成物５６０ｍｇ（２，０９ｍＭ）　、四塩化炭素（分子ふるいで乾燥したもの’）４０ｍＱ、、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（再結晶したもの）３７６ｍｇ及び過酸化ベンゾイル１１７．４ｍｇ（０，４６ｍＭ）を窒素下で混合した。この混合物を標準１５０ワツト白熱ランプで約８０℃に１時間加熱した。

混合物を室温に冷却し、次にエーテルを加え、混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過ｊ７た。次に炉液を蒸発乾固させ、黄色ゴム状固体と１、て本工程の生成物が得られ、このものを下記の工程７に用いるまで、Ｎ、下にて冷凍しｔ；。

工程７：ジエチル［［３−（，４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂｌ　ピリジン−２−・イル］メチル］ホスホネートトリエチルホスファイトｌＱｍｉｌ中の上記工程６のブロモ−生成物０．９５ｇを窒素下にて約１４０℃に約４時間加熱しｔ；。

次に混合物を冷却し、蒸発乾固させ、粗製の生成物１−３７３＋ｎｇが得られ、このものをクロマトグラフィー（分取プレート）によって石油エーテル／エーテル（６０／４０）で展開して精製し、主バンドを酢酸エチルで溶離し、黄色ゴムとして本工程の表題生成物が得られｔ：。

工程８：エチル（Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂｌ　ピリジン−２−イル］−（３，５−ジ（ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ））−ヘプト−６−エノエート（エリスロ）無水ＴＨＦ１２ＩｎＱ中の上記工程７のホスホネート試薬２３２ｍｇ（０゜５７４ｍＭ）を窒素下で−２０乃至−３０℃に冷却し、これに１．９ＭＬＤＡ（シクロヘキサン中）０．３６２ｍＱ（０，６８８ｍＭ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次に無水ＴＨＦ１５ｍｆｆ中のエチルエリスロー３，５−ジ（ジフェニル−ｔ−ブチルシロキシ）−６−オキソ−ヘキサノエート４７０．５１Ｔ１ｇ（０，７４２ｍＭ）を加えた。混合物を約−３０℃で約４５分間撹拌した。

次に混合物の反応を飽和塩化アンモニウム溶液で止め、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥し、ノリ力ゲルのパッドを通して濾過し、蒸発乾固させ、残渣（橙色のゴム）として本工程の粗製の表題生成物を得た。

残渣をクロマト・グラフィー（分取プレート）によって石油エーテル／エーテル（６０／４０）で展開して精製した。３本の主バンドの第二（最も大きい）バンドを酢酸エチルで溶離し、淡い帯緑−黄色のゴムとして本工程の表題生成物を得た。

工程９：エチル（Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂｌ　ピリジン−２−イル］二」しユ５−ジヒ−ドＥ−±−に二さ／上二β−：壬−４３：上−（モｌ　３−）無水ＴＨＦ　（ＬＡＨ上で蒸留したもの）３０ｍｆ２中の上記工程８の保護された生成物０．５７５ｇ　（約０．６２８ｍＭ）　、７−／化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中ＬＭ）２．５ｍ１２（２，５Ｍ）及び氷酢酸０−１４ｄ（２，５ｍＭ）の混合物を窒素下にて室温で約１８時間撹拌した。、混合物を乾固させ、暗色のゴムとして本実施例の粗製の表題生成物が得られ、このものをクロマトグラフィー（分取プレート）によって塩化メチレン／メタノール（９５：　５）で展開して精製した。主バンドを酢酸エチルで溶離し、融点１２０〜１２３°Ｃの淡黄色の固体として本実施例の表題生成物を得ｔ；（約９７％エリスロ）。

実施例２エチル（Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂｌ　ピリジン−２−イル］−３，５−ジヒドロキ・シーヘプト− ６−エノエート（エリスロ）化合物１ｅ、但１２、Ｒ１−メチル、Ｒ，＝−４− フルオロフェニル、八−（Ｅ）〜・〜ＣＨ−ＣＨ−及びＺ＝ａ）工［１：　１− （４−フルオロフェニル）　２−エタノン、２−ビリジルヒドラゾンディーシースターク（ＤｅａｎＳｔａｒｋ）　トラップを備えた容器中で、４− フルオロフェニルア七トアルデヒド約１６ｇ　（０，１１６λ１）及び２−ヒドラジノピリジン！２．６ｇ　（０，１１６Ｍ）を窒素ガス雰囲気下にて約８０〜９０℃に３０〜６０分間加熱した。次にトルエンを加え、反応混合物を、全ての水が除去されるまで（約４時間）、ディーシースタークトラップを用いて還流させた。これによって黄−橙色の溶液が得られ、この溶液を蒸発乾固させ（真空下）、橙色粘性液体として本工程の表題生成物を得た。

工程２　：　３−　（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン容器中のジエチレングリコール約３００ｍ１２中の上記工程ｌの粗製の生成物約２７ｇを窒素下で約７時間還流（約２５０℃）させた。内容物を冷却し、次に水で反応を止め、黄色沈殿物を生じた。沈殿物を水で十分に洗浄し、次に石油エーテルで１回洗浄した。生成物を酢酸エチルに溶解し、沈殿し始めるまで蒸発濃縮した。沈殿物を濾過によって回収し、まず冷酢酸エチル、次に石油エーテルで洗浄し、黄色固体（融点１９０〜１９２℃）として本工程の表題生成物を得た。

工程３：１−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−ＬＨ−ピロロ［２，３− ｂｌ　ピリジン水素化ナトリウムの５０％分散体（パラフィン中）０．４８ｇ　（１０ｍＭ）、無水キンレン（分子ふるい上で乾燥したもの）４〇−及び上記工程２のアザインドール生成物１−９４ｇ　（１，ＯｍＭ）を窒素下で容器に入れた。混合物を３時間還流させ、次に室温に冷却した。無水キシレン（分子ふるい上で乾燥したもの）１０ｄ中のヨウ化メチル２．８２９（２０ｍＭ）を徐々に加え、混合物を約２時間還流させた。

次に叉ｚヱ合物にニタノールを注意して加えた（未反応水素化物を分解するため）。混合物を冷却し、キシレン溶液を２Ｎ塩酸で抽出した（一部懸濁を生ずるが、濾過によって除去）。水性酸（反応生成物を含有）を塩基性にし、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を乾燥し、次に蒸発乾固させ、褐色のゴムを得た。このものを塩化メチレンに溶解し、これに少量の無水硫酸ナトリウム及び木炭を加え、次にシリカゲルを通して、塩化メチレンで溶離しながら濾過し、淡黄褐色の固体（融点９５〜９８℃）として本工程の表題生成物を得た。

工程４：ｌ−メチル−２−ホルミル−３−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ　ビリジ’ｚ、−一一−−〜−−無水ＴＨＦ　（水素化リチウムアルミニウム上で蒸留したもの）６５ｍＱ中の上記工程３の生成物１．０５ｇ　（４，６５ｍＭ）を窒素下で容器に入れ、この溶液を約−４０乃至−５０℃に冷却した。反応混合物にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ）　３．５３ｍｆｆ　（５，６１ｍＭ）を−４０乃至−５０℃で徐々に加え、混合物を室温に１時間保持した。（帯赤色が発展した）。乾燥ギ酸エチル（９７％）（分子ふるい上で乾燥したもの）３．２−を約−４０乃至−５０℃で加え、混合物を２時間撹拌しｆ−、その色は黄色になった。次に混合物を室温にし、約１６時間保持した。次の飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて混合物の反応を止め、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、次に蒸発乾固させ、残渣を得た。残渣をクロマトグラフィー（分取プレート）によって塩化メチレンで展開して精製した。一番最初に移動する重いバンドが本工程の生成物を含み、酢酸エチルで溶離することによって黄色固体として回νされた（Ｍ主バンドは出発物質を含んでいた）。

工程５　：　３−　［１−メチル−３−（４−フルオロフェニル）］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル１プロブ−２−エナール無水ＴＨＦ　（ＬＡＨ上で蒸留したもの）１５ｍＱ中のシス−１−ブロモ−２−エトキシエチレン（純度９５％）０．３０２０１ｇ（２ｍＭ）を窒素雰囲気下で約−７０°Ｃに冷却し、これにｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ）２．３５ｏ＋ｆｆ（４ｍＭ）を加えた。混合物を約−７０”Ｃで２時間撹拌した。無水ＴＨＦ　（ＬＡＨ上で蒸留したもの）ｌｏ＋ｎ＋２中の上記工程４の生成物２５４ｍｇ（１ｍＭ）を徐々に加えＩ；。混合物を約−７０”Ｃで２〜３時間撹拌した。次に冷却しながら、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を止めた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、次に蒸発乾固させ、黄色ゴムとして中間生成物が得られ、このものを９０％水性ＴＨＦ約５０ｍ＋２及びｐ−トルエンスルポン酸 −水和物７５ｍｇの混合物に加えた。

混合物を約１６時間撹拌し、溶液を生じ、次にこれを１０％重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。１１１！出液を乾燥し、次に蒸発乾固させ、黄色ゴム様泡状物が得られ、このもの分取プレート上で、石油エーテル／エーテル（５０１５０）で展開してクロマトグラフィーにかけＩ；。主バンドを酢酸エチルで溶離し、粗製の物質を回収し、石油エーテル／エーテル（５０１５０）と共に砕解した際、融点１５５〜１６０℃の黄色固体として本工程の表題生成物を得た。

工程６：エチル（Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂｌ　ピリジン−２−イル］−５−ヒドロキシー３−オキソ−ヘプト−６−二ノエート無水ＴＨＦ　（ＬＡＨ上で蒸留したもの）’１５ｍＱ及びジイソプロピルアミン（ＬＡＨ上で蒸留したもの）３．６ｍ（２（２５，３６ｍＭ）を窒素下で混合して二陰イオン試薬（Ａ　ｍ）を製造した。この混合物を０℃に冷却し、１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中）　１６．２１ｍ＋１　（２５−９２ｍＭ）を加えた。１５分後、混合物を−３０乃至−４ＣＹ：に冷却し、アセト酢酸エチル（蒸留したもの）１．５ｔ＋Ｑ（１２ｍＭ）を加え、混合物を−３０乃至−４０℃で１時間撹拌した。

ＴＨＦ　（ＬＡＨ上で蒸留したもの）ｌＯｍ！２中の上記工程５のオレフィン性アルデヒド０．１ｇ　（０，３５７ｍＭ）に−３０乃至−４０℃で、二陰イオン混合物１０蛯を加え、この混合物を−３０乃至−４０℃で２時間撹拌した。

混合物の反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で止め（冷却しながら）、次に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥し、そして乾固させ、黄− 橙色の粘性液体が得られ、このものを分取プレート上で、塩化メチレン／メタノール（９８／２）で展開しながらクロマトグラフィーにかけ、大部分のバンドを酢酸エチルで溶離し、黄色ゴムとして本工程の表題生成物を得た。

工程７：エチル（Ｅ）−７−［３−（４−−ｙルオロフェニル）−１−メチル− ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂｌ　ピリジン−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ− ヘプト−６−二ノエート上記工程６のケト−ヒドロキシ−エステル生成物０．１１７ｇ　（０，２８５ｍＭ）を窒素下で無水ＴＨＦ　ＣＬＡＨ上で蒸留したもの）２０ｍａ、メタノール５ｍＱ及び１Ｍトリエチルポラン（ＴＨＦ中）０．３７ ℃ｍＱ（０，３７１ｍＭ）と混合した。混合物中に室温で空気２．３−を徐々に吹き込み、次に２時間撹拌した。

混合物を一７５°Ｃ以下に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム１４．７ｍｇ（０，３８８ｍＭ）を一度に加え、生じた混合物を一７５℃以下で３時間撹拌した。

まだ冷却された混合物に酢酸０．２ｍＱを加え、混合物を約１６時間にわたって徐々に室温に加温した。

次に混合物をやや冷却し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させて残液を得た。

残渣にメタノール１０１１１４を加え、混合物を室温で撹拌した。次に混合物を２時間還流させ、クロマトグラフィーによって分離した（塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用いて分取プレートを展開した）。第二の大部分のバンドを酢酸エチルで溶離し、溶媒を除去し、黄色ゴムとして本実施例の表題生成物を得た。

実施例３（Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−ＩＨ−ピロロ［３，２−ｂｌ　ピリジン−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６ −エノイツクアツシツド（ｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）、１．１−ジメチルエステル［Ｒ−（Ｒ＊　Ｓ！’）］　−−□化合物Ｉｂ、但し％ＲＩ−イソプロピル、Ｒ，−４−フルオロフェニル、Ａ−（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−及びＺ−ａ）工程１：１．１’−［チオビス（メチレン）１　ビス［４−フルオロベンゼン］　− 無水エタノール５００ｍＱ％硫化ナトリウム９水和物４１９　（０，１７２Ｍ）及び４−フルオロベンジルクロライド５０ｇ　（０，３５Ｍ）を徐々に還流温度に加熱し、そして１６時間還流させた。次に混合物を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム上で蒸発乾固させ、油として表題生成物を得た。

二１ｉ２　：　２−　［（４−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニルメチルチオ）］］メチルー３−ピリジンアミン３−アミノピリジン１．２９　（０，０１３Ｍ）及び乾燥塩化メチレン５５ｖｆｆを一６５℃に冷却した。ｔ−ブチルヒポクロライド１．４９　（０゜０１３Ｍ）を５分間にわたって滴下し、温度を一６５℃に保持しながら、混合物を２５分間撹拌した。上記工程ｌの生成物３．２ｇを５分間にわたって滴下し、反応混合物が暗褐色になるまで、４０分間撹拌した。メタノール９−中のナトリウムメチレート１．４ｓ　（０，０２６Ｍ）の溶液を加えた。温度を一６５°Ｃに１時間保持し、次に混合物を４０℃に加熱し、そして１６時間保持した。反応混合物を冷却し、冷水を加え、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、粗製の褐色油を得た。粗製の生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにかけ、表題の生成物を得た（融点１１４〜１１６℃）。

工１ｉ３　：　２−　（４−フルオロフェニル）−メチル−３−ピリジンアミン上記工程２の生成物１７ｇ及び無水エタノール５００＋＋＋Ｑを乾燥窒素下で３０分間のわたり４０℃に掃引加熱した。混合物を室温に冷却し、活性化したラネーニッケル２２９を加え、徐々に４０℃に加熱した。４時間後、混合物をセライトを通して濾過し、炉液を乾固させ、粗製の褐色油として表題生成物を得た。

工程４　：Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−メチル−ピリジン−３−イル］アセトアミド上記工程３の生成物１０．４４ｇ及び無水酢酸４０ｖａＱを徐々に４０℃に２時間加温した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。残渣に石油エーテルを加え、表題生成物を得た（融点１６５〜１６７℃）。

工程５　：　３−　（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｂｌ　ピリジン上記工程４の生成物１ｇ、ダウサーム６０−及び五酸化リン１．２９を還流温度に４５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノール２７ｍＱを加え、１時間撹拌しＩ；。２Ｎ塩酸６０ｍｆｆを加え、混合物を１時間撹拌し、エーテルで抽出した。抽出液を濾過し、水層を酸性にし、氷を加え、次に混合物が塩基性になるまで、２Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。

塩化メチレンで抽出し、乾燥し、蒸発乾固させ、そしてクロマトグラフィーにかけＩ；後、表題の生成物が得られた（融点１９９〜２０６℃）。

上記工程５の生成物を実施例１１工程３〜７と同様の工程に付した場合、次の生成物が得られｔ；：工程６　：　ｌ−［３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−ＩＨ−ピロロ［３，２−ｂｌ　ピリジン−１−イル］エタノン（融点１２２〜１２７℃）。

工程７　：　３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−（１−メチルエーテル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂｌ　ピリジン（濃い賞色油）。

工程８　：　３−　（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−イソプロピル −ＩＨ−ピロロ［３，２−ｂｌ　ピリジン（融点１５３〜１５７℃）。

工程９：２−ブロモメチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル −ＩＨ−ピロロ［３，２−ｂｌ　ピリジン。

工程１０：　［３−（４−フルオロフェニル）−１−イングロビルーＩＨ−ピロロ［３，２−ｂｌ　ピリジン−２−イル］メチルージエチルエステリンｒｊｉ。

工程１１　：　（Ｅ）　−７−［３−（４−−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−ＩＨ−ピロロ［３，２−ｂｌ　ピリジン−２−イル］−３，５−ジ［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニル−シリルオキシ］−ヘプト−６−二ノイツクアツシツドｌ、１−ジメチルエチルエステルジイソプロピルアミン１　３１１ｇ（０．１　３ｍＭ）及び乾燥ＴＨＦ２ｍ１２に０〜５℃でｎ−ブチルリチウム０．０８ａ＋ｆｆ（０．１　３ｍＭ）を加えた。１５分後、乾燥ＴＨＦ中の上記工程１０の生成物４　９ｍｇ（０　、　１　２　ｍＭ）を−３５℃で加え、２時間撹拌し、温度を一１０℃に上昇させた。混合物を一３０℃に冷却し、ＴＨＦの最小容量中の［Ｒ−（Ｒ寧Ｓ本）］３、５−ジ［（１，ｌ−ジメチルエチル）ジフェニルシリルオキシ］−６−オキソ、−ヘキサン酸−１．１−ジメチルエチルエステル１０４Ｉ１１ｇ（０．１５ｍＭ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、温度を室温に上昇させ、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、乾固させ、クロマトグラフィーにかけ、濃い賞色油として表題の生成物を得た。

工程１　２　：　（Ｅ）　−７　−　［３−　（４−−フルオロフェニル）−１ −イソプロピル−ＩＨ−ピロロ［３．ｉｂ］　ピリジン−２−イル］−３．５− ジヒドロキシーヘプト−６一二ノイックアッシッ上記工程１１の方法を用い、そ【２て上記実施例１．工程９と同様の方法を用いて、本実施例の表題生成物を得ることができた（融点６２−６５℃）。

実施例４（Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−インプロビル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂｌ　ピリジン−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６ −エノイツクアツシツド、ｉ、ｉ−ジメチル−チルエステル塩酸塩［Ｒ（Ｒ＊　Ｓ＊　）］化合物Ｉ　ｂ、　但し、Ｒ１−イングロピルｓ　Ｒ＊　ｍ４−フルオロフェニル、Ａ＝　（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−及びＺ＝ａ）無水エーテル４−Ｉ：上記実施例３の生成物２５ｍｇ（０，０５３ｍＭ）を室温で加えた。この混合物に塩化水素ガス１９０η（５，３ｍＭ）を加えた。生成物を炉別し１１、淡黄色の結晶性固体とり、て本実施例の表題生成物を得た（融点１１８−１２２℃）。

本実施例の方法をくり返し行うが、但し、出発物質として上記実施例１の生成物を用い、まＩ；上記実施例２の方法によ−って、対応するその塩酸塩を得ることができた。

実施例５ナトリウム（Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−ＩＨ− ピロロ［２，３−ｂｌ　ピリジン−２−イル］・−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エノエート化合物ｉｅ、但し、Ｒ，−メチル、Ｒ２−４−フルオロフェニル、Ａ−（Ｅ）− ＣＨ−ＣＨ−一及びＺ−ａ）Ａ）エタノール１５ｍＱ中の上記実施例２の生成物４３１１１ｇ（０，１０４ｍＭ）の溶液に室温で水３ｍＯ及び１．Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０−０９９ｍ１２（０，０９９ｍＭ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。

混合物を蒸発乾固させ、残渣を得られ、このものをクロロホルムに溶解し、次に再び蒸発乾固させた。残渣をクロロホルムに溶解し、蒸発乾固させ、淡い賞−橙色のねばつく固体として本実施例の生成物を得た。

Ｂ）本実施例の方法をくり返し行うが、但し、出発物質どして上記実施例１の生成物を用い、そしてまた上記実施例３の方法によって、対応するそのナトリウム塩が得られた。

実施例６エチル（Ｅ）　−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イングロビルーＩＨ−ピロロ［２，３−ｂ）ビリジ：／−２・・イル］−３，５−ジヒドロキシ− ヘプト−６−エノエー・ト（エリスロ）工程ｌ：ｌ−イングロビルー２−ジブロモメチル−３−（４−フルオロフェニル）ニー！、、且二くニジ１２．３二上１了旦２２〜−一一一、−四塩化炭素（分子ふるい上で乾燥したもの）４０ｍ１２中の１−イソプロピ＆　２−１９−ルー３−　（４−フルオｒｙ７．：ｒ：ニル）−１Ｈ−ピロロ［２゜３−ｂ〕　ピリジン（上記実施例１の工程５によって得られる）（Ｌ５４ｇ　（２ｒｎＭ）％Ｎ−ブロモコハク酸イミド（７１ｒ結晶させたもの）１６２８９　（７−１ｍＭ）及び過酸化ベンゾイルＯ，，０４８ｇ　（０，２ｍＭ）を窒素下で１５０ワツト光線下にｒ２時間還流さゼた。次に混合物を冷却し、固体を炉別し、そして蒸発乾固させ、黄色のねばつく固体として本工程の表題生成物が得られ、このものを直接法の工程に用いた。

工ｆｆ１２：ｌ−イソプロピル−２−ホルミル−３−（４−フルオロフェニル” ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂｌピリジン１００％エタノール３５ｍａ中の上記工程ｌの生成物１ｇを炭酸カルシウム（粉末）０．４９及び水１５−と混合した。混合物を約４時間還流させ、次に冷却し、水で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し１、蒸発乾固させ、暗コハク色のゴムが得られ、このものを分取プレート上で石油エーテル、／エーテル（８５／ｌ　５）を用いてクロマトグラフィ〜にかけ、最大の（３つの内の第二）大部分のバンドを酢酸エチルで溶離し、黄色固体として表題生成物を得た（融点９５〜・−１ｏｔ’ｃ）、。

上記工程２の生成物を用いて、そして上記実施例２の工程５〜７の方法に従って、本実施例の表題生成物が得られた。

対応するナトリウム塩を例えば水酸化ナトリウムで加水分解することによって得ることができた。

実施例７エチル（Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１〜イソグロビル−４Ｈ −ピロロ［３，２−ｃｌ　ピリジン−２−イル］−３゜５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エノエート化合物Ｉ　ｃ　、但し、Ｒ１−イングロビル、Ｒ，−４−フルオロフェニル、Ａ −（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−及びＺ−ａ）工程１：４−ヒドラジノピリジンＭＣＩ４ −クロロピリジンＨＣＩ　６．５６ｇ　（０，０４３７Ｍ）及び氷冷した水酸化ナトリウム（２Ｎ）２５ｍＱをＲ含しエーテルで抽出した。この溶液をＮａ２５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ、淡黄色の油を得た。この油を無水エタノール１５−中のＮＨ，ＮＨ，・Ｈ，０７，５，ｈ（０，１５Ｍ）に加え、密封容器中で１００℃に１６時間加熱しＩ；。冷却後、混合物を蒸発乾固さ什、エタノールを加え、再び蒸発乾固させ、淡緑色の固体として表題生成物を得た。

工程’２：１−（４−フルオロフェニル）−２−エタノン、４−ピリジルヒドラゾン上記工程ｌの表題生成物ｌ。４５５ｇ　（ｌｏｍＭ）、ｐ−フルオロベンズアルデヒドｌ−３８９（１０ｍＭ）及び無水酢酸ナトリウム０．１６４ｆ　（２０ｍＭ）を８０〜９０℃に３０〜６０分間加熱した。トルエンを加え、水を共沸的に４時間留去した。まだ熟い５ちに、不溶性固体を炉別し、ＣＨ２Ｃｌ、で洗浄し、そして乾燥し、た。ろ液を蒸発乾固させ、残渣をＣＨ，Ｃ１！に溶解し、シリカゲルを通して、まずＣＨ，Ｃ１，、次にＣＨｚＣ１ｚ／ＣＨｓＯｋｉ　（９５：　５）を用いて２濾過し、褐色ゴムとして表題生成物を得た。

工程３　：　３−　（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃｌピリジン上記工程２の粗製の生成物を上記実施例２の工程２ど同様の方法で処理した場合、暗赤色のゴムとして本工程の表題生成物が得られた。

工程４：ｌ−ベンゼンスルホニル−３−（４−フルオロフェニル）−ＬＨ−ピロロ［３，２−ｃｌ　ピリジン無水ＴＨＦ５−中の上記工程３の生成物１０６１１９　（０、５ｍＭ）を−７８ ℃に冷却した。ヘキサン中の１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウム０，３２３ｍ１２ｃｏ−，５２５ｍＭ）を加え、混合物を１時間撹拌し、一方、温度を０℃に上昇させた。次に混合物を一６０℃に再冷却し、ベンゼンスルホニルクロライド９７＋１１９　（０，５５ｍＭ）を加えた。−夜室温にした後、混合物の反応を水性ＮａＨＣＯ，で止め、酢酸エチルで抽出した。

Ｎ　ａ　ＨＣＯｓで洗浄した後、混合物をＮａ、Ｓｏ、上で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をエーテルと共に砕解し、生じた固体が沈殿し、これを乾燥し、本工程の表題生成物を得た。

工程５：１−ベンゼンスルホニル−２−ホルミル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロｅ＋　３，２−ｃ　ビリジ５と−−−−−無水ＴＨＦ４−中の上記工程４の生成物３５−３５−２ｕ（０−１を−４０乃至−５０℃に冷却した。

これにｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）０．０７５ｍＱ（０，１２ｍＭ）を徐々に加え、混合物を−４０乃至−５０℃で１時間撹拌した。ギ酸エチル０．１ｕ＋ｌ２（１，２ｍＭ）’に加え、−４０乃至５０℃で２時間撹拌した。

混合物の反応を塩化アンモニウム水溶液で止め、酢酸エチルで抽出した。生じｊ；溶液をＮａｚＳＯ。

上で乾燥し、蒸発乾固させた。得られた生成物をＣＨ，ＣＩ、／’ＣＨ＄ＯＨ（９８：　２）の分取プレートに加え、バンドを酢酸エチルでこの生成物を反応式４の反応工程ｍ３〜ｂ３に従って反応させ、本寅施例の表題生成物を製造することができた。反応するすＩ・リウム葉を例えば水酸化ナトリウムで加水分解することによって得ることができｔ−８実施例８エチル７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−・２・イントリジニル］−３．５−＝ジヒドロキシーヘブ１−−６−エノエー・ト仄上２ヱ飲 −−−−−〜〜〜−−−−一−−−−−−＝−−−−−、−２−−−−−−−− −−−−−−−−−−−１−１化合物１　ａ−但し、Ｒ１−４フルオロフエニル、’Ｈ２−イソプロピル、Ａ−（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−及びＺ＝ａ）工程１　：　２−　（４’−フルオロベ、／ジイル）−３−（２−ピリジニル）メチル４−フルオロベンゾイルアセテート３０ｇ　（０，１５Ｍ）ｔ２−ピリジンカルボキシアルデヒド１６．０５９　（０，１５Ｍ）に加えた。

次にピペリジン４滴を加え、混合物を室温で約１６時間撹拌した。次に混合物を約８０℃に約５時間加熱し、この間に、混合物は著しく濃くなり、本工程の粗製の表題生成物を生じた。次に混合物を冷却し、そして放置した際に固化した。固体分をくだき、メタノールで洗浄し、次に熱メタノールと共に砕解し、溶液を蒸発乾固させ、石油エーテル／メタノール（５０：５０）から結晶させ、本工程の精製された表題生成物が得られ、このものを下記の工程２に用いた。

工程２　：　２−（４−フルオロベンゾイル）−３−イソプロピル−３−（２− ピリジニル）プロパン酸、メチルエステル２Ｍイソプロピル塩化マグネシウム（ジエチルエーテル中）１．８９ｍ（１（０，００３５Ｍ）を乾燥ＴＨＦ２５＋＋＋０．に加えた。０℃でヨウ化第−銅［Ｃｕ　（１）Ｉ］　４０ｏ＋ｙ（０，ｉ７ｍＭ）を加え、混合物を・−７０℃に冷だし、た。乾！ＯＡＴ　ＨＦ　Ｓ　ｍｃ中の上記丁、稈ｌの２−グロベ：・酸ゴスチル１９を速かに加えｊ−０混合物の温度が一５０℃［，１昇し、次に−５０乃至−７０℃に３０分間保持した。次にヨウ化第−銅４０哩を加え、混合物を徐々に室温に加ａＬ、、そして約１６時間撹拌した。

次に混合物に飽和塩化ｒ″：−モニウム水溶液を加え、本工程の粗製の生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合液ｊ７、蒸発さぜ６粗製の生成物が得られ、このものをそのまま次の工程（工程３）に用いた。

工程３　：　３−（４−フルオロ）−１−イソプロピル−２−インドリジン−カルボン酸メチルエステル上記工程２の粗製の２−ビリジングロバン酸エステル生成物２３９を無水酢酸３００ｄに加えた。混合物を徐々に還流温度に加熱し１．３．５時間温和に還流させた。次に混合物を氷水及び２Ｎ　Ｎａ、ＯＨ０１５１２に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させ、本工程の粗製の表題生成物を得た。この生成物をシリカゲルを通してクロマトグラフィーによって精製した（酢酸エチル／ヘキサン（２０＝８０）で溶離）。フラクションを合液し、生成物を結晶化によって回収した（融点１３９〜１４２°Ｃ）。

工程４　：　３−　（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２−インドリジン−メタノール（また３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル− ２−ヒドロキシメチルインドリジンと称することもできる）乾燥ＴＨＦ　３００−中の上記工程３のインドリジン生成物５゜１ｇ（０，０１６Ｍ）を０°Ｃに冷却した。、ＬＡＨ１，８９を１時間にわたって徐々に加えた。撹拌しながら、混合物を冷却しく氷水浴）、酢酸エチルを滴下して未反応ＬＡＨを分解した。次に氷水を徐々に加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合液し、乾燥し、蒸発乾固させ、本工程の表閣生成物を得た（半固体として）６エ程５：３−（４−フルオロフェニルドリジン−カルホキ・、／アルデヒド上記工程４のアルコール生成物４，７ピ　（ｏ．ｉ７Ｍ）をトルエン２５０−に加えた。次に二酸化マンガン２０９を加え、混合物を徐々に還流温度に品熱した。Ｔ　Ｔ−　Ｃによって出発物質か残ってし・なり・ことかわかった場合（約１時間）、混合物をセライトを通して、濾過し、トルエン、次に塩化メチレンで洗浄し！＝。炉液（生成物を含む有機相）を蒸発乾固させ、本工程の表題アルデヒド生成物を回収した。

工１ｉ６：１−（２−エトキシエチニル）−　［３−　（４−フルオロツボニル）−１−イソプロピル−２−インドリジン］メタノール最初に、乾燥ＴＨＦ５ｍＱにシス−１−ブロモ−２−エトキシエチレン０、８　１　５ｇ　（５．６ｍＭ）を加えて試薬Ａ■を製造した一二の混合物を一７０℃に冷却し、１．７Ｍ　ｔ −ブチルリチウム６、４７Ｊ（Ｑ。Ｏｉｌ〜１）を滴下しｔ：６得られた混合物を一７０℃で１時間撹拌した。

上記の試薬溶液に乾燥Ｔ　Ｈ　Ｆの最少容量中の上記工程５のアルデヒド生成物１．４ｉｉ　（４．９ｍＭ）を加えた。得られｔ−混合物を一７０°Ｃで２時間撹拌した（出発物質が残らなくなるか、または微量のみになるまで）。

混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を合液し、乾燥し、残渣として本工程の粗製の表題オレフィン性生成物が得られ、このものを次の工程７に直接用いｊ；。

工程７　：　３−　ｒ３−　（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２ −イントリジニル］−２−プロペナール（トランス）上記工程６の粗製のオレフィン性生成物をＴＩ４Ｆ１６０ｍ１２及び水４（ＪｔｓＱ）混合物に加え、ｐ− トルエンスルホン酸１ｇを加えた。生じた混合物を室温で約１６時間攪拌した。

この混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。合液した抽出液を乾燥し５、次に蒸発乾固させ、高真空下に２時間元持した。次ｊこ生成物をフラノシー、７７０マトゲンフイーにかけた。

工程８：エチル７−　［１（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２− ・イントリジニルＨ−５−　ヒ１：・−ギ／・−３−Ａ−ギソー・＼ブドー６− エノエート（トランス）乾燥窒素雰囲気下で、シイソゲｒ７ビルアミン１．１３ｇ　（１　１．２ｍを乾燥ＴＨＦ５０ｍｆ２に加えて、まず試薬（Ｑ）を製造した；この混合物を０〜５ ℃に冷却し、これに１．５５Ｍｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中）　７．２２ｍ（１（１１−２ｍ１１）を滴下した。混合物を０〜５°Ｃ１：ｌ：１５分間保持し、次にアセト酢酸エチル（蒸留したもの）０．７２８９を滴下し、混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。

次にかくして製造した試薬混合物を一６０℃に冷却し、これに乾燥ＴＨＦの最少容量中の上記工程７のオレフィン性アルデヒド生成物０．８７２１ｙ　（２，８ｍＭ）を加え、混合物を約−６０乃至−７５℃で１時間撹拌した。

反応混合物を加温し、氷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出しｔ；。

合液しｔ；抽出液を乾燥し、次に蒸発乾固させ、本工程の粗製の表題生成物を得た。この生成物を、酢酸エチル／塩化メチレン（５：　９５　ｖ／ｖ）を用いて、フラッシュ蒸留し、精製されｊ；生成物（濃い暗色油として）が得られ、このものを次の工程９に用いた。

工程９：エチル７−１３−　（４−フルオロフェニル）−１−１ソブロピル−２ −イントリジニル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エノエート（トランス）上記工程８のケト−エステル生成物４３７ｍ９（１ｍＭ）を乾燥ＴＨＦ６０−１次に乾燥メタノール１５ｍ（２と混合した。ＴＨＦ中のＩＭ）リエチルボラン１．３−を室温で加えた。次に空気８−を加えた。この混合物を（室温で）２時間撹拌した。

次に混合物を一７２℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム５６ｍｇを加え、混合物を一７２℃で３時間撹拌した。更に水素化ホウ素ナトリウム３０ｍｇを加え、混合物を一７２°Ｃで更に１時間撹拌した。次に酢酸ｌ−を滴下した。混合物の温度を室温に上昇させた。混合物を室温に１６時間保持した。次に重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍ（２を加えた。更に水を加え、本実施例の生成物を酢酸エチルで抽出した。合液した抽出液を乾燥し、蒸発させ、本実施例の粗製の表題生成物を得た。この生成物を分取プレート上で、メタノール／塩化メチレン（５：　９５）で溶離しテ、クロマトグラフィーによって精製することができた、油；約９５：５でエリスロ異性体が主であった。

実施例９７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２−イントリジニル］−３゜５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩（トランス）化合物■ａ１但し、Ｒ，−４−フルオロフェニル５Ｒｔ−イソプロピル、Ａ−（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−及びＺ−ａ）゛　無水エタノール１４ｍｃに７−　［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２−イントリジニル］−３，５− ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、エチルエステル（上記実施例９）１４７．９ｍｇを加え、この溶液を５℃に冷却した。これにＩＮ水酸化ナトリウム水溶液０．３４ｍＱ　（０、３４ｍＭ）を滴下した６温度を上昇させながら、混合物を２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣が得られ、このものを高真空下にて４０℃に２時間保持した。塩化メチレンを加え、混合物を加温し、濾過し、冷エーテルを滴下し、固体が沈殿した。固体分を濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し、高真空下にて４０°Ｃで乾燥し、表題生成物が得られ、このものは２３０℃ 以上で分解し、約９：１でエリスロ異性体が主であった。

実施例８及び９の方法を適用して、次の化合物Ｉａが得られた、但し、Ａ−（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ，Ｚ＝ａ）、（約９＝１でエリスロ異性体が主であつｆ−’）　；　（表中、Ｅｔ−エチル、ｉｐ−イソプロピル及びｐｈ−フェニル）。

１０　４−Ｆ−ｐｈ　ＨＥｔ油１１　４−Ｆ−ｐｈ　ＨＮａ　固体、分解点〉２００°Ｃ１２ｉｐ　４−Ｆ−ｐｈ　Ｅｔ油１３　ｉｐ　＋ｔＦ−ｐｈ　Ｎａ　固体、分解点〉２２０℃次のデータが上記化合物に対して得られた。特記せぬ限り、データは２００ｍＨｚで測定したＮＭＲスペクトルである。シフトはテトラメチルシランに対するｐｐｍである。

略号：Ｓ−単一線ｄ−二重線ｄｄ−二重線の二重線を−三重線ｑ−四重線Ｑ−三重線ｍ−多重線ｂｒ−巾広いｂｓ−巾広い単一線ｄｑ−四重線の二重線ｄｔ−三重線の二重線実施例Ｎｏ。

国際調査報告一−シ拳−−・１−一■ｌ−１−１９−−−−＾−”””ＰＣＴ／ＥＰ８７１００５Ｌ１国際調査報告ＥＰ　８７００５１１５Ａ　ｉ８８：１８Ｐａｇｅ　２

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ式中、Ｙ１〜Ｙ６の１つは−Ｎ−であり、そして他は−ＣＨ−であり、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｘ１は▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１０及びＲ１６並びにＲ１１及びＲ１４は結合を形成し、Ｒ１は第一または第二Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２はａ）▲数式、化学式、表等があります▼ｂ）第一または第二Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ３〜６シクロアルキルｄ）フェニル−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここに、Ｒ５は水素、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、Ｃ１〜３−アルコキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシであり；Ｒ６は水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、フェノキシまたはベンジルオキシであり；Ｒ７は水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、フルオロまたはクロロであり；ｍは１、２または３であり；条件として、Ｒ５及びＲ６の多くて１個はトリフルオロメチルであり、Ｒ５及びＲ６の多くて１個はフェノキシであり、そしてＲ５及びＲ６の多くて１個はベンジルオキシであるものとし；或いはＹ１〜Ｙ４は−ＣＨ−であり、Ｘは−Ｎ−であり、Ｘ１は▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１０及びＲ１１並びにＲ１４及びＲ１５は結合を形成し；Ｒ１及びＲ２の各々は独立して、上記Ｒ２に定義したとおりであり、そしてＲ２は追加的に水素であることができ；Ａはａ）▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼またはｂ）−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここに、ｎは１、２または３であり；Ｚはａ）▲数式、化学式、表等があります▼またはｂ）▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここに、Ｒ６は水素、Ｒ９またはＭであり、ここにＲ９は生理学的に許容し得る且つ加水分解可能なエステル基であり、そしてＭは製薬学的に許容し得る陽イオンである、の化合物。
２．Ｙ１〜Ｙ４の１つが−Ｎ−であり、残りは−ＣＨ−であり、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｘ１が▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１０及びＲ１５並びにＲ１１及びＲ１４が結合を形成し；Ｒ１が第一または第二Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ２がａ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｂ）第一または第二Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ３〜６シクロアルキルｄ）フェニル−（ＣＨ２）ｎ− であり、ここに、Ｒ５は水素、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシであり；Ｒ６は水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、フェノキシまたはベンジルオキシであり；Ｒ７は水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、フルオロまたはクロロであり；ｍは１、２または３であり；条件として、Ｒ５及びＲ６の多くて１個はトリフルオロメチルであり、Ｒ５及びＲ６の多くて１個はフェノキシであり、そしてＲ５及びＲ６の多くて１個はベンジルオキシであるものとし；Ａがａ）▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ｂ）−（ＣＨ２）ｎ− であり、ここに、ｎは１、２または３であり；Ｚがａ）▲数式、化学式、表等があります▼ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここに、Ｒ８は水素、Ｒ９またはＭであり；Ｒ９は生理学的に許容し得る且つ加水分解可能なエステル基であり、そしてＭは製薬学的に許容し得る陽イオンである、請求の範囲１に記載の化合物。
３．Ｙ１〜Ｙ４の各々が−ＣＨ−であり、Ｘが−Ｎ−であり、Ｘ１が▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１０及びＲ１１並びにＲ１６及びＲ１５は結合を形成し；Ｒ１及びＲ２の各々が独立して、ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ｂ）第一または第二Ｃ１〜６アルキル、ｃ）Ｃ３〜６シクロアルキルｄ）フェニル−（ＣＨ２）ｍ− であり、そしてＲ２が追加的に水素であることができ、ここに、Ｒ５は水素、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシであり；Ｒ６は水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、フルオロまたはクロロであり；Ｒ７は水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、フルオロまたはクロロであり；ｍは１、２または３であり；Ａがａ）▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ｂ）−（ＣＨ２）ｎ− であり、ここに、ｎは１、２または３であり；Ｚがａ）▲数式、化学式、表等があります▼ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここに、Ｒ８は水素、Ｒ９またはＭであり；Ｒ９は生理学的に許容し得る且つ加水分解可能なエステル基であり、そしてＭは製薬学的に許容し得る陽イオンである、請求の範囲１に記載の化合物。
４．置換基が次の意味：Ｙ１またはＹ４が−Ｎ−であり、そして他が−ＣＨ−であり、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｘ１は▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１０及びＲ１５並びにＲ１１及びＲ１４が結合を形成し；Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１がＣ１〜２アルキルまたはイソプロピルであり、Ｒ２が▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここに、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の１つはフルオロであり、そして他は水素である、を有する請求の範囲１に記載の化合物。
５．置換基が次の意味：各Ｙが−ＣＨ−であり、Ｘが−Ｎ−であり、Ｘ１が▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１０及びＲ１１並びにＲ１４及びＲ１５が結合を形成し；Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１及びＲ２の各々が独立して、イソプロピルまたは▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そしてＲ２は追加的に水素であることができ、ここに、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の１つはフルオロであり、そして他は水素である、を有する請求の範囲１に記載の化合物。
６．ｉ）Ｙ４が−Ｎ−であり、そして残りが−ＣＨ−であり、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｘ１が▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１０及びＲ１５並びにＲ１１及びＲ１５が結合を形成し；Ｒ１がイソプロピルであり、Ｒ２が４−フルオロフェニルであり、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｚが上に定義した通りであり；ｉｉ）Ｙ１〜Ｙ４が−ＣＨ−であり、Ｘが−Ｎ−であり、Ｘ１が▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１０及びＲ１１並びにＲ１４及びＲ１５が結合を形成し；Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｚが上に定義した通りである、請求の範囲１に記載の化合物。
７．Ｒ８が上に定義した如きＭである請求の範囲６に記載の化合物。
８．Ｍがナトリウムである請求の範囲７に記載の化合物。
９．製薬学的に許容し得る希釈剤または担体と共に、適当ならば、遊離酸型、生理学的に加水分解し得る且つ許容し得るそのエステルまたはラクトン型或いは製薬学的に許容し得る塩型における請求の範囲１に記載の化合物からなる製薬学的組成物。
１０．薬剤として使用する、適当ならば、遊離酸型、生理学的に加水分解し得る且つ許容し得るそのエステルまたはラクトン型或いは製薬学的に許容し得る塩型における請求の範囲１に記載の化合物。
１１．コレステロール生体合成の抑制またはアテローム性動脈硬化症の処置に使用する、適当ならば、遊離酸型、生理学的に加水分解し得る且つ許容し得るそのエステルまたはラクトン型或いは製薬学的に許容し得る塩型における請求の範囲１に記載の化合物。
１２．エステルまたはラクトン型における式Ｉの化合物を加水分解するか、或いは遊離酸型における式Ｉの化合物をエステル化またはラクトン化し、そして遊離カルボキシル基が存在する場合、遊離酸型または塩型で得られる化合物を回収することを特徴とする請求の範囲１に記載の化合物の製造方法。
１３．ａ）式ＡＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＡＩＩの化合物を還元し；ｂ）式ＢＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＢＩＩの化合物を脱保護し、ｃ）エステルまたはラクトン型における式Ｉの化合物を加水分解するか、或いは遊離酸型における式Ｉの化合物をエステル化またはラクトン化し、そして遊離カルボキシル基が存在する場合、遊離酸型または塩型で得られる化合物を回収することを特徴とする請求の範囲１に記載の化合物の製造方法。