PT97200A - Processo para a preparacao de derivados de eteros de piperidina, de composicoes farmaceuticas e de composicoes utilizadas em agricultura que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de eteros de piperidina, de composicoes farmaceuticas e de composicoes utilizadas em agricultura que os contem Download PDF

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Paul Joseph Gilligan
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Description

"Processo para a preparação, de derivados etéreos de piperidina, de composições farmacêuticas e de‘.composições utilizadas em lagriciiltura que os contêm"
ANTECEDENTES' DA INVENÇÃO Âmbito da Invenção A presente invenção diz respeito a derivados etéreos de piperidina dissubstituídos, a composições farmacêuticas e agrícolas que os contêm e a processos para as preparar e a méto dos para as utilizar como agentes anti-psicéticos em mamíferos ou como agentes fungicidas em plantas. Técnica anterior
As referências farmacêuticas mais relevantes estão in cluidas adiante. A patente de invenção norte-americana n°.4 508 724 (Taylor et al.) descreve agentes cardíacos de fórmula geral
\l C /\ / R.-N \ (CH ) z n OR„ CH2OR3 na qual: o símbolo R^ representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou fenilalquilo inferior; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um / grupo alquilo inferior ou acilo; o símbolo representa um grupo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, lH-2,3-di-iiidroinden-4-ilo ou lH-2,3-di--hidroinden-5-ilo; o símbolo m representa os números inteiros 2 ou 3; e o símbolo n representa -os números inteiros 1 ou 2 com a condição de que o símbolo m nunca represente o número 3 quando o símbolo n representa o número 2.
Estes compostos estão descritos, também, como possuie dores de actividade anti-depressiva baseada na sua capacidade de bloquear os efeitos fisiológicos da reserpina e tetrabenzinas relacionadas que actuam, principalmente, sobre a serotonina. A patente de invenção norte-americana n9 4 225 608 (Uhl et al.) descreve compostos anti-depressivos de fórmula geral
Ar-O-R na qual: o símbolo Ar representa um grupo fenilo ou um grupo fenilo que ê mono- ou dissubstituído por átomos de flúor, cloro ou de bromo ou grupos alquilo ou alcoxi, cada um com 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi com 3 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo CN, al-quiltio com 1 a 4. átomos de carbono, SCF3, hidroxi e/ou alcanoiloxi com 1 a 10 átomos de carbono; o .sítfibòlcK.R representa um grupo de fórmula geral (l-R^-2-pirrolidil)-CH2-CHR2,(l-R1-2-piperi dil)-CH2-CHR2- ou l-R^-3-Z-4-hexa-hidroaze- pinilo; o símbolo R1 representa, um átomo, de hidrogénio, ou um grupo alquilo ou alcenilo, cada um com atê 4 átomos de carbono, ciclopropilmetilo ou benzilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo; e o símbolo Z representa um grupo alquilo com 1 a 4. ato mos de carbono; com a condição de que o símbolo Ar represente um grupo p-fluoro fenilo apenas quando o símbplo R não representar um grupo2-(l--metil-2-piperidil)-etilo. A actividade anti-depressiva dos compostos de Uhl et al. relaciona-se principalmente com a sua acção antagónica da reserpina.
Os compostos utilizados como inibidores da absorção da serotonina e da noradrenalina têm a fórmula geral
Y
1
R na qual: X=0 ou ch2? R-^H, alquilo, CH2Ph (quando R2=H,X=CH2,Y=2-OEt); -4- -4-
R2=H,OH, OCH3; e Y=H, halogêneo, alquilo ou alcoxi; estão descritos em Balsamo et al., JY Med'. Chem.,30 (1987) 222. Estes compostos são anti-depressivos fracos quando Xrepresenta um grupo CI^. A patente de invenção europeia n9 0 190 496 descreve compostos de formula geral
na qual: e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou formam uma ligação; R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um grupo fenilo ou naftilo, eventualmènte substituído ; e R^ representa um grupo de formula geral: ^^^n^ÉY na 3ual ° n representa 1 ou 2 e o símbolo Rg representa um grupo fenilo ou naftilo, eventualmente substituído.
Estes compostos são. uteis no tratamento de perturbações relacionadas com a motilidade gastrointestinal. A patente de invenção norte-americana n9 3 360 526 des creve compostos fungicidas agrícolas de formula geral 9 %
-β- Λ ί ha qual X representa um ãtomo de hidrogénio ou de cloro; n representa o número inteiro 1 ou 2; representa um grupo alquilo inferior; e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.
Os compostos preferidos dessa referência são aqueles em que a ligação ao grupo metileno etéreo está localizada na posição 3 do núcleo pirrolidina e nas posições 3 ou 4 do núcleo de piperidina. A patente de invenção europeia n? 004 288 descreve pi-peridinas substituídas na posição 2, exemplificadas péla seguin te fórmula geral:
R em que o símbolo R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo.
Além disso, a patente de invenção alemã DE 3 614 907 (BASF) descreve compostos que possuem actividade fungicida, que -6- são estruturalmente semelhante? .aos compostos de formula geral (I), mas que diferem pelo facto de a ponte entre o núcleo de pi peridina e o grupo representado pelo símbolo Ar ser formada no máximo por um átomo e conter' apenas carbono.
Nenhuma das referências citadas nem qualquer referência conhecida sugere os novos compostos da presente invenção. Alguns dos compostos descritos na técnica anterior, citados antes, são representativos de agentes anti-depressivos que exercem caracteristicamente o seu efeito devido à actividade antagónica da reserpina.
Ao contrário dos compostos anti-depressivos da técni ca anterior, os compostos da presente invenção são potentes compostos anti-psicóticos que exercem o seu efeito através de antagonismo selectivo do receptor sigma. Tradicionalmente, os agentes anti-psicóticos, tais como as fenotiazinas e as butiro-fenonas/ são potentes antagonistas do receptor da dopamina que estão associados a uma alta incidência de efeitos secundários, particularmente efeitos motores semelhantes ao Parkinsonismo ou efeitos secundários extra-piramidais (EPS) e disquinésias incluindo a disquinésia tardia, em altas doses. Muitos destes efeitos sécmdãriosunãcrsão reversíveis, ainda que depois, se interrompa a administração do agente antagónico do receptor da dopamina. A presente invenção diz respeito a agentes anti-psi-cóticos que são antagonistas selectivos do receptor sigma, ao contrário dos bloqueadores tradicionais do receptor da dopamina conhecidos na técnica; por conseguinte, os compostos da pre sente invenção possuem baixo potencial para as perturbações tí picas do movimento associados com agentes anti-psicóticos anta gonistas da dopamina enquanto mantêm a capacidade de antagonizar o comportamento agressivo e de antagonizar o comportamento induzido por alucinogêneos.
Como aditamento, os compostos da presente invenção são utêis para o controlo de doenças fúngicas nas plantas.
SUMÁRIO' DA’ INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção são derivados etéreos da piperidina dissubstituídos de fórmula geral
Ar (CR, R0) 0(CR_RJ (I) na qual R , R2 R3 e R^ representam, cada um, independentemen te, um átomo de hidrogénio ou iam grupo alquilo C1-3 ou fenilo representado pelo símbolo Ar" e comportando, eventualmente, um a cinco substi-tuintes escolhidos entre átomos de hidrogénio e de halogineo, grupos hidroxi, alcoxi C^_^, SH, halogeno-alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e 1 a 7 átomos de halogéneo, alquilo C^_^, carboalca xi C2_g, C02H, cn' n02 e ^°3H e 9ruPos de fórmula geral NR^Rg, SCOJgR·^, CONRgRg, ^^2^^10^11 ^ 031^2^13^14 em Φ1® % a Ri4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^ e q representa zero ou o -8-
cnumero inteiro 1 ou 2, R4a representa um grupo alquilo C4_10, alcenilo C3_10, alcinilo C3_10, cicloalqúilo c4_10f alquil-ciclo
alquilo c4_]_o ou cicloal<Juil_alc3uil0 C4-io com“ portando cada um destes grupos, eventualmente, 1 a 3 substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halogêneo, grupos hidroxi, alco-xi C^g, alquil-tio com 1 a 4 átomos de carbono ou grupos representados pelo símbolo Ar' que têm, independentemente, os significados definidos antes para o símbolo Ar.' 1 ou representa um grupo naftilo, piridilo, pirimidilo, quinolinilo, iso-quinolinilo, dimetilisoxazolilo, tiazolilo, ben-zotiazolilo, fluorobenzotiazolilo, imidazolilo ou benzimidazolilo comportando cada um destes grupos, eventualmente, um a cinco substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de hidrogénio e de halogêneo, grupos hidroxi, alco-xi C^__4, SH, halogeno-alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e 1 a 7 átomos de halogêneo, alquilo C^_4, CQ^H, carboalcoxi C3_6, CN, No2 e SO^H e grupos de formula geral NR^Rg, S(0)^R^, CONRgRg, S02NR^qR·^^ e OSiR^2R^3^i4? ou ™· g^po de fórmula geral (CEL·) Aí' na qual p representa um núme-z P ro inteiro de 1 a 3,
Ar tem independentemente, os significados definidos antes para os símbolos Af’, e m e n representám, cada um, zero ou um numero inteiro de 1 a 5 com a condição de' m e n não representa- * -9 rem simultaneamente zero; com a condição de, exceptuando todas as situações mencionadas antes, todas as outras posições do núcleo piperidínico serem ocupadas por átomos de hidrogénio, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou agrícola. São compostos preferidos da presente invenção os compostos de formula geral (1), na qual: os símbolos a R^ representam, cada um, independen-temente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; e/ou o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral (CEL) Ar’, ou um grupo alquilo com 4 a 10 átomos z p de carbono ou um grupo alquilcicloalquilo com 4 a 8 átomos de carbono; e/ou os símbolos Ar a Ar' representam, cada um, independentemente, um grupo naftilo, piridilo, quinolinilo, isoqui nolinilo, pirimidilo ou fenilo, cada um eventualmente substituí^ do com 1 a 3 substituintes referidos antes; e/ou m+nά3; e/ou o símbolo p representa um número inteiro de 1 a 3.
Sao compostos mais preferidos os compostos em que: os símbolos R1 a R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; è/ou o símbolo R4A representa um grupo alquilo com 5 a 6 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral (CH^)pAr'. São compostos espécif icamente preferidos os seguintes: (a) l-Benzil-4-(2' C4,'-fluorofenoxi)etil)piperidina ou o seu sal cloridrato; (,b) l-Benzil-4- (4' -fluorofenoximeril) piperidina ou o seu cloridrato ;
(c) l-Benzil-4-(4'-clorofenoximetil)piperidina ou o seu clori-drato; (d) 1-(4'-Fluorobenzil)-4-(4 "-f luorofenoximetilXpiperidina; (e) 1- (2'rííaftilmetil) -4- (4"-fluorofenoximetil) piperidina; (f) l-Benzil-4-(4'-trifluorometil)genoximetil)piperidina, ou o seu cloridrato; (g) 1—(4 *-Hetoxibenzil)-4-(4'-fluorofenoximetil)piperidina, ou o seu maleato; (h) 1-(4'-Piridilmetil)-4-(4'-fluorofenoximetil)piperidina; (i) 1-(4'-Clorobenzil)-4-(4'-fluorofenoximetil)piperidina, ou o seu cloridrato; (j) 1-Benzil-(4'-nitrofenoximetil)piperidina, ou o seu cloridrato; (k) l-Fenetil-4-(4'-fluorobenziloximetil)piperidina, ou o seu maleato; (l) 1-(21-Piridilmetil)-4-(4"-fluorobenziloximetil)piperidina, ou o seu cloridrato; e (m) 1-(1'-Naftilmetil)-4-^"-fluorobenziloximetil)piperidina, ou o seu cloridrato. (ή) \-£ (4-Clorofenil)metil J-±-£ £ (4-fluorofenil)metoxi _/me til y-piperidina. (o) l-£ (Ciclohexil)meti]/-4-/‘ £ (4-fluorofenil)metoxi ^/metil J- -piperidina.
Cp) 4-/- £ 4-/”£ C4-Fluorofenil)metoxi ymetil y-l-piperidinil J--metil_7fenòl, ou o seu cloridrato.
Os compostos dentro do âmbito da presente invenção podem ter utilidade farmacêutica, utilidade agrícola ou ambas. Dos compostos especificamente preferidos, referidos antes, os compos^ tos (a) a Cm) ou os seus sais .são preferidos para utilizações farmacêuticas e os compostos (n) a (p) ou os seus sais são pre-feridds para utilizações agrícolas.
Também se proporcionam composições farmacêuticas que contêm um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma quantidade eficaz de úm composto de formula geral (!) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e métodos de tratamento de psicoses ou de disquinésias, quer de origem fisiológica quer induzidas por fãrmacos, em mamíferos, que consistem em administrar a esses mamíferos uma quantidade eficaz de. um composto de .fórmula geral
ArlCElR2>»0(CIWn sx
I (GH2) ar· na qual: os símbolos R^ a R^, m, n e p, Ar, Ar' e Ar" têm os significados, definidos antes. A presente invenção, além disso, proporciona composições agrícolas que contêm um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal apropriado sob o ponto de vista agrícola, conjuntamente com um dissolvente ou veículo, aceitáveis sob o ponto de vista agrícola;e proporciona um método de controlo de doenças fúngicas nas plantas.
Alem disso, proporciona processos para a preparação dos compostos de fórmula geral (1) como se mostra adiante. 2- /
DESCRIÇÃO PORMENQRIZADA DA INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção, em que o símbolo R^a representa um grupo de formula geral (CH^^Ar', podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral (III) com um composto de .fórmula geral (IV). na presença de um éster azo-dicarboxilato (R=alquilo com 1 a 6. átomos de carbono) e de uma triarilfosfina, no seio de um dissolvente inerte, a uma tempera tura de reacção. compreendida entre 0° a 200°C, de preferencia entre 50° e 100°C. A escolha do dissolvente e da triarilfosfina será evidente para os entendidos na matéria. Em particular, os processos descritos por O. Mitsunobu (Synthesis,(1981) p.l) são úteis e relevantes. A estequiometria dos reagentes pode variar, dependendo da reactividade dos compostos iniciais (III) e (IV) . Em geral, um excesso de cinco a dez vezes de azodicarboxilato e triarilfosfina originam rendimentos óptimos (Esquema I).
' ESQUEMA I
Ar(CR, R„) OH+HO(CR^R.)„ 1 2 m 3 4 n (IV) (III) (CHn) Ar' 2 p R02CN=NC02R,Ar3,,P, dissolvente
Ar (CR. R0.) 0 (CR-.R*) 1 2 m 3 4 n
(CHj Ar' 2 p ,-13
Os compostos da presente invenção, em que o símbolo R^ representa um grupo de .fórmula geral (CE^pAr1, podem preparar-se também por meio da reacçao de um álcool de fórmula ge ral (VI) com um composto de .fórmula geral (V), em que o símbolo X representa um grupo removível apropriado, utilizando uma base e um dissolvente inerte (Esquema II)
• ESQUEMA' II
(CH0) Ar'
2 P 0 símbolo X pode representar um átomo de halogêneo ou um grupo, éster de sulfonato (de preferência, metano-sulfonato ou p-tolueno-sulfonato),. éster de fosfato ou éster de carboxila to tal como acetato.
As bases apropriadas incluem, mas não sé limitam a, hidretos de metais alcalinos (de preferência, hidreto de sódio ou hidreto. de potássio) , amidetos de metais alcalinos (de preferência, diisopropilamidetos de lítio), bis(trialquilsililamide-tos) de metais alcalinos (de preferência, bis(trimetilsililami- -1J-detos) de potássio ou de lítio), trialquilaminas, piridina, qui nolina, carbonatos de metais alcalinos e compostos alquil-metal alcalino (tais como n-butil-lítio) ou halogenetos de organo-me-tal alcalino (tais como halogenetos de aril-magnésio ou de al-quil-magnésio). Os dissolventes inertes incluem dissolventes etéreos (tais como éteres dialquílicos ou tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxietano), Ν,Ν-dialquil formamidas (de preferência N,N--dimetilformamida), Ν,Ν'-dialquilacetamidas, hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno), dissolventes hidrocarbonados com 5 a 10 átomos de carbono ou alcanonitri los com 2 a 10. átomos de carbono (de preferência acetonitrilo) . A temperatura da reacção está compreendida entre -80°C e 200°C, de preferência entre 0°C e 80°C. A escolha apropriada da base, do dissolvente, do grupo removível representado por X e do dissolvente da reacção serã evidente para os entendidos na matéria. Os exemplos apresentados por J. March, (Advanced Organic Chemis-try, Nova Iorque, (J. Wiley and Sons, 53·". ed. , 1985, pp. 255--326) são, especialmente, relevantes. ... / ♦. · -15- / ' ESQUEMA- ΐΐΐ ^(•C%R2)mo(.cR3R4);n (VII)
Ar’ (.CHj X 2 P . . . .(VIII) N dissolvente —i- agente redutor -Η 1© dissolvente (I)
Ar(CR1R2)mO(CR3RA)tí
(CEL·) Ar1 2 P
Os compostos da presente invenção em que o símbolo r4a representa um grupo de fórmula geral (C^J^Ar' podem preparar-se também pelo Esquema III. Faz-se reagir um composto de fórmula geral (VII) com um composto de fórmula geral (VIII) na qual o símbolo X representa um grupo removível apropriado, tal como se definiu para o Esquema II anterior. A reacção pode efec tuar-se com ou sem um dissolvente inerte. Os dissolventes inertes são os definidos para o Esquema II. Como complemento, podem utilizar-se hidrocarbonetos hidroxilados com 1 a 10 átomos de carbono (de preferência, metanol ou etanol ou etilenoglicol).
As temperaturas da reacção estão compreendidas entre 0°C e 200°C. As piridinas iniciais (VII) podem preparar-se pelos métodos indicados para no Esquema II, utilizando um álcool apropriado de fórmula geral (III) e uma piridina de fórmula geral XÍCR-RJ --C^H^N ou utilizando um composto de fórmula geral (V) e uma pi- -16 ridina de fórmula geral HO)n^CgHgN.
Os sais de piridínio podem converter-se nas piperidi· nas correspondentes utilizando um agente redutor no seio de um dissolvente inerte. Os agentes redutores incluem o hidrogénio molecular na presença de um catalisador de metal nobre, tal como paládio sobre carvão, platina sobre carvão, diõxido de plati na ou rêdio sobre alumina. Outros agentes redutores incluem bo-ro-hidretos de metais alcalinos (de preferência, boro-hidreto de sódio), diborano, hidretos de alumínio e metal alcalino, hi-dretos de trialquil-estanho ou diimida. Os entendidos na matéria reconhecerão que alguns dos reagentes anteriores apenas reduzem parcialmente o núcleo piridínico, para se obterem os compostos intermédios de tetra-hidropiridina. É, por conseguinte, necessário utilizar associações dos agentes redutores anteriores ou utilizar esses agentes em sequência para se obterem os compostos de piperidina desejados. Os dissolventes inertes incluem os indicados para o Esquema II. Como complemento, podem utili-zar-se hidrocarbonetos hidroxilados com 1 a 10 átomos de carbono (de preferência, metanol ou etanol ou etilenoglicol). A escolha dos reagentes e dissolventes segue os exemplos indicados por March, na referência citada antes (pp.691-707, 1093-1120) e por R.L. Augustine, Catalytic Hydrogenatlon, Nova Iorque, Mareei Dekker, 1965. ESQUEMA.' iv
ArtC^)ia0tCR3R4)n· (X)
(XI) (XII)
Ar (CK9R0) o (CR-R.) „ 2. 2 m 3 4 n
V CICOpH N Ph -^ dissolvente aquecido KOH -> N\. dissolvente aquecidoco2R Ar'(CH,) X,base ^ P NH ^ dissolvente aquecido
Ar(CRlR2)m0(CR3R4)n
(I) •(CH9) Ar' 2 p
Os compostos da presente invenção, em que o símbolo representa um grupo de formula geral (CE^Í^Ar', podem preparar-se, também,.de acordo com o Esquema IV. Fazem-se reagir as N-benzilpiperidinas de fõrmula geral (X) com um cloroformia-to de alquilo com 2. a 10 átomos de carbono no seio de um dissol vente inerte, tal como benzeno, tolueno ou tetra-hidrofurano, a O o uma temperatura compreendida entre 25 C e 120 C, para se obterem os carbamatos correspondentes.
Os compostos intermédios (XI) podem ser hidrolisados, para se obterem piperidinas (XII) utilizando um hidróxido de me tal alcalino em agua. Podem utilizar-se dissolventes miscíveis -18- com a água como codissolventes nos casos em que a solubilidade i um problema. Estes dissolventes miscíveis com a âgua incluem hidrocarbonetos hidroxilados com 1 a 10 átomos de carbono (de preferência, metanol ou etanol), 1,4-dioxano e tetra-hidrofura no. As temperaturas de reacção estão compreendidas entre 25°C e 150°C. Pode fazer-se reagir as piperidinas resultantes (XII) com um composto de formula geral Ar*(CH2^pX na presença de uma base e no seio de um dissolvente inerte para se obterem compoj; tos de formula geral (I). O símbolo X representa um grupo remo vível como se definiu no Esquema II. Podem utilizar-se aqui as mesmas bases e os mesmos dissolventes inertes indicados para o Esquema II.
ESQUEMA V
base dissolvente (CH_) Ar' 2 p (I)
bol° R4A
ArO(CR3R4)n
Alguns compostos da presente invenção, em que o sím-representa um grupo de fórmula geral (CH_) Ar', podem Δ p preparar-se fazendo reagir tom composto de fórmula geral ArX com um composto de fórmula geral (IV) utilizando uma base e um dissolvente inerte (Esquema V). As definições do símbolo X e as bases e os dissolventes inertes do Esquema II também se aplicam -19 aqui. 0 símbolo Ar representa, de preferência, um grupo p-nitrps fenilo ou um grupo heteroarilo.
ESQUEMA VI
N
Ar (CR.. R,) OH+X (CR-R.) „ l λ m ó 4 n (III) (XIII) CO(CEL·) , Ar 1 2 p-1
Base dissolvente
(I)
Como alternativa, os compostos da presente invenção, em que o símbolo representa um grupo de fórmula geral (CEL) Ar', podem preparar-se por meio da reacção de um compos- Δ p to de fórmula geral (III) com um composto de fórmula geral (XIII) na presença de uma base no seio de um dissolvente inerte, como -20- se mostra no Esquema. VI. As definições do símbolo X e as bases e os dissolventes utilizados.são os mesmos utilizados no Esque ma II.
Pode fazer-se reagir os compostos intermédios de fõr mula geral (XIV) com um agente redutor, no seio de um dissolvente inerte, para se obterem compostos de formula geral (I).
Os agentes redutores e os dissolventes inertes são os indicados para o Esquema III.
Todos os Esquemas (I a. VI) se podem utilizar para pre parar compostos de fórmula geral (I) , na qual o símbolo R^ representa um grupo alquilo. Os compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo não representa um grupo alquilo, represen tando, por exemplo um grupo alcenilo ou um grupo alcinilo, podem preparar-se por meio do Esquema IV.
' SECÇÃO' EXPERIMENTAL
Os dados analíticos foram registados para os compostos descritos adiante, utilizando os procedimentos gerais seguin tes. Os espectros de infra-vermelho foram registados em um es-pectrõmetro Perkin-Elmer, modelo 1600 FT-IR; as absorvâncias são registadas em cm e as intensidades são representadas pelas letras s(”strong."=forte) , m("moderada") e w ("weak"-fraca) . Os espectros de RMN protõnica foram registados em um IBM-Bruker, modelo 200 FT-NMR (200MHz), os desvios químicos foram registados em partes por milhão (ppra) em relação a um padrão interno de te-trametilsilano em deuteroclorofórmio e as constantes de acoplamento (J) estão referidas em Hz. Os espectros da massa (ms) ou os espectros de massa da alta resolução (HRMS) foram registados em um espectrõmetro Finnegan MAT.. Os pontos de fusão foram registados em um aparelho de ponto de fusão Buchi, modelo 510 e não estão corrigidos. As partes e as percentagens sao em peso, salvo indicação em contrario.
Os reagentes obtiveram-se no comércio e, quando neces sârio, foram purificados antes de se utilizarem, de acordo com os procedimentos gerais descritos por D.D. Perrin e W. L. F. Ar marego,' Purification of Laboratory Chemicals, - Nova Iorque, Per-gamon Press, 3^.ed., 1988. A cromatografia foi efectuada sobre gel de sílica, utilizando os sistemas de dissolventes indicados adiante. ' EXEMPLO 1 ' l-be'nzil'-'4-carbOeto^clpiperidina
Agitou-se mecanicamente â temperatura ambiente durante 72 horas uma mistura de 212g (1,35 moles) de isonipecotato de etilo, 170g (1,35 moles) de cloreto de benzilo e 322g (2,33 moles) de carbonato de potássio em 1,8 litros de etanol absoluto. Eliminou-se o dissolvente in vácuo e dissolveu-se o resíduo em água e, depois, extraiu-se com êter, três vezes. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtra ram-se e eliminou-se o dissolvente in vácuo para se obter um 6leo amarelo pálido. A destilação no vácuo (p.e.: 134° a 136°C, 1,0 Torr) originou um líquido incolor (252g; rendimento de 76%): RMN-1H: 7,30-7,22 (m, 5H), 4,12 (q, 2H, J=7), 3,48 (s, 2H), 2,88 -2,82 (m, 2H);, 2,33-2,19 (m, 1H) , 2,08-1,67 (m, 6H) , 1,24 (t, 3H J=7); Anãl.: Cale. para C,72,84, H,8,56, N,5,66; En contrado: C,72,91, H,8,38, N,5,88. -22 -22 ff
• EXEMPLOS' 2' a 30B
Os exemplos 2 a 30B foram ou podem ser efectuados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, utilizando um halogeneto orgânico apropriado. As reacçoes foram conduzidas quer a temperatura ambiente quer âs temperaturas de refluxo. /-23-
Ex. E 1 c6h5ch2 a 10 2 4-(C6H5)C6H4CH2 b 3 3-(C5H4N)CH2 c 4 1-(Ci0H7)CH2 d 5 2-(Ci0H7)CH2 e 6 C6H5(CH2)2 f 15 7 C6H5(CH2)3 g 8 2-(C5H4N)CH2 h 9 4-(C5H4N)CH2 1 1 10 4-(C4H3N2)CH2 j 11 2-(C4H3N2)CH2 20 12 6-(C9H7N)CH2 ' j 13 2-(C9H7N)CH2 14 4-F-C6H4CH2 15 4-CH30-C6H4-CH2 16 4-PhCH2OC6H4CH2 25 17 3-PhCH20C6H4CH2 18 4-ClC6H4CH2 19 3-ClC6H4CH2 20 4-(N02)C6H4CH2 21 3-(N02)CgH4CH2 30 22 3,4-(OCH3)2C6H3CH2 23 3,4-F2C6H3CH2 24 3-(OCH3)-4-BrCgH3CH2
Quadyo 1 (contlauaçao)
Ex. No. • R 25 3,4-Cl2C6H3CH2 26 4-CH3C6H4CH2 27 4-(C02CH3)C6H4CH2 28 4-(SCH3)C6H4CH2 29 4-(S02CH3)C6H4CH2 30 4-(S(0)CH3)CgH4CH2 30A n_C6H13 30B C6H11CH2
Notas
Notas: (a) , J=7), 3,48 (m, 1H), Anal.; , N,5,66; RMN-H: 7,30-7,22 (m, 5H) , 4,12 (q, 2H (s, 2H) , 2,88-2,82 (m, 2H), 2,33-2,19 2,08-1,67 (m, 6H) , 1,24 (t, 3H, cT=7) ; Cale. para C]_5H21N02: C'72,84, H,8,56 Encontrado; C,72.,9.1, H,8,38, N,5,88. (b) RMN-H: 7,60-7,23 (m, 9H), 4,12 (q, 2H, J=7), 3,52 (s, 2H), 2,91-2,85 (m, 2H), 2,34-1,74 (m, 7H) , 1,24 (t, 3H, J=7) ; HR-MS; Cale.; 323,1885; Encontrado: 323,1882. p.e.(°C,(Torr)) 185°-190(1,0); Anãl.
Cale.; C,77,98; H,7,79; N,4,43; Encontrado: C,78,74; Ή,7,61; N,4,07. (c) p.e. (°C, (Torr)) 132-135(1,0)^). Anãl. Cale.: C,67,72; Ή,'8,12; N,ll,28; Encontrado; C-,67,55; H,8,28; β ©
(ά) (e)
Cf) <g> (h) p. e.(°C,(Torr)) 175-183(0/9); Anal, Cale.; C,76,74; H,7,80; N,4,71; Encontrado; C/76,68; H,7,83; N/4,68. RMN1H; 7/82-7/71 (m, 4H) , 7/50-7,41 (m, 3H), 4,11 q, 2H, J=7), 3,62 (s, 2H), '2,93-2,84 (m, 2H), 2,28-1,74 (m, 7H), 1,23 (t, 3H, J=7); HR-MS): Cale.; 297,1728; Encontrado: 297,1730. p.e.(°C,(Torr)) 186-188(1,0); Anãl. Cale.; C/76,74; H,7,80; N,4,71; Encontrado: C,74,68; H,7,24; N,5,00. p.e. (°C,(Torr)) 140-145(1,0)(k); Anãl. Cale.: C,83,26; H,8,78; N,5,17; Encontrado: C,73,01; H,8,77; N, 5,55 . p.e.(°C,(Torr)) 160-164(1,6); Anãl. Cale.: C,74,14; H/9,15; N>5,09; Encontrado: C,73,97; H,9,07; N,5,88. p.e.(°C,(Torr)) 138-140(0,8); Anãl.Cale.: C,67,72; H,8,12; N,ll,28; Encontrado: C,67,71; H,8,19; N,11,48. (i) (j) (k) p.e.(°C,(Torr)) 145-148(0,7); Anãl.Cale.: C,67,72; H,8,12; N,11,28; Encontrado; C,67,74; H,8,30; N, 11,24. C^H^^ = piriroidilo, CgH7N = gujLnolinilo. Temperatura do forno de Kugelrohr. EXEMPLOS' 31 a 43
Os exemplos 31 a 43 foram ou podem ser efectuados, de * -26- acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1. As reac-çÕes foram conduzidas guer à temperatura ambiente quer âs tem peraturas de refluxo. 'QUADRO' 2
C02Et
i R
Ex. NO. 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 ' Notas; (a) Anâl. Cale,;
' R C6H5CH2 3- (C5H4N)CH2 4- (C5H4N)CH2 2-(C5H4N)CH2 2- (C10H7)CH2 4-FC H.CH-6 4 3 3- FC6H4CH2 3- ClC6H4CH2 4- ClC6H4CH2 4-CH^0CcH.CHo 3 6 4 2 4-no2c6h4ch2 4-CF3C6H4CH2 3-CF3C6H4CH2 ,72,84; 0,87,56; N
Notas a 5,66; Encontrado: 0,72,50; H,8,61; N,5,37. β -27- β -27-
' E XEMPLO 44 l-benz'il-'4-(hiar'oximetil)piperi'dLna
Agitou-se mecanicamente â temperatura de 0°C, sob atmosfera de azoto, uma suspensão de 22,8g (0,6 mole) de hidre to de alumínio e lítio em 400 ml de tetra-hidrofurano anidro. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 26,5g (0,1 mole) de l-benzil-4-carboetoxipiperidina em 400 ml de tetra-hidrofurano anidro. Apôs a adição estar completa, aqueceu-se a mistura reac cional â temperatura de refluxo e agitou-se durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até â temperatura de 0°C e adicionaram-se, gota a gota, 900 ml de acetato de etilo. Então, adicionaram-se com agitação vigorosa, 23 ml de agua, 23 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N e, depois, 69 ml de agua. Filtraram-se os sais inorgânicos e concentrou-se o filtrado in Vácuo. A destilação sob vazio (p.e,140°C 0,4 Torr) originou um líquido incolor transparente (12,5g): RMN-H: 7,36-7,22 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 3,49 (dd, 2H, J=7,7), 2,94-2,86 (m, 2H) , 2,02-1,17 (m, 8H)? Anal.: Cale. para C13HigNO: C,76,06, H,9,33, N,6,82; Encontrado: C,75,87, H,9,16, N,6,55.
EXEMPLOS 45' a 67B
Os exemplos 45 a 67B foram ou podem ser realizados de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 44. .../... -η r '28· HO ' Εχ. 5 NO. a 44 c6h5ch2 a 45 4-(C6H5)C6H4CH2 b 46 1-(C10H7)CH2 c 47 2-(C10H7)CH2 d 10 48 C6H5(CH2)2 e 49 C6H5(CH2)3 f 50 2-(C4H3N2)CH2 g 51 4-(C4H3N2)CH2 h, i 52 3-(C5H4N)CH2 15 53 4-{C5H4N)CH2 54 2-(C5H4N)CH2 55 6-(C9H7N)CH2 i 56 4-(F-C6H4)CH2 57 4-CH3OC6H4CH2 20 58 4-PhCH2OC6H4CH2 59 3-PhCH20C6H4CH2 60 4-((CH3)2(t-Bu)-SiO)C6H4CH2 61 4-CF3C6H4CH2 62 4-(N(CH3)2)C6H4CH2 25 63 4-(CH3)C6H4CH2 64 4-(SCH3)CgH4CH2 65 3,4-F2C6H3CH2 66 3, 4- (OCH3)i2CgH3CH2 67 3-Br-4-(OCH3)C6H3CH2 30 67Α H-C6Hi3 67Β 0~CH> 29- * R / r. ^
Quadro 3' (continuação)
Notas; (a) RMN-H; 7,36-7,22 fa, 5H)3,50 (s, 2H), 3,49 (dd, 2H, J=7,7), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,02-1,17 (m, 8H); Anãl.; Cale. para C^H^NO; C,76,06, H,9,33, N,6,82; Encontrado; C,75,87, H,9,16, N,6,55. (b) RMN-^H:7,62-7,25 (m, 9H) , 3,54 (s, 2H) , 3,50 (d, 2H, J=6), 2,98-2,92 (ία, 2H) , 2,05-1,93 (m, 2H) , 1,74-1,26 (m, 2H); HR-MS: Cale.: 281,1780; Encontrado: 281,1777. Anal. Cale.: C,81,10; H,8,24? N,4,98; Encontrado: C,81,19; H,8,55; N,5,78. (c) ΕΜΝ^Η; 8,32-8,27 (m, 1H) , 7,86-7,71 (ία, 2H) , 7,55-7,35 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 3,47 (d, 2H, J=6), 3,00-2,92 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,72--1,15 (m, 6H); HR-MS; Cale.: 255,1623; Encontrado: 255,1619; Anãl. Cale.: C,79,96; H,8,29; N,5,49; Encontrado: C,80,37; H,8,88; N,4,79. (d) p.f. 80°-82°C; Anãl. Cale.: C,79,96; H,8,29; N,5,49; Encontrado: C,80,05; H,8,17; N,5,84. (e) p.f. 88°-91°C; Anãl. Cale.; C,76,67; H, 9,65; N,6,39; Encontrado: C,76,43; H,7,51; N,6,26. (f) p.f. 57°-58,5°C; RMN^I: 7,31-7,17 (m, 5H), 3,48 (d, 2H, J=6), 2,94 (d, 2H, J=12), 2,62 (t, 2H,
Ji=8) , 2,36 (t, 2H, j=8) , 1,97-1,23 (m, 10H) ; HR--MS: Cale.: 233,1780; Encontrado: 233,1777.
Cg) p.e. (°C,(Torr)) 154-155(0,9); Anãl. Cale.: C,69,87; H,8,80; N,13,58; Encontrado: C,69,98; H,8,97; N,13,77. Ο -30 (h) p.e. (°C, (Torr)) 166-167 (0,9) ; Anãl. Cale.: C,69,87; H,8,80; N,13,58; Encontrado; C,69,98; H,9,10; N,13,80, (i) C^^N^fpirimidilo; C9H^N=quinolinilo. ' EXEMPLO' 68 l-benzi 1-4 - ('4'' - £ luotof enoxiine t i 1) -piperidina
Agitou-se a uma temperatura compreendida entre 10° e 15°C, uma mistura de 6,01g(54 mmoles) de 4-fluorofenol, 6,87g (64 mmoles) de trifenilfosfina e 11,Og (54 mmoles) de 1-benzil--4-hidroximetilpiperidina em 300 ml de benzeno. Adicionaram-se, gota a gota, 11,2g(10,1 ml; 64 mmoles) de azodicarboxilato de dietilio. Aqueceu-se a mistura reaccional â temperatura de refluxo e agitou-se durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura reac cional até â temperatura ambiente e concentrou-se in vácuo. Di£ solveu-se o resíduo em acetato de etilo; lavou-se a solução orgânica com água, três vezes, com uma solução de hidróxido de sõ dio 2N, três vezes, secou-se sobre sulfato de magnésio e filtrou -se. Eliminou-se o dissolvente in vácuo para se obter o composto impuro. A cromatografia em coluna (acetato de etilorhexanos; 1:1) originou, após eliminação do dissolvente, um óleo amarelo pálido (3,88g; rendimento de 24%); 7,40-7,25 (m, 5H), 7,0-6,7 (m, 4H), 3,75 (d, 2H, J=4), 3,50 (s, 2H), 2,9 (br d, 2H, J=4), 2,1-1,25 (m, 7H) ; XV (puro): 3084 (m) , 3062 (m) , 2921(s), 2802 (s), 2758(s), 1601 (m), 1505 (s) , 1467 (s), 1454 (s), 1394(s); HR-MS: Cale. para C^gH^ENÇ); 299,1684; Encontrado; 299,1685. -31- -31-
EXEMPLQS 69 a' 90
Os Exemplos 69 a 90 foram ou podem ser realizados de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 68. O tetra--hidrofurano pode ser substituído, algumas vezes, por benzeno por razoes de solubilidade.
Ei £2 4-F H a 4-(CH3) H b 4-N02 H c 4-C1 H d 4-OTBDMS H f 3-CH30 H 2-CH3O H 3-OTBDMS H f 2-OTBDMS H f 4-AcNH H 3-N02 H 3-AcNH H 4-CF3 H 4-F 4-OCH3 e 4-F 4-OAc 4-F 4-OSi(CH3)2-t-Bu 4-F 4-F 4-F 4-N02 4-F 4-NHAc 4-F 4-CF3 4-F 4-SCH3 4-F 4-SO2CH3 4-F 4-S02Et
Quadro' 4 (continuação)
Notas: (a) ’ 7,40-7,25 (m, 5H), 7,06-6,7 (m, 4H) , 3;75 (d, 2H, J=4), 3,50 (s, 2H), 2,9 (br d, 2H, J=4), 2,1-1,25 Cm, 7H) ; IV (puro) j 3084 Cm) , 3062(m), 2921(s), 2802 (s), 2758 (s) , 1601 (m), 1505 (s), 1467 (s), 1454 (s), 1394 (s); HR-MS: Cale. para CigH22FNO: 299,1684; Encontrado: 299,1685. (b) p.f. 65°-66°C; Anal;. Cale.: C,77,13; H,8,09; N,4,50; Encontrado: C,77,51; H,8,09; N,4,33. (c) RMN1H: 8,2 (d, 2H, J=8), 7,4-7,2 (m, 5H), 6,9 (d, 2H, J=8), 3,9 (d, 2H, J=6), 3,55 (s, 2H), 3,1-2,9 Cm, 2H), 2,2-1,2 (m, 7H), MS: 326,188. Õleo. (d) RMN-1H: 7,5-7,2 (m, 7H), 6,8 (d, 2H, J=7), 3,8 (d, 2H, J=6), 3,55 (s, 2H), 3,1-2,85 (m, 2H), 2,15-1,2 Cm, 7H); MS: 315,188. (e) ΕΜΝ-1!!: 7,2 (d, 2H, J=8) , 6,9 (m, 6H) , 3,9 (s, 3H), 3,8 (d, 2H, J=10), 3,5 (s, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,1-1.,2 (m, 9H) ; MS: 329. (f) TBDMS-t-butildimetilsililo EXEMPLO 91
Agltou-se a tejnperatuta de refluxo durante 24 horas, uma solução de 0,52g (2,5 ramoles) de 4-(41-fluorobenziloximetil)--piperidina, 0^,036g (2,5 imuoles) de cloreto de 4-fluorobenzilo e 0,76g (.1,05 ml; 7,5 mmoles) de trietilamina em 30 ml de tetra-hi 34- drofurano. Arrefeceu-se a mistura reaccional até â temperatura ambiente e verteu-se em uma solução, de hidróxido de sódio 2N. Três extracções com acetato de etilo, secagem sobre sulfato de magnésio, filtração e eliminação do dissolvente' in' vácuo órigi naram um óleo. A cromatografia em coluna (acetato de etilo:he-xanos; 1:1) originou um sólido (300 mg; rendimento de 38%): p.f. : 50°-53°C; ΕΜΝ-"*Ή: 7,4-7,2 (m, 2H) , 7,0-6,8 (m, 6H) , 3,7 (d, 2H, 3=1), 3,5 (s, 2H), 2,9 (d, 2H, 3=1), 2,0-1,8 (m, 5H), 1,5-1,3 (m, 2H); Anal.: Cale. para ci9H2]_F2NO: C,71,90, H,6,67, N,4,41; Encontrado: C,72,31, H,6,84, N,4,29.
' EXEMPLOS' 92 a 113D
Os Exemplos 92 a 113D, nos Quadros 5 e 5A, foram ou podem ser realizados de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 91, utilizando a benziloximetilpiperidina e o ha-logeneto de aralquilo ou o halogeneto de alquilo apropriados.
Εχ.
No. 91 4-F 4-F 92 4-F 4-C1 93 4-F 4-CH3O 94 4-F 4-N02 95 4-F 4-OSi(t-Bu)(CH3)2 96 4-F 3-OSi(t-Bu)(CH3)2 97 4-F 3-OCH3 98 4-F 2,3,4,5, 6-F5 99 4-F 3,4- (OCH3) 2 100 4-F 3,4-Cl2 101 4-F 4-CO2CH3 102 4-F 3-CO2CH3 103 4-OCH3 4-CO2CH3' 104 4-OSi(Me)2(t-Bu) 4-CO2CH3 105 4-N02 4-OCH3 106 4-CF3 4-OCH3 107 4-CF3 4-N02 108 4-CF3 4-NHAc 109 4-NHAc 4-F 110 4-NHAc 4-Cl 111 4-NHAC 4-N02 112 4-NHAc 4-COCH3 113 4-NHAc 4-CO2CH3 113A 4-C1 4-Cl 50-53 a -36-
Quadro' '5' (continuação)
Notas: (a) RMN-1H: 1,4-1,2 (m, 2H) , 1,0-6,8 (m, 6H) , 3,1 (d, 2H, J—l), 3,5 (s, 2H), 2,9 (d, 2E, J=7) , 2,0-1,8 (m, 5H), 1,5-1,3 (m, 2H); MS: 333.
' QUADRO' 5A
Ex. No. *1 ?4A 113B 4-F -_C6H13 113C 4-F O» 113D .„4-Cl OcH EXEMPLOS 114 a 125
Os Exemplos 114 a 125 foram ou podem ser realizados de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 91, utilizando o halogeneto de aralquilo apropriado e a 4-benziloximetil piperidina. .../... /-37- /-37- i .¾ QUAD RO' 6
Ex. i NO. ' Ar Ar Notas 114 4-FC6H4 ?-Ci0h7 a 115 4-FC6H4 4-C5H4N b 116 4-FC6H4 2-C9H6N c 117 4-FC6n4 4-CqH,N 9 6 118 4-FC6;H4 3-C5H4N 119 4-Fc6h4 2-C5H4N 120 4-FC6H4 2-C4h3N2 c 121 4-FC6h4 4'C4H3N2 122 4-MeOCgH^ 4-C5H4N 123 4-N02C6h4 4-C5h5N 124 4-CF3C6K4 4-C5H4N 125 4-FC6h4 4-Fc6H4 Notas: (a) p.f. 85°-87°C; Anãl. Encontrado: C,7 9,0 4; Cale.: C,78,98; H,67,87; N,4,01; H,6,87; N,9,13. (b) p.f. 30°-32°C; Anãl. Encontrado: C,71,10; h2o y. Cale.: C,70,94; H,7,06; N,9,20; H,7,10; N,9,13 £.contêm 0,25 de (c) CgHgN = quinolinilo, C4H7N2 = pirimidilo. EXEMPLOS· 12 6' a' 131
Os Exemplos 126 a 131 foram ou podem ser realizados pelo procedimento descrito para o Exemplo 68. 0 benzeno pode ser substituído, algumas vezes, por tetra-hidrofurano, devido a necessidades de solubilidade. QUADRO 7
Ex.
V
No. Ar Ar Notas 126 2-<C10H7> C6\ a 127 4F-C6H4 4-C5H4N 128 4f-c6H4 3-Cr.H.N D 4 129 4F"C6H4 2-C5H4N 130 4f-C6H4 4-c4H3N2 131 4F-C6h4 2-C4H3N2 Notas: (a) P CD • vo 0 1 00 co o C; Anal. Cale.: C,80,08; H,7,68; N,4,06 Encontrado: C,80,21; H,7,31 ; N,4,49. EXEMPLO 132 •l--(4 1-me toxibenz11) -4 - (4 "'-flubrof enoximetil) -piperidina Agitou-se â temperatura de 140oC durante 24 horas, uma mistura de 2,26g (11 mmoles) de 4 -(41-fluorofenoxi)piridi na e 1, 72g (11 mmoles) de cloreto de 4-metoxibenzilo em N,N- -dimetilformamida. Destilou-se o dissolvente da mistura reaccio» nal' in vacuo. Cromatografou-se o resíduo utilizando como eluen-te cloroformio-mabanoll (80:20) para se obter o cloreto de 4--(41-fluorofenoximetil)-1-(4"-metoxibenzil)-piridínio, sob a forma de um õleo: (DMSO-dg): 9,3 (d, 2H, J=7), 8,2 (d, 2H, J=7), 7,5 (d, 2H, J=7), 7,1-6,9 (m, 6H), 5,8 (s, 2H), 5,5 (s, 2H), 3,8 (s, 3H).
Dissolveu-se o sal de piridínio anterior em 50 ml'dè etanol e arrefeceu-se ate à temperatura de 0°C com agitação. Adicionaram-se, em porções, 31,lg (80 mmoles) de boro-hidreto de sõdio. Agitou-se a mistura reaccional â temperatura de 0®C durante 30 minutos, verteu-se em 100 ml de água, misturou-se e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas, reunidas, sobre sulfato de magnésio, filtraram^ -se e concentraram-se in vacuo. A cromatografia em coluna (acetato de etilo:hexano; 1:1) originou 2,59g de 1-(41-metoxibenzil) --4- (4 1-fluorofenoximetil) -2,3,5.,6ttetra-hidropiridina: p.f.: 79°-81°C; RMN-1H: 7,3 (d, 2H, J=7) , 7,0-6,8 (m, 6H)-, 5-7 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,5 (s, 2H), 2,6 (t, 2H, J=7), 2,2-(br s, 2H); MS: 328; Anal.: Cale. para C20H22FNO2: C,73,34, H,6,77; N,4,28; Encontrado: C,73,35, H,7,26, N,4,18.
Dissolveu-se a tetra-hidropiridina anterior em 50 ml de etanol e adicionaram-se 185 mg de Rh-Al203 a 5%. Agitou-se a mistura reaccional em um aparelho Parr, sob atmosfera de hidrogénio 0,35 kg/cm^ (5 psi) atê a libertação de hidrogénio ter ces sado. A filtração e a eliminação do dissolvente in vácuo ori ginaram um produto idêntico ao do Exemplo 81.
EXEMPLO' '133 c'1'o'r'l'd'r'a't'o de' l'-'b'e'n'zl'l'-'4'-' ( 4'1 '-’fluor’o'f e'n'òxiWe't'i'l) -piperidina
Dissolveram-se 493 mg de l-benzil-4-(4‘-fluorofenoxi- meti1)-piperidina (do Exemplo 132) em 10 ml de êter dietílico. Adicionou-se com agitação, 10 ml de uma solução saturada de cio reto de hidrogénio em éter. Decantou-se o excesso do dissolvente a partir do sólido oleoso, que foi triturado com mais éter dietílico. A filtração e a secagem' in vácuo originaram um sólido branco (435 mg): p.f.: 209°-211°C; ΕΜΝ-^Η (DMSO-dg): 7,70--7>35 (m, 5H), 7,2-6,8 (m, ,4H), 4,25 (d, 2H, J=3), 3,75 (d, 2H, J=3) , 3,45-3,35 (m, 4H), 3,1-2,75 (m, 1H), 2,1-1,5 (m, 5H); Anal.: Cale. para C^E^FNO^HCl-O,! E^O: C,67,59, H,6,92,’ Ní;4gi.4 Encontrado: C,67,32,67,43, H,6,68,7,03, N,4,11,4,11. EXEMPLOS 134 a T38
Os Exemplos 134 a 138 foram ou podem ser realizados de acordo com o método descrito para o Exemplo 133, utilizando o ácido apropriado, como se indica adiante. QUADRO 8
-Al -Al Ex. A NO. *2 . HX . Notas 132 4-F 4-0CH3 133 4-F 4-0CH3 HCl 209°-211° 134 4-Cl H HC1 210-212a 135 4-N02 H HCl > 250b 136 4-CF3 H HCl 225-228° 137 4-F 4-OCH3 Maleato 80-85d 138 4-F 4-Cl HCl 155-160° Notas: (a) p.f. 210°-212°C; Anal . Cale.: C,64, 78; H,6,58; N,3,98; Encontrado: C,64,69; H,6,53; N,4,06 • (b) p.f. > 250°C ; Anãl. Cale.: C,62,90; H,6,39; N,7,72; Encontrado; C,62,73; H,6,43; N,7,66 - .. (c) p.f. 225°-228°C; Anãl .. Cale.: C,62, 34; H,5,97; N,3,64; Encontrado: C,62,20; H, 5,94; N,3,70 • (d) p.f. 80°-85 °C; Anãl, Cale.: C,63,45 ; H,6,39; N,3,08; Encontrado: C,63,81; H, 6,21; N,3,27 . /"Contêm 0,5 H2°/· ie) p.f. 155°-160°C; Anãl. Cale.: 0,61,79; H,6,23; N,3,79; Encontrado: C,61,94; H,6,33; N,3,95. ' EXEMPLO 139
Agitou-se â temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto, uma suspensão de 0,76g de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo; 19 mmoles) em 38 ml de tetra-hidrofurano anidro. 0 -42-
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,82g (18,6 ramoles) de l-benzil-4-hidroximetilpiperidina. Apôs a adição estar completa, agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas. Adicionou-se, gota a gota, brometo de 4-fluorobenzilo (2,4 ml; 19 mmo les) e, depois, agitou-se a mistura reaccional durante 72 horas. Adicionaram-se 50 ml de agua e extraiu-se a mistura resultante, três vezes, com acetato de etilo. A secagem sobre sulfato de mag nêsio, a filtração e a concentração' in vácuo originaram um ôleo. A destilação sob vazio (170 C (forno de Kugelrohr), 1,0 Torr) originou um ôleo incolor (3,45g; rendimento de 59%): RMN-^H: 7,34-6,98 (m, 9H), 4,46 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,93-2,87 (m, 2H), 2,02-1,59 (m, 5H), 1,39-125 HR-MS: Cale.: 313,1478; Encontrado: 313,1479; (m, 2H); Anal. Cale.: para C20H24FNO: C,76,65, H,7,72, N,4,47; Encontrado: C,77,27, H,7,69, N,4,45. ' EXEMPLOS 140 a 180
Os Exemplos 140 a 180, indicados nos Quadros 9-11, foram ou podem ser realizados utilizando o procedimento descrito no Exemplo 139, utilizando os halogenetos de aralquilo ou os ha-logenetos de alquilo e as l-aralquil-4-hidroximetilpiperidinas apropriados. *·*/...
Εχ.
No. 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 165Α 165Β 5ι ^2 Notes 4-F 4-F 4-CH30 H a 4-C6H5 H b 4-t-C4H9 H c 4-F 4-C6H5 d H H e 4-C02CH3 H f 4-F H 4-N02 H 4-CF3 H 4-C1 H 4-CH3 H 4-CN H 4-F 4-CH3 4-F 4-N02 4-F 4-CF3 4-F 4-OCH3 4-F 4-OSi(t-Bu)Me2 4-F 4-NHAc 4-F 4-N02 4-F 3, 4-(OCH3)2 4-F 3, 4-Cl2 4-OCH3 4-F 4-OSi(t-Bu)Me2 4-F 4-OSi(t-Bu)Μβ2 H 4-NHAC 4-F 4-F 4-C1 4-C1 4-C1 -44-
Quadro 9 (continuação)
Notas: (a) ΕΜΝ^Η: 7,32-7,22 Cm, 7H) , 6,87 (d, 2H, J=7), 4,42 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,28 (d, 2H, J=6) , 2,88 (for d, 2H, J=ll), 2,00-1,22 (m, 7H); HR--MS: Cale.: 325,2041; Encontrado: 325,2046. (b) 1001-½: 7,61-7,23 (m, 14H) , 4,53 (s, 2H) , 3,48 (s, 2H), 3,35 (d, 2H, J=6) , 2,29-2,86 (m, 2H), 2,01-1,26 (m, 7H)? HR-MS: Cale.: 371,2249; Encontrado: 371,2245. (c) 1001-½: 7,38-7,23 (m, 9H) , 4,46 (s, 2H) , 3,48 (s, 2H), 3,31 (d, 2H, J=6), 2,91-2,86 (m, 2H), 2,02-1,26 (τη, 7H) , 1,31 (s, 9H) ; MS: 351. (d) RMN-1H: 7,64-6,96 (m, 13H) , 4,45 (s, 2H) , 3,53 (s, 2H) , 3,32 (d, 2H, J=6) , 2,96-2-,89 (m, 2H) , 2,05-1,21 (m, 7H), HR-MS: Cale.: 389,2155; Encontrado: 389,2158. (e) RMN-·1 H: 7,34-7,21 (m,110H), 4,50 (s, 2H) , 3,48 (s, 2H), 3,32 (d, 2H, J=7), 2,91-2,84 (m, 2H) , 2,00-1,24 (m, 7H); HR-MS: Cale.: 295,1936; Encontrado: 295,1936. (f) RMN-XH: 8,05-7,99 (m, 2H), 7,42-7,22 (m, 7H), 4,52 (s, 2H), 4,19 (d, 2H, J=6), 3,52 (s, 2H), 3,41 (s, 3H) , 2,96-2,90 (τη, 2H) , 2,06-1,34 (m, 7H) ; HR-MS: Cale.: 353,1991; Encontrado: 353,1987.
QUADRO' 9 A
Εκ.
No. ' R4A 165C 4-C1 ' a'C5Hll 165D 4-F -~C6H13 QUADRO' '10
Ex. NO. Ar . I Notas 166 3,5-diraetilisoxazol-2-metilo C6H5 a 167 4'f-C6H4 4-(C5H4N) b 168 3-(C5H4N) C6H5 c 169 2-quinolinilmetilo C6H5 d 170 -¾1 U 1 2-(C5H4N) e 171 4-F-C6H4 2-(C10H7) £ 172 4-f-C6H4 i-(c10h7) g 173 4-F-C6h4 4-(C6H5)C6H4 h Notas; (a) RMN-1H: 7,32-7,21 (m, 5H) , 4,43 (s, 2H), 3,48 (s, 3,24 (d, 2H, J=6), 2,88 (br d, 2H, J=12), 2,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,15-1,22 (m, 7H); MS: 315. (b) RMN-1H; 8,53 (d, 2H, J=6), 7,33-7,24 (m, 4H), 7,02 (t, 2H, J=9), 4,45 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,31 (d, 2H, J=6), 2,84 (br d, 2H, J=ll), 2,05-1,26 (m, 7H); HR-MS: Cale.; 314,1794; Encontrado; 314,1794. -46- / (c) RMN-1H; 8,56-8,52 Cm, 2H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,32- ". -7,20 (m, 6H), 4V50 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,34 (d, 2H, J=6), 2,83 (br d, 2H, J=12), 2,04-1,20 (m, 7H); HR-MS: Cale.: 296,1888; Encontrado: 296,1886. p.f. 75°-77°C ; RMN -XH: 8,19- -7,22 (m, 11H) , 4,79 (s, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 3,43 (d, 2H, J=6) , 2,94-2,88 (m, 2H) , 2,03-1,24 (m, 7H) ; MS: 346. RMN- 1H: 8,55 (d, 1H, J= 4), : 7,68- 6,97 (m, 7H), 4,45 (s, 2H), 3,63 (S, 2H) , 3,31 (d, 2H, J=6) , 2,93-2,87 (m, 2H), 2,12 -1,29 (m, 7H) ; HR-MS: Cale.: 313,1716;
Encontrado; 313,1716. (f) p.f. 77,5°-78,5°C; RMN-½: 7,83-7,73 (m, 4H) , 7,51--7,40 (m, 3H), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,07-6,96 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,31 (d, 2H, J=6), 2,96--2,90 (m, 2H), 2,66-1,21 (m, 7H); HR-MS: Cale.: 363,1999; Encontrado; 363,2000. (g) RMN-1H: 8,33-8,28 (m, 1H), 7,86-7,71 (m, 2H), 7,54--7,25 (m, 6H), 7,07-6,95 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,29 (d, 2H, J=6), 2,97-2,91 (m, 2H), 2,09--1,98 (m, 2H), 1,74-1,57 (m, 3H), 1,36-1,16 (m, 2H) ; HR-MS: Cale.: 363,1998; Encontrado: 363,1999. (h) R]yiN-1H: 7,64-6,96 (m, 13H) , 4,45 (s, 2H) , 3,53 (s, 2H), 3,32 (d, 2H, J=6), 2,96-2,89 (m, 2H) , 2,05-1,21 (m, 7H), HR-MS; Cale.: 389,2155; Encontrado: 389,2158. ' QUADRO’ 11
Ex. No. R1 . m n . Notas 174 H 3 0 a 175 H 3 1 b 176 H 4 1 c 177 H 5 1 d 178 4-t-C4H9 1 2 e 179 4-F 1 2 f 180 4-F 1 0 g Notas: (a) RMN-1H: 7,33-7,16 (m, 10H) , 3,48 2H, J=6), 3,33-3,21 (m, 1H), 2,80 2,33-1,50 (m, 8H): HR-MS: Cale.: do: 309,2101. (s, 2H), 3,43 (t, -264 (m, 4H), 309,2092; Encontra Cb) RMN-1H: 7,32-7,16 (m, H, J=7), 3,25 (d, 2H, 2,68 (t, 2H, J=8), 2, 323,2249,* Encontrado: 10H), 3,49 J=7), 2,90 04-1,24 (m, 323,2249. (s, 2H), 3,39 (t, (br d, 2H, J=ll), 9H); HR-MS: Cale.: (c) RMN-^H: 7,32-7,15 (m, 2H, J=6), 3,23 (d, 2H 2,62 (t, 2H, J=7), 2, 337,2406; Encontrado; 10H), 3,48 , J=6), 2,88 00-1,21 (to, 337,2407. (s, 2H), 3,40 (t, (br d, 2h, J=12), 11H), HR-MS: Cale.
Quadro 11 (continuação) (d) RMN-1H: 7,34-7,12 (iri, 10H) , 3,49 (s, 2H) , 3,38 (t, 2H, J=6) , 3,23 (d, 2H, J=6) , 2,91-2',86 (br d, 2H, J=12), 2,60 (t, 2H, J=7), 2,01-1,22 (m, 13H); HR-MS: Cale.; 351,2562; Encontrado; 351,2562. (e) (f) (g) RMN- hl: 7,39-7 ,23 (m, 9H) , 4,45 (s, 2H) , 3,49 (t, 2H, J=6) , 3,48 (s, 2H) , 2,88—2, 82 (m, 2H) , 1,99-1,21 (m, 9H) , 1,31 (s, 9H) : MS; 365. RMN- 1H; 7,32-7 ,26 (m, 7H) , 7,06 -6,97 (m, 2H), 4,44 (s, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 3,48 (t, 2H, J: =6) , 2,89-2,83 Cm, 2H) , 1,94- 1,22 (m, 9H) . p.e. 153 °C (0, 8 Torr); RMN- 1H: 7,34-7 ,23 (m, 7H), 7,05 -6,97 (m, 2H) , 4,49 (s, 2H) / 3,49 (s, 2H) , Γ 3,45-3,38 (m, 1H), 2,78-2,70 (m, 2H), 2,20-1,63 (m, 6H); HR-MS; Cale.; 299,1685; Encontrado; 299,1679. • EXEMPLOS 181 a' 205
Os Exemplos 181 a 205 indicados nos Quadros 12-a 14, foram ou podem ser realizados de acordo com o método descrito para o Exemplo 133, utilizando o acido apropriado. QUADRO 12
Quadro 12' (continuação)
Ex. NO. R1 · R2 . HX . Notas 181 4-F H maleato a 182 4-CH3Q H maleato b 183 4-C,Hj- H 6 5 maleato c 184 4-t-C4H9 H HC1 d 185 Η H HC1 e 186 4-C02CH3 H HC1 f 187 4-F 4-CQ2CH3 HC1 g 188 4-F 4-C1 HC1 h 189 4-F 4-QH HC1 i 190 4-F 4-QCH2Ph HC1 j Notas: Ca) p.f. 115°-116°C; Anâl. Cale.: C,67,12; H,6,57; N,3,26; Encontrado: C, 67,05; H,6,41; N ,2,98. (b) p.f. 930^95°C; Anal. Cale.: C,68,01; H ,7068; N /3,17; Encontrado: C,6 7,7 6; H ,6,87; N,3,25. (c) p.f. 113°-119°C; Anal. Cale.: C,72,58; H,6,85; N,2,82; Encontrado: C, 72,33; H,6,92; N ,3,06. £ Contém (d) 0,5 H20 J. p.f. 186°-188°C; Anal. Cale.: C,74,30; H, 8,83; N,3,61 Encontrado: C,73,60; H ,8,62; N,4,18. (e) p.f. 158°-160°C; Anal. Cale.: C,72,38; H,7,90; N,4,22 Encontrado: C,72,21? H í ,7,74; N,4,47 « (f) p.f. 169°-170°C; Anál. Cale.; C,67,42; H,7,72; N,3,57
Encontrado: C,66,94; H,7,34; N,3,53. (g) p.f. 188°-189°C; Anal.: Cale. para C22H27C1FN03: X- -5 α- Quadro 12 (continuação) (h) (i) tj) C,64,78, H,6,67, N,3,43; Encontrado; C,64,83; H,6,96, N,3,33. p.f. 181°-183°C; Anal.: Cale. para C2oH24C^2FNO: C,62,50f H,6,29, N,3,64; Encontrado; C,62,95, H,6,23, N,3,83 . p.f. 134°-135°C; Anãl.; Cale. para HC1: C,65,66, H,6,89, N,3,83; Encontrado; C,65,75; H,7,02, N,3,77.p.f. 182°-184°C; Anãl.: Cale. para c27H30FNO2’HCl:C,71,12, H,6,85, N,3,07; Encontrado; C,71,25, H,6,96, N, 3,05, QUADRO 13
ArCH2OCH2
N ΓΗΧ EX.
No. AR 191 3,5-dimetil isoxazol -2-il-metilo 192 4-FC6H4 193 3-(C5H4N) 194 2-quinolinilmetilo 195 4-FC6H4 196 4-FC6H4 197 4-Fc6H4
Ar1 : ΉΧ ' No't< C6H5 maleato a 4-(C5H4N) maleato b C6H5 maleato c C6H5 HCl d 2-(c1oH7) HC1 e 1-(C10H7) HCl f 4-(C6H5)C6h4 HCl g .-51- ο .-51- ο Ú .¾ N,6,51; ,6,79;
Quadro 13 (continuação)
Notas; (a) p.f. 131°-132°C; Anal. Cale.? C,64,17; H,7,02; N,6,51; Encontrado: C,64,39; H,6,98; N,6,63. (b) p.f. 96°-102°C; Anal. Cale.: C,64,17; H,6,32; Encontrado: C,63,96; H,6,14; N,6,25. (c) p.f. 68°-73°C; Anãl. Cale.: C,66,97; H,6,84; N Encontrado: C,65,18; H,6,76; N,6,52. (d) p.f. 169°-171°C; Anãl. Cale.: C,72,14; H,7,ll; N,7,32; Encontrado: C,72,24; H,7,21; N,6,96. (e) p.f. 172°-173°C; Anãl. Cale.: ¢,72,08,- H,6,81; N,3,50; Encontrado: C,71,97; H,7,10; N,3,75. (f) p.f. 175°- 176°C; Anãl Cale. : C,72, 02; H,6,81 N,3,50; Encontrado: C ,72,17; H,7,11 ; N,3,58. (g) p.f. 195°- -196°C. QUADRO 14 O P^Ph • HX • m ™n Ex. No. . m . n „ P - . HX 198 H 3 0 1 maleato 199 H 3 1 1 maleato 200 H 4 1 1 HCl 201 H 5 1 1 HC1
Notas a b c d
Quadro' 1'4' (continuação) 202 . 4-F 1 2 1 HG1 203 4-F 1 0 1 HCl 204 4-F 2 0 1 HC1 205 4-F 1 1 1 Fumarato Notas: (a) p.íi 94P-96°C; Anãl. Calc,; 0,70,57; H,7,34; N,3, (b) Encontrado; C p.f. 85°-87°C ,70,68; ; Anãl. H, 7,55; N,3,43. Calc.; 0,71,05; H,7,57; N,3 (c) Encontrado; C p.f. 125°-127 ,70,72; H,7,31; N,2,99. °C; Anãl. Calc.: 0,73,87 '? H,8,63; N,3,75; Encontrado; 0,73,62; H,8,49; N, 3,8 4 . (d) Anãl. Calc.: 0,74,30 ; H,8,83; N,3661; Encontrado (e) 0,74,13; H,9, p.f. 146-148° 15; N,3 C; Anãl ,52. . Calc.; 0,67,95; H,6,90; N,4,17; Encontrado; 0,67,59; H,6,93; N,3,69. EXEMPLO 206
Maleato de l-benzil-3-
Seguindo o procedimento do Exemplo 139, fez-se reagir o brometo de 4-fluorobenzilo com a l-benzil-3-(Mdroximetil)-pi peridina para se obter a l-benzil-3- (4 ’-f luorobenziloximetil) -pi peridina.
Seguindo o procedimento do Exemplo 133, converteu-se a piperidina anterior no seu maleato; p.f,; 1270-129°C; Anãl, calc. para C^H^ENO,.; 0,67,12; H,6,57; N,3,26; Encontrado; 0,66,66; H, 6,53; N, 3,42. • EXEMPLO 207 cloridrato de 1-benzi 1-2- (4' -flúorofenoximetil') piperidina
Seguindo o procedimento do Exemplo 139, fez-se reagir o brometo de 4-fluorobenzilo com a l-benzil-2-(hidroximetil)piperidina para se obter a l-benzil-2-(41-fluorofenoximetil)-pipe ridina.
Seguindo o procedimento do Exemplo 133, converteu-se a piperidina anterior no seu cloridrato; p.f.; 141v-142 C;' Anãl. Cale. para C2qH2^C1FN0: 0,68,66; H,'7,20; N,4,.0Ò; Encontrado: C,68,46; H, 7,45; N,4,ll. EXEMPLO 208
I 4- (4 -fluorobenziloximetil) piperidina
Dissolveram-se 15,2g (48,6 mmoles) de l-benzil-4-(4'--fluorobenziloxi)piperidina e 4,5 ml (58 mmoles) de cloroforma-to de metilo em 150 ml de benzeno e agitou-se a solução resultante â temperatura de refluxo durante 16,5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até â temperatura ambiente e eliminou-se o dissolvente num evaporador rotativo. A destilação sob vazio O O ® (p.e.: 163-174 C, 0,9 Torr) originou l-carbometoxi-4-(4 -fluorobenziloximetil) piperidina sob a forma de um õleo incolor (13,3g); Anãl. Cale. para C^H^FNC^: C,64,04; H,7,17? N,4,98; Encontrado: C,64,08; H,7,46; N,5,28.
Dissolveram-se 13,3g (47,3 mmoles) do carbamato anterior e 35g (625 mmoles) de hidroxido de potássio em uma mistura de 30 ml de agua e de 120 ml de metanol. Agitou-se a mistura a temperatura de refluxo durante 2Q horas. Concentrou-se a mistu- ο -54- ο -54- ρ ra reaccional' ϊη: vácuo ap6s arrefecimento atê â temperatura ambiente» Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo; lavou-se a solução orgânica com ãgua três vezes, e depois, com uma solução saturada de cloreto de sódio. A secagem sobre sulfato de magnésio, a filtração e a eliminação do dissolvente ia vácuo origina ram um oleo. A destilação sob vazio (p.e.s 116°-127°C, Q,4 Torr)
I originou 4- (.4 -f luorobenziloximetilpiperidina) , sob a .forma de um oleo incolor*(10,2g; rendimento de 87%); Anal, Cale, para C13H18FNO; c'69'93' H,8,13; N,6,27; Encontrado; C,70>11; H,7,85; N, 6,25. EXEMPLQg 209 a 290
Os Exemplos 209 a 290 foram ou podem ser realizados de acordo com o processo descrito no Exemplo 208, utilizando os derivados 1-benzilpiperidina apropriados. ,.« _/». ·
Ri — I—
NH m n Ri 1 1 4-F 0 1 4-F 1 1 4-F 0 1 3-F 0 2 2-F 0 1 2,3,4,5,6-F5 0 1 4-C1 0 1 3-C1 0 1 2-C1 0 1 4-N02 0 1 3-NO3 0 1 2-N02 0 1 4-CF3 0 1 3-CF3 0 1 2-CF3 0 1 4-NHCH2Ph 0 1 3-NHCH2Ph 0 1 4-OCH3 0 1 3-OCH3 0 1 2-OCH3 0 1 3, 4-CI2 0 1 4-SCH3 0 1 3-SCH3 0 1 4-S02CH3 0 1 3-S02CH3 0 1 2-SO2CH3 0 1 · 4-Br
Εχ. NO. m η Ri 233 0 1 3-Br 234 0 1 2-Br 235 0 1 3, 4-F2 236 0 1 4-S(0)CH3 237 0 1 3-S(0)CH3 238 0 1 4-OSi(t-Bu) (CH3)2 239 0 1 3-OSi(t-Bu)(CH3)2 240 0 1 3, 4-(0CH3)2 241 0 1 4-CH3 242 0 1 3-CH3 243 0 1 4-Br, 3-OCH3 244 0 1 4-OCH3, 3-Br 245 0 1 4-F, 3-N02 246 0 1 4-ET 247 0 1 3-ET 248 0 1 4-Pr 249 0 1 3-Pr 250 1 1 3-F 251 1 1 2-F 252 1 1 4-F 253 1 1 2,3,4,5, 6-F5 254 1 1 4-C1 255 1 1 3-C1 256 1 1 2-C1 257 1 1 4-N02 258 1 1 3-N02 259 1 1 2-N02 260 1 1 4-CF3 261 1 1 3-CF3 262 1 1 2 “CF 3 263 1 1 4-PhO » »
Ex.
No. m n 5 265 1 1 4-OCH3 266 1 1 3-OCH3 267 1 1 2-OCH3 268 1 1 3, 4-CI2 269 1 1 4-SCH3 10 270 1 1 3-SCH3 271 1 1 4-S02CH3 272 1 1 3-S02CH3 273 1 1 2-so2ch3 274 1 1 4-Br 15 275 1 1 3-Br 276 1 1 3, 4-F2 277 1 1 4-S(0)CH3 278 1 1 3-S(0)CH3 279 1 1 4-Ph 20 280 1 1 3-Ph 281 1 1 3,4-(OCH3)2 282 1 1 4-CH3 283 1 1 3-CH3 284 1 1 4-Br, 3-OCH3 25 285 1 1 4-OCH3, 3-Br 286 1 1 4-F, 3-N02 287 1 1 4-PhCO 288 1 1 3-PhCO 289 1 1 4-PhCH20 30 290 1 1 3-PhCH20
• EXEMPLO 291
Cloridrato de' Γ-benz iT-4- (2 ' - 6 "- f luorobenzotlazolil) -oxfmetii-piperidina
Suspendeu-se 0,33g (dispersão a 6Q% em oleo; 8,2 mmo-les) de hidreto de sodio em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro, sob atmosfera de azoto, com agitação. Adicionou-se gota a gota, uma solução de l,40g (6,83 mmoles) de l-benzil-4-hidroximetilpi_ peridina em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro. Adicionaram-se l,28g (6,84 mmoles) de 2-cloro-6-fluorobenzotiazol, em porção única, e aqueceu-se a mistura reaccional â temperatura de reflu xo durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura até â temperatura ambiente e adicionaram-se 20 ml de agua, lentamente. Três ex-tracções com acetato de etilo, secagem das camadas orgânicas, reunidas, sobre sulfato de magnésio, filtração e eliminação do dissolvente' in vácuo originaram o composto sob a forma de um solido amarelo (l,81g; rendimento de 74%).
Dissolveu-se o composto em éter dietílico e tratou-se com uma solução de cloreto de hidrogénio 1M em 5,7 ml (.5-7 mmo les) de éter. Filtrou-se o precipitado obtido e lavou-se com abundantes quantidades de éter dietílico. A secagem in vácuo deu o cloridrato. de l-benzil-4- ; (21-(6"-fluorobenzotiazolil)-oximetilpiperidina, sob a forma de um sõlido branco (l,75g;. rendimento, de 95%); p,f,: 201o--203°C; Anal. calc. para C2qH22_FN02&.HC1; C,61,14; H, 5,64; N, 7,13; Encontrado; C, 61,15; H, 5,72; ’N, 6,93, EXEMPLOg 292' a 308 . Os Exemplos 292 a 308 .foram ou podem ser preparados,
de acordo com o método descrito no Exemplo 291, utilizando o ha logeneto de heteroarilo apropriado è/ou preparando, o sal de adi çao de acido apropriado. Podem utilizar-se N,N-dimeti1£ormami-da, Ν,Ν-dimetilacetamida ou N- metilpirrolidona nos casos em que são necessárias temperaturas mais eleyadas» í e «/ e « «
Εχ. Νο. ÍU Ar Ar1 HX Notas 291 1 6-fluorobenzotlazol- Pb HC1 201-203 292 0 -2-ilo 6-fluorobenzotiazol- Ph HC1 b 293 0 -2-ilo benzotiazol-2-ilo Ph HC1 c 294 1 benzotiazol-2-ilo Ph HC1 d 295 0 2-pirimidilo Ph 296 1 2-pirimidilo Ph 297 0 2-pirimidilo Ph 298 1 2-piridilo Ph 299 0 2-tiazolilo Ph 300 1 2-tiazolilo Ph 301 0 2-imidazolilo Ph 302 1 2-imidazolilo Ph 303 0 2-oxazolilo Ph 304 1 2-oxazolilo Ph 305 0 2-benzimidazolilo Ph 306 1 2-benzimidazolilo Ph 307 0 2-quinolinilo Ph 308 1 2-quinolinilo Ph Notas (a) (b) • ψ p.f . p.f. 201°-2Q3°C 51°-53°C. Anal,; Cale, para c9H19FN 20S,HC1; C,60,23, Η, 5,32, Ν,7,39; Encontrado; C, 59,97 , Η,5,35 , Ν, 7,32
Quadro 16 (Continuação) (c) p.f. 203-204°C. Anal.; Cale. para ^9^0^2^’HC1: C,63,23, H,5,87, N,7,76; Encontrado; C,63,31, H,6,01, N,7,54
Cd) p.f. 193°-198°C. Anâl.; Cale para c2oH22N2Q5*HC1; C,64,Q7, H,6,18, N,7,47; Encontrado; C,64,15, H,6,01, N,7,26. EXEMPLO 3Q9
Clorldyato: de 1- (2'-pfridilmetjl) -4- (,4 " -flúorObenzilQxfme t j 1) --plperidina
Seguindo o procedimento do Exemplo 133, tratou-se a 1-(21-piridilmetil)-4-(4”-fluorobenziloximetil)-plperidina com cloreto de hidrogénio anidro em êter para se obter o composto em título, sob a forma de um solido gomoso; HR-MS; Cale.; 313,1716; Encontrado; 313,1716. ' EXEMPLO 310 ' l-benzil-4- (2'1 -naftjloximet 11) -plper'i'd'ina Parte' A;' 1 -benzoll-4-hi'd'rOXime tilpiperidina
Adiciona-se, gota a gota, uma. solução de 0,95ml (2M,1,9 mmoles) de boro-hidreto de lítio em tetra-hidrofurano a ma solução de lg (3,8 mmoles) de l-benzoilpiperidina-4-carboxilato de etilo em 10 ml de tetra-hidrofurano, com agitação e sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura reaccional durante 18 horas, verteu-se em agua e extraia-se, três vezes, com acetato de etilo.
Secaram-se as camadas orgânicas, reunidas sobre sulfato, de magnésio, filtraram-se e concentraram-se in vácuo, A cromatografia em coluna (acetato de etilo) originou 522 mg (R£=0,14). de 1-ben zoil-4-hidroximetilpiperidina, sob a forma de um .solido; p,f,; 85°-87°C; ΗΜΝ-^Ή (CDC13, 2Q0 MHz) ;· 7,45-7,35 Cm, 5H) , 4,8-4,6 (m, 1H) , 3,9-3,7 (m, 1H) , 3,5 (.br S, 2H) , 3,2-3,6 (m, 3H) , 2,25 (br s, 1H), 2,0-1,6 (m, 3H), 1,4-1,0 (m, 2H); HKMS; Calculado para C^H^NC^: 219,1259; Encontrado; 219,1245, I .... .... ' Parte B; l-benzoil-4-(2 -naftiloximetfl)-pjperidina
Agitou-se â temperatura de refluxo, durante 1 hora, uma mistura do composto da Parte A, 5 ml de cloreto de tionilo e 40 ml de clorofórmio. Depois, eliminou-se o dissolvente' in ‘ vácuo para se obter a l-benzoil-4-clorometilpiperidina, impura.
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,7g (4,8 mmoles) de 2-naftol em tetra-hidrofurano a uma suspensão de 0,23g de hidreto de sódio (50% em Slèo, prê-lavado com hexano) em 20 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Agitou-se a mistura reaccional a temperatura ambiente durante 30 minutos e depois, adicionou-se, gota a gota, uma solução: do cloreto impuro em 5 ml de N,N-dimetilforma-mida. Agitou-se a mistura reaccional â temperatura de refluxo durante 24 horas. Destilou-se o dissolvente in Vacuo; retomou-se o resíduo com agua e extr.alu-se, três vezes, com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas, reunidas, sobre sulfato de maghi sio, filtraram-se e concentraram-se' in' Vacuo. A cromatograf ia em coluna (acetato de etilo;hexano; 3;7) originou 350 mg de 1-benzo!1 -4-(2 -naftiloximetil)-piperidina; p.f,; 11Q°-113°C; rmn-^h (CDC13, 200 MHz); 7,7 :(m, 2H) , 7,5-7,2 (m, 1QH), 4,8 (br s, 1H) , 4,0 (br d, 2H, J=8), 3,Q (m, 3H), 2,3-1,3 (m, 5H) ; Anal,; Cale. para C23H23NO2'0.5^0; C,77,94, H,6,77, N,3,96; Encontrado; .'"-63 ί >/ 0,77,94, 78,07, Η,6,87, 6,93, N,4,42, 4,37.
Parte 'Cf l-benzil-4- (2 1 -haftflaxfmetf 1) -piperidina
Agitou-se â temperatura de refluxo durante 5 horas, uma mistura do composto da Parte B, 0,41 ml de hidreto de alumínio e .litro (1,0 % em tetra-hidrofuranp; Q,41 mmole) e 20 ml de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a mistura reaccional atê a temperatura ambiente; diluiu-se com excesso de acetato de eti-lo e agua. Separatam-se as fases; extraiu-se a fase aquosa, duas vezes, com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas, sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se in vácuo. A cromatografia em coluna (acetato de etilo: hexanos; 1:1) originou o composto em titulo que se mostrou idêntico ao produto do Exemplo 126.
Os Exemplos 311 a 315 podem realizar-se, de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos 68, 91, 139, 208, 309, 310. ou qualquer sua combinação (Quadro 17). QUADRO 17
Ex.4f: i—1 tól in n s2 Notas 309 4-F 1 1 2'-piridilmetilo 311. 4-F 1 1 ciclohexilo a 312 4-F 1 1 hexilo b 313 4-F 1 1 (CH2)3Ph c 314 4-F 1 :.i CH^Cí^C (CH-ç) 9 d 315 4-F 1 Q CH0Ph e 64-
Quadro· 17 (continuação)
Notas de fim de pãg. para o Quadro 17 (a) HX=HC1; Anal.: Cale para C20H3()FNQ-HC1: 0,67,49, H.8,78, N,3,94; Encontrado: C,67,37, H,8,71, N,4,13, (b) HX-HC1; p.f. 158°-16Q°C; Anál.; Cale para C19H3()ENQ-HC1: C,66,36, H,9,Q9, N,4,Q7; Encontrado; C,66,66, H,9,17, N,4,17. (c) HX=HC1; p.f. 146°-149°C; Anal.; Cale para C22H28ENO-HC1:C,69,92, H,7,73, N,3,7'l; Encontrado: C,69,90,69,89, H,7,97,7,91, N,2,02,2,14. (d) HX=HC1; Anal.: Cale para ci8H26PN0~HC1:G'65'94' H,8,3Q; N,4,27; Encontrado; 0,65,26,65,12, H,8,09, 7,79, N,3,75,3,88.
Ce) HX=HC1; Anãl.: Cale para ci9H22^N0HHClíC'67'95' H,6,90; N,4,17; Encontrado; C,67,36,67,59, H,6,78,6,93, N,3,74,3,69.
Utilidade Farmacêutica
Os compostos da presente invenção e os seus sais acei tãveis sob o ponto de vista farmacêutico possuem propriedades psicotropicas, particularmente actividade anti-psicõtica de lon ga duração com actividades antagónicas selectivas do receptor sigma e sem os efeitos secundários das perturbações típicas do movimento dos agentes anti-psicôticos, convencionais anta.gõni-cos do receptor da dopamina. Estes compostos podem ser também úteis para tratar psicoses induzidas por medicamentos causadas por determinados agentes psicotomimeticós, tais como a fenci-clidina (PCP), e.são também utilizados como agentes anti^-disci nêticos. Ίϊϊ Yitro
Ensaio de Ligação' ao' Receptof gigma
Sacri£icaram-se por decapitação cobaias machos Hartley (250 a 300g, Charles River). Prepararam-se as membranas cerebrais pelo método de Tam £ ProCY NatlY AcadV Sei'.' USA/' 80 (1983) 6703--6707 £. Homogeneizaram-se todos os cérebros (20 segundos) em 10 'vol. (vol/peso) de sacarose O,34M arrefecida por gelo com um Polytron Brinkmann (regulação 8). Centrifugou-se o homogeneizado a 920:x g durante 10 minutos. Centrifugou-se o sobrenadante a 47000: x g durante 20 minutos. Ressuspendeu-se o agregado de membranas resultante em 10 vol. (vol-ioriginal/peso) de Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) e incubou-se â temperatura de 37°C durante 45 minutos para degradar e dissociar os ligandos de ligação endõgenor. = Depois, centrifugaram-se as membranas a 47000 x g durante 20 minutos e ressuspenderam-se em Tris-HCl 50 mM (50 ml por cérebro).
Incubaram-se alíguotas de 0,5 ml da preparação membra- nosa com medicamentos não marcados, (+)-/* H"7SKT 10047 lnM em
Tris-HCl 50 irtM (pH 7,4), em um volume final de 1 ml. Mediu-se a
ligação não especifica na presença de (+)-SKF 10047 10 jM. A 3 constante de dissociação aparente (k^) para (+)-£ H 2$KF 10047 e 50 nM. Apos 45-minutos de incubação â temperatura ambiente, filtraram-se as amostras rapidamente através de filtros de vidro Whatman GF/G, sob pressão negativa, e lavaram-se, 3 vezes, com 5 ml de um tampão Tris arrefecido com gelo.
As CI5Q foram calculadas a partir das curvas "log--logit". Os Ki aparentes foram calculados a partir da equação; Ki=ci50// 1-:-4 (L/K^) J (4), em que o símbolo L representa a concentração do radioligando e o símbolo representa a sua cons- -66 tante de dissociação.. Os dados apresentam-se no Quadro I, Ligação do' Receptor Dopamina
Prepararam-se as membranas do tecido estriado de co-baiãs pelo método descrito para a. ligação do receptor sigma. De pois, ressuspenderam-se as membranas em Tris HCl 50 mM C9 ml por cérebro).
Incubaram-se alíquotas de 0,5 ml da preparação de membranas com fãrmacos não marcados e espiperona £ E J 0,15 nM em um volume final de 1 ml contendo Tris-HCl 50 mM, Nacl 120 mM e MgC^ lmM (pH 7,7). Mediu-se a ligação não específica na presença de (+)-butaclamol 100 nM. Apôs 15 minutos de incubação a temperatura de 37°C, filtraram-se as amostras, rapidamente, através de filtros de vidro Whatman GF/G, sob pressão negativa, e lavaram-se, três vezes, com 5 ml de vim tampão de ligação, arre fecido com gelo. Os dados indicam-se no Quadro I.
Os dados do Quadro I indicam que o haloperidol, um fãr maco anti-psicético típico, possui potente afinidade de ligação para ambos os receptores sigma e dopamina. Este perfil de ligação do haloperidol reflecte a actividade terapêutica, assim como os efeitos motores secundários causados pelo antagonismo dos receptores da dopamina. Em contraste, os exemplos da presente invenção mostrados no Quadro I indicam potente e selectiva afinida de de ligação para os receptores sigma sem ligação aos receptores da dopamina ou possuem fraca ligação para os receptores da dopamina. Por conseguinte, estes compostos não são considerados como causadores dos sintomas extra-piramidais que são típicos no caso do haloperidol e de outros anti-psicoticos convencionais que são antagonistas, 'dos receptores da dopamina. -67-
Tn. Vivo
Agres são’ Induz ida por' Isolamento· nos' Burganhos
Este método, ê tema modificação do método de Yen et al« £ ArchY TntY Pharmacodyn,' 123 (1959) 179-185 J e Jannsen et ai* £'J. Pharmacol'. ExpV Ther.'129 (.1960) 471-475£/* Utilizaram--se murganhos machos Balb/c (Charles River). Após 2 semanas de isolamento em gaiolas de plástico (.29,2 x 14,6 x 15,2 cm) (11,5 X 5,75 x 6 polegadas), seleccionaram-se os murganhos para a agressão colocando um murganho normal alojado em grupo sozinho numa gaiola, com isolamento durante um máximo de 3 minutos. Os murganhos isolados que não atacaram consistentemente um intruso foram eliminados da colónia. O teste dos medicamentos efectuou-se por meio do tratamento dos murganhos isolados com fãrmacos do teste ou fárma-cos convencionais. Quinze minutos após a dosagem com medicamentos por via oral (p.o.), retirou-se um murganho isolado da sua gaiola e colocou-se na gaiola do outro isolado. A classificação baseou-se numa resposta sim ou não para cada par. Deixou-se pas sar um máximo de 3 minutos para um ataque e separou-se o par imediatamente após o ataque. A selecção da gaiola e dos murganhos .intrusos foi feita ao acaso para cada teste. Os murganhos foram tratados e testados, duas vezes por semana.com pelo menos um período de 2 dias de "depuração" entre os tratamentos.
Como se mostra no Quadro II, o haloperidol e os compostos dos Exemplos 68, 114, 134, 135, 136, 138 e 181 têm todos potentes actividades para inibição do comportamento agressivo induzido pelo isolamento, indicando actividades psicotrópicas. /-68- V:
Comportamento' 'de Rotação' dos' Ratos· Induzido' por ' (+j -N-aljlnor-metazocina
Utilizaram-se para cirurgia ratos machos Sprague-Daw-ley (CD/CR, Charles River), pesando cada um, 190 a 29Og, Com a finalidade de poupar, os neurônios não adrenêrgiccs, injectaram--se nos ratos 25 mg/kg de imipramina por via intraperitoneal (i.p.), 30 minutos antes da cirurgia. Anestesiaram-se os ratos com uma mistura, na proporção de 1:1,2, de xilazina;cetamina, administrada na dose de 0,1 ml/lOOg de peso do corpo, por via intramuscular (i.m.). Administrou-se uma solução de Ringers--Wydaze (100:0,01) para evitar a desidratação. Esgotou-se a do-pamina no tecido estriado direito por meio da injecçao da neuro toxina β-hidroxidopamina (6-OHDA) na substancia negra do hemisfério cerebral direito. Dissolveram-se 5 mg de 6-QHDA em 5 ml de uma solução de acido ascôrbico a 0,04% que foi desoxigenada com azoto. Injectaram-se 5 jil da solução de 6-OHDA na substancia negra através de uma agulha de calibre 26 durante um período de 5 minutos. As coordenadas da injecçao estereotâxica foram de -2,5 mm na parte posterior do bregma, -2,1 mm â direita da sutura mêdiosagital e -8,6 mm abaixo da superfície do crânio com a barra incisora colocada a +5,0 mm. A seguir â cirurgia, deixaram-se passar 10 dias para a recuperação, mantendo quatro animais por gaiola (45,0 L x 20,0 H x 26,0 W) com colchoes ΑϋΡΗΑ secos e com livre acesso a comida de roedores Rro-Lab e agua de sionizada. A seguir â recuperação, eliminaram-se as placas de madeira, os ratos foram alojados individualmente em gaiolas suss pensas e foram submetidos a uma dieta restrita, de maneira a que o seu peso nao excedesse 375g, Em cada caso, os animais fo-
.¾ ram submetidos a um ciclo, de 12/12 horas de luz/escuro tcom luz ãs 6:00 horas; sem luz âs 18:00 horas).
Determinaram-se a velocidade e a direcçao da rotação com monitores rotomêtricos Coulbourn Instruments. As rotações no sentido dos ponteiros do relõgio e sentido contrario ao dos ponteiros do relõgio foram registados com intervalos de 3Q-e 60 minutos. Examinaram-se os ratos para localização correcta da 'le são por meio do teste da actividade rotativa induzida por injec-çoes subcutâneas (s.c.) de 3,0 mg/kg de D-anfetamina SO^ e 4,0 mg/kg de (+)-N-alilnormetazocina £ (+)-SKF 10047J, respectiva-mente. Estes medicamentos foram administrados com a seguinte sequência: administrou-se a anfetamina 30 segundos antes do teste; sete dias. depois injectaram-se os ratos com O) -N-alilnormetazocina, 30 segundos antes do teste; apenas os ratos com uma veloci dade de rotação ipsilateral de 2,5 rotações por minuto ou mais, foram utilizados nos testes subsequentes.
Administrou-se metho.cel ^ ou os farmacos do teste, p.o., 20 minutos antes do teste. Administraram-se 4,0 mg/kg de (+)-N-alilnormetazocina, s.c., imediatamente antes do teste.
Os dados foram analisados por um teste de analise da variância estatística e fizeram-se comparações individuais de ca da dose do medicamento do teste com o controlo utilizando o teste da escala múltipla de Dunnett. Calculou-se a DE,-q com um teste de Litchfield e Wilcoxon, utilizando percentagens dos valores de controlo. Como se mostra no Quadro 11X, tanto o haloperidol como o composto do Exemplo 68 antagonizaram, potentemente, a rotação induzida pelo alucinogênio de sigma, N-alilnormetazocina, neste rato de experiência. /-70- 0 alncinagenio PCP tem também afinidade significati^ va para o receptor sigma (Tam,' Eur.’ Pharmaco 1,' j'09 (1985) 33--41) ,
Ex .mpl- Sigma Dopamin Haloperidol +++ + H 181 +++ + 68 +++ - 134 +++ - 181 +++ - 182 +++ - 198 +++ - 199 +++ - 135 +++ - 183 +++ - 192 +++ - 205 +++ + 193 +++ - 194 +++ - 309 +++ - 200 +++ - 84 +++ + 81 +++ - 69 +++ - 126 +++ - 114 +++ - 136 +++ - 137 +++ - 115 +++ - 203 +++ _ 195 +++ + 187 +++ - 196 +++ + 188 +++ - 197 +++ - 185 +++ - 189 +++ - 186 +++ - 190 +++ - 138 +++ +
QUADRO' II Τή Vivo
Exemplo Haloperidol 181 68 134 135 114 136 138
Inibição da Agressão induzida por
Isolamento......... +++ ++ +++ +++ +++ + ++ QUADRO "UI in vivo
Inibição da Rotação Induzida por (+) -N^-alil^ Exemplo ’ noimetazocina
Haloperidol +++ 6 8 ++
Formas de Dosagem A dose diária esta compreendida entre cerca de 1 mg e 2000mg. As formas de dosagem (composições) apropriadas para admi nistração deverão conter habitualmente 0,5% a 95% em peso de in<- grediente activo baseado no peso total da composição·. 0 ingrediente actiyo pode administrar-se,. por. via, o oral, em.formas de dosagem .sólidas, tais como capsulas, compri^ midos e pôs, ou formai de dosagem líquidas, tais como elixires, xaropes e suspensões; pode administrar-se, também, por via pa-rentêrica, em formas de dosagem liquidas esterilizadas,
As capsulas de gelatina contêm o ingrediente activo e veículos em .pó, tais como lactose, sacarose, manitol, amido, derivados celulósicos, estearato de magnésio, acido esteárico e similares. Podem utilizar-se diluentes semelhantes para pre-parar comprimidos. -Tanto os comprimidos como as capsulas podem preparar-se sob a forma de produtos de libertação retardada pa ra proporcionar a libertação continua do medicamento durante úm período de horas. Os comprimidos podem ser revestidos de ' açúcar ou de película para mascarar qualquer gosto desagradável e para proteger os comprimidos da atmosfera ou com revesti mento entérico para desintegração selectiva no tracto gastroin testinal.
As formas de dosagem líquidas para administração, oral podem conter agentes corantes e agentes correctiyps do sabor para aumentar a aceitação dos doentes.
Em geral, a água,· um óleo apropriado, uma solução de cloreto, de sódio, dextrose aquosa (glucose), e soluçóes açucaradas apropriadas e glicois, tais como propilenoglicol ou polie tilenoglicois, são veículos apropriados para as soluçóes paren tericas. As soluçóes para administração parentêrica contêm, de preferência, um sal do ingrediente activo, solúvel na aqua, agentes estabilizantes apropriados e, eyentuaímente, substâncias tampões. Agentes anti-oxidantes, tais como bissulfito de sódio, -74- sulfito de sõdio ou ácido escõrbico, isolados ou .combinados sao agentes estabilizantes apropriados, Também se utilizam o acido cítrico e os seus sais e o sal de sõdio do EDTA,
Como complemento, as .soluções parentéricas podem conter agentes conservantes, tais como cloreto de benzalcõnfo, me-til- ou propilparabeno e clorobutanol,
Os veículos-farmacêuticos apropriados egtao descritos a em Remington1s Pharmaceutical Sciences, 17 edição, 1985, A. Osol, um texto de referência,,clâssico" neste campo.
Utilidade Agr ícola
Os compostos da presente invenção.. sao. úteis como agen tes de controlo nas doenças das plantas. Sao eficazes no con-trolo de um largo espectro de doenças das plantas, particularmente agentes da patogênese foliar de plantas ornamentais, culturas de legumes, searas, cereais e arvores de fruto, tais como PUCCinla recôndita, Ery&iphe c i chor a'c'e ar um, Erysiphe graminis, Venturia inaequaiis,' Cercospora arachidicola, Hònjlittia' fructi-co'la,' Rhizoctonia' soiani,’ Fyricularia oryz'ae, Botrytis' cinerea, CercospOridium' personatum,' Padosphrera leucotrihca, SclerOtinia sclerotiorum, Cercospora betjcoia, UncjnUia necatur, gepforia tritici e Septoria nodorum. Controlam também a patogênese das sementes. 0 controlo das doenças, ê acompanhado, geralmente, da aplicação, de uma quantidade eficaz .do composto, em pré- ou em post-infecçao, na parte da planta a ser protegida, tal como as raízes, os caules, a folhagem, os frutos, as sementes, os tubérculos ou os bolbos, ou nos meios (solo. ou areia) em que se desenvolvem as plantas que necessitam de protecção, Qs. compcs- tos podem aplicar-se também nas sementes das plantas gue se p're tendem proteger.
As taxas de aplicação., destes compostos podem set influenciados por muitos factores ambientais e deyem set determinadas sob condiçoes de utilização, reais. A folhagem pode ser protegida normalmente guando tratada com uma quantidade menor do que lg/ha a 5000g/ha, de ingrediente actiyo, 0 crescimento das plantas no solo tratado com uma concentração, de 0,1 a. cerca de 20Kg/ha pode ser protegido contra as doenças. As sementes e as plântulas podem ser protegidas, normalmente, quando as sementes são tratadas com uma taxa de cerca de 0,06 a cerca de 3 gramas por quilograma de sementes.
Os compostos da presente invenção podem ser misturados com fungicidas, bactericidas, acaricidas, nematicidas, insecti-cidas ou com outros compostos activos, sob o ponto de vista biológico, com a finalidade de se obterem os resultados desejados com um mínimo de gasto de tempo de esforço e de material. As quantidades destes produtos activos, sob o ponto de vista biolô gico, adicionadas por cada parte por peso da composição desta invenção podem variar de 0,05 a 25 partes em peso. Os agentes apropriados deste tipo são bem conhecidos pelos entendidos na matéria. Alguns estão referidos adiante:
Fungicidas: 2-benzimidazolcarbamato de: metllo (.carbendazim) dissulfurèto de tetrametiltiuram Ctiuram) acetato de' n- dodecilguanidina Cdodina) etllénobisditiocarbamato de manganês Cmaneb) 1,4-dicloro-2,5-dimetoxibênzeno (cloroneh). 1- (butilcarbamoil) -2-benzimidazolcarbamato de metilo (benoniil) 2- ciano-N-etilcarbamoil--2-metQxiiminQacetamida (cimoxanil)e N-(triclorometiltio)-tetrahidroftalimida (captan) N-(triclorometiltio)ftalimida Cfolpet) 4,4'-(o-fenileno)bis(3-tioalofanato)--(tiofanato-metil) de dimetilo 2- (tiazol-4-ilo)benzimidazol (tiabendazol) tris(O-etil-fosfonato)-alumínio (fosetil-alumínio) tetracloroisoftalonitril (clorotalonil) 2,6-dicloro-4-nitroanilina (dicloran:).. éster metllico de N-(2,6-dimetilfenil)-N-Cmetoxiacetil)alanina (metalaxií) cis-N-/" 1,1,2,2-tetracloroetil)tio 1clohex-4-eno- -1,2-dicarbioximida (captafol) 3- (3,5-diclorofenil)-N-(l-metiletil)-2,4-dioxo-l--imidazolidina-carboxamida Ciprodiona) 3- (3,5-diclorofenil) -5-etenil-5-^aetil-2,4--oxazolidinodiona (vinclozolina) casugamicina 0- etil-S,S-difenilfosforoditioato(edifenfos) 4- (3-(4-{1,1-dimetiletil)fenil)-2-metil)propil--2,6-dimetilmorfolina (Fenpropimorf) 4-(3,4-(l,l-diiaetiletilfenil) -2*-metil) --propilpiperidina (Fenpropidina) 1- f c (bis (4-fluorofenil)metilsilil J^metil ^'-ÍH^I,2t4--triazol (flusilazol) 2- £-clorofenil-2-(lH--l,2,4,t;riazol~l~il:rrietil) ~ -hexanonitrilo (miclobutanil) (+) -1-/" 2-(2,4-dielorofenil) -4-prQpil-l,3-dioxolan--2-ilmetil J^-lH-l^^-triazol (propiconazol) N-propil-N-/"2-(2,4,6-triclorofenoxi)etil J^iroidazol--1-carboxamida (proclorazo) álcool (RS)-2,4'-difluoro-^f-(1H-1,2,4,triazol-l-Ílíoet£l) -benzidrilico (flutriafol) 1- (4-clorofenoxi) -3,3-dimetil-l- (1H-Ir2,4--triazol-l-il) butanona (triadimefon) 1- (4-clorofenoxi) -3,3-dimetil-l- C1H--1,2,4--triazol-1-ilí) bu€an-2-ol (triadimenol) (2RS,3RS)-1-(2,4-diclorofenil)-4,4-dimetil-2- -(1H-1,2,4-triazol-l-ilo)pentan-3-ol (diclobutrazol)
Bactericidas: sulfato de cobre tribãsico sulfato de estreptomicina oxitetraciclina
Acaricidas; éster do §cido senecióico, com 2-sec-butil-4,6-djnjtro-r. fenol (binapacril) 6-metil-l,3-ditiolo/*2,3,B ^quinonolin-Z-ona Coxitio-quinox) 2,2,2-tricloro-l,l-bis(4-clorofenil)etanol-(dicofol) bis(Rentacloro-2,4-ciclopentadien-l-ilo) Cdienpclop) hidróxido de triciclo-fiexil-estanho (cyhexatin) hexaquis(2-metil-2-fenilpropil)distanoxano (óxido de fenbutin)
Nematoeidas: 2-£ dietoxifosfinilimino^/l>3-dietietano (fostietan) 1-(dimetilcarbamoil)-N-(metilcarbamoiloxi)"-tioformimidato de S-metilo (oxamy1) 1-carbamoil-N- (raetllcarbanDiloxi) tioformimidato de S-metilo diister de O-etilo e 0.-/*4-(metil-tio)-m-tolilo J do ácido N--isopropilfosforo-amídico (fenamifos).
Insecticidas: (ί) -cis,traus-3- (2,2-dicloroeteni1) *-2 , 2-ciclopropanocarboxila-to de (3-fenoxifenil)-metilo (permetrin) ; N, N -/^tiobis(N-metilimino)-carbpnilpxi JM>is (etanimidotioato) de dimetilo (tiodicarb); éster-Ide O-etilo e 0-/" 4- (jnetiltio) -fenil _7-S-n-propilo do. â'ci do fosforotiolotionico (sulprofos); 3- (2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropano-carboxilato de -ciano-3-fenoxibenzilo (cipermetrin); 4- (difluorometoxi) -tf- (metiletil) -benzenoacetato de ciano- (3-f e noxifenil)-metilo (flucitrinato); 0-(3,5,6-tricloro-2-piridil)-fosforotioato de 0,0-dietilo (clorpirifos); 5- f £ 4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3-(4H)-il _7-metil J7-fosforodi- tioato de 0,0-dimetilo (azinfos-metilo); dimetilcarbamato de 5,6-dimetil-2-dimetilamino-4-pirimidinilo (pirimicarb); Ο,Ο-dimetil-fosforoditioato de S-(N-formil-N-metilcarbamoilme-tilo) (formotion)? O, 0-dimetil-fosforotioato de S-2- (etiltioetilô3../(demeton-S-me- til) ; cis-3-(2,2-dihromovinil)-2,2-dimetilciclopropano-carboxilato de tf-ciano-3-fenoxibenzilo (delta-metrin); éster de ciano-(3-fenoxifenil)-metilo de N-(2-cloro-4-trifluo-rometilfenil)-alanina (fluvalinato).
As propriedades fungicidas dos compostos referidos antes foram descobertas em uma quantidade de testes em estufa. Indicam-se a seguir os processos e os resultados dps testes.
Teste A
Dissolveram-se em acetona os compostos do teste em uma quantidade igual a 6%. do volume final e, depois, suspenderam- se a uma concentração de 1000 a 2 ppm em agua purificada contendo 250 ppm do agente tensioactivo TREM 014 (ésteres de álcool poli-hidroxilado), Rulverizou-se esta suspensão atê es-correr, sobre plantulas de trigo. No dia seguinte, as piantulas foram inoculadas com pô de esporos de Eryslphe graWlnls f«sp* tritici, o agente causador do pô do míldio dg trigo, e foram incubadas em uma camara de crescimento, â temperatura de 20°C durante 7 dias, apôs o que se fizeram as avaliações da doença.
Teste B
Dissolveram-se os compostos do teste em acetona, em uma quantidade igual a 6% do volume final e, depois, suspenderam-se a. uma concentração, de 1000 a 2 ppm em ãgua purificada contendo 250 ppm do agente tensioactivo TREM 014 (esteres de álcool poli-hidroxilado). Pulverizou-se esta suspensão, atê es correr sobre plantulas de trigo, No dia seguinte, inocularam--se as plantas com uma suspensão de. esporos de' Puccinia' recôndita , o agente causador da ferrugem das folhas de trigo, e incubaram-se em uma câmara saturada de humidade, â temperatura de 20°c durante. 24 horas e, depois, em uma câmara de crescimen to, à temperatura de 20°C durante 8 dias, apôs o que se fizeram as avaliações da doença.
Teste G
Dissolveram-se os compostos do teste em acetonar_ em uma quantidade igual a 6% do. volume final e, depois, suspende- ram-se a uma concentração, de 1Q0Q a 2 ppm em ãgua purificada contendo 250 ppm do agente tensioactivo TREM 014 (esteres de álcool poli-hidroxilado) . Pulverizou-se esta suspensão, atê escorrer, sobre plântulas de macieiras. No dia seguinte, inocula-ram-se as plantas com uma suspensão de esporos de: Tenturia iaae-qualis, o agente causador das crostas das maças., e incubaram-se em uma câmara saturada de humidade, a temperatura de 2Q°C duran te 24 horas e, depois, em uma câmara de crescimento, a temperatura de 22°C durante 11 dias, apôs o que se fizeram as avaliações da doença.
Te ste' D
Dissolveram-se os compostos do teste em acetona em uma quantidade igual a 6% do volume final e, depois, suspenderam-se em uma concentração, de 1000 a 2 ppm em água purificada contendo 250 ppm do agente tensioactivo TREM 014 (esteres de ãl cool poli-hidroxilado). Pulverizou-se esta suspensão até escorrer, sobre plântulas de amendoins. No dia seguinte, inocularam--se as plantas com uma suspensão de esporos de ' Ceroosporidium personatum,. o agente causador das manchas das folhas -tardáiás das plantas de amendoins, e incubaram-se em uma câmara saturada de humidade â temperatura de 22°C durante 24 horas e, depois, em uma câmara de grande humidade à temperatura de 27°C durante 7 dias e, finalmente, em uma câmara de crescimento â temperatura de 29°C du rante 7 dias, apôs o que se fizeram as avaliações da doença.
Teste E
Dissolveram-se os compostos do teste em acetona em uma quantidade igual a 6% do volume final e, depois, suspende- -82 ram-se a unia concentração, de 1000 a 2 ppm em agua purificada contendo 250 ppm do agente tensioactivo TREM 014 .(esteres de álcool poli-hidroxilado). pulverizou-se esta suspensão, atê es correr, sobre plântulas de pepineiros. No dia seguinte, inocularam-se com uma suspensão de esporos de' Botrytis' cinere a, o agente causador do bolor cinzento dos pepinos/ e incubaram—s e em uma câmara saturada, de humidade a temperatura de 20 °C durante 48 horas e, depois, em uma estufa durante 5 dias, apõs o gue se fizeram as avaliações da doença.
Te s t e' F
Dissolveram-se os compostos do teste em acetona em uma quantidade igual a 6| do volume final e, depois, suspenderam-se em uma concentração de 1000 a 2 ppm em água purificada contendo 250 ppm do agente tensioactivo TREM 014 (esteres de álcool poli-hidroxilado). Pulverizou-se esta suspensão, ate escorrer, sobre plântulas de tomateiros. No dia seguinte, inocularam-se as plantas com uma suspensão de esporos de Phytophto-ra' 'infestans, o agente causador da ferrugem tardia dos tomateiros, e incubaram-se em uma câmara saturada de humidade â temperatura de 20°C durante 24 horas e, depois em uma câmara de cres cimento â temperatura de 20°C durante 5 dias, após o gue se fizeram as avaliações da doença.
Teste G
Dissolveram-se os compostos do teste em acetona em uma quantidade.igual a 6¾ do volume final e, depois, suspenderam-se a uma concentração de 1000 a 2 ppm em agua purificada contendo 250 ppm do agente tensioactivo TREM 014 (ésteres de ãl cool poli-hidroxilado). Pulverizou-se esta suspensão, atê escor rer, sobre plântulas de videiras. No dia seguinte, inocularam-' -se as plantas com uma suspensão de esporos de' Plasmopara' Vi-ticoia, o agente causador do míldio penugento das uvas, e incu baram-se em uma câmara de orvalho â temperatura de 20°C durante 24 horas e, depois, em uma câmara de crescimento â temperatura de 20°C durante 7 dias, apôs Q que se fizeram as avaliações da doença.
Teste H
Dissolveram-se os compostos do teste em acetona em uma quantidade igual a 6% do volume final e, depois, suspenderam-se em uma concentração de 1000 a 2 ppm em água purificada contendo 250 ppm do agente tensioactivo TREM 014 (ésteres de álcool poli-hidroxilado). Pulverizou-se esta suspensão, até es correr, sobre plântulas do arroz. No dia seguinte, inocularam--se as plantas cóm uma suspensão de esporos de Pyricuiaria oryzae, o agente causador da ferrugem do arroz, e incubaram-se em uma câmara saturada de humidade â temperatura de 27°C duran te 24 horas e, depois, em uma câmara de crescimento â temperatura de 29°C durante 4 dias, apôs o que se fizeram as avaliações da doença.
Teste I
Dissolveram-se os compostos do teste em acetona em uma quantidade igual a 6% do volume final e, depois, suspenderam-se a uma concentração de 1000 a 2 ppm em água purificada contendo 250 ppm do agente tensioactivo TREM 014 (ésteres de álcool poli-hidroxilado). Pulverizou-se esta suspensão, até és correr, sobre plântulas do arroz. No dia seguinte, inocularam- -84- -se as plantas com uma suspensão de micelios de' Rh-i'z'od.t'oh'la :s'o-lani, o agente causado?: da ferrugem da bainha do atroz e incu^t baram-se em uma câmara saturada de humidade â temperatura de 27°C durante 48 horas e, depois, em uma câmara de crescimento â temperatura de 29 C durante 4 dias, apos o gue se fizeram as ava liaçoes da doença.
Os resultados dos Testes A a I mostram-se no Quadro IV. No Quadro IV, uma avaliação de 100;indica 100f de controlo da doença e uma avaliação de 0 indica ausência de controlo da doença em relação aos controlos não tratados. A coluna de A indica que nao se efectuou teste com o composto específico a essa taxa específica.
QUADRO IV EX=#= A B ' C D E F G H I 195 99 73- 68 46 0 0 - 0 0 187 98 96 * 51 0 0 0 - 0 0 196 0 90 0 0 26 40 0 0 188 100 72 93 82 18 8 89 0 0 185 29 0 28 26 0 0 - 0 0 312 97 27 16 51 0 0 *· 0 0 189 99 26 86 75 Q 0 - 0 0 186 0 - 81 0 0 0 - 0 0 181 87 37 55 82 - 0 - 0 0 182 63 27 0 0 - 0 - 0 0 205 94 35 66 30 33 0 - 0 0 313 97 29 40 91 Q 0 - Q 0 314 91 46 75 8 Q - 0 39 315 99 52 90 46 0 0 Q 19
Ο método da presente invenção pode efectuar-se, convenientemente, mediante a formulação de um composto de fórmula geral (X) por meios convencionais. Estes incluem pós, grânulos, aglomerados, soluções, suspensões, emulsões, pós molháveis, con centrados emulsionantes e similares. Muitos destes podem aplicar-se directamente« As formulações utilizáveis em pulverização podem aplicar-se em meios apropriados e utilizar-se em volumes pulverizados desde alguns litros até varias centenas de litros por hectare. As composições de alta potência utilizam-se princi palmente como intermédias para formulações posteriores. As formulações, dum modo grosseiro, contêm cerca de '0,1% a 99%, em pe so, de ingrediente (sK actrvo.(s) e pelo menos, um de Ca) cerca de 0,1% a 2% de agenteCs) tensioactivo(s) e (b) cerca.dé 1%·'a 99,9% de diluente(s) liquido(s) ou solidoCs) inèrte(s). Mais especifi-camente, podem conter estes ingredientes nas seguintes proporções aproximadas: *··/...
Percentagem em peso*
Agente(s) Dilucnte Çs) ' TensiOactlvO Cs) 0-74" 1-10 40-95 0-15 Pôs molháveis
Ingrediente ' ' Ac-tivo ' · 20-9Q
Suspensões oleosas 3-50
Emulsões, Soluções, (incluindo concentrados emu1s ionâvei s) 40-84 1-20 70-99 0-5 5-99,9 0-15 0-10 0-2 um agente tensioactivo
Suspensão aquosa 10-50 Pôs 1-25
Grânulos e Aglomerados 0,1-95
Composições de alta 90-99 potência o ingrediente activo mais pelo ou um diluente totalizam 100 por cento do peso.
Podem utilizar-se níveis inferiores ou superiores de ingrediente activo, dependendo, naturalmente, da utilização pre tendida e das propriedades físicas do composto. Por vezes, são desejáveis maiores relações entre os agentes tensioactivos e o ingrediente activo, e obtêm-se por meio da incorporação na for mulação ou por meio de mistura no tanque.
Os diluentes sólidos típicos estão descritos por Watkins et al.,' Handbook of Insecticide' Dusf Diluents and Car-ribr. Caldwell, New Jersey, Dorland Books, 2-, edição,'mas podem utilizar-se outros sólidos, quer extraídos de minas, quer preparados. Os diluentes mais absorventes sã.o preferidos para os pôs molháveis e os mais densos para os pôs. Diluentes e dissolventes líquidos típicos, estão descritos por Marsden, Sol- cl yents Guide, Nova Iorque, Interscience, 2-ed,, 1950, A solubili dade inferior a 0,1¾ ê preferida para concentrados em suspensão; os concentrados em solução são, de preferência, estáveis contra a separação de fases â temperatura de 0°C, McCutcheonX, s Deter-gents and Emulsif iers' Ahnual,Rldgewood, New Jersey, Hc Publishing Corp., assim como Sisely e Wood, Encyclopedia of gurface Actiye Agents, Nova Iorque, Chemical, Publishing Co., Inc., 1964, indicam agentes tensioactivos e utilizações recomendadas» Todas as formulações podem conter pequenas quantidades de aditivos para reduzir a formação de espuma, a aglomeração, a corrosão, o cres cimento microhiolõgico, etc.
Os métodos de preparação dessas composições são bem conhecidos. As soluções são preparadas por meio de simples mis tura dos ingredientes. As composições solidas puras sao prepara das por meio de mistura e, usualmente, pulverização por interme dio de um martelo ou de um moinho, de energia de fluido. As sus pensões são preparadas por intermédio de moagem húmida (ver, por exemplo, Littler, patente de invenção norte-americana n9 3 060 084). Os grânulos e os aglomerados podem ser preparados por pulverização do ingrediente activo sobre os veículos granulares prê-formados ou por meio de técnicas de aglomeração. Ver J.E. Browning,. "Agglomeration"Chemica 1' Engineering, 4 de Dezembro de 1967, pp.147 ff, e PerrVs Chemical Engineer1 s' Hand-book, Nova Iorque, McCraw-Hill, 5^. ed., 1973, pp. 8-57ff.
Para informações adicionais, respeitantes â técnica da formulação, ver por exemplo; Η. M. .Loux, pat.inv, norte-americana n? 3 235 361, 15 de Fevereiro de 1966, Col, 6, linha 16 até Col, 7, linha 19 e Exemplos 10 a 41; R. w. Luckenbaugh, pat.inv. norte-americana n9 3 3Q9192, -88- r* 14 de Março de 1967, Col 5, linha 43 atê Col, 7, linha 62 e Exemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138—140, 162-164, 166, 167 e 1&9-182; H. Gysin e E. Krmgli, pat.inv. norte-americana n9 2 891 855, 23 de Junfio de 1959, Col. 3, linha 66 ate Col, 5, linha 17 e Exemplos 1-4; G. C. Klingman,' Weed' Contrcl' as1 a' Science, Nova Iorque, John Wiley and Sons, £nc,, 1961, pp. 81-96;·e J. D. Fryer e S. A, Evans, Weed Control Handhook, Oxford, Blackwell Scientifica Publications, 5^. ed,, 1968, pp. 101-103,

Claims (29)

  1. ϊ-· REIVINDICAÇQES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    N Ar(CR1R2)mO(CR3R4), (I) ^4A na qual R-^, R2, R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 2 ou fônilo representado pelo símbolo Ar" e comportando, eventualmente, um a cinco substituintes escolhidos entre átomos de hidrogénio ou de halogé-neo, grupos hidroxi, alcoxi , SH, halogeno-al- quilo comportando 1 a 3 átomos de carbono e 1 a 7 átomos de halogéneo, alquilo carboalcoxi C2-6' C02H' CN' N02 OU ou em óe fórmula geral NRgRg, S(0)gR7, CONRgRg, SC^NR^R.^ ou OSiR^R^R^ em que Rg a R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo ^ e q representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; R4A rePresenta um 9^ρο alquilo C4_1Q, alcenilo ^3-107 alcinil° C3 107 ^g' alquil- -cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo comportando cada um destes grupos, eventualmente, 1 a 3 substituintes escolhidos independentemente entre átomos de halogéneo, grupos hidroxi, alcoxi C-^g, alquil-tio com 1 a 4 átomos de carbono ou grupos re presentados pelo símbolo Ar1 que tem os significados definidos antes para o símbolo Ar" ou representa um grupo naftilo, piridilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dimetilisoxazolilo, tiazolilo, ben-zotiazolilo, fluorobenzotiazolilo, imidazolilo ou benzimidazolilo comportando cada um destes grupos, eventualmente, um a cinco substituintes escolhidos in dependentemente entre átomos de hidrogénio ou de halo géneo, grupos hidroxi, alcoxi 4, SH, halogeno-al- quilo comportando 1 a 3 átomos de carbono e 1 a 7 áto mos de halogéneo, alquilo C.^, C02H, carboalcoxi C2_g/ CN, N02 ou SO^H ou grupos de formula geral NR^Rg, S(0)gR^, CONRgRg, S02NR^qR^ ou OSiR^R^gR.^ ; ou um grupo de fórmula geral (CH„) Ar1 na qual p re- Δ P presenta um número inteiro de 1 a 3; Ar tem os significados definidos antes para os símbo los Ar'? e m e n representam, cada um, zero ou um número inteiro de 1 a 5 com a condição de m e n não representarem simultaneamente zero;' com a condição de exceptuando todas as situações men cionadas antes todas as outras posições do núcleo pi peridínico serão ocupadas por átomos de hidrogénio, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou agrícola, caracterizado pelo facto (a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R4a representa um grupo de fórmula geral (CK2)^ Ar1 ou um grupo alquilo; (i) de se fazer reagir um composto de fórmula geral Ar (CR, R0)_0H 1 2 m na qual (III)
    Ar, R2 e iti têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral
    na qual R^, R4, n, p e Ar' têm os significados definidos antes, na presença do éster de um azodicarboxilato e de uma triarilfos-fina no seio de um dissolvente inerte a uma temperatura reaccio-nal compreendida entre 0° e 200°C; ou (ii) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    na qual Ar, a R^, m e n têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral Ar'(CH2)pX (VIII) na qual Ar' e p têm os significados definidos antes, e X representa um grupo removível escolhido entre ãto t· <*·
    / mos de halogéneo ou ésteres derivados de sulfonatos, fosfonatos ou carboxilatos; e para se obter um sal de piridlnio de fórmula geral AtfCRjRakCXCRaR^.αχ)
    (CH2)_Ar'X na qual Ar, Ar1, R^ a , m, n, p e X têm os significados definidos antes, e de se reduzir depois o sal resultante utilizando um agente reduto apropriado no seio de um dissolvente inerte, ou (iii) de se fazer reagir um álcool de fórmula geral
    na qual Ar', R^, R^, n e p têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral (V) na qual Ar, R^, R2, m e X têm os significados definidos antes, na presença de uma base e de um dissolvente inerte, ou (iv) de se fazer reagir um composto de fórmula geral ArX na qual Ar e X têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral
    ArX-rHO(CR3R4)n (W) (CH2)?Ar' na qual Ar', R^, R^, n e p têm os significados definidos antes, na presença de uma base e de um dissolvente inerte, ou
    (v) de se fazer reagir um composto de fórmula geral Ar(CRiR2)m0H (ΙΠ) na qual Ar, R^, R2 em têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral XCCRj^n
    (ΧΙΠ) Tjl'COíCH^Ai' na qual Ar1, R3, R4, n, p e X .têm os significados definidos antes, na presença de uma base e de um dissolvente inerte, ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R4A representa um grupo de fórmula geral (C^pAr1 ou um grupo diferente de um grupo alquilo, de se fazer reagir uma N-benzilpiperidina de fórmula geral Ar(CR.i R2)mO(CR3 R4)n (X)
    •VPh 8- s A na qual Ar, R1 a R^, m e n têm os significados definidos an tes, na presença de um dissolvente inerte com um cloroformato de alquilo com 2 a 10 átomos de carbono, para se obterem compostos de fórmula geral AríCRj R2)mO(CR3 R^ -(XD
    N \ COiR na qual Ar, R^ a R^, m e n têm os significados definidos antes, e R representa um grupo alquilo inferior, de se submeterem a hidrólise os compostos resultantes utilizando um hidróxido de um metal alcalino no seio de água e, eventual mente, dissolventes miscíveis com a água para se obterem piperi dinas de fórmula geral ,NH; and Ar(CR1R2)mO(CR3R4) (ΧΠ) na qual Ar, R^ a R^, m e n têm os .significados definidos antes, e de se fazerem reagir estes últimos compostos com um composto de fórmula geral Ar'(CBL) X 2 p na qual Ar', p e X têm os significados definidos antes, na presença de uma base e de um dissolvente inerte.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual m + n representa um número inteiro igual ou inferior a 3, caracterizado pe lo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3, - Processo de acordo com-a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual represen ta um grupo alquilo C4__10 ou alquil-cicloalquilo com 4 a 8 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral (CH_) Ar’, caracte- Δ p rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ar e Ar' re presentam, cada um, independentemente, um grupo naftilo, piridi^ lo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidilo ou fenilo comportan do cada um destes grupos 1 a 3 substituintes escolhidos indepen $ A
    dentemente entre átomos de hidrogénio ou de halogéneo, grupos hi-droxi, alcoxi c^_4, SH, halogenoalquilo comportando 1 a 3 átomos de carbono e 1 a 7 átomos de halogéneo, alquilo C.^, C02H, car-boalcoxi C2_6, CN, N02 ou SOgH ou grupos de fórmula geral NRgRg, (SO)gR^, CONRgRg, S02NR^qR^^ ou OSiR-^R^R^ > caracteriza-do pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondente mente substituídos.
  5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ a R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual m + n repre senta um número inteiro igual ou inferior a 3; R^ representa um grupo alquilo C^_4 ou alquilcicloalquilo com 4 a 8 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral (CE^JpAr'; R^ a R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; e Ar e Ar' representam, cada um, independentemente, um grupo naftilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidilo ou fenilo comportando cada um destes grupos, eventualmente, 1 a 3 substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de hidrogénio ou de halogéneo, grupos hidroxi, alcoxi C^_^, SH, halogenoalquilo comportando 1 a 3· átomos de car bono e 1 a 7 átomos de halogéneo, alquilo 4, CC^H, carboalco-2íi C2-6' CN/ n02 ou s03H ou 9ruPos âe fórmula geral NR^R^, (SO)qRj, CONRgRg, SC^NR^qR^ ou OSiR12Ri3Ri4r caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ a R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ represen ta um grupo alquilo g ou um grupo de fórmula geral (CE^JpAr1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ a R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo alquilo Cç._g ou um grupo de fórmula geral (CE^JpAr', caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de l-benzil-4- (21 (4 "-f luorofenoxi) etiDpiperidina ou do seu cloridrato, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de l-benzil-4-(4'-fluorofenoximetil)piperidina ou do seu cloridrato, caracterizado pelo facto de se utilizarem compo£ tos iniciais correspondentemente substituídos.
  12. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de l-benzil-4- (4 1-clorofenoximetil)piperidina ou do seu cloridrato, caracterizado pelo facto de se utilizarem compo£ tos iniciais correspondentemente substituídos.
  13. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de 1-(4 *-fluorobenzil)-4-(4"-fluorofenoximetil)piperidina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini ciais correspondentemente substituídos.
  14. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de 1- (2'-naftilmetil)-4-(4"-fluorof enoximetil) piperi dina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos'.
    .¾
  15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de l-benzil-4- (4 '-trifluorometil-fenoximetil)piperi-dina ou do seu cloridrato, caracterizado pelo facto de se utili zarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de 1-(4'-metoxibenzil)-4-(4'-fluorofenoximetil)pipe-ridina ou do seu maleato, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  17. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de 1-(4'-piridilmetil)-4-(4'-fluorofenoximetil)pipe-ridina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini ciais correspondentemente substituídos.
  18. 18. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de 1-(4'-clorobenzil)-4-(4'-fluorofenoximetil)piperi dina ou do seu cloridrato, caracterizado pelo facto de se utili zarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  19. 19. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de 1-benzil-(4'-nitrofenoximetil)piperidina ou do seu cloridraro, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. m m Sf » H
  20. 20. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de l-fenetil-4-(4'-fluorobenziloximetil) piperidina ou do seu maleato, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  21. 21. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de 1-(2'-piridilmetil)-4-(4"-fluorobenziloximetil)pi peridina ou do seu cloridrato, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  22. 22. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de 1-(1'-naftilmetil)-4-(4"-fluorobenziloximetil)piperidina ou do seu cloridrato, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  23. 23. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de l-[(4-clorofenil)metil]-4-[[(4-fluorofenil)fe-nil)metoxi]metil]piperidina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  24. 24. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de 1-[(ciclo-hexil)metil]-4-[[(4-fluorofenil)meto-xijmetil]piperidina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentementé substituídos.
  25. 25.-· Processo de acordo com a reivindicação. 6, para a preparação de 4-[[4-[[(4-fluorofenil)metoxi]metil]-1-piperidi-nil]metil] fenol ou do seu cloridrato, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  26. 26. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas com acção anti-psicótica ou antidisquinésica, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 22, com um veículo aceitável sob o ponto de vista .farmacêutico.
  27. 27. - Processo para a preparação de composições para utilizar em agricultura capazes de controlar doenças provocadas por fungos em plantas, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 9 e 23 a 25, com um agente tensioactivo ou/e um diluente inerte sólido ou líquido.
  28. 28. - Método para o tratamento de disquinésia ou de psicose fisiológicas ou induzidas por medicamentos, caracteriza do pelo facto de se administrar a um doente uma quantidade diária efi caz, compreendida entre 1 mg e 2 g, de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 22.
  29. 29.- Método para controlar doenças provocadas por fun gos em plantas, caracterizado pelo.facto de se aplicar no local da planta que se pretende tratar ou no solo uma quantidade eficaz, compreendida entre 1 g/haa 5000 g/ha na protecção da folha gem, 0,1 a 20 Kg/ha no tratamento do solo Onde crescem plantas que se pretende proteger ou 0,06 a 3 g/Kg de sementes que se pretende proteger, de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 9 e 23 a 25. Lisboa, 20 de Março de 1991 Ó Agen ...... " ' sirio!
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