PT96964A

PT96964A - Processo para a preparacao de novos derivados de 4h-pirrol {1,2-a} tieno {3,2-f} {1,4}-diazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT96964A
Application number: PT96964A
Authority: PT
Inventors: Michelle Devissaguet; Beatrice Guardiola; Sylvain Rault; Michel Boulouard; Patrick Dallemagne; Max Robba
Original assignee: Adir
Priority date: 1990-03-08
Filing date: 1991-03-07
Publication date: 1991-10-31
Also published as: EP0446133A1; FR2659331A1; ES2064054T3; ATE111467T1; AU7271091A; DE69103934D1; ZA911727B; US5190939A; AU632906B2; CA2037654A1; OA09486A; NZ237365A; EP0446133B1; IE910769A1; JPH04234889A; DE69103934T2

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE 4H-PIRR0L- /1,2-8 /TIENO/ 3,2-f //1,4 /-DIAZEPINA E DE COMPOSIÇÕES FAR-MACEUTICAS QUE OS CONTEM" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados da 4H-pirrol/ 1,2,-a /tieno-/ 3,2-f // 1,4 /-diazepina e de composições farmacêuticas que os contêm.

Certos derivados da 5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrol/l, 2--a /tieno/ 3,2-f// 1,4 /-diazepina estão descritos na literatura ("Heterocycles", 1979, Vol. 12, ΝΞ 8, pp. 1009-1011 e "T£ trahedron Letters", 1979, N^ 7, pp. 643-644). Conhecem-se igua.1 mente alguns compostos da 6H-pirrol/ 1,2-a /tieno-/3,2-f /-/ 1,4 /-diazepina que podem ter propriedades anti-neoplásticas ("C.R. Acad. Sc. Paris", 1978, 287, pp. 117-120). Derivados da 4-f enil-6H-pirrol/ 1,2-a / tieno/ 3,2-f// 1,4 /-diazepina estão descritos em "J. Heter. Chem.", 1977, 14-, Ne 2, p. 235-240. A requerente descobriu agora um novo processo para a preparação da pirrol/ 1,2-a /tieno/ 3,2-f // 1,4 /-diazepina de estrutura original que possuem interessantes propriedades fa£ macológicas.

Os compostos assim preparados são dotados de propriedades anti-hipdxicas notáveis que são muito interessantes no tratamento do envelhecimento cerebral, acidentes vasculares cerebrais e síndromas isquémicos de qualquer localização aguda, transitória ou progressiva, exercendo as suas propriedades fa:r macológicas em relação à diminuição de oxigenação que acompanha -2 -2

estes acidentes. São igualmente potentes antagonistas da CCQ (cloro-cistoquinina). Descreveram-se já na patente de invenção europeia Ns 167919 diazepinas, que são antagonistas da clorocis-toquinina e que se ligam especificamente aos receptores desta, o que permite encarar a sua utilização no tratamento dos distúrbios do sistema nervoso central, do estômago, do intestino, do pâncreas ou da visícula biliar e de outros distúrbios dependentes da CCQ. Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, embora apresentem actividades iguais às dos compostos mais activos da patente de invenção europeia anteriormente descrita, são nitidamente menos tóxicos de modo que o seu índice terapêutico ê melhor.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção da requerente são igualmente extremamente interessantes pelos seus efeitos metabólicos, visto que possuem importantes propriedades hipoglicemiantes hipocolesterolemian-tes e hipotrigliceridemiantes sendo por exemplo muito mais acti^ vos que o clofibrato.'

Muito especificamente, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I):

(I) -3-

/ M na qual -R^ representa um radical de fórmula geral (Z^), (Z^), (Z2), (Z3) ou (Z4)

(zo)

/ R3O (Z1) (¾)/ \ R3O B12

em que: -R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 át£ mos de carbono saturado ou comportando uma ligação dupla, - R?, R^q e R^ iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, - Rj^ representa um átomo de hidrogénio ou considerei do em conjunto com e o átomo de azoto ao qual estão ligados forma um radical de fórmula geral (W):

CH (W)

- M ^

GH - R5 Ο - R2 representa um radical metileno, hidroximetileno, carbonilo, um radical de fórmula geral (Y^), (Y2^ ’ (γ3) ou (Y4): / CH - (CH2)n - R4 - R5 (Ϊ1)

'CH - NH - N / R5 (Ϊ2) R6

CN (Ϊ3) CH - CH - C0R6

/ II

r7 (Y4) R8 ou considerado em conjunto com e 0 átomo de azo to ao qual está ligado forma um radical de fórmula geral (W): -5-

CH / X. (W) - N CH2

I I C CH - Rç 0 em que: - representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, um radical carbonilo ou um radical de fórmula geral (X1), (X2), (X3) ou (X4): - CH - (X1)

II CX2J 0 r13

- C - (X3) - c - (X4)

N 0R6 NHR6 - n representa um número compreendido entre 0 e 4 inclusivamente, - R^ representa um átomo de hidrogénio, uma cadeia alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, linear ou ra- -6-

mificada, eventualmente interrompida por um ou vários átomos de oxigénio ou de enxofre, um radical fenilo, benzoilo ou aralquilo com 7 a 11 átomos de carbono (eventualmente substituídos sobre o núcleo aromático por um ou vários átomos de halogéneo, ra dicais alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, radicais nitro ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada), um radical carboxialquilo com 2 a 7 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, alcoxicarbo-nilalquilo com 3 a 10 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada,alcoxicarbonilo com 2 a 7 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, um radical carbamoílo com 2 a 7 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono , um sistema cíclico insaturado pentagonal, hexagonal ou héptogonal, comportando pelo menos um heteroátomo escolhido entre azoto, enxofre ou oxi^ génio, um radical piridinilcarbonilo, pirimidilcarb£ nilo, um radical clofibroílo ou 6-hidroxi-2,5,7,8-t£ trametil-cromano-2-carbonilo, - representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, - Ry, Rg iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com um a 6 átomos de carbono, fenilo ou fenilalquilo com 7 a 9 átomos de car bono (eventualmente substituídos sobre o núcleo aro- -7-

mático por um ou vários átomos de halogéneo ou grupos alquilo ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono), ou considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um sistema cíclico pentago nal, hexagonal ou heptagonal, saturado ou insatura-do, comportando 1 a 2 heteroátomas escolhidos entre azoto, oxigénio e enxofre eventualmente substituído por um grupo alquilcarbonilo ou alcoxi-carbonilo com 2 a 5 átomos de carbono, - R-^-j representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquil-carbonilo com 2 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, um radical benzoílo, com as seguintes reservas: - quando o símbolo representa um radical de fdrmula geral (Zj) o símbolo R£ não pode representar um radical metileno, - quando 0 símbolo R^ representa um radical de fórmula geral (Zg) e 0 símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio o sím bolo não pode representar os seguintes radicais: CH - 0 - CH2CH2CH3, CH - 0 - CH2CH3, CH - 0 - CH3, /“ ' -J' / / ^CH - 0 - CH2CH2 - 0 - CH2CH3, - 0 - CH2CH2 - 0 - CH2CH2CH2CH3 - quando o símbolo representa um radical de fórmula geral (Zg) o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio e o sim bolo R2 representa um radical de fórmula geral (Y^) na qual o símbolo n representa o número 1 e o símbolo representar um radical carbonilo então o símbolo não pode representar um radical metilo, isopropilo ou fenilo, - quando o símbolo representa um radical de fórmula geral (Zg) e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, então o símbolo R2 não pode representar um radical carbonilo,

caracterizado pelo' facto de: quer - se fazer reagir o 3-ciano-2-(2-formil-l-pirrolil)--tiofeno, de formula (II)

(II) ou - com uma metilcetona de fórmula geral (III): ch3c-r5 (III) 0 na qual tem o significado definido antes, na presença de uma base inorgânica forte e de peróxido de hidrogénio, para se obter os derivados de fórmula geral (1^):

0 -9- Λ

na qual R,- tem o significado definido antes, os quais em seguida: quer se fazem reagir com boro-hidreto de sódio, em solução em um dissolvente alcóolico para se obter os compostos de fórmula geral (Ιβ):

xc - nh/ OH

II 0 na qual tem o significado definido antes, que, eventualmente, se podem fazer fazer reagir com fosgénio, no seio de um dissolvente orgânico aromático, a quente, para se obter os compostos de fórmula geral (1(-.):

XC - N/ CH2

Uc)

II

-10- % na qual R,- tem o significado definido antes, ou se fazem reagir com um composto de fórmula geral (XI):

R 13 -Cl (XI) na qual R.^ tem o significado definido antes, para se obter os compostos de fórmula geral (1^):

H / CH2- CH -R5 OR13 (Im) na qual R,. e têm os significados definidos antes, quer se condensam com um derivado de hidroxilamina de fórmula geral (IV): (IV) H2N-0-Ré na qual R^ tem o significado definido antes, para se obter os compostos de fórmula geral (1^)

Ud> -11-

na qual e têm os significados definidos antes, quer se condensam com um derivado hidrazínico de fórmula geral (XII): (XII) h2n-nh-r6 na qual R^ tem o significado definido antes, para se obter os compostos de fórmula geral (IN):

(IN) -NH - R6

II H 0 na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes, ou com um álcool primário de fórmula geral (V): R30H (V) na qual R^ tem o significado definido antes, na presença de uma base inorgânica forte e a uma temperatura compreendida entre 30 e 80°C, para se obter os compostos de fórmula geral (I^.) -12-

0R3 (Ie) na qual R^ tem o significado definido antes, que se submetem, em seguida, à acção de permanganato de potás^ sio, à temperatura ambiente, para se obter os compostos de fór_ mula geral (Ip ) :

OR3 (if) na qual tem o significado definido antes, que, eventualmente, se podem submeter à acção do boro-hidreto de sódio para se obter os compostos de fórmula geral -13-

(IG) na qual tem o significado definido antes, quer se submeter o 2-(2 — formil-l-pirrolil)-3-tiofeno-carboxamida, de fórmula geral (VI)

0 (VI) ou à acçao de uma amina de fórmula geral (VII): ’R7

HN R8 (VII) -14- * na qual Ry e Rg têm os significados definidos antes, para se obter os compostos de fórmula geral (I^:

na qual Ry e Rg têm os significados definidos antes, que eventualmente, se fazem reagir, no caso em que os símbolos Ry e Rg considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um radical morfolino, com boro-hidreto de sódio, para se obter o composto de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical metileno e o símbolo R^ representa um radical de fórmula geral (ZQ) na qual o símbolo Rl2 representa um átomo de hidrogénio, ou à acção da trietilamina na presença de água e à temperatura am biente para se obter o composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo R2 representa um radical hidroximetileno e o símbolo R^ representa um radical de fórmula geral (Zg) na qual 0 símbolo R-^2 representa um átomo de hidrogénio, 0 qual em seguida; quer

V -15- se faz reagir com uma amina de fórmula geral (VII), para se obter os compostos de fórmula geral (1^), quér se condensa com um composto de fórmula geral (VIII): (VIII) NC-CH„-C-0-R, z || 6 0 na qual tem o significado definido antes, na presença de trietilamina, para se obter os compostos de fór mula geral (I^):

0 di) na qual R, tem o significado definido antes, quer se faz reagir com um álcool de fórmula geral (IX) R50H (IX) na qual R,- tem o significado definido antes, a quente, para se obter os compostos de fórmula geral (Ij): -16-

:^sP

(Ij) na qual R,- tem o significado definido antes ou ã acção de um composto de fórmula geral (X)

na qual e R^ têm os significados definidos antes, para se obter os compostos de fórmula geral (i^):

0

na qual R,. e têm os significados definidos antes, ou à acção de um álcool de fórmula geral (IX) para se obter os com postos de fórmula geral (Ij) ou à acção de um tiol de fórmula geral (XI): R5SH (XI) na qual tem o significado definido antes, à tempjB ratura ambiente, para se obter os compostos de fórmula geral (I|_)

0 na qual R^ tem o significado definido antes, que, eventualmente, se podem submeter, no caso em que o símbolo R^ representa um radical carboxialquilo, à acção da trie-tilamina e de um cloroformato e depois à acção de amoníaco gasoso para se obter as aminas correspondentes. o 3-ciano-2-(2-formil-l-pirrolil)-tiofeno, composto de fórmula IX é um composto já conhecido /"Hétérocycles", 1986, Vol 24, (3), p. 575-578 J7. A condensação do composto de fórmula (II) com os compostos de fórmula geral (III) efectua-se no seio de uma mistura hidroalcóolica, a quente na presença de uma base inorgânica forte e de peróxido de hidrogénio. A redução dos compostos de fórmula geral (I^) com boro-hidreto de sódio, que leva à obtenção dos compostos de fórmula geral (I ), realiza-se no seio de um álcool primário de baixo peso molecular, à temperatura ambiente.

Para se obter os compostos de fórmula geral (1^), a ciclização dos compostos de fórmula geral (Ig) efectua-se a quente, com fosgénio, no seio de um dissolvente orgânico aromático, como por exemplo o tolueno.

Os compostos de fórmula geral (Iq) obtem-se a partir dos compostos de fórmula geral (1^). Estes últimos dissolvem--se em um álcool de baixo peso molecular. Depois, na presença de acetato de sódio, adiciona-se os compostos de fórmula geral (IV) e aquece-se a refluxo. A 2-(2-formil-l-pirrolil)-3-tiofeno-carboxamida, composto de fórmula geral (VI), prepara-se a partir do composto de fórmula (II) de acordo com métodos clássicos. A reacção do composto de fórmula (VI) com as aminas de fórmula geral (VII) efectua-se em água à temperatura ambiente quando estes últimos se encontram em excesso no meio reaccional (10 vezes a quantidade molar necessária) ou a queji te, em acetonitrilo quando as quantidades dos compostos de fÓ£ mulas gerais (VI) e(VII) são equimolares.

Para se obter os compostos de fórmula geral (1^,), a reacção dos compostos de fórmula geral (X) com o composto de fórmula geral (VI) efectua-se em água a uma temperatura compre_ endida entre 50° e 70°C. 0 fim da reacção realiza-se à temper£ tura ambiente.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, são dotados de propriedades farmacológicas muito interessantes. Com efeito, os ensaios farmacológicos "in vivo " demonstraram que os compostos obtidos pelo

processo de acordo com a presente invenção exercem um potente efeito anti-hipóxico no animal.

Quando do envelhecimento ou a seguir a um acidente vascular cerebral, a fragilidade e a vulnerabilidade celulares aumentadas são componentes fisiopatológicos importantes para a pesquisa de novas terapêuticas com o fim de proteger o cére bro colocado em situação de incapacidade para responder a qual^ quer nova agressão resultante do seu meio ambiente.

Uma tal agressão pode ser reproduzida sob a forma de um défice na chegada de oxigénio e é por este motivo, pelas suas consequências, que existe uma estreita analogia entre a hipoxia e o envelhecimento cerebral.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram ensaiados pela sua capacidade para prolongar a sobrevivência do tecido cerebral quando da hipoxia aguda no murganho. Os resultados dos ensaios provaram que os compostos obtidos de acordo com a presente invenção tem um efeito protector anti-hipóxico muito potente e confirmaram igualmente o grande interesse na sua utilização em terapêutica.

Opondo-se nitidamente à morte cerebral quando da in suficiência da chegada de oxigénio, os compostos preparados pe lo processo de acordo com a presente invenção exercem um efeito anti-hipóxico marcado e são, por conseguinte, úteis nos casos de síndromas isquémicos de qualquer localização aguda, tran sitória ou progressiva visto que exercem as suas propriedades farmacológicas em relação â supressão da oxigenação que acompanha estes acidentes. As suas propriedades farmacológicas per mitem a sua aplicação na correcçio das desordens ligadas à hi-poxémia por exemplo quando do envelhecimento cerebral. A afinidade dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção para os receptores da cole^ cistoquinima foi estudada mediante determinação da concentração inibidora 50 (Cl^g) para a fixação da colecistoquinina marcada com iodo 125 aos receptores de membranas plasmáticas de pâncreas de rato e de membranas de cérebro de cobaias. Para a maioria destes compostos, verificou-se que a relação da Cl^g para os receptores do cérebro com a Cl^g para os receptores do pâncreas é muito elevada. Isto demonstra que estes corn postos apresentam uma melhor selectividade para os receptores da colecistoquinina periféricas e permitem um melhor tratamento dos distúrbios de que dependem, com menos efeitos secundários.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção parecem, por conseguinte, particularmente úteis em terapêutica humana ou veterinária no tratamento dos distúrbios do estômago, do intestino, do pâncreas e da vesícula biliar dependente da colecistoquinina, como por exemplo as pancreatites, os distúrbios da motricidade gástrica ou vesicular, as úlceras e o síndroma do cólon irritável. Encontram igualmente aplicações no tratamento da dor, eventualmente dos distúrbios dependentes da interacção da colecistoquinina com os neuromediadores do sistema nervoso central como por exemplo as desordens neurolépticas, a doença de Parkinson, a psicose e a disquinésia tardia. Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são igualmente, úteis para a regularização do apetite.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem igualmente notáveis propriedades -21 metabólicas sendo fortemente hipolipemiantes, hipocolestero-lemiantes e hipotrigliceridemiantes.

Administrados durante 15 dias a ratos submetidos a um regime hipercolesterolemiante, revelaram ser muito mais activos (peloirmenos 30 vezes) que o clofibrato na diminuição das taxas plasmáticas em triglicéridos, colesterol e HDL (lipo proteínas de alta densidade) - colesterol. A toxicidade foi determinada no murganho macho. A DL^g dos compostos preparados pelo processo de acordo com a pr£ sente invenção é superior a 1500 mg/Kg (via intraperitoneal). A presente invenção tem igualmente por objectivo um processo para a preparação de composições farmacêuticas conteri do como ingrediente activo um dos compostos de fórmula geral (I), ou eventualmente um seu sal de adição com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como por exemplo os ácidos clorídrico, metano-sulfónico, cítr.i co, maleico, etc., misturado ou associado com um excipiente inerte não tóxico e aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como por exemplo a água destilada, a glicose, a lactose, o amido, o talco, a etilcelulose, o estearato de magnésio, a sílica coloidal ou a manteiga de cacau.

As composições farmacêuticas assim preparadas apresentam-se geralmente sob forma doseada e podem conter, de acor do com as afecções tratadas, a idade e o sexo do doente, entre 0,1 e 100 mg de ingrediente activo preparado pelo processo de acordo com a presente invenção. Podem, de acordo com o caso, ser administradas por via oral, rectal ou parenteral na dose de 0,1 a 100 mg uma a várias vezes por dia.

Podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, dra- -2

geias, g.elulas, soluções injectáveis ou bebíveis, suspensões bebíveis, emulsão ou supositórios.

Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo o limitarem de modo algum.

As características da espectrometria RMN estio rednidas nos quadros I a XIII. EXEMPLO 1 5,6-di-hidro-4-oxo-6-(2-oxo-l-pentil)-4H-pirrol/'l,2--a Jtieno^ 3,2-f JÇ 1,4 .7-diazepina

Aquece-se a refluxo durante uma hora uma solução de 12 g (0,059 mole) de 3-ciano-2-(2-formil-l-pirrolil)-tiofeno em uma mistura de 200 ml de 2-pentanona, 200 ml de hidróxido de sódio 6N e 15 ml de peróxido de hidrogénio a 33%. Elimina--se em seguida o etanol e a 2-pentanona sob vazio e despeja-se o resto da mistura reaccional sobre 200 ml de água fria. Isola -se o precipitado que se forma, lava-se com água, seca-se e re-cristaliza-se.

Rendimento: 68%

Ponto de fusão: 186°C (Eter etílico/acetona) cristais amarelos.

Análise elementar: P0, L/o LJ 0/ Π/0 N% C 0/ O/0 Teoria 62,49 5,59 9,72 11,10 Encontrado 62,48 5,50 9,72 11,23 Espectro IV (KBr): Bandas NH á 3275 e 3170 cm ^ Bandas CH a 3050, 2950, 2920 e 2870 cm-1, Bandas C=0 a 1705 (cetona) e 1640 cm ^(lac tama), Bandas principais a 1470,1440, 1325, 1150 1095, 795, 705 e 685 cm-^ -25- / / EXEMPLO 2 6-(2-ciclopropil-2-oxo-l-etil)-5,6-di-hidro-4-oxo--4H-pirrol/~1,2-a 3,2-f ]£ 1,4 7-diazepina

Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 mas utilizando a ciclopropilmetilcetona em vez da 2-pentanona.

Rendimento: 57¾

Ponto de fusão 200°C (Eter etilico/acetona) cristais brancos Análise elementar: no/ L /0 ço/ 0/0 Teoria 62,91 4,92 9,78 11,19 Encontrado 62,87 4,93 9,81 11,05 Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3270 e 3180 -1 cm Bandas CH a 3120, 3090, 3050 e 2890 cm-1

Bandas CO a 1685 e 1640 cm

Bandas principais a 1530, 1475, 1440, 1395, 1330, 1090, 910 e 735 cm"1. EXEMPLO 3 5,6-di-hidro-4-oxo-6-(2-oxa-2.-fenetll-etil )-4H-pirrol C 1,2-a ^/tieno/* 3,2-f J7/* 1,4 ,7-diazepina

Este composto prepara-se de acordo com o processo des^ crito no Exemplo 1, mas utilizando como cetona a benzilacetona. Rendimento: 19¾

Ponto de fusão: 172°C (Eter etílico) cristais brancos. Analise elementar: no/ L /o 1-1¾ N/Dó co/ 0/0 Teoria 68,55 5,18 7,99 9,15 Encontrado 68,22 5,36 7,90 8,85 -24- /

Espectro IV (KBr): Bandas Bandas Bandas NH a 3270 e 3170 cm"1 CH a 3050, 3020, 2920 e 2880 cm-1, C0 a 1710 e 1645 cm-1,

Bandas principais a 1485, 1440, 1330, 1190, 1100 e 705 cm"1 EXEMPLO 4 5,6-di-hidro-6- (4-metil-fenacil)-4-oxo-4H-pirrol C 1,2-a J7tieno/' 3,2-f 3Ç 1,4 ,7-diazepina

Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 mas utilizando a 4-metil-acetofenona em vez da 2-pentanona.

Rendimento: 44%

Ponto de fusão: 190°C (Eter etílico) cristais brancos.

Análise elementar: p 0/ L /o U o/ n/o cd' 3/0 Teoria 67,84 4,79 00 9,53 Encontrado 68,39 5,01 8,13 8,96 Espectro IV (KBr): Banda NH a 3320 cm -1 Bandas CH a 3080, 3060, 3040 e 2920 cm -1 Banda C0 a 1670 cm -1 Bandas principais a 1485, 1435, 1325, . 810, 705 e 685 cm"1. EXEMPLO 5 5,6-di-hidro-6-(2-metil-fenacil)-4-oxo-4H-pirrol 1,2-a J^tieno/* 3,2-f J7Ç 1,4^7-diazepina

Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 mas utilizando o orto-acetolueno. Rendimento: 44%

Ponto de fusão: 180°C (Eter etílico) cristais cinzentos -25

Análise elementar • p at L- /o H« N% co/ 0/0 Teoria 67,84 4,79 8,33 9,53 Encontrado 67,72 4,82 8,44 9,43 Espectro IV (KBr) : Bandas NH a 3270 e 3160 -1 cm

Bandas CH a 3040, 2920 e 2890 cm-1,

Bandas C0 a 1680 e 1650 cm

Bandas principais a 1530, 1480, 1435, 1330, 1210, 1145,985, 810, 765 e 720 cm'1. EXEMPLO 6 5,6-di-hidro-6-(2,5-dimetoxi-fenacil)-4-oxo-4H-pir-volf 1,2-a Jtreno/* 3,2-f JÇ 1,4 ,7-diazepina

Procede-se de acordo com o processo descrito anterior mente mas utilizando a 2,5-dimetoxi-acetofenona.

Rendimento: 19¾

Ponto de fusão: 180°C (acetonitrilo) algodão branco.

Análise elementar: p 0/ L/0 UO/ Π/0 ti% Teoria 62,81 4,74 7,32 Encontrado 62,75 4,76 7,34 Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3260 e 3190

Bandas CH a 3050, 2930, 2900 e 2830 cm'1 Banda C=0 a 1675 cm 1,

Bandas principais a 1490, 1410, 1220, 1035, 810, e 700 cm'1. EXEMPLO 7 6-(4-cloro-fenacil)-5,6-dl-hidro-4-oxo-4H-pirrol Ç 1,2-a ^tieno/Γ 3,2-f JÇ 1,4 ,7-diazepina

Este composto prepara-se de acordo com o processo des -26

crito no Exemplo 1 mas utilizando a 4-cloro-acetofenona. Rendimento: 24¾

Ponto de fusão: 224°C (Etanol) cristais de cor bege. Análise elementar: no/ ls/0 II 0/ Π/o NJS Cl% Teoria 60,58 3,67 7,85 9,93 Encontrado: 61,14 3,66 7,53 10,49 Espectro IV (KBr): Banda NH a 3320 cm"1 Bandas CH a 3080 e 2910 -1 cm _2

Bandas C=0 a 1740 cm (acetona) e 1635 cm ^ (lactama),

Bandas principais a 1580, 1480, 1430, 1320, 1210, 1090, 990 e 705 cm-1. EXEMPLO 8 5,6-di-hidro-4-oxo-6-(2-oxo-2-tieno-2-il-etil)-4H--pirrolZ" 1,2-a Jti-BTwÇ 3,2-f JÇ 1,4 Jí-diazepina

Procede-se de acordo com o Exemplo anterior mas utilizando o 2-acetil-tiofeno.

Rendimento: 20¾

Ponto de fusão: 186°C (Isopropanol) cristais de cor bege Análise elementar: no/ L/o uo/ Π /o co/ O/O Teoria 58,52 3,68 19 ,52 Encontrado 57,91 3,91 18 ,90

Espectro IV (KBr): Banda NH a 3320 cm

Bandas CH a 3080, 2960, e 2920 cm ^,

Bandas C0 a 1655 e 1640 cm ^,

Bandas principais a 1530, 1485, 1440, 1325, 1220, 1140, 860, 720 e 710 cm"1 -27-

EXEMPLO 9 5,6-di-hidr0-6-(4-flúoro-fenacil)-4-oxo-4H-pirrol C 1,2-a JtxQWoÇ 3,2-f JÇ 1,4 ,7-diazepina

Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 mas utilizando a 4-fluoro-acetofenona. Rendimento: 21%

Ponto de fusão: 170°C (Eter etílico) cristais de cor bege. Análise elementar: C% H% S% F% Teoria 63 ,51 3,84 9,41 5,58 Encontrado 63 ,61 3,66 8,88 5,40 Espectro IV (KBr): Banda NH a 3320 -1 cm ,

Bandas C = 0 a 1670 cm-'*' (cetona) e 1640 cm-'*' (lactama),

Bandas principais a 1595, 1485, 1440, 1330, 1215, 1000, 840 e 710 cm-1. EXEMPLO 10 5,6-di-hidro-6-(2-fenil-2-oxo-etil)-4-oxo-4H-pirrol C 1,2-a /tienoiT 3,2-f JC 1,4 ^7-diazepina

Procede-se de acordo com o processo descrito no Exem pio anterior mas utilizando o 2-acetil-furano.

Rendimento: 19,6%

Ponto de fusão: 174°C (Eter etílico) cristais amarelos Análise elementar: PO' L /o U Q' n/o CD/ O/0 Teoria 61,53 3,87 10, 26 Encontrado 61,29 3,69 10, 41 Espectro IV (KBr): Banda NH a 3180 cm -1 9 Bandas CH a 3050 e 2920 cm -28-

Bandas C=0 a 1670 cm 1 (cetona) e 1640 cm-1 (lactama),

Bandas principais a 1485, 1460, 1435, 1330, 1145, 995 e 725 cm"1. EXEMPLO 11 5,6-di-hidr0-6-(3,3-dimetil-2-oxo-l-butil)-4-oxo--4H-pirrol/* 1,2-a J^tieno/*3,2-f JÇ 1,4 J^-diazepina

Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 a partir da pinacolona.

Após eliminação do etanol, despeja-se o resto da mi£ tura reaccional sobre 100 ml de água. Extrai-se o precipitado oleoso que se forma com éter etílico. Lava-se a fase etérea com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e elimina-se sob vazio. Elimina-se então a pinacolona do resíduo mediante uma lavagem com uma mistura de éter de petróleo/éter etílico (50:50 V/V). Isola-se o composto sólido insoldvel, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se.

Rendimento: 26%

Ponto de fusão: 170°C (Eter etílico) cristais de cor bege Análise elementar: no/ U /o U 0' Π /o N% 5% Teoria 63,55 5,99 9,26 10,60 Encontrado 62,20 5,72 8,80 10,41 Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3260 e 3170 cm X, Bandas CH a 3110, 3060, 2980 e 2900

BandasC=0 a 1700 cm 1 (cetona) e 1735 cm 1 (lactama),

Bandas principais a 1485, 1430, 1330, 1195, 1090, 830, 735 e 720 cm-1

EXEMPLO 12 5,6-di-hidr0-6-(2-hidroxi-propil)-4-oxo-4H-pirrol / 1,2-a ^tieno/* 3,2-f J7/* 1,4 J^-diazepina A uma solução de 2,5 g de 6-acetonil-5,6-di-hidro--4-oxo-4H-pirrol/’ 1,2-a ^tieno/* 3,2-f 1,4 ^7-diazepina em 200 ml de metanol, adiciona-se, por pequenas porções, 1,46 g de boro-hidreto de sódio e agita-se depois a mistura reaccio-nal à temperatura ambiente durante 3 horas. Elimina-se em seguida o metanol sob vazio e tritura-se o composto sólido residual em 200 ml de água. Isola-se o precipitado obtido, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se.

Rendimento: 80¾

Ponto de fusão: 171°C (Eter etílico) cristais brancos.

Análise elementar: p o/ uo/ L /ο Π /0 N?í C0' O/0 Teoria 59,47 5,34 10,67 12,20 Encontrado 59,42 5,28 10,72 12,08 Espectro IV (KBr): Banda 0H a 3450 cm *, Bandas NH a 3260 e 3190 cm"1, Bandas CH a 3040, 2960, 2920 e 2880 Banda C0 a 1630 cm"1,

Bandas principais a 1535, 1485, 1440, 1330, 1085, 885, 700 e 680 cm"1 EXEMPLO 13 5,6-di-hidro-4-oxo-6-(2-hidroxi-l-pentil)-4H-pirrol Ç 1,2-a Jtienof 3,2-f JÇ 1,4 J -diazepina

Este composto prepara-se a partir do composto descri^ to no Exemplo 1 e de acordo com o processo descrito no Exemplo 12. -3 0-

Rendimento: 80¾

Ponto de fusão: 188°C (Isopropanol) cristais amarelos. Análise elementar: C% LIO/ Π/ο N% ço/ 0/0 Teoria 62,04 6,24 9,64 11,04 Encontrado 62,10 6,18 9,55 10,89

Espectro IV (KBr) Banda OH a 3440 cm \

Bandas NH a 3250 e 3170 cm

Bandas CH a 3030, 2950, 2930, 2900 e 2860 -1 cm ,

Banda C0 a 1630 cm \

Bandas principais a 1530, 1480, 1440, 1335, 1090, 1025, 805, 705 e 690 cm"1 EXEMPLO 14 6-(2-ciclopropil-2-hidroxi-etil)-5,6-di-hidro-4-oxo--4H-pirrolZ* 1,2-a ^/tieno/* 3,2-f JÇ 1,4 l/-diazepina

Este composto prepara-se a partir do composto do Exern pio 2 e de acordo com o processo descrito no Exemplo 12. Rendimento: 80%

Ponto de fusão: 222°C (Isopropanol) cristais brancos Análise elementar: p 0/ L /0 MO/ M/o N% co/ 0/0 Teoria 62,47 5,59 9,71 11,11 Encontrado 61,82 5,72 9,26 10,51

Espectro IV (KBr): Banda 0H a 3450 cm-1,

Bandas NH a 3260 e 3180 cm \

Bandas CH a 3080, 3000, 2950 e 2880 cm-1, Banda C0 a 1625 cm-1·,

Bandas principais a 1530, 1485, 1440, 1330, 1300, 1095, 830, 800, 710 e 690 cm"1 EXEMPLO 15 5,6-di-hidro-6-(2-hidroxi-fenetil)-4-oxo-4H-pirrol C l>2-a ,/tieno/* 3,2-f JÇ 1,4 ^-diazepina

Este composto prepara-se a partir da 5,6-di-hidro-4-oxo-6-fenacil-4H-pirrol/' 1,2-a Jtieno/ 3,2-f J £ i?4 ,.7-diaze pina, ("Tetrahedron Letters", 1979, N2 7, p. 643-644), de acor. do com o processo descrito no Exemplo 12.

Rendimento: 79%

Ponto de fusão: 190°C (Eter etílico) cristais brancos.

Análise elementar: rvo/ L/0 H% N% CO' O/o Teoria 66,65 4,97 8,64 9,88 Encontrado 66,56 4,89 8,52 9,68 Espectro IV (KBr) Banda 0H a 3450 cm"1,

Bandas NH a 3250 e 3180 cm-1,

Bandas CH a 3030, 2955 e 2900 cm-1 Banda Co a 1635 cm \

Bandas principais a 1485, 1440, 1335, 1060 e 710 cm"1 EXEMPLO 16 5,á-di-hidro-ó-/* 2-hidroxi-2-(4-metilfenil)-etil J--4-oxo-4H-pirrol/ 1,2-a ./tieno/* 3,2-f JÇ 1,4 ,7-diazepina

Este composto prepara-se a partir do composto descrito no Exemplo 4 e de acordo com o processo descrito no Exeifl pio 12.

Rendimento: 71%

Ponto de fusão: 182°C (Eter etílico) cristais brancos. -32-

Anãlise elementar: PQ/ L/o H8 NSS co/ O/o Teoria 67,43 5,36 8,27 9,47 Encontrado 67,30 5,44 8,16 9,33 Espectro IV (KBr): Banda 0H a 3420 cm-1, Bandas NH a 3250 e 3170 -1 cm , Bandas CH a 3100, 3020, 2950 e 2920 Banda C0 a 1635 cm-1,

Bandas principais a 1490, 1440, 1335, 1095, 1060, 830, 735 e 705 cm-1 EXEMPLO 17 5,6-di-hidro-6-(2-hidroxi-3-metil-l-butil)-4-oxo-4H--pirrol/ 1,2-a ]tieno/f 3,2-f 3Ç 1,4 ^-diazepina

Este composto prepara-se a partir da 5,6-di-hidro--6-(2-oxo-3-metil-l-butil)-4-oxo-4H-pirrol/*1,2-a Jtieno/" 3,2--f 3/, 1,4 j7-diazepina de acordo com o processo descrito no Exem pio 12.

Rendimento: 83¾

Ponto de fusão: 194°C (Acetona) cristais de cor bege

Análise elementar: p 0/ L /o H8 N8 CO/ 3/o Teoria 62,04 6,24 9,64 11,04 Encontrado 62,00 6,17 9,64 10,97 Espectro IV (KBr): Banda 0H a 3460 -1 cm ,

Bandas NH a 3250 e 3170 cm"\

Bandas CH a 3020, 2950, 2930 e 2870 cm-1, Banda C0 a 1625 cm’"-*·

Bandas principais a 1530, 1490, 1445, 1330, 1100, 1055 e 710 cm~l -3:3-λ :. . -^£Ζ> 'Λ EXEMPLO 18 5,6-di-hidro-6-/^2-hidroxi-2-(2,5-dimetoxi-fenil)--etil ,7-4-oxo-4H-pirrol/" 1,2-a ^tieno/ 3,2-f 1,4 J-diaze- pina

Este composto prepara-se a partir do composto do Exemplo 6 de acordo com o processo descrito no Exemplo 12. Rendimento: 65%

Ponto de fusão: 193°C (Eter etílico) cristais brancos Análise elementar: p 0/ L /0 M G/ Π /0 N% ca/ O /0 Teoria 62,48 5,24 7,28 8,33 Encontrado 61,53 5,25 7,37 8,55 Espectro IV (KBr): Banda 0H a 3420 cm"1, Bandas NH a 3260 e 3180 -1 cm ,

Bandas CH a 3080, 3000, 2960, 2900 e 2820 cm"1

Banda C0 a 1623 cm 1,

Bandas principais a 1530, 1490, 1440, 1330, 1275, 1215, 1100, 1025, 800;790 e 720 cm-1 EXEMPLO 19 4,6-dioxo-8-metil-4,8,9,10-tetra-hidro/T1,3 ,/oxazino [ 4,3-c ,7pirrol^r 1,2-a J^tieno/* 3,2-f J£ 1,4 ,7-diazepina A uma solução de 0,7 g do composto obtido no Exemplo 12 em 150 ml de tolueno adiciona-se 3 ml de uma solução a 20% de fosgénio em tolueno e aquece-se depois a mistura reaci£ nal a refluxo durante uma hora. Apés arrefecimento, elimina-se o excesso de fosgénio fazendo borbulhar uma corrente de azoto sob o meio reaccional. Elimina-se em seguida o tolueno sob va- -34- C- * zio e tritura-se o resíduo em 200 ml de água. Isola-se o precipitado, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se. EXEMPLO 20 4.6- dÍQXQ-8-propil-4,8,9,lQ-tetra-hidro/*1,3 J-oxa-zino/* 4,3-c ./pirrol/* 1,2-a ^/tieno/ 3,2-f Jf 1,4 _7-diazepina

Este composto prepara-se a partir do composto do Exemplo 13 e de acordo com o processo descrito no Exemplo anterior.

Rendimento: 89%

Ponto de fusão: 162°C (Eter etílico) cristais brancos Espectro IV (KBr): Bandas CH a 3020, 2960 e 2880 cm-1,

Bandas C=0 a 1745 e 1665 cm"\

Bandas principais a 1385, 1280, 1195, 1160, 840 e 700 cm'1 EXEMPLO 21 4.6- dioxo-8-(4-metilfenil)-4,8,9,10-tetra-hidro/~l,5j7--oxazino^’ 4,3-c ^pirrolÇ 1,2-a J^tieno/* 3,2-f 7Ç 1,4 ./-diazepina

Este composto prepara-se a partir do composto do Exeni pio 16 e de acordo com o processo descrito antes.

Rendimento: 78%

Ponto de fusão: 240°C (Eter etílico) cristais brancos.

Análise elementar: p 0/ L· /0 LI 0/ Π/0 N» co/ O/0 Teoria 65,89 4,39 7,68 8,78 Encontrado 65,72 4,33 7,61 8,72 Espectro IV (KBr) Bandas CH a 3030 e 2920 cm"1, Bandas C=0 a 1700 e 1625 cm 1

Bandas principais a 1490, 1440, 1330 e 715 cm-1 -35-

* EXEMPLO 22 5,6-di-hidro-6-(2-hidroxi-imino-l-propil)-4-oxo-4H--pirrol/* 1,2-a Jtieno/* 3,2-f JÇ 1,4 ,7-diazepina A uma solução de 4 g de 6-acetonil-5,6-di-hidro-4--oxo-4H-pirrol/ 1,2-a ,/tieno/*3,2-f JC 1>4 ^-diazepina em 500 ml de etanol adiciona-se uma solução de 4,2gde cloridrato de hidroxilamina e de 4,92 g de acetato de sódio em 20 ml de água.

Após aquecimento a refluxo durante 1 hora, elimina--se o etanol da mistura reaccional sob vazio. Tritura-se o corn posto sólido residual com 300 ml de água, isola-se, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se Rendimento: 85¾

Ponto de fusão: 178°C (Etanol) pó branco Análise elementar: p 0/ L /0 H% N?ó ςο/ 0/0 Teoria 58,11 5,22 14,52 11,08 Encontrado 57,99 5,16 14,47 11,10

Espectro IV (KBr): Banda 0H a 3280 cm"”1,

Banda NH 3200 cm"1,

Bandas CH a 3100 e 2860 cm"1,

Banda C0 a 1625 cm”1,

Bandas principais a 1540, 1495, 1440, 1325, 1090, 930, 890 e 715 cm"1 EXEMPLO 23 5,6-di-hidro-6-(2-hidroxi-imino-3-metil-butil)-4--οχο-4Η-ρίΓΓθΐ/* 1,2-a ^tieno/* 3,2-f JÇ 1,4 ,7-diazepina A uma solução de 3 g de 5,6-di-hidro-6-(3-metil-2--oxo-l-butil)-4-oxo-4H-pirrol/' 1,2-a Jtieno/ 3,2-f J[ 1,4 _7--diazepina em 300 ml de etanol adiciona-se uma solução de 2,80 g -36- -36-

de cloridrato de hidroxilamina e de 3,3 g de acetato de s<5dio em 13 ml de água.

Aquece-se a mistura reaccional a refluxo, durante uma hora e elimina-se depois o etanol sob vazio. Tritura-se o composto sólido residual em 250 ml de água, escorre-se, lava--se com água, seca-se e recristaliza-se.

Rendimento: 92¾

Ponto de fusão: 188°C (Isopropanol) cristais brancos Análise elementar: no/ L /0 Lio/ Π/0 ço/ 0/0 Teoria 59,38 5,64 13,85 10,56 Encontrado 59,46 5,69 13,78 10,46 Espectro IV (KBr ) : Banda GH a 3270 - 3130 cm" Banda NH Bandas CH a 3100, 2960 e 2870 Banda C0 a 1635 cm -1 >

Bandas principais a 1535, 1490, 1440, 1325, 1145, 1100, 1030, 950, 900, 785, 730, e 715 cm"1 EXEMPLO 24 5,6-di-hidro-6-(2-ciclopropil-2-hidroxiimino-l--etil)-4-οχο-4Η-ρίΓΓθ1/~ 1,2-a ^-tieno/~ 3,2-f JÇ 1,4 ./-diazepina A uma solução de 5 g do composto do Exemplo 2 em 500 ml de etanol adiciona-se uma solução de 4,9 g de cloridrato de hidroxilamina e de 5,%de acetato de sódio em 20 ml de água.

Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante uma hora e elimina-se depois o etanol sob vazio. Tritura-se o composto sólido residual com 300 ml de água e isola-se o precipi- tado formado, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se. Rendimento: 87¾

Ponto de fusão: 210°C (Eter etílico) cristais brancos Análise elementar: p 0/ L/o ti% NB ÇO' 3/0 Teoria 59,78 5,01 13,94 10,63 Encontrado 59,91 5,03 14,08 10,46 Espectro IV (KBr): Banda 0H a 3280 - 3150 cm"1,

Banda NH

Bandas CH a 3100, 3000 e 2970 cm"\ Banda C0 a 1630 cm \

Bandas principais a 1580, 1485, 1440, 1325, 1185, 1100, 935, 720 e 710 cm"1 EXEMPLO 25 5,6-di-hidro-6-(2-hidroxiimino-l-pentil)-4-oxo-4H--pirrol/' 1,2-a JtxenoÇ ,2-f J Ç 1,4.7-diazepina

Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no Exemplo anterior a partir do composto do Exemplo 1 Rendimento: 82¾

Ponto de fusão: 110°C (Eter etílico)

Análise elementar:

p 0/ b /0 H« NB ço/ 3/0 Teoria 59,39 5,65 13,85 10,57 Encontrado 59,28 5,77 13,70 10,59 Espectro IV (KBr): Banda 0H a 3280 - 3100 cm"1,

Banda NH

Bandas CH a 3100, 2960, 2930 e 2880 cm" -38- -38-

Banda CO a 1640 cm \

Bandas principais a 1540, 1490, 1440, 1325, 1090, 955, 780 e 710 cm"1 EXEMPLO 26 5,6-di-hidro-6-/2-hidroxiimino-fenetil)-4-oxo-4H--pirrol/* 1,2-a ^tieno/* 3,2-f J[ 1,4 ^/-diazepina

Este composto prepara-se a partir da 5,6-di-hidro--6-(2-oxo-fenetil )-4-oxo-4H-pirrol/' 1,2-a Jtxenof 3,2-f J C1 ,t\J--diazepina de acordo com o processo descrito no exemplo anterior .

Rendimento: 82%

Ponto de fusão: 228°C (Eter etílico) cristais brancos.

Análise elementar: no/ L//o no/ Π /0 N% Teoria 64,08 4,48 12,45 Encontrado 63,93 4,60 12,32 Espectro IV (KBr): Banda 0H a 3300 cm

Banda NH

Bandas CH a 3100, 3000, 2830 cm-1,

Banda C0 a 1630 cm”1,

Bandas principais a 1495, 1450, 1325, 1150, 960, 770, 720, e 695 cm"1 EXEMPLO 27 5,6-di-hidro-6-(2-hidroxiimino-2-(4-metil-fenil)-2--etil )-4-oxo-4H-pirrol/ 1,2-a JtienoÇ 3,2-f Jf 1,4 j7-diazepina Este composto prepara-se a partir do composto do Exemplo 4 de acordo com o processo descrito no Exemplo 22. -39- ir

Rendimento: 74%

Ponto de fusão: 190°C (Eter etílico) cristais brancos Análise elementar: P0/ b /0 H% N % S% Teoria 64,95 4,84 11 ,96 9,12 Encontrado 65,61 5,12 11 ,68 8,81 Espectro IV (KBr): Banda 0H a 3300 -3140 cm-·*·,

Banda NH

Bandas CH a 3100, 2970 e 2850 cm*"\ Banda C0 a 1625 cm ^

Bandas principais a 1535, 1490, 1445, 1325, 1185, 960, 820 e 720 cm"1 EXEMPLO 28 6-(2-ciclopropil-2-metoxiimino-l-etil)-5,6-di-hidro--4-οχο-4Η-ρΪΓΓθΐ/' 1,2-a J^tieno/* 3,2-f J[ 1,4 ,7-diazepina A uma solução de 1 g do composto do Exemplo 2 em 150 ml de etanol adiciona-se uma solução de 1 g de cloridrato de metoxilamina e de 1,15 g de acetato de sódio em 10 ml de água.

Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante uma hora e elimina-se depois o etanol sob vazio. Após arrefecimento, tritura-se o composto sólido residual em 150 ml de água, isola-se, seca-se e recristaliza-se.

Rendimento: 82%

Ponto de fusão: 152°C (Eter etílico) cristais de cor bege. Análise elementar: po/ L /o H% N% S% Teoria 60,93 5,43 13,32 10,16 Encontrado 61,33 5,40 12,50 10,48 -40- <r

Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3270 e 3190 cm 1,

Bandas CH a 3100, 2960 e 2930 cm-1,

Banda C0 a 1643 cm \

Bandas principais a 1535, 1490, 1435, 1330, 1100, 1005 e 715 cm-1, EXEMPLO 29 5,6-di-hidro-6-(2-metoxiimino-l-propil)-4-oxo-4H--pirrol/* 1,2-a Jtreno/* 3,2-f Jf 1,4 _7-diazepina

Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 22 mas substituindo o cloridrato de hidroxila-mina pelo cloridrato de metoxilamina Rendimento: 93

Ponto de fusão: 138°C (Eter etílico) algodão branco Análise elementar: p Of L /0 U o/ n /o NK co/ 0/0 Teoria 58,11 5,22 14,52 11,08 Encontrado 57,99 5,16 14,47 11,10 Espectro IV (KBr): Banda NH a 3300 -1 cm , Bandas CH a 3100 , 2950, 2930, 2890 e. 2815 Banda CO a 1630 -1 cm ,

Bandas principais a 1530, 1480, 1425, 1320, 1180, 1145, 1040, 710 e 690 cm“ EXEMPLO 30 6-hidroxi-4-metoxi-6H-pirrolÇ 1,2-a ,/tieno/f 3,2-f J-Ç 1,4 ^7-diazepina

Aquece-se lentamente, uma suspensão de 10 g (0,049 mole) de 3-ciano-2-(2-formil-l-pirrolil)-tiofeno em 100 ml de hidróxido de sódio 6N e 250 ml de metanol a 40°C durante uma -41- / V- % hora até à dissolução completa. Elimina-se em seguida o metanol sob vazio e despeja-se o resíduo líquido sobre 500 ml de água. Isola-se o precipitado que se forma, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se.

Rendimento: 77%

Ponto de fusão: 200°C (Acetona) cristais brancos Análise elementar: P 0/ L /0 u 0' Π /o C 0/ 3/0 Teoria 56,39 4,30 11,95 13,68 Encontrado 56,39 4,39 12,00 13,83 Espectro IV (KBr) Banda 0H a 3380 cm-1 9

Bandas CH a 3100, 2980 e 2940 cm-1 Banda C=N a 1640 cm"\

Bandas principais a 1540, 1480, 1330, 1260, 1100, 700 e 690 cm'1 EXEMPLO 31 4-etoxi-6-hidroxi-6H-pirrol [ 1,2-a J^tieno/* 3,2-f J Ç 1,4 ./-diazepina

Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 30 mas substituindo o metanol pelo etanol. Rendimento: 67¾

Ponto de fusão: 140°C (Eter etílico) cristais brancos Análise elementar: p 0/ L/o LIO/ Π/0 N% co/ 3/0 Teoria 58,04 4,87 11,28 12,91 Encontrado 58,46 5,16 10,92 12,53 Espectro IV (KBr): Banda OH a 3400 cm Bandas CH a 3080, 2960, 2920 e 2850 -42-

Banda C=N a 1620 cm \

Bandas principais a 1545, 1470, 1325, 1270, 1100, 785 e 700 cm-1. EXEMPLO 32 6-hidroxi-4-propoxi-6H-pirrol/~ 1,2-a ^tienoZ* 3,2-f J [ 1,4 ,7-diazepina

Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 30 mas substituindo o metanol pelo 1-pro-panol.

Rendimento: 62%

Ponto de fusão: 120°C (Eter etílico) cristais brancos Análise elementar: no/ U/o 1)0/ Π/0 N% co/ 0/0 Teoria 59,52 5,38 10,68 12,22 Encontrado 59,50 5,30 10,72 12,21

Espectro IV (KBr): Bandas 0H entre 3400 e 3300 cm’\

Bandas CH a 3100 e 2960 cm"\

Banda C=N a 1630 cm \

Bandas principais a 1540, 1480, 1335, 1260, 1100, 1005 e 690 cm-1 EXEMPLO 33 4-aliloxi-6-hidroxi-6H-pirrol/‘ 1,2-a/tieno/' 3,2-f J~ C 1,4 ./-diazepina

Este composto preparou-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 30 mas utilizando como álcool o álcool alí_ lico

Rendimento: 64%

Ponto de fusão: 122°C (Eter etílico) algodão branco -43- / V:

Análise elementar: CO' LI 0/ C 0' /0 Π /0 D /0

Teoria 59,98 4,65 12,32 Encontrado 60,15 4,68 12,20 Espectro IV (KBr): Banda 0H a 3360 cm-1 Bandas CH 3100, 3000, 2920 e 2860

Banda C=N a 1630 cm \

Bandas principais a 1535, 1480, 1320, 1245, 1085, 980 e 675 cm"1 EXEMPLO 34 4-metoxi-6-oxo--6H-pirrol/‘ 1,2-a _7tieno/ 3,2-f JÇ 1,4 J- -diazepina

Agita-se uma solução de 10 g do composto do Exemplo 30 e de 20 g de permanganato de potássio em 500 ml de acetona, à temperatura ambiente durante 4 horas. Filtra-se os óxidos de magnésio precipitados, elimina-se a acetona sob vazio e recris-taliza-se o resíduo Rendimento: 50¾

Ponto de fusão: 154°C (Eter etílico) agulhas brancas Análise elementar: PO/ L/o Lio/ Π/0 N% CO/ 3/0 Teoria 56,89 3,47 12,06 13,80 Encontrado 57,01 3,31 12,02 13,61 Espectro IV (KBr): Bandas CH a 3110, 3075 e 2950 cm"1, Banda C = 0 a 1630 cm"1, Banda C = N a 1600 cm”1,

Bandas principais a 1550, 1545, 1445, 1355, 1330, 1280, 1190, 1020, 770 e 725 cm“l -44- ¢- % EXEMPLO 35 4-6ίοχ1-6-οχο-6Η-ρίΓΓθ1/Τ 1,2-a J7treno/" 3,2-f JÇ 1,4 7- -diazepina

Este composto prepara-se a partir do composto do Exemplo 31 de acordo com o processo descrito antes.

Rendimento: 55%

Ponto de fusão: 188°C (Eter etílico) agulhas brancas.

Análise elementar: po/ L/o 110/ Π /0 N% CO/ O/o Teoria 58,52 4,09 11,37 13,02 Encontrado 58,48 4,04 11,29 12,93 Espectro IV (KBr): Bandas CH 3120, 3070 e 2990 cm“ 1 9 Banda C=0 a 1635 -1 cm , Banda C=N a 1590 -1 cm Bandas principais a 1550, 1540, 1350 1325, 126 5, 1180, 1030, 765 e 720 cm-1 EXEMPLO 36 _6-oxo-4-propoxi-6H-pirrol/' 1,2-a J^tieno/* 3,2-f J- C 1,4 7-diazepina

Este composto prepara-se a partir do composto descri to no Exemplo 32 de acordo com o processo descrito no Exemplo 34. Rendimento: 55%

Ponto de fusão: 130°C (Eter etílico) agulhas brancas Análise elementar: Ϊ p 0/ U/0 Lio/ Π/0 N% S% 'Teoria 59,98 4,65 10,76 12,32 Encontrado 59,84 4,55 10,75 12,45 -45-

%

Espectro IV (KBr)

Bandas CH a 3310, 3075, 2985, 2940 e 2880 cm’\

Banda C = 0 a 1640 cm"\

Banda C=N a 1600 cm"1

Bandas principais a 1555, 1540, 1440, 1320, 1260, 1170, 980, 730 e 705 cm'1 EXEMPLO 37 5,6-di-hidro-4-metoxi-6-oxo-4H-pirrol/~1,2-a Jtiena [ 3,2-f JÇ 1,4 ./-diazepina A uma solução de 2 g do composto do Exemplo 34 em 200 ml de metanol, adiciona-se, em pequenas porções, 1,30 g de boro-hidreto de sódio e agita-se depois a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 3 horas. Elimina-se em seguida o metanol sob vazio e tritura-se o resíduo em 200 ml de água, is£ la-se, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se.

Rendimento: 74%

Ponto de fusão: 205°C (Eter etílico) cristais brancos Análise elementar: í C% LIO/ Π/ο N% co/ 0/0 Teoria 56,40 4,30 11,96 13,68 Encontrado 56,39 4,21 11,99 13,52 Espectro IV (KBr): Banda NH a 3260 cm"1

Bandas CH a 3100, 3000, 2950 e 2840 cm'1, Banda C0 a 1650 cm 1,

Bandas principais a.1590,1470, 1400, 1320, 1075, 770 e 715 cm-1

EXEMPLO 38 5,6-di-hidro-4-etoxi-4H-pirrol/' 1,2-a _7tieno/* 3,2--f 3 C 1,4 _7-diazepina

Este composto prepara-se a partir do composto do Exein pio 35 de acordo com o processo descrito antes Rendimentos 70%

Ponto de fusão: 170°C (Eter etílico) cristais brancos Análise elementar: n 0/ L/o H% N% 5% Teoria 58,05 4,87 11,28 12,91 Encontrado 57,88 4,74 11,35 12,77

Espectro IV (KBr): Banda NH a 3260 cm \

Banda CH a 3120, 2695 e 2880 cm-1, Banda C0 a 1640 cm \

Bandas principais a 1590, 1540, 1460, 1390,1060, 755 e 700 cm"1 EXEMPLO 39 5,6-di-hidro-6-oxo-4-propoxi-4H-pirrol/' 1,2-a ,7tienn Γ 3,2-f 3C 1,4 ^/-diazepina

Este composto prepara-se a partir do composto do Exemplo 36 de acordo com o processo descrito no Exemplo 37. Rendimento: 54%

Ponto de fusão: 160°C (Eter etílico) cristais brancos Análise elementar: p 0/ L/o II 0/ Π/0 N% co/ 3/0 Teoria 59,52 5,38 10,68 12,22 Encontrado 59,27 5,25 10,67 12,06 Espectro IV (KBr): Banda NH a 3295 cm"1,

Banda CH a 3105, 2930 e 2880 cm~l -47- / >Γ

Banda CO a 1650 cm’\ " Bandas principais a 1595, 1545, 1460, 1390, 1305, 1075, 1030 e 760 cm"1 EXEMPLO 40 5,6-di-hidr o-6-hidroxi-4-QXo-4H-pirrQl/’' 1,2-a ytieno [ 3,2-f JÇ 1,4 ,7-diazepina A uma suspensão de 2 g de 2-(2-formil-l-pirrolil )-3--tiofeno-carboxamida em 60 ml de água, adiciona-se 0,5 ml de trietilamina e agita-se depois a mistura reaccional durante 12 horas à temperatura ambiente. 0 composto dissolve-se progressi_ vamente e depois precipitaIsola-se o precipitado obtido, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se.

Rendimento: 68%

Ponto de fusão: 166°C (Agua) agulhas brancas Analise elementar: ρ 0' L/o II 0/ Π/0 N% si Teoria 54,53 3,66 12,71 14,56 Encontrado 54,36 3,69 12,58 14,39 Espectro IV (KBr): Banda 0H a 3340 cm"1 Banda NH a 3220 cm"1,

Bandas CH a 3120 e 3110 cm 1,

Banda C=0 a 1610 cm ,

Bandas principais a 1500, 1450, 1320, 1205, 1005, 830 e 720 cm"1

Espectro RMN do protão: (dissolvente DMSO-d^): 8 -48-

h2 ppm H3 ppm h7 ppm H8 ppm h9 ppm NH ppm H6 ppm Outros protoes 7,20 7,20 6,25 6,25 7,18 8,94 5,62 0H : 6,33 EXEMPLO 41 5,6-di-hidro-6-metilamino-4-oxo-4H-pirrol^ 1,2-a Jtie-no/~ 3,2-f JÇ 1,4 ,7-diazepina

Processo A A uma suspensão de 1,5 g do composto obtido no Exemplo 40 em 50 ml de água, adiciona-se 10 ml de uma solução aquosa de metilamina a 35%. Isola-se o precipitado que se forma no fim da reacção, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se. Rendimento: 88%

Processo B A uma solução de 1 g de 3-carboxamida-2-(2-formil-l--pirrolil)-tiofeno em 50 ml de acetonitrilo, adiciona-se 8 ml de uma solução aquosa de metilamina a 35% em 50 ml de água. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante cerca de 3 horas. Elimina-se em seguida o acetonitrilo sob vazio e recrista- liza-se o resíduo em éter etílico

Rendimento: 84¾

Ponto de fusão: 168°C (Éter etílico) cristais brancos Análise elementar: po/ U/o ÇO' 3/0 Teoria 56,63 4,75 18,01 13,74 Encontrado 56,55 4,73 17,88 13,69

Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3320, 3250 e 3170 cm"1,

Bandas CH a 3100, 3040, 2980, 2930 e 2860 cm 1,

Banda C=0 a 1635 cm ,

Bandas principais a 1535, 1490, 1435, 1330, 1315, 1120, 1090, 820, 750 e 705 -1 cm . . EXEMPLO 42 5,6-di-hidro-6-etilamino-4-oxo-4H-pirrol/" 1,2-a ^tie no/* 3,2-f JÇ 1,4 ,7-diazepina

Procede-se de acordo com o processo descrito no Exem pio 41 (Processo A ou B) mas utilizando em vez de uma solução aquosa de metilamina uma solução aquosa de etilamina (70¾ Rendimento: (Processa A): 89¾ (processo B): 80¾

Ponto de fusãos 156°C (éter etílico) cristais brancos Análise elementar: po/ L /o W% Wí co/ 3/o Teoria 58,28 5,30 16,99 12,96 Encontrado 58,26 5,25 16,99 12,87 Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3300, 3240, e

Bandas CH a 3020, 2940 e 2850 cm“l -50

Banda C = O a 1630cm-1;

Bandas principais a 1525, 1475, 1450, 1420, 1315, 1115, 1070, 770, 705, 690 e 660 cm-'1' EXEMPLO 43 5,6-di-hidro-4-oxo-6-propilamino-4-pirrol/' 1,2-a ,7 tieno/' 3,2-f JC 1,4 ,7-diazepina

Para se obter este composto, procede-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 41 (Processo A) utilizando a pro-pilamina em vez de metilamina.

Rendimento: 85%

Ponto de fusão: 130°C (Eter etílico) cristais brancos Análise elementar: p0' U /o H% N% S% Teoria 59,75 5,78 16,08 12,87 Encontrado 59,63 5,82 15,95 12,13 Espectro IV (KBr) : Bandas NH a 3340, 3260 e 3170 cm" Bandas CH a 3100, 3040, 2960 2930 2860 cm

Banda C=0 a 1635 cm \

Bandas principais a 1540, 1495, 1435, 1330, 1095, e 740 cm"1 EXEMPLO 44 5,6-di-hidro-6-isopΓopilamino-4-oxo-4H-piΓrolZ, 1,2--a ^/tieno/* 3,2-f7/Tl.4 y~diazepina

Procede-se de acordo com o processo descrito no Exem pio anterior utilizando a isopropilamina em vez da propilamina. Rendimento: 76%

Ponto de fusão: 152°C (Eter etílico) cristais brancos -51-

Análise elementar: po/ L /0 110/ n/o N% ço/ O/O Teoria 59,75 5,78 16,08 12,27 Encontrado 59,67 5,88 16,18 12,12 Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3330, 3250 e 3170 cm-1, Bandas CH a 3040, 2970, e 2870 cm ^, Banda C0 a 1625 cm-1, Bandas principais a 1485, 1430, 1320, 1180, 1090, 815, 790, 750, 690, e 670 cm EXEMPLO 45 5,6-di-hidro-6-dimetilamino-4-oxo-4H-pirrol/'' 1,2-a -7 tieno/^3,2-f JC 1,4 j7-diazepina

Procede-se de acordo com o processo descrito no Exem pio 43 utilizando uma solução aquosa de dimetilamina a 40%. Rendimento: 63%

Ponto de fusão: 180°C (Eter etílico) cristais brancos.

Análise elementar: C% H% N% S% Teoria 58,28 5,30 16,99 12,96 Encontrado 58,12 5,22 16,91 13,09 Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3280 e 3180 cm-1

Bandas .CH a 3060, 2950, 2940, 2820 e e 2780 cm-1,

Banda C0 a 1650 cm \

Bandas principais a 1540, 1490, 1440, 1325, 1300, 1215, 995, 810, 800, 715 e 695 cm-·'’ 2-

EXEMPLO 46 5,6-di-hidro-6-dietilamino-4-oxo-4H-pirrol/*1,2-a J-tieno^3,2-f 7;Tl,4 ,7-diazepina

Procede-se de acordo com o processo descrito no Exem pio 45 a partir de 1 g do composto do Exemplo 40 e 3 ml de die tilamina em 50 ml de água.

Rendimento: 65%

Ponto de fusão: 137°C (Eter etílico) cristais brancos Analise elementar O 0' L /0 H% N% C 0' O/o Teoria 61,06 6,22 15,26 11,64 Encontrado 60,99 6,21 15,31 11,86 Espectro IV (KBr) : Bandas NH a 3275 e 3185 cm

Bandas CH a 3050, 2960, 2930 e 2820 cm~L,

Banda C0 a 1645 cm-1,

Bandas principais a 1545, 1500, 1445, 1325, 1215, 1090, 1025 e 705 cm-1 EXEMPLO 47 5,6-di-hidro-4-oxo-6-pirrolidin-l-il-4H-pirrol/ 1,2--a Jtieno/* 3,2-f JÇ 1,4 j7-diazep ina

Procede-se de acordo com o processo descrito no Exem pio 45 mas utilizando 8 g do composto do Exemplo 40 e 4 ml de pirrolidina em 100 ml de água Rendimento : 89%

Ponto de fusão: 176°C (Eter etílico) cristais brancos Análise elementar: p 0/ L/o LI 0/ Π/0 N% CO' 0/0 Teoria 61,52 5,53 15,37 11,73 Encontrado 61,65 5,58 15,46 11,80 -53-

Espectro IV (KBr):

Bandas NH a 3280 e 3180 cm

Bandas CH a 3060, 2950, 2930 e 2790 -1 cm ,

Banda CO a 1645 om"\

Bandas principais a 1540, 1500, 1445, 1325, 1310, 1215, 1125, 895, 825, 805, 720 e 705 cm"1 EXEMPLO 48 5,6-di-hidro-4-oxo-6-piperidino-4H-pirrol/~1,2-a ^7tie-no/f 3,2-f 3Γ 1,4.7 diazepina

Procede-se de acordo com o processo descrito no Exern pio 45 utilizando 1,5 g do compostos do Exemplo 40 e 3 ml de pi-peridina em 60 ml de água.

Rendimento: 86%

Ponto de fusão: 150°C (Eter etílico) cristais brancos Análise elementar: no/ L /o H% N% S% Teoria 62,69 5,96 14,62 11,16 Encontrado 61,43 5,87 14,50 10,90

Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3270 e 3190 cm"

Bandas CH a 3060, 2940, 2860, 2800 e 2760 cm"1

Banda C0 a 1650 cm-1",

Bandas principais a 1540, 1495, 1445, 1325, 1310, 1230, 1100, 980 880 e 710 cm-1. EXEMPLO 49 5,6-di-hidro-4-oxo-6-morfolin-4-il-4H-pirrolZT1,2-a J-tienoC 3,2-f J£ 1,4 ,7-diazepina

Procede-se de acordo com o processo descrito no Exem- pio 48 mas utilizando 3 ml de morfolina .

Rendimento: 65%

Ponto de fusão: 180°C (Eter etílico) cristais brancos Análise elementar: pO' L/o H% N% CO' 0/0 Teoria 58,11 5,22 14,52 11,08 Encontrado 58,13 5,23 14,64 10,94 Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3280 e 3200 cm 1 Bandas CH a 3110 , 3060, 2960, 2810 cm"1 9 Banda C0 a 1645 -1 cm ,

Bandas principais a 1545, 1495, 1440, 1330, 1110, 1000, 870, 790 e 700 cm"1 EXEMPLO 50 5,6-di-hidro-4-oxo-6-(4-etoxicarbonil-piperazino)--^H-pirrol/" 1,2-a Jtreno/* 3,2-f JÇ 1,4 J7-diazepina

Procede-se de acordo com o processo descrito no Exem pio 45 a partir de 2 g de composto do Exemplo 40 e 5 ml de N--etoxicarbonil-piperazina em 100 ml de água.

Rendimento: 80%

Ponto de fusão: 200°c (Eter etílico) cristais brancos Análise elementar: no/ Lr /0 H% N% ço/ O/O Teoria 56,65 5,59 15,54 8,89 Encontrado 56,23 5,41 15,34 8,45 Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3280 e 3180 cm"1 Bandas CH a 3050, 2940, 2810 e Bandas C0 a 1690 e 1650 cm"1,

Bandas principais a 1435, 1250, 1230, -55- /

1120, 996 e 715 cm EXEMPLO 51 5,6-di-hidro-4-oxo-6-anilino-4H-pirrol/ 1,2-a ,7tieno-C 3,2-f ]Ç 1,4 7-diazepina

Adiciona-se uma solução de 1 g de composto do Exemplo 1 em 20 ml de dioaxano, de uma só vez, a uma emulsão de 5 ml de anilina em 10 ml de hidróxido de sódio IN e agita-se depois o meio reaccional à temperatura ambiente durante 6 horas.

Despeja-se então 300 ml de água sobre a emulsão obtida. Isola-se o precipitado formado, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se.

Rendimento: 75¾

Ponto de fusão: 160°C (Eter etílico) algodão branco Análise elementar: n o/ L/o LIO/ Π/0 N8 5¾ Teoria 65,07 4,44 14,23 10,85 Encontrado 64,67 4,56 14,01 11,10 Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3340,3280 e 3190 cm'1

Bandas CH a 3110 e 3060 cm Bandas C0 a 1645 cm"^

Bandas principais a 1605, 1500, 1330, 1310, 1260, 755 e 700 cm'1 EXEMPLO 52 5,6-di-hidro-4-oxo-6-(N-benzilamino)-4H-pirrolZ‘ 1,2--a _/tieno C 3,2-f 1,4jf-diazepina

Procede-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 45 a partir de 2 g do composto do Exemplo 40 e 7,5 ml de benzilamina em 100 ml de água.

Rendimento: 70?á -56-

Ponto de fusão: 148°C (Eter etílico) algodão branco Análise elementar: p 0/ U/o u 0/ Π /o CO' O/o Teoria 66,00 4,89 13,58 10,36 Encontrado 65,84 4,91 13,44 10,55 Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3340 e 3220 cm'1

Bandas CH a 3090 e 2900 cm Bandas C0 a 1635 cm 1 Bandas principais a 1500, 1465, 1330, 1230, 740, 715 e 700 cm-1. EXEMPLO 53 5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrol/' 1,2-a /tieno/* 3,2-f J-C 1,4 ,7-diazepina A uma solução de 1,5 g do composto obtido no Exemplo 49 em 150 ml de metanol, adiciona-se em pequenas porçSes 0,62 g de boro-hidreto de sódio, agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 15 minutos e depois aquece-se a refluxo durante 30 minutos. Elimina-se em seguida o metanol sob vazio e tritura-se o resíduo sólido em 200 ml de água. Isola-se o precipitado que se forma, lava-se com água, seca-se e recris-taliza-se.

Rendimento: 86¾

Análise elementar: po/ L/o »10/ Π/0 N?á co/ O/O Teoria 58,81 3,95 13,72 15,70 Encontrado 59,02 3,87 13,78 15,65 Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3280 e 3170 cm'1 Bandas CH a 3090, 3040 e 2900

Banda C0 a 1660 cm"1 -57-

«

Bandas principais a 1540, 1495, 1460, 1225, 1095, 910, 750, 680 e 620 cm-1. Espectro de ressonância magnética nuclear do protão: (dissolvente CDClj):

S

0 H H2 ppm H3 ppm Ηγ ppm H8 ppm Hg ppm NH ppm CH2 6 7,39 6,93 6,13 6,29 6,96 6,60 4,29 EXEMPLO 54 (5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrol/* 1,2-a ,/tienoZ* 3,2-f J [ 1,4 ^diazepin-6-il)-cianoacetato de etilo A uma solução de 1 g do composto do Exemplo 40 em 100 ml de acetonitrilo, adiciona-se 2 ml de cianoacetato de etilo e 0,5 ml de trietilamina. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 12 horas. Elimina-se em seguida o acetonitrilo sob vazio tritura-se o resíduo oleoso em 200 ml de água. Isola-se o precipitado que se forma, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se.

Rendimento: 49Sá

Ponto de fusão: 208°C (Eter etílico) cristais amarelos Análise elementar: Π0' L/0 H8 N8 ç o/ O/o Teoria 57,13 4,16 13,33 10,17 Encontrado 56,99 4,17 13,15 10, 03 -58-

Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3400 e 3220 cm

Bandas CH a 3050 e 3300 cm-·*·

Banda CSN a 2270 cm-'*',

Bandas C0 a 1720 (éster) e 1685 cm ^ (lactama),

Bandas principais a 1590, 1470, 1425, 1240, 1095, 760 e 710 cm"1

Espectro de ressonância magnética nuclear do protão: (dissolvente DMS0-dg): 8 2 3

CN COOCH2CH3 0 H »2 ppm «3 ppm h7 ppm H8 ppm Hg ppm NH ppm H6 ppm Outros protoês 7,76 7,50 7,43 7,61 7,67 7,61 6,64 CH2 : 4,20 CH3 : 1,22 EXEMPLO 55 5,6-di-hidro-6-(l-metil-etoxi)-4-oxo-4H-pirrol^*1,2--a T^tienoZ" 3,2-f .7^1,4 7-diazepina

Processo A

Aqueceu-se uma solução de 1 g de 3-carboxamida-2-(2--formil-l-pirrolil)-tiofeno em 60 ml de isopropanol a refluxo durante uma hora. Elimina-se em seguida 0 isopropanol sob vazio -59-

e recristaliza-se o composto sólido residual. Rendimento: 93¾

Ponto de fusão: 165°C (Isopropanol) cristais brancos Análise elementar: PO/ L/o LIO/ Π /0 N?ó Ç 0/ O/o Teoria 59,52 5,37 10,67 12, ,22 Encontrado 59,71 5,36 10,84 12, ,18 espectro IV (KBr): Bandas NH a 3270 e 3180 cm

Bandas CH a 3050, 2960 e 2880 cm’\ Banda C=0 a 1645 cm"\

Bandas principais a 1540, 1500, 1320, 1230, 1215, 1020, 730 e 705 cm"1

Processo B

Procede-se de acordo com o protocolo descrito no pr£ cesso A mas utiliza-se 1 g do composto descrito no Exemplo 40 em vez do 3-carboxamida-2-(2-formil-l-pirrolil)-tiofeno Rendimento: 93¾ EXEMPLO 56 6-benziloxi-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrol/* 1,2-a J -tieno/' 3,2-f 1,4 Jf-diazepina A uma solução de 0,0045 mole do composto do Exemplo 40 em 100 ml de acetonitrilo, adiciona-se 0,0050 mole de álcool benzllico e aquece-se depois a mistura reaccional a refluxo durante 90 minutos. Elimina-se em seguida o acetonitrilo sob vazio. Recristaliza-se o óleo residual que cristalizou por ad_i ção de éter de petróleo.

Rendimento: 86¾

Ponto de fusão: 150°C (Eter etílico) cristais brancos -60- <r

Análise elementar: p 0/ L /0 U o/ Π/0 N% S% Teoria 65,79 4,55 10,33 9,02 Encontrado 65,41 4,37 10,45 9,22 Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3260 e 3190 cm

BandasCH a 3100, 3060, 2920 e 2860 cm"1, Banda C=0 a 1635 cm”1,

Bandas principais a 1540, 1490, 1440, 1310, 1025, 920, 710 e 685 cm"1 EXEMPLO 57 5,6-di-hidro-6-NN-dimetil-hidrazino-4-oxo-4H-pirrol-C 1,2 -a ^tieno^ 3,2-f JÇ 1,4 J7-diazepina A uma suspensão de 1 g de 3-carboxamida 2-(2-formil--1-pirrolil)-tiofeno em 300 ml de água, adiciona-se 2 ml de di-metil-hidrazina. Aquece-se a mistura reaccional a 50° durante 30 minutos e agita-se depois à temperatura ambiente durante 12 horas. Extrai-se a solução laranja obtida com 2 vezes 100 ml de éter etílico. Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com água, secam-se sobre sulfato de sódio e eliminam-se sob vazio. Recris taliza-se o óleo residual que cristalizou por adição de éter de petróleo.

Rendimento: 76%

Ponto de fusão: 116°C (Etanol) cristais de cor rosa.

Análise elementar: p 0/ U /0 H« N% co / 0/0 Teoria 54,94 5,38 21,36 12,22 Encontrado 54,11 5,10 20,61 12,05 Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3280 e 3140 cm"1

Bandas CH a 3000, 2950, 2860 e 2790 cm-1 -61- -61-

%

Banda CO a 1675 cm \

Bandas principais a 1450, 1420, 1330, 1050, 860, 795 e 715 cm-1 EXEMPLO 58 5,6-di-hidro-l-oxo-6-(N-fenil-hidrazino)-4H-pirrol Ç l,2-a.7tieno/" 3,2-f J [ 1,4.7-diazepina

Este composto prepara-se de acordo com o processo de£ crito no Exemplo 57 mas utilizando a fenil-hidrazina. Rendimento: 71%

Ponto de fusão: 158°C (Eter etílico) cristais cinzentos Análise elementar: C% LIO/ Π /0 N% CO/ O/o Teoria 61,92 4,55 18,05 10,33 62,12 4,66 17,89 10,43

Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3460, 3320, 3280 e 3150 cm-1,

Bandas CH a 3100 e 3040 cm”'*',

Banda C0 a 1660 cm \

Bandas principais a 1580, 1490, 1460, 1280, 1255, 1125, 750, 715 e 690 cm-1 EXEMPLO 59 5,6-di-hidro-6-/ N-(2,5-dinitro-fenil-hidrazino) J-^-oxo^H-pirrol/" 1,2-a J/tieno^**3,2-f JC 1,4 _7-diazepina

Este composto prepara-se de acordo com o processo des crito no Exemplo 57 mas utilizando a 2,5-dinitrofenil-hidrazina. Rendimento: 65%

Ponto de fusão: 238°C (Eter etllico/Acetona) cristais vermelhos Análise elementar: n o/ L/o 110/ M/0 N% S% Teoria 48,10 3,01 8,00 21,00 Encontrado 47,92 2,98 8,02 20,79

Espectro IV (KBr):

Bandas NH a 3270 e 3120 cm -1 5

-62- C -1

Bandas CH a 3110 e 3090 cm -1

Banda 0=0 a 1650 cm

Bandas principais a 1615, 1500, 1420, 1340, 1320, 1135, 1090, e 715 cm-1. EXEMPLO 60 5,6-di-hidro-4~oxo-6-(metoxicarbonil-metiltio)-4H--pirrol^~ 1,2-a ^tieno/* 3,2-f 1,4 ,7-diazepina A uma solução de 1 g de 3-carboxamida-2-(2-formil-l-pirrolil)-tiofeno em 100 ml de acetonitrilo adiciona-se 0,43 ml (0,005 mole) de tioglicolato de metilo e agita-se a mistura reac cional à temperatura ambiente durante uma noite. Elimina-se em seguida o acetonitrilo sob vazio. Recristaliza-se o óleo residual que cristaliza por adição de éter de petróleo.

Rendimento: 12%

Ponto de fusão: 158°C (Eter etílico) cristais brancos Análise elementar: no/ L/o W% N/á SK Teoria 50,64 3,92 9,08 20,73 Encontrado 50,50 3,83 9,02 20,95 Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3360 e 3280 cm

Bandas CH a 3050 e 2950 cm"\

Bandas C0 a 1730 (éster) e 1645 cm'1 (lactama),

Bandas principais a 1535, 1495, 1440, 1310, 1240, 1165, 790, 735 e 705 cm'1. -63- Ç EXEMPLO 61 3,6-di-hidro-6-feniltio-4-oxo-4H-pirrolZ*1,2-a J-tieno/~ 3,2-f ]Ç 1,4 /-diazepina

Este composto prepara-se de acordo com o processo des_ crito no Exemplo 60 mas utilizando o tiofenol em vez do tiogli-colato de metilo.

Rendimento: 78¾

Ponto de fusão: 142°C (Eter etílico) cristais brancos Análise elementar: p 0/ U /o H % N?ó eo' 3/0 Teoria 61,51 3,87 8,97 20,52 Encontrado 60,65 3,82 9,13 20,69

Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3370 e 3160 cm \

Bandas CH 3120, 3010 e 2930 cm-1,

Banda C0 a 1645 cm’1,

Bandas principais a 1550, 1500, 1480, 1325, 1220, 1065, 775, 720 e 690 cm"1. EXEMPLO 62

Acido 3-(5, ó-di-hidro^-oxo-^H-pirrol/* 1,2-a J7tieno-L 3,2-fJÇ 1,4 j7diazepin-6-il-tio)-propiónico

Este composto prepara-se de acordo com o processo deS crito no Exemplo 60 mas utilizando o ácido 3-mercaptopropió- ' nico em vez do tioglicolato de metilo.

Rendimento: 50¾

Ponto de fusão: 153°C (Eter etílico) cristais brancos.

Análise elementar: p 0/ L /0 1-1¾ C 0/ 3/o Teoria 50,64 3,92 9,08 20,79 Encontrado 50,48 3,89 9,07 20,71 -64- c

Espectro IV (KBr): Banda OH a 3450 cm-1,

Bandas NH a 3260 e 3200 cm~\

Bandas CH a 3060 e 2940 cm"\

Bandas C=0 a 1700 (ácido) e 1645 cm 1 (lactama),

Bandas principais a 1550, 1500, 1430, 1245, 1190, 925 e 710 cm"1. EXEMPLO 63 3-(5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrol/^l,2-a ^tienojf 3,2--f JP 1,4 ,7-diazepin-6-il-tio)-propionamida A uma suspensão de 1 g do composto do Exemplo 62 em 150 ml de éter etílico arrefecido previamente a 0°C adiciona--se de uma só vez 0,50 ml (0,0035 mole) de trietilamina, agita_ -se depois a mistura reaccional durante 20 minutos à mesma temperatura e adiciona-se, então 0,30 ml de cloroformato de etilo gota a gota e mantem-se a agitação durante 20 minutos a 0°C. 0 composto passa progressivamente a solução e observa-se o aparecimento de um precipitado flocoso de cloridrato de trietilamina. Filtra-se este último mediante passagem de uma corrente de amoníaco gasoso durante 20 segundos na solução éterea mantida sempre a 0°C. Isola-se o precipitado branco que se forma, lava-se com éter etílico e recristaliza-se.

Rendimento: 25¾

Análise elementar: CB HB NB co / 3/0 Teoria 50,80 4,26 13,67 20,86 Encontrado 50,22 4,67 14,03 21,66 Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3460, 3340 e 3170 cm"1,

Bandas CH a 3040, 2960 e 2920 cm 1,

Banda C=0 a 1660 cm \

Bandas principais a 1490, 1430, 1410, 1425,1090, 750 e 710 cm-1. EXEMPLO 64 5,6-di-hidro-6-(2-benzoiloxi-propil)-4-oxo-4H-pirrol-Ç 1,2-a ^tieno/" 3,2-f 1,4 ,7-diazepina A uma solução de 0,7 g de 5,6-di-hidro-6-(2-hidroxi--propil )-4-oxo-4H-pirrol/'1,2-a Jtiev\a£ 3,2-f 3Γ 1,4 ^-diazepi-na (Composto do Exemplo 12) em 10 ml de piridina adiciona-se 0,55 ml de cloreto de benzoílo. Agita-se o meio reaccional durante 24 horas à temperatura ambiente e elimina-se depois a piridina sob vazio.

Retoma-se o resíduo com 100 ml de água e extrai-se o composto com 150 ml de éter etílico.

Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se depois.

Recristaliza-se com éter etílico o dleo residual que cristaliza por adição de éter de petróleo.

Rendimento: 25¾

Ponto de fusão: 95°C (Eter etílico) cristais brancos Análise elementar: po' L/q U Q' Π/0 N% co / Í3/0 Teoria 65,56 4,95 7,64 8,75 Encontrado 66,01 4,72 6,22 8,92 Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3260 e 3140 -1 cm , Bandas CH a 2980, 2960 e 2890 Banda C0 a 1730 e 1675 -1 cm ,

Bandas principais a 1550, 1500, 1290, 1245, 1100 e 720 cm"1. -66- /

% EXEMPLO 65 5,6~di-hidro-6-(2"hidrazono-l-pentil)-4-oxo-4H-pirrol-Ç 1,2-a ^tieno Ç 3,2-f 1,4^7-diazepina

Adiciona-se 0,6 ml de hidrato de hidrazina a uma solução de 1 g de 5,6-di-hidro-4-oxo-6-(2-oxo-l-pentil)-4H-pir-rol£ 1,2-a /tienoC 3,2-f Jf 1,4 .7-diazepina (Exemplo 1) em 250 ml de etanol e aquece-se depois a mistura reaccional a refluxo durante uma hora. Elimina-se em seguida o etanol sob vazio e tritura-se o resíduo sólido em 100 ml de água.

Isola-se o precipitado formado, lava-se, seca-se e Γ£ cristaliza-se.

Rendimento: 76¾

Ponto de fusão: 158°C (Eter etílico) cristais brancos Análise elementar: n o/ U /o U o/ Π /o co / α /o Teoria 59,78 5,69 18,59 10,64 Encontrado 59,45 5,88 18,21 10,31 Espectro IV (KBr): Bandas NH a 3410, 3370 e 3190 cm

Bandas CH a 3050, 2970 e 2880 cm’1,

Banda C0 a 1640 cm-1, 1090 e 715 cm

Bandas principais a 1490, 1435, 1335, -1

-67 < H

Compostos de fórmula geral

o σ\ w o GO σ\ KL) ·· O o P co 0 ^ U g u 0 (¾ Ph o Ph c- vO O CM w ^ o -=r vO OJ VO ** o ** ·* ·» ·* cr> T“ m C\J T— 00 *» P «« «( ## P .. CM o ru CM CM CM X zz X sz zz X CJ o O O o o CM «a V£> VO i? a cr. cr. — α ν' _r - 91 5 â VO o o in c— VO vO vO σ' i. CT. σ\ — α vO vO s g. CO CM Od — α vO vO O m £- ’ a O o *· α 'w' vo vo £7 a VO vO σ% σ> — Q. VO VO £» Ϊ vO CO CO co v> e- CO X m e α CM X o CM X α CM X u CM \ / f X V * α õ 1 iH CU m m O 4J W P CJ CJ M 0) Q α •H > Ω O CJ CQ i—1 CN o P o O CO rH i—! o & & & 0 0 0 0 0 0 XI X! cj W W \

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pq H QUADRO II Compostos de fórmula geral

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u M QUADRO III Compostos de formula geral

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73 Q H

Compostos de fórmula geral

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-74- P H

Compostos de formula geral O tcd o cd§ •r) •μ d o υ p- ^3· 00 o σν CO · σν »·“ ·» ·» m «k C— 0 ^ t— co 5-1 Θ P P CD c— CD CD CM P CO w tn c- O o CM tn cr> OO tn tn o co σ\ — C7N tn σν vO ·«. — oo !-i co o — -* - — C— • ·» c— U • ·» CM o oo =T CM =T τ— ·· ·· • · O « · • · CM * tn “ " JSP X CM CM CO CM X CM OO X ZZ X o ZZ X X vO vo o o CM CJ CJ CJ CJ O CJ o CJ co vO tn tn VO co r— LO «M =T LO o o fO VO Ξ in vo c— c*— o S' §. o e>- tn o o σ> co o = s ·» «k «* •k c— vO vO C— vo -=T C- co eo I *— r— o CM x § — — ·. — VO VO VO VO 33- 3T σν X t- s oo oo CM oo -» •k — w vo vo VO VO tn σ> tn σ> tn σ' o σ> sp §. 35 α sf 8. α

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Compostos de fórmula geral CM O ícd o>

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Compostos de fórmula geral

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Compostos de fórmula geral

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Compostos de fórmula geral

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79

Compostos de formula geral

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Compostos de fórmula geral

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Compostos de fórmula geral CE CS\ / 2

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Compostos de fórmula geral

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QUADRO XII

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QUADRO XIII

-87- EXEMPLO 66

Afinidade para os receptores da colecistoquinina A afinidade dos compostos de fórmula geral I prepara_ dos pelo processo de acordo com a presente invenção, para os receptores da colecistoquinina foi estudada mediante determinação 'da concentração inibidora 50 (CI,-g) para a fixação da colecistoquinina marcada com iodo 125 aos receptores de membria na plasmática de pâncreas de rato (machos, SD, IFFA CREDO 200--225 g) e aos receptores de membranas de cérebro de cobaias (machos, COB LABO, 325-350 g) de acordo com o protocolo descrito por INNIS R.B. e SNY DER S.M., "Eur. 3. Pharmacol.", 65, 123-124, 1980.

As Cl^g encontradas para os receptores de membranas plasmáticas de pâncreas de ratos estão para a maior parte dos compostos de acordo com a presente invenção compreendidas entre 0,01 e 60 nM/litro e as CI5Q encontradas para os receptores de membranas de cérebro de cobaias entre 350 e 30.000 nM/litro. As relações Cl^g relativa aos receptores do pâncreas/CI^g relativa aos receptores do cérebro estão compreendidas entre 3 e 20.000. EXEMPLO 67

Actividade para a colecistoquinina "in Vivo11 A actividade antagonista dos compostos de fórmula geral I, preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, para a CCQ foi determinada, no murganho (SWISS macho, 18--20 g) sobre o modelo de evacuação gástrica descrito por L0TTI V.J. e colab. (LIFE SCIENCES, 3£, 1631-1638; 1986), mediante determinação da dose eficaz 50% (DE^g) que protege os animais da inibição da evacuação gástrica provocada pela CCQ-8 sulfatada (80 jjg/Kg, sc). Os valores obtidos no ensaio de evacuação gástrica estão compreendidos entre 0,032 e 0,290 ml/Kg. EXEMPLO 68

Hipóxica aguda no murganho

Murganhos CD1 (Charles RIVER), do sexo masculino, que receberam 30 minutos antes por via intraperitoneal o composto a ensaiar, são submetidos a uma hipoxia aguda de tipo hipobári-ca. Para isto, são colocados em um recinto onde a pressão atmo£ férica pode baixar rapidamente (em 30 segundos) a um valor de 16P mbar, o que provoca a morte de todos os animais, 15 segundos aproximadamente após a obtenção desta pressão hipoxica. A sobrevivência do cérebro é avaliada pela medida do tempo de aparecimento do óltimo suspiro respiratório. 0 tempo de sobrevivência de um lote tratado é comparado com o tempo de sobrevivência de um lote testemunha que só recebeu o dissolvente .

Os resultados deste estudo demonstram que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são activos a partir de uma dose de 3 mg/Kg. Neste caso observa-se um aumento da sobrevivência dos animais de cerca de 30 a 40%. Para uma dose de 100 mg/Kg, alguns destes compostos aumentam o tempo de sobrevivência dos animais até 200%. EXEMPLO 69 Gélulas doseadas com 5 mg de 5, ó-di-hidro-á-/"2--hidroxi-2-(4-metilfenil)-etil ,7-4-οχο-4Η-ρΪΓΓθΐχΓ 1,2-a Jtie-ηο/~ 3,2-f JÇ 1,4 /-diazepina (composto do Exemplo 16);

Composto do Exemplo 16 5 mg

Amido de milho ................................. 20 mg

Lactose ........................................ 30 mg

Talco .......................................... 10 mg

Para uma gélula N3.

Claims

-yu-¢- % REIVINDICAÇÕES 1-- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral representa um radical de fórmula geral -91- * em que representa um átomo âe hidrogénio, um radical alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono saturado ou compor tando uma dupla ligação; - Rg, R1q e R-q, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de ha-logéneo ou um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; - R^ representa um átomo de hidrogénio ou, em conjunto com R^ e o átomo de azoto ao qual estão ligados, forma um radical de fórmula geral -92- > CH - Μ CH? (W) Ο - 3ς - representa um radical metileno, hidroximeti leno, carbonilo,. um radical de fórmula geral (Yi) (Ϊ2) CH - (CH2)n'- H4 - R5 R5 'CH - MH - M H6 CN CH - CH - CQR6 (Ϊ3) 0 OU O. (Yft) R8 ou, em conjunto com e o átomo de azoto ao qual estão ligados, forma um radical de fórmula geral i -93- ν. υπ2 (W) CH - em que R4 representa um átomo de oxigénio, ou de enxo fre, um radical carbonilo, um radical de fõrmu la geral CH -0. (2l) CII M U2) Sl3 (23) ou C -li N (24) 0R6 n representa um número compreendido entre 0 e 4, inclusive; R~ representa um átomo de hidrogénio, uma cadeia alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, li near ou ramificada, eventualmente interrompi- -94- -94- da por um ou mais átomos de oxigénio ou de en xofre, um radical fenilo, benzoílo ou aralgui lo com 7 a 11 átomos de carbono (eventualmente substituídos no núcleo aromático por um ou mais átomos de halogéneo, radicais alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, nitro ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada) um radical carboxialquilo com 2 a 7 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, alcoxicarbonilalquilo com 3 a 10 átomos de car bono, de cadeia linear ou ramificada, alcoxi-carbonilo com 2 a 7 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, cicloalguilo com 3 a 7 átomos de carbono, um sistema cíclico insaturado com 5 a 7 vértices, contendo pelo menos um heteroátomo escolhido entre azoto, enxofre e oxigénio, um radical piridinilcar-bonilo, pirimidilcarbonilo, clofibroílo ou 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-cromano-2-carbo-nilo; - Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada; R^, Rg, iguais ou diferentes, representam, ca da um, um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 .átomos de carbono, fenilo ou fenilalquilo com 7 a 9 átomos de carbono (eventualmente substituídos no núcleo aromático por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono), ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um sistema cíclico de 5 a 7 vértices, saturado ou insaturaao, contendo 1 a 2 heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio e enxofre, eventualmente substituído por um grupo alquilcarbonilo ou alcoxicarbo-nilo com 2 a 5 átomos de carbono; - representa um átomo de hidrogénio, um ra dical alquilcarbonilo com 2 a 6 átomos de car bono, de cadeia linear ou ramificada, ou ben-zoílo, assim como dos seus isõmeros, diastereõmeros, enantiómeros e os seus sais de adição de um ácido, inorgânico ou orgânico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com as seguintes condições: - quando o símbolo representar um radical de fórmula geral Z^, o símbolo não pode represen tar um radical metileno, -96- - quando o símbolo representar um radical de fórmula geral Zq e o símbolo R.^ representar um átomo de hidrogénio, o símbolo R^ não pode representar os seguintes radicais -96- 0 - CH2CH3, ^CH - 0 - CH2CH2 - 0 - CH2CH2CH2CH3 CH - 0 - CH3, CH - 0 - CH2CH2 - CH - 0 - CH2CH3, 'CH - 0 - CH2CH2CH3, - quando o símbolo representar um radical de fórmula geral ZQ, o símbolo R^2 representar um átomo de hidrogénio e o símbolo R2 representar um radical de fórmula geral em que o símbolo n representa o número 1 e o símbolo repre senta um radical carbonilo, então o símbolo R^ não pode representar um radical metilo, isopropi^ lo ou fenilo, - quando o símbolo R^ representar um radical de fõr mula geral ZQ e o símbolo R12 representar um áto mo de hidrogénio, então o símbolo R2 não pode re presentar um radical carbonilo, caracterizado pelo facto de: quer se fazer reagir o 3-ciano-2-(2-formil-l-pir- rolil)-tiofano, de fórmula 5 (II) ou - com uma metilcetona de fórmula geral CH, C - Re (III) J II b o na qual R5 tem o significado definido antes, na presença de uma base inorgânica forte e de perõxido de hidro génio, para se obter os derivados de fórmula geral na qual tem o significado definido antes, os quais em seguida: quer se fazem reagir com boro-hidreto de sódio, em solução em um dissolvente alcoólico, para se obter os comoostos de fórmula geral C-CH2-CH-R5 NK / 0 (Ib) OH na qual Rç. tem o significado definido antes, que, eventualmente, se pode fazer reagir com o fosgénio, no seio de um dissolvente orgânico aromático a quente, para se ob ter os compostos de fórmula geral na qual tem o significado definido antes, ou se fazem reagir com um composto de fórmula geral R13 - Cl (XI) na qual R13 tem o significado definido antes, para se obter os compostos de fórmula geral na qual Rç. e R12 têm os significados definidos antes, cruer se condensam com um derivado da hidroxilamina de fórmula geral H2N - 0 - Rg (IV) na qual Rg tem o significado definido antes, para se obter os compostos de fórmula geral (Id) na qual Rçj e Rg têm os significados definidos antes, quer se condensam com um derivado hidrazínico de fórmula -100- geral h2n - NH - Rg (XII) na qual Rg tem o significado definido antes, para se obter os compostos de fõrmula geral na qual e Rg têm os significados definidos antes, ou com um álcool primário de fórmula geral R3OH (V) na qual tem o significado definido antes, na presença de uma base inorgânica forte e a uma temperatura compreendida entre 30° e 80°C, para se obter os compostos de fórmula geral

-1*1- / na qual tem o significado definido antes, que se submete, em seguida, à acção do permanganato de potássio, ã temperatura ambiente, para se obter os compostos de fórmula geral

OR3 na qual tem o significado definido antes, que, eventualmente, se pode submeter â acção do boro-hidreto de sódio, para se obter os compostos de fórmula geral

na qual R^ tem o significado definido antes, quer se submeter o 2- (2-formil-l-pirrolil)-3-tiofenocar- -102- boxamida, de fórmula geral ou

0 (VI) à acção de uma amina de fórmula geral /R7 (VII) HN \ R8 na qual R7 e Rg têm os significados definidos antes, para se obter os compostos de fórmula geral

0 na qual R7 e Rg tem os significados definidos antes, que, eventualmente, se faz reagir, no caso em que os símbolos Ry e Rg considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual -103- estão ligados formam um radical morfolino, com o boro-hidreto de sódio, para se obter o composto de fórmula geral I na qual 0 símbolo &2 representa um radical metileno e o símbolo R^ re presenta um radical de fórmula geral ZQ na qual o símbolo R12 representa um átomo de hidrogénio, ou â acção da trietilamina, na presença de água e à temperatura ambiente, para se obter o composto de fórmula geral 1 na qual o símbolo R2 representa um radical hidroximetileno e o símbolo representa um radical de fórmula geral ZQ na qual o símbolo Rj^ representa um átomo de hidrogénio, o qual em seguida, quer se faz reagir com uma amina de fórmula geral VII, pa ra se obter os compostos de fórmula geral I„, xi quer se condensa com um composto de fórmula geral NC-CH--C-0-R, (VIII) 2 ϋ 6 O na qual Rg tem o significado definido antes, na presença de trietilamina, para se obter os compostos de fórmula geral s

ο- II na qual Rg tem o significado definido antes, quer se faz reagir com um álcool de fórmula geral R5OH (IX) na qual R5 tem o significado definido antes, a quente, para se obter os compostos de fórmula geral

(Ij) II o na qual Rg tem o significado definido antes ou ã acção de um composto de fórmula geral -105- Η2Ν Ν

(X)

na qual Rg e Rg têm os significados definidos antes, para se obter os compostos de fórmula geral

(Ik) na qual Rj. e Rg têm os significados definidos antes, ou â acção de um álcool de fórmula geral IX para se ob ter os compostos de fórmula geral Ij, ou â acção de um tiol de fórmula geral R5SH (XI) na qual Rg tem o significado definido antes, â temperatura ambiente, para se obter os compostos de fórmula geral -106-

na qual Rj tem o significado definido antes, que, eventualmente, se pode submeter, no caso em que o símbolo Rç. representa um radical carboxialquilo, à acção da trietilami na e de um cloroformiato depois à acção de amoníaco gasoso, pa ra se obter as amidas correspondentes.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral

na qual Rçj tem o significado definido antes, assim como dos seus isõmeros, diastereómeros e enantiómeros, isolados ou sob a forma de mistura, caracterizado pelo facto -107-

de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituí dos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral

na qual Rç. tem o significado definido antes, assim como dos seus isómeros, diastereómeros e enantiõmeros, isolados ou sob a forma de mistura, caracterizâdo pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral

(Ic) o o

na qual tem o significado definido antes, assim como dos seus isómeros, diastereómeros e enantiómeros, isolados ou sob a forma de mistura, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral

na qual Rg e Rg têm os significados definidos antes, assim cano dos seus isómeros, enantiómeros e diastereómeros, isolados ou sob a forma de mistura, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral -109-

na qual R^ tem o significado definido antes, assim como dos seus isõmeros, enantiómeros e diastereómeros, isolados ou sob a forma de mistura, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral

na qual tem o significado definido antes, assim como dos seus isõmeros, diastereómeros, enantiómeros, iso -110-

lados ou sob a forma de mistura, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral

(IG) na qual tem o significado definido antes, assim como dos seus isõmeros, diastereómeros, enantiomeros, isolados ou sob a forma de mistura, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral

-111-

na qual e Rg têm os significados definidos antes, assim como dos seus isõmeros, diastereómeros, enantiõmeros, iso lados ou sob a forma de mistura, e dos seus eventuais sais de adição de um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral

na qual Rg tem o significado definido antes, assim como dos seus isõmeros, diastereómeros, enantiõmeros, isolados ou sob a forma de mistura, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para -112- a preparaçao de compostos de fórmula geral

na qual R5 e R6 ^111 os si?nificados definidos antes, assim como dos seus isómeros, diasterómeros, enantiõmeros, isolados ou sob a forma de mistura, e dos seus eventuais sais de adição de um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral

I! I o a (II) -113- -ΐ> na qual R- tem o significado definido antes, assim como dos seus isómeros, diastereómeros, enantiómeros, isolados ou sob a forma de mistura, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13.-' Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do composto 5,6-di-hidro-6-(2-benziloxipropil)-4--oxo-4H-pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-díazepina assim como dos seus diastereómeros, isolados ou sob a forma de mistura,

CH2 - CH - CH3 0 - COC0H5 caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do composto 5,6-di-hidro-6-(2-hidrazono-l-pen-til)-4-oxo-4H-pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f]-[1,4]-diazepina, assim como dos seus enantiómeros, isolados ou sob a forma de mistura, e dos seus sais de adição de um ácido inorgânico ou orgâni -114-

co aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,

0 H CH2 - C - CH.2 - CH2 - CH3 MH? caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do composto .5,6-di-hidro-6-hidroxi-4-oxo-4H--pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina, assim como dos seus enantiómeros, isolados ou sob a forma de mistura,

caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do composto 5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrol[1,2- -115- / -a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina,

C - N II H 0 caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. - Processo para a preparação de composições far maciuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quanti. daee eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 16, como ingredien te activo, com um ou mais excipientes ou veículos inertes não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
18. - Processo de acordo com a reivindicação 17, ca racterizado pelo facto de a composição farmacêutica se apresen tar sob uma forma particularmente conveniente, para o tratamen to dos acidentes vasculares cerebrais, do envelhecimento cera-bral normal ou patológico e dos síndromas isquémicos.
19. - Processo de acordo com a reivindicação 17, ca racterizado pelo facto de a composição farmacêutica se apresen /

'τΓ tar sob uma forma particularmente conveniente e para o tratamento dos distúrbios gastro-intestinais, do pâncreas, da ves_í cuia biliar, do apetite, do sistema nervoso, assim como da dor.
20.- Processo de acordo com a reivindicação 17, ca racterizado pelo facto de a composição farmacêutica se apresen tar sob uma forma particularmente conveniente para o tratamento da hiperlipidémia, da hipertrigliceridémia1, da hipercoleste rolémia, da hiperglicémia, da hipertensão e das doenças que lhes estão ligadas. 0 Agente Oticial da Propriedade Industrial