PT97320B

PT97320B - Processo para a preparacao de derivados do acido 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazinil-quinolinocarboxilico

Info

Publication number: PT97320B
Application number: PT9732091A
Authority: PT
Inventors: Enrique Dominguez Buron; Anna Bosch Arcilagos; Jose Martinez Moya
Original assignee: Fermentaciones Y Sintesis Espa
Priority date: 1990-04-11
Filing date: 1991-04-10
Publication date: 1998-08-31
Also published as: MA22120A1; ES2019551A6; PT97320A; WO1991015477A1

Description

Descrição referente à patente de invenção de ERCROS S.A., espanhola, industrial e comercial, com sede na Avenida de la Diagonal 593-595, 08014 Barcelona, Espanha_:para:

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS

DO ACIDO 6-FLU0R-1,4-DIHIDR0-4-0X0-7-PIPERAZINIL-3-QUIN0LIN0CARB0X1LIC0

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um processo novo para a preparação de derivados do ácido 6-fluor-1,4-dihidro-4-οχο-7-piperazini1-3-quinolinocarboxí1ico que possuem propriedades antibacterianas, tanto contra bactérias Gram-positivas como contra bactérias Gram-negativas. A invenção refere-se também a novos produtos de partida utilizados na realização do referido processo, assim como ao seu processo de obtenção.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A Patente Americana 4 292 317 depositada em 29 de Setembro de 1981 conjuntamente em nome de Laboratorie Roger Bellon e de Dainippon Pharmaceutical, descreve alguns ácidos 6-halogeno-N-substituido-7-amino-dissubstituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxí1icos que têm propriedades antibacterianas. Entre estes ácidos encontra-se o ácido 1-eti1-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazini 1 )-3-quinolinocarboxíIico, com o número de referência de Chemical Abstracts Qo 458-96-7j| conhecido como Norfloxacina e que corresponde à seguinte fórmula (II).

(II)

A Patente DE-3 142 854 depositada em 11 de Maio de 1983 em nome de Bayer AG descreve novos derivados de ácidos 1 -ciclopropi 1-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazinil-3-quinol_i nocarboxí1icos dotados de actividade antibacteriana. Entre estes compostos encontra-se o ácido 1-ciclopropil-6-fluor-1,4dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinocarboxílico, com o número de referência de Chemical Abstracts j.85 721-33-1J conhecido como Ciprofloxacina e que corresponde à fórmula (III)

(III) e o ácido 1-c i c 1 oprop i 1 - 7-(4-et i 1 -1-p i per az i n il) - 6-f 1 uo r-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico com o número de referêncic de Chemical Abstracts j^93 106-60-δ] , conhecido como Enrofloxacina e que corresponde à formula (IV)

Em geral estes ácidos quinolinocarboxí1icos são obtidos mediante processos de síntese que utilizam como substân2

partida compostos de fórmula geral (V)
F		0 II COOH
Cl		y I
		1 R

(V) na qual R pode representar um grupo alquilo de cadeia linear, como no caso da Patente Americana 4 292 317, ou cíclico (ciclopropilo) como no caso da Patente DE 3 142 854 e da Patente DE 3 248 507, com os quais se faz reagir piperazina ou uma piperazina N-substituida, para obter os ácidos quinolinocarboxílicos pretendidos.

Estes processos de síntese descritos nas Patentes mencionadas têm uma série de inconvenientes, que podem resumir-se em:

a dificuldade de purificar o produto de partida (V) devido à sua insolubilidade na maior parte dos dissolventes habituais. Para tentar solucionar este problema a Patente JP 55/123 024 em nome de Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd., propõe utilizar o produto de partida (V) na forma de éster, esterifiçando o grupo carboxilico com um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono; a formação de subprodutos de reacção indesejáveis, visto que a piperazina ou o derivado de piperazina N-substituido podem deslocar o fluor em vez do cloro, obtendo-se então subprodutos indesejados de fórmula

- o encarecimento da síntese destes ãcidos quinolinocarboxí1icos devido ao facto de que a reacção do composto (V) ou do éster correspondente com a piperazina ou com a piperazina N-substituida não se processar com um elevado rendimento, com a consequente perda de matéria prima (composto(V) ou éster) muito complexa e sem possibilidade de recuperação; e adicionalmente

- se se utilizar como matéria prima um éster, parte dos reagentes podem perder-se por formação de amidas de fórmula geral

R

Por conseguinte seria conveniente dispor-se de um processo simples e económico que permitisse obter estes ácidos quinolinocarboxí1icos com bons rendimentos e pureza, e que supere os inconvenientes previamente assinalados. Para isso a presente invenção proporciona um processo para a obtenção de derivados de ácidos quinolinocarboxí1icos a partir de uns produtos de partida não cíclicos que integram já o anel da piperazina, eventualmente bloqueado. As diferenças do processo da pre sente invenção com respeito a outros processos conhecidos podem resumir-se no facto de que se produz a ciclização para se obter o anel de quinolina depois de se efectuar a aminação com piperazina ou com um derivado de piperazina. Este modo de trabalhar tem as seguintes vantagens:

aumento do rendimento na fase de ciclização, visto que por um lado a aminação se efectua com matérias primas menos complexas e portanto mais baratas e, por outro lado, evitam-se reacções secundárias que produzem sub-produtos indesejáveis como os que já foram mencionados acima;

- os produtos de partida, que se especificarão adiante, utili4

zados na realização do processo da presente invenção, são facilmente solúveis nos dissolventes correntes, o que favorece não só as operações de purificação dos mesmos, mas também a reacção de ciclização; e

- os produtos obtidos pela ciclização são ésteres que se hidro lizam facilmente num ácido inorgânico forte diluído, com o que se obtém o ácido quinolinocarboxí1ico correspondente na forma cristalizada e, eventualmente, na forma de sal de adição e hidratado, que se separa facilmente por filtração do meio reactivo, obtendo-se assim um produto final de boa qualidade e pureza.

Por consequência um objectivo da presente invenção é constituído por um novo processo para a preparação de derivados do ácido 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazini1-3-quinolinocarboxí1ico.

Um outro objectivo é constituído por uma nova família de compostos úteis como produtos de partida na realização do processo da presente invenção, assim como o processo para a sua obtenção.

Estes objectivos serão dsecritos pormenorizadamente adiante na descaição que se segue de imediato.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

A invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados do ácido 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazini1-3-quinolinocarboxí1ico de fórmula geral (I)

R -N

COOH (I)

na qual R^ pode representar hidrogénio ou um grupo alquilo ou hidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono e

R2 pode representar um grupo alquilo de cadeia linear ou cíclico com 1 a 4 átomos de carbono, assim como aos seus sais de adição de ácidos com utilização far maceutica e aos seus hidratos.

São exemplos particularmente interessantes de compostos de fórmula (I) que se podem obter de harmonia com 0 processo da presente invenção os já citados anteriormente Norfloxacina (II), Ciprofloxacina (III) e Enrofloxacina (IV).

processo da presente invenção tem lugar de acordo com 0 seguinte esquema de reacção 1:

ESQUEMA DE REACÇÃO 1

CQOR.

(I) r₂

De acordo com 0 esquema de reacção 1 utiliza-se como produto de partida um composto de fórmula geral (VI)

R. -N

(VI) na qual R pode representar hidrogénio ou um grupo alquilo ou hidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, ou um grupo acilo ou alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono;

Rg representa um grupo alquilo de cadeia linear ou cíclico com 1 a 4 átomos de carbono; e

Rg representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono.

Quando R^ representa hidrogénio este grupo amino pode ser protegido convenientemente mediante a formação de uma amida, tjal como por exemplo uma acetamida (RpCHg-CO-) ou um carbamato (R^RgO-CO-, em que Rg é definido como anteriormente).

Alguns destes compostos de fórmula (VI) foram isolados e caracterizados, são compostos novos e constituem um aspecto adicional da presente invenção. 0 seu processo de preparação será descrito mais adiante.

Como pode ver-se no esquema da reacção 1, numa 1^âfase faz-se reagir um composto de fórmula geral (VI), tal como foi descrito previamente, com uma base na presença de um dissol vente orgânico anidro e a uma temperatura compreendida entre 60⁹G· e 150⁹C.

Como base pode utilizar-se uma base forte, tal como o hidreto de sódio, e como dissolvente orgânico anidro pode uti lizar-se dioxano, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo. 0 produto ciclisado (VII) obtido na sequência desta 1^à fase, depois da eliminação do dissolvente por destilação em vácuo, é tratado ao refluxo com uma solução aquosa de um ácido inorgânico, obtendo-se então o correspondente ácido 3-quinolinocarboxílico de fórmula (I),

Como solução aquosa ácida pode utilizar-se convenientemente uma solução aquosa de ácido clorídrico.

No caso de no composto (VI) de partida representar hidrogénio e de se ter protegido o grupo amino livre por meio da formação de uma amida ou de um carbamato, depois da hidrólise com a solução aquosa ácida obter-se-ia o correspondente ácido 3-quinolinocarboxí1ico de fórmula (I) com o azoto da piperazina não bloqueado, e na forma de um sal de adição ou na forma de base livre consoante o pH final de isolamento fosse inferior a 3 ou estivesse compreendido entre 6,5 e 7,5, respectivamente. Adicional mente, se se pretender, os ácidos 3-quinolinocarboxi1icos (I) podem ser obtidos nas suas formas anidras ou hidratadas.

Os compostos de fórmula (I) assim obtidos são agentes antibactenianos eficazes face a bactérias gram-positivas e gram-negativas. Numerosas publicações confirmam este facto, entre as quais se podem citar as patentes mencionadas nos antecedentes da invenção.

composto de partida (VI)uti1izado no processo anterior pode ser preparado segundo o esquema da reacção 2.

ESQUEMA DE REACÇÃO 2

O

De acordo com o esquema de reacção 2 acima, faz-se reagir a 90-130^eC a 2,4-dicloro-5-fluoracetofenona (VII) com uma piperazina (IX) na qual tem os significados indicados relativamente ao composto de fórmula (VI), na presença de um dissolvente orgânico, tal como acetonitrilo, dimetiIformamida, piridina ou um excesso da mesma piperazina, obtendo-se a acetofenona de fórmula geral (X) que, com um carbonato de alquilo ^{no R}3 ^{ΐθΠ1 os} siQnificados indicados relativamente ao composto de fórmula (VI), na presença de hidreto de sódio ou de etóxido de sódio e num dissolvente tal como benzeno, tetrahidrofurano, ou um excesso do próprio carbonato de alquilo, dá lugar, mediante aquecimento ao refluxo, ao correspondente

benzoilacetato de alquilo (XI) que, posteriormente, se faz reagir com ortoformiato de trietilo em anidrido acético a aproximadamente 150^eC, e eliminando-se por destilação a fracção volátil que se vai formando obtém-se o correspondente 2-benzoij. -3-etoxiacrilato de alquilo de fórmula geral (XII), o qual, em meio alcoólico e mediante arrefecimento com banho de gelo, se faz reagir com a amina correspondente, na qual R₂ tem os significados indicados relativamente ao composto de fórmula (VI), obtendo-se o composto de fórmula geral (VI).

No caso de R₁ representar hidrogénio a piperazina (IX) utilizada pode ser a piperazina base, protegendo-se posteriormente se desejado o composto (X) formado, tratando-o com anidrido acético ou com cloroformiato de etilo, formando-se deste modo a amida ou o carbamato correspondente (XIII e XIV):

e continua-se a sequência de síntese como se indica no esquema 2 anterior.

produto de partida utilizado na preparação de ciprofloxacina de harmonia com a presente invenção, concretamente o 3-(ciclopropilamino)-2-[2-cloro-5-fluor-4-(4-etoxicarbonil-1-piperazini 1 )-benzoi 1^3-acrilato de etilo, foi sintetizado e caracterizado convenientemente, é um composto novo e constitui um objecto adicional da presente invenção. Para facilitar a com preensão das explicações anteriores descrevem-se pormenorizadamente a seguir os exemplos correspondentes.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Preparação de 3-(ciclopropilamino)-2-^2-cloro-5-fluor-4-(4-etoxicarbonil-1-piperazinil)-benzoilJ- acrilato de etilo. (composto de fórmula (VI) na qual RpEtO-CO-, R₂=ciclopropilo e Rg=Et, em que Et representa etilo)J

Uma mistura de 25 g (0,12 mol) de 2,4-dicloro-5-fluor-acetofenona, 51,7 g (0,60 mol) de piperazina e 125 cm³de dimetilformamida é aquecida a 95^sC<durante 6 h. Acabada a reacção filtra-se para remover o sólido formado e as águas-mães são concentradas em vácuo. 0 resíduo que se obtém é dissolvido em 250 cm³ de diclorometano e lava-se com água (2 x 300 cm³).

A fase orgânica é seca com sulfato de sódio anidro e concentra-se para eliminar o dissolvente. 0 resíduo é dissolvido em 375 cm³ de metanol e adiciona-se HC1 a 37,5% até o pH atingir o valor 3. Filtra-se para remover o sólido que precipita e as águas-mães são concentradas até à secura. 0 resíduo é dissolvido em 300 cm³ de água e extrai-se com diclorometano (2 x 300 cm³). A fase aquosa é levada p pH 10 por adição de soda cáustica a 50%. 0 óleo que se separa é extraido com clorofórmio (2 x 300 cm³). A solução orgânica é seca com sulfato de sódio anidro e é concentrada até metade do volume. A solução contém 21,7 g de 2-cloro-5-fluor-4-piperazinoacetofenona, suficientemente pura para se realizar a reacção imediata.

A solução clorofórmica anterior é misturada com

17,2 g (0,17 mol) de trietilamina e adicionam-se lentamente

18,4 g (0,17 mol) de cloroformiato de etilo à temperatura ambi ente. Terminada esta adição a mistura reactiva é lavada com ácido clorídrico 0,1 N (2 x 300 cm³), com soda cáustica 0,1 N (2 x 300 cm³) e água (300 cm³).

A fase orgânica é seca com sulfato de sódio anidro e elimina-se o clorofórmio sob vácuo. 0 resíduo é recristalizado em etanol e obtêm-se 27,8 g de 2-cloro-5-fluor-4-(4-etoxicar boni1-1-piperazini1)-acetofenona de ponto de fusão 110-112⁹C.

g (0,045 mol) do produto anterior dissolvidos em 100 ml de tetrahidrofurano anidro são adicionados lentamente a uma suspensão que contém 2,7 g (0,090 mol) de hidreto de sódio a 80%, 10,6 g (0,090 mol) de carbonato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano anidro, à temperatura de refluxo. Terminada esta adição prossegue-se o aquecimento ao refluxo durante mais 4 horas. Deixa-se arrefecer a mistura reactiva e verte-se sobre 600 g de água/gelo que contém 7,4 cm³ de ácido acético glacial. 0 óleo que se separa é extraído com diclorometano (2x600 cm³). As fases orgânicas são juntas e são secas com sulfato de sódio anidro, eliminando-se posteriormente o dissolvente por destilação sob vácuo. Obtêm-se 14,6 g de {_2-cloro-5-fluor-4-(4-etoxicarboni 1-1-piperazini 1)-benzoi 1^-acetato de etilo isolado na forma de óleo.

Uma mistura de 12 g (0,030 mol) do produto anterior 6,66 g (0,045 mol) de ortoformiato de trietilo e 7,34 g (0,072 mol) de anidrído acético ê aquecida durante 2 horas a 150^sC, eliminando-se as fracções voláteis que se vão formando. Em seguida concentra-se sob vácuo, eliminando-se os companentes voláteis que permanecem e obtém-se um resíduo de 13,6 g de 2-{2-cloro-5-fluor-4- (4-etoxicarboni 1-1-piperazini 1-benzo i l]-3-etoxiacrilato de etilo bruto, mas suficientemente puro para a reac ção seguinte.

Uma solução de 13 g (0,028 mol) do composto anterior em 65 cm³ de etanol é arrefecida com um banho de gelo e adiciona-se-lhe gota a gota 1,60 g (0,028 mol) de ciclopropilamina. Terminada esta adição prossegue-se a agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. 0 dissolvente é removido em vácuo e o resíduo é recristalizado em éter etílico. Obtêm-se 11,6 g de 3-(eiclopropilamino)-2-[2-cloro-5-f1uor-4-(4-etoxicarboni 112

-1 -piperazini 1)“benzoilj -acri 1 ato de etilo de ponto de fusão 59-61^eC. A identidade do produto foi confirmada por RMN e foram obtidos os seguintes dados:

¹H-NMR (CDC1₃) ppm: 0,80-1,00 (4H,m), 0,99(3H,t,J=7,1),

1,28 (3H,t,J=7,1), 3,00 (1H,m), 3,04 (4H,m), 3,64 (4H,m),

4,00 (2H,c,J=7,1), 4,17 (2H,c,J=7,1), 6,83 (1H,d,J=7,6),

6,92 (1H,d), 8,22 (1H,d,J=13,8), 11,97 (1H,m).

Exemplo 2

Preparação de 1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazini1)-3-quinolinocarboxí1ico (CIPROFLOXACINA).

A uma solução de 3 g (0,0064 mol) de 3-(ciclopro~ pi lamino)-2-[_2-cloro-5-f luor-4-(4-etoxicarboni 1-1-piperazini 1 )-benzoiQ-acrilato de etilo (obtido de harmonia com o exemplo

1) em 25 cm³ de dioxano anidro adicionam-se, mediante arrefecimento por gelo, agitação e às porções, 0,25 g (0,0083 mol) de hidreto de sõdio a 80%. Seguidamente agita-se durante meia hora à temperatura ambiente e depois durante 2 horas ao refluxo. Terminada a reacção elimina-se o dioxano destilando-o sob vácuo resíduo é aquecido ao refluxo durante 9 horas com 50 ml de uma solução aquosa de HC1 1,2 N. Posteriormente arrefece-se a solução e forma-se um precipitado que se separa por filtração e se lava com acetona. Desta forma, e depois de se secar o produto, obtêm-se 2,30 g do cloridrato monohidrato do ácido 1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil ) -3-quinol inocarboxí 1 ico de ponto de fusão 308-310^eC (com decomposição).

Exemplo 3

Preparação do ácido 1-eti1-6-f1uor-1,4-dihidro-413

-οχο-7- (1-pi;perazini 1 )-3-quinl inocarboxí 1 ico (NORFLOXACINA).

Procedendo-se de forma análoga ao exemplo 2 tratam-se 2,92 g (0,0064 mol) de 2-£2-cloro-5-fluor-4-(4-étoxicarbonil-1-piperazinil)-benzoifJ-3-(etilamino)-acrilato de etilo com 25 cm³ de dioxano anidro e adicionam-se, mediante arrefecimento por gelo, agitação e às porções, 0,25 g (0,0083 mol) de hidreto de sódio a 80%. Agita-se depois durante meia hora à temperatura ambiente e posteriormente 2 horas ao refluxo. Terminada a reacção elimina-se o dioxano destilando sob vácuo.

resíduo é aquecido ao refluxo durante 9 horas com 50 mli de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1,2 N. Arrefece-se posteriormente e ajusta-se o pH a 7 por adição de hidró xido de sódio 2N. Filtra-se e lava-se com água e seca-se a 50⁹C. Obtêm-se 1,86 g do ácido 1-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxa -7-(1-piperazini1)-3-quinolinocarboxí1ico que se purifica dissolvendo-o ; em cloreto de metileno-metanol (25-15) secando com sulfato de sódio anidro a solução obtida, concentrando em vácuo até à turvação e arrefecendo durante 24 horas. 0 produto é seco a 50^sC em estufa de vácuo sobre pentóxido de fósforo, obtendo-se 1,60 g do produto de título com um ponto de fusão de 220-222²C.

Exemplo 4

Preparação do ácido 1 -cic1opropi1-7-(4-eti1-1-piperazinil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinlinocarboxílico (ENROFLOXACINA).

Procedendo-se de forma análoga à dos exemplos 2 e 3, parte-se de 2,71 g (0,0064 mol) de 3-(ciciopropilamino)*2[2-cloro-5-fluor-4-(4-eti1-1-piperazini1)-benzoiíj -acrilato de etilo, dissolvidos em 25 cm³ de dioxano anidro, adicionando-se às porções, arrefecendo com gelo e com agitação 0,25 g (0,0083 mol) de hidreto de sódio a 80%. Agita-se durante meia hora à

*7 temperatura ambiente e posteriormente duas horas ao refluxo. Terminada a reacção elimina-se o dioxano destilando sob vácuo.

resíduo é aquecido ao refluxo durante 9 horas com 50 ml de ácido clorídrico 1,2 N. Arrefece-se posteriormente e filtra-se e lava-se com acetona, obtendo-se depois de secagem a 50²C em estufa de vácuo 2,40 g do cloridrato do ácido 1-ciclopropi1-7-(4-eti1-1-piperazini1)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico com um ponto de fusão de 326-328^sC (decomposição).

Descrito o objecto da presente invenção declara-se que o que constitui o essencial da mesma é o que se menciona nas reivindicações seguintes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparação de derivados do ácido 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazini1-3-quinolinocarboxílico de fórmula geral (I):

na qual pode representar hidrogénio ou um grupo alquilo ou hidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono e

R
2 pode representar um grupo alquilo de cadeia linear ou cíclj co com 1 a 4 átomos de carbono, assim como dos seus sais de adição de ácidos com utilização farmacêutica, e dos seus hidratos, caracterizados pelo facto de

a) se fazer reagir um composto de fórmula geral (VI)

COOR

R_x -N (VI) na qual R^ e R₂ têm os significados anteriormente indicados e R₃ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono, com uma base e na presença de um dissolvente orgânico anidro, a uma temperatura compreendida entre 60^sC e 150^eC, obtendo-se assim um composto cíclico de fórmula geral (VII) na qual Rp R₂ e Rg têm os significados anteriormente indicados^ e em seguida,

b) se tratar o composto de fórmula (VII) obtido anteriormente, com uma solução aquosa de um ácido inorgânico, ao refluxo, para se obter o composto de fórmula geral (I).

- 2§ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se utilizar como base o hidreto de sódio.

- 35 Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se utilizar como dissolvente orgânico anidro dioxano, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo.

- 43 _

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pfelo facto de se utilizar como ácido inorgânico ácido clorídrico.

- 5â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se poder obter o produto final de fórmula geral (I) na forma de um seu sal de adição ou na forma de base livre, consoante o pH final do isolamento seja igual ou inferior a 3, ou compreendido entre 6,5 e 7,5, respectivamente.

- 6â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de no caso de R^ no produto de partida de fórmula (VI) ser hidrogénio, o grupo amino livre da piperazina pode estar protegido por um grupo de bloqueio corrente, formando uma amida (R^=CHg-CO~) ou um carbamato (RpRgO-CO-) em que Rg tem os significados anteriormente indicados, obtendo-se finalmente o ácido de fórmula geral (I) na qual representa hidrogénio, na forma de um seu sal de adição, hidratado ou anidro, ou na forma de base.

- 73 Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o produto de partida (VI) ser o 3-(ciclopropilamino)-2-[2-cloro-5-fluor-4-(4-etoxicarboni1-1-piperazini1)-benzoi lj-acri lato de etilo.

- 83 Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de no composto (I) obtido R₁ representar hidrogénio e R£ representar ciclopropilo.

_ 92 Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de no ccmposto obtido R-j representar hidrogénio e R^ representar etilo.

- 102 _

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de no composto (I) obtido R^ representar etilo e R£ representar ciclopropilo.

Processo para a preparação de um derivado de acrilato de fórmula geral (VI) para utilização como produto de partida na síntese de ácidos 3-quinolinocarboxí1icos de fórmula (VI) na qual R^ pode representar hidrogénio ou um grupo alquilo ou hidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono, ou um grupo acilo ou alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono;

R₂ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou cíclico com 1 a 4 átomos de carbono,

R₃ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de compreender os seguintes passos:

a) fazer-se reagir a 2,4-dicloro-5-fluoracetofenona com uma piperazina (IX)

R,-N NH (ix) na qual R^ tem os significados mencionados anteriormente, na presença de um dissolvente tal como acetonitrilo, dimetilformamida, piridina ou um excesso da própria piperazina, e a uma temperatura compreendida entre 90^eC e 130^eC, obtendo-se um composto de fórmula (X)

b) fazer-se reagir o composto de fórmula (X) previamente obtido com um carbonato de alquilo de fórmula (R₃0)₂C0 na qual Rg tem os significados mencionados acima, na presença de uma base forte, tal como hidreto de sódio ou etóxido de sódio, e num dissolvente tal como benzeno, tetrahidrofdirano ou um excesso do próprio carbonato de alquilo, à temperatura de refluxo do dissolvente utilizado, obtendo-se um composto de fórmula (XI)

c) fazer-se reagir o referido composto de fórmula (XI) com o toformiato de trietilo em anidrido acético a uma temperatura de aproximadamente 150SC, obtendo-se o composto de fórmula (XII) ^Ri “^N

COOR, (XXI)

OEt

d) fazer-se reagir o referido composto de fórmula (XII), em meio alcoólico e mediante arrefecimento em banho de gelo, com uma amina de fórmula RgNHg na qual R₂ tem os significados indicados acima, obtendo-se o composto de fórmula (VI).

- 12â Processo de acordo com a reivindicação 11 caracte rizado pelo facto de no composto de fórmula (VI) obtido representar CHgCHgOCO-;

R₂ representar CHgCH₂-; e

Rg representar CHgCH₂-.

- 13ã Processo de acordo com a reivindicação 11 caracte rizado pelo facto de no composto de fórmula (VI) obtido

R^ representar CHgCH₂-,

R₂ representar ciclopropilo, e

Rg representar CHgCHg-.

- 14^â Processo de acordo com a reivindicação 11 caracte rizado pelo facto de o composto de fórmula (VI) obtido ser o
3-(ciclopropilamino)-2-{2-cloro-5-fluor-4-(4-etoxicarboni1-1-piperazini1)-benzoi lj-acri1 ato de etilo.

Foram inventores Enrique Dominguez Buron, espanhol; Anna Bosch Arcilagos, espanhola; e José Martinez Moya, espanhol

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A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado em Espanha, em 11 de Abril de 1990. sob ο η^δ. P 9001050.

Lisboa, 10 de Abril de 1991.

0 AGENTE OFICIAL

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RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS

DO ACIDO 6-FLUOR-1,4-DIHIDR0-4-0X0-7- ΡIP ERAZINIL-3- QUI NOLINOCARBΟΧ 1LI CO¹¹

A invenção refere-se ao processo para a preparação li í de derivados do ácido 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazini 1-3-quinolinocarboxí1ico de fórmula (I) na qual R^ representa hidrogénio, alquilo ou hidroxialquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono e R₂ representa alquilo de cadeia linear ou cíclico com 1 a 4 átomos de carbono. 0 processo compreende a reacção de um composto de fórmula (VI) na Rg representa aldjuilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbonoe R^ pode ainda representar acilo ou alcoxicarbonilo, com hidreto de sódio e posterior hidrólise ácida do éster cíclico obtido. Alguns dos compostos de fórmula (VI) de partida são novos, nomeadamente o 3-(eiclopropi1amino)-2-(2-cloro-5-fluor-4-(4-etoxicarboni1-1-piperazinil)-benzoil] - acrilato de etilo.

De entre com os compostos (I) capazes de ser obtidos de acordo com o processo da invenção encontram-se a ciprofloxacina, norfloxacina e enrofloxacina, que têm actividade antibacteriana, pelo que são adequados para usos terapêuticos.