PT96965A

PT96965A - Processo para a preparcao de novas pirrol {1,2-a} tieno {3,2-f} {1,4} diazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT96965A
Application number: PT96965A
Authority: PT
Inventors: Michelle Devissaguet; Beatrice Guardiola; Sylvain Rault; Michel Boulouard; Max Robba; Marie Paule Foloppe
Original assignee: Adir
Priority date: 1990-03-08
Filing date: 1991-03-07
Publication date: 1991-10-31
Also published as: IE910768A1; NZ237364A; EP0446140A1; ZA911725B; OA09487A; AU7271191A; CA2037638A1; AU633193B2; FR2659332A1; US5153190A; JPH07173167A; FR2659332B1

Description

*1 "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS PIRROL[l,2-a]TIENO-[3,2-f] [1,4]DIAZEPINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM’ A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novas pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepinas.

Certas aril-tieno-pirrol-diazepinas são já conhecidas pela sua acçao sobre o sistema nervoso central (patente de invenção Japonesa 77 100-496).

Conhecem-se igualmente algumas 6-aril-5,6-di-hidro-4H--pirrol-[l,2-a]-tieno-[3,2-f]-[l,4]-diazepinas cuja síntese foi publicada, sem que tenha sido descrita uma actividade farmacológica (S. RAULT conclusões Hebd. das sessões da Academia das ciências, série C Vol. 285 N9 11 31 de Outubro de 1977 Paris páginas 381-383).

As pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepinas obtidas pelo processo de preparação de acordo com a requerente são compostos dotados de propriedades anti-hipõxicas notáveis que são muito interessantes no tratamento do envelhecimento cerebral e dos acidentes vasculares cerebrais. -L- c 0 cérebro que envelhece utiliza permanentemente as suas reservas metabólicas para manter em condição viável o seu metabolismo basal, traduzindo-se qualquer pedido funcional suplementar por uma resposta insuficiente. Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção trazem uma solução para estes problemas permitindo o aumento do consumo eficaz de oxigénio quando exista um pedido metabólico aumentado sem se forçar o estado basal. As suas propriedades anti-hipermetabólicas fazem com que sejam igualmente preciosos no tratamento dos acidentes vasculares cerebrais.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção sao igualmente extremamente interessantes pelos seus efeitos metabólicos visto que possuem importantes propriedades hipocolesterolemiantes, hipotrigliceridemiantes e hipoglice-miantes.

Finalmente, possuem em graus mais ou menos importantes de acordo com as estruturas, propriedades anti-hipertensivas, ansio-líticas e antagonistas do PAF (Platelet Antagonist Factor = Factor Antagonista das Plaquetas).

Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de pirrol[l,2-a]-tieno-[3,2-f]--[l,4]-diazepinas de fórmula geral (I) : -3-

R4 R5

(I) na qual: - R-^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia ramificada ou não eventualmente substituídos por grupos hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, arilo, um grupo alquilsufonilo ou arilsulfonilo eventualmente substituído sobre o ciclo aromático por um ou vários grupos alquilo inferior ou átomos de halogéneo, - e representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia ramificada ou não eventualmente substituído por grupos hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, arilo substituído ou não, um grupo arilo ou aralquilo eventualmente substituído (o termo substituído associado às expressões arilo ou

aralquilo significa que os núcleos aromáticos podem ser substituídos por um ou vários grupos alquilo, nitro, alcoxi ou trifluorometilo ou átomos de halogéneo), e Rg representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo arilo ou aralquilo eventualmente substituído, alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ramificado ou não eventualmente substituído por um ou vários grupos hidroxi, alcoxi, oxo, ciclo-alquilo, arilo substituído ou não, ou um grupo de fórmula geral —NR'R" na qual R1 e R" representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -CO-R'" (na qual R,M representa quer um radical fenilo eventualmente substituído, quer um grupo indolilo, quer um grupo anilino eventual^ mente substituído), um grupo alquilo inferior, ou considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um sistema hetero-cíclico mono- ou bicíclico comportando ou não um outro heteroátomo e eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior, arilo ou aralquilo eventualmente substituídos, (o termo substituído para as expressões arilo, fenilo, c anilino e aralquilo significa que os núcleos aromáticos podem ser substituídos por um ou vários grupos arilo, nitro, alcoxi ou trifluoro-metilo ou átomos de halogéneo, assim como dos seus isómeros, diastereoisõmeros, enantiómeros e dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,

com a reserva de que, quando os símbolos = R^ = = H e um dos dois substituintes representados pelos símbolos R£ ou R^ representa um átomo de hidrogénio então o outro substituinte não pode representar nem um átomo de hidrogénio, nem um grupo metoxi, nem um grupo arilo eventualmente substituído, caracterizado pelo facto de : quer se partir de um derivado de formula geral (II) :

na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes, que se faz reagir em uma mistura de uma solução aquosa de hidróxido de sódio, de etanol e de peróxido de hidrogénio com uma metilo-cetona de fórmula geral (III) : ch3

CH-R, I (iii) na qual Rg representa um grupo cicloalquilo, alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia ramificada ou não eventualmente substituído por grupos alcoxi, cicloalquilo ou arilo, para se obter a 5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrol-[l,2-a]-tieno-[3,2-f]--[l,4]-diazepina de fórmula geral (IV) :

na qual R^, R^ e Rg têm os significados definidos antes, -7- ¢- que se reduz em meio aprótico com um hidreto metálico misto para se obter a 5,6-di-hidro-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][l,4]-diaze-pina de fórmula geral (V) :

na qual R^, e Rg tim os significados definidos antes, que se faz reagir, em solução etérea, com ácido clorídrico gasoso para se obter o cloreto de 5,6-di-hidro-4H-5H **"-pirrol[l,2-a] -tieno[3,2-f][1,4]-diazepínio de fórmula geral (VI) :

N

R4 s r5 \ / CH2-M H , HC1

CH - CH2 - CH - R6 OH (VI) -8-

na qual R^, e R^ têm os significados definidos antes, quer se partir do derivado de fórmula geral (VII) r5 \

N

(VII) Γ C-NH? 0 II 0 na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes, que se faz reagir em suspensão em água com uma amina terciária para se obter um derivado de fórmula geral (VIII) :

C - N II i 0 H (VIII) na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes, -9- ¢- que se reduz em meio aprótico com um hidreto metálico misto para se obter um derivado de fórmula geral (IX) :

(IX)

H na qual e têm os significados definidos antes, que se faz reagir na presença de uma amina com um derivado halogenado de fórmula geral (X) : R-,01 (X) na qual R·^ tem o significado definido antes, para se obter um derivado de fórmula geral (XI) : R4 R5

(XI) -10-

C % na qual R^, e R^ têm os significados definidos antes, quer se partir de um derivado de fórmula geral (XII) :

na qual R2, R^ e R^ têm os significados definidos antes, que se submete a uma ciclização com oxicloreto de fósforo para se obter o derivado de fórmula geral (XIII) : R4

(XIII) *5 -11-

na qual. R^, e R^ têm os significados definidos antes, que se reduz em meio aprõtico com um hidreto metálico misto para se obter a 5,6-di-hidro- 4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diaze-pina de fórmula geral (XIV) : R4 R5

ch2-m H (XIV) na qual R^, r^ e r^_ têm os significados definidos antes, que se pode fazer reagir> em S0iUçã0 etérea, com ácido clorídrico gasoso para se obter o cloreto de 5,6-di-hidro-4H-5H+-pirrol- [1,2-a]tieno[3,2-f)tl>4]-diazepínio de fórmula geral (XV) :

(XV)

na qual R^ e r tem os significados definidos antes, quer Se partir de um derivado de fórmula geral (XVI) : (XVI) R5 R4

CH2NH2 na qual R^ e têm os significados definidos antes, que se faz reagir no seio de álcool a refluxo com um aldeído de fórmula geral (XVII) .

(XVII) na qual R^ tem o significado definido antes, para se obter um composto de fórmula geral (XVIII) :

N r5 ' \ CH2-N=CH-R2 (XVIII) -13- c na qual R^ e têm os significados definidos antes, que se faz reagir em solução etérea com ácido clorídrico gasoso para se obter o cloreto de 5,6-di-hidro-4H-5H -pirrol[l,2-a]-tieno[3,2-f][1,4]-diazepínio de fórmula geral (XV) na qual os símbolos R2» R^ e R^ tem os significados definidos antes, quer se partir de um derivado de fórmula geral (XIX) :

r5// ^ CH2NH2 , HC1 (XIX) na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes, que se faz reagir a refluxo em álcool e na presença de ácido clorídrico concentrado com uma cetona de fórmula geral (XX) :

R 2 C - R,11 3 (XX) na qual R2 e R^ têm os significados definidos antes, -14-

para se obter o cloreto de 5,6-di-hidro-4H-5H+-pirrol[l,2-a]-tieno[3,2-f][l,4]"diazepínio de fórmula geral (XXI) : R4 R5

H, HC1 (XXI) na qual R3, R^ e R^ têm os significados definidos antes, quer se partir de um derivado de fórmula geral (XIX) na qual os símbolos R^.e R^ têm os significados definidos antes, que se faz reagir, em meio alcoólico, com 2-etoxi-2-hidróxi--acetato de etilo para se obter um derivado de fórmula geral (XXII) :

N

CH - COCH2CH3 R5 \ / CHp-N 11 2 B 0 (XXII) -15-

na qual e têm os significados definidos antes, que se reduz, em solução alcoólica, com um hidreto metálico misto para se obter a 6-hidroximetil-5,6-di-hidro-4H-pirrol[l,2-a]-tieno[3,2-f][1,4]-diazepina de fórmula geral (XXIII) : R5 R4

ch2-m H (XXIII) na qual e têm os significados definidos antes, quer se partir de um derivado de fórmula geral VIII na qual os símbolos e têm os significados definidos antes, que se faz reagir a refluxo do acetonitrilo com uma amina de fórmula geral (XXIV) : NHR'R" (XXIV) na qual R' e R" têm os significados definidos antes, para se obter um derivado de fórmula geral (XXV)

(XXV) na qual R^, r r' e r" têm os significados definidos antes, que se reduz em meio aprótico com um hidreto metálico misto para se obter o derivado de fórmula geral (XXVI) :

(XXVI) na qual R^, R^, R' e R" têm os significados definidos antes.

As pirrol[l,2-aJtieno[3,2-f][1,4]-diazepinas de fórmula geral (I), preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, assim como os seus sais de adição com um ácido inorgã- 7-

nico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico são ingredientes activos que possuem notáveis propriedades farmacológicas e terapêuticas.

Estes compostos, preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, possuem fortes propriedades anti-hipóxicas que os tornam preciosos no tratamento, entre outros, do envelhecimento cerebral, dos acidentes vasculares cerebrais e, mais geralmente, dos síndromas isquémicos de qualquer localização. São capazes, no murganho, de prolongar a sobrevivência do tecido cerebral quando da hipoxia aguda.

Estes compostos apresentam igualmente propriedades metabólicas muito interessantes, visto que são fortemente hipocolestero-lemiantes, hipotrigliceridemiantes, hipolipidemiantes e hipoglice-miantes de onde numerosas aplicações terapêuticas potenciais (obesidade, ateroma, hiperlipidemia, hipercolesterolêmia, etc.).

Finalmente, estes compostos possuem, em graus mais ou menos importantes de acordo com a sua estrutura, propriedades anti--hipertensivas, ansiolíticas e antagonistas do PAF. A presente invenção tem igualmente por objectivo um processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo uma das pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diaze-pinas de fórmula geral (I), ou eventualmente o seu sal de adição .-18-

com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como por exemplo os ácidos clorídrico, metano--sulfónico, cítrico, maleico, etc., misturado ou associado a um excipiente inerte, não tóxico e aceitável sob o ponto de vista farmacêutico tal como por exemplo a água destilada, a glicose, a lactose, o amido, o talco, os óleos vegetais, o etilenoglicol, etc..

As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se geralmente sob forma doseada e podem conter, de acordo com as afecções tratadas, a idade e o sexo do doente entre 0,1 e 100 mg de ingrediente activo preparado de acordo com a presente invenção. Podem, conforme os casos, ser administrados por via oral, rectal ou parenteral em doses compreendidas entre 0,1 e 100 mg uma a várias vezes por dia.

Podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, drageias, gélulas, soluções injectáveis ou bebíveis, suspensões bebíveis, emulsões ou supositórios.

Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo o limitarem de modo algum.

As características da espectrometria RMN^H estão reunidas nos Quadros I. -19-

EXEMPLO 1 ; Cloreto de 6-(2-hidroxi-pentil)-5,6-di-hidro-4H--5H*-pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f][l,4]-diazepínio

Estádio I : 6-(2-oxo-l-pentil)-5,6-di-hidro-4-oxo-4H- -pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina

Aquece-se uma solução de 12 g (0,059 mole) de 2-(2-formil--1-pirrolil)-3-ciano-tiofeno em uma mistura de 200 ml de 2-penta-nona, 200 ml de etanol, 200 ml de hidróxido de sódio 5N e 15 ml de peróxido de hidrogénio a 33%, a refluxo durante uma hora. Elimina-se em seguida o etanol e a 2-pentanona sob pressão reduzida e despeja-se o resto do meio reaccional sobre 200 ml de água fria. Isola-se o precipitado formado mediante filtração, lava-se com agua, seca-se e recristaliza-se depois em uma mistura de éter/acetona.

Obtêm-se deste modo 11,5 g (68%) de 6-(2-oxo-l-pentil)-5,6--di-hidro-4-oxo-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina sob a forma de cristais amarelos. P.F. = 186°C (éter/acetona)

Microanálise ^15H16 ^2^2^ M = 288,36

Calculada : C 62,49%; H 5,59%; N 9,72%; S 11,10%

Encontrada : C 62,48%; H 5,50%; N 9,72%; S 11,23% -20- Espectro IV (KBr) 3275 e 3170 cm

bandas NH 3050, 2950, 2920 e 2870 cm 1705 cm'1 1640 cm-1 -1

bandas CH

banda C = 0 (cetona) banda C = O (lactama)

Estádio II : Cloreto de 6-(2-hidroxi-pentil)-5,6-di-hidro- -4H-5H+-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][l,4]-diaze pinio

Adiciona-se uma solução de 2,6 g (0,009 mole) de 6-(2-oxo-l--pentil)-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-dia-zepina em 550 ml de diclorometano, gota a gota, a uma suspensão de 1,50 g (0,04 mole) de hidreto de lítio e de alumínio em 20 ml de éter etílico. Agita-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 30 minutos e aquece-se depois a refluxo durante 6 horas. Após arrefecimento despeja-se a solução obtida sobre 250 g de gelo. Filtra-se a emulsão formada, decanta-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com 200 ml de cloreto de metileno. Reunem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de cálcio, purificam-se sobre negro animal e concentram-se depois sob pressão reduzida. Retoma-se o óleo residual em solução em 300 ml de éter etílico e precipita-se o cloridrato mediante borbulhamento de ácido clorídrico gasoso. Filtra-se o precipitado obtido, lava-se com éter e recristaliza-se em isopropanol. -zi- c

Obtem-se deste modo 1,4 g (50%) de cloreto de 6-(2-hidroxi--pentil) -5,6-di-hidro-4H-5H -pirrol[l, 2-a] tieno[3,2-f ] [1,4] -dia-zepínio sob a forma de cristais cinzentos. P.F. = 214°C (isopropanol)

Microanálise cl5H2iN2°S Cl M = 312,86 Calculada : C 57,59%; H 6,76%; S 10,25%; Cl 11,33%

Encontrada : C 57,80%; H 7,09%; S 9,59%; 10,69%

Espectro IV (KBr) 3350 cm ^ banda OH

3310 cm”^ banda CH 2960 a 2550 cm-·*" banda larga + Cl~ 1565, 1430, 1330, 1130, 1100, 960 e 735 crn-1 bandas principais. EXEMPLO 2 : Cloreto de 6-(2-ciclopropil-2-hidroxi-etil)-5,6--di-hidro-4H-5H+-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]--diazepínio

Estádio I : 6-(2-ciclopropil-2-oxo-etil)-5,6-di-hidro-4--oxo-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][l,4]-diaze- pxna -22- c %

Procede-se de acordo com o processo descrito no estádio I do Exemplo 1 partindo de 6 g (0,029 mole) de 2-(2-formil-l--pirrolil)-3-ciano-tiofeno e de 50 ml de ciclopropil-metil-cetona.

Obtêm-se deste modo 4,80 g (57%) de 6-(2-ciclopropil-2-oxo--etil)-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrol[l,2-a]tieno]3,2-f][1,4]-dia-zepina sob a forma de cristais brancos. P.F. = 200°C (éter etílico/acetona)

Microanálise C15H14N2°2S M = 286,35

Calculada : C 62,91%; H 4,92%; N 8,78%; S 11,19%

Encontrada : C 62,87%; H 4,93%; N 9,81%; S 11,05%

Espectro IV (KBr) 3270 e 3180 cm-'*' bandas NH

3120, 3090, 3050 e 2890 cm *" bandas CH 1685 e 1640 cm ^ bandas C = O

Estádio II : Cloreto de 6-(2-ciclopropil-2-hidroxi-etil)- -5,6-di-hidro-4H-5H+-pirrol[1,2-a]tieno-[3,2-f][l,4]-diazepínio

Procede-se de acordo com o processo descrito no estádio II do Exemplo 1 partindo de 1,2 g (0,0042 mole) de 6-(2-ciclopropil- -23- c % -2-oxo-etil)-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]--diazepina em 400 ml de diclorometano e 0,7 g (0,017 mole) de hidreto de lítio e de alumínio em 20 ml de éter etílico.

Obtim-se deste modo 0,7 g (54%) de cloreto de 6-(2-ciclo-propil-2-hidroxi-etil)-5,6-di-hidro-4H-5H* -pirrol[l,2-a]tieno-[3,2-f][1,4]-diazepínio sob a forma de cristais brancos. P.F. = 236°C (isopropanol)

Microanálise G15H19 N20S G1 M = 310,84

Calculada : C 57,96%; H 6,16%; N 9,01%;

Cl 11,41%

Encontrada : C 57,74%; H 6,07%; N 8,80%;

Cl 11,62%

Espectro IV (KBr) 3350 cm-1 banda OH

3310, 2980 cm"1 banda CH 2970 a 2540 cm"1 banda larga NH2 + Cl" 1565, 1480, 1330, 1100, 1025, 960, 825, 760 e 735 cm-1 bandas principais. EXEMPLO 3 : Cloreto de 6-(2-hidroxi-3-metil-butil)-5,6-di-hidro- -4H-5H +-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepínio

Estádio I : 6-(3-metil-2-oxo-l-butil)-5,6-di-hidro~4-oxo--4H-pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina -24-

Procede-se de acordo com o processo descrito no estádio I do Exemplo 1 partindo de 12 g (0,059 mole) de 2-(2-formil-l--pirrolil)-3-ciano-tiofeno e de 100 ml de isopropil-metil-cetona.

Obtêm-se deste modo 11,1 g (65%) de 6-(3-metil-2-oxo-l--butil)-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]--diazepina sob a forma de cristais amarelos. P.F. = 160°C (etanol)

Microanálise ^15^16^2^2^ ^ = ^88,35

Calculada : C 62,49%; H 5,59%; N 9,72%; S 11,10%

Encontrada : C 62,50%; H 5,80%; N 9,69%; S 11,07%

Espectro IV (KBr) 3280 e 3175 cm"1 bandas NH

3060, 2960, 2930 e 2880 cm"1 bandas CH 1710 e 1650 cm"1 bandas C = O

Estádio II : Cloreto de 6-(2-hidroxi-3-metil-butil)-5,6- -di-hidro-4H-5H +-pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f]-[1,4]-diazepinio

Procede-se de acordo com o processo descrito no estádio II do Exemplo 1 partindo de 1,4 g (0,0049 mole) de 6-(3-metil-2- -oxo-butil)-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]--diazepina em 400 ml de diclorometano e 0,76 g (0,020 mole) de hidreto de lítio e de alumínio em 20 ml de éter etílico.

Obtém-se deste modo 0,8 g (52%) de cloreto de 6-(2-hidroxi--3-metil-butil)-5,6-di-hidro-4H-5H +-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f ] -[1,4]-diazepínio sob a forma de um pó branco. P.F. = 236°C (isopropanol)

Microanálise C15H21N2OSG1 M = 312>86

Calculada : C 57,59%; H 6,76%; S 10,25%;

Cl 11,33%

Encontrada : C 57,50%; H 6,88%; S 9,67%; 11,02%

Espectro IV (KBr) 3380 cm 3110 cm -1 -1

banda OH banda CH 2960 a 2560 cm-^ banda larga + Cl 1570, 1480, 1330, 1260, 1090 e 715 cm principais -1 bandas EXEMPLO 4 : Cloreto de 6-(2-fenil-2-hidroxi-etil)-5,6-di-hidro- -4H-5H+-pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepínio

Estádio I : 6-Fenacil-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrol[1,2-a]-tieno[3,2-f][1,4]-diazepina 6-

Procede-se de acordo com o processo descrito no estádio I do Exemplo 1 mas partindo de 1 g (0,0049 mole) de 2-(2-formil-l--pirrolil)-3-ciano-tiofeno, 20 ml de acetofenona, 100 ml de hidróxido de sódio 6N, 50 ml de etanol e 5 ml de peróxido de hidrogénio a 33%. Após eliminação do etanol sob pressão reduzida, despeja-se o meio reaccional sobre 100 ml de água. Extrai-se o precipitado oleoso que se forma de acetofenona e de oxodiazepina com éter etílico. Lava-se a fase etérea com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob pressão reduzida. Elimi-na-se a acetofenona mediante lavagem do resíduo com uma mistura de éter de petróleo/éter etílico (50:50). Filtra-se o composto sólido insolúvel restante, seca-se e recristaliza-se em etanol.

Obtém-se deste modo 0,7 (44%) de 6-fenacil-5,6-di-hidro-4--oxo-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina sob a forma de cristais brancos. P.F. = 205°C (etanol)

Microanálise C18H14N2°2S M = 322,37

Calculada : C 67,07%; H 4,38%; N 8,69%; S 9,93%

Encontrada : C 66,83%; H 4,63%; N 8,80%; S 9,68%

Espectro IV (KBr)

3320 e 3260 cm ^ bandas NH

3090, 3060 e 2920 cm ^ bandas CH -27- ¢- %

1675 e 1640 cm-·*" bandas C = O 1595, 1535, 1480, 1430, 1325, 1215, 755 e 685 cm"^ bandas principais

Estádio II : Cloreto de 6-(2-fenil-2-hidroxi-etil)-5,6- -di-hidro-4H-5H+ -pirrol[l,2-a]tieno[3,2-£][1,4]-diazepínio

Procede-se de acordo com o processo descrito no estádio II do Exemplo 1 mas partindo de 1,6 g (0,005 mole) de 6-fenacil-5,6--di-hidro-4-oxo-pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina em 450 ml de diclorometano e 0,76 g (0,02 mole) de hidreto de lítio e de alumínio em 20 ml de éter etílico.

Obtem-se deste modo 0,9 g (52%) de cloreto de 6-(2-fenil-2--hidroxi-etil)-5,6-di-hidro-4H-5H +-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]--diazepínio sob a forma de cristais brancos. P.F. = 186°C (isopropanol)

Microanãlise C18H19N2OSC1 M = 346,87

Calculada : C 62,33%; H 5,52%; S 9,24%;

Cl 10,22%

Encontrada : C 61,96%; H 5,77%; S 8,89%;

Cl 9,89%

Espectro IV (KBr) 3340 cm-1 bandas OH

bandas GH 3110 cm 2970 a 2540 cm"1 banda larga NH2+Cl" 1565, 1330, 1100, 1070, 960, 865, 735 e 705 cm”1 bandas principais. EXEMPLO 5 : Cloreto de 6-(2-hidroxi-propil)-5,6-di-hidro-4H- -5H+-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepínio

Estádio I : 6-(2-oxo-propil)-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrol-[1,2-a]tieno[3,2-f][l,4]-diazepina.

Procede-se de acordo com o processo descrito no estádio I do Exemplo 1 a partir da acetona

Estádio II : Cloreto de 6-(2-hidroxi-propil)-5,6-di-hidro--4-oxo-4H-5H +-pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]--diazepínio.

Procede-se de acordo com o processo descrito no estádio II do Exemplo 1 mas partindo de 5 g (0,019 mole) de 6-(2-oxo-propil)--5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina em 500 ml de diclorometano e 2,9 g (0,076 mole) de hidreto de lltio e de alumínio em 20 ml de éter etílico. -29- c %

Obtêm-se deste modo 2,2 g (41%) de cloreto de 6-(2-hidroxi--propil)-5,6-di-hidro-4H-5H +-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-dia-zepínio sob a forma de cristais de cor bege. P.F. = 226°C (isopropanol)

Microanálise C-^H^y^OSCl ^ = 284,8

Calculada : C 54,827.; H 6,027.; S 11,267.;

Cl 12,45%

Encontrada : C 54,98%; H 6,04%; S 11,09%;

Cl 12,67%

Espectro IV (KBr) 3390 cm”^ banda OH

3110 cm”·*· banda CH 2960 a 2580 cm"'L banda larga + Cl” 1570, 1480, 1330, 1180, 1100, 730 e 700 cm”1 bandas principais. EXEMPLO 6 : 6-(2-hidroxi-propil)-5,6-di-hidro-4H-pirrol[1,2-a]- tieno[3,2-fl[l,4]-diazepina.

Alcaliniza-se uma solução de 1 g (0,0035 mole) de cloreto de 6-(2-hidroxi-propil)-5,6-di-hidro-4H-5H + -pirrol[l,2-a]tieno-[3,2-f][1,4]-diazepínio em 50 ml de agua, com pastilhas de hidróxido de sódio até pH 14. Extrai-se a emulsão obtida com 3 vezes 50 ml de éter etílico. Decantam-se as fases orgânicas, -30-

reúnem-se, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se sob pressão reduzida até se obter um composto bruto que se recris-taliza em éter etílico.

Obtém-se deste modo 0,70 g (80%) de 6-(2-hidroxi-propil)--5,6-di-hidro-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina sob a forma de cristais brancos. P.F. = 130°C (Et20)

Microanálise C13H16N2OS M = 248’34

Calculada : C 62,87%; H 6,49%; N 11,28%; S 12,91%

Encontrada : C 62,74%; H 6,55%; N 11,21%; S 12,75%

Espectro IV (KBr) 3240 cm-^ 3080, 2960, 2920 e 2830 cm 1580, 1480, 1310, 1135 e 705 cm principais -1 -1 banda NH bandas CH bandas EXEMPLO 7 : 6- (2-fenil-2-hidroxi-etil)5,6-di-hidro-4H-pirrol- [1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina

Procede-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 6 mas partindo de 1 g (0,0020 mole) de cloreto de 6-(2-fenil-2- -31-

Cr -hidroxi-etil)-5,6-di-hidro-4H-5H *-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]--diazepínio sob a forma de cristais brancos. P.F: = 190°C (Et20)

Microanálise C18H16N2^2S M = 234,40

Calculada : C 66,65%; H 4,97%; N 8,64%; S 9,88%

Encontrada : C 66,56%; H 4,89%; N 8,52%; S 9,68%

Espectro IV (KBr) 3300 cm-^ banda NH

3100 e 2920 cm-1 bandas CH 1580, 1480, 1330, 1095 e 705 cm"1 bandas principais. EXEMPLO 8 : para-5-tolilsulfonil-5,6-di-hidro-4H-pirrol[1,2-a]- tieno[3,2-f][l,4]-diazepina

Estádio X : 6-hidroxi-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrol[l,2-a]-tieno[3,2-f][1,4]-diazepina. A uma suspensão de 2-(3-formil-l-pirrolil)-3-carboxamido--tiofeno em 60 ml de água adiciona-se 0,5 ml de trietilamina. Agita-se o meio reaccional durante 12 horas à temperatura ambiente. 0 composto dissolve-se progressivamente e torna a precipitar -32-

depois. Isola-se o precipitado obtido mediante filtração, lava-se com água, isola-se e recristaliza-se depois em água.

Obtém-se deste modo 1,35 g (68¾) de 6-hidroxi-5,6-di-hidro--4-oxo-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f]-[l,4]-diazepina sob a forma de cristais de cor beje.

P.F. : 166°C

Microanálise C16H8N2°2S M = 220’45

Calculada : C 54,53%; H 3,66%; N 12,71%; S 14,56%

Encontrada : C 54,36%; H 3,69%; N 12,58% S 14,39%

Espectro IV (KBr) 3340 cm 3220 cm -1 -1

banda OH banda NH -1 -1 3120 cm bandas CH 1610 cm ^ banda C = 0 1500, 1450, 1320, 1205, 1005, 830 e 720 cm bandas principais.

Estádio II : 5,6-di-hidro-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f]- [1,4]-diazepina.

Adiciona-se uma solução de 3 g (0,014 mole) de 6-hidroxi- -33-

-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina em 300 ml de diclorometano, gota a gota, a uma suspensão de 2,08 g (0,055 mole) de hidreto de alumínio e lítio em 15 ml de éter etílico. Agita-se o meio reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente e aquece-se depois a refluxo durante 6 horas.

Após arrefecimento, despeja-se a solução obtida sobre 200 g de gelo e separa-se a emulsão que se forma. Decanta-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com 200 ml de diclorometano. Reúnem-se as fases orgânicas, secam-se sobre cloreto de cálcio, purificam-se sobre negro animal e concentram-se sob pressão parcial. Obtém-se deste modo 2,4 g (90¾) de 5,6-di-hidro-4H--pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina sob a forma de óleo.

Estádio III : 5-para-tolilsulfonil-5,6-di-hidro-4H- -pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f][l,4]-diazepina. A uma solução de 1 g (0,0053 mole) de 5,6-di-hidro-4H--pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina em 10 ml de piridina, adiciona-se um excesso de cloreto de paratolueno sulfonilo e agita-se depois a mistura reaccional à temperatura ambiente durante uma hora. Elimina-se a piridina mediante destilação sob pressão reduzida e tritura-se o resíduo oleoso em 100 ml de água. Extrai-se a emulsão que se forma com 3 vezes 100 ml de éter etílico. -34-

%

Decantam-se as fases orgânicas, reúnem-se, lavam-se com água acidificada, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se depois sob pressão reduzida.

Recristaliza-se em seguida o sólido obtido em éter etílico.

Obtém-se deste modo 0,5 g (27%) de para-5-tolilsulfonil--5,6-di-hidro-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina sob a forma de cristais de cor bege. P.F. = 173°C (éter etílico)

Microanálise ^17^16¾^½^ M = 344,44

Calculada : C 59,28%; H 4,68%; N 8,13%; S 18,68%

Encontrada : C 59,15%; H 4,74%; N 8,06%; S 19,40%

Espectro IV (KBr) 3100, 2960, 2820 cm"1 bandas CH 1580, 1485, 1350, 1330, 1155, 1080, 905, 805, 710 e 655 cm-1 bandas principais. EXEMPLO 9 :

Cloreto de 6,6-dimetil-5,6-di-hidro-4H-5H+-pirrol-[1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepínio. -35-

Aquece-se uma solução de 2 g (0,0093 mole) de cloridrato de 2-(l-pirrolil)-amino-3-metil-tiofeno em uma mistura de 10 ml de acetona 50 ml de metanol e 5 ml de ácido clorídrico concentrado, a refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento isola-se o precipitado formado por adição de éter de petróleo mediante filtração, lava-se com éter etílico e recristaliza-se depois em isopropanol.

Obtém-se deste modo 1,5 g (59%) de cloreto de 6,6-dimetil--5,6-di-hidro-4H-5H +-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepínio. P.F. = 250°C (isopropanol)

Microanálise ^12^15^2^^ M = 254,76

Calculada : C 56,57%; H 5,93%; Cl 13,91%; N 10,94%

Encontrada : C 56,53%; H 6,07%; Cl 13,70%; N 10,94%

Espectro IV (KBr) 2910, 2660 e 2620 cm"'*' bandas NH2+ 1575, 1560, 1480, 1440, 1340, 980, 875 e 745 cm bandas principais. EXEMPLO 10 ; 6-hidroximetil-5,6-di-hidro-4H-pirrol[l,2-a]-tieno[3,2-f][1,4]-diazepina.

Adiciona-se 0,60 g (0,015 mole) de boro-hidreto de sódio a

uma solução de 2 g (0,007 mole) de 6-etoxicarbonil-5,6-di-hidro--4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina em 30 ml de metanol. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 2 horas e elimina-se depois o metanol sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com 100 ml de água e extrai-se a solução aquosa com acetato de etilo.

Descoram-se as fases orgânicas com negro animal, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se sob pressão reduzida.

Recristaliza-se o precipitado branco obtido em éter etílico.

Obtém-se deste modo 1 g (60%) de 6-hidroxi-metil-5,6-di--hidro-4H-pirrol[1,2-2]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina sob a forma de cristais brancos. P.F. = 166°C (éter etílico)

Microanálise

CllH12N2OS Calculada

Encontrada M = 220,28 C 59,98%; H 5,49%; N 12,72%; S 14,55% C 60,04%; H 5,58%; N 12,61%; S 14,38%

Espectro IV (KBr) 3430 cm”^ banda OH

3260 cm ^ banda NH 1580, 1480, 1400, 1340, 1320, 1160, 1040, 840 e 720 cm~^ bandas principais. -37- -37-

% A 6-etoxicarbonil-5,6-di-hidro-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f]-[1,4]-diazepina obtém-se mediante condensação em meio etanõlico do cloridrato de 2-(l-pirrolil)-3-aminometil-tiofeno com o 2-etoxi-2-hidroxi-acetato de etilo. EXEMPLO 11 : Cloreto de 6-ciclopropil-5,6-di-hidro-4H-5H+- -pirrol[1,2-a]tieno[3,2—f][1,4]-diazepínio

Adiciona-se gota a gota uma solução de 2 g (0,008 mole) de 6-ciclopropil-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina em 50 ml de éter etílico anidro a uma suspensão de 0,30 g (0,008 mole) de hidreto de lítio e alumínio em 50 ml de éter etílico anidro.

Leva-se o meio reaccional a refluxo durante 4 horas arrefece-se depois e despeja-se lentamente sobre 100 ml de água.

Decanta-se a fase etérea, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob pressão reduzida. Obtém-se deste modo a 6-ciclopropil-5,6-di-hidro-4H-pirrol[l,2-a]tieno-[3,2-f][1,4]-diazepina sob a forma de óleo.

Retoma-se este óleo com 50 ml de éter etílico e faz-se borbulhar durante 1 minuto uma corrente de ácido clorídrico gasoso. Isola-se o precipitado mediante filtração, lava-se com éter etílico e recristaliza-se depois em isopropanol. -38-

Obtém-se deste modo o cloreto de 6-ciclopropil-5,6-di-hidro--4H-5H + -pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazeplnio com um rendimento de 90 7o. P.F. = 250°C (isopropanol)

Microanálise C13H15N2SC1 M = 266»78 Calculada : C 58,92%; H 5,67%

Encontrada : C 57,94%; H 5,62%

Espectro IV (KBr) 2920, 2780, e 2560 cm-1 bandas NH2+

3120 cm"^ banda CH 1570, 1480, 1440, 1340, 1140, 1100, 900 e 880 cm”^ bandas principais. A 6-ciclopropil-4H-pirrol[[1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina obtém-se mediante condensação em piridina do cloreto de ácido ciclopropano-carboxílico com o 2-(1-pirrolil)-3-aminometil-tiofeno seguida de uma ciclização da amida formada com oxicloreto de fósforo. EXEMPLO 12 : Cloreto de 6-metil-5,6-di-hidro-4H-5H*-pirrol- -[1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepínio

Procede-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 11 mas partindo da 6-metil-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diaze- -39- <1 % pina. Purifica-se a 6-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrol[l,2-a]tieno-[3,2-f][1,4]-diazepina obtida mediante destilação sob vazio. Prepara-se o cloridrato correspondente de acordo com o processo descrito no Exemplo 11.

Obtém-se deste modo o cloreto de 6-metil-5,6-di-hidro-4H--5H+-pirrol[l,2-a]tieno-[2,3-f] [1,4]-diazepínio com um rendimento de 90%. P.F. = 242°C (isopropanol) °11H13N2SC1 Calculada

Microanálise M = 240,75 C 54,88%; H 5,44%; Cl 14,73%; S 13,32%

Encontrada : C 55,54%; H 5,64%; Cl 14,08%; S 12,83%

Espectro IV (KBr) 2920, 2600 cm 1570, 1550, 1 1180, 1100, 1 i ^ bandas NH + .480, 1440, 1390, 1330, 1260, .030 e 970 cm ^ bandas principais. A 6-metil-4H-pirrol[l,2-a]tieno[2,3-f][1,4]-diazepina obtém-se mediante acilação do 2-(1-pirrolil)-3-aminometil-tiofeno em uma mistura de ácido e de anidrido acético seguida de uma ciclização da amida formada com oxicloreto de fósforo. -40- EXEMPLO 13 :

Cloreto de 6-etil-5,6-di-hidro-4H-5H+-pirrol-[1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepínio.

Procede-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 11 mas partindo da 6-etil-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina Obtém-se deste modo o cloreto de 6-etil-5,6-di-hidro-4H-5H+--pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepínio com um rendimento de 95%. P.F. = 194°C (isopropanol)

Microanálise C12H15N2SC1 M = 254’77 Calculada : C 56,57%; H 5,93%; S 12,58% Encontrada : C 56,81%; H 5,85%; S 12,69%

Espectro IV (KBr) 2920, 2740, 2540 cm"1 bandas NH2+ 1570, 1480, 1380, 1260, 1170, 1100, 900 e 860 cm”1 bandas principais. A 6-etil-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina obtém-se mediante acilação do 2-(1-pirrolil)-3-aminometil-tiofeno em piridina com cloreto de propionilo seguida de uma ciclização da amida formada com oxicloreto de fósforo. EXEMPLO 14 : Cloreto de 2,3-dimetil-5,6-di-hidro-4H-5H+ -pirrol [1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepínio

Estádio I : 4,5-dimetil-2-(1-pirrol)-3-ciano-tiofeno. -41- -41- c

Aquece-se uma solução de 2 g (0,0145 mole) de 2-amino-3- ' -ciano-4,5-dimetil-tiofeno e 2 ml (0,0160 mole) de 2,5-dimetoxi--tetra-hidrofurano em 25 ml de ácido acético a refluxo durante 30 minutos. Elimina-se o ácido acético sob vazio e destila-se o óleo castanho residual.

Obtém-se deste modo 2 g (68%) de 4,5-dimetil-2-(1-pirrolil)--3-ciano-tiofeno sob a forma de cristais brancos.

P.F. = 45°C

Microanãlise ^11H10N2S M = 344,44

Calculada : C 65,32%; H 4,98%; N 13,85%; S 15,85%

Encontrada : C 65,15%; H 5,08%; N 13,63%; S 15,63%

Espectro IV (KBr) 3170 e 2920 cm"^ bandas CH

2220 cm"^ banda CN 1520, 1425, 1090, 915 e 720 cm-1 bandas principais.

Estádio II : 4,5-dimetil-2-(2-fomuil-l-pirrolil)-3-ciano- -tiofeno.

Adicionam-se 13 g (0,064 mole) de 4,5-dimetil-2-(1-pirrolil)- -42-

C * -3-ciano-tiofeno em solução em 20 ml de DMF à temperatura ambiente e de uma só vez a um complexo previamente preparado a 0°C de 7,4 ml (0,096 mole) de DMF e 8,8 ml (0,096 mole) de oxicloreto de fósforo.

Agita-se o meio reaccional durante 20 minutos à temperatura ambiente e depois durante 1 hora a 100°C. Após arrefecimento despeja-se o meio reaccional sobre 300 g de gelo, agita-se durante 20 minutos e alcaliniza-se depois com tuna solução de hidróxido de sódio 6N. Isola-se o precipitado que se forma mediante filtração, lava-se com água, seca-se depois e recristaliza-se em éter etílico.

Obtêm-se deste modo 13,7 g (93%) de 4,5-dimetil-2-(2-formil--1-pirrolil)-3-ciano-tiofeno sob a forma de cristais brancos. P.F. = 154°C (éter etílico)

Microanálise G12H10N2OS M = 230,25

Calculada : C 62,61%; H 4,34%; N 12,17%; S 13,9%

Encontrada : C 62,74%; H 4,49%; N 12,09%; S 14,04%

Espectro IV (KBr) 3030, 2840 e 2750 cm"1 bandas CH

banda CN 2220 cm -43- ¢- %

Estádio III : Ácido 4,5-dimetil-2-(2-formil-l-pirrolil)--tiofeno-3-carboxílico.

Aquece-se uma solução de 5 g (0,022 mole) de 4,5-dimetil-2--(2-formil-l-pirrolil)-3-ciano-tiofeno em .100 ml de hidróxido de sódio 6N e 120 ml de etanol a refluxo durante 6 horas. Elimina-se o etanol sob pressão reduzida, dilui-se a solução aquosa com 200 ml de água e acidifica-se com uma solução de ácido clorídrico 2N. Isola-se o precipitado formado mediante filtração, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se.

Obtêm-se deste modo 3,5 g (64%) de ácido 4,5-dimetil-2--(2-formil-l-pirrolil)-tiofeno-3-carboxílico.

Estádio IV : 4,5-dimetil-2-(2-formil-l-pirrolil)-3- carboxamido-tiofeno.

Adiciona-se a 0°C 1,2 ml (0,008 mole) de trietilamina a uma suspensão de 2g (0,008 mole) de ácido 4,5-dimetil-2-(2-formil-l--pirrolil)-tiofeno-3-carboxílico em 200 ml de êter etílico.

Depois de 20 minutos de agitação adiciona-se 0,8 ml (0,008 mole) de cloroformato de etilo a uma suspensão mantida a 0°C. Agita-se a mistura reaccional durante 20 minutos e elimina-se depois o precipitado de cloreto de trietilamónio formado mediante filtração. Faz-se borbulhar amoníaco na solução mantida a 0°C e isola-se, mediante filtração, o precipitado que se forma instantaneamente. -44- c *

Lava-se este precipitado com éter, seca-se e recristaliza-se.

Obtém-se deste modo 1,19 g (60%) de 4,5-dimetil-2-(2-formil--1-pirrolil)-3-carboxamido-tiofeno.

Estádio V : 2,3-dimetil-6-hidroxi-4-oxo-5,6-di-hidro-4H- -pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f][l,4]-diazepina.

Suspende-se 2 g (0,008 mole) de 4,5-dimetil-2-(2-formil-l--pirrolil)-3-carboxamido-tiofeno em 20 ml de água e agita-se depois à temperatura ambiente. Isola-se o precipitado que se forma mediante filtração, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se depois.

Obtém-se deste modo 1,29 g (65%) de 2,3-di-metil-6-hidroxi--5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina.

Estádio VI : Cloreto de 2,3-dimetil-5,6-di-hidro-4H-5H+- -pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f][l,4]-diazepínio.

Procede-se de acordo com o processo descrito no estádio II do Exemplo 8 partindo de 5 g (0,02 mole) de 2,3-dimetil~6-hidroxi--4-OXO-5,6-di-hidro-4H-pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepina.

Retoma-se o oleo obtido em 300 ml de éter etílico e faz-se depois borbulhar uma corrente de ácido clorídrico gasoso. Isola-se o precipitado obtido, mediante filtração, lava-se com éter etílico e recristaliza-se depois.

Obtém-se deste modo 2,60 g (51%) de cloreto de 2,3-dimetil--5,6-di-hidro-4H-5H + -pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepínio. P.F. = superior a 260°C. -46- Η

QUADROS

6 P< & 0 Q) O inJ cd cdoo •H 6 Vrl& CO 0 +JS 1oo ϊ—I CDcu Ό CDo

*

O H Td cd r> Outros protois CO 2- O vO vO m ir m co 2· cn cn «- o OJ cm x cn X X X CJ X Q (J CJ CM CJ O CM O co se sr ° w ό 05 m ·· · · · cu 2· cn o co 03 cn CM X X X X o O cj o cj OJ a*a CJ CM cn CM CM sr st N VO e- B* u srt -=T « t- cn s” σν » 2 cr> C* V0 e- 9 CM CM S e» C« MD cn § cn «b cn νβ vO se cn P·» se - 2* s «b «b VO nO CM cn cn ^b» s «b «b t— c~ m vO CM se sr s «b «b e** m CM CM X X X o cj -o os ΛΙ O \ / X CJ o M ω CM 4

(Continuação do quadro Ia)

Outros protois J O Ol O J oo vo c- in oo a oo co »- o CM cm z x x x z cj O CJ O CJ CM CM OO P» <D VO O CM vO vO P- Ό • - - oo in m oo P- CM ·· x x x oo O U CJ oo «k e«- in vO CJ a «- p~ p- C0 VO CO O a oo co _____ CVJ £0 5 Õ υ C Ό sr in £ CM LO CM a a co CO VO 3 ST CM C7V U a 00 9 p- vO £·ιο p- 00 O 2 o» σν oo o P» er\ (M oo 04 x «k 9k «k e» P- P- oo _ IO S 00 3· 00 • «k «k vO VO VO O θ' a «O a s 9k «k «k Ό Ό vO vO a CM oo O x •k «k P~ P- P- co tn Λ» a a a s «k «k «k P- P- P- 00 oo X X B u u \/ in X vO U oo X o X u M Cd co a* in -48-

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53

EXEMPLO 15 :

Comprimidos doseados com 3 mg de cloreto de 2,3-dimetil-5,6-di-hidro-4H-5H+-pirrol[l,2-a]-tieno[3,2-f][l,4]-diazepínio + cloreto de 2,3-dimetil-5,6-di-hidro-4H-5H -pirrolo- [1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]-diazepínio --------- 3 g - Amido de trigo -------------------- 110 g - Amido de milho -------------------- 85 g - Estearato de magnésio -------------- - - 15 g - Talco ---------------------- - - 20 g para 1000 comprimidos com 3 mg de ingrediente activo. EXEMPLO 16 : Estudo farmacológico dos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção. Demonstração das propriedades anti-hipõxicas. a) Princípio.

Quando do envelhecimento, a diminuição das reservas intrínsecas cerebrais traduz-se pela incapacidade para responder a qualquer novo pedido metabólico.

Quando de um acidente vascular cerebral, a vulnerabilidade selectiva neuronal aparece nas células que têm o maior pedido

metabólico. 0 ponto comum entre estas patologias é o défice de utilização do oxigénio que leva frequentemente a um desvio do metabolismo para a anaeróbia.

Tais agressões podem ser reproduzidas experimentalmente e de modo agudo por hipoxia para a pesquisa de novos compostos cérebro-protectores.

Com efeito, a analogia entre a hipoxia e as desordens cerebrais ligadas ao envelhecimento ou à insuficiência circulatória exprime-se particularmente pela : diminuição das reservas energéticas, menor resistência ao "stress", diminuição da síntese oxigeno-dependente dos neuro-trans^ missores, baixa das capacidades mnésicas.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com presente invenção foram, por conseguinte, testados pela sua capacidade para prolongar a sobrevivência do tecido cerebral no murganho. -56- * b) Metodologia

Murganhos CD1 (Charles River) do sexo masculino são submetidos a uma hipoxia aguda do tipo hipobárico 30 minutos depois de terem recebido por via intraperitoneal o composto estudado. Para isso são colocados em um recinto onde se pode baixar a pressão barométrica rapidamente até um valor de 160 mbar. A renovação do ar assegurada durante a prova permite provocar uma hipoxia e não uma asfixia ou uma anoxia que poderá recorrer a uma protecção de origem vascular. A morte cerebral obtém-se cerca de 15 segundos depois da obtenção da pressão hipõxica. 0 tempo médio de sobrevivência de um lote tratado é comparado com o de um lote testemunha que apenas recebeu uma injecção de dissolvente. c) Resultados :

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção não levam a efeitos neuro-comportamentais do tipo sedação contrariamente ao diazepam. Opõem-se significativamente â hipoxia cerebral. -57-

C %

Hipoxia aguda: Percentagem de aumento do tempo de sobrevivência cerebral.

Exemplo mg/Kg Ip 3 10 30 100 2 +12 +17 +22 +94 3 +9 +11 +19 +82 5 +11 +15 +27 +125 14 +35 +54 +128 +250

Claims

REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de pirrol[1,2-a]tie-no[3,2-f][1,4]-diazepina de fórmula geral

na qual representa um átomo de hidrogénio, um grupo

com 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por grupos hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, arilo, um grupo alquilsulfonilo ou arilsulfonilo eventualmente sub£ tituído no núcleo aromático por um ou mais grupos alquilo inferior ou átomos de halogéneo; Rj e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia eventualmente ramificada, eventualmente substituído por grupos hi droxi, alcoxi, cicloalquilo, arilo eventualmente substituído, um grupo arilo ou arilalquilo eventual-mente substituído (o termo substituído associado âs expressões arilo ou arilalquilo significa que os núcleos aromáticos podem estar substituídos com um ou mais grupos alquilo, nitro, alquilo, trifluorome tilo ou átomos de halogéneo); R2 e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo arilo ou arilalquilo eventualmente substituído, um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia ramificada, eventualmente substituído por um ou mais grupos hidroxi, alcoxi, oxo, cicloalquilo, arilo eventualmente substituído, ou um grupo de fórmula geral -NR’R" na qual R' e R" representam, cada um, inde- -60- .

* pendentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo de fórmula geral -COR"' (na qual R"' representa quer um grupo fenilo eventualmente substituído, quer um indolilo, quer um grupo anilino eventualmente sub£ tituído), alquilo inferior ou, considerados em con junto com o átomo de azoto ..ao qual estão ligados, formam um sistema heterocíclico mono- ou bicíclico contendo eventualmente um outro heteroátomo e even tualmente substituído por um grupo alquilo inferior, arilo, ou aralquilo eventualmente substituídos (o termo substituído associado às expressões arilo, fenilo, anilino e aralquilo significa que os núcleos aromáticos podem estar substituídos com um ou mais grupos alquilo, nitro, alcoxi, trifluo-rometilo ou átomos de halogéneo), assim como dos seus isõmeros, diastereõmeros, enantiómeros e dos seus sais de adição de um ácido inorgânico ou orgânico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com a reserva de que, quando os símbolos R^, R^ e Rg representarem, cada um, um átomo de hidrogénio e um dos dois símbolos R£ e R^ representar um átomo de hidrogénio, o outro símbolo não pode representar nem um átomo de hidrogénio, nem um grupo me toxi, nem arilo eventualmente substituído, caracterizado pelo facto:

% - quer de se partir de um derivado de fórmula geral R5 R4

(II) / \ a CHII o na qual e Rj têm os significados definidos antes, que se faz reagir, no seio de uma mistura de uma solução aquosa de hidróxido de sódio, etanol e peróxido de hidrogénio, com uma metil-cetona de fórmula geral CH- - CH - Rc (III) 3 μ 6 0 na qual Rg representa um grupo cicloalquilo, alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por grupos alcoxi, cicloalquilo ou arilo, para se obter a 5,6-di-hidroxi-4-oxo-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2--f][1,4]diazepina de fórmula geral

(IV) 0

na qual Rg tem os significados definidos antes e R4 e R5 ^^111 08 significados definidos antes, que se reduz em meio aprõtico com um hidreto metálico misto para se obter a 5,6-di-hidro-4H_pirroi[i#2-a]tieno[3,2-fJ[l,4]diaze pina de fórmula geral H4 R5

ch2-w H (jlH - R6 OH (V) na qual R4' R5 e ^5 têm os significados definidos antes, que se faz reagir, no seio de uma solução etérea, com ácido cio rídrico gasoso para se obter o cloreto de 5,6-di-hidro-4H-5HO--pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepxnio de fórmula geral

CHp-m H , KC1 CH - R6 I OH (VI) “63- na qual R^, R5 e Rg têm os significados definidos antes, quer de se partir de um derivado de fórmula geral

(VII) na qual R^ e Rg têm os significados definidos antes, que se fas reagir, em suspensão em água, com uma amina terciária para se obter o derivado de fórmula geral r5

/ \ CII 0 CHOH / H (VIII) na qual R^ e Rg têm os significados definidos antes, que se reduz, em meio aprótico, com rua hidreto metálico misto para se obter o derivado de fórmula geral

na qual e Rg têm os significados definidos antes, que se faz reagir, na presença de amina, com um derivado halo-genado de fórmula geral R-jCl (X) na qual R^ tem os significados definidos antes, para se obter um derivado de fórmula geral Rii V

ch2-nx R1 (XI) na qual Rl' R4 e R5 os significados definidos antes, - quer de se partir de um derivado de fórmula geral μ

(XII) to CH2-MH-C-R? II “ ο na qual R2' R4 e R5 os si9nifica<ios definidos antes, que se submete a uma ciclização com oxicloreto de fósforo para se obter o derivado de fórmula geral to

(XIII) / \ ch2

na qual R2> e tem os significados definidos antes, que se reduz, em meio aprõtico, com um hidreto metálico misto pa ra se obter a 5,6-di-hidro-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][l,4]dia-zepina de fórmula geral Hft

N c:- u (xiv) *5 /

% na qual R2' R4 e r5 t®m os si?nificados definidos antes, que se faz reagir, em solução etérea, com ácido clorídrico gaso so para se obter o cloreto de 5,6-di-hidro-4H-5H©-pirrol[l,2--a]tieno[3,2-f][1,4]diazepínio de fórmula geral r5 R4

ch2-n (XV) H , HC1 na qual R4 e R5 tem os significados definidos antes, - quer de se partir de um derivado de fórmula geral R4

(XVI) R5 / \ CH5MH2 na qual R^ e Rçj têm os significados definidos antes, que se faz reagir, no seio de um álcool a refluxo, com um aldeído de fórmula geral (XVII) H - C - R~ II 0

na qual 1*2 tem os significados definidos antes, para se obter o composto de fórmula geral -R2l (XVIII) Ró // ^ CH2-M=CH-R? na qual 1*2, R^ e R^ têm os significados definidos antes, que se faz reagir, em solução etérea, com ácido clorídrico gasoso para se obter o cloreto de 5,6-di-hidro-4H-5H®-pir-rol[l,2-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepxnio de fórmula geral XV na qual 1*2' R4 e Rs têm os significados definidos antes, - quer de se partir do derivado de fórmula geral RH (XIX) /-\ R5 nCH2NK2 , HC1 na qual R4 e Rjj têm os significados definidos antes, que se faz reagir, a refluxo no seio de um álcool e na presença de ácido clorídrico concentrado, com uma cetona de fórmula -68- geral R2 " - R3 (XX) 0 na qual R2 e R3 °s significados definidos antes, para se obter o cloreto de 5,6-di-hidro-4H-5H®-pirrol[l,2-a]tie no[3,2-f] [1,4] diazepmio <je fórmula geral

H, HC1 (XXI) na qual R2' R3' R4 e R5 têm 03 significados definidos antes, - quer se partir de um derivado de fórmula geral XIX na qual R^ e R- tem os significados definidos antes, que se faz reagir, em meio alcoólico, com o 2-etoxi-2-hidroxi-acetato de etilo para se obter um derivado de fórmula geral

(XXII) *5

na qual R4 e Rg têm os significados definidos antes, que se reduz, no seio de uma solução alcoólica, com um hidreto metálico misto, para se obter a 6-hidroxi-metil-5,6-di-hidro--4H-pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepina de fórmula geral R5 / Ri s

/ CH - CHpOH (XXIII) ch2-m na qual R4 e R5 têm os significados definidos antes, - quer de se partir de um derivado de fórmula geral VIII na qual os símbolos R4 e R5 têm os significados definidos antes, que se faz reagir, a refluxo do acetonitrilo , com uma amina de fórmula geral HNR'R" (XXIV) na qual R' e R" têm os significados definidos antes, para se obter um derivado de fórmula geral

ri (XXV) -70- na qual R4, R^, R' e R" têm os significados definidos antes, que se reduz, em meio aprõtico, com um hidreto metálico misto, para se obter um derivado de fórmula geral

(XXVI) na qual R4, R5/ R' e R" têm os significados definidos antes.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos R4 e R^ representam, cada um, ou um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, caracte rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação da 6-(2-hidroxi-pentil)-5,6-di-hidro-4H-pir-rol[l,2-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepina, assim como dos seus isó- meros isolados ou sob a forma de mistura e dos seus sais de adi ção com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,

H caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2 para a preparação da 6-(2-ciclopropil-2-hidroxi-etil)-5,6-di--hidro-4H-pirrol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepina, assim como dos seus isômeros isolados ou sob a forma de mistura e dos seus sais de adição com um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,

H caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. -72-
5.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2 para a preparação da 6-(2-hidroxi-3-metil-butil)-5,6-di-hidro--4H-pirrol [1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepina, assim como dos seus isõmeros isolados ou sob a forma de mistura e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico

H caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação da 6-(2-fenil-2-hidroxi-etil)-5,6-di-hi-dro-4H-pirrol[1,2-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepina, assim como dos seus isõmeros isolados ou sob a forma de mistura e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista far macêutico,

-73,

caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação da 6-(2-hidroxi-propil)-5,6-di-hidro-4H-pir-rol[l,2-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepina, assim como dos seus isõme ros isolados ou sob a forma de mistura e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico S M

ca - ch2 - CHCH3 OH caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação da tolil-5-sulfonil-5,6-di-hidro-4H-pir-rol[1,2-a] tieno[3,2—f][1,4]diazepina

caracterizaâo pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação da 6,6-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pir-rol[l,2-a]tieno[3,2-f] [1,4]diazepina, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico

n -75- caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação da 6-hidroximetil-5,6-di-hidro-4H-pir-rol[l,2-a]tieno[3,2-f][l/4]diazepina/ assim como dos seus isõ-meros isolados ou sob a forma de mistura e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico

H caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação da 6-ciclopropil-5,6-di-hidro-4H-pir-rol[l,2-a]tieno[3,2-f] [1,4]diazepina, assim como dos seus isõ-meros isolados ou sob a forma de mistura e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico

caracterizaâo pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação da 6-metil-5,6-di-h.idro-4H-pirrol[l,2--a]tieno[3,2-f] [1,4]diazepina, assim como dos seus isõmeros iso lados ou sob a forma de mistura e dos seus sais de adição com um acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico

- CH3 H caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2/ para a preparação da 6-etil-5,6-di-hidro-4H-pirrol[1,2- -77- -a]tieno[3,2-f][l,4]diazepina, assim coiiio dos seus isõmeros iso lados ou sob a forma de mistura e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico -77-

- CH2CK3 caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14,- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação da 2,3-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrol[1,2--a]tieno[3,2-f][1,4]diazepina, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico

caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15.- Processo para a preparação de composições far-

macêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um derivado de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 14, como ingredien te activo, com um ou vários excipientes ou veículos inertes não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, apresen-tando-se as composições obtidas sob uma forma conveniente parti cularmente para o tratamento de acidentes vasculares cerebrais, do envelhecimento cerebral normal ou patológico dos síndromas isquimicos, da hipercolesterolimia, da hiperlipidêmia, da hi-pertrigliceridémia, da hiperglicémia, da hipertensão e de doenças que lhes estão ligadas. Lisboa, 7 de Março de 1991 OAgente Oficial da Propriedade Industrie·