PT97064B

PT97064B - Processo para a reparacao de esteres penemicos com accao antibacteriana e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT97064B
Application number: PT97064A
Authority: PT
Inventors: Ettore Perrone; Angelo Bedeschi; Walter Cabri; Marcello Marchi
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1990-03-19
Filing date: 1991-03-18
Publication date: 1998-07-31
Also published as: RU2086553C1; MY105332A; IL97544A; PT97064A; HU9202987D0; NO923631L; EP0521018A1; NZ237433A; JPH05505186A; CA2078684C; YU45891A; CN1054983A; CA2078684A1; US5360904A; NO923631D0; FI924154A7; FI924154L; FI924154A0; WO1991014691A1; IE910866A1

Description

FARMITALIA CARLO ERRA S.R.L.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ESTERES PEN2MICOS COM ACÇAO ANTIBACTERIANA Ξ DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A presente invenção refere-se a novos processos para a preparação de ésteres penémicos a partir de derivados do aci do oxslico apropriado e de uma azetidinona apropriada.

Sabe-se que os compostos penémicos são úteis como agentes antibacterianos, como descrito e reivindicado, por exemplo na patente de invenção Norte Americana N^e 4^-32565.

Os penémicos podem preparar-se por meio de muitos pro cessos, como por exemplo, os desdritos nas patentes de invenção Êritãnica ΰ·3-Α-2ΐ4·47Η·3 ou GB-A-Slll^ó. Os métodos co nnecidos para a preparação requerem sínteses longas e a aplicação de grupos protectores dispendiosos, assim como reagentes, por exemplo, a preparação dos intermediários do ácido acetoximetilo oxálico requer uma síntese de fases múltiplas que se inicia com o cloreto de oxalilo muito dispendioso; além disso, a preparação das azetidinonas csracteriza-se por rendimentos baixos e baixo grau de pureza dos intermediários desejados.

Descobriu-se um novo método para se obterem ésteres penémicos sob diversas condições moderadas, com grande estereoselectividade, para os rendimentos e fécil aplicação e um novo método para a preparação de ácido acetoximetilo oxálico a partir de um reagente não dispendioso com um processo fécil.

De acordo com a presente invenção, proporciona-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral I,

na qual

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical hidróxido; e R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j- g, processo que consiste nas fases seguintes:

a) fazer reagir um composto de fórmula geral II

(II) na qual

R^ tem o significado definido antes e Z representa um grupo alquilo ou arilo, com um composto de fórmula geral III:

MS

oconhr₂ (III) na qual

R2 tem os significados definidos antes; e K representa um átomo de hidrogénio ou um catião, para se obter uma azetidinona de fórmula geral IV

na qual

Rj-e R₂ têm os significados definidos antes;

b) condensou-se a azetidinona de fórmula geral IV referida na alínea a) com um derivado acetoximetílico do ácido oxslico de fórmula geral V:

COX

I (V)

COO-CHp-OCO-CH, na qual

X representa um átomo de halogéneo ou um grupo de fórmula geral -OCOOR^ em que R^ representa um grupo alquilo para se obter um composto de fórmula geral VI:

• · ·

na qual e R₂ têm os significados referidos antes, e

c) Submeter-se o composto resultante de fórmula geral VI a uma reacção de ciclizaçao com eventual eliminação dos grupos protectores desse composto.

A configuração dos compostos de fórmula geral I é a configuraçã.o £R, 6s, IR; a configuração dos compostos de fór mula geral IV é IR, 3S, 4R.

grupo protector hidroxi representado pelo símbolo pode ser , por exemplo, um grupo t-butil-dimetilsililo, p-nitro benziloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, trimetilsililo, benzilo, p-bromofenacilo, trifenilmetilo ou grupos piranilo·, de preferência um grupo t-butil-dimetilsililo, p-nitroben ziloxicarbonilo, trimetilsililo ou piranilo, em especial um grupo t-butildimetilsililo ou trimetilsililo.

Quando R^ representa um grupo alquilo e preferível um grupo metilo ou etilo. Com maior preferência R^ representa am átomo de hidrogénio . guando Z representa am grupo arilo, é preferível um grupo fenilo eventuaimente substituído por um electrão retirado do grupo, tal como um grupo nitro, metoxi ou um átomo de halogêneo, como por exemplo, bromo, cloro ou iodo. 0 catião representado por M e de preferência um catião de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso, em especial sódio ou potássio ou um grupo amónio ou alquilamónio.

Quando X representa um grupo de fórmula geral -QCOOR^, R^ de preferência representa um grupo alquilo C·^ em especial metilo, etilo, propilo ou butilo.

3m particular, a reacção entre os compostos de fórmu la geral II e os compostos de fórmula III na fase a) pode realizar-se por exemplo, em fase sólido-líquido ou numa fase homogénea, num dissolvente orgânico anidro a uma temperatura entre 20 e 100°C, durante um período de alguns minutos a alguns dias, eventualmente na presença de um sal de amónio qua ternário, um sal de fosfónio ou um iodeto de trialquilsililo.

Os dissolventes orgânicos anidros são de preferência, por exemplo, tolueno, xileno, cloreto de metileno, clorofórmio, eter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetona, dimetilformamida; são de preferência utilizados 0 tolueno, 0 dioxano ou o tetrahidrofurano. A reacção realiza-se , de preferência a uma temperatura entre cerca de 25 e ÓO°C, por sxemplo, num período de cerca de 2 horas a cerca de 24 horas.

sal de amónio quaternário ou o sal de fosfónio pode ser um sal cíclico ou tetralquilo não cíclico, tetraralquilo, alquil-aralquilo misto de amónio ou fosfónio ou ainda haloger.etos de tetralquilamónio. 3?o preferidos em especial os cloretos ou brometos de tetrs-etilo ou tet^acutilemónio.

iodeto de trialquilsililo pode ser, por exemplo, o iodeto de trimetilsililo ou o iodeto de trietilsililo e pode

t ·# ser, se apropriado, preparado in situ s partir do cloreto de trialquilsililo correspondente com um iodeto de alquilo,, como por exemplo o iodeto de potássio ou o iodeto de sódio.

A reacção entre um composto de fórmula geral V e um composto de fórmula geral IV na fase b) realiza-seede prefe rência num dissolvente orgânico anidro a uma temperatura compreendida entre -40°C e +40°C, na presença de uma base orgâni ca ou de uma base inorgânica. 0 dissolvente orgânico anidro pode ser por exemplo, o tolueno, o xileno, o cloreto de metileno, o clorofórmio ou eter dietílico, de preferência, por exemplo, tolueno, xileno, éter dietílico e clorofórmio. A fase orgânica pode ser, por exemplo, o material uma trialquilami na cíclica ou acíclica, uma alquilarilamina mista ou arilamina ou uma amina alquílica beteroaromática mista; de preferência utiliza-se dimetilaminopiridina ou trietilamina.

A ciclizaçso final na fase c) e tipicamente realizada por meio de uma reacção de um composto de fórmula geral VI com até dois equivalentes molares de um composto organofosforoso trivalente num dissolvente inerte. De um modo geral a re acção processa-se a uma temperatura compreendida entre 100 e 15O°C por um período entre 2 horas e alguns dias. 0 composto organofosforoso pode ser um trialquilfosfito cíclico ou acícli co, triarilfosfito, arilfosfito misto ou fosforamida. São pre feridos os trialquilfosfitos em especial o trietilfosfito.

Os dissolventes inertes apropriados incluem o tolueno e o xile no. 0 dissolvente preferido é o tolueno. A reacção e realiza da de preferencia a uma. temperatura entre cerca de 110° num período de 5 θ 15 horas.

’ 2

A eventual remoção final dos grupos protectores pode realizar-se por métodos conhecidos, tais como, por exemplo,hidrogenólise, por exemplo na presença de catalisadores como o paládio sobre carvão ou por meio de hidrólise, quer por hidrólise acida como, por exemplo, acido scetico ou acido oxáli co ou hidrólise neutra na presença de óxido de silício ou hidrólise bssica ou ainda hidrólise sob condições de redução, por exemplo, ou por meio da utilização de Ferro /cloreto de amónio ou hipossulfito de sódio.

Os compostos iniciais de fórmula geral III e V, são cq nhecidos. As azetidinonas de fórmula geral II. também são conhecidas ou podem pre.parar-s:e de acordo com os processos descri tos na memória descritiva da patente de invenção citada anteriormente. A menos que especificado de outro modo, um grupo alquilo é aqui tipicamente um grupo alquilo ds gre.ferên cia.um grupo alquilo C₁_₁₊. Um grupo arilo, como^tal ou como parte de um grupo aralquilo é tipicamente um grupo fenilo.

Outros objectivos da presente invenção são:

(i) um processo para a preparação de um composto de fórmula geral IV, como definido antes, com um composto de fór mula geral III, como definido antes;

(ii) um processo para a preparação de um composto de fórmula geral VI como definido antes mediante a condensação de um composto de fórmula geral IV, como definido antes, com um composto de fórmula geral V, como definido anteriormente; e (iii) composições farmacêuticas contendo um veículo aceitável soc o ponto de vista farmacêutico ou um dissolvente e, como componente activo, um composto de fórmula geral I pre..5 «Μ* parado mediante a aplicação do processo presente.

A presente invenção também contém um processo para a preparação de intermediários de fórmula geral V, como defini do antes que consiste na oxidação de um composto de fórmula:

OH

L

I *

COOCiZOCOCK- , £ 3 com uma solução aquosa ácida de óxido de crómio, uma solução aquosa orgânica ou um dissolvente orgânico tal como acetona ou scetonitrilo. Surpreendentemente, apenas estas condições de oxidação produzem rendimentos satisfatórios do derivado oxálico.

ácido acetoximetiloxálico resultante de fórmula:

HOOC i

C00-CH₂-0C0CH^ é em seguida convertido para um derivado de ácido acetoximetiloxálico activado de fórmula geral V. Podem utilizar-se mé todos conhecidos. Por exemplo, a conversão pode realizar-se num dissolvente orgânico anidro, por reacção de ácido acetoxi metiloxálico com um agente de halogenação como por exemplo o halogeneto de oxalilo, de preferência o cloreto de oxalilo ou com um composto de fórmula geral R^OGOY, na qual tem o significado definido antes e Y representa um. átomo de halogéneo, de preferência cloro, eventualmente na presença de uma base orgânica tal como a trietilamina.

As preparações seguintes são exemplos ilustrativos da presente invenção.

Exemplo 1

Cloreto de acetoximetiloxalilo (V , X = Cl)

A uma suspensão de 11,4 g de glicolato de potássio em 30 ml de acetonitrilo, adicionaram-se 0,5 g de iodeto de pota's sio e 19 g de brometo de acetoximetilo, Agitou-se a mistura à temperatura de 50°C durante 6 horas e em seguida arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Adicionou-se éter dietílico e re tirou-se a parte sólida por filtração. Evaporou-se a solução sob 0 vácuo e purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia em coluna para se obterem 8 g de glicolato de acetoximetilo, sob a forma de um óleo incolor.

RMN (CDCl^) <£(ppm): 2,03 (3H,s) ; 2,72 (lH,s); k,l3 (2H,s);

5,7Ó (2H,s).

A uma solução de 1,^3 g de glicolato de acetoximetilo em 200 ml de acetona adicionaram-se 10 ml de reagente de Jones. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas. Adicionou-se álcool isopropílico e retirou-se 0 sólido verde por filtração. Removeu-se 0 dissolvente sob o vácuo e retomou-se o resíduo com água. Adicionou-se cloreto de sódio e extraiu-se rspetidamente s solução aquosa com acetato de etilo. Recolheram-se as fases orgânicas, secaram-se com sulfato de sódio anidro e concentraram-se sob o vácuo para se obter o produto desejado sob a forma dg um sólido amorfo.

A oxidação com cloroformio forneceu o acido acetoximetiloxálico sob s forma de cristais trancos (1,1 g, rendimento 65 ;í). RMN (CDCy <£ (ppm): (3H,s); 5,31 (2E, s); 7 (1E, br. s). 3M (31, m/z): 1Ó2 (M⁺, 100).

A 1,62 g do acido obtido anteriormente em 100 ml de éter dietílico, adicionaram-se 0,96 ml de cloreto de oxalilo e uma gota de dimetilformamida ã temperatura de 0°C, sob agitação. Apos o desprendimento gasoso cessar, removeu-se o dissolvente sob o vácuo e destilou-se o resíduo oleoso (destilação bolha a bolha) para se obter 1,5 ã do produto em título, sob a forma de um líquido incolor, que se caracterizou como o correspondente éster benzílico.

BMH (CDC1 ) á (ppn·.): 2,1 (3H, s); 5,1+ (2H, s); 5,95 (2H, s)j

7,5 (5H, s).

Zxemplo 2 ^!+(R)-carbamoiloxiacetiltio-3(S)-(l(R)t-butildimetilsililoxi etil)azetidin-2-ona (IV, R₁ = butildimetilsililo, íL, = H)

Método A

A uma solução de 287 mg de 4-acetoxi-3-(S)-(l(R)-t-butildimetilsililoxietil)-azetidin-2-ona (II, Z = CE^R^ = t-butil dimetilsililo) em 3θ ml de dioxano anidro, adicionaram-se 31^Í+mg do ssl de sodio do ácido carcamoiloxitio-acético (III, X = Na, = H). Agitou-se a suspensão durante 20 minutos s temperatura ambiente, adicionaram-se 30 ml de éter dietílico e lavou-se s solução orgânica com solução saturada de cloreto de sodio11

-água; secou-se com sulfeto de sódio e evaporou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo oleoso por cromstografia em coluna para se obterem 90 mg de material inicial que não reagiu e 170 mg do produto em título sob a forma de um sólido branco (rendimento 67 com base no produto que reagiu).

5,45 (2H,£r.s); 7 (IH, s).

kétodo B

Uma mistura de 237 mg de 4-acetoxi-3(S)-(l(R)t-butildimetilsililoxietil)ázètidin-2-ona, 314 mg do sal sódico do ácido carbamoiloxitioacótico e 20 mg de cloreto de tetraetilamónio em éter dietílico, foi agitada à temperatura ambiente durante a noite para fornecer o produto em título (doseamento por HPLC frente a um padrão).

Método C

Realizou-se a reacção de acordo com o descrito nos me todos A e B excepto na utilização de 350 mg de 4-benziloxi-3(S)-(l(R)-t-butildimetilsililoxietil)-szetidin-2-ona (II, = t-butildimetilsililo, Z = Ph) como material inicial fornecendo 200 mg do produto em título.

'etodo D

A uma solução de 237 mg de 4-acetoxí-3(s}-/· l(R)-terc-butildimetilsililoxietil y-azetin-2-ona em 10 ml de acefconi-

trilo anidro, adicionaram-se 0,09ô ml de cloreto de trimetil sililo e 300 mg de iodeto de potássio. Após 15 minutos, adi. cionaram-se 1Ó9 mg de acido carbamoiloxitioalacetico e agitou -se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 mi nutos. Adicionou-se um excesso de óxido de propileno e em se guida transformou-se a fase aquosa e purificou?·se. por cromato grafia obtendo-se /8 mg do produto em título (rendimento 31 .

Exemplo 3 (5R,óS)-2-carbamoiloximetil-6-(l(R)-t-butildimetilsililoxietil))-penem-3-carboxilato de acetoximetilo (I, = t-butildimetilsililo, R₂ = H).

A 0,5 g de 4(R)-carbsmoiloxiacetiltio-3(S)-(l(B)-t-bu.tildimetilsililoxietil)azetidin-2-ona, em 50 ml de 50 ml de tolueno anidro, adicionaram-se 0,25 ml de trietilamir.a e 0,33 ml cloreto acetoximetiloxalilo, à temperatura de 0°C e gota a gota. Após agitação por um período de 10 minutos, diluiu-se a mistura reaccional com éter dietílico, lavou-se com água, com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de sódio. Eliminou-se 0 éter dietílico sob o vácuo e aqueceu-se sob refluxo moderado a solução de tolueno residual, adicionando-se 0,7 ml de trietilfosfito. Em seguida submeteu-se a solução a refluxo durante 6 horas. Arrefeceu-se s solução e sdicionou-se éter dietílico e em seguida lavou-se com tampão de fosfato pH 6,5, água; secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se sob o vgeuo. Purificou-se 0 resíduo não purificado por cromatografia em coluna para se obter Ο,ί+7 g do produto em título sob a forma de um sólido branco.

RMN (CDC1₃) <£ (ppm): 0,7 (ÓH, s); 0,8? (9H, s)j 1,23 (3H, d)

2,11 (3H, s); 3,7 (1H, dd) j ^,22 (lfí, m); M5 (2H, br.s);

5,05 e 5Aâ (2xH, ABq); 5,58 (1H, d); 8,33 (2H, ABq).

Rei14

Claims

REIVINDICAÇÕES

1,- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical hidroxi, e R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo Cq.gj caracterizado pelo (a) de se facto fazer reagir um composto de fórmula geral

CR-,

Λί ocoz (II)

NH na qual

R^ tem o significado definido antes, e Z representa um grupo alquilo C^_^q ou arilo, com um composto de fórmula geral

MS •OCONHR(III) na qual

R₂ tem os significados definidos antes, e M representa um átomo de hidrogénio ou um catião, para se obter uma azetidinona de fórmula geral ^Svy^zZ^^xOCOMHR₂

I

NE 0 (TV) na qual

R^ e R₂ têm os significados definidos antes, (b) de se condensar a azetidinona de fórmula geral IV definida em (a) com um derivado acetoximetílico do ácido oxãli co de fórmula geral

COX

I

COO-CH₂-OCO-CH₃ (V) na qual

X representa um átomo de halogéneo ou um grupo de fórmula geral -OCOOR^ na qual R₃ representa um grupo alquilo C₁__1Q, para se obter um composto de fórmula geral

OCONHR₂ (VI)

COOCH₂OCOCH₃ na qual

R^ e R₂ têm os significados definidos antes, e (c) de se submeter a uma reacção de ciclização o composto resultante de fórmula geral VI definida em (b) e de se eliminarem, eventualmente, do mesmo composto os grupos protectores.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterízado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral II definida na reivindicação 1, com um composto de fórmu la geral III também definida na reivindicação 1.
3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral II na qual Z representa um grupo fenilo.
4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral III na qual M representa um catião de um metal alcalino ou alcalino-terroso.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte rizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral III na qual M representa um catião sódio ou potássio.
6. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral III na qual M representa um átomo de hidrogénio.
7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral II e um composto de fórmula geral III no seio de uma fase sólida-líquida ou no seio de uma fase homogénea utilizando um dissolvente orgânico anidro, a uma temperatura compreendida entre 20° e 100°C durante um período de alguns minutos a alguns dias.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracte rizado pelo facto de se utilizar como dissolvente orgânico anidro o tolueno, o xileno, o cloreto de metileno, o clorofórmio, o éter etílico, o dioxano, o tetra-hidrofurano, o acetonitrilo, a acetona ou a dimetilformamida.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracte rizado pelo facto de se utilizar como dissolvente orgânico anidro o tolueno, o dioxano ou o tetra-hidrofurano.
10. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindi cações 7 a 9, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre 25° e 60°C durante 2 a 24 horas.
11. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindi cações 7 a 10, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção na presença de um sal de amónio quaternário ou de fosfónio ou de um iodeto de tri-alquilsililo.
12, - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de se utilizar como sal de amónio quaternário ou de fosfónio um tetra-alquilo eventualmente cíclico, um tetra-aralquilo, um sal misto de alquil-aralquil-amónio ou fosfõnio ou um halogeneto de tetra-alquilamonio.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 11, carac terizado pelo facto de se utilizar como iodeto de tri-alquilsililo o iodeto de trimetilsililo preparado in situ” a partir de cloreto de trimetilsililo e de iodeto de potássio.
14. - Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral VI definida na reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de se condensar um composto de fórmula geral IV definida na reivindicação 1 com um composto de fórmula geral V também definida na reivindicação 1.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, uma qualquer das reivindicações 3 a 13 quando dependente das mesmas ou a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de se realizar a condensação entre um composto de fórmula geral V e um composto de fórmula geral IV no seio de um dissolvente orgânico anidro, a uma temperatura compreendida entre -40°C e +40°C na presença de uma base.
16. - Processo de acordo com a reivindicação 15, carac terizado pelo facto de se utilizar como dissolvente orgânico anidro o tolueno, o xileno, o cloreto de metileno, o clorofõr20 mio ou o éter etílico.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo facto de se utilizar como base uma tri-alquilamina eventualmente cíclica, uma alquilarilamina mista, uma arilamina ou uma alquilamina heteroaromática mista.
18. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindi cações anteriores, para a preparação de compostos de fórmula ge ral I na qual R^ representa um grupo t-butildimetilsililo, p-ni trobenziloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, trimetilsililo, benzilo, p-bromofenacilo, trifenilmetilo ou piranilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. - Processo de acordo com a reivindicação 18, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo t-butil-dimetilsililo, p-nitrobenziloxicarbonilo, trimetilsililo ou piranilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20. - Processo de acordo com a reivindicação 19, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo t-butil-dimetilsililo ou trimetilsililo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corres21 pondentemente substituídos.
21.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindi cações anteriores, para a preparação de compostos de fórmula ge ral I na qual R₂ representa um grupo metilo ou etilo, caracteri zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindi, cações 1 a 20, para a preparação de compostos de fórmula geral

I na qual R₂ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23. - Processo para a preparação de compostos iniciais de fórmula geral

COX

I

COOCH₂OCOCH₃ (V) na qual

X tem os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto (a) de se oxidar um composto de fórmula