PT97330A - Processo para a preparacao de agentes antibacterianos a base de acido quinolinocarboxilico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de agentes antibacterianos a base de acido quinolinocarboxilico e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT97330A
PT97330A PT97330A PT9733091A PT97330A PT 97330 A PT97330 A PT 97330A PT 97330 A PT97330 A PT 97330A PT 9733091 A PT9733091 A PT 9733091A PT 97330 A PT97330 A PT 97330A
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
carbon atoms
hydrogen
methyl
cyclopropyl
alkyl
Prior art date
Application number
PT97330A
Other languages
English (en)
Inventor
John Michael Domagala
William Richard Turner
Mark James Suto
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PT97330A publication Critical patent/PT97330A/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Mor ris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: John Michael Do-magala, William Richard Tur-ner e Mark James Suto, residentes nos E.U.A.), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AGENTES ANTIBACTERIANOS A BASE DE ÁCIDO QUIN0LIN0CARB0-XÍLICO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM».
Descrição
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Embora os ácidos 8-alquiloquinolinocarboxíli-cos tenham sido descritos na literatura como possuindo activi-dade antibacteriana, os presentes ácidos 8-alcenilo e cioloal_ quiloquinolinocarboxílicos constituem novos agentes antibacte-rianos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Assim a presente invenção refere-se em primeiro lugar a um composto com a fórmula I
J.M
na qual X é alcenilo, alcinilo, cicloalquilo ou cicloal-quilo substituído com alquilo, Y é hidrogénio, fluor ou amino, Z é um grupo amino cíclico secundário com as fórmulas
2
Υ em que n é 1 , 2, 3 ou 4, η* é 1, 2, 3 ou 4, η + η’ é um total de 2, 3» 4 ou 5, n" é 0, 1 ou 2, n"' é 0 ou 1 , R.| é hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono ou um catião, é alquilo com um a quatro átomos de carbono, vini-lo, haloalquilo ou hidroxialquilo com um a quatro átomos de carbono, cicloalquilo com três a seis átomos de carbonpq fe-nilo ou fenilo substituído com um ou mais átomos de halogé- neo, R^ é hidrogénio, alquilo com um a quatro átomos de carbono ou cicloalquilo com tris a seis átomos de carbono, R^ é hidrogénio, alquilo com um a quatro átomos de carbono, hidroxialquilo com dois a quatro átomos de carbono, tri-fluoroetilo, ou R^CO em que R’^ é alquilo com um a quatro átomos de carbono, ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono,
Rj_ e Rg são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo com um a três átomos de carbono, R é hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, hidroxialquilo com dois a três átomos de carbono, benzi-lo ou p-aminobenzilo,
Rg e Rg são cada um independentemente hidrogénio, alca noilo com um a três átomos de carbono, alquilo com um a três átomos de carbono, isopropilo ou ciclopropilo, R1Q e R^ são cada um independentemente hidrogénio, metilo, etilo ou benzilo, R^2> R-J2 e R14 sâ0 cada ura independentemente hidro génio ou metilo, R15 e R16 sSo cada um independentemente hidrogénio, , halogéneo, NR^R^g, OR.^, SR^, alquilo com um a três áto- = 3 = ί
mos de carbono, em que e R^g são cada um independentemen te hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, ou aci lo com 1 a três átomos de carbono, ou de um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da invenção refere-se a umppro-cesso para a preparação dos compostos com a fórmula I
na qual X, Y, Z, R^ e R2 são como acima definidos fazendo reagir um composto com a fórmula IV
1 na qual Z adequada. é um átomo de halogéneo, com uma amina secundária
Alguns dos novos intermediários de processo para a preparação de um composto com a fórmula I são também incluídos na presente invenção. Eles incluem um composto com a fórmula II
= 4 =
composto com a fórmula III
Y F F
III na qual X, Y, e são como acima definidos. A invenção também inclui uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade antibacteriana eficaz de um composto com a fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamen-te aceitável em combinação com um veículo farmaceuticamente a-ceitável. A invenção refere ainda um método para o trata mento de infecções bacterianas em mamíferos que compreende a administração de uma quantidade antibacteriana eficaz da composição farmacêutica acima referida a um amífero que dele o ne cessite.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS São em seguida definidos os substituintes para os compostos com a fórmula I.
Os grupos alquilo considerados nesta inveção compreendem cadeia de carbono lineares e ramificadas comi 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos desses grupos são metilo, alquilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec--butilo, isobutilo, t-butilo e grupos semelhantes.
Os grupos alcenilo considerados pela invenção compreenbdem cadeias de carbono lineares e ramificadas com 2 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos desses grupos são propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil 1-propenilo e grupos semelhantes.
Os grupos alcinilo incluídos na invenção compreendem uma cadeia de carbono com 2 a 8 átomos de carbono. 5
Grupos representativos são etinilo, 1-propinilo, 2-propifiilo e grupos semelhantes.
Os grupos alenilo incluídos na invenção compreendem uma cadeia de carbono com 3 a 10 átomos de carbono contendo duas duplas ligações consecutivas entre átomos de carbono. Grupos representativos desse tipo são o aleno e grupos semelhantes.
Os grupos cicloalquilo incluídos na invenção compreendem os que possuem 3 a 6 átomos de carbono e são por exemplo, ciclopropilo, ciclometilo e ciclohexilo. 0 1 I* 0 termo alcanoilo pretende incluir R -C-em que R é alquilo com 1 a 3 átomos de carbono.
Os grupos hidroxialquilo incluídos na invenção compreendem os que possuem 2 a 4 átomos de carbono como por exemplo 2-hidroxietilo ou 3-hidroxipropilo, ou 2-, 3-, ou 4-hidroxibutilo.
Os grupos alcoxi incluídos na invenção compreendem cadeias de carbono lineares e ramificadas com 1 a6 áto_ mos de carbono. Os grupos representativos desse tipo sãom me-toxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, t-butoxi, hexoxi e grupos semelhantes. 0 termo haloalquilo, pretende incluir cadeias de carbono lineares e ramificadas substituídas com halogéneo com 2 a 4 átomos de carbono. Os especialistas reconhecerão fa cilmente que o substitulnte halogéneo pode não estar presente no átomo de carbono -V da cadeia. Exemplos representativos desses grupos são β -fluoroetilo, J3 -cloroetilo, -diclo roetilo , -cloropropilo, J3 -cloro-2-propilo, e grupos semelhantes . 0 termo halogéneo pretende incluir flúor, cloro, bromo e iodo.
Alguns compostos da invenção podem existir em formas opfcicamente activas. 0 isómero R puro, o isóéro S puro, bem como as suas misturas, incluindo as misturas racémica = 6 =
estão incluídas na invenção. Podem estar presentes átomos de carbono assimétricos adicionais no substituinte como por exemplo um grupo alquilo. Todos esses isómeros e as suas misturas estão incliuídas na invenção. Algumas cadeias laterais podem conter mais do que um centro quiral. Nestes casos os diaste-reoIsómeros podem ser separados e utilizados individualmente. Todas essas misturas e misturas separadas estão incluídas na invenção. sompostos da invenção são susceptíveis de formar sais de adição de ácido e/ou sais de base, farmaceutica-mente aceitáveis. Os sais de base são formados com metais formados com metais ou aminas, como por exemplo metais alcalinos e alealino-terrosos ou aminas orgânicas. Exemplos de metais utilizados como catiões são o sólido, potássio, magnésiq, cálcio e produtos semelhantes. Estão também incluídos sais de metais pesados, como por exemplo de prata, zinco, cobalto, e cério. Esses sais de metais pesados são eficazes no tratamento de queimaduras, especialmente quando aplicados às superfícies afectadas de uma vítima de queimaduras quer directamente quer em combinação com um veículo fisiologicamente aceitável como por exemplo um veículo dispersável hidrofílico. Exemplos de aminas adequadas são a N,N*-dibenziletilenodiamina, cloro-procaína, colina, dietanblamina, etilenodiamina, N-metiiglu canina e procaína.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são obtidos com ácidos orgânicos e inorgânicos.
Exemplos de ácidos adequados para a formação de sais são o ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, láctico, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, máli_ co, glucónico, fumárico, succínico, asdorbico maleico, me-tanossulfónico e produtos semelhantes. Os sais são preparados fazendo reagir a base livre com uma quantidade suficiente do ácido pretendido para produzir um mono ou di-sal de maneira convencional. As formas de base livre podem ser regeneradas por tratamento de uma forma salina com uma base. Por exemplo, podem ser utilizadas soluçSes diluídas de base em água. As so- 7
loções diluídas de hidróxido de sódio, carbonato de potássio, amoníaco e bicarbonato de sódio, são adequados para este fim. As formas de base livre diferem um pouco das respectivas formas salinas em algumas propriedades físicas como por exemplo solubuilidade em solventes polares, mas os sais são no restan te equivalentes às respectivas formas de base livre para os objectivos da invenção. A utilização de uma base em excesso em que R é hidrogénio produz o sal básico correspondente.
Os compostos da invenção podem existir em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas incluindo as formas hidratadas e semelhantes são equivalentes às formas não solvatadas para os objectivos da invenção.
Os compostos preferidos desta invenção são os compostos com a fórmula I em que Y é hidrogénio ou amino e R2 é etilo, vinilo, 2-fluoroetilo, difluoroetilo, ciclo-propilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, ou 2,4--difluorofenilo. São também preferidos os compostos desta invenção em que Z é
ou
Outros compostos preferidos desa invenção são = 8 =
aqueles em que é hidrogénio ou um seu sal farmaceuticamen te aceitável como por exemplo um sal de metal ou de amina.
Outros compostos preferidos desta invenção são aqueles em que n" é zero ou um, R^, e Rg são hidro génio, metilo, etilo, ou n-propilo, e é hidrogénio.
Os compostos mais preferidos são aqueles em que Z é
nhr3 ou
3 em que R^ é hidrogénio. R2 é etilo, vinilo, 2-fiuoroetilo, ciclopropilo, ou 2,4-difluorofenilo, e R^ é hidrogénio, meti lo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, R,_, Rg são hidrogénio ou metilo ou um seu sal de adição ou de base farmaceuticamente a-ceitável.
Adicionalmente, os compostos mais preferidos incluem aqueles em que R2 é ciclopropilo, Z é
9
na qual n" é 0 ou 1 e R^ é hidrogénio, metilo, etilo ,1-propi-lo, 2-ropilo, e Rg são hidrogénio ou metilo, e R^ é hidrogénio ou um seu sal de base farmaceuticamente aceitável.
De entre os compostos mais preferidos com a fór mula I acima mencionados são valiosos aqueles em que X é alcini lo com 2 a 10 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 8 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono. São mais valiosos os compostos com a Fórmula I em que X é alcinilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 3 átomos de carbono, ciclobutilo ou ciclopropilo, são mais valiosos os compostos com a Fórmula I em que X é etenilo, etinilo ou ciclopropilo.
Os compostos partioularmente preferidos da presente invenção são: ácido 1-ciclopropil-8-etenil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil--1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-etenil-7-[3(S)etilamino)-metl-1--pirrolidino]-6-fluoro-l ,4-dihidro-4-o>:o •3-quinolinocarboxilico; ácido 1-ciclopropil-8-etenil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo--7-(1-piperazinil)-3-quinolinocarboxílico; ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-1-ciclopropil-8-etenil--6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-etenil-6-fluoro-1,4-dihidro- -7-[3-[metilamino)metil]-1-pirrolidinil]-4-oxo-3-quinolinocar-boxílico; ácido 1-ciclopropil-8-etenil-7-[3-C(etilamino)-metil]-1--pirrolidinil]-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí- . licc) ácido 3-(3-amino-1-piperidinil)-1-ciclopropil-8-etenil--6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; ácido ciclopropil-7-etenil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo--7-(1-piperazinil)-3-quinolinocarboxílico; ácido 1-ciclopropil-7-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 10 **sa!ar.,·. **sa!ar.,·. λ *·**!*:.. .; Λ -il)-8-etenil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-qfiinolinocarboxílico: 7-[3-(1-Iminoetil)-1-pirrolidinil]-1-ciclopropil-88--etenil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; 7-.(3-1-amino-pirrolidinil)-1-(2,4”dií>luor°f,enil)“8_ete-nil-6-fluoro-1,4-dihidr°-4-°x°-3-quinolinocarboxílico; 1-(2,4-difluorofenil)-8-etenil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-—[3—[(metilamino)metil]-1-pirrolidinil]-4-oxo-3-quinolinocar-boxílioo; 1-(2,4-difluorofenil)-8-etenil-7-C3-[(metilamino)metil]-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; ácido 7-(3-amino-1-piperidinil)-1-(2,4-difluorofenil)--8-etenil-8-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; ácido 1-(2,4-difluorofenil)-8-etenil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinocarboxílico; ácido 1-(2,4-difluorofenil)-8-etenil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; ácido 7-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2,4-di-fluorofenil)-8-etenil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico; ácido 7—[3—(1-aminoetil)-1-pirrolidinil]-1-(2,4-difluoro fenil)-8-etenil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí-lico, todos os isómeros; ácido 7- (3-amino- 1-f5irrolidinil)-1,8-diciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; ácido 1,8-diciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidiO-7-[3-[(metilami-nometil]-1-pirrolidinil]-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; ácido 1,8-diciclopropil-7-[3-[(etilamino)metil]-1-pir-rolidinil]-6-fluoro-1,4-dil:1i(iro“^“oxo-3“quinolinocarboxílico; ácido 7-(3-amino-1-piperidinil)-1,8-diciclopropil-6--fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; ácido 1 ,8-diciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(1-pipe-• razinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; 11 1
ácido 1,8-diciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(3“metil--1-piperazinil)-3-quinolinocarboxílico; ácido 1 ,8-diciclopropil-7-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept--2-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; ácido 7— C 3—(1-aminoetil)-1-pirrolidinil]-1,8dicilopro-pil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinoearboxílico; ácido 7-(3-amino-1-pirrolidinil)-8-ciclopropil-1-(2,4--difluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarbo-xílico; ácido 8-ciclopropil-1-(2,4-difluorofenil)-6~fluoro-1,4--dihidro-7-[3-[(metilamino)metil]-1-pirrolidinil]-4-oxo-3--quinolinocarboxílico; ácido 8-oiclopropil-1-(2,4-difluorofenil)-7-[3-[etil- amino)metil]-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3--quinolinocarboxílico; ácido 7-(3-amino-1-piperidinil)-8-ciclopropil-1-(2,4--difluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí-lico; ácido 8-ciclopropil-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4--dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinocarboxílico; ácido 8-ciclopropil-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4--dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxí-lico; ácido 8-ciclopropil-7-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-—il)-1-(2,4-difluorofenil)-6-flúoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quino-linocarboxílico; ácido 7— C 3—(1-aminoetil)-1-pirrolidinil]-8-ciclopropil--1-(2,4-difluorofenil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico; ácido 7-(3-amino1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6-fluoro--1,4-dihidro-8-(1-metiletil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; ácido 1-ciclcrpropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-7-[3-[ (metilamino ) me til]- 1-pirrolidinil]-8- (1 -me tile teterál. )-4-oxo-3-quino- 12
linocarboxílico; ácido-1-ciclopropil-7-[3-[ (etilamino)metil]-1-pirrolidin'il]-6--fluoro-1,4-dihidro-8-(1-metiletenil)-4-oxo-3-quinolinocarbo-xílico; ácido 7-(3-amino-1-piperidinil)-1-ciclopropil-6-fluoro--1,4-dihidro-8-(1-metiletenil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-(1-metilete-nil)-4-oxo-7- (1-piperazinil)-3-quinolinocarboxílico ; ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-(1-metilete-nil)-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; ácido 1-ciclopropil-7-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]het-2-il)-6--fluoro-1,4-dihidro-8-(1-metiletenil)-4-oxo-3-quinolinocarbo-HÍlico; ácido 7—[3—(1-aminoetil)-1-pirrolidinil]-1-ciclopropil--6-fluoro-1,4-dihidro-8-(1-metiletenil)-4-oxo-3-quinolinocar-boxílico; ácido 7-(3-amino-1-pirrolidinil)-1-(2,4-difluorofenil)--6-fluoro-1,4-dihidro-8-(1-metiletenil)-4-oxo-3-quinolinocar-boxílico; ácido 1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-7-[3-(ni© tilamino)metil]-1-pirrolidinil]-8-(1-metiletenil)-4-oxo-3--quinilinocarboxílico; ácido 1 — (2,4-difluorofenil)-7-C3-[(etilamino)me-til ]-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1,4-dihidro-8-(1-metiletenil--4-oxo-3-quinolinocarboxílico; ácido 7-(3-amino1-piridinil)-1-(2,4-difluorofenil)-6--fluoro-1,4-dihidro-8-(1-metiletenil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico ; ácido 1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-8-(1--metiletenil)-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinocarboxílico; ácido 1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-8-(1--metiletenil)-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocar-boxílico 5 13 =
ácido 7-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2,4-diflu-orofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-8-(1-mrtiletenil)-4-oxo-3-quino-linocarboxílico; ácido 7—[3—(1-aminoetil)-1-pirrolidinil]-1-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-8-(1-metiletenil)-4-oxo-3-quinoli-nocarboxílico; ácido 7-(3-amino-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-8-eti-nil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico;
ácido 1-ciclopropil-8-etinil-6-fluoro-1,4-dihidro-7--[3-C(metilamino)metil]-1-pirrolidinil]-4-oxo-3-quinolinocar-boxílico; ácido 1-ciclopropil-7-[3-[(etilamino)metil]-1-pirrolidinil]-8--etinil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; ácido 7-(3-amino-1-piperidinil)-1-ciclopropil-8-etinil--6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-etinil-6-fluoro-1,4-dihidro-4--oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinocarboxílico; ácido 1-ciclopropil-8-etinil-6-fluoro-1,4-dihidro-4--oxo-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico;
ácido 1-ciclopropil-7-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)--8-etinil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; ácido 7-[3- (1-aminoetil)-1-pirrolidinil]-1-ciclopropil--8-ztinil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; ácido 7-(3-amino-1-pirrolidinil)-1 — (2,4-difluorofenil)--8-etinil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; 1 — (2,4-difluorofe3nil)-8-etinil-6-fluoro-1,4-dihidro--7-[3-[(metilamino)metil]-1-pirrolidinil]-4-oxo-3-quinolinoca-boxílico; ácido 1-(2,4-difluorofenil)-7-[3-[(etilamino)metil]--1-pirrolidinil]-8-etinil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quino-linocarboxílico; ácido 7-(3-amino-1-piperidinil)-1-(2,4-difluorofenil)-• -8-etinil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico; = 14 =
ácido 1-(2,4-difluorofenil)-8-etinil-6-fluoro-1,4--dihidro-4-oxo-7- (1-piperizinil)-3-quin°lin0Gark°xíli00 5 ácido 1-(2,4-difluorofenil)-8-etinil-6-fluoro-1,4--dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocaarbo-xílico; ácido 7-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2,4--difluorofenil)-8-etinil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoli-nocarboxílico; ácido 7—[3—(1-aminoetil)-1-pirrolidinil]-1-(2,4--difluorofenil)-8-etinil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinoli-nocarboxílic *.
0 composto da presente invenção e4 com a formiila I pode ser geralmente preparado fazendo reagir um composto com a fórmula IV
COOR
IV na qual X, Y, e R2 são como acima definidos e Z é um átomo de halogéneo, de preferência flúor, com uma amina secundária adequada, ZH, em que Z é como acima definido, e, se desejado, converter-se por processos conhecidos o zuiterião ou éster resultante num ácido livre ou num sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável.
Partindo de um material de partida facilmente dispoçnível, os compostos com a fórmula I podem ser preparados através de: a) fazer-se reagir o ácido 3-hidroxi-2,4,5-trifluoro-benzoico com anidrido triflico, seguido da reacção com o rea-gentede estannho adeauado, por exemplo, num vcatalisador de pa • ládio para formar, por exemplo, o ácido 2,4,5,-flúor-3-ben-, zilbenzoico; = 15 =
(bj fazer-se reagir o ácido benzoico acima referido com um grupo activador, por exemplo, cloreto de oxalilo ou carbonil diimidazol, e um derivado de hidrogeaomalonato de alquilo e uma base formando, por exemplo, o propionato de 2,4,5--trifluoro- /3-oxo-3-vinil benzeno; (c) fazer-se reagir o produto acima obtido com orto-formato de alquilo e anidrido acétic o e o propionato de etoxi-metileno/3-oxobenzeno resultante com uma amina primária, í^NE^, em que R„ é como acima definido, formando, por exemplo, um propionato de alquil /6-(n-R2amino-metileno)-2-4-5-trifluoro--oxo-3-vinil-benzeno; (d) ciclizar-se o composto acima referido fazendo-o reagir com uma base num solvente formado, por exemplo, por um carboxilato de alquil-1-R2~6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-8--vinil-3-quinolino; (e) fazer-se reagir o éster acima referido com uma amina secundária, ZNH em que Z é como acima definido, e deseste-rificar-se o carboxilado formado o ácido carboxílico correspondente com a fórmula I e converter-se, se desejado, o ácido resultante no seu sal de adição de ácido farmaceuticamente acei tável.
Como ilustração, podem ser utilizadas as1 aminas secundárias seguintes na fase (a) anterior para formar um composto com a fórmula £ que pode ser convertido, sesejado do seu sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável.
16
/
CH 3 CH_N 3 \ í /
»
» = 17 =
5 iJViVMseKSWÍ.âlíli111 R
HN (C) " --NHR_ J n 3 r6
3
i/Y\
18 =
As aminas secundárias anteriores estão comer cialmente disponíveis ou podem ser preparadas por processos conhecidos a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis .
Algumas das aminas secundárias acima referidas têm um ou dois centros quirais que podem ser resolvidas nos seus isómeros ópticos respectivos e/ou separadas nos seus diastereoisómeros respectivos no caso de dois centros quirais por processos conhecidos como por exemplo os descritos por Y. Kimura, et al, Abstracts of the 1989 ICAAC meeting, Houston, Texas.
As aminas secundárias com pontes bicíclicas estão facilmente disponíveis ou podem ser facilmente preparadas a partir de materiais de partida conhecidos por procedimentos convencionais ou por variações suas. Por exemplo, os exo e endo-3-amino-azabiciclo[3.2.1] loctanos têm a fórmula estrutural A e os derivados acetilo B
podem ser preparados facilmente, a partir do material de partida conhecido 8-fenilffletil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona, [J. R. Bagley e T.N. Riley, J. Het. Chem., 19, 485 (1982)] alguns dos compostos da reacção com uma reacçãó do seguinte esquema de reacção.
são preparados por um processo novo descrito em seguida de acordo com o esquema I seguinte
1 2 3
H-N -\
ΓΨ / -Bzl-N\
O
6 5 k 20
Os novos compostos ligados da presente invenção são preparados por esterificação do ácido 2,6-diamino--heptanodioico (i) preferivelmente com cloreto de dionilo e metanol, para formarem o cloridrato do éster de dimetilo do ácido 2,6-diaminoheptanodioico correspondente (2). 0 ácido 2,6-diaminoheptanodioico pode ser substituído nas posições 2, 3, ou 4 independentemente em cada uma delas por um grupo alquilo, de preferência metilo. A reacção prossegue sob refluxo e era seguida a mistura reaccional é agitada de 10 a 20 horas ou durante a noite ’à temperatura ambiente. 0 composto esterificado é em seguida feito reagir com uma trialquilamina e um álcool tal como, por exemplo, 1-pentanol para formar a 6,8diazabiciclo-[3-2.2]nonano--7,9-diona (3) correspondente. A trietilamina é o reagente preferido. É utilizada uma solução diluída. Ela é aquecida sob refluxo durante até 4 dias. A diona formada é feita reagir com um hidre-to de metal alcalino, de preferência hidreto de sódio e um ha-logeneto de benzilo não substituído ou substituído para formar a 6,8-bis(benzil substituído ou não substituído)-6,8-diazabi-ciclo-[3.2.2]nonano-7,9-diona (4). 0 grupo benzilo pode ser substituído por um grupo alquilo com 1 a 4, átomos de carbono, um grupoalcoxi, ou um grupo halogéneo. 0 grupo benzilo do me-tileno pode ser substituído por alquilo, preferivelmente por um grupo metilo. É utilizado de preferência o bromometilben-zeno ou halogéneo metilo benzilo como por exemplo cloro, bromo ou iodo.
Alternativamente, quando se pretende preparar a diona substituída como, por exemplo, um grupo metilo, 21
a diano é feita reagir com butil-lítio e com um halogéneo de alquilo para formar a 6,8-bis(fenil substituído)-0-6,8-dia-zabiciclo[3.2.2]-nonano-7,9-diona (7) e substituído com alquilo ligado em ponte à extremidade. 0 composto contendo diona-bis-benzilada aci ma referido é em seguida reduzido para o correspondente 6,8-(benzil substituído ou não substituído)-6,8-diazabiclclo-[3.2.2]nonano (7 ou 5) com hidreto de lítio e de alumínio em tetrahidrofurano, diglima. éter, éter dietílico ou dioxano. É utilizado de preferência o tetrahidrofurano. 0 composto reduzido é apenas posteriormente desbenzilado por hidrogenação catalítica. É utilizado o paládio em carbono, para formar,de preferência, o cloridrato de 6,8-diazabiciclo [3-2.2]nonano (6 ou 8). A reacção ocorre em metanol e água numa proporção de cerca de 2:1. ' 1 ✓
Os compostos com a fórmula II em que Z é
flúor são noos e fazem parte da presente invenção. Eles são preparados da forma anteriormente descrita a partir dos compostos com fórmula III (III) na qual X, Y, e são como acima definidos. Por exemplo, é feito reagir o ácido carboxílico adequado com a fórmula III com um agente de activação, como por Exemplo o carbonil diimi-dazol num solvente como por exemplo o tetrahidrofurano, THF,a uma temperatura de cerca de 15 C a 40 C e em seguida é tratado com o sal de magnésio do malonato de monoetilo a uma temperatura de cerca de 15 a 40°C para se obter o 2,4,5-trifluoro^A· -oxo-3-propionato de etilo pretendido. Podem ser utilizados vários agentes de cloração ou bromação em conjunto com o dia-nion de hidrogeno malonato de etilo a uma temperatura de cerca de -78°C a -40°C. 22 v. *?***'Γ^ρ «**,·.
kkmétj a <aua^-Ir .7 0 propionato acima referido é feito reagir com um ortogormato de alquilo e anidrido acético e posteriormen 2 te com um alquilamino primário, I^NF^ formando um (N-R -ami-nometileno)-3-oxo-3-aril propionato de etilo . (5b). Os res tantes são preferivelmente 0 orotoformato de etilo e cilcopro-pilamina, etilamina, ou 2,4-difluoroanilina. A reacção prossegue durante cerca de 1 a 6 horas sob refluxo. 0 produto seco de quinolina acima referido é feito reagir com uma base num solvente orgânico para ciclizar 0 composto formando o N-R^-ó,T-dilfuoro-8-substituído-quinol--4-ou-3-carboxilato de alquilo. Uma base preferida é um hidre-to alcalino"como por exemplo o hidreto de sódio ou uma amina terciária como por exemplo o trietilamina e os solventes incluem mas não se limitam ao t-butanol. DMSO, tetrahidrofurano. A reacção ocorre à temperatura de cerca de -20°C a 100°C. A quinolona resultante é feita reagir com uma amina secundária ZNH. Os solventes de reacção possíveis incluem acetonitrilo, DMSO ou DMF. A reacção prossegue entre cerca de 0°C e 100°C durante cerca de 2 a 18 horas. As ami-nas secundárias reagidas com o composto podem ser protegidas: se necessário. As aminas secundárias possíveis incluem mas não se limitam a todas as aminas secundárias descritas acima para Z. A quinolina é em seguida desesteri-fi.cadã· e, se desejado, convertida num seu sal da adição de ácido, ou base farmaceuticamente aceitável. As condições úteis para a deesteririficação são o hidroxido de sódio em álcool ou cloreto de hidróxido em ácido acético. A desesterificação ocorre a 25°C até 40°C em hidróxido de sódio durante 18 a 14 horas.
Os compostos com a fórmula III são tambémn novos e constituem parte da presente invenção. Estes compostos podem ser preparados por vários processos a partir de materiais de partida facilmente disponíveis.
Um dos processos envolve a conversão do á-cido tetrafluoroftálico no seu 'éster de dimetilo correspondente por proceszsos convencionais; tratar-se o referido - = 23 =
éster commetanol numa base, por exemplo carbonato de potássio em slfóxido de dimetilo (DMSO) para se obter o 3,4,6-trifluoro--5-metioxilftalato sde dimetilo; tratar-se o referido ftalato com uma solução aquosa ácida, por exemplo, ácido sulfúrico, para se obter o ácido 3-hidroxi-2,4,5-trifluorobenzoico. Este ácido benzoico chave pode ser utilizado para preparar os compo£ tos com a fórmula III.
Por exemplo, a esterificação de ácido e o tratamento do grupo hidroxi com anidrido de trifluorometano sulfonilo proporcionam o sulfonil-2,4,5-trifluoro metilo benzoa to de 3-trifluorometilo. Os agentes de cloração típico sãoo o cloreto de oxalilo ou o cloreto de tionilo. As reacções são conduzidas em solventes inertes, como por exemplo, o cloreto de metileno ou tolueno. A reacção do éster com anidrido de tolue nometanossulfonilo em piridina entre cerca de 15°C e 30°C durante cerca de 10 a 18 horas proporciona o derivado de triftala-to . 0 éster de triftalato é tratado com tri-n--butil estanho com um catalisador de paládio seguido de reacção com uma base típica NaOH) que proporciona o ácido 2,4,5--trifluoro-3-vinil benzoico. Os catalisadores do paládio típicos são Pd(PPh^) , Pd(Cl)2, (0Α£12 . As reacções são conduzidas em dioxano. DMF ou THF de 40°C até 120°C durante 10a a 24 horas.
Os processos alternativos para os compostos com a fórmula III começam com 1-bromo-2,4,5-trifluorobenzeno. A litiação de 1-bromo-2,4,5-trifluorobenzeno e o tratamento do anião com N-formilpiperidina proporciona o 5-bromo-2,3,6--trifluorobenzaldeído Os procedimentos típicos envolvem a utilização de uma base, por exemplo, LDA (diidopropilamida de lí-tio), em THF entre cerca de -78^0 e -1oo°C. 0 5-bromo-2.3.6-trifluorobenzaldeido pode ser convertido em compostos com a fórmula III em que X é alce-nilo tratando o referido aldeído com o iodeto de alquiltrife-nilfosfónio adequado.
Os compostos com a fórmula III em que X é al = 24 =
oinilo podem ser preparados directamente a partir de 1-bromo--2,4,5-trifluorobenzeno tratando o referido benzeno em primei_ ro lugar numa base, por exemplo, diisopropilamida de lítio,aer ca de -78°C seguido de iodo, tratando o 1-iodo-2,3,6-trifluo ro-5-benzeno resultante com trimetilcililacetileno na presze-ça de PdC^j e iodeto cuproso em trietilamina a cerca de 25 C e convertendo a posição de 1-bromo.em ácido carboxílico com, por exemplo, n-butil lítio e dióxido de carbono, e em seguida removendo o grupo trimetilsililo com carbonato de potássio em metanol.
Os compostos da invenção apresentam activi-made antibacteriana quando ensaiados pelo método de diluição micrptitulação descrito em Heiftz e col, Antimicr. Agents & Chemoth. 6_, 124 (1974), que é aqui incorporado como referên cia.
Utilizando o método em referencia acima citada, foram obtidos os seguintes valores da concentração inibidora mínima (CIM) em microgramas/ml, que se mostram na Tabela I para os compostos representativos da invenção·
TABELA I
Actividade Antibacteriana in Vitro Concentração Inibidora Mínima (CIM (yUg/ml)
Organismo Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Enterobacter cloacae MA 2646 0,1 0,1 o, 2 Escherichia coli Vogel 0,1 0,1 o, ,1 Eschericha Coli H56 0,05 0,05 o, ,1 Klebsiella pneumoniae MGH-2 0,2 0,2 o, ,4 Proteus rettgeri M 1771 0,4 0,4 0, ,4 Pseudomonas aeroginosa UI-18 1,6 1,6 3 ! »1 Staphylococcus aureus H228 0,2 0,4 0. ,006 Staphyloccoccus aureus UC-76 0,1 0,1 0, on o o Streptococcus faecalis MGH-2 0,4 0,4 0 ; ,013 Streptococcus pneumoniae SV-1 0,2 0,4 o ,003 Streptococcus pyogenes C-203 0,2 0,4 0 ,013 = 25 = iL:?3T^£:tKP^A»faÃil^.^*^»«‘v«W> —-—ai· * ^ ^22'Vf! ÍLl&iTSesosTfF *wam*x*&
ÁSèP
Os compostos da invenção podem ser preparados e administrados numa grande variedade de formas de dosagem oral, parentérica e tópica. Será obvio que as formas de dosagem seguintes podem compreender como componente activo, um com posto coma fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável cor respondente de umcomposto com a fórmula I.
Para preparar as composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos nesta invenção, os veículos far maceuticamente aceitáveis inertes podem ser sólidos ou líquidos. As formas de preparação sólidas incluem pós, comprimidos,": grânulos dispersáveis, cápsulas, hóstias, supositórios e pomadas. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também actuam como diluentes, agentes aromatizantes, solubili-zantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, ou a-gentes de desintegração de comprimidos; ele pode também ser um material encapsulante. Nos pós, o veículo é um sólido fina mente dividido que está em mistura com o compostos activo fina mente dividido. No comprimido o composto activo é misturado com o veículo que possui as propriedades ligantes necessárias emp proporções adequadas e é depois completado para a forma e dimen são pretendida. Os pós e comprimidos contêm de 5a 10 a cerca de 70# de ingrediente activo. Os bveículos sólidos adequados são o carbonato de magnésio, estearato de magnésio, fcãlco, açú car, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose, de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e produtos semelhantes. 0 termo "preparação” pretende incluir a formação do composto activo com um material encapsulante como veículo proporcionando uma cápsula em que o componente activo (com ou sem outros veículos) que está assim em associação com ele. Incluem -se de forma semelhante, as hóstias. Os comprimidos, pós hóstias, e cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólida adequada para administração·oral.
As formas de preparação líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como por exemplo podemser mencionadas soluções em água ou água-propileno glicol para injecção = 26 *
parentérica. Essas soluções são preparadas de forma a que sejam aceitáveis aos sistemas biológicos (isotonicidade, pH, etc) As preparações líquidas podem também ser formuladas em solução numa solução aquosa de polietileno glicol. As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas por dis^ solução do componentre activo com água e adicionando corentes, aromas, agentes de estabilização e espessantes adequados, como por exemplo pretendido. As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser obtidas por dispersão do componente finamente dividido em água com um material viscoso, isto é, gomas sintéticas ou naturais, resinas, metil celulose, carbo-ximetil celulose, de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
As preparações sob a forma de pomadas contêm sais de metais pesados de um composto com a fórmula I com um veículo fisiologicamente aceitável. 0 veículo é desejavelmente um veículo hidrofílico dispersável em água conveèncion&l ou um veículo de óleo em água, particularmente solúveis e serni--iracio, de tipo creme dispersável em água ou solúvel em água ou solúvel em água, ou uma emulsão de óleo em água que pode ser aplicada a uma superfície queimada afectada ou infectada com um mínimo de desconforto. As composições adequadas podem ser preparadas incorporando simplesmente ou misturando homogeneamente os compostos finamente divididos cora o veíclo ou base ou pomada hidrofílica. A composição farmacêutica é apresentada de preferência sob uma forma de unidade de dosagem. Nessa forma a composição é subdividida em doses unitárias contendo quantidades adeauadas do componente activo. A forma de unidade de dosagem pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da composição, por exemplo, comprimidos cápsulas em r frascos ou ampolas, e pomadas erm tubos ou bisnagas. A forma da unidade de dosagem pode também ser uma cápsula, hóstia, comprimidos, gel ou o prprio creme ou pode ser um número adequado de qualquer destas formas embaladas. A quantidade de composto activo numa dose unitária da composição pode ser variada ou ajustada de 1 mg a 100 mg de acordo 27
oom a aplicação particular e a potência do ingrediente activo.
No uso terapêutico como agentes para o tratamento de infecções bacterianas ou compostos utilizados nos processos farmacêuticos desta invenção são administrados uma dosagem inicial de cerca de 3 mg a cerca de 40 mg diariamente por cada quilograma. Preferivelmente uma dosagem diária ronda de cerca de 6 mg a cerca de 14 mg por quilograma. As dosagens podem todavia variar dependendo da necessidade do paciente, da severidade da condição em tratamento, e do composto empregado. A de terminação da dosagem adequada para uma situação particular pertence ao especialista. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagem mais pequena que são inferiores às doses óptimas do composto. Depois, a dose. é gradualmente incrementada até se alcançar o efeito óptimo nas circunstâncias. Por conveniência, se desejado, a dosagem total diária pode ser dividida e administrada em porções durante o dia.
Os exemplos a seguir apresentados não são limitativos e ilustram os processos para a preparação dos#com-postos da invenção.
PREPARAÇÃO DOS MATERIAIS DE PARTIDA EXEMPLO A &Èster metílico do ácido 3-hidroxi-2,4,5-trifluorobenzóico
Adicionou-se cloreto de oxalilo (79, g, 0,62 mol) a uma solução de ácido 3-hidroxi-2,4,5-trifluoro-benzóico (50 g, 0,16 mol) (preparado de maneira análoga à descrita na Publicação da Pat. Eur. 271275) em cloreto de metileno (500 ml). Agitou-se esta solução à temperatura Ambiente durante 18 ghoras, arrefeceu-se para 5°C e em seguida tratou-se gota a gota com metanol (100). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, refluxou-se durante 0,5 horas, arrefeceu-se e concentrou-se. Repartiu-se or resíduo entre cloreto de metileno e bicarbonato de sódio saturado . Secou-se a fase orgânica (MgSO^ ) e concentrou-s pare . se obterem 16,7 g do éster metílico do ácido 3-hidroxi- = 28 I , ÍiqWSIilfBíaiani.T.aBM|M*i^ Λ
*P -2,4,5-trifluorobenzóico pretendido. A acidificação da fase de bicarbonato, a extracção com éter e a concentração produziu mais 37 g do produto pretendido como indicado pelo ensaio de RMN. Este material não foi praticado mas foi usado na fa se seguinte.
EXEMPLO B Éster metilico do ácido 2,4,5-trifluoro-3-trifluorometilsul-fonil benzoico
Adicionou-se gota a gota, uma solução de anidrido de trifluorometano (73 g, 0,26 mol) em cloreto de me-tileno a uma solução arrefecida (0 a 5°C) do éster metilico do ácido 3-hidroxi-2,4,5-trilfluorobenzoico (53,7 g, 0,26 mol) em cloreto de metileno (200 ml) e piridina (21 g). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas altura em que se adicionaram mais 20 g de anidrido de trifluorometano sulfonilo. Continuou-se a agitação durante mais 5 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com HC1 a 10$ (500 ml) secou-se a fase orgânica e concentrou-se. Destilou--se o óleo resultante para se3 obterem 77,1g (88 %) do produto pretendido; p.e. 80°C a 100°C (0,3 mol).
EXEMPLO C
Acido 3-etenil-2,4,5-trifluorobenzéico
Adicionam-se tri-n-butil vinil estanho (21,6 g, 0,068 mol),cloreto de lítio (16,7 g, 0,37 ml), 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (0,08 g) e paládio-tetra-trifenil--fosfina (1,1 g) a uma solução do éster metilico do ácido 2,4,5-trifluoro-3-trifluorometanosulfonilo benzoico (22,0â) em dioxano (100 ml). Aqueceu-se a mistura a 98°C durante 12 horas, arrefeceu-se, diluiu-se com éter e filtrou-se em celite. Concentrou-se a fase do éter e suspendeu-se o resíduo resultante em hexano e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para se obter um óleo amarelo que se dissolveu imeâiatamente em metanol (250 ml) e hidróxido de sódio 1 N (15Ò ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas, diluiu-se com água e éter. Acidificou-se (pH ~ 2) a fasea = 29 =
aquosa com HC1 6 N e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou -se a fase orgânica e concentrou-se para se obter o produto pretendido (9,6 g, 77 %); p.f. 108-110°C.
EXEMPLO D Éster metílico do ácido 3-etinil-2,4,5-trifluoro-P - oxeben zenopropanoico
Adicionou-se carbonil dimidazole (4,9 g, o,030 mol) a uma solução arrefecida arrefecida (0 a 5% C) de ácido 3-etenil-2,4,5-trifluorobenzoico (0,6 g, o,o3 mol) em THF 8100 ml). Em seguida agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, aqueceu-se com bis(malonato de etilo) magnésio (8,7 g 0,03 mol) e refluxou-se durante e horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer, tratou-se com HC1 3 N (30 ml) e agitou-se durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Repartiu-se a mistura reaccional entre éter e água. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obterem 7,65 g (93) do produto pretendido. Obteve-se uma amostra analítica por TLC preparativa (SiOg, 9:1 hexano/EtOAC).
Análise Calculada: C 57,36, H 4,17, F 20,94
Encontrado: C 57,39, H 4,16, F 21,22.
EXEMPLO E
Acido 1-ciclopropil-8-etgnil-6,7-difluoro-1,4-άΐ]ι1άΓθ-4-οχο-3-quinolinooarboxilico
Refluxaram-se durante 6 horas o éster etílico do ácido 3-etenil-2,4,5-trifluoro-^-oxo-benzeno pro-piónico (7,1 g, 0,026 mol), ortoformato de etilo (7 ml) e an:L drido acético (4 ml), Removeram-se os voltáveis sob pressão reduzida, e dissolveu-se 0 óleo residual em THF (50 ml) e tratou-se gota a gota com ciclopropilamina /7,98 g, 0,034 mol) em 10 ml de THF a 0°C. Deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Concentrou-se a mistura, dissolveu-se em"éter, filtrou-se, e concentrou-se para se obterem 7,6 g (86 %) de um óleo.
Adicionou-se gota a gota uma solução do és- = 30 =
ter do ácido J2>-ciclopropil-aminometileno-3-etenil-2,4,5-tri-fluoro- -oxopropanóico ((7,3 g, 0,021 mol) em THF (100 ml) a uma solução arrefecida de NaH (1,1 g, 0,027 mol, dispersãoe em óleo a 60 % lavada com hexanos). Agitou-se a mistura reaccio-nal durante 1 hora de 0°C a 5°C a 5°C, durante 0,5 horas à tem peratura ambiente e em seguida neutralizou-se com ácido acético (1 ml). Concentrou-se a solução resultante e dissolveu-se 0 resíduo em clorofórmio, lavou-se com F^O, secou-se e concen-trou-se. Suspendeu-se o resíduo em metanol (100 ml), tratou-se com hidróxido de sódio 1 N a 0°C e em seguida agitou-se à- tem peratura ambiente durante 2 horas. A acidificação com HC1 1 N (110 ml) e filtração produziu 3,9 g do produto pretendido. Obteve-se uma amostra analítica pela recristalização de acetato de etilo; p.f. 183-188°C.
EXEMPLO F
Acido 8-etenil-6,7-difluoro-1-[1-(2,4-difluorobenzenol)-1,4 oxo-3-quinolinooarboxílico
Este composto foi preparado de forma semelhan te à do Exemplo E. Utilizou-se 2,4-difluoro anilina em vez, de ciclopropilamina para se obter o éster etílico. 0 tratamento com hidróxido de sódio produziu 0,71 g (20 % a partir do éster etílico do ácido 3-etenil-^ô-(etoximetileno)-2,45-triflu-oro-./?-oxobenzeno propiónico); p.f. 217-219°C.
EXEMPLO G
Acido 3-ciclopropil-2,4,5-trifluorobenzoico
Aqueceu-se uma mistura de éster etílico do ácido 3-etenil-2,4,5-trifluoro benzóico (0,5 g, 2,3 mmol), 5 tetrafluoroborato de (N -ciclopentadienil) dicarboinil [(dime-tilsulfónio)-metil]ferro [J. Org. Chem. 54, 2467, 1989)] (1,8 g, 4,6 mmol), e nitrometano (3 ml) sob refluxo durante 20 horas. Diluiu-se a mistura escura resultante com cloreto de metileno, filtrou-se e concentrou-se pana uma ólkeo. Dissolveu-seo o óleo em hexano, filtrou-se e concentrou-se para se obterem 0,33 g do éster. Dissolveu-se este material em metanol (5ml) . e hidroxido de sodio 1 N (1,8 mml). Apos agitação durante 1 hora - 31 ι.τ· ι.τ· '" "Γί^ϊΤ'Νρί r.^·
IS^$CP2fi repartriu-se entre HgO e éter, aqueceu-se a fase aquosa com carvão, filtrou-se e acidificou-se com HC1 IN. Filtrou-se o pre cipitado e secou-se para se obterem 0,17 g (38 %) do produto pretendido; p.f. 95-97°C.
EXEMPLO H 3-Bromo-2,5,6-trifluorobenzaldeído
Adicionou-se gota a gota LDA (80 ml, 1,5M) a uma solução de 1-bromo-2,4,5-trifluorobenzeno (25 g, 0,12 mol) em THF (200 ml) a -78°C. Agitou-se a mistura a -78°C durante 1 hora, em seguida adicionou-se de uma vez só N-formil-piperi-dina (16 g, 0,114 mol) e continuou-se a agitação durante 2 horas. Em seguida adicionaram-se mais 15 g de N-formilpiperidina em porções de 5 g em cada 0,5 horas. Neutralizou-se a mistura reaccional com HC1 3 N (pH 3) a -78 C. Aqueceu-se a mistura reaccional para 0°C e repartiu-se entre HgO e éter. Secou-se a fase de éter e concentrou-se e destilou-se o resíduo para se obterem 13 g (45 %) do aldeído pretendido; p.e. 63-65°C (0,2mm). EXEMPLO 1
Acido 1-ciclopropil-8-etenil-6-fluoro-1 t4-dihxdro-7-(3-inetil-1--piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocaFboxílico.
Aqueceu-se sob refluco durante 22 horas uma mistura de ácido 1-ciclopropil-8-etenil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (0,80 g, 2,9 mmol), 2-me-tilpiperazina (1,9 g, 19 mmol) e acetonitrilo (5 ml). Arrefeceu--se a mistura e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em H20 (50 ml), tratou-se com carvão e filtrou-se através de celite. Aujustou-se o pH do filtrado para 7 com HC1 (3 N) edapóis de arrefecimento para 0°C recolhem-se o precipitado e secou-se para se obterem 0,18 g (78 %) do produto pretendido; p.f.227--231°C. dec. EXEMPLO 2 Ácido 1-ciclopropil-8-etenil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(i-piperazinil)-3-quinolinocarboxílico
Refluxou-se durante 16 horas uma mistura do = 32 =

Claims (1)

  1. ít*.w,v,. ^_ oST-SQ] <£* ácido 1-ciclopropil-8-etenil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3--quinolinocarboxílico (0,40 g, 1,44 mmol), piperazina (0,80-g, 7,8 mmol), e CH^CN (3 ml). Processou-se de forma idêntica à descrita no Exemplo 1 para se obterem 0,28 g (54%) do produto pretendido; p.f. 213-218°C dec. EXEMPLO 3 Acido 1-ciclopropil-8-etenil-7- [ 3 (S ) - (etilamino)metil-1-pirro-lidino]-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico Preparou-se este composto de maneira semelhante à descrita no Exemplo 1, para se obter um rendimento de o,32 g, (63 %)5 p.f. 206-208°C. A 3-(S)-(etilamino)metil-1-pirroli-dina foi obtida como descrito em J. Med. Chem. 30, 1711 (1987). REIVINDICAÇÕES = 1a = Processo para a preparação de um composto com a fórmula
    COOR1 na qual X é alcenilo com dois a dez átomos de carbono, alcinilo com dois a oito átomos de carbono, alenilo com três a dez átomos sde carbono, cicloalquilo com três a seis átomos de carbono ou cicloalquilo substituído com alquilo em que o alquilo tem um a quatro átomos de carbono, Y é hidrogénio, flúor ou amino, é hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono ou um catião, é alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, vinilo, haloalquilo, ou hidroxialquilo com um a quatro átomos de carbono, ciclo- = 33 =
    alquilo cora tres a seis átomos de carbono, fenilo ou fe-nilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo, Z é um grupo amino cíclico secundário com as fórmulas
    = 34 =
    em nT é 1, 2, 3 ou 4, η + η* é um tofcal de 2, 3> 4 ou 5, n" é 0, 1 ou 2, n"' é 0 ou 1, R^ é hidrogénio, alquilo com um a quatro átomos de carbono ou ciclo alquilo com três a seis átomos de carbono, Rjj é hidrogénio, alquilo com um a quatro átomos de carbono, hidroxialquilo com dois a quatro átomos de carbono, tri-fluoroetilo, ou R^CO em que R^ é alquilo com uma a quatro átomos de carbono, ou alcoxi com um a quatro átomos de carbono, Rj. e Rg são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo com um a tris átomos de carbono, R^ é hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, hidro-xialquilo com dois a três átomos de carbono, benzilo ou p-aminobenzilo, Rg e Rg são cada um independentemente hidrogénio, alcanoilo com um a tris átomos de carbono, alquilo com um a tris átomos de carbono, isopropilo ou ciclopropilo, R10 e R^ são cada um independentemente hidrogénio, metilo, etrilo ou benzilo, R^2> R-ig e ^14 sa0 cac*a um i-ndependentemente hidrogénioo ou metilo, R^ e R^g são cada um independentemente hidrogérnio, halogé-neo, NR17R18, OR^, SR^, alquilo com um a tris átomos de carbono, em que e R^g são cada um independentemente hidrogénio, alquilo com um a tris átomos de carbono, ou acilo com um a três átomos de carbono, ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por fazer-se reagir um composto com a fórmula IV = 35 =
    1 na qual X, Y, e R2 são como acima definidos e Z é ' -um átomo de halogéneo, de preferência flúor, com uma amina secundária adequada com a fórmula ZH, na qual Z é como acima definido, e, se desejado, converter-se por processos conhecidos o zuiterião ou éster correspondente num ácido livre ou num seu sal de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter um composto em que Y é hidrogénio ou amino, e R2 é etilo, vinilo, 2-fluoroetilo, difluoroetilo, ciclopropilo, fenilo, 2-fluorofenilo ou 2,4-difluorofenilo. - 3* - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto em que Z é
    ou em que R é hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo ou 2-pro- = 36 = 3
    pilo, R,- e Rg são hidrogénio, metilo ou etilo e η" I 0 ou 1. - 4ã - Processo de acordo com a reivindicação 3,ca-racterizado por se obter um composto em que R^ é hidrogénio ou um catião. - 5i - Processo de acordocom a reivindicação 4, ca-racterizado por se obter um composto em que n" é zero ou um, R^ e Rg são hidrogénio, metilo, etilo ou n-propilo, e R^ é hidrogénio. - 6s - Processo de acordo com a reivindicação 5, ca-racterizado por se obter um composto em que Z é
    em Que R1 é hidrogénio, R2 é etilo, vinilo, 2-fluoroetilo, ciclopropilo, ou 2,4-difluorofenilo, R^ é hidrogénio, metilo, etilo, 1-propilo ou 2-propilo, e e Rg são hidrogénio ou metilo. _ 71 _ Processo de acordo com a reivindicação 6, ca-racterizado por se obter um composto em que Z é = 37
    em que n" é 0 ou 1, Rg é ciclopropilo, R^ é hidrogénio, metilo, etilo, 1-propilo ou 2-propilo, e R,. e Rg são hidrogénio ou metilo. - 8a - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se obter um composto em que X é alcenilo com dois a dez átomos de carbono, alcinilo com dois a oito átomos de carbono ou cicloalquilo com três a seis átomos de carbono. - 9® - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se obter um composto em que X é alcinilo com dois a quatro átomos de carbono, alcinilo com dois ou três átomos de carbono, ciclobutilo ou ciclopropilo. - 101 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se obter um composto em que X é etenilo ou ciclopropilo . - 111 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por se obter nomeadamente o ácido 1-ciclopropil-8-etenil-6-fluoro-1j^-di-hidro-T-O-metil-l--piperazinil)-U-oxo-3-quinolinocarboxílico. - 12i - Processo de acordo com a reivindicação 10, • caracterizado por se obter nomeadamente o ácido . 1-ciclopropil-8-etenil-7-[3(S)-(etilamino)-metil-l-pirroli- = 38 = f dino]-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico. - 13- - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por se obter nomeadamente o ácido 1-ciclopropil-8-etenil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-pipe-razinil)-3-quinolinocarboxílico. - 14a - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar uma quantidade an tibacteriana eficaz de um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1, em associação com um veículo farmaceuti^ camente aceitável. A requerente reivindica apprioridade do pedido de patente norte-americana apresentado em 12 de Abril de 1990, sob o número de série 508,886. Lisboa, 11 de Abril de 1991
    = 39 =
PT97330A 1990-04-12 1991-04-11 Processo para a preparacao de agentes antibacterianos a base de acido quinolinocarboxilico e de composicoes farmaceuticas que os contem PT97330A (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/508,886 US5047538A (en) 1990-04-12 1990-04-12 Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT97330A true PT97330A (pt) 1992-01-31

Family

ID=24024470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT97330A PT97330A (pt) 1990-04-12 1991-04-11 Processo para a preparacao de agentes antibacterianos a base de acido quinolinocarboxilico e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5047538A (pt)
AU (1) AU7686291A (pt)
IE (1) IE911227A1 (pt)
PT (1) PT97330A (pt)
WO (1) WO1991016312A1 (pt)
ZA (1) ZA912717B (pt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4123918A1 (de) * 1991-07-19 1993-01-21 Bayer Ag 8-vinyl- und 8-ethinyl-chinoloncarbonsaeuren
US5468742A (en) * 1991-07-19 1995-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
HUT77351A (hu) * 1994-12-22 1998-03-30 Novartis Ag. Eljárás aromás o-szulfo-karbon savak és (o-ureido-szulfonil)-karbonsav-származékok előállítására
EP0757028B1 (de) * 1995-07-31 1999-12-29 Clariant GmbH Verfahren zur Herstellung von Estern aromatischer Carbonsäuren
GB0212971D0 (en) * 2002-06-06 2002-07-17 Karobio Ab Novel compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
IE911227A1 (en) 1991-10-23
WO1991016312A1 (en) 1991-10-31
ZA912717B (en) 1992-12-30
AU7686291A (en) 1991-11-11
US5047538A (en) 1991-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU624118B2 (en) Antibacterial agents
KR900003494B1 (ko) 항균성 카복실산류
JP2679818B2 (ja) ナフチリジン抗菌剤
EP0153163B1 (en) 7-substituted-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids; 7-substituted-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids; their derivatives; and a process for preparing the compounds
US4977154A (en) 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents
HK1000802B (en) Quinolone and naphthyridine antibacterial agents containing an alpha-amino acid in the side chain of the 7-substituent
EP0266576A2 (en) 1-Tert-alkyl-substituted naphthyridine and quinoline carboxylic acids as antibacterial agents
KR890005199B1 (ko) 트리플루오로 퀴놀린-3-카복실산
US4499091A (en) 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
JPH06247962A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
US4954507A (en) 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents
JPH082896B2 (ja) ７−〔〔３−（アミノメチル）−３−アルキル〕−１−ピロリジニル〕−キノリン−カルボン酸
US5688965A (en) Azabicyclic compounds useful as an intermediate for the preparation of pyidone carboxylic acid compounds and process for preparing the same
HU203753B (en) Process for producing 1-terc-alkyl-substituted naphtiridine and quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions contianing them
PT97330A (pt) Processo para a preparacao de agentes antibacterianos a base de acido quinolinocarboxilico e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5116834A (en) Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
US4923879A (en) 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4965273A (en) Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
US5256662A (en) Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
PT88431B (pt) Processo para a preparacao de acidos 4-oxo-3-quinolinocarboxilicos uteis coma agentes anti-bacterianos
US5585491A (en) Antibacterial agents
US4962108A (en) Antibacterial quinoline compounds
US5175356A (en) Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
US4968799A (en) Antibacterial agents

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19910912

FC3A Refusal

Effective date: 19980122