PT97147A - Processo para a preparacao de derivados da 4h-pirrolo{1,2-a}tieno{2,3-f}{1,4}diazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
ADIR ET COMPAGNIE "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA 4H-PIRROLO /l,2-a^TIEN0^2,3-f? Ó- ’ 4 7" DIAZEPINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção diz respeito a um processo para a pre^ paração de novos derivados da 4H-pirrolo /1,2-a/ tieno /2,3-f/ 71,4/-diazepina.
Alguns derivados da pirrolo /1,2-a/ tieno /2,3-f7 /1/4/-diazepina estão já descritos na literatura, particularmente em: "Heterocycles" vol.12 N2 8, p.1009-1011, (1979), "Tetrahedron letters" N2 7, p.643-644, (1979) e "J. Heter. Chem.", 14 N° 2, p.235-240, (1977).
Os derivados das pirrolo /1,2-a/ tieno /2,3-/7-/1,4/-dia.ze-piná ..preparados de acordo com a invenção da requerente têm estruturas originais e possuem notáveis propriedades farmacológicas .
Interferem particularmente sobre os receptores centrais das benzodiazepinas de tipo periférico e exercem um efeito anti--hipóxico marcado, o que permite a sua utilização no tratamento de síndromas isquémicos de qualquer localização aguda, transitória ou progressiva, e na correcção dos distúrbios ligados ã hipoxémia por exemplo quando do envelhecimento .
Possuem igualmente importantes propriedades hipocoles-terolemiantes, hipotrigliceridemiantes, hipolipidemiantes e hipoglicemiantes que os tornam preciosos no tratamento de um grande número de alterações patológicas.
Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a um processo para-a preparação de derivados da '4H-pirrolo/l, 2-a7 tieno /2,3-f/ /1,4/-diazepina de fórmula geral (I):
na qual: -R^ representa: um átomo de hidrogénio, — um radical hidroxi, — um radioal de fórmula geral , •-'0RC ou -SRC 5 5 em que R^ representa: um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um radical fenilo ou por um grupo de forma geral -C00B na qual B representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono, ou . um radical arilo tal como por exemplo um radical fenilo, um radical de forma geral; 6 2 f| 6 0 2 - CH -C - R_ ou - CH„- CH - R,
OH na qual Rg representa; . um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono, . um radical arilo (eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogénio, grupos alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono ou grupos trifluorometilo), . um radical aralquilo com 7 a 9 átomos de carbono (eventualmente substituído no núcleo aromático por um ou vários átomos de halogéneo, grupos alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono ou grupos trifluorometilo), um radical de fórmula geral:
N
na qual: 8 4 4
. e Rg, iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogéneo, um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo comportando 3 a 5 átomos de carbono, arilo (eventualmente substituído por um ou vários ato-mos de halogéneo, grupos alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono ou grupos trifluorometilo) ou um radical aral-quilo com 7 a 9 átomos de carbono (eventualmente substituído no núcleo aromático por um ou vários átomos de halogéneo, grupos alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono ou grupos trifluorometilo) ou, . Ry e Rg considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados representam um radical heterocíclico pentagonal ou hexagonal comportando eventualmente um outro heteroãtomo tal como por exemplo um segundo átomo de azoto ou.um átomo de oxigénio, e eventualmente substituído por um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono, por um radical alcoxicarbonilo com 2 a 6 átomos de carbono ou arilo, aralquilo com 7 a 9 átomos de carbono, heteroarilo, diaralquilo como por ^exemplo o radical benzidrilo '(eventualmente substituídos no núcleo ou nos núcleos aromáticos por um ou vários substituin-tes iguais ou diferentes escolhidos entre halogéneo, hidroxi, alquilo ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbor no, nitro ou trifluorometilo), ou um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono 5 5
) eventualmente substituído por um ou vários radicais escolhidos entre o grupo formado pelos radicais hidroxi, oxo, ciano, alcoxicarbonilo comportando 2a 4 átomos de carbono; R2 representa: - um átomo de hidrogénio - um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono de cadeira linear ou ramificada, - um radical arilsulfonilo em que um grupo arilo está eventualmente substituído por um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono de cadeira linear ou ramificada; - um radical alquilocarbonilo com 2 a 3 átomos de carbono, - um radical de fórmula geral:
- CNHR
II 0 na qual . Rg representa um radical alquilo de cadeia linear . ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono, arilo ou aralquilo com 7 a 9 átomos de carbono, (eventualmente substituídos no núcleo aromático por um ou vários átomos de halogéneo, radicais alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono ou radicais trifluorometilo), R^ e R^ representam: - cada um, simultaneamente, um átomo de hidrogéneo ou, - considerados em conjunto um átomo de oxigénio, assim como dos seus eventuais isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros e dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de : A - quer se fazer reagir o 2- aminocarbonil -3- (2-formil -1- pirrolil) -tiofeno de fórmula (II):
CONH 2 (II) 1) quer com uma mistura de água e trietilamina, para se obter um composto de fórmula (Ia):
0 H (Ia)
II 2) quer com um álcool ou um tiol de fórmulas gerais res-pectivas (III) e (IV):
RcOH (III), RCSH (IV) b b em que tem o significado definido antes; para se obter respectivamente os compostos de fórmulas gerais (Ib) e (Ic): /
(Ib) (Ic) em que R,-tein o significado definido antes; 3) quer com uma amina secundária de fórmula geral (v):
na qual e Rg têm os significados definidos antes, para se obter os compostos de fórmula geral (Id): 8 % a (Id)
Ο Η na qual R^ e Rg têm os significados definidos antes, 4) quer em meio alcalino com uma metilcetona de fórmula geral (VI): (VI) CH--C -R-3 „ 6 0 na qual R^ tem o significado definido antes, para se obter um composto'de fórmula geral.(If):
na qual Rg tem o significado definido antes, que, eventualmente, se pode tratar com um boro-hidreto de sódio para se obter um composto de fórmula geral (Ig): 9 %
na qual Rg tem o significado definido antes, B - quer se fazer reagir um composto de fórmula geral (Ia) anteriormente obtido: 1) quer com um álcool de fórmula geral (III) definida anteriormente para se obter um composto de fórmula geral (Ib):
0 .ϋ na qual R^ tem o significado definido antes, 2) quer com uma amina de fórmula geral (V) definida anteriormente para se obter um composto de fórmula geral (Id): • 10
na qual R^ e Rg têm os significados definidos antes, que, eventualmente, se pode tratar com boro-hidreto de sódio para sè obter um composto de fórmula (Ie):
0 H (Ie) que eventualmente se pode fazer reagir: a) quer com um anidrido de fórmula geral (XI): R' 2
C II
0 - Ct II R2 (XI)
O O na qual R'2 representa um radical metilo ou etilo, para se obter um composto de fórmula geral (II): 11 (II) Ο C - R*2 « Ο Ο
na qual R'2 tem o significado definido antes, b) quer com um isocianato de fórmula geral (XII): RQ - N = C = 0 (XII)· na qual Rg tem o significado definido antes, para se obter um composto de fórmula geral (Im): 0
(Im) U\ li NH - Rg 0 na qual Rg tem o significado definido antes, 12
3) quer em meio alcalino com uma metil-cetona de fórmula geral (VI) definida anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral (If):
na qual Rg tem o significado definido antes, 4) quer, na presença da trietilamina, com um composto de fórmula geral (VII):
Alq - C - CH2 - C - OAlq' (VII)
II II 0 0
J na qual Alq e Alq', iguais ou diferentes, representam cada um, um radical alquilo comportando 1 a 3 átomos de carbono, para se obter os compostos de fórmula geral (Ih):
(Ih) na qual Alq e Alq' têm os significados definidos antes, 5) quer na presença de trietilamina, com um composto de fórmula geral (VIII):
CN h2c (VIII) C - OAlq
II 0 na qual Alq tem o significado definido antes, para se obter um composto de fórmula geral
0 H 0 na qual Alq tem o significado definido antes; 6) quer com LiAlH^ para se obter um composto de fórmula (Ij)
Η Η H
o qual se faz reagir a) quer com uma quantidade esquiométrica de ácido inorgânico ou orgânico, para se obter um sal de adição de ácido correspondente ; b) quer com um iodeto de alquilo de fórmula geral (IX):
(IX) na qual R"2 representa um radical alquilo comportando Γ 1 a. 5 átomos, dé, carbono dè;. cadeia linèar .oii ramificada, para se obter, de acordo com a relação esquiométrica composto de fórmula geral IX / composto de fórmula Ij, quer um composto de fórmula geral (IK-^):
Η H R"2
na qual R'^ tem o significado definido antes, quer o iodeto de dialquilamónio de fórmula geral (In):
na qual R'^ tem o significado definido antes, c) quer com um composto halogenado de fórmula geral (X):
Hal-R"'2 (X) na qual R"^ representa um radical arilsulfonilo em que . . Λ.. . o grupò'arilo: está eventualmentè substituído por um ra dical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, para se obter um composto de fórmula geral (II^) (IK2)
Η H
H H
Rw,2 na qual R"'2 tem 0 significado definido antes.
As pirrolo £ 1,2-aJ/ tieno £ 2,2-í.J ZTl»4_7- diazepinas de fórmula geral (I) preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção, assim como os seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, são ingredientes activos que possuem notáveis propriedades farmacológicas e terapêuticas.
Quando do envelhecimento ou a seguir a um acidente vascular cerebral, a fragilidade e a vulnerabilidade celular aumentadas são componentes fisiopatolõgicas importantes para a pesquisa de novas terapêuticas que visam proteger o cérebro em situações de incapacidade para responder a qualquer nova agressão resultante do seu meio ambiente circundante.
Uma tal agressão.pode ser reproduzida sob a forma de um défice na chegada do oxigénio e é por esse motivo, pelas suas consequências, que existe uma analogia estreita entre a hipoxia e o envelhecimento cerebral.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram testados quanto â sua capacidade para prolongar a sobrevivência do tecido cerebral quando da hipoxia aguda no murganho. Estes ensaios demonstraram que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção têm um efeito protector anti-hipóxico muito potente e confirmaram, deste modo, o grande interesse da sua utilização em terapêutica. 17
Opondo-se nitidamente à morte cerebral quando da chegada insuficiente de oxigénio, estes compostos exercem um efeito anti--hipoxico marcado e são, por conseguinte, úteis nos casos de síndromas isquémicos de qualquer localização aguda, transitória ou progressiva visto que exercem as suas propriedades farmacológicas em relação â diminuição da oxigenação que acompanha estes acidentes. As suas propriedades farmacológicas permitem a sua aplicação na correcção das desordens ligadas â hipoxémia por exemplo quando do envelhecimento cerebral.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem igualmente notáveis propriedades metabólicas sendo fortemente hipolipidemiantes, hipocolesterolemiantes e hipotrigliceridemiantes e hipoglicemiantes.
Administrados durante 15 dias os ratos submetidos a um regime hipercolesterolemiante, revelam ser muito mais activos ( pelo menos 30 vezes ) do que o clofibrato no que respeita â diminuição das taxas plasmáticas em triglicéridos, colesterol e HDL ( "high density lipoproteins" lipoproteínas de alta densidade)- colesterol.
Por outro lado os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, apresentam no animal, na dose de 30mg/ /kg por via intraperitoneal, boas propriedades hipotensivas. Ά presente invenção tem igualmente por objecto um processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo uma das pirrolo /~1,2 - a__7 tieno /~2,3-fJ7 L\AJ~ diazepinas de fórmula geral I ou eventualmentê o seu sal 18
de adição com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como por exemplo os ácidos clorídrico, metano-sulfõnico, cítrico, maleico etc., misturado ou associado a um excipiente inerte, não tóxico e aceitável sob o ponto de vista farmacêutico tal como por exemplo a água destilada, a glicose, a lactose, o amido, o talco, os óleos vegetais, o etilenoglicol etc..
As composições assim obtidas apresentam-sé geralmente sob forma doseada e podem conter, de acordo com as afecções a tratar, a idade e o sexo do doente, entre 0,1 e lOOmg de ingrediente acti-vo. Podem, de acordo com o caso, ser administradas por via oral, rectal ou parenteral em doses compreendidas entre 0,1 e lOOmg uma a várias vezes por dia.
Podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, drageias, gélulas, soluções injectáveis ou bebíveis, suspensões bebíveis, de emulsões ou de supositórios.
Os exemplos que se seguem ilustram o processo de acordo com. a presente invenção sem contudo o limitarem de modo algum.
As características da espectrometria RMN estão reunidas nos quadros I - VIII.
Exemplo 1: 6-HÍDROXI -5,6- DI-HIDRO -4-OXO -4H - PIRROLO - {^1,2-aJ TIENO f 2,3-'f_7 ^Tl,4j7- DIAZEPINA: 19
Ο Η
Agita-se uma suspensão de 1,5-g (0,0068 mole) de 2-aminocarbo-nil-3-(2-formil-l-pirrolil)-tiofeno em 3Qml de água e 0,75ml- de trietilamina, à temperatura ambiente durante 2 horas. Isola-se o precipitado que se forma, lava-se com água e recristaliza-se em éter etílico.
Obtém-se deste modo lg de 6-hidroxi-5,6-di-hidro-4-oxo-4H--pirrolo /“l,2-a_7 tieno /,2,3-tj Γ1,4_7-diazepina sob a forma de cristais amarelos que fundem a 172°C.
Rendimento: 67 % Análise elementar:
C % H % N % S % Calculado 54,53 3,66 12,72 14,56 Encontrado 53,-78 3,48 13,09 14,85 20
Espectro IV (KBr) : - banda OH a 3520 cm ^ bandas NH a 3420 e 3280 cm *" - banda CO a 1640 cm ^ - bandas principais a 1550, 1500, 1450, 1320, 1200, 1145, 870, 765 e 720 cm'1.
Exemplo 2: 6-METOXI-5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIRROLO £ 1,2-a J7-TIENO /2,3-fJ flAJ- DIAZEPINA:
Primeiro método;
Aquece-se a refluxo, durante uma hora, uma suspensão de lg (0,0045 mole) de 2-aminocarbonil-3-(2-formil-l-pirrolil)-tiofeno em 30 ml de metanol. Elimina-se em seguida o metanol sob vazio e recristaliza-se o resíduo solido em metanol. „ Obtém-se deste modo 0,97 g de 6-metoxi -5,6-di-hidro- 4-oxo--4H-pirrolo l,2-a_J7 tieno /_ 2,3-f_7 /,1,4 7-diazepina sob a forma de cristais brancos que fundem a 172°C. 21 ô
Rendimento : 92 %
Análise elementar : C % H % N % S % Calculado 56,39 4,30 11,95 13,68 Encontrado 56,62 3,99 11,81 13,32
Espectro IV (KBr) : banda NH a 3250 cm ^ - bandas CH a 3100, 2930 e 2830 cm 1 banda CO a 1650 cm ^ bandas principais a 1550, 1440, 1315, 1150, 1045, 730 e 715 cm ^.
Segundo método :
Procedendo de acordo com o processo descrito no primeiro método a partir de 1 g (0,0045 mole) de 6-hidroxi -5,6- dirihidro-4-oxo-4H- pirrolo £ 1,2-aJJ- tieno £ 2,3-f_/ £l,^£/~ diazepina em 30 ml de metanol, obtém-se 1 g de 6-metoxi-5,6- di-hidro- 4--oxo- 4H- pirrolo / l,2-a_7 tieno £2,3-f£ £~1,4J7 -diazepina.
Rendimento: 95 % O espectro infravermelho do composto assim obtido é sobre ponível ao do composto preparado pelo processo de acordo com o primeiro método. EXEMPLOS 3-6 :
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 2, preparou-se os seguintes compostos: (Em todos os casos, qualquer que seja o método de preparação utilizado, os espectros infravermelhos dos compostos obtidos são sobreponíveis). 3) 6-ETOXI-5,6- DI-HIDRO -4-OXO-4H-PIRROLO £l,2-&J- TIENO /^2,3-f J DIAZEPINA, sob a forma de cristais brancos que fundem a 148°C (etanol).
Análise elementar : C % H % N % S % Calculado 58,05 4,87 11,28 12,91 Encontrado 57,83 4,80 11,20 12,79
Espectro IV (KBr) : bandas NH a 3260 e 3180 cm 1 - bandas CH a 3060, 2970, 2930 e 2870 cm”1 - banda CO a 1635 cm 1 bandas principais a 1550, 1500, 1440, 1325, 1235, 1045 960, 735 e 715 cm"1, a partir : a) do 2-aminocarbonil-3- (2-formil-l-pirrolil)-tiofeno e do etanol, com um rendimento de 86 %, e 23
b) da 6-hidroxi-5,6-di-hidro-4-oxo -4H-pirrolo- /. 1,2-a J tieno / 2,3-f_/ /Tl,4_J- diazepina e do etanol, com um rendimento de 89 %. 4) 6-PR0P0XI -5,6-DI-HIDRO-4-QX0-4H- PIRROLO Z"l*2-aJ7 TIENO- 2,3-f^/ £" 1,4^7“ DIAZEPINA, sob a forma de agulhas brancas, que fundem a 164°C (éter etílico),
Análise elementar : C % H % N % S % Calculado 59,52 5,38 10,68 12,22 Encontrado 59,59 5,33 10,72 12,08
Espectro I¥ (KBr) : banda NH a 3300 cm ^ bandas CH a 3120, 2960, 2940 e 2880 cm ^
- banda CO a 1645 cm-·*" banda CN a 1605 cm ^ bandas principais a 1500, 1450, 1325, 1150, 1060, 740 e 720 cm "*, a partir: a) de 2-aminocarbonil-3- (2-formil-l-pirrolil)-tiofeno e de propanol, com um rendimento de 75 %, e b) de 6-hidroxi-5,6- di-hidro- 4-oxo- 4H- pirrolo-^/"” 1,2-aJ/ tieno 7 2,3-f_/ </ 1,4_7- diazepina e de propanol, com um rendimen- 24 to de 80 %. 5) 6-(1-METIL- ETOXI)-5,6- DI-HIDRO -4-OXO- 4H-PIRROLO- -£ 1,2-a J7 TIENO £2,3-f J7 £ i,4J7- DIAZEPINA, sob a forma tais brancos que fundem a 160°C (isopropanol), Análise elementar : C % H % N % S % J Calculado 159,52 5,37 10,67 12,22 Encontrado 59,44 5,30 10,62 12,06
Espectro IV (KBr) : - bandas NH a 3260 e 3170 cm 1 - bandas CH a 3100, 3050, 2960 e 2880 cm 1 banda CO a 1640 cm ^ bandas principais a 1550, 1500, 1460, 1440, 1325, 1110, 1020, 805 e 720 cm"1
a partir : a) de 2-aminocarbonil -3-(2-formil-l-pirrolil)-tiofeno e de isopropanol, com um rendimento de 80 % e, b) de 6-hidroxi- 5,6- di-hidro- 4-oxo-4H- pirrolo £l,2-aJ--tieno l 2,2-tJ £l,*J- diazepina e de isopropanol, com um rendimento de 76 %. 6) S-BENZILOXI- 5,6-DI-HIDRO -4-OXO-4H- PIRROLO/Tl,2-a_/-TIENO /^2,3-f__/ ^ 1,4^- DIAZEPINA, sob a forma de cristais brancos 25 que fundem a 179-C ( éter etílico ) ,
Análise elementar : C % H % N % S % Calculado 65,79 4,55 9,02 10,33 Encontrado 65,31 4,71 9,22 10,66
Espectro IV (KBr) : bandas NH a 3270 e 3190 cm 1 bandas CH a 3060, 2940 e 2880 cm 1 banda CO a 1645 cm 1 bandas principais a 1540, 1495, 1450, 1320, 1205, 1015, 795 e 735 cm"1 , a partir:
a) de 2-aminocarbonil-3-(2-formil -1-pirrolil)-tiofeno e de álcool benzílico, com um rendimento de 60 %, e b) de 6-hidroxi-5,6- dirhidro- 4-oxo- 4H- pirrolo £\,2-3l£ tieno /"2,3-f_7 /Tl/4J- diazepina e de álcool benzílico, com um rendimento de 64 %. EXEMPLO 7 : 6-METOXICARBONIL METILMERCAPTO -5,6- DI-HIDRO-4-QXO- 4H--PIRROLO £ 1,2-aJ7 TIENO /'2,3-fJ7 ZTl/4_7" DIAZEPINA: Η
Ο Η A uma solução de 0,7 g ( 0,0032 mole ) de 2- aminocarbonil--3-(2-formil-l-pirrolil)- tiofeno em 80 ml de acetonitrilo adiciona--se 0,3 ml (0,0035 mole) de tioglicoiato de metilo. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 12 horas. Elimina-se em seguida o acetonitrilo sob vazio. Recristaliza-se o óleo residual que cristaliza por adição de éter de petróleo.
Obtém-se deste módó 0,65 g de 6-metoxicarbonil- metilmercapto--5,6- di-hidro-4-oxo-4H- pirrolo £1,2-a_7 tieno /Γ2,3-f_7 jTl.*4_7--diazepina, sob a forma de cristais brancos que fundem a 158°C ( éter etílico ).
Rendimento : 68 %
Análise elementar : C % H % N % S % Calculado 50,64 3,92 9,08 20,79 Encontrado 50,55 3,67 8,97 20,71
Espectro IV (KBr) : - bandas NH a 3270 e 3160 cm bandas CH a 3050, 3010 e 2920 cm ^ -1 „ -1 bandas CO a 1715 cm (éster) e 1645 cm ^ (lactama) bandas principais a 1545, 1490, 1450, 1440, 1310, 1220, 1145, 755 e 720 cm-1. EXEMPLOS 8-9 :
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 7, preparou-se os seguintes compostos:
8) 6- FENILMERCAPTO-5,6- DI-HIDRO-4-OXO- 4H-PIRROLO £~l,2-aj? TIENO £ 2,2-tJ /~lA~/~ DIAZEPINA, sob a forma de agulhas brancas que fundem a 178°C (éter etílico) ,
Análise elementar : C % H % N % S % Calculado 61,51 3,87 8,97 20,52 Encontrado 61,70 3,96 9,10 20,54
Espectro IV (KBr) : bandas NH a 3270 e 3160 cm ^ bandas CH a'3180 e 3010 cm ^ banda CO a .1645 cm ^ - bandas principais a 1550, 1500, 1480, 1440, 1395, 1330, 1065, 775, 720 e 690 cm-1, 28 a partir do 2-aminocarbonil-3-(2-formil-l-pirrolil)-tiofeno e do tiofenol, com um rendimento de 72 %.
9) 6-CARBOXIETILMERCAPTO-5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIRROLO ΐ'l,2-a_7 TIENO /^2,2-tj/ 1,4_J7-DIAZEPINA, sob a forma de cris tais brancos que fundem a 190°C (éter etílico),
Análise emementar : C % H % N % S % Calculado 50,64 3,92 9,08 20,79 Encontrado 50,53 3,89 9,09 20,79
Espectro IV (KBr) : banda OH a 3450 cm ^ banda NH a 3240 cm ^ bandas CH a 3150, 3020'e 2930 cm *" bandas CO a 1700 cm ^ (ácido e 1610 cm (lactama)
J bandas principais a 1500, 1450, 1330, 1195, 770 e 720 cm \ a partir do 2-aminocarbonil-3-(2-formil-l-pirrolil)-tiofeno e do ácido 3-mercapto-propiónico, com um rendimento de 43 %. EXEMPLO 10: 6-METILAMINO-5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H-.PIRROLO 1,2-a. J - TIENO -/~2,3-f_/ /“1,4_7-DIAZEPINA: 29
Η / Ο Η
A uma suspensão de 1,1 g (0,005 mole) de 6-hidroxi-5,6-di--hidro-4-oxo-4H-pirrolo l,2-a_/ tieno 2,3-f _J7 /fl,4 /-dia- zepina em 20 ml de água adiciona-se, de uma só vez, 3 ml de uma solução aquosa de metilamina a 35 % e agita-se depois a mistura reaccional durante 4 horas à temperatura ambiente. 0 composto solubiliza progressivamente e precipita depois. Isola-se o precipitado, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se.
Obtém-se deste modo 0,7 g de 6-metilamino-5,6-di-hidro-4--oxo-4H-pirrolo £ 1,2-a__/ tieno /_ 2,3-f_./ , 4j7~diazepina, sob a forma de cristais brancos que fundem a 146°C (éter etílico).
Rendimento : 60 %
Análise elementar : C % H % N % S % Calculado 56,63 4,75 18,01 13,74 Encontrado 56,28 4,51 17,91 13,18 -1 30
Espectro IV (KBr) : - bandas NH a 3320, 3250 e 3180 cm -1 - bandas CH a 3040, 2980 e 2900 cm - banda CO a 1625 cm ^ - bandas principais a 1550, 1495, 1440, 1320, 1100, 770 e 710 cm *".
J EXEMPLOS 11-19 :
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 10, preparou-se os seguintes derivados : 11) 6-ETILAMINO-5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIRROLO /~l,2-aJ-TIENO ^""2,3-f_/ /,*~l/4 /“DIAZEPINA, sob a forma de cristais brancos que fundem a 152°C (éter etílico),
Análise elementar J C % H % N % S % Calculado 58,28 5,3 16,99 12,96 Encontrado 58,21 5,26 16,58 12,48 Espectro IV (KBr) : bandas NH a 3290 e 3150 cm ^ bandas CH a 3050, 2960 e 2860 -1 cm banda CO a 1630 -1 cm - bandas principais a 1550, 1490 , 1450, 1320, 1200 720 cm ^, 31 a partir de 6-hidroxi-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo 1 ,2.-aJ7 tieno i 2,3-fJ/ £ 1,4 7^<âiazepina e etilamina, com um rendimento de 72 % . 12) 6-PROPILAMINO-5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIRROLO- £1,2-a J TIENO ^~2,3-f„/ , 4_7~DIAZEPINA, sob a forma de cristais bran cos que fundem a 130°C (éter etílico) ,
Análise elementar : C % H % N % S % Calculado 59,75 5,78 16,08 12,27 Encontrado 59,63 5,82 15,95 12,13 Espectro IV (KBr): - bandas NH a 3340, 3260 e 3170 cm 1 bandas CH a 3100, 3010, 2960 e 2860 cm"1 banda CO a 1625 -1 cm bandas principais a 1540, 1495, 1435, 1330, 1095
a partir de 6-hidroxi-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo £~ 1,2-aJ7“ tieno /2,3-fj7 C 1/4_7~diazepina e de propilamina, com um rendimento de 85 % . 13) 6-PIRROLIDINO-5,6-DI-HIDRO-4-oxo-4H-PIRROLO-/T 1/2-aJ TIENO /2,3-fJy £ 1,4J7-DIAZEPINA, sob a forma de cristais brancos que fundem a 191°C ( éter etílico ),
Análise elementar : c % H % N % S % Calculado 61,52 5,53 15,37 11,73 Encontrado 61,62 5,41 15,35 11,79 Espectro IV (KBr) : - bandas NH a 3260 e 3190 cm 1 bandas CH a 3050, 2960 e 2800 -1 cm - banda CO a 1620 -1 cm - bandas principais a 1550, 1495 , 1390, 1305, 1125, 710 cm"1, a partir de 6-hidroxi-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo ^l,2-aJ7-tieno í 2,3-fJ jT 1,4_J7-diazepina e de pirrolidina, com um rendimento de 93 %. 14) 6-PIPERIDINO-5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIRROLO TIENO j/f"2,3-fj7 /Tlf4J7“DIAZEPINA, sob a forma de cristais brancos que fundem a 178°C (éter etílico),
Análise elementar s C % H % N % S % Calculado 62,69 5,96 14,62 11,16 Encontrado 62,65 5,96 14,57 11,20
Espectro IV (KBr) : - bandas NH a 3260 e 3170 cm - bandas CH a 3050, 2940, 2860 e 2810 cm-1 - banda CO a 1640 cm 1 bandas principais a 1550, 1500, 1460, 1310, 1230, 1150, 980, 770, 740 e 720 cm-1, a partir de 6-hidroxi-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo £L,2-aJ-tieno £ 2,3-f_7 £^- , 4_y-diazepina e de piperidina, com um rendimento de 89 % . 15) 6-MORFOLINO-5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIRROLO £l,2-a£-TIENO ^ 2,3-f_7 £ 1,4J7-DIAZEPINA, sob a forma de cristais transparentes que fundem a 198°C (éter etílico),
Análise elementar : C % H % N % S % Calculado 58,11 5,22 14,52 11,08 Encontrado 57,92 5,23 14,46 10,95
Espectro IV (KBr) : - bandas NH a 3270 e 3170 cm ^ - bandas CH a 3050, 2950, 2930 e 2840 cm ^ - banda CO a 1640 cm 1 - bandas principais a 1500, 1460, 1310, 1120, 990, 875 e 715 cm ^ , 34 a partir de 6-hidroxi-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo /"l,2-aj7-tieno /2,3-f^7 /1,4^7-diazepina e de morfolina, com um rendimento de 92 % . 16) 6-CICLOPROPILAMINO-5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIRROLO /fl,2-aj? TIENO £2,2-íJ £ 1,4_7"DIAZEPINA, sob a forma de cristais brancos que fundem a 185°C (éter etílico),
Análise elementar :
C % H % N % S % Calculado 60,21 5,05 16,20 12,36 Encontrado 60,67 5,30 15,87 11,90 Espectro IV (KBr) : bandas NH a 3340, 3260 e 3150 -1 cm bandas CH a: 3020, 2960 e 2880 -1 cm banda CO a 1630 -1 cm bandas principais a 1540, 1490, 1460, 1370, 1290, 1120, 870, 790, 735 e 720 cm-1, a partir de 6-hidroxi-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo /*l,2-a_J-tieno /“ 2,3-f J /.1,4 ^.7-diazepina e de ciclopropilamina, com um rendimento de 86 %. 17) 6-(ETOXICARBONIL-4-PIPERAZINO)-5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H- -PIRROLO ri,2-ay TIENO Ç2,3-f J /~1,4J7-DIAZEPINA, sob a forma de cristais brancos que fundem a 180°C (éter etílico),
Análise elementar C % H % N % S % Calculado 56,65 5,59 15,54 8,89 Encontrado 56,76 5,48 15,47 8,78 Espectro IV (KBr) : bandas NH a 2260 e 3160 cm bandas CH a 3110, 2980 e 2810 -1 cm bandas CO a 1690 cm 1 (éster) e 1640 cm ^ (lactama) bandas principais a 1515, 1495 , 1250, 1225 , 985, 870 770 e 710 cm , a partir de 6-hidroxi-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo L 1,2-a J tieno 7'2,3-fJ? ,4J7-diazepina e de 4-etoxicarbonil-piperazina, com um rendimento de 80 %. 18) ’ 6- (· 4-FENIL-PIPERAZINO) -5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIRROLO ^1,2-a /” TIENO /T2:,3-f 7 /Γ 1,4 J/-DIAZEPINA, sob a forma de cristais brancos que fundem a 150°C (éter etílico),
Análise elementar : C % H % N % S % Calculado 65,91 5,53 15,37 8,8 Encontrado 65,31 5,59 14,98 8,52 36
Espectro IV (KBr) : bandas NH a 3300 e 3220 cm ^ - bandas CH a 3120, 3090, 2980, 2930 e 2820 cm"1 - bandas CO a 1495, 1445, 1305, 1050, 770 e: 730 cm-1,
a partir de 6-hidroxi-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo / l,2-a_7“ tieno 2,3-f_/ £\,4-_7~diazepina e de N-fenilpiperazina, com um rendimento de 76 %. 19) 6-BENZILAMINO-5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIRROLO £ 1,2-aJ-TIENO 2,3-f<_/ £l,4j?-DIAZEPINA. sob a forma de cristais brancos que fundem a 161°C (éter etílico),
Análise elementar : C % H % N % S % Calculado 66 4,89 13,58 10,36 Encontrado 65,85 5,56 13,27 10,27 J '
Espectro IV (KBr) : - bandas NH a 3340 e 3200 cm ^ - bandas CH a 3080 e 2900 cm ^ - bandas principais a 1550, 1500, 1460, 1130 e 720 cm ^ a partir de 6-hidroxi-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo ,£~l,2-a_7-tieno 2,3-f^/ £\,^£/ diazepina e de benzilamina com um rendimento de 72 %. 37
EXEMPLO 20: 5,6 DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIRROLO /, l,2-a/7 TIENO /. 2,3-fJ? /" 1,4 7 -DIAZEPINA.
0 H /
A uma solução de 2 g (0,007 mole) de 6-piperidino-5,6-di--hidro-4-oxo-4H-pirrolo /^1,2-3^7 tieno /~ 2,3- fJ7 /Tl/4_7'-diazepi-na em 120 ml de metanol, adiciona-se, por pequenas fracçÓes, 1 g (0,0028 mole) de boro-hidreto de sódio e agita-se a mistura reac-cional â temperatura ambiente durante 15 minutos e aquece-se depois a refluxo durante 30 minutos. Elimina-se em seguida o metanol sob vazio e tritura-se o resíduo sólido em 200 ml de água. Isola-se o precipitado, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se.
Obtém-se deste modo 1,2 g de 5,6-di-hidro-4-oxo-4H-porrolo L l,2-a__7 tieno /^2,3-fJ7 /Γ1 #4_7~diazepina, sob a forma de cristais brancos que fundem a 191°C (éter etílico). 38
Rendimento : 84 %
Análise elementar : C % H % N % S % Calculado 58,81 3,95 13,72 15,70 Encontrado 58,70 3,97 13,64 15,54 Espectro IK' (KBr) : - bandas NH a 3230 e 3160 cm 1 -1 bandas CH a 3110, 3030 e 2890 cm -1 - banda CO..a 1635 cm bandas principais a 1540, 1490 , 1450, 1330, 1195, 755 e 730 cm ^.
EXEMPLO 21:
6-ACETONIL-5,6-DI-HIDRO -4-OXO-4H-PIRROLO ^~l,2-a_/- TIENO ΖΓ*2,3-f 7 ^1,4,7- DIAZEPINA:
0 H
Adiciona-se, de uma só vez, 1 g (0,0045 mole) de 6-hidroxi--5,6-di—hidro-4-oxo-4H-pirrolo £~ 1,2-aJ7 tieno ZT2,3-fj7 /7"! ,4_7“ -diazepina a uma emulsão de 20 ml de acetona em 10 ml de hidróxido 39 de sódio 10 N e agita-se fortemente a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas. Elimina-se então a acetona sob vazio e despeja-se lOOml de água sobre:o resíduo líquido. Isola-se o precipitado amarelo obtido, lava-se com água e recris-taliza-se.
Obtém-se deste modo 0,7 g de 6-acetonil-5,6-di-hidro-4-oxo--4H-pirrolo tieno /~2.,3-f_/ ^Tl,4j7 -diazepina, sob a forma de cristais brancos que fundem a 268°C (isopropanol).
Rendimento : 60 %
Análise elementar ; C % H % N % S % Calculado 59,98 4,65 10,76 12,32 Encontrado 59,78 4,72 10,64 11,96
Espectro IV (KBr) : - bandas NH a 3270 e 3150 cm ^ - bandas CH a 3040, 2980 e 2880 cm ^ - bandas CO a 1700 cm ^ (cetona) e 1640 cm ^ (lactama) - bandas principais a 1540, 1490, 1455, 1380, 1140, 765 e 720 cm 1. EXEMPLOS 22 a 24
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 21, preparou-se os seguintes derivados: 22) 6-(3-METIL-2-OXO-1-BUTIL)- 5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H- -PIRROLO 1,2-a__/ TIENO C 2,3-fJ/ C lf4j? -DIAZEPINA , sob a forma de cristais brancos que fundem a 172°C (éter etílico);
Análise el'ementar : C % H % N % S % Calculado 62,48 5,59 9,71 11,12 Encontrado 62,39 5,44 ' 9,88 10,89
Espectro IV (KBr) : bandas NH a 3290 e 3130 cm bandas CH a 3140, 3100, 3000 e 2950 cm ^ bandas C=0 a 1715 cm ^ (éter) e 1645 cm ^ (lactama) bandas principais a 1500, 1340, 1170, 960, 870 e 745 cm a partir da 6-hidroxi-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo ^fl,2-a ~/~ tieno ^/~2,3-fJ7 /~1j4J/ -diazepina e da isopropilmetilcetona com um rendimento de 16 %. 23) 6-PENACIL-5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIRROLO /71,2-aJ? TIENO £"2,3-f^/ ^ 1,4__7 -DIAZEPINA, sob a forma de cristais brancos que fundem a 214°C (éter etílico), 41 41 Análise elementar C % H % N % S % Calculado 67,06 4,38 8,69 9,94 Encontrado 66,99 4,44 8,69 10,20 Espectro IV (KBr) : - bandas NH a 3280 e 3170 cm ^ -> CH a 2960 e 2830 cm ^ bandas C=0 a 1690 cm (cetona) e 1655 cm (lactama) bandas principais a 1490, 1450, 1140 770 e 695 cm -1 a partir de 6-hidroxi-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo £ 1,2-a£/~ tieno /T2,3-f_/ ,£~1,4J7 -diazepina e de acetofenoma com um rendimento de 15 %
24) 6-(4'-FLUORO-FENACIL)-5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIRROLO £l,2-a_/ TIENO £2,3-f 7 L 1*4 J -DIAZEPINA, sob a forma de cris- tais amarelos que fundem a 250°C (éter etílico); Análise elementar : C % H % N % S % F % Calculado 63,51 3,84 8,23 9,41 5,58 Encontrado 65,98 3,65 8,15 9,62 5,39 42
Espectro IV (KBr) : bandas NH a 3280 e 3180 cm ^ bandas CH a 3000, 2900 e 2840 cm ^ . bandas C=0 a 1670 cm ^ (éter) e 1630 cm ^ (laçtama) bandas principais a 1480, 1435, 1140, 1110, 760 e 710 cm
a partir de 6-hidroxi-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo £L,2-a_7-tieno £"2,3-f^/ /"1,4 7~diazepina e de parafluoroacetofenoma com um rendimento de 16 % EXEMPLO 25:
6- (2-HIDROXI-PROPIL)-5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIRROLO / l,2-aJ7 TIENO /2,3-fJ/ 77l,4_7-DIAZEPINA:
A uma .solução >de 1 g (0,0038 mole) de 6-acetonil-5,6-di-hidro--4-oxo-4H-pirrolo 1,2-aJ7 tieno £ 2,3-f _J , 4 J7-diazepina em 250 ml de metanol, adiciona-se 0,58 g (0,0152 mole) de boro-hidreto de sédio e agita-se depois a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas. Elimina-se em seguida o metanol sob vazio e tritura-se o resíduo sólido em 200 ml de água. Isola-se o precipitado obtido, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se. 43 43
Obtém-se deste modo 0,8 g de 6-(2-hidroxi-propil)-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo /~l,2-aJ tieno C2,3-fJ jCl,4j7-dia-zepina, sob a forma de cristais brancos que fundem a 170°C (éter etílico).
Rendimento : 80 %
Análise elementar : C % H % N % S % Calculado 59,52 5,38 10,68 12,22 Encontrado 59,55 5,18 10,58 12,06
Espectro IV (KBr) : banda OH a 3420 cm 1 - bandas NH a 3360 e 3180 cm ^ - bandas CH a 3030, 2970 e 2860 cm-1 - banda CO a 1625 cm 1 - bandas principais a 1485, 1440, 870, 765 e 710 cm-1. Exemplo 26: 6-(ETOXICARBONIL-CIANO-METIL)-5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIREOLO /"l,2-aJ7 TIENO /~ 2,3-f^/ , 4J7-DIAZEPINA :
H CN /
CH \ C-O-CH2-CH3
H 0 0 44
A uma solução de 1 g (0,0045 mole) de 6-hidroxi-5,6-di-hidro--4-oxo-4H-pirrolo /"1,2-a^/ tieno / 2,3-fJ ,4_7~diazepina em 100 ml de acetonitrilo, adiciona-se 2 ml de cianoacetato de etilo e 0,5ml de trietilamina e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 12 horas. Elimina-se, em seguida o acetonitrilo sob vazio. Tritura-se o resíduo obtido em 200 ml de água. Isola-se o precipitado formado, lava-se com água, seca-se e re-cristaliza-se.
Obtém-se deste modo 0,7 g de 6-(etoxicarbonil-ciano-metil)--5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo /,1,2-a _J tieno /72,3-f /Jl., 4_7~ -diazepina, sob a forma de cristais amarelos que fundem a 195°C (éter etílico).
Rendimento : 49 % Análise elementar : C % H % N % S % Calculado 57,13 4,16 13,33 10,17 Encontrado 57,07 4,24 13,28 10,06
Espectro IV (KBr) : - bandas NH a 3340, 3280 e 3180 cm 1 - bandas CH a 3120 e 2990 cm 1 - banda C=N a 2230 cm 1 - bandas CO a 1720 cm 1 (éter) e 1670 cm 1 (lactama) bandas principais a 1595, 1465, 1435, 1365, 1300, 1240, 1090, 875 e 750 cm"1. EXEMPLO 27 : 6-(ΜΕΤΟΧΙCARBONIL-CIANO-METIL)-5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIRROLO β ,2-aj7“TIENO β2,3-fJ/ £ 1,4_/-DIAZEPINA, prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 26 a partir de 6-hidroxi-5,6--di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo £l,2-&^/ tieno f£2,3-f___/ /_ 1,4__/-dia-zepina e de cianoacetato de metilo. EXEMPLO 28 : 6-(1-ET0XICARB0NIL-ACET0NIL)-5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIRROLO ! £ 1,2-a 7 TIENO /“2,3-f 7 Af4 /-diazepina :
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 26, a partir de 1 g de 6-hidroxi-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo-£ 1,2-a_7 tieno /2,3-f__/ 7"1f4_J7~diazepina e de 2 ml de aceto-acetato de etilo, obtém-se 0,7 g de 6-( 1-etoxicarbonil-acetonil)--5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo β 1,2-a_/ tieno f£2,3-f_/ /7L,4_/--diazepina, sob a forma de cristais brancos que fundem a 196°C (éter etílico). 46
J
Rendimento : 47 %
Análise elementar : C % H % N % S % Calculado 57,82 4,85 8,43 9,65 Encontrado 57,75 4,78 8,37 9,85 Espectro IV (KBr) : - bandas NH a 3270 e 3200 cm ^ - bandas CH a 3120, 2940 e 2870 cm-1 - bandas CO a 1710 e 1635 cm ^ - bandas principais a 1545, 1495, 1300, 1255, 1030 Exemplo 29 : 5,6-DI-HIDRO-4H-PIRROLO /~ 1,2-a__/ TIENO £ 2,3-f_7 -DIAZEPINA E 0 SEU CLORIDRATO: -1
Adiciona-se uma solução de 5,3 g (0,024 mole) de 6-hidroxi--5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo / 1,2 - a _7 tieno 2,3-f J7 £~~1,4 /- -diazepina em 400 ml de diclorometano, em pequenas fracções, a uma suspensão de 3,66 g (0,096 mole) de hidreto de alumínio e 47
47 J lítio em 20 ml de éter etílico. Agita-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 30 minutos e aquece-se depois a refluxo durante 6 horas. Após arrefecimento despeja-se a solução obtida sobre 250 g de gelo. Isola-se a emulsão formada e decanta--se depois a fase orgânica. Extrai-se a fase aquosa com 200 ml de diclorometano. Reunem-se as fases orgânicas, secam-se sobre cloreto de cálcio, purificam-se com carvão animal e evaporam-se sob vazio. Dissolve-se o óleo residual em 300 ml de éter etílico e faz-se borbulhar nesta solução etérea durante 15 segundos uma corrente de acido clorídrico gasoso. Isola-se o precipitado, lava--se com éter e recristaliza-se.
Obtêm-se deste modo 3,2 g de cloridrato de 5,6-di-hidro--4H-pirrolo /^1,2-a^/ tieno /~"2,3-f_7 /”1,4 /-diazepina, sob a forma de cristais de cor bege que fundem a 260°C (isopropanol).
Rendimento : 59 %
Análise elementar : C % H % N % Cl % Calculado 52,98 4,89 12,36 15,64 Encontrado 53,20 4,98 13,93 15,46
Espectro IV (KBr) : bandas CH a 3100 e 3080 cm 1 banda larga (NH2+C1-) de 2900 a 2470 cm 1 - bandas principais a 1565, 1550, 1480, 1445, 1296, 1190. - 1066, 740 e 720 cm"1. 48
48 J EXEMPLO 30 : 5-p.TOLILSULFONIL-5,6-DI-HIDRO-4H-PIRROLO /"l,2-aJ TIENO /^2,3-f J/ ^7i,4_?-DIAZEPINA:
N
J A uma solução de 1 g (0,0053 mole) de 5,6-di-hidro-4H-pirrolo / 1,2-a__/ tieno £2,3-f_7 /71 * 4__7-diazepina em 10 ml de piridina, adiciona-se um excesso de cloreto de paratolueno-sulfonilo e agita--se depois a mistura reaccional durante uma hora à temperatura ambiente. Elimina-se então a piridina sob pressão reduzida e tritura-se o resíduo oleoso obtido em 100 ml de água. Extrai-se a emulsão formada com 3 vezes 100 ml de éter etílico. Decantam-se as fases orgânicas reunidas, secam-se, lavam-se com água acidulada, secam-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se sob vazio. Recristaliza-se o resíduo sólido.
Obtém-se deste modo 0,4 g de 5-p.-tolilsulfonil-5,6-di-hidro--4H-pirrolo / l,2-a_J? tieno /"2,3-fJ7 /“"1,4_7-diazepina, sob a forma de cristais amarelos que fundem a 165°C (éter etílico).
Rendimento : 22 %
Análise elementar : C % H % N % S % Calculado 59,28 4,68" 8,13 18,62 Encontrado 59,21 4,72 8,05 18,44
Espectro IV (KBr) : bandas CH a 3100 e 2830 cm ^ - bandas principais a 1580, 1490, 1440, 1355, 1165, 1090, 730. e 660 cm ^. EXEMPLO 31; 5-ACETIL-5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIRROLO £"l, 2-aJ/ TIENO-C2,3-f_7 C1,4_/-DIAZEPINA:
II I o cch3 0
Aquece-se a refluxo , durante 2 horas, uma suspensão de 0,5g de 5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo /_l,2-aJ7 tieno /."2,3-f J /f*l,4 ~/~ -diazepina (exemplo 20) em 20 ml de anidrido acético. Elimina-se em seguida o anidrido acético sob vazio. Tritura-se o resíduo oleoso com 100 ml de água e extrai-se a emulsão obtida com éter 50 etílico. Secam-se as fases etéreas sobre sulfato de magnésio e concentram-se sob pressão parcial. Recristaliza-se o óleo residual que cristalizou por adição de éter de petróleo.
Obtém-se deste modo 0,4 g (66%) de 5-acetil-5,6-di-hidro-4--oxo-4H-pirrolo £~l,2-a. _/ tieno /~2,3-fJ/ í , 4_7-diazepina, sob a forma de cristais amarelos que fundem a 157°C (éter etílico).
Análise elementar : C % H % N % S % Calculado 58,48 4,06 5,69 12,99 Encontrado 58,48 5,72 5,72 13,05
Espectro IV (KBr) : - bandas CH a 3150, 3120 e 3100 cm 1 bandas C=0 a 1695 e 1660 cm 1 bandas principais a 1540, 1490, 1430, 1345, 1220, 1200, 1150, 770 e 725 cm"1. EXEMPLO 32; 5-(N-FENIL-CARBAMOlL)-5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIRROLO-£ 1,2-aJ TIENO /~2,3-fj7 £l,4 JÃ-DIAZEPINA:
51
Aquece-se a refluxo, durante duas horas, uma solução de 1 g de 5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo £ 1,2-a J tieno £ 2,3-f _7 C1/4 ~/~ -diazepina (exemplo 20), 0,5 ml de isocianato de fenilo e 1,36 ml de trietilamina em 200 ml de tolueno. Concentra-se em seguida o meio reaccional sob pressão reduzida, retoma-se depois o resíduo com. água e extrai-se com éter etílico.
Secam-se as fases etéreas e concentram-se depois sob pressão reduzida.
Obtém-se deste modo 1 g (63 %) de 5-(N-fenil-carbamoíl)-5,6--di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo /__ l,2-a_/ tieno £2,3-f__/ 1,4_7~dia- zepina, sob a forma de cristais brancos que fundem a 176°C (éter etílico).
Análise elementar : C % H % N % S % Calculado 63,14 4,05 12,99 9,91 Encontrado 63,07 4,08 13,07 9,92
J
Espectro IV (KBr) : -1 1490, 1430, 1195, 770 e - bandas NH a 3260 e 3220 cm bandas CH a 3120 cm ^ bandas C=0 a 1710 cm bandas principais a 1590, 1550, 715 cm-1. 52 EXEMPLO 33 : 5-(N-PRQPIL-CARBAMOlL)-5,6-DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIRROLO -I L 1 / 2-a J? TIENO /2,3-íJ £ 1,4_7-DIAZEPINA:
0 c = 0
I NH - CH2CH2CH3
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 32 mas substituindo o fenilo pelo isocianato de n-propilo.
Obtém-se deste modo a 5-(N-propil-carbamoíl)-5,6-di-hidro--4-oxo-4H-pirrolo /1,2-a/ tieno ,3-f __J £~±, 4j7-diazePÍna/ sol:>
a forma de cristais brancos que fundem a 120°C (éter etílico) com um rendimento de 63 %.
Análise elementar : C % H % N % S % Calculado 58,11 5,22 14,52 11,08 Encontrado 58,15 5,19 14,48 11,16 53
Espectro IV (KBr) : - bandas NH a 3290 cm ^ - bandas CH a 3070, 3030, 2970 e 2880 cm 1 bandas C=0 a 1690 e 1625 cm ^ bandas principais a 1485, 1430, 1380, 1330, 1200, 1210, 775 e 700 cm
Os parâmetros de RMN relativos aos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, objecto dos exemplos 1 a 33, estão reunidos nos quadros a seguir.
J
ί
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QUADRO IV
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QUADRO VI
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QUADRO VII
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QUADRO VIII x x
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Claims (19)
- -67- -67-REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de novos derivados da 4-H-pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-f][l,4}diazepina de fórmula geralna qual - R1 representa: - um átomo de hidrogénio; um radical hidroxi; -68--·.'. - um radical de fórmula geral -ORçj ou -SR~ na qual R^ representa:. um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um radical fenilo ou por um grupo de fórmula geral -COOB na qual B representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono, ou . um radical arilo tal como por exemplo um radical fenilo, - um radical de fórmula geral -CH--C-R* ou -CH0-CH-R,- 2 jj 6 2 | 6 0 OH na qualRg representa: . um radical alquilo de cadeia linear ou ramifica da com 1 a 5 átomos de carbono, . um radical arilo (eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo, grupos alco-xi com 1 a 3 átomos de carbono ou grupos tri-fluorometilo), . um radical aralquilo com 7 a 9 átomos de carbono (eventualmente substituído no núcleo aro- -69- mático por um ou vários átomos de halogéneo, grupos alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono ou grupos trifluorometilo), - um radical de fórmula geralna qual -N7 8e Rg, iguais ou diferentes, representam, ca da um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo comportando 3 a 5 átomos de carbono, arilo (even-tualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo, grupos alcoxi com 1 a 3 átomos de car bono ou grupos trifluorometilo) ou aralquilo com 7 a 9 átomos de carbono (eventualmente substituí do no núcleo aromático por um ou vários átomos de halogéneo, grupos alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono ou grupos trifluorometilo) ou, . R^ e Rg, considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, representam um radical heterocíclico penta ou hexagonal comportando eventualmente um outro heteroátomo tal como por exemplo um segundo átomo de azoto ou um átomo de -70- e βoxigénio, e eventualmente substituído por um ra dical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono, por um radical alco-xicarbonilo com 2 a 6 átomos de carbono ou por .um radical arilo, aralquilo com 7 a 9 átomos de carbono, heteroarilo, diaralquilo como por exemplo o radical benzidrilo (eventualmente substituídos no núcleo ou nos núcleos aromáticos por um ou vários substituintes iguais ou diferentes escolhidos entre halogêneo, hidroxi, alquilo ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, nitro ou tri fluorometilo), ou um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono, eventualmente substituído por um ou vários radicais escolhidos entre o grupo formado pelos radicais hidroxi, oxo, ciano, alcoxicarbo-nilo comportando 2 a 4 átomos de carbono; R2 representa: - um átomo de hidrogénio, - um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, - um radical arilsulfonilo em que o grupo arilo está eventualmente substituído por um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada;β - um radical alquilcarbonilo com 2 a 3 átomos de carbono, - um radical de fórmula geral -CNHR» II 9 o na qual. Rg representa um radical alquilo de cadeia li near'ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, arilo ou aralquilo com 7 a 9 átomos de carbono (eventualmente substituídos no núcleo aromárico por um ou vários átomos de halogê-neo, radicais alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono ou radicais trifluorometilo), - Rj e representam:- cada um, simultaneamente, um átomo de hidrogé nio ou, - considerados em conjunto, um átomo de oxigénio, assim como dos seus isõmeros, diastereoisómeros, enantiõmeros e do sal de adição com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: A - quer se fazer reagir 2-aminocarbonil-3-(2-formil- -1-pirrolil)-tiofeno de fórmula (II) Μ1) quer com uma mistura de água e trietilamina, para se obter um composto de fórmula2) quer com um álcool ou um tiol de fórmulas gerais respectivas R5OH (III), R5SH (IV) em que Rç. tem o significado definido antes, para se obter respectivamente os compostos de fórmulas gerais-73em que tem o significado definido antes; 3) quer com uma amina secundária de fórmula geral R- /7 V (V) J na qual Rj e Rg têm os significados definidos antes, para se obter os compostos de fórmula geral'"HS Ua 0 na qual Ry e Rg têm os significados definidos antes, 4) quer em meio alcalino com uma metilcetona de fórmu la geral CHg-C-Rg (VI) na qual Rg tem o significado definido antes, para se obter um composto de fórmula geral -74- · ΰ -74- ·na qual Rg tem o significado definido antes, que, eventualmente, se pode tratar com um boro-hidreto de sódio para se obter um composto de fórmula geralJ na qual Rg tem o significado definido antes; B- quer se facer reagir um composto de fórmula geral Ia anteriormente obtido: 1) quer com um álcool de fórmula geral III definida antes para se obter os compostos de fórmula geral -75- 9 ο Cna qual rc tem o significado definido antes; 3 2) quer com uma amina de fórmula geral V anteriormente definida para se obter um composto de fórmula geralna qual R^ e Rg têm os significados definidos antes, que, eventualmente, se pode tratar com boro-hidreto de sódio pa ra se obter um composto de fórmula0 -76 que, eventualmente, se pode fazer reagir: a) quer com um anidro de fórmula geral R' - C - 0 - C - R'0 (XI) 2 II II 2 0 0 na qual J R* 2 representa um radical metilo ou etilo, para se obter um composto de fórmula geral(II! na qual R'2 tem o significado definido antes, J b) quer com um isocianato de fórmula geral Rg - N = C = 0 (XII) na qual Rq tem o significado definido antes, y para se obter um composto de fórmula geral(i=0 -77- .- na qual Rg tem o significado definido antes, 3) quer em meio alcalino com uma metil-cetona de fórmula geral VI definida anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral J0 (If) na qual Rg tem o significado definido antes, 4) quer, na presença de trietilamina, com um composto de fórmula geral Alq-C-CH--C-OAlq’ (VII) l| " II J 0 0 na qual Alq e Alq', iguais ou diferentes, representam, cada um, um radical alquilo comportando 1 a 3 átomos de carbono, para se obter um composto de fórmula geralna qual Alq e Alq' têm os significados definidos antes, 5) quer, na presença de trietilamina, com um composto de fórmula geral CN (VIII) / H„c 2 \ C-OAlq 0 na qual Alq tem o significado definido antes, para se obter um composto de fórmula geralna qual Alq tem o significado definido antes; 6) quer com LiAlH^ para se obter um composto de fõrmu la geralo qual se trata a) quer com uma quantidade estequiométrica de ácido inorgânico ou orgânico, para se obter o sal de adição acido cor respondente; b) quer com um iodeto de alquilo de fórmula geral R"2I (IX) na qual R"2 representa um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear· ou ramificada, para se obter de acordo com a relação estequiométrica composto de fórmula geral IX/composto de fórmula Ij quer um composto de fórmula geral-80- * ana qual R"2 tem o significado definido antes, quer um iodeto de dialquilamónio de fórmula geralna qual R"2 tem o significado definido antes; c) quer com um composto halogenado de fórmula geral Hal-R"* (X) na qual R"'2 representa um radical arilsulfonilo no qual o grupo arilo é eventualmente substituído por um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, -81- β £ α para se obter um composto de fórmula geralna qual R"'2 tem o significado definido antes.
- 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 6-hidroxi-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo[1,2-a]tie no[2,3-f][1,4]diazepina, assim como dos seus isõmeros isolados ou sob a forma de mistura, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. J
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 6-metoxi-5,6-di-hiaro-4-oxo-4H-pirrolo[1,2-a]tie no[3,2-f][1,4]diazepina, assim como dos seus isõmeros isolados ou sob a forma de mistura, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 6-metoxicarbonilmetilmercapto-5,6-di-hidro-4--oxo-4H-pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepina, assim como -82-.. - e dos seus isómeros isolados ou sob a forma de mistura, caracteri zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 6-metilamino-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirro-lo[1,2-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepina, assim como dos seus isõme ros isolados ou sob a forma de mistura e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo[1,2-a]-tieno [2,3-f] [1,4]diazepina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. J
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 6-acetonil-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirro-lo[l,2-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepina, assim como dos seus isõme ros isolados ou sob a forma de mistura, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente sub£ tituídos.
- 8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a l -83- preparação da 6-(2-hidroxi-propil)-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirro lo[1,2-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepina, assim como dos seus isóme ros isolados ou sob a forma de mistura, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 6-(etoxicarbonil-cianometil)-5,6-di-hidro-4-oxo--4H-pirrolo [1,2-a]tieno [2,3-f] [1,4]diazepina, assim como dos seus isómeros isolados ou sob a forma de mistura, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondeu temente substituídos.
- 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 6-(metoxicarbonil-cianometil)-5,6-di-hidro-4-oxo--4H-pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepina, assim como dos seus isómeros isolados ou sob a forma de mistura, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 6-(l-etoxicarbonil-acetonil)-5,6-di-hidro-4-oxo--4H-pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepina, assim como dos seus isómeros isolados ou sob a forma de mistura, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondente- 84- mente substituídos.
- 12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-f][l,4]dia zepina, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 5-p.tosilsulfonil-5,6-di-hidro-4H-pirro-lo[1,2-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 5-acetil-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo[1,2-a]tieno [2,3-f][1,4]diazepina, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 5-(N-fenil-carbamoíl)-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pir-rolo[1,2-a]tieno(2,3-f] [1,4]diazepina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos . -85-
- 16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 6-fenacil-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirrolo[1,2-a]tie no [2,3—f ] [1,4] diazepina, assim como dos seus iscmeros isolados ou sob a forma de mistura, caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.
- 17.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 6-morfolino-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirro-lo[l,2-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepina, assim como dos seus isõme-ros isolados ou sob a forma de mistura e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 18.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 6-pirrolidino-5,6-di-hidro-4-oxo-4H-pirro-lo [1,2-a]tieno [2,3-f] [1,4]diazepina, assim como dos seus isõme ros isolados ou sob a forma de mistura, e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 19.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo -86- ,Β eprocesso de acordo com reivindicação 1, como ingrediente activo, com um ou vários excipientes ou veículos inertes não tóxicos aceitáveis sob σ ponto de vista farmacêutico obtendo-se as composições farmacêuticas sob uma forma conveniente particularmente para o tratamento de acidentes vasculares cerebrais, do envelhecimento cerebral normal ou patológico, dos síndromas is-quémicos, dos distúrbios ligados à hipoxémia, da hipercolestero lêmia, da hiperlipidémia, da hipertrigliceridémia, da hipergli-cémia, da hipertensão e das doenças que lhe estão associadas.Q Agente Oficial da Propriedade Industrial
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