PT85483B - Processo para a preparacao de novos derivados da 1,4-dihidropiridina com actividade alfa1-antagonista e agonista do calcio e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados da 1,4-dihidropiridina com actividade alfa1-antagonista e agonista do calcio e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

A presente invenção diz respeito a determinadas 1,4-dihidropiridinas novas, aos processos para a sua preparação, às composições farmacêuticas que as contêm e aos métodos de as utili zar no tratamento da insuficiência cardíaca consgestiva, e mais particularmente, as 1,4-dihidrcpiridinas que possuem actividade alfa -antagonista e agonista do cálcio e que combinam ambas as aç tividades e são úteis no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva
Antecedentes da Invenção:
Durante a década passada, os antagonistas do cálcio de dihidropiridina tornaram-se agentes terapêuticos muito conhecidos, com propriedades vasodilatadoras, que se podem utilizar como agen tes anti-hipertensivos e coronários. Mais recentemente, considera-se que pequenas modificações estruturais produzem dihidropiri2
dinas cn« efeitos diametral^ente opostos aos dos antagonistas do cálcio. Em contraste com os antagonistas do cálcio, as dihidropiridinas, tal comn s Bay K8644 e a CGP28392, promovem uw influxo dos iões de cálcio, por conseguinte produzindo efeitos inotrópicos positivos e vasoconstritores. A Bay K8644 é 10 vezes mais potente que a CGP28392, como agonista do cálcio. Porém,a Bay K8644 é tóxica porque provoca vasoconstrição coronária e, por conseguinte, é somente útil como um instrumrnto terapêutico para averiguar a função da entrada dos bloqueadores de cálcio, mas não é útil na terapêutica, como cardiotónico.
3 il 5
H
São referências, no âmbito dos agonistas do cálcio de dihidrnpiridina:a patente de invenção norte-americana NS 4.248.875, datada de 3 de Fevereiro de 1981, o pedido de patente de invenção europeia publicado N2 0071819, a patente de invenção norte-ameri cana N2 4.537.881, datada de 27 de Agosto de 1985 e a patente de invenção norte-americana N2 4.532.248, datada de 30 de Julho de 1985, entre outras. Referências bibliográficas incluem: M. Schram et al., Nature”. 303 (1983), p. 535; M. Schraa et al., Arzneim-Forsch, 33, 1983, p. 1268; P. Ern et al., ”Biochem. Biophys. Res> Comniun. ”, 118, (1984), p. 842.
As propriedades agonistas do cálcio e as propriedades de
cular, originam um princípio novo a atractivo para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. A combinação destes dois princípios origina uma nova classe de cardiotónicos que possuem menores efeitos estimulantes cardíacos em combinação com pronun ciadas propriedades vasodilatadoras. As propriedades alfa de va soconstrição , prejudiciais, que estão associadas, normalmente, aos agonistas de cálcio de dihidropiridina são minimizadas por meio da inclusão das propriedades de bloqueio adrenérgico alfa^ que provocam a dilatação dos vasos periféricos.
Resumo da Invenção:
De acordo com a presente invenção, preparam-se novos de rivados da 1,4-dihidropiridina, de fórmula geral (I), que possuem actividade no canal do cálcio e propriedades de bloqueio adrenérgico alfa^ e que são úteis no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Estes compostos têm a fórmula seral:
(I)
R
H
ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, na qual, o símbolo Ar representa um grupo de fórmula geral:
em que o símbolo Z e R^, considerados em conjunto, representam um grupo de fórmula reral: -(CIIn).00-. na aual o t ||
C símbolo t representa um número de zero até 6;
os símbolos R.^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halogeno-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halogeno-aleoxi com 1 a 4 átomos de carbono, aleoxi com 1 a átomos de carbono ou NOg? ou um grupo de fórmula geral (CH^çXR?, àCH2( alcenilo C^-C^jR? ou XCII^Í alcinilo C^-C^jR?; com a condição de os símbolos R-, c Rn não representarem, siή- d.
multaneamente, um átomo de hidrogénio excepto quando o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral: CC^R^ ou COR?; o símbolo R-. representa um átomo de hidrogénio ou um grupo NCgjCN ou CCNIL· nu considerado em conjunto com c símbolo R^, re presenta um grupo de fórmula geral:
os sí. bolos R^ e R^ representam, cada um, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou CN, CHgCH ou CHgOCHgCHgKHg; o símbolo Rp representa um --rupo de fórmula geral: CCJU j í-. f grupes de
OU
c..
CCR?, quando os símbolos e Rg não representam fórmula geral: (CHg) XR^, XCHg( alcenilc Cg-C^jR^ (alcinilo Cg-C^jR^, e podem também representar quílico com 1 a 10 átomos de carbono ou um grupo:
ou XCHg um éster alCCgCHgCHC^H^, C0gCHoCHC^E^, NCg ou fenil-NECO, quando um dos CE OCH^ símbolos R^ ou Rg representa um grupo de fórmula geral: (CHgj^Jty, XCHg( alcenilo Cg-C^iR? ou XCH2( alcinilo Gg-Co)R?, ou considerados em conjunto com o símbolo Z, representam um grupo de fórmula geral: -(CHg/^CC;
o símbolo Rr, representa um grupo de rfórmula geral -(A) / P
-NH-Y-Ar ou em que
(CH
o símbolo A representa um grupo alquile, de cadeia, linear ou ramificada, alcenilo ou alcinilo;
o símbolo Ar* representa um grupo fenilo tendo, como substituíntes, um ou dois átomos de halogéneo ou grupos alquile com 1 a 4 átomos de carbono, halcgeno-alquilo com 1 a 4 áto mos de carbono, alcoxi com 1 a M- átomos de carbono ou NCO;
2-,3- ou R-piridina; 2,6-pirimidina; ou um grupo de fórmula
/
CH ou
na qual o símbolo R„ representa um átomo de hidrogénio ou um gru po GGH^; o símbolo R^ representa uni átomo d.e hidrogénio ou de halo géneo ou um grupo NG2, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo KH;
o símbolo ϊ representa um grupo de fórmula geral:
(CH2)n0, (CH2)nNH ou (CH2)nS;
o símbolo n representa, independentemente, o número 1, 2 o símbolo p representa um número d.e zero até 10;
o símbolo q representa zero, 1 ou 2;
o símbolo r representa um número inteire de 1 até 10 cc-rn a condição de:
(1) quando o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral:
C0oRr, θ o símbolo R„ representa um grupo de fórmula geral:
ou o símbolo Rg representa um grupo de fórmula geral (CHJ àR„, q 7’ então o símbolo p não pode representar zero;
(2) quando o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral: COE?, então o símbolo R? deve representar um grupo de fórmula geral:
e o símbolo p deve representar zero.
Os compostos da presente invenção podem existir sob a forma de isómeros ópticos e de misturas racémicas destes isómeros e tal como o isómero óptico individual que confere actividade agonista, estão dentre do âmbito da presente invenção. As misturas racémicas podem separar-se nos seus isómeros individuais por meio de técnicas bem conhecidas, tal como a separação dos sais diastereoméricos formados com ácidos opticamente activos, seguida da conversão na 1,4-dihidropiridina, opticamente activa.
Também se preparam composições farmacêuticas que contêm um veículo apropriado, sob o ponto de vista farmacêutico, e um com posto de fórmula geral (I) e indicam-se métodos de utilização dos compostos de fórmula geral (I) para tratamento da insuficiência cardíaca congestiva.
Além disso, indicam-se processos para a preparação de com postos de fórmula geral (I), que serão descritos em detalhe, adiante.
Aspectos Preferidos qual:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
Os compostos preferidos são os de fórmula geral o símbolo Ar representa um grupo de fórmula geral
um dos símbolos R^ e Rg representa um outro representa um átomo de cloro ou (I), na átomo de hidrogénio e
OCH^ ou um grupo de fórmula geral GR? senta um átomo de hidrogénio ou de halogéneo;
o símbolo R- representa em considerado de fórmula os símbolos conj unto um grupo: CF_, NCO, □ 2.
e o símbolo R^ repreindependentemente, um grupo NOg ou, com o grupo R^, representa um grupo ou e R^, independentemente, representam grupos e4 a 4 átomos de carbono, CHgCCHgCHgNHg; ou (i) o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral: COgR? ru COR?
quando os símbolos R^ e Rg não representam grupos de fórmula geral: (CHg) XR?, XCHg( alcenilo C2-C9^R7 ou C2“C9^7’ (ii) o símbolo R^ representa um éster alquílico de 1 a 10 áto mos de carbono, um grupo NCg ou um grupo fenilo NHCO quando um dos símbolos R^ e Rg representa um grupo de fór alquilo com mula geral: GR^; ou o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral:
2-pirióina ou 2,6-piridina e
σ) o símbolo RQ representa um átomo de hidrogénio ou de halogé 7 neo; e os símbolos η, ρ, R^, R^ e Εθ têm os significados, definidos antes.
Os compostos mais preferidos são os compostos, em que:
a) um dos símbolos R^ e R^ representa um grupo de fórmula geral GR? com a condição do símbolo Eh representar um éster alquílico de 1 a 10 átomos de carbono; ou
b) o símbolo R^ representa um grupo NC2; ou
c) os símbolos R^ e R^ representam, cada um, um grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferência um grupo CH^; ou
d) quando os símbolos R^ e R^ n^° representam um grupo de fórmula geral CR?, então o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral: CCgR?} em que o símbolo R? representa um gru po de fórmula geral:
N-ÁT
Ar'
och7
OCH,
7y
2-piridina ou 2,6-pirimidina; e os stnfcolos p e Β,θ têm os significados, definidos antes.
Compostos especificamente preferidos são:
Acido l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-Z’ 3-( trif luorometil)fenil_7-£ 2-f 4-( 2-metoxifenil)-l-piperazinil-7etil/7éster-3-piridinocarboxílico.
Ácido l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/ 3-(2(4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)etoxi)fenil J^-^-nitro-metiléster-S-piridinocarboxílico.
Ácido 1,4— d ihidro- 2,6-dimet i 1-4/- 2-(?-(4-(?-metoxif eni 1) - 1-piperazinil)etoxi)-fenil J-ó-nitrc -metiléster-3-piridinocar boxílico.
Ácido l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/” 2-( 2-(4-( 2-metoxifenil)-1-piperazinil)etoxi)-3~( trifluorometil)-fenil_7-5-nitro-metiléster-3-piridinocarbo^ílico.
Ácido l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/' 2-(3-(^-( 2-metoxifenil)-1-piperazinil)propoxi)-fenil _7-5-nitro-metiléster-3-piri dinocarboxílico.
Ácido l,4-dihldro-2,6-dii;1etil-5-nitro-4-/· 2-( 4-(4-( 2-pirimid inil)-1-piperazinil)-butoxi)fenil_7-metiléster-3-pirid ino c arb oxíli co.
Acide l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/ 2-(5-(4-( 2-metoxifenil)-l-piperazinil)pentoxil)-fenil_7-5-nitro-metiléster-3-piridinocarboxílico.
Ácido l,H-dihidro-4-/* 2-( 10-(4-(2-mstoxifenil)-l-piperazinil)deciloxi)fenil J7-5-nitro-metiláster-3-piridinocarboxílico.
Descrição Detalhada da Invenção
Síntese > ----as dihidropiridinas de fórmula geral (I) ,dé acordo com a presen te invenção, pedem preparar-se por meio de processos ilustrados a seguir. Considera-se que em todos estes processos, os símbolos R1? R2, Rg, R4, R^, R6, R?, Βθ, R9, Ar, Ar’, X, n, p e r têm os significados, definidos antes. Os métodos Α-Ξ são, substancialmente, os mesmos que os métodos descritos na patente de invenção norte-americana Ns 4.443.964, datada de 15 de Maio de 198*+·
ArCHO
III ’
I
ArCHC
II
IV»
Este método efectua-se, utilizando-se o processo descrito em H. Herbert Fox, et al., 11 I. Org. Chem. , 16, 1951 , p. 1259.
A reacção efectua-se no seio de uma mistura com una pro porção molar igual dos compostos iniciais (II), (III) e (IV) ou (II), (III') e (IV), na presença de um dissolvente alcoólico, tal como metanol, etanol, i-prcpanol, n-butanol, etc., ura hidrocarboneto aromático, tal como benzeno, tolueno, etc., um éter, tal como tetrahidrofurano (THF), dioxano, etc., um hidrocarboneto halogenado, tal como clorofórmio, tetracloreto de carbono, etc.,um dissolvente poLar aprótico tal corno acetonitrilo, dimetilformamida (DlíF), dimetilsulfóxido (DMSO), etc. ou similares, a uma tempera tura na escala da temperatura ambiente até 2C0°C, de preferência de 6C a 110°C. A separação do composto desejado, a partir da mis tura reaccional, efectua-se por meio de técnicas convencionais, tais como filtração, concentração, extracção, cromatografia de co luna, recristalização, etc.
Método B
ArCHC +
II IV' IV
I
A reacção efectua-se no seio de uma mistura com igual moB. Loeev, et al., J. Med. Chem., 17, (1975-), p. 956
/ •
laridade, dos Compostos (II), (IV’) e (IV) co« u«a quantidade «»lar igual nu em excesso de gás de amónia nu um seu sal, na presen.
Qa de u~í dissolvente, utilizando-se as condições reaccionais descritas no método
A.
Método C 5\
Este método efectua-se de acordo com o processo descrito
por M. Iwanami et al., Chem. Pharm. Buli,, 27, 1979, p. 1426, utilizando-se quer compostos de fórmula geral (V) e (III’) ou (III) e (VI), como materiais iniciais
Método D
V + IV +
VI + IV + ΝΉ-,
I
A reacção do método D efectua-se utilizando compostos de fórmula geral (V) e (IV) ou (VI) e (IV*), como materiais iniciais, com uma quantidade molar, igual ou em excesso, de amónia gasosa ou um seu sal.
Método E
VII
I (em que R^
I. Shibanuma, et al.,
Cheia. Pharm
Buli., 28, 1980, p.2809.
A reacção do método 3 efectua-se com uma mistura de compostos de fórmula geral (VII) e (VII1) em uma proporção molar en tre 1,0 : 0,9 a 1,0 : 35 θπι um dissolvente apropriado, a uma temperatura situada na escala de -73°C a 1CO°C, de preferência de -20 a 10°C. κ separação do composto dese^ado, a partir da mistu ra reaccional, efectua-se por meio de operações convencionais, tais como filtração, concentração, extracção, cromatografia de coluna, recristalização, etc.
Hétodo F
a)
C(CHO) R £ r
I (em que Py representa “ΛΥο’
Método F (Continuação)
H
I (em que Rg = (CHg) GR?)
Neste método, o símbolo R^ representa um grupo de fór. ula geral HgN-( CH^-Y-Ar ou
representa um átomo de bromo, cloro ou iodo ou um tosilato (0'1's), mesilato (CMs), ou triflato (CTf). A reacção efectua-se fazendo reagir compostos de fórmula geral (IX) e (X) ou (XI) e (X) em uma proporção molar de 1,0 : 1,0 a 1,0 : 3,0, na presença de um álcool, tal como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, etc, um hidrocarboneto aromático, tal como benzeno, tolueno, etc, um hidro carboneto halogenado, tal como clorofórmio, tetraclocloreto de carbono, etc, um éter, tal como IHf , diomano, etc, ou um dissolvente aprótico, tal como acetonitrilo, DHF, DMSG, etc, a uma temperatura na escala da temperatura ambiente até 2G0°C, de preferência de 100 a 15C°C. A separação do composto desejado, a partir da mistura reaccional, efectua-se por meio de operações convencionais, tal como filtrarão, concentração, extracção, cromatografia de colu na, recristalização, etc.
Como se mosurou na alínea c), o anião do composto de fórmula geral (..II) gera-se por meio da reacção de um composto de fórmula geral (XII) com uma base, tal como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, na proporção molar de 1,C : 1,0 a 1,0 : 2,0, na presença de um hidrocarboneto aromático, taL ermo benzeno,tolueno,etc. um hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano, tetracloreto de carbono, etc, um éter, tal como THF , DMS, etc, ou um dissolvente aprótico, tal como acetonitrilo, Dl®1 , etc, a uma temperatura na escala de -20°C a 200°C, de preferência de 0°C a 2q°C. Depois, adiciona-se a este anião, o composto de fórmula geral
(XIII), em uma equivalência molar de 1 para 20, de preferência de 2 para 4. Agita-se esta mistura reaccional, a uma temperatura na escala da temperatura ambiente até 200°C, de preferência de 5C a 150°C. A separação do composto desejado, a partir da mistura reaccional, efectua-se por meio de operações convencionais, tal como filtração, concentração, extracção, cromatografia de coluna, recristalização, etc. A conversão do composto de fór mula geral (IX) no composto de fórmula geral (I) está descrita na alínea a) deste método.
Um composto básico resultante pode converter-se no corres pondente sal de adição , ácido, por meio da sua reacção com um ácido orgânico ou inorgânico, tal como é conhecido pelos entendidos na matéria. Ácidos apropriados, sob o ponto de vista terapêu tico, incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos, tal como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, azótico, etc, ou ácidos orgânicos, tal como, ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, maleico, tartárico, ascórbico, etc.
I
Método G
XVII
..VIII
Como se mostra no Esquema G, alínea a), para se preparar compostos em que o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral COR?, pode tratar-se um composto de fórmula geral (VII) com uma amina apropriada, de fórmula geral /ch 2\
NH N-Ar' , de modo semelhante ao descrito no Método E.
n
Como se mostra na alínea b), a redução do ácido carboxílj. co de fórmula geral (XIV) para se obter um álcool alíllco de fórmula geral (XV), efectua-se em um dissolvente apropriado, a uma temperatura na escala de -78°C, a 100°C, de preferência de-20 a15°C, utilizando-se um agente redutor, tal como um complexo de THF* bo ro, etc, em uma proporção molar entre 1,0 : 1,0 a 1,0 : *+,0. A se paração do composto desejado, a partir da mistura reaccional, efectua-se por meio de operações convencionais, tal como filtração, concentração, extracção, cromatografia de coluna, recristalização, etc.
A conversão do álcool de fórmula geral (XV) no composto de fórmula geral (XVI) efectua-se, utilizando processos descritos no Método F, alínea c).
Como se mostrou na alínea c), a preparação dos compostos em que os símbolos Z e R^ são, considerados em conjunto, para for mar um anel de ligação, como -(CH2)to8-, efectua-se por meio de esterificação ou lactonização, processos conhecidos pelos entendidos na matéria, tal como se descreve na patente alemã DE3235-221. A reacção ocorre em um dissolvente etérico, tal como THF, dioxano, um hidrocarboneto aromático, tal como benzeno ou tolueno, um hidrocarboneto halogenado, tal como tetracloreto de carbono ou clorofórmio ou um dissolvente aprótico, tal como ace-
tonitrllo, dlmetilformamida ου similares, a uma temperatura na es cala de -1DOC a 200°C, de preferência, de 50 a 120°C.
Os compostos da presente invenção e a sua preparação podem ser compreendidos, adiante, por meio dos exemplos seguintes, mas que não constituem uma sua limitação. Nestes exemplos, a menos que se indique de outro modo, todas as temperaturas são indicadas em graus centígrados e as porções e percentagens são em peso.
Exemplo 1
PARTE A: preparação do ácido l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-Z 3-trif luoromertil — fenll 2-cloroetil)-éster-3-piridinocarboxílico
Agitou-se à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante 36 horas, uma mistura de 11,2 g (62,4- mmole) de fluorometllbenzaldeído, 6,5 g (62,4 mmole) de nitroacetona e lOg (62,4 mmole) de aceto-acetato de 3-amlno-β-cloroetilo em 200 ml de etanol absoluto. Depois concentrou-se a mistura reaccional até à secageç, a pressão reduzida. Purificou-se 0 resíduo sólido, Impuro, obtido, por meio de cromatografla de coluna (malha de rede 230-44-0, gèl de sílica, eluente: 70 $ de éter em éter de petróleo para 100 % de éter) para se obterem 11,1 g (43 % de rendimento) do composto puro, sob a forma de um composto amarelo cristalino, RMN Ηχ (CDC1 ) í ; 2,32 (s,3H); 2,51 (s,3H); 3,62 (t, 2H); 4,30 (m, 2H); 5,45 (s, 1H );.7,01 (rs. largo, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,45 (d,lH)5 7,56 (d, 1H);.7,59(s,1H).Espectro de ^essa w/z{I04,0^(m+ , calculado para C16H16N2°4F3C1 4o1+,o75O).
kHí
.PARTE Β. Preparação do ácido l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-nitro
-4-/ 3-( trifluoromet 11)-f enil _7-Z“ 2-£ 4-( 2-metoxifenil)-l-piperazinil J7-etll _7-éster-3-piridlnocarboxí-
llco
A mistura de 3,38 g (8,3 mmole) do cloreto anterior,700 mg (8,3 mmole) de bicarbonato de sódio e 50 mg de iodeto de potássio em ; 7? ml de n-butanol, à temperatura ambiente, sob uma corrente de azoto, adicionaram-se 1,93 g (10,0 mmole) de l-(o-metoxifenll)-plpera-’n zlna. Aqueceu-se a mistura reaccional 4 temperatura de refluxo, du rante 5 horas. Após arrefecimento até 4 temperatura ambiente, adicionaram-se 50 ml de NaCl aquoso saturado à mistura e extraíu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (EtOAc; 4 x 50 ml). Secaram-se os dissolventes orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio (MgSO^) e concentraram-se para se obterem 7,2 g de um sólido amarelo claro que se purifica por meio de cromatografia rápida de coluna (eluente: 70 % de éter em éter de petróleo para éter) para se obterem 3,42 g (7*+ % de rendimento) do composto amarelo cristalino} P. F. 180-183°C·
RMN Ηχ (CnG 1 )íX^s, 3H); 2,51 (s,3H); 2,64 (m, 6H); 3,05 (m,4H)j ^96^®^21(1^);5,47(β,1Η)46,78-6,99(-,5H);7,26-7,55(-,4H) Espectro de massa m/e 560,2217 (M , calculado para Cg^H^N^O^F^ 560,2246).
Exemplo 2
Preparação do ácido l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-/' 2-(trifluorometil)-fenil 2-£ 4-( 2-metoxifenil)-l-plperazlnil J7'-etilJ7-éster-3-plrldinocarboxílico
A uma suspensão agitada de 1,5 g (4,3 mmole) de ácido em
fc
ml de cloreto de metileno anidro, à temperatura de 4o , sob
uma corrente de azoto, adiclonou-se 1,01 g (4,4 mmole) de PCl^ em pequenas porções. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hg ra. Após arrefecimento até à temperatura de -15°, adlclonou-se, gota a gota, uma solução de 1,37 g (5,8 mmole) de 4-(o-metoxifenil)-l-piperazlnoetanol em 5,4 ml de cloreto de metileno anidro. Agltou-se a mistura reaccional à temperatura de -15° a 0°, durante 3 horas. Depois lavou-se a mistura com carbonato de sódio aquoso saturado frio e a seguir com água. Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e concentrou-se. Purlflcou-se o resíduo sólido por meio de coluna cromatográfica (eluente: 20 $ de hexano em EtOAc) para se obter 1,0 g de um sólido amarelo que se recrlstalizou com cloreto de butilo/metanol para se obterem 790 mg C 33 % de rendimentc) do composto, sob a forma de um composto amarelo, cristalino;
P. F. 125-126° .
RMN Ηχ (CDC13) cT ; 2,33 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 2,50-2,70 (m, 6H); 2,83-3,10 (m, 4H); 3,86 (s,3H); 4,00-4,33 (m, 2H); 5,97 (s, 1H); 6,20 (s, 1H); 6,77-7,00 (m, 4H); 7,33-7,77 (m,4H).
0a compostos dos exemplos 1 e 2 estão registados no Quadro 1 com outros compostos que foram ou podem ser preparados por meio de métodos descritos nos exemplos 1 e/ou 2.
Qua·
W 7 c
/
Quadro 1 az' *3 .n.
Ή2
Ji /* % R4 R6
Ex.
NB R1 R2
R-, Ri
4 r5 r6 r9 p.f. °c
3-CF3 no2
2-CP3 no2
2-N02 no2 ch3
3-N02
N02 ch3
2-C1
N02
CH3 CH3 CH3
CH3
180-183 ch3
125-126
-
È
Quadro 1 (Continuação)
Βχ.
N« βχ R2 R3 R^
P.F.
H 3-Cl NOg CH3
H 2-0CH3 NOg CH3
H 3-OCH3 NOg CH
CH- H
CH3 h
CH3 5-OCH3
Quadro 1 (Continuação)
P.F ÔC K6
2’6
Ex.
N» Rg R3 R^
R5
K9
1M·
3-CF3
2-N02
3-N02
2SCL1
3-C1
2-OCH3
3-OOH3 no2 CH3
CH^O
C02(CH2)2NH(CH2)20 CH3O
ch3 no2 ch3
CH^O C0 2(^2)2^(CH2)2° “
CH3O'
CN no2 no2 no2 no2 no2 ch3 CH3 ch3 CH3 CH3 CIÍ30,
C02(CH2)2NH(CH2)20 ch3o
CN ch 3° co 2( CH2) 2nh( CH2) 20 -VA ch3°.
C°2(CH2)2NH(CH2)2 0-.
CH3°
CN CH3°>-v
CO2( ch2) 2NH( ch2) 20 -ΖΛ CH3°^ ^2^25 2^(°¾) 2° “λ/
CN ch2oh h
CH2<JH h • · ·
Quadro 1 (Continuação)
Ex, Rx r2 R3 ri+ r5
H
2-C1 N02
• · ·
Quadro 1 (Continuação)
• · ·
Quadro 1 (Continuação)
H, Rq P,F 6 9 OC
ch3o
CO^ffiglQ
°s ch3
H
H 0H3
H ch3 ch3
r6 R9
f.....
Quadro 1 (Continuação)
Exem.
N« R1 R2 R3 R^
P.F.
H
2-CF3
CH^Ò
c°2(ch2)2 nh(ch2)2o// V ch3o ch3
H
3-®3
CH3°
002(ch2)2nh(ch2)2s->3 CH 3 ?-H>2
3-N02
2-C1
3-C1
<A CH3° C0 2( ch2) 2NH( ch^nh-ΖΛ
CH^
CH30
CH3 ch3
CH 0
C02CH2M(CH2)20 ch3o
CH3 CH3° C02(CH2)3’NH(CH2)2°^/ ch3o
CH3
Quadro 1 (Continuação)
Ex.
Νβ R^ Rg R
P.F.
°C
CH3°
C02(CH2)2NH(CH2)20p
CH30
CH^ h ch3 h ch3 h ch3 h ch3 H
3J2
Quadro 1 (Continuação)
rq p.f.
Ex.
N« Rx R2 r3 r4
H
H ó-OCH^
H (sólido crlstalinob) (sólido cristalino0)
a: RMN: (CDC1 ) í 2,29 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,63 (m, 6H); 3,03 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 5,76 (s, Ifí); 6,83-7,41 (m, 9H).
fel espectro de massa 589,27 (calculado: 589,26 MtH).
c: espectro de massa 589,28 (calculado: 589,26 M+H).
Exemplo 58
PARTE A: preparação do ácido l,4-dlhidro-2,6-dlmetil Ζ'4-Ζ' 2-(2-cl0ro.-etoxl) B-fenil _7-5-nitro-metiléster-3-piri dinacarboxílico
A dihidropirldina pode preparar-se por meio do processo descrito na parte A do exemplo 1, com 4o % de rendimento;
P. F. 212-214°C
RMN Ηχ (DMS0-d6) / : 2,24 (s, 3H); 2,47 (s, 3H); 3,51 (s, 3H); 3,90 (t, J = 5,73 Hz, 2H); 4,21 (m, 2H); 5,41 (s, 1H); 6,87 (t, J a 7,31 Hz, 1H); 6,93 (d, J = 8,28 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 8,74 Hz, 1H) ;7 .,17(t,J«7,45 Hz, JH); 9,50 (largo s, 1H).
PARTE B: preparação do ácido l,4-dihldro-2,6-dimetil-B 4-Z 2-(2-(4-( 2-metoxifenil)-l-pipergzinil))-etoxiJ7-fenil7-5-nitro— .a*etlléster-3-piridlnocarboxílico
A uma mistura de 2,0 g (5,46 mmole) da dihidropiridina anterior, 458 mg (5,46 mmóte)4e ticarbonato de sódio e 50 mg de iodeto de potássio em 150 ml de n-butanol, adiciona-se 1,36 g (7,09 mmole) de l-(o-metoxifenil)-piperazina. Aqueceu-se a mis /' ' Ζ t tura à temperatura de refluxo, sob uma corrente de azoto, durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionaram-se 100 ml de NaCl aquoso, saturado. Extraíu-se a mistura com éter (4 x 100 ml). Secaram-se (MgSO^) os dissolventes orgânicos reunidos e concentraram-se. Purificou-se o 6€!E posto impuro por meio de cromatografia de coluna (eluente: 90 % de éter em EtOAc) para se obter 1,79 g (¢2 % de rendimento) do composto sob a forma de um composto amarelo, cristalino;
P. F. 185-18ó°C.
RMN Ηχ (DMS0-d6) J : 2,28 (s, 3H); 2,91 (s, 3H); 2,71 (m, 6H)j 3,02 (m, Mi); 3,56 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,10 (m, 20); 9,49 (s, 1H); 6,90-7,21 (m, 8H); 9,52 (br s, 1H).
Exemplo 99
PARTE A: preparação do ácido l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-Z2-(9“Cloropentoxi)-fenil Jr-9-nltro-metiléster-3-pl ridinocarboxílico
Preparou-se a dihidropiridina por melo do método descrito na parta A do exemplo 1, CQm 32 % de rendimento (23,7 g); P. F. 193-155°C.
RMN (acetona d^) cí : 1,98 (m, 2H); 1,80 (m, 4H);2,27Cb,
3H)0,67(t,2H);3r93(t,2H)0í52(s,lH);
6,79 (♦ 2H); 7,10 (m, 2H); 9,34 (br s, 1H):
Espectro de massa m/e 969,32 (M*· calculado para c 31HMoV6> 565,30).
·’ ;
'Μ ’ •X . PARTE Bí preparação do ácido 1,4-dihldro-2,6-dimetil-4/“ 2-(5-(4-( 2-metoxif enil) - 1-piperazinil) -pentoxil)-fenilJ7_ -5-nitro-mètlléster-3-pirldinocarboxílico
Obteve-se o composto por meio do método descrito na parte B do exemplo 1, com 80 $ de rendimento (8,5 g)·
RMN Ηχ (CDC1 ) í : 1,70 (m, 6H); 2,26 (s, 3H); 2,40 (m,
2H); 2,45 (s, 3H); 2,71 (m, 4H); 3,12 (m, 4h); 3,59 (s, 3«); 3,85 (a, 3H); 3,90 (m, 2H); 5,57 (s, IH); 6,50-7,50 (m, 9H);
Espectro de massa m/e 565,32 (nH· calculado para C^H^Oó, 565,30).
Exemplo 60
PARTE Aí preparação do ácido 1,4-0^10^-2,6-0^8111-4-^2-(4-clorobutoxi)-fenil_7-5-nltro-metlléster-3-pirldinocarboxílico
Preparou-se a dihidropiridina por meio do processo descrito na parte A do exemplo 1, com 32 % de rendimento (2,5 g); P. F. 18 3-185°C.
RMN H (acetona d6) í : 2,00 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,74 (m, 2H); 4,02 (m, 2H); 5,63 (s, IR); 7,00 (m, 4H); 8,50 (largo s, IR).
Espectro de massa m/e: 394,1271 (M+- calculado para C19H23C1N2O?, 394,1290).
• * ·
PARTE B: preparação do ácido l,4-dlhidro-2,6-dimetil-5-nitro- -4-Z* 2-(^-(^-(2-pirimldinil)-l-piperazinil)-butoxi)- -fenili7-metiléster-3-piridlnocarboxílico
Obteve-se o composto com 82 de rendimento (1,5 g), utilizando o processo descrito na parte B do exemplo 58·
RMN Ηχ (CDC13) í : 3H); 2,57 Cm, 6H); 2H)j 5,58 (s, IH);
JH) | 7,27 (d, IH);
1,70 (m, 4H); 2,25
3,5^ (m, MH); 3,59
6,59 (t, 2H); 6,80
7Λ7 (t, IH); 7,85 (s, 3H); 2,5o (s, (s, 3H); 3,93 Cm, (t, 2H); 7,11 (t, (s, IH); 8,19(d,
Espectro de massa m/e: 523,27 (nH- calculado para C27H34N605, 523,27).
Exemplo 61
PARTE Aj preparação do ácido ljM-dlhidro-P^-dlmetil-h-/'2-(10-bromodeciloxl)-fenil,7-5-nitro-metiléster-3-plridinocarboxílico
Preparou-se a dlhldropirldina por melo do processo des crito na parte A do exemplo 1, com 27 $ de rendimento (2,7 g) J P. F.: 122-125°Ce '3'< ÇMN ·Α'_, (acetona d^) cí : 1,39 (m, 14H); P,05(m,
2H); 2,29 (s, 3H); 2,^8 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 3,97Cm,
2H)j 3,95 Ct, 2H); 9,99 (s, IH); 6,73-7,30 (m, M-H);8,^6 ’ ( W1H);
Espectro de massa m/e: 523,18 (m+- calculado para
523,18).
PARTE B: preparação do ácido l,4-dlhldro-2,6-dlmetll-47“2-( 10-(4-(2-metoxlfenil)-l-piperazinil)-deciloxl)-fenil-7-5-nltro-metlléster-3-plrldlnocarboxíllco
Preparou-se o composto com 81 fo de rendimento (1,7 g), utilizando o processo descrito na parte B do exemplo 58· RMN Ηχ (CDCl^) : 1,31 (m, 16H); 2,26 (s, 3H); 2,28 (m, 2H);
2,44 (s, JH); 2,65 (m, (s, 3H)5 3,88 (m* 2H);
-7,30 (m, 8H);
Espectro de massa m/e:
635,38.
4H)j 3,11 (m, 5-H); 3,59 (s, JH); 3,85
5,60 (s, IH); 6,5-5(r largo s IH); 6,70635,5-6 (Mi- calculado para Ο^^Η^θΝ^Ο^,
Exemplo 62
PARTE A: preparação do ácido ^4-Z3-(3~cioropropoxi)-fenll_Z7-2-metll-5-oxo-l,4,5,7“tetrahldrofuroZ* 3,4-b_7-metiléster-3-piridinocarboxíllco
Ir·
Preparou-se a dlhldroplrldlna lactona por meio do processo descrito por S. D.Ioung, Synthesls, 1985-, p. 617-618, a partir do correpondente 4-aril-2,6-dimetil-l,4-dlhldropiridlna-3,5-dlmetilcarboxilato, com 5-2 $ de rendimento (0,5-2 g). RMN H, (CDC13) / : 2,18 (t, 2H); 2,35- (s,
2H); 4,05 (t, 2H); 4,54 (d, 2H); 4,84 (s, 1H); 6,68 6,80 (d, 2H); 7,16 (t, ]H); 8,18 (re M®,, 1H).
3,70 (t, (d, IH);
3H); 3,58 (s, 3H);
PARTE B:
preparação do ácldoZ5-(3-(3-5-(2-metoxlfenil)-l-piperazinil)-propoxl))-feni^-2-metil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuroZ* 3,5-b 7-metilóster-3-pirldlnocarboxíllco
Γ' ,
Preparou-se este composto por meio do mesmo processo des
F-·· crito no exemplo 58, parte B (72 % de rendimento: 0,5? g) ·
RMN H, (CDC1 _) Γ : 2,02 (s, 3H); 2,60 (m, 6H); 3,08 (m, 4H);
3,55 (s, 3H) $ 3,8? (s, 3H); 4,0 (t, 2H); 4,71 (s, 2H): 4,80 (s,
3B)j 6,71 (d, 1H); 6,91 (m, 6H); 7,14 (t, ]fí); 9,37 (rs largo ‘ W.
0e compostos registados no Quadro 2 foram preparados ou podem ser preparados, utilizando os métodos descritos nos
Ixemplos 58-62 e por métodos descritos antes.
Quadro 2 (Continuação)
Ex.
N® R]_ (CH2)qXR7 R3 R^ R^ /~\
2-0(CH2)4N L· d \—/
H
H
H
H
H
2 2\_/ (sólido cristalino,IT) (sólido cristalino) (sólido cristalino) (sólida cristach3°
2-0(0¾) ch3o
3-o(ch2)3iTA ch3o f , r\
3-0(ch2)
®3° r\
Quadro 2 (Continuação)
R3 R5 *6 R9 P.F. °C
0
Λ c°2-{ CH3 H
N02 °h3 O>2CH2 CH3 H 104-106
NO ch3 COCH CH H (sólido
2 3 2 3 3 cristalino»
p*“
j.
Ex.
Na Rx (CH2)qXK7
çuadro 2 (Continuação)
H
A
o
3-OCH3
3-0 CH
CH3 CO2CH3
CO2CH3 CH3 h
CH^ CO2Et CH^ 5-C1
C02Et CH3 H ch3 C02< ch3 h • · ·,
4~2
Quadro 2 (Continuação)
Η
8.1
Η (CH2)qXR7
Ex.
Nfi ch3o , x r\ 2-0(CH2)?I^N
C02Et Η
Η
C02^ 01,0((¾¾ Η
2-CF3 3-0CH2CH2N
CO2CH3 CHgCÍCH^Hg H (sólido cristalinçaPl
ΓΛ
Quadro 2 (Continuação)
3-och2ch2ch2n^j
CO_CH 2\ C¥CHM H
-och^h^ (sólido cristalino?)
OCH
ch3o r~\ -sch2ch2n^jí
C02CH i5b-i5i,5
Quadro 2 (Continuação)
Ex.
R3 (CH2)qXR7
P.F.
°C
no2 CH3 co2ch3 °h3 H
no2 ch3 co2ch3 CH3 H
3-C1
CH30 r\ 2-0CH2CH2N^
N0o CH0 C0_CH_ CH_ H
3 2 3 3
N02 ch3 C02CH3 ch3 H
no2 ®3 co2ch3 CH3 H
3-CF3
2-N02
no2 CH3 co2ch3 CH3 H
N02 ch3 co2ch3 ch3 H
Quadro 2 (Continuação)
H
H
H
H
H
H 163-164 (sólido H cristalincfl)
E9 í1' íQuadro 2 (Continuação)
P.F.
106
107
109
110
111
112
3-oçh3
3-0¾
3-0C2H5
3-och
3-OCH
3-0¾
CH
H
H
H
H
H (sólido n°2 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 (sólido cristalino*) (sólido cristã llno*} ch3
2-0(CH2) co2ch3
2CT3
2CT3 2CH3 (sólido cristalino?)
2-0(0Η2)?ΐθί
CO2CH3 (sólido cristalino?) (sólido cristalino11)
2-0(CHg)
2-0(CH )
2-0(CH2)çlf~\ (sólido cristalino 0) :g·
Quadro 2 (Continuação)
I
114
115
116
H
117
H (sólido crigfea-
CONHPh
114-117 (sólido cristalino®) (sólido cristalino? )
H $9011 do cría talinor}
P.F 9 °C
113
CH^O
2-0(CH2)^ K ch3o
3-Ο(ΟΗ2)3θ ch3o
ΛΛ
2-0(0Η2)4Ν tt ( sólido ( sólido cristalincff)
(CH2)qAR7
126
Quadro 2 (Continuação)
IL R, Rh
4 5 *6
N02 CH3 C02Et
P.F.
Oq
CH3 H 133-135 co
132-134
CONHPh
3-19 V
131-133 (sólido cristalino^) (sólido cristalino?) (sólido cristalino r'
3-o(ch2)
Quadro 2 (Continuação) R3
H
H
174-175,5
NO 2 ch3 ch3 (sólido cristalino (sólido cristalino^) (sólido cristalino F)
COgCH p p P-F· o R9 oc ch3o.
2-0(CH2)
3-o(ch2)6
3-0(¾^ j-KoyjiQ
146-149
138-141
137-140
Quadro 2 (Continuação)
Ex.
H. Βχ (0¾)^ »3_______________________________
0··
P.F.
134
no2 ch3
N02 CH3
136
137
N02 CH3 no2 ch3
C02iPr co2ch3 co2ch3 co2ch3 ch3 h
CH H ch3 h (sólido cristalino *) (sólido cristalino x)
164-166
CH H (sólido cristalino y)
N02 CH3 C02CH3 CH
NO. CH. CO.CH-, CH H (sólido 2 3 2 3 3 cristãlino,58)
H (sólido cristalino ,aa)
140
NO. CH. CO.CH. CH. H (sólido
3 2 3 o crista- lino^)
Quadro 2 (Continuação)
5ι
Rx (CH2)qXR7
R^ Rq
Ró
N02 ®3 C02CH3 CH3 h (sólido cristalino®*^
no2 CH3 C02CH3 CH3 h 184-186
5-ci
2-0(CHg)
N02 CH3 C02CH3 CH3 H 183-185
3-N02 ch3o
2-0(CH2)
NO CH. C0oCH CH H (sólido Δ $ cristã-, llno»'
NQO CH C0_CH. CH H (sólido j 5 cristalino»)
C02CH3
C021Bu
(sólido cristalino.**)
CH H (sólido -> cristalino)
Ex.
3-NO2
2-NOg
2-N02
2-N02
5-och3
5-och3
Quadro 2 (Continuação) (ch2)^xr? R3 R1+ r?
3-o(ch2)
3-O(CH2)
N02 ch3o
3-0(ch2)çn
*6
P.F.
°C
N0_ CH CO.CH. CH, H (sólido ά 5 d 5 5 cristalino)
CH3 co2ch3 ch 3 (sólido cristãΙΙηοβΒ)
COgCH (sólido cristalino
(sólido cristalino íí)
N02 CH3 C02CH3 CH3 H 141-145
N02 CH3 C02CH3 CH3 H 138,5-141^ (sólido
NO. CH. C0oCH CH_ H crista2 3 2 3 3 iinO,33)
Quadro 2 (Continuação)
CONHPh
3 • · ·
3-O(CH2) (sólido cristalino^)
3-o(ch2)4 (sólido crlstAlinoT’’) (sólido cristalino^*)
3-0CH- 2-0(CHj/^?
2 2 (Sólido cristalino/ )
3-o(ch2M
2-N0„ 3-O(CH2M
a
Quadro 2 (Continuação)
Ex. N®
164
166
163
167
H (CH
CO„Et
H
H
H ( sólido crlstalinoF)
2-O(CH2)lfN0( ch3o
L-0(CH2)ltlTA
2-0( CH,)-/”'1
5 1/ ch3o /-\ 3-0(CH2)3YJI ch3°
3-0(ch2)3nA
CH I
3-Ο«®2)4ι0ν
(sólido cristalino®8)
Quadro 2 (Continuação)
• · · (sólido cristalino-1111) (sólido cristãUno:«)
2-0(CH2)
3-o(ch2)
®30
3-0(CH„),NN 23V/ (sólido cristãlinoTV)
Ex.
M® *1
177 ch3o
2-®20(0Η2)3θ
178
179 ch3o
3-0Η20(0Η2\1θ
181
162
Quadro 2 (Continuação)
2-(CB2)20(CH2)2YJ
2-CHgOCCHg)^ (CH2)qXR7
3-N02 2-CH20(CH2)3N^_J
ch3o co2ch3 co2ch3
COnCHL o 3
C02CHg co2ch3 co2ch3 co2ch3
P P p P *
6 9 Oq
C02CHg ch3 °Π3 ch3
3-aazo(cs2)2Çjch3o
3-F S-GHgOÍCHg^N N ch3 ®3 ch3
183
Quadro 2 (Continuação)
B , »
A
H
H
H
H
CO~CH
CH.C • · · ®3 ch3 ch3 CH3 co2ch3
CO2CH3 co2ch3 co2ch3
3-N0„ Z-CHgOÍCHg)
2-CH„0(CH2)3Y^N
2\nvJ
CONH
CONH
P.F.
9 °C
Quadro 2 (Continuação)
Ex.
N« βχ (CH2)qXR7
194 H CH 0 2-0(0Η2\/3--^Λ ά
h 195 H 2-0(CH2)6/ Λ õ
cli3°\ 0
196 H 3-0(CH„)./~'!i-T\ A
22 v_> \=/ \)
33 . 0
197 H z-\ y. 3-0(CH2)çt^JI- Λ
C02CH3 ®3 H
co2ch3 ch3 H (sólido cristalino 00 )
C0_CH_ CH_ H
2 3 3
CO Et ch3 H
co2ch3 OT3 H
C02CH3 ch3 H
CO2CH3 CH3 H
t · ·
Quadro 2 (Continuação)
Sx.
N. R1 (CHg) XR?
Ro R. Rh
4 5
P.F.
°C
198 H
199 H
200 H
201 3-C?3 tt' κ
1 202 3-C1
3 2-N02
204
205
3-F
ΓΛ N~\
3-o(ch2)5»^n-(/^
3-N02
2-0(CH2)4YJÍ-(^
Quadro 2 (Continuação)
Ex. »* Rx (CH2) XR?
co2ch3 ch^ 5-ci ; a RMN (acetona d6) (Γ 2,36 (s, 3H); 2,54 (s, 3H); 2,68 (m, 4H);
2,78 (t, 2H); 3,03 (m, 4H); 3,65 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,10 p ' (t, 2H)j 5,4o (s, ÍH); 6,75 (m,lfí); 6,75 (m, 1H); 6,89 (m, 6H);
í 7,15 (t, 1H)5 8,54 (ra largo, ÍH).
< b RMN: (CDdi)T 2,27 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,60-3,30 (m, 10H);
3.63 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,07-4,23 (m, 2H);
5.63 (s, Ifí); 6,71-7,01 (m, 8H).
c Espectro de massa: 551,4 (M+H) d Espectro de massa: 567 (M+H).
e RMN: (CDC1J cf : 1,75 (m, 4H); 2,35 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); gjA J
2,51 (s, 3H); 2,70 (m, 4h) ; 3,19 (m, 4H); 3,68 (s, 3H); 3,88 (s, 3H) j 3,99 (m, 2H); 5,41 (s, 1H); 6,75 (m, IB); 6,90 (m,7H);
7,17 (t, IB).
f Espectro de massa: 561,2746 (calculado 561,2713).
g Espectro de massa 595 (M+H). |4 h Espectro de massa: m/e 580,99 (calculado 581,30 (M+-H).
i W (ODC1,)Í : 1,58 (m, 4H); 1,86 (t, 2H); 2,25 (ε, 3H);
2,45 (m, 2H)í 2,47 (e, 3H); 2,68 (m, 4H); 3,11 (m, 4H); 3,63 (s, 3H); 3,79 (s, 3H)s 3,90 („, 2H); 5,62 (s, 1H); 6,72 (t,lH);
6,90 (n, 6H); 7,23 (s, 1H).
j Espectro de massa: m/e 609,34- (calculado 609,33).
k Espectro de massa: m/e 564,2999 (calculado 564-,2948)
Espectro de massa: 578 (M*); 579 (M+H), m Espectro de massa: m/e 611,3107 (calculado 611,3107).
n Espectro de massa: 522,27 (calculado 522,27 M+H).
o KMUT: (CDClj)<í: 1,75 (t, 3H)í 2,00 (m, 2H); 2,32 (s,3H);
2,50 (B, 3H); 2,60 (m, 2H); 2,70 (m,4H); 3,14- (m, 4H);3,85(b,3H);
4,00 (t, 2H); 4,12 (q, 2H); 5,38 (s, 1H); 6,75 (m, 1H);
6,90 (m, TH); 7,17 (t, 1H).
p Espectro de massa: 549,38 (calculado 549,27M+H).
q Espectro de massa: 551,35 (calculado 551,28M+H).
r Espectro de massa: 633,26 (calculado 633,29M+H).
s Espectro de massa: 549,16 (calculado 549,27M+H).
t Espectro de massa: 547,29 (ealculado 547,25M+H).
u Espectro de massa: 521,33 (calculado 521,28M+H).
v Espectro de massa: 541,24 (calculado 541,22M+H).
w Espectro de massa: 565,32 (calculado 565,30M+H).
X Espectro de massa: 537,28 (calculado 537,27 M+-H).
y Espectro de massa: 582,27 (calculado 582,26M4H).
z Espectro de massa 596,31 (calculado 596,27M+H).
aa RMN: (CDCip ά : 2,03 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,55 (s,3H);
2,70 (m, 6H); 3,10 (m, 4H); 3,61 (s , 3H): 3,85 (s, 3H); 3,92 (m, 2H)j 5,18 (s, 1H); 6,90 (m, 5H); 7,45 (s largo , IH);
7,60 (m, 2H).
bb Espectro de massa: 610,28 (calculado 610, 29 M4H).
cc Espectro de massa: 633,24 (calculado 633,22 M+H).
dd Espectro de massa: 591,37 (calculado 591,52 M+H).
ee Espectro de massa: 599,29 (calculado 599,26 M+H).
ff RMN: (CDC13)cTj 1,35 (s, 9H); 1,72 (m, 4H); 2,25 (s, 3H);
2,46 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,68 (m, 4H)5 3,10 (m, 4H);
3,90 (s, 3H); 5,45 (s, 1H); 6,90 (m, 8H); 7,30 (t, 1H).
gg
Espectro de massa:
m/e
582,38 (M+ calculado para C29H35%°8>
hh
Espectro $96,27).
de massa:
πι/e
596,43 (ΪΉcalculado para C36H3?N5°8’
Espectro de massa:
m/ e
610,19 (M+ calculado para C31H39N5°8’
610,29).
jj RMN: (CDC13) <T : 2,30 (s, 3H) 5 2,47 (s, 3H); 2,69 (m, 4H);
2,85 (t, 2H)j 3,60 (s, 3H); 3,86 (m, 4H); 4,12 (t, 2H);
5,64 (s, Ifí); 6,50 (m, 2H); 6,84 (t, 2H); 7,13 (m, 1H);
7,27 (d, 1H); 8,32 (d, 2H);.
Espectro de massa: m/e 495,17 (M4 calculado para θ25^3Ο^6°5 ’ ^95 ’ ' kk RMN: (acetona d^) (f : 1,65 (m, 4H); 1,85 (m, 2H); 2,32 (s,
3H); 2,51 (s, 3H) 5
3,97 (t, 2H)J 5,57
6,90 (d, 1H); 7,09 (r s largo , 1H).
Espectro de massa:
537,26).
RMN: (CDC13) cf; 1,92 (t, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,56 (m, 6H);
2,59 Cs, 3H); 3,82 (m, 4H); 3,95 (d, 2H); 5,43 (s, Ui); 6,51 (t, 1H); 6,73 Cd, 1H); 6,81 (d, 2H); 7,01 (t, 1H); 7,24 (m,
2H); 7,56 (d, 2H); 8,30 (d, 2H); 9,Ο3<^ s,lH);9,32(rs largn,ia).
2,48 (m, (s, (t,
1H);
Ifí);
6H); 3,54 (s,
6,53 (t, Ifí);
7,22 (d, Ifí);
3H); 3,81 (t, 4H);
6,86 (t, 1Ή);
8,29 (d, 2H); 8,86 m/e
537,3*+ (M+ calculado para C^H^N^O^, mm RMN: (CDCl^cT: 1,46 (m, 6H); 1,62 (m, 2H); 2,30 (s, 3H);
2,48 (β, 3H) 5 2,56 (m, 6H); 3,59 (s, 3H); 3,86 (m, 4H); 3,93 (t, 2H); 5,62 (s, 1H); §,49 (t, 1H); 6,81 (t, 2H); 7,11 (t,
1H); 7,28 (d, 2H); 8,32 (d, 2H).
nn
RMN: (CDCl^í : 1,97 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,34 ( s, 3H);
2,60 (m, 6H); 3,11 (m, 4H); 3,58 (s, 3H); 3,86 (s, JH); 4,02 (t, 2H); 4,57 (s, 1H); 6,23 (br s, 1H); 6,75-7,02 (m,
TH); 7,20 (t, 1H).
Espectro de massa:
516,2736).
m/e
516,2736 (calculado para C
£4 ζ
οο
1.
i:V '
Ιι
I
RMN: (Acetona d6) <f: 1,87 (m, 4H); 2,38 Cs, 3H); 2,70Cm,
6H); 3,51 (s, 3H) 5 3,60 (t, 2H); 3,91 Cm, 4h); 4,73 Cs,2H);
5,17 (s, 1H); 6,53 (t, 1H); 6,83 Ct·, 2H); 7,16 (m, 2H);8,30 (d, 2H); 8,72 (r s largo, 1H).
RMN: (CDCl^X : 1,55 (m, 4H); 1,83 Cm, 2H); 2,03 Cm, 2H);
2,45 <t, 2H); 2,67 (m, 4H); 2,97 (t, 2H); 3,10 (m, 4H);
3,58 (s, 3H); 3,62 (t, 2H); 3,83 Cs, 3H); 3,95 (t, 2H); 4,69 (AB^2H)j 5,63 (s, Ifí); 6,86 (m, 4h) ; 7,18 Cm, 4H); 8,64 (r 3 iargo. , 1H).
Espectjro de massa: m/e 624,14 (M calculado para W7625,35)·
qq RMN: (CDCl^) (f : 2j26 (s, 3H); 2,47 (s, 3H); 2,73 Cm, 4H);
2,93 (m, 2H); 3,63 Cs, 3H) j 3,78 (s, 3H); 3,90 (m, 4H);
4,16 (t, 2H); 5,66 (s, 1H); 6,48 (t, IR); 6,73 Cd, 1H); 6,87 (m, 2H); 7,03 (r s largo , Ifí); 8,31 (d, 2H);
Espectro de massa: m/e 525,36 (M calculado para °26Η32Ν6°6> 525,25).
rr RMNs (CDClj) J : 1,75 (m, 5h) ; 2,35 (β, 3H); 2,56 (t, 2H);
2,66 (m, 4h); 3,09 Cm, 4h) ; 3,56 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,94 (t, 2H); 4,55 (dd, 2H); 4,85 (s, 1H); 6,50-7,50 Cm, 8H);
7,69 ( r s largo , 1H) * ss RMN: (CDC13) S ; 1,73 Cm, 4H); 2,03 Cs, 3H); 2,33 Cs, 3H);
2,47 (t, 2H); 2,67 Cm, 4H) j 3,11 Cm, 4h) ; 3,57 Cs, 3H);
3,86 (s, 3H); 3,97 (t, 2H)j 4,57 Cs, Ifí); 6,30 (r s largo, 1H)j 6,80 (m, TH); 7,20 (t, 1H).
tt RMN: CCDC13) S : l,80 Cm, 4H); 1,97 Cs, 3H); 2,32 Cs, 3H);
2,50 (t, 20) j 2,68 Cm, 4H); 3,11 (m, 4H); 3,52 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,03 (t, 2H); 5,09 (s, 1H); 6,01 (r s largo , 1H);
6,81-7,27 (m, 8H).
uu RMN: (CDC13) J : 1,70 (m, 4h); 2,00 (s, 3H); 2,31 (s, 3H);
2,50 (m, 6H); 3,58 (s, 3H); 3,82 (t, 4h); 3,97 (t, 2H); 4,56 (b, 1H); 6,48 (t, 1H); 6,80 (m, 4h); 7,19 (t, 1H); 8,30 (d, 2H);
vv RMN: (CDC1 ) cí : 1,97 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,53 (s, 3H)j
2,58 (m, 6H); 3,56 (s, 3H); 3,84 (t, 4H); 4,04 (t, 2H); 4,57 (s, Ifl); 6,30 (r s largo , 1Ή); 6,48 (t, Ifí); 6,80 (m, 3H);
7,22 (t, 1H); 8,31 ( d, 2H).
Espectro de massa:
488,2536).
m/e 488,2502 (calculado para C^^N^Oy
0s compostos mostrados no Quadro 3 podem preparar-se por meio dos processos descritos no Método G, alíneas a) e b).
Quadro 3
207 C6H5 no2 ch3 co(ch2)3 φ
Quadro 3 (Continuação)
211
3-cf3c6h
3~N02c6H
2-CF3C6H
ch2o(ch2)4yJi
• · ·
p. jf'.
>z
Quadro 3 (Continuação)
Ex. fls Ar
214
215
216
217
218
219 S3 *5
2-Ν020Λ
2-CF^
3-CF3C6H4
3-NOgC^
2-0106Η4
NOg CH3
CH30 ^(CHgígNQN
CN
CN
CN CH3 CH3 CH3
C0(CH2)
f '
CO(CH \N N d \__ι
C0(CH2)4N,
CIÍ3° r\
CO(CH2qNN
co(ch2\n,
Quadro 3 (Continuação)
I
222
2-N02C6H
3-no2c6h co(ch2)4i^ji-Zj
Os compostos mostrados no Quadro 4 podem preparar-se como se mostra no Método G, alínea c).
Qua-
Quadro 4
• · ·
Quadro 4 (Continuação)
símbolo Ar represei}’
Alguns exemplos de compostos, em que o ta qualquer grupo, com excepção do grupo fenilo, que se podem preparar por melo de métodos descritos na memória descritiva, estão registados no Quadro 9.
Quadro 9
CH3 C02CH3 CH3
Quadro 5 (Continuação)
P.F.
co2ch3 ch3
°η3 co2ch3 CH3
CH3 ÇagCH3 CH3
CH3 CO^ CH3
CH3 C02Et CH3
P.F.
°c R7
Quadro 5 (Continuação)
Ex.
N«
Ar S3 R6
237 ch30 R7xA ®3®2®3 CH3
Utilidade
Os compostos da presente invenção são considerados como pos8Uldor&|| de actividade no canal do cálcio, de preferência actj. vidade agonista do cálcio, e actividade alf a^-antagonista. Avaliam-se estas propriedades farmacológicas dos compostos da presen te invenção nas experiências farmacológicas seguintes.
Determinação da afinidade para os adrenoreceptores alfa..
ensaio da ligação /H^7-prazosin efectuou-se de acordo com o método descrito por Tlmmenàans, P. B. M. W. M., Schoop,
A. M. G., e Van Zwieten, P. A.: Biochem Pharmacol., 31, 1982, 899-905? (1)· A mistura reaccional continha membranas de cérebro de rato, parcialBtnte purificadas (origem de adrenoreceptores alfa^) e £ H3_7~prazosina 0,2 nM com ou sem deslocador potencial em tampão Tris. Incubou-se a mistura, durante 60 minutos, h tempe ratura de 25° e, subsequentemente, terminou-se com uma rápida filtração através de um filtro de fibra de vidro. A ligação receptor75 :·Β'
-7'H37~PI’azosin -5 efectuada no filtro, foi avaliada por meio contagens por cintilação. A concentração inibidora (CI^) do deslocador potencial que origina 50 $ de especificamente, total/ H3_7-prazoain , medida da afinidade de tal composto para
5o' deslocamento da ligação, apresenta-se como uma o adrenoreceptor alfa^.
Determinação da afinidade para os canais de éálcio ensaio da ligação (7-nitrendipina efectuou-se de acordo com o método descrito por G. T. Bolger, et al., Biochem. Biophys, Res. Comm.’', 104, 1982, p. 1604-1609 (1). A mistura reaccional continha mlcrossomas cardíacos de rato (origem de canais de cálcio) e ΖΉ^^-nitrendipina 0,5 nM com ou sem deslocador potencial em tampão Tris. Incubou-se a mistura, durante 60 minutos, h temperatura de 25° e, subsequentemente, terminou-se por filtração rápida através de um filtro de fibra de vidro. A ligação mem brana-^H^J^-nltrendlpina, efectuada no filtro, foi avaliada por meio de contagem por cintilação. A concentração inibidora (ΟΙ^θ) do deslocador potencial que origina 50 de deslocamento da ligação, especificamente total /H^JZ-nltrendlplna, apresenta-se como uma medida da afinidade de tal composto para o canal de cálcio.
Os resultados dos dois ensaios in vitro, anteriores, estio resumidos no Quadro 6.
Qua:
Quadro 6 ff’’·
IDados de ligação da afinidade para o cálcio e
Í'r adreiweceptores alfa^ :-í·
Exemplo
Ligação ZH_ .7-Nltrendlpina Ligação Z*IL· J7-prazos:£ na J
CI5O ΓΜ7 CI5O PM7
N« ff i
|íf ' - 1 1Λ X 10-7 9,6 X 10“7
2 2,9 X 10’8 8,0 X 10“ 7
Í' 5 7,3 X 108 4,9 X 10“7
1 13 8,3 X 10“ 7 >10' -5
1 56 3,0 X 10 7 3,0 X 10-7
i.. 57 9,9 X 10“7 9,7 X IO7
58 8,5 X 10-7 1,3 X 10-7
1 ff 59 2,9 X 10“ 7 1,3 X IO’?
1; 60 1,0 X 1O’Ç X IO*6
61 6,7 X 10“8 1,1 X 10-b
|í 68 1,6 X 10^ 5,9 X 10-7
69 4,6 X IO-6 3,5 X IO'7
87 2,9 X 10-6 S 8 X 10~8
li 88 M X 10“6 2,6 X 10“ 7
1? 89 4,0 X IO-6 7,1 X 10“8
i'·' 104 2,0 X 10“ 7 8,6 X 10“ 6
Ι/ 105 2,2 X 10“ 7 1,8 X 10“ 7
Ι-· 106 2,5 X 10“7 1Λ X ίο7
P 10? S1 X 10“6 M X 10“7
108 9,9 X 10-7 1,2 X IO-6
109 7,9 X 10“7 6,1 X 10“7
Quadro 6 (Continuação)
Dados de ligação da afinidade para o cálcio e adrenoreceptores alfa^
II
Exemplo
110
111
112
113
114
115
116 i-/ . '118
U - -·
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
Ligação /rH^-7-Nltrendlpina Ligação J7-prazoslna
CI5o ΓΜ7 CIÇo fMJ
1,0 X 10“6 1,6 X 10” 7
8,5 χ io”7 1,9 x 10“ 7
1,7 X io’6 1,8 X 10’7
3,3 x 106 5,7 X IO'7
1,6 X 10“6 2,4 X IO'7
1,1 x io 1,3 X IO'7
5,8 X 10“7 5,0 x io 7
1,0 X IO’5 2,8 X 10-7
5,4 x io7 8,5 x 10 7
8,0 X IO7 4,9 x 10-7
4,7 X io“7 4,4 x 10-7
3,0 X 10“6 8,2 x 10-6
>105 2,3 x 10” 7
1,7 X 10“6 4,5 x 10-6
1,8 x 10”5 1,2 x io6
1,4 X IO6 4,4 x 10*7
5,0 x ίο-6 2,9 x IO’7
-6 -6
2,0 X 10 2,7 x 10
5,7 x io”6 1,0 x IO’7
3,6 X 107 3,8 x IO’?
3,8 X 10’7 3,3 x IO?
130
Quadro 6 (Continuação)
gados de ligação da afinidade para 0 cálcio e adrenoreceptores alfa^
Exemplo Ligação /H^J-Nitrendipina Ligação Z* Η^-7-prazoslna
N« Cl, CI5o ZMJ
131 3,6 x 10-6 1,? X 107
132 2,3 x io6 1,3 x 10-7
í* ' 133 4,2 x 10 7 7,5 X 10“ 7
. 13** 8,4 x IO’6 3,4 x IO-7
! 13? 6,7 x IO’6 4,3 x 10 7
136 >10”^ >105
137 6,1 x io6 4,4 x 10-7
138 2,2 x 10 7 2,8 x 10-7
. 139 1,2 x IO-? 1,4 x 10 7
140 1,6 x IO’? 1,8 x 10“ 7
141 6,3 x 107 8,3 x 10 7
142 1,8 x IO'7 2,5 x IO'7
143 1,9 x 10 7 3,? x 10 7
144 1,3 x 10* 3,1 x 10 7
14? 1,8 x 10-7 6,3 x 10 7
146 x IO’? 9,9 x IO’7
149 8,9 x 10-6 2,9 x IO'7
l?0 4,0 x 10-6 2,2 x 10 7
1?1 “t,7 x 106 2,0 x 10 7
152 6,9 x 10-7 2,7 x 1o7
1 · 153 8,8 x IO'? 1,2 x 10-7
154 1,4 x 10 6 9,3 x IO-θ
1?? 2,5 x 10-7 2,6 X 10-6
Protocolo para o efeito inotrópico positivo nos átrios .
esquerdos da cobala
Sacrificam-se as cobalas por meio de deslocarão cervical. Removeram-se os átrios esquerdos e montaram-se em banhos de 1 g de tecido, em repouso de tensão, contendo uma solução de bicarbonato de Krebs oxigenado, que se conservou à temperatura de 37°. Mediram-se electrlcamente os átrios esquerdos em 2Hz com pulsações de ondas regulares com a duração de 1 mseg. Colocou-se a voltagem, a 1,5 x o nível do limiar.
Após uma (1) hora do período de equilíbrio, registaram-se os valores de contrblo para a tensão desenvolvida (TD, gm). Depois, adicionaram-se os compostos de teste aos banhos, de modo
-4 cUBUlativo ató a uma concentração máxima de 10 , para sê obter uma curva de concentração-resposta. Obtiveram-se os valores do tratamento da tensão desenvolvida, após o efeito do medicamento ter alcançado um plateau (nível) e o tempo de exposição para cada concentração foi de 5 a 8 minutos. A percentagem da alteração do valor do tratamento a partir do valor de controlo é cai culada para cada concentração do composto em teste. Os resulta dos mostram-se no Quadro 7 seguinte.
Quadro 7
Ex. N« CE?0 (M)a Actividade
Contrôlo-Bay K8644 1,5 x io7 100
r. 1 2,7 X 10 30
2 4,4 x 1θθ 145
IA ' 5 5,6 x IO’7 100
intrínseca^
Quadro 7 (Continuação)
Ex. N8 CEÇo (M)a Actividade intrínseca D
13 3,0 x 10’5 50
56 z 6,0 x 10 100
58 1,9 x 10“6 90
59 1,0 X io6 35
60 1,0 x ío6 50
61 -4 >10 10
69 -4 >10 10
87 >10-^ 0
88 2,0 x 10’6 50
89 2,0 x ÍO’^ 20
105 3 x 10’6 20
106 -4 >10 * -4 0
107, >10 H -4 0
108 >10 -4 0
109 >10 -4 0
110 >10 -4 0
111 >10 * 0
112 >10 0
113 >10Λ 0
114· >1θ’4 0
116 >ιο’4 0
117 >10 0
120 3,o x io’5 -4 50
123 >10 0
125 _4 >10 0
129 2,0 x 10’6 15
Quadrô 7 (Continuação) iA
A'·· g.· -
Irη··
L··
I
l:
Ex. Nfi CE5o (M)a Actividade intrínseca
130 3,0 X 10-6 25
139 >1ΟΛ 0
140 >10-^ 0
142 -4 >10 0
a CE^q (M) = concentração que aumenta TD em $0 $ acima
do TD de contrôlo.
b Actividade intrínseca que é uma proporção entre o efeito máximo do composto do teste e o de Bay K 8644 e expressa-se em percentagem.
Os resultados do teste anterior sugerem que os compostos da presente invenção têm utilidade no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva.
Formas de dosagem
Os compostos da presente invenção podem administrar-se no tratamento das citadas deficiências por meio de quaisquer vias que produzam o contacto do agente activo com o local de acçêo do agente no corpo de um mamífero. Os compostos podem administrar-se por meio de quaisquer vias convencionais apropriadas para utilização em conjunção com agentes farmacêuticos ou como terapêutica individual ou em associação com agentes terapêuticos. Podem administrar-se isoladamente, mas geralmente administram-se com um veículo farmacêutico, escolhido na base
da via de administração utilizada e prática farmacêutica convencional. A dosagem administrada poderá, naturalmente, variar dependendo da utilização e factores conhecidos, tais como as carac terístlcas farmacodinâmicas do agente particular e o seu modo e via de administração; idade, saúde e peso do recipiente; natureza e extensão dos sintomas, espécie de tratamento concorrente, frequência do tratamento e o efeito desejado. Para utilização no tratamento das citadas doenças, uma dosé diária de ingrediente activo pode ser de cerca de 50 a 1000 mg.
As formas de dosagem (composições) apropriadas para a ad ministração contêm entre cerca de 1 miligrama e cerca de 100 mllj.
gramas de ingrediente activo por unidade. Nestas composições farmacêuticas, o Ingrediente activo deverá estar presente, geraj mente, em uma quantidade de cerca de 0,5 a 95 % em peso, baseado no peso total da composição.
ingrediente activo pode administrar-se oralmente, em formas solidas de dosagem, tais como cápsulas, comprimidos e pós ou em formas de dosagens líquidas, tais como elixires, xaropes e suspensões ou parentericamente, em formas de dosagens líquidas esterilizadas. Como alternativa, pode administrar-se por via sublingual, por intermédio de comprimidos, geles, pastas, discos ou pastilhas.
Ae cápsulas de gelatina contêm o ingrediente activo e veí culos em pó, tais como lactose, amido, derivados da celulose, este ar ato de magnésio, ácido esteárico e similares . Podem utilizar- se dissolventes similares para preparar os comprimidos.
Tanto os comprimidos como as cápsulas podem preparar-se sob a forma de produtos de libertação prolongada para fornecer liberta-
çSo contínua do medicamento, durante um período de horas. Os comprimidos podem revestir-se de açúcar ou película para masca rar qualquer sabor desagradável e proteger o comprimido da atmos fera, ou possuir revestimento entérico para a desintegração selectiva no trato gastro-intestinal.
As formas líquidas de dosagem para administração oral podem conter corantes e agentes correctivos do sabor para aumenmentar a aceitação do doente.
Em geral, a água, um óleo apropriado, uma solução salina, dextros© aquosa (glucose) e soluções açucaradas e glicóis, tais como propilenoglicol ou polietilenoglicol, são veículos apropria dos para soluções parentéricas. As soluções para administração parentérlca, de preferência, contêm um sal, solúvel na água, do ingrediente activo, agentes estabilizantes apropriados e, eventualmente, substâncias tampões. Agentes anti-oxidantes, tais como bissulfito de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico,
isolados ou associados, são agentes estabilizantes apropriados.
Também se utilizam o ácido cítrico e os seus sais e o sódio EDTA. Como aditamento, as soluções parentéricas podem conter preservan tes, tais como cloreto de benzalcónio, metil ou propil-paraben e clorobutanol.
Veículos farmacêuticos apropriados estão descritos em
Remlngton^s Pharmaceutical Sciences. A. Osol, um texto de refe,J rência convencional neste campo.
As formas de dosagens farmacêuticas, apropriadas, para administração dos compostos da presente invenção, podem ilustrar-se da seguinte maneira:
• · e
Cápsulas
Um grande número de cápsulas prepara-se por meio de enchimento de cápsulas de gelatina endurecida de duas peças normalizadas , possuindo cada uma 100 miligramas do ingrediente activo em pÓ, 150 miligramas de lactose, 50 miligramas de celulose e 6 miligramas de estearato de magnésio .
Cápsulas de gelatina mole
Prepara-se uma mistura do ingrediente activo em um óleo digerível, tal como óleo de semente de soja, óleo de semente de algodão ou azeite e injecta-se por meio de uma bomba de deslocamento positivo dentro de gelatina para se formarem cápsulas de gelatina mole contendo 100 miligramas de ingrediente activo. Lavam-se e secam-se as cápsulas.
Comprimidos
Prepara-se um grande número de comprimidos por meio de processos convencionais, de maneira que a dosagem unitária seja de 100 mi^l gramas de ingrediente activo, 0,2 miligramas de dióxido de silicone cololdal, 5 miligramas de estearato de magnésio, 275 miligramas de celulose microcristalina, 11 miligramas de amido e 98,8 miligramas de lactose. Podem aplicar-se revestimentos apropriados para melhorar o sabor ou demorar a absorção.
Injectáveis
Prepara-se uma composição parentérica apropriada para administração por injecção, por meio da agitação de 1,5 % cm peso
. _ do Ingrediente activo em 10 «g em volume de propilenoglicol. „ Prepara-se a solução para o volume com água para injecção e esterilizada.
Suspensão
È
Prepara-se uma suspensão aquosa para administração oral de maneira que cada 5 mililitros contenham 100 miligramas de in ; gradiente activo, finamente dividido, 100 miligramas de benzoa1' i‘ to de sódio, 1,0 gramas de uma solução de sorbltol, U.S.P. e fW·· / 0,025 mililitros de baunilha.
“Η'1 ê! :
1.-
compostos
de fórmula
X'.·
Bx qual na
>
fórmula geral
em que
Z e Re-, considerados em conjunto, representam um grupo de formula geral
II —na qual t representa um numero de zero até 6 ;
R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halgeno-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halogeno-alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 10 átomos de carbono ou N02, ou um grupo de fórmula geral (CH^gXR.?, XCH2 (alcenilo C2~Cg)R^ ou XCH2(alcinilo)C2C9R7; com a condição de R^ e R2 não representarem simultaneamente um átomo de hidrogénio excepto quando R^ representa um grupo de fórmula geral
CO2 R7 ou COR7;
R_ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo NO~,CN
ou CONH2 ou, considerado em um grupo de fórmula geral
0 0^1 ou
R^ e Κθ representam, cada um
átomos de carbono ou CN, CH conjunto com , representa
um grupo alquilo com 1 a 4 OH ou CH2OCH2CH2NH2;
representa um grupo de fórmula geral CO2R? ou COR?, quando R^ e R2 não representam grupos de fórmula geral (CH^JqXR?, XCH2 (alcenilo C2~C9)R7 ou XCH2 (alcinilo C^-C^?, e podem também representar um éster alquílico com 1 a 10 átomos de carbono ou um grupo CO2CH2ÇHCgH^, CC^CH^HC^H^,
NO2 ou fenil-NHCO quando um dos símbolos R^ ou R2 representa um grupo de fórmula geral (CH2)qXR?,XCH2(alcenilo C^-C^IR?
ou XCH2 (alcinilo ^-C^R? ou considerados em conjunto com
Zt representam um grupo de fórmula geral -(CH2)tO^; R? representa um grupo de fórmula geral -(A)r~NH-Y-Ar’ ou
-(A)
(CH2>n (CH2>n
N-Ar1 z
em que A representa um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, alcenilo ou alcinilo;
Ar’ representa um grupo fenilo tendo ccmo substituinte(s) um ou dois átomos de halogêneo ou grupos alquilo com 1 a 4
átomos de carbono, halogeno-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, aleoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou NC>2; 2-, 3-
ou 4-piridina; 2,6-pirimidina; ou um grupo de fórmula geral
&W' :
ou iSj.
na qual
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OCH^;
R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo N021 alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um gtupo NH;
Y representa um grupo de fórmula geral (CH2)q, (CH2) 0, (CH7) NH ou (CHJS; z n z n n representa, independentemente, o número 1,2 ou 3;
'ΐ')· p representa um número de zero até 10;
q representa zero, 1 ou 2; e r representa um número inteiro de 1 a 10 com a condição de:
(1) quando R^ representa um grupo de fórmula geral
CO2R7 e R? representa um grupo de fórmula geral
(CHZ z n
z X
-(A) -N N-Ar
D X (CH-) /
ou
R2 representa um grupo de fórmula geral (CH^gXR.?, então p não pode representar zero; e (2) quando R^ representa um grupo de fórmula geral COR^, então R-, deve representar um grupo de fórmula geral deve e dos seus sais (a) /
- (A) -N p \ (CH,) n X N-Ar' (CB2>nZ representar zero;
aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto:
de se fazer contactar um composto de fórmula geral
II na qual Ar, com um composto de
R?OH ou em que n, para se obter um
R3, R^ e Rg têm os significados definidos antes, fórmula geral z(CH9)n
Z 2 nx_ ,
H-N N-Ar' X(CH2)n^
R-, e Ar’, têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral CO^Ry ou COR?; ou (b) de se fazer contactar um composto de fórmula geral
III na qual
representa um átomo de bromo, cloro ou iodo ou um grupo OTs, OMs ou OTf, com um composto de formula geral
H^N-(A)-Y-Ar ’ ou (CIJ2’n
N-Ar’ /
H-N (CH,)Z z n ea que para se obter um composto um grupo de fórmula geral um grupo de fórmula geral
Rg, X, Y, de fórmula geral
ou r têm os significaI na qual Ar representa e R2 representa (CH2)qXR7;
(c) de se fazer contactar um composto de fórmula geral
na qual
R^^ representa um um grupo OTs, OMs átomo de ou OTf, bromo, cloro ou iodo ou com um composto de fórmula geral (CHn) / H-N-(A)-Y-Ar* ou H-N X<CB2>n
em gue Ar, Ar’, R3, R^, R^, A, Y, n e r têm os significados definidos antes, para se obter um composto de formula geral I na qual representa um grupo de fórmula geral COgR?.

Claims (24)

  1. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual Ar representa um grupo de fórmula geral significado definido antes, na qual R^, Rg e Rg têm o caracterizado pelo facto de se correspondentemente substituídos.
  2. 3,- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação. de compostos de fórmula geral I na qual um de R^ ou Rg representa um ãtomo de hidrogénio e o outro representa um átomo de cloro ou um grupo trifluorometilo, nitro ou OCH3 ou um grupo de fórmula geral OR^, e Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre-
    R^, representa um grupo 0 , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos tituídos.
    paração de compostos de fórmula geral I, na qual R3 representa independentemente um grupo nitro ou, considerado em conjunto com /
    /
  4. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R^ e Κθ representam, cada um, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo de fórmula geral CC^R·? ou COR^ e R^ e R2 não representam um grupo de fórmula geral (CH^gXR.?, XCH^ (alcenilo C2-Cg)R7 ou XCH2(alcinilo C^-C^lR?, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo éster alquílico com 1 a 10 átomos de carbono, nitro ou fenil·
    -NHCO e um de R^ ou R2 representa um grupo de fórmula geral ORy, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R? representa um grupo de fórmula geral -(CH2) -NH(CH2)n-0-Ar', ou
    Ar' representa um grupo ou 2,6-pirimidina, caraeterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    I
  8. 9.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R, representa, independentemente,um grupo nitro ou,
    R., representa o grupo cada um, um grupo alquilo considerado em conjunto com e Εθ representam, a 4 átomos de carbono, hidrogénio ou de cloro ou um grupo trifluorometilo, nitro ou
    R$ representa um grupo éster alquílico com 1 a 10 átomos de carbono, NO^ ou fenil-NHCO, um dos símbolos R^ ou representa um grupo de fórmula geral OR? e o outro representa um ãtomo de
    OCH^; e Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R? representa um grupo de fórmula geral -(CH_) -NH(CHn) -O-Ar' ou
    2 r 2 n
    -Ar'
    -piridina pelo facto de caracterizado se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 11.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbo-
    94los R^ ou R2 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um átomo de cloro ou um grupo trifluorometilo, nitro ou metoxi, Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, R3 representa, independentemente, un grupo NC^ ouz considerado em conjunto ocm R^, re0 presenta um grupo ' R4 e ^6 rePrGSentain' cada um, um grupo alquilo com 1 a\/^ 4 átomos de carbono e R^ representa um
    I grupo de fórmula geral CO^R^ ou COR^, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  11. 12.- Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de compostos de fórmula geral
    I na qual R?
    representa um grupo de fórmula geral -(ΟΙ^^-ΝΗ (CI^^-O-Ar1 ou em que
    Ar ’ representa um grupo
    2-piridina
    -95ou 2,6-piriinidina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  12. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo N02, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  13. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo N02, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  14. 15.- Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R$ representa um grupo CO^CH^ ou NO^ e R_ um grupo de fórmula geral
    Ar' representa um grupo och3 och3 caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  15. 16,- Processo de acordo com a reivindicação 14, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo de fórmula geral <ch2)2
    N-Ar' (CHj) j/
    Ar' representa um grupo caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  16. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação do éster l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-/' 3-(trifluorometil)-1-piperazinil Z-etílico do ácido 3-piridino-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  17. 18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/'3- (2-( (4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)betoxi)-fenil J7-5-nitro-metílico do ãcido 3-piridinocarboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  18. 19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/~2-(2-((4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil))-etoxi)-fenil_7~S-nitro-metílico do ácido 3-piridinocarboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  19. 20. - Processo de acordo com a reivindicação l,para a preparação do éster 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/'2-(2-((4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil))-etoxi)-3-(trifluorometil)-fenil_7-5-nitro-metílico do ácido 3-piridinocarboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
    ] -98f *
  20. 21. - Processo de acordo com a reivindicação 1? para a preparação do éster l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/2-(3-((4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil))-propoxi)-fenil_7-5-metílico do acido 3-piridinocarboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  21. 22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-/_2-(4-(4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil)-butoxi)-fenilJ-metílico do ácido 3-piridinocarboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  22. 23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/2-(5-(4- (2-metoxifenil)-1-piperazinil)-pentoxil)-fenil _7~5-nitro-metílico do ácido 3-piridinocarboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  23. 24. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster 1,4-dihidro-4-/~2-(10-(4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)-deciloxi)-fenil _7-5-nitro-metílico do ácido 3-piridinocarboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  24. 25.- Processo para a preparação de composições farmacêu
    99/ c
    ticas apropriadas para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva em um mamífero, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24, com um veículo aceitável em farmácia.
PT85483A 1986-08-04 1987-08-04 Processo para a preparacao de novos derivados da 1,4-dihidropiridina com actividade alfa1-antagonista e agonista do calcio e de composicoes farmaceuticas que os contem PT85483B (pt)

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