PT97399A - Processo de preparacao de compostos derivados de acidos carboxilicos anti-inflamatorios nao esteroides - Google Patents

Processo de preparacao de compostos derivados de acidos carboxilicos anti-inflamatorios nao esteroides Download PDF

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James B Summers
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Description

72 425 4804.PG.01 -4- MEMÓRIA DESCRITIVft
Campo técnico 0 presente invento refere-se a compostos orgânicos que inibem as enzimas lipoxigenase e a seus derivados pró-drogas possuindo grupos metabolicamente cliváveis, assim como a composições farmacêuticas contendo estes compostos e à sua utilização na inibição das enzimas lipoxigenase no Homem e em animais. Mais particularmente, o invento refere-se a compostos inibidores de lipoxigenase que são derivados de drogas anti-inflamatórias não este-róides (NSAID) que contêm uma funcionalidade ácido carboxílico.
Antecendentes do Invento
As enzimas lipoxigenase catalisam a conversão do ácido ara-quidónico em vários produtos biologicamente activos, incluindo os leucotrienos e o ácido 5-hidro-icosatetra-enóico (5-HETE). Vários efeitos biológicos estão associados a estes produtos do metabolismo, pela lipoxigenase, do ácido araquidónico, e muitos têm sido implicados como mediadores importantes em vários estados pato-fisiológicos. Por exemplo, os leucotrienos LTC4 e LTD4 são potentes constritores das vias respiratórias humanas in vitro. e a administração por aerossol destas substâncias a voluntários não asmáticos induz broncoconstrição.
Por outro lado, o 5-HETE e o leucotrieno LTB4 são potentes factores quimiotácticos para células inflamatórias tais como leucócitos poli-morfonucleares, e têm-se encontrado no fluido sino-vial de pacientes com artrite reumatóide. Os leucotrienos têm tam bém sido implicados como importantes mediadores na asma, ateros-clerose, artrite reumatóide, gota, psoríase, acne, rinite alérgica, síndroma de insuficiência respiratória do adulto, doença de Crohn, choque por endotoxinas, doença inflamatória do cólon, dano no miocárdio induzido por isquemia e patofisiologia do sistema nervoso central, entre outros. A actividade biológica dos leucotrienos foi revista por Lewis e Austen, J. Clinicai Invest. 73:889 (1984), e por J. Sirois, Adv. Lipid Res. 21:78 (1985).
Crê-se assim que as enzimas lipoxigenase têm um papel importante na mediação de asma, alergia, artrite, psoríase, inflamação 72 425 4804.PG.01 5-
e outras patologias. Porque a inibição das enzimas lipoxigenase bloqueia a biossíntese destes mediadores, espera-se que os inibi-dores de lipoxigenase proporcionem meios eficazes para o tratamento sistémico e/ou sintomático destas doenças.
Sumário do Invento
Os compostos do presente invento, os quais exibem actividade inesperada como inibidores das enzimas lipoxigenase e em particular da 5-lipoxigenase, incluem compostos possuindo a fórmula seguinte:
Y
\ OM (Fórmula I) assim como seus sais e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis. Nos compostos anteriores, é seleccionado entre (1) hidrogénio; (2) -NR2R3, -0R2 ou -SR2 onde R2 e R3 são seleccionados, independentemente um do outro, entre hidrogénio, alquilo, arilo e alqui-larilo; e (3) alquilo 0^-Cq, alcenilo °2 c8» arilalquilo ou ci-cloalquilo. Os grupos (3) estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, independentemente uns dos outros seleccionados entre alcoxi Cj^-C^, halo, ciano, amino, carboxi, -C0X, -OCOX e -NHC0X onde X é seleccionado entre alcoxi, amino, alquí-lamino, dialquilamino, alquilo e arilo.
Também, nos compostos anteriores, Y é enxofre ou oxigénio e M é hidrogénio, um catião farmaceuticamente aceitável, ou um grupo metabolicamente clivável tal como aroílo, alcoílo te-tra-hidropirano, metoximetilo, trimetilsililo, alcoxicarbonilo, glutarilo, succinilo ou carbamoílo. 0 número de radicais alquile-no, n, é ou 0 ou 1. Adicionalmente, Z é o resíduo de um composto seleccionado entre as drogas anti-inflamatórias não esteróides contendo um grupo ácido carboxílico, da forma geral Z-C00H.
As composições do presente invento compreendem um transpoi— tador farmaceuticamente aceitável em combinação com uma quantida- 72 425 4804.PG.01 -6-
de terapeuticamente eficaz de um dos compostos do invento, anteriores.
Os processos do presente invento incluem a utilização dos compostos anteriores no tratamento de asma, artrite reumatóide, gota, psoríase, rinite alérgica, síndroma da insuficiência respiratória do adulto, doença de Crohn, choque por endotoxinas, doença inflamatória do cólon, dano do miocárdio induzido por ís-quemia ou patofisiologia do sistema nervoso central, num mamífero com necessidade deste tratamento.
Descrição detalhada do invento 0 presente invento proporciona derivados de drogas anti--inflamatórias não esteróides (NSAID) e seus sais, ésteres ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, assim como a utilização destes compostos como inibidores de lipoxigenase e composições que os contêm. Os compostos do invento são aqueles que possuem a fórmula estrutural:
Y
\ OM (Fórmula I) na qual R^ é escolhido entre (1) hidrogénio; (2) - NR2R3, -0R2 ou -SR2 onde R2 e R3 são, independentemente um do outro, seleecíona-dos entre hidrogénio, alquilo, arilo e alquilarilo; e (3) alquilo Ci-C8, alcenilo C2~C8, arilalquilo e cicloalquilo, grupos estes que estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados, independentemente uns dos outros, entre alcoxi Ci-C6, halo, ciano, amino, carboxi, -COX, -0C0X e -NHCOX onde X é seleccionado entre alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, arilo.
Além disto, na fórmula I, néouOoul; YéSouO; eMé hidrogénio, um catião farmaceuticamente aceitável, ou um grupo metabolicamente clivável seleccionado entre aroílo, alcoílo C^--Cjl2» tetra-hidropirano, metoximetilo, trimetilsililo, aleoxicar-bonilo, glutarilo, succinilo ou carbamoílo. -7- 72 425 4804.PG.01 Z, na fórmula anterior, é um resíduo de um composto selecci-onado entre as drogas anti-ínflamatórias não esteróides contendo um grupo ácido carboxílico e possuindo a forma geral Z-C00H.
Os compostos considerados dentro da classificação de drogas anti-inflamatórias não esteróides (NSAID) foram documentados por J. Lombardino em "Nonsteroidal Antiínflammatory Drugs", Wiley--Interscience, New York (1985). As NSAID utilizadas no presente invento, que são da forma geral Z-COOH, incluem, mas não estão limitadas aos exemplos seguintes: CD benoxaprofeno, (2) benzofenaco, (3) ácido buclóxico (4) butibufeno, (5) carprofeno, (6) cicloprofeno, (7) cinmetacina, (8) clidanaco, (9) clopiraco, (10) dioclofenaco, (11) etodolaco, (12) fenbufeno, (13) fenclofenaco, (14) fencloraco, (15) fenoprofeno, (16) fentiazaco, (17) flunoxaprofeno, (18) furaprofeno, (19) furobufeno, (20) furofenaco, (21) íbufenaco, (22) ibuprofeno, (23) indometacina, (24) indoprofeno, (25) isoxepaco, (26) cetoprofeno, (27) lonazolaco,
-8- 72 425 4804.PG.01 (28) metiazínico, (29) miroprofeno, (30) naproxeno, (31) oxaprozina, (31) oxepinaco, (33) pirprofeno, (34) pirazolaco, (35) ácido protizínico, (36) sulindaco, (37) suprofeno, (38) ácido tiaprofénico, (39) tolmetina, e (40) zomepiraco.
Exemplos de compostos que são representativos dos compostos do presente invento, mas que não pretendem limitar o âmbito do invento reivindicado, incluem: N-hidroxi-N-[1-(4-(25-metilpropil)fenil)etil]-ureia, N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-ureia, N ’-metil-N-hidroxi-N-l-(4-(2J-metilpropil)fenil)etil-ureia, N5-metil-N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-ureia, N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-acetamida,
Sal de potássio da N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil -acetamida,
Sal de potássio da N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil -ureia,
Etoxicarbamato de N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etilo, Terc-butiltiolcarbamato de N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen--2-il)etilo, N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-tio-ureia, N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-N’-fenil-ureia, N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-N,-benzil-ureia, N-benzoiloxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-ureia, N-trimetilsililoxi-N-l-(6-metoxi-naftalen-2-il)etil-ureia, N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-tioacetamida, N-hidroxi-N-[2-(N-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-[lH]~ -indol-3-il)etil]-ureia,
4m 72 425 4804.PG.01 -9- N-hidroxi-N-[2-(4-(2-metilpropil)fenil)propil]-ureia, N-hidroxi-N-[2-(4-benziloxi-3-clorofenil)etil]-ureia, N-hidroxi-N-[l-(4-(2’-metilpropil)fenil)propil]-ureia, N-hidroxi-N-[2-(4-(2-metilpropil)fenil)butil]-ureia, N-hidroxi-N-fluoren-2-iletil ureia, N-hidroxi-N-[2-(N-cinamoil-5-metoxi-2-metil-[lH]-indol-3--il)etil]-ureia, N-hidroxi-N-(6-cloro-5-fenilindanil)-ureia, N-hidroxi-N-[2-(2-(2,4-díclorofenoxifenil))etil]-ureia, N-hidroxi-N-(4-fenoxifenil)etil-ureia, N-hidroxi-N-(3-fenilbenzo[b]furan-7-il)etil-ureia, N-hidroxi-N-[2-(2,3-di-hidro-2-etilbenzo[b]furan-5-il)-e-til]-ureia, N-hidroxi-N-(4-(N-l,3-di-hidro-l-oxo-iso-indolil)fenil)e-til-ureia, N-hidroxi-N-[l-(4-(2,-metilpropil)fenil)etil]-tioureia, Etoxicarbamato de N-hidroxi-N-[l-(4-(2*-metilpropil)fenil)-etilo],
Tioetilcarbamato de N-hidroxi-N-[l-(4-(2’-metilpropil)fenil)-etilo], N-hidroxi-N-[2-(N-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-[1H]--indol-3-il)etil]-N’-metil-ureia, N-hidroxi-N-[l-(4-(2,-metilpropil)fenil)etil]-ciclopropil-carboxiamida, N-hidroxi-N-[1-(4-2’-metilpropil)fenil)etil]-ciclo-hexil-carboxiamida, N-hidroxi-N-[1-(4-2’-metilpropil)fenil)etil]-4-butenilcar-boxiamida, N-hidroxi-N-[1-(4-2’-metilpropil)fenil)etil]-4-metoxicarbo-nil-ciclo-hexilcarboxiamida, N-hidroxi-N-[1-(4-2’-metilpropil)fenil)etil]-4-carboxi-ci-clo-hexilcarboxiamida, N-hidroxi-N-[1-(4-2*-metilpropil)fenil)etil]-4-cloro-ciclo--hexi1carboxiamida, N-hidroxi-N-[1-(4-2*-metilpropil)fenil)etil]-4-ciano-ciclo--hexilca rboxiamida, N-hidroxi-N-(1-(4-2*-metilpropil)fenil)etil]-4-acetoxi-ci-clo-hexilcarboxiamida,
72 425 4804.PG.01 -10- N-hidroxi-N-[l-(4-2,-metilpropil)fenil)etil]-4-amino-ciclo“ -hexilca rboxiamida, N-hidroxi-N-[1-(4-2 ,'-metilpropil)f enil)etil]-4-me toxi-ci-clo-hexilcarboxiamida, N-hidroxi-N-[1-(4-2’-metilpropil)fenil)etil]-4-acetamido--ciclo-hexilcarboxiamida, N-hidroxi-N-[l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil]-benzilcarboxiamida, N-hidroxi-N-[l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil]-4-metoxicarbo-nil-benzilcarboxiamida, N-hidroxi-N-[1-(6-metoxinaftalen-2-il)etil]-4-carboxi-ben-z ilca rboxiamida, N-hidroxi-N-[l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil]-4-cloro-benzil-carboxiamida, N-hidroxi-N-[l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil]-4-ciano-benzil-carboxiamida, N-hidroxi-N-[l-(6-metoxinaftalen-2~il)etil]-4-acetoxi-ben-zilcarboxiamida, N-hidroxi-N-[l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil]-4-amino-benzil-carboxiamida, N-hidroxi-N-[1-(6-metoxinaftalen-2-il)etil]-4-metoxi-ben-zilcarboxiamida, e N-hidroxi-N-[1-(6-metoxinaftalen-2-il)etil]-4-acetamido--benzilcarboxiamida.
Os compostos especialmente preferidos do presente invento incluem, mas não estão limitados aos seguintes: N-hidroxi-N-1-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-ureia, N-hidroxi-N-[2-(N-4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-[lH]-in-dol-3-il)etil]-ureia, e N-hidroxi-N-[2-(4-(2-metilpropil)fenil)propil]-ureia.
Reconhecer-se-à que os compostos do presente invento podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos. Deve-se entender que os isómeros R e S e suas misturas racémicas e outras, assim como ambos os isómeros cis e trans, estão contemplados por este invento e pretende-se que estejam dentro do âmbito das reivindicações seguintes anexas.
72 425 4804.PG.01 -11“
Utiliza-se o termo "alcenilo” no presente invento para denotar um radical insaturado de cadeia linear ou ramificada com 2 a 12 átomos de carbono incluindo, mas não limitado a, etenilo, 1--propenilo, 2-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo e 2-bu-tenilo.
Utiliza-se o termo "alcenileno" no presente invento, para denotar um radical divalente insaturado de cadeia linear ou ramificada, incluindo, mas não limitado a -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -ch=chch(ch3)-, -c(ch3)=chch2-, ch2ch=chch2- e -c(ch3)2ch=chc(ch3)2-.
Utiliza-se o termo “alcoxi" no presente invento para denotar -ORg em que Rg é um radical alquilo incluindo, mas não limitado a metoxi, etoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi e terc-butoxi.
Utiliza-se o termo "alcoílo" no presente invento para denotar -C(0)R^q em que R-^q é um radical alquilo incluindo, mas não limitado a, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo e pivaloílo.
Utiliza-se o termo “alquilo" no presente invento para denotar um radical de cadeia linear ou ramificada com 1 a 12 átomos de carbono incluindo, mas não limitado a, metilo, etilo, n--propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo e terc-bu-tilo.
Utiliza-se o termo "alquileno” no presente invento para denotar um radical divalente de cadeia linear ou ramificada tal como, -ch2-, -chch3-, -c(ch3)2-, -ch(c2h5)-, -ch2ch2~, -ch2chch3-, -C(CH3)2C(CH3)2- e -CH2CH2CH2-.
Utiliza-se o termo “alquilsulfonilo" no presente invento para denotar -SC^Rj^ em que R16 é um radical alquilo incluindo, mas não limitado a, metilsulfonilo (i.e., mesitilo), etilsulfonilo e isopropilsulfonilo. 72 425 4804.PG.01 -12-
Utiliza-se o termo "aroílo" no presente invento para denotar -C(0)R12 em que Ri2 ® um radical arilo, incluindo, mas não limitado a benzoílo, 1-naftoílo e 2-naftoílo.
Utiliza-se o termo “arilo" no presente invento para denotar um radical carbocíclico ou heterocíclico aromático substituído ou não substituído, em que os substituintes são escolhidos entre halo, nitro, ciano, alquilo C1~C12* alcoxi, e alquilo halo-subs-tituido, incluindo mas não limitado a, fenilo, 1- ou 2-naftilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, e 2-, 4-ou 5-tiazoílo.
Utiliza-se o termo “arilalcenilo" no presente invento para denotar um grupo arilo ligado a um radical alcenilo incluindo, mas nao limitado a, feniletenilo, 3-fenilprop-l-enilo, 3-fenil-prop-2-enilo e 1-naftiletenilo.
Utiliza-se o termo "arilalcoxi" no presente invento para denotar ~0Rj[4 em que Rj^ é um radical arilalquilo incluindo, mas nao limitado a, fenilmetoxi (i.e., benziloxí), 4-fluorobenziloxi, 1-feniletoxi, 2-feniletoxi, difenilmetoxi, 1-naftilmetoxi, 2-naf--tilmetoxi, 9-fluorenoxi, 2-, 3- ou 4-piridilmetoxi e 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilmetoxi.
Utiliza-se o termo "arilalquilo" no presente invento para denotar um grupo arilo ligado a um radical alquilo, incluindo, mas nao limitado a, fenilmetilo (benzilo), 1-feniletilo, 2-feni-letílo, 1-naftiletílo e 2-piridilmetilo.
Utiliza-se o termo “ariloxi" no presente invento para denotar ~0Rjl3 em que R^^ é um radical arilo, incluindo, mas não limitado a, fenoxi, 1-naftoxi e 2-naftoxi.
Utiliza-se o termo “ariltioalcoxi" no presente invento para denotar -SR15 em que R15 é um radical arilalquilo, incluindo, mas não limitado a, feniltiometoxi (i.e., tiobenzíloxi), 4-fluorotio-benziloxi, 1-feniltioetoxi, 2-feniltioetoxi, difeniltiometoxi e 1-naftiltiometoxi. 72 425 4804.PG.01 -13-
Utiliza-se o termo "carboalcoxi" no presente invento para denotar -C(0)R11 em que R-q é um radical alcoxi, incluindo, mas não limitado a carbometoxi, carboetoxi, carbo-isopropoxi, carbo-butoxi, carbo-sec-butoxi, carbo-isobutoxi e carbo-terc-butoxi.
Utiliza-se o termo ‘carboxialquilo" no presente invento para denotar um radical alquilo com 1 a 11 átomos de carbono possuindo um grupo carboxilo, incluindo, mas não limitado a, carboximetilo e carboxipropilo.
Utiliza-se o termo "cicloalquilo" no presente invento para denotar um radical cíclico com 3 a 8 átomos de carbono, incluindo, mas não limitado a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo e ciclo-hexílo.
Utilizam-se os termos "halo” e “halogéneo" no presente invento para denotar um radical derivado de um dos elementos flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo "alquilo halo-substituido” refere-se a um radical alquilo substituído com um ou maís halogéneos, incluindo, mas não limitado a, clorometilo, trifluorometilo e 2,2,2-tricloroetilo.
Utiliza-se o termo "lipoxigenase" no presente invento para denotar a 5- e/ou 12-lipoxigenase, as enzimas que oxidam o ácido araquidónico nas posições 5 e 12, respectivamente.
Utiliza-se o termo "grupo metabolicamente clivável" no presente invento para denotar uma porção que seja prontamente clivada in vivo do composto que a possui, composto este que, após a clivagem, se mantém ou se torna fisiologicamente activo, incluindo, mas não limitado a, acetilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, glutarilo, succinilo e carbamoílo. 0 termo "catião farmaceuticamente aceitável" refere-se a ca-tiões relativamente não tóxicos incluindo, mas não limitados a catioes baseados nos metais alcalinos e alcalino-terrosos, incluindo, mas não limitados a, sódio, lítio, potássio, cálcio, magné-
72 425 4804.PG.01 -14-si, assim como a catiões de amónio, amónio quaternário?* e ariana, relativamente não tóxicos, incluindo, mas não limitados a, amónio,tetrametilamónio, tetraetilamónio, metilamina, dimetílami-na, trimetilamina, trietilamina e etilamina.
Utiliza-se o termo "tioalcoxi" no presente invento para denotar -SRg em que Rg é um radical alquilo, incluindo, mas não limitado a, tiometoxi, tioetoxi, tio-isopropoxi, n-tiobutoxi, sec--tiobutoxí, iso-tiobutoxi, e terc-tiobutoxi.
Os compostos do invento que possuem grupos metabolícamente cliváveis podem actuar como pró-drogas de inibidores de lípoxige-nase uma vez que se convertem, in vivo, em resíduos activos na inibição da lipoxigenase. Além disso, como pró-drogas, os compostos do presente invento podem ixibir biodisponibilidade melhorada como resultado do aumento de solubilidade, velocidade de absorção e/ou duração da acção.
Os compostos do presente invento podem-se também preparar na forma de sais, ésteres e outras pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis. Os sais derivados incluem saís de adição de ácido inorgânico ou orgânico ou sais de metais alcalino-terrosos, relativamente não tóxicos, dos compostos do invento, os quais se podem preparar in situ durante o isolamento e a purificação finais dos compostos ou por reacção separada do composto na sua forma de base ou ácido livre com um ácido ou base, orgânico ou inorgânico adequado, respectivamente. Quando os compostos incluem uma funcionalidade básica tal como uma amina ou alquilamina, os sais representativos incluem hidrocloreto, sulfato, acetato, maleato, larilsulfato e similares. Quando está presente uma funcionalidade ácida, podem-se formar sais tais como sais de sódio, cálcio, potássio e magnésio.
Podem-se encontrar exemplos adicionais em Berge, et al-, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei. 66:1-19 (1977).
Podem-se preparar ésteres e outras pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos do invento, por processos conheci- 72 425 4804.PG-ΟΧ
15- dos na arte, tais como os descritos em "Design of Prodrugs", Bundgaard, H„, ed, Elsevier, Amsterdam, 1-92 (1985). Estas pró--drogas, que se formam pela adição de um grupo metabolicamente clivável a compostos que possuem uma funcionalidade hidroxilo ou carboxilo, convertem-se in vivo no composto progenitor e podem proporcionar absorção e biodisponibilidade melhoradas. Os exemplos destes ésteres incluem derivados glicilo, lisilo, acetilo e succinilo, enquanto outras pró-drogas se podem formar pela adição, por exemplo, de grupos alcanoílo, aroilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo e sililo.
Processo de tratamento 0 proceso do presente invento proporciona a inibição da ac-tividade da 5- e/ou 12-lipoxigenase num hospedeiro humano ou animal inferior com necessidade deste tratamento, processo este que compreende a administração ao hospedeiro humano ou animal inferior de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos do invento para inibir a actividade da lipoxigenase no hospedeiro. Os compostos do presente invento podem-se administrar oralmente, parentericamente ou topicamente em formulações de dosagem unitária contendo transportadores, adjuvantes e veículos convencionais, não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis, se desejado. 0 termo "parentericamente" quando utilizado no presente invento inclui técnicas de infusão ou injecção sub-cutânea, intravenosa, intra-arterial, sem limitação. 0 termo “topicamente" engloba administração rectal, vaginal e por pulverizador de inalação, assim como as vias mais comuns pela pele e membranas mucosas da boca e do nariz. A dose diária total dos compostos deste invento, administrada a um hospedeiro numa única dose ou em doses divididas, pode ser em quantidades de, por exemplo, entre cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal diariamente, e mais usualmente, de 0,1 a 35 mg/kg/dia. As composições da dosagem unitária podem conter estas quantidades ou seus submúltiplos que se podem utilizar para prefazer a dose diária. Dever-se-á entender, no entanto, 72 425 4804.PG.01
-16- que o nível da dose específico para qualquer paciente particular depende de uma variedade de factores incluindo peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo e via de administração, velocidades de absorsao e excreção, combinação com outras drogas e gravidade da doença particular a ser tratada.
Formulação
As composições farmacêuticas do presente invento compreendem um composto deste invento e um ou mais transportadores, adjuvantes ou veículos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, numa forma de dosagem unitária adequada para a inibição da actividade da 5- ou 12-lipoxigenase num hospedeiro humano ou animal inferior com necessidade deste tratamento. A quantidade de ingrediente ac-tivo que se pode combinar com estes materiais para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo de vários factores, como indicado anteriormente.
Podem-se utilizar vários materiais como transportadores, adjuvantes e veículos na composição deste invento, como está disponível na arte farmacêutica. As preparações injectáveis, tais como soluções, suspensões ou emulsões oleaginosas, podem-se formular de acordo com a arte conhecida utilizando agentes de dispersão ou molhantes adequados e agentes de suspensão, se necessário. A preparação injectável estéril pode empregar um di-luente ou solvente não tóxico, parentericamente aceitável como, por exemplo, água não-pirogénica estéril ou 1,3-butanodiol.
Entre os outros veículos e solventes aceitáveis que se podem empregar estão a injecção de dextrose a 5%, a injecção de Ringer e a injecção de cloreto de sódio isotónico (como descrito na USP/NF). Em adição, empregam-se convencionalmente, óleos fixos estéreis como solventes ou meios de suspensão. Pare este propósito, pode-se utilizar qualquer óleo fixo brando, incluindo mono-, di- ou tri-glicéridos sintéticos. Podem-se também utilizar ácidos gordos tais como o ácido oleico, na preparação de composições injectáveis.
Os supositórios para administração rectal ou vaginal dos
4804.PG.01 compostos deste invento podem-se preparar misturando a droga com excipientes não irritantes adequados tais como manteiga de cacau e polietilenoglicois, que são sólidos a temperaturas normais mas são líquidos à temperatura do corpo e que portanto fundem no rec-to ou na vagina e libertam a droga.
As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pastilhas, trociscos, pós e grânulos. Nestas formas de dosagem sólidas, o composto activo pode--se misturar com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Estas formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, substâncias adjuvantes farmacêuticas, p.ex., agentes lubrificantes de estearato. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes tamponantes. As preparações orais sólidas podem-se também preparar com revestimentos entéricos ou outros, os quais modulam a libertação dos ingredientes activos.
As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes, e elixires farmaceu-ticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes não tóxicos com-mumente utilizados na arte, tais como água e álcool, Estas composições podem também compreender adjuvantes, tais como agentes molhantes, emulsionantes, de suspensão, edulcorantes, aroma-tizantes e perfumantes. Síntese de Compostos
Os compostos do presente invento podem-se preparar pelos processos apresentados seguidamente. Em certos casos onde a droga anti-inflamatória não esteroide (NSAID) contém grupos funcionais que possam interferir com a transformação desejada, esquematizada nos processos seguintes, reconhece-se que se podem empregar processos comuns de protecção destes grupos seguida de desprotecção numa etapa posterior na preparação do produto desejado. Uma fonte geral de referência para processos de protecção e desprotecção é T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, New York (1981).
72 425 4804.PG.01 -18-
Nos processos sintéticos dos esquemas 1 e 2 que se seguem, uma sequência de reacções converte a função ácido carboxílico encontrada nos exemplos representativos da NSAID numa função hi-droxilamina ou metileno-hidroxilamina, respectivamente. Estes intermediários são então elaborados adicionalmente para proporcionar os novos compostos do presente invento. 0 esquema 1 sumariza um processo para a transformação de uma função carboxílica do NSAID na hidroxilamina. ESQUEMA 1 Z—co2h -> z N=C=0-> Z —nh2-? (I) (II) (III)
(V) z—NHOH (VI) Z— N = C—C6H4—OCH3 (IV)
(Fórmula I, n = 0)
No primeiro passo deste processo, o ácido carboxílico I é convertido na correspondente amina III por um processo conhecido tal como a formação do isocianato II. Pode-se formar o isocionato II, por exemplo, pelo processo descrito por Ninamiya et. al_, Te-trahedron 30:2151 (1974), ou por tratamento do ácido carboxílico com cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo para proporcionar o correspondente cloreto de ácido, Z-C0C1, fazendo reagir o cloreto de ácido com um sal de azida para formar o intermediário acilazida, Z-CONj, e aquecendo para proporcionar o intermediário isocionato II. A subsequente hidrólise do isocionato proporciona a amina desejada, Z-NH2. Submete-se então a mina III a um procedimento oxidativo, o qual é adaptado de um processo descrito
72 425 4804.PG,01 -19-por Gundke et al., Synthesis 12:1115 (1987). Converte-se a amina III numa imína IV por tratamento com p-anisaldeído, o qual reage então com um hidroperoxiácido, tal como o ácido 3-clorope-roxibenzóico, para proporcionar uma oxaziridina V. 0 tratamento deste intermediário oxaziridina com hidrocloreto de hidroxilamina proporciona a hidroxilamina desejada VI. 0 esquema 2, que se segue, sumaríza um processo para a conversão da função carboxílica de um NSAID na metileno-hidroxilami-na correspondente. ESQUEMA 2 z—co2h(I) ->z—ch2—oh (VII) OCOoRI 2 -> z — ch2-n — co2r (VIII) z—ch2-nhqh (IX)
^ 2—CHo—N R (Fórmula I, n = 1)
No primeiro passo, reduz-se o ácido carboxílico I no correspondente álcool VII. Prepara-se então uma forma bis-protegida da hidroxilamina desejada, por reacção do álcool VII com uma Ν,Ο-bis-acil-hidroxilamina, como descrito por Mitsunobu, Synthesis 1 (1981) para poroporcionar VIII (R = t-butilo ou benzilo). Desprotege-se o intermediário VIII com R = t-butilo por breve exposição a iguais volumes de ácido trifluoroacético e diclorometano para proporcionar a metileno-hidroxilamina desprotegida IX. Alternativamente, quando R = benzilo, consegue-se a desprotecção por exposição do composto VIII a iodeto de trimetilsililo em diclorometano anidro.
Podem-se converter as hidroxilaminas VI e IX facilmente nos compostos desejados de fórmula I por processos conhecidos. Por 72 425 4804.PG.01 -20-
exemplo, a reacçao de uma hidroxilamina com isocionato de trime-tilsililo e subsequente tratamento aquoso proporciona os compostos N-hidroxi-ureia de fórmula I desejados, nos quais R^= NH2- De uma maneira similar, a utilização de um isocionato substituído, R2-N=C=0, proporciona compostos N-hidroxi-ureia de fórmula I·, nos quais Y = 0 e R^ = NHR2- Podem-se converter as hidroxilaminas em compostos de fórmula I, nos quais Y = 0 e R^ = hidrogénio, por tratamento com um alcoxiformato, e em compostos de fórmula I, nos quais Y = 0 e Rj = 0R2 por tratamento com o alcoxicarbonato ou alcoxicloroformato necessário. Podem-se converter as hidroxilaminas em compostos de fórmula I nas quais Y = 0 e R^ = alquilo, al-cenilo, arilalquilo, cicloalquilo ou seus derivados substituídos, por tratamento com o cloreto de acilo ou anidrido de ácido necessários. Podem-se converter as hidroxilaminas nos compostos de fórmula I nos quais Y = 0 e R^ = SR2 por tratamento com o tio-alcoxicarbonato ou tioalcoxicloroformato necessários. Podem-se converter as hidroxilaminas em compostos de fórmula I nos quais Y = S, utilizando reagentes tiocarbonilo de uma maneira análoga à dos processos anteriormente descritos.
Os exemplos seguintes têm o propósito de melhor ilustrar a preparação dos compostos do presente invento, e não se pretende que limitem de nenhuma maneira a descrição ou as reivindicações. EXEMPLO 1 N-hidroxi-N-[l-(4-(2’-metilpropil)fenil)etil] ureia (Fórmula 1, Z = l-(4-(2s,-metilpropil)fenil)etilo, R-L = NH2, Μ = Η, Y = 0)
OH
Preparou-se um composto representativo do presente invento, de acordo com o esquema 1, da seguinte maneira. A uma solução de 72 425 4804.PG.01 -21
J
ibuprofeno (10,0 g, 50 mmole) em 100 ml de benzeno adícionaram-se trietilamina (6,8 ml, 50 mmole) e difenilfosforilazida (10,6 ml, 50 mmole). Aqueceu-se a solução ao refluxo e agitou-se durante uma hora. A esta solução adicionou-se terc-butanol (9,1 ml, 0,10 mmole) por meio de seringa e agitou-se a mistura reaccional durante quatro horas a 78°C. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e parou-se com solução de HC1 a 10% (50 ml). Ex-tractou-se a mistura reaccional com acetato de etilo (3 x 75 ml) e lavaram-se os extractos orgânicos, primeiro com solução de bicarbonato de sódio saturada (75 ml) e depois com salmoura (75 ml). Secou-se a solução (MgS04), filtrou-se e concentrou-se para dar 10,4 g de produto bruto na forma de um óleo. Colocou-se o material bruto anterior (10.5 g, 37,5 mmole) em 20 ml de solução de HCl-4N-dioxano a 0°C. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente e agitou-se durante uma hora. Concentrou-se a solução in vacuo e adicionou-se éter; concentrou-se então a solução novamente para dar um sólido branco. Filtrou-se o sólido e lavou-se com éter para dar 3,3 g de sal hidrocloreto de l-(4-(2’-metilpropil)-fenil-etilamina 1.1. A uma solução do sal da amina 1.1 (3,3 g, 15,5 mmole) em 15 ml de metanol à temperatura ambiente adicionaram-se p-anisaldeido (1,9 ml, 15,5 mmole) e carbonato de sódio anidro (2,5 g, 23,2 mmole). Agitou-se a mistura durante 15 horas à temperatura ambiente e filtrou-se e concentrou-se para dar 6,4 g da correspondente imina do p-anisaldeído 1.2.
Dissolveu-se a imina 1.2 (5,5 mmole) em cloreto de metileno seco (12 ml) a -20°C, e adicionou-se gota a gota uma solução de ácido 3-cloroperoxibenzóico (MCPBA, 85%; 2,7 g, 15,5 mmole) em cloreto de metileno seco (40 ml). Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente e agitou-se durante oito horas. Parou-se então com solução de bicarbonato de sódio saturado (20 ml) e extrac-tou-se com acetato de etilo (3 x 50 ml). Lavou-se o extracto de acetato de etilo com salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se para dar 6,5 g da correspondente oxaziridina 1.3.
Dissolveu-se a oxaziridina 1.3 (15,5 mmole) em metanol (50 72 425 4804.PG.01 -22-
ml) e adícionou-se hidrocloreto de hidroxilamina. Agitou-se a mistura reaccional durante 14 horas à temperatura ambiente e depois concentrou-se in vacuo. Adicionou-se água ao resíduo e retirou-se por filtração a 4-metoxibenzaldoxima oleosa. Extractou-se o filtrado com éter (2 x 20 ml) e rejeitaram-se estes extractos. Basificou-se o filtrado aquoso com bicarbonato de sódio sólido até pH 8 (havendo libertação de gás) e então extractou-se com acetato de etilo (3 x 50 ml). Secou-se o extracto de acetato de etilo sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para dar 1,7 g de produto bruto. A cromatografia (sílica gel, éter:hexanos 1:1) deu 0,72 g de l-(4-(2,-me-tílpropil)fenil)etil-hidroxilamina 1.4. A uma solução de isocianato de trimetilsililo (1,2 ml, 7,46 mmole) em 5 ml de THF adicionou-se a hidroxilamina 1.4 anterior (0,72 g, 3,73 mmole) em 10 ml de THF. Após agitação durante trinta minutos, adicionou-se solução de cloreto de amónio saturada e extractou-se a mistura com acetato de etilo ( 3 x 20 ml), Lavou--se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se.A cromatografia (sílica gel, metanol a 5%/éter) deu 0,59 g de produto que era ligeiramente impuro. A recristalização em acetato de etilo/hexanos deu 0,39 g do produto desejado, N-hidroxi-N-[1-(4-(2’-metilpropil)fenil)etil]ureia, p.f. = 147°C; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6); 9,02 (s largo, 1H). 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,28 (s largo, 2H), 5,26 (q, J=6,6, 14,1 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,2 Hz, 6H); EM (M+H)+ = 237, (M+NH4)+ = 254. (Análise calc. para ^ΐ3Η2οΝ2°2: C, 66,06; H, 8,54; N, 11,86; Encontrado: C, 65,54; H, 8,39; N, 11,80.] EXEMPLO 2 N-hidroxi-N-l-(6~metoxinaftalen-2-il)etil ureia (Fórmula 1, Z = l-(6-metoxinaftalen-2-il)etilo, R1 = NH2’ Μ = Η, Y = 0) (segue fórmula)
Preparou-se um outro composto representativo do presente invento, de acordo com o esquema 1, da seguinte maneira. A uma solução de naproxeno (10,0 g, 0,04 mole) em 50 ml de benzeno à temperatura ambiente adicionaram-se trietilamina (6,1 ml, 0,04 mole) e difenilfosforilazida (9,4 ml, 0,04 mole). Aqueceu-se a solução ao refluxo e agitou-se durante duas horas antes da adição lenta de solução de HC1 concentrado (12 M; 7,2 ml, 0,08 mole), por meio de uma pipeta. Notou-se libertação de C02- Agitou-se a mistura ao refluxo durante trinta minutos, então arrefeceu-se até à temperatura ambiente e concentrou-se in vácuo. Adicionou-se éter e concentrou-se novamente a solução. Filtrou-se um precipitado sólido branco e lavou-se com éter para dar 15,4 g do sal bruto. Colocou--se então aproximadamente 5,0 g do sal em água e retirou-se por filtração uma goma insolúvel. Basificou-se a fase aquosa com solução de NaOH 2N e extractou-se com acetato de etilo (3 x 50 ml). Lavou-se o extracto orgânico com salmoura e secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 2,51 g do sal hidrocloreto de l-(6-metoxinaftalen-2-il)etilamina 2.1 na forma de um sólido branco. A uma solução da amina 2.1 (2,51 g, 12,5 mmole) em 10 ml de metanol adicionaram-se p-anisaldeído (1,5 ml, 12,5 mmol) e carbonato de sódio anidro (1,3 g, 12,5 mmol). Agitou-se a mistura durante 15 horas e filtrou-se através de celite e concentrou-se para dar 3,9 g da correspondente imina de p-anisaldeído 2.2.
Dissolveu-se a imina 2.2 (12,2 mmole) em 20 ml de cloreto de metileno e arrefeceu-se a -20°C. A isto adicionou-se MCPBA (85%; 2,5 g, 12,2 mmole) em cloreto de metileno seco (60 ml). Agitou-se a mistura durante uma hora a -20°C. Eliminou-se o excesso de MCPBA com sulfeto de dimetilo (0,4 ml). Parou-se a reacção com
72 425 4804.PG.01 -24-solução de bicarbonato de sódio saturado e depois extractou-se com éter (3 x 50 ml). Secou-se o extracto de éter sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se até um volume de cerca de 50 ml para proporcionar uma solução da correspondente oxaziridina 2.3.
Diluiu-se a solução etérea anterior com 100 ml de metanol seguindo-se a adição de hidrocloreto de hidroxilamina (1,7 g, 24,4 mmole). Agitou-se a solução castanha durante uma hora e concentrou-se in vacuo. Diluiu-se o resíduo com água e retirou-se por filtração a 4-metoxibenzaldoxima oleosa. Acidificou-se a fase aquosa (HC1 2N) e lavou-se com éter (2 x 25 ml) e rejeitaram-se estes extractos. Basificou-se cuidadosamente a fase aquosa com solução de NaOH 2N e extractou-se com acetato de etilo (3x, 50ml). Secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se. A cromatografia (sílica gel, éter 20%/cloreto de metile-no) deu 560 mg de l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-hidroxilamina 2.4. A uma solução de isocianato de trimetílsililo (0,82 ml, 5,15 mmol) em 5 ml de THF adicionou-se a hidroxilamina 2.4 anterior (0,56 g, 2,58 mmol) em 10 ml de THF. Agitou-se a mistura reaccío-nal durante trinta minutos e parou-se a reacção com solução de cloreto de amónio saturado. Extractou-se a mistura com acetato de etilo (3 x 30 ml). Lavou-se o extracto orgânicio com salmoura e secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se. Filtrou-se o sólido bruto e lavou-se com éter para dar 0,47 g do produto desejado, N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etilureia. p.f. = =172,5-173°C; ΑΗ RMN (300 MHz, DMS0-d6) 9,07 (s largo, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,46 (dd, J = 1,83, 11,41 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,94 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 3,00, 9,01 Hz, 1H), 6,31 (s largo, 2H), 5,44 (q, J = 6,30, 13,51 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,60 Hz, 3H ) ; EM (M+H)+ = 261, (M+NH4)+ = 278. [Análise calc. para C14H16N2°3? C» 64,60; H, 6,20; N, 10,76; Encontrado: C, 62,65; H, 6,03; N, 10,44,]
72 425 4804-PG.01 -25- EXEMPLQ 3 N’-metil-N-hidroxi-N-l-(4-(2*-metilpropil)fenil)etil-ureia (Fórmula 1, Z = l-(4-(2,-metilpropil)feníl)etilo,
Rji = nhch3, Μ = H, Y = 0)
Preparou-se o composto nomeado acima pelo processo do exemplo 1, excepto que se fez reagior a hidroxilamina (1,0 g, 5,17 mmole) com isocianato de metilo (0,37 ml, 6,21 mmol) em vez de isocianato de trimetilsililo, para proporcionar 0,68 g do composto do título após recristalizaçao a partir de acetato de eti-lo/hexanos. p.f. = 62°C; RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8,90 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,8 (q largo, J = 3,5 Hz, 1H), 5,23 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 2,40 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,80 (noneto, J = 7,0 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 7,0 Hz, 6H); EM ( M + H) + = 251. EXEMPLO 4 N’-metil-N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-ureia (Fórmula 1, Z = l-(6-metoxinaftalen-2-íl)etilo,
Rx = NHCH3, Μ = Η, Y = 0)
Preparou-se o composto nomeado acima pelo processo do exemplo 2, excepto que se fez reagir a hidroxilamina 2.4 (0,7 g, 3,22 mmole) com isocianato de metilo (0,23 ml, 3,87 mmole) em vez de isocianato de trimetilsililo, para proporcionar 0,57 g do composto do título após recristalizaçao a partir de acetato de eti-lo/hexanos. p.f. = 172,5°C; ΧΗ RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8,97 (s,
1H), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,46 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J
= 3,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,83 ( q largo, J = 4,5 Hz, 1H), 5,40 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,58 (d, J
= 4,5 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H); EM (M + NH4)+ = 292 e (M + H)+ = 275. [Análise calc. para C15H18N203.0.1H20: C, 65,25; H, 6,64; N, 10,15; Encontrado: C, 65,05; H, 6,61; N, 10,02.]
72 425 4804.PG.01 -26- EXEMPLO 5 N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil acetamida (Fórmula 1, Z = l-(6-metoxinaftalen-2-il)etilo,
Rx = CH3, Μ = Η, Y = 0)
Preparou-se o composto nomeado acima tratando uma solução da hidroxilamina 2.4 (0,70 g, 3,22 mmole) em THF (10 ml) a 25°C, sequencialmente com trietilamina (0,94 ml, 6,77 mmole) e cloreto de acetilo (0,48 ml, 6,77 mmole). Parou-se a reacçao com excesso de NH4C1 aquoso saturado e extractou-se a mistura bi-fásica resultante, três vezes, com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura e secaram-se sobre MgS04, filtraram-se, e concentraram-se para proporcionar o diacetato na forma de um óleo côr de rosa que solidificou parcialmente em repouso. Dissolveu-se a mistura impura em 25 ml de uma solução de isopropanol:metanol:Η2° 72:20:8 e tratou-se com L1OH.H2O (0,14 9, 3,22 mmole) e agitou-se a 25°C durante 1,5 horas. Parou-se a reacçao com excesso de NH4C1 aquoso saturado e processou-se como de descreveu anteriormente. A recristalizaçâo em acetato de etilo/hexanos proporcionou 0,252 g do composto do título na forma de um sólido incolor, p.f. = 176,5°C; RMN (300 MHz, DMS0-d6) 9,52 (s largo, 1H), 7,72-7,85 (m, 3H), 7,42 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 5,75 (m largo, 1H) 3,86 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,53 (d, J = 7,5 Hz, 3H); EM (M + NH4)+ = 277 e (M + H)+ = 260. [Análise calc. para C15H17N03: C, 69,48; H, 6,61; N, 5,40; Encontrado: C, 69,48; H, 6,56; N, 5,37.] EXEMPLO 6
Sal de potássio da N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil acetamida (Fórmula 1, Z = l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil, R± = CH3, Μ = K, Y = 0)
Prepara-se o composto nomeado acima utilizando o produto do exemplo 5 tratado com um equivalente de hidreto de potássio em tetra-hidrofurano e agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. Remove-se então o solvente para proporcionar o produto desejado. -27- 72 425 4804.PG.01
EXEMPLQ 7
Sal de potássio da N-hidroxi-N-i-(6-metoxinaftalen-2-il)etil ureia (Fórmula 1, Z = l-(6-metoxinaftalen-2-il)etilo,
Rx = NH2, M = K, Y = 0)
Prepara-se o composto nomeado acima utilizando o produto do exemplo 2 tratado com um equivalente de hidreto de potássio em tetra-hidrofurano e agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. Remove-se então o solvente para proporcionar o produto desejado. EXEMPLO 8
Etoxicarbamato de N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil (Fórmula 1, Z = l-(6-metoxinaftalen-2-il)etilo,
Rx = OEt, Μ = Η, Y = 0)
Prepara-se o composto nomeado acima tratando a hidroxilamina 2.4 com cloreto de etoxicarbonilo em diclorometano. EXEMPLO 9
Terc-butiltiolcarbamato de N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)-etilo (Fórmula 1, Z - l-(6-metoxinaftalen-2-il)etilo, R-L = S-t-C4H9, M = K, Y = 0)
Trata-se a hidroxilamina 2.4 com cloreto de terc-butiltiol-carbonilo em diclorometano para proporcionar o composto nomeado acima. EXEMPLO 10 N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-tio-ureia (Fórmula 1, Z = l-(6-metoxinaftalen-2-il)etilo,
Rx = NH2, Μ = Η, Y = S)
Prepara-se o composto nomeado acima pelo processo do exemplo 2 excepto que se utiliza tiocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de trimetilsililo.
ψ·'
72 425 4804.PG.01 -28 EXEMPLO 11 N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-N’-fenil-ureia (Fórmula 1, Z = l-(6-metoxinaftalen-2-il)etilo, = NHC6H5, Μ = Η, Y = S)
Prepara-se o composto nomeado acima pelo processo do exemplo 2 excepto que se utiliza isocianato de fenilo em vez de isociana-to de trimetilsililo. EXEMPLO 12 N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaf talen^-il^til-N’ -benzil-ureia (Fórmula 1, Z = l-(6-metoxinaftalen-2-il)etilo,
Rx = NHC6H5, Μ = Η, Y = S)
Prepara-se o composto nomeado acima pelo processo do exemplo 2 excepto que se utiliza isocianato de benzilo em vez de isocianato de trimetilsililo. EXEMPLO 13 N-benzoiloxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-ureia (Fórmula 1, 1 - l-(6-metoxinaftalen-2-il)etilo, = NH2, M = C0C6H5, Y = 0)
Prepara-se o composto nomeado acima tratando o produto do exemplo 2 com trietilamina e cloreto de benzoílo. EXEMPLO 14 N-trimetilsililoxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-ureia (Fórmula 1, Z = l-(6-metoxinaftalen-2-il)etilo,
Rx = NH2, M = SÍ(CH3)3, Y = O)
Prepara-se o composto nomeado acima tratando o produto do exemplo 2 com trimetilsililimidazolo.
72 425 4804.PG.01 -29- EXEMPLO 15 N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-tioaeetamida (Fórmula 1, Z = l-(6-metoxinaftalen-2-il)etilo, = CH3, Μ = Η, Y = S)
Prepara-se o composto nomeado acima pelo processo do exemplo 5 utilizando anidrido tioacético em vez de cloreto de acetilo. EXEMPLO 16 N-hidroxi-N-[2-(N-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-[1H]-indol-3--il)etil]ureia (Fórmula 1, Z = 2-(N-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2- -metil-[lH]-indol-3-il)etilo!(
Preparou-se o composto nomeado acima da maneira seguinte, como um exemplo dos compostos do presente invento, de acordo com o esquema 2. Dissolveu-se indometacina (10 g, 28,0 mmole) em THF seco (50 ml), arrefeceu-se a 0°C sob uma atmosfera de azoto, e adícionou-se lentamente BH3.THF (69 ml de uma solução 1M em THF, 69 mmole) durante 1 hora. Depois da adição estar completa, removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional durante 0,5 hora à temperatura ambiente. Parou-se a reacção por arrefecimento a 0°C e adição lenta de H20 (80 ml). Removeram-se os compostos voláteis in vacuo da solução da reacção parada e purificou-se o líquido dourado resultante por cromatografia (sílica gel, acetato de etilo 75%/hexanos) para dar 7,2 g (74%) do álcool 16.1 na forma de um óleo amarelo.
Arrefeceu-se uma solução do álcool 16.1 (7,12 g, 20,7 mmole), N,0-di-(t-butiloxicarbonil)hidroxilamina (5,80 g, 24,9 72 425 4804.PG.01 ./
-30- mmole), e trifenilfosfina (7,06 g, 26,92 mmole) enF*THF %eco (60ml), a -10°C sob uma atmosfera de azoto. Ã solução reaccional adicionou-se azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (4,2 ml, 26,9 mmole) em THF (20 ml) durante 20 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante 0,5 hora a -10°C e removeram-se os compostos voláteis in vácuo. A cromatografia (silica gel, acetato de etilo 50%/hexanos) proporcionou o composto 16.2 (12,6 g) na forma de uma espuma amarela.
Realizou-se a desprotecção por tratamento do composto 16.2 (12,6 g, pureza de 91%, 20,71 mmole) em diclorometano (50 ml) com ácido trifluoroacético (50 ml) à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Parou-se a reacção vertendo a solução reaccional para Ν32003 aquoso saturado em excesso. Extractou-se a solução bi--fãsica resultante, duas vezes (acetato de etilo). Lavaram-se as fases orgânicas duas vezes (salmoura), secaram-se (Na2S04 anidro), filtraram-se e concentraram-se ín vacuo. A cromatografia (silica gel, acetato de etilo 70%/hexanos) deu 3,16 g (8,81 mmole, 43%) da hídroxilamina livre 16.3.
Converteu-se o composto 16.3 (0,60 g, 1,67 mmole) no composto do título por tratamento com isocianato de trimetilsilílo (0,15 ml, 2,51 mmole) seguido do procedimento descrito no exemplo 1. A recristalização a partir de THF/hexanos proporcionou o composto desejado (0,30 g, 43%). p.f. = 172-173,5°C; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 9,39 (s, 1H), 7,68 (AB, J = 9 Hz, 2H), 7,63 (AB, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (d, J =) 2,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 9, 2,5 HZ, 1H), 6,33 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,52 (t largo, J = 7,5 Hz, 2H), 2,86 (t largo, J = 7,5 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H); EM (DCI) (M + H)+ = 402, (M + NH4)+ = 419. [Análise calc. para ¢-20^20^3¾^1 c> 59,78; H, 5,02; N, 10,46. Encontrado: C, 59,88; H, 5,13; N, 10,21.] EXEMPLO 17 N-hidroxi-N-[2-(4-(2-metilpropil)fenil)propil] ureia (Fórmula 1, Z = 2-(4-(2-metilpropil)feníl)propilo, R1 = NH2, Μ = Η, Y = 0) (segue fórmula) 72 425 4804.PG.01 -31-
Me
co2h
i
nh2
Preparou-se o composto nomeado acima da maneira seguinte, ainda como um exemplo dos compostos do presente invento, de acordo com o esquema 2. A uma solução de ibuprofeno (5 g, 24,2 mmole) em THF (97 ml) a 0°C sob azoto adicionou-se BH3.THF (60,6 ml de uma solução 1M em THF, 60,6 mmole) durante 1 hora. Após a adição estar completa, removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Parou-se a reacção arrefecendo a mistura a 0°C e adicionando lentamente H20 (100 ml). Removeram-se os compostos voláteis in vacuo da solução da reacção parada para dar o correspondente álcool 17.1 (4,7 g, 101%) na forma de um sólido incolor que se utilizou sem purificação adicional.
Arrefeceu-se uma solução do álcool 17.1 (4,7 g, 24,4 mmole), N,0-di-(t-butiloxicarbonil)hidroxilamina (6,78 g, 29,1 mmole), e trifenilfosfina (8,26 g, 31,5 mmole) em THF sêco (100 ml),a -10°C sob uma atmosfera de azoto, à solução reaccional adicionou-se azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (4,96 ml, 31,5 mmole) em THF (20 ml) durante 20 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora a -10°C e removeram-se os compostos voláteis in vacuo. A cromatografia (sílica gel, acetato de etilo 8%/hexanos) proporcionou o intermediário 17.2 (8,87 g, 90%) na forma de um óleo límpido.
Realizou-se a desprotecção tratando o composto 17.2 (8,87 g, 21,8 mmole) em díclorometano (50 ml) à temperatura ambiente com ácido trifluoroacético (50 ml) durante 10 minutos. Parou-se a reacção vertendo a solução reaccional para Na2C03 aquoso saturado em excesso. Extractou-se a solução bi-fásica resultante, duas vezes (acetato de etilo). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas
72 425 4804.PG.01 -32-duas vezes (salmoura), secaram-se (Na2S04 anidro), filtraram-se e concentraram-se in vacuo para proporcionar a hidroxilamina livre 17,3 na forma de um óleo cor de couro claro (4,50 g, 100%) que se utilizou sem purificação adicional.
Converteu-se a hidroxilamina 17.3 (0,50 g, 2,4 mmole) no composto do título por tratamento com isocianato de trimetilsili-lo (0,63 ml) seguido do procedimento descrito no exemplo 1. A recristalização a partir de THF/hexanos proporcionou o composto desejado (0,38 g, 67%) na forma de um sólido incolor, p.f. = 140-141°C, 1H RMN (300 MHz, dmso-d6) 9,28 (s, 1H), 7,14 (AB, J = 8,5 Hz, 2H), 7,06 (AB, J = 8,5 Hz, 2H), 6,23 (s largo, 2H), 3,53 (dd, J = 14,9 Hz, 1H), 3,47 (dd, J =14, 6 Hz, 1H), 3,05
(hexeteto, J =7 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,79 (septeto, J
= 7 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 7 Hz, 6H); EM (DCI) (M + NH4)+ = 268, (2M + H)+ = 501. [Análise calc. para C14H22N2°2: C> 67’17; H> 8,86; N, 11,19. Encontrado: C, 67,08; H, 9,16; N, 11,11.] EXEMPLO 18 N-hidroxi-N-[2-(4-benziloxi-3-clorofenil)etil] ureia (Fórmula 1, Z = 2-(4-benziloxi-3-clorofenil)etilo, = NH2, Μ = Η, Y = 0)
Prepara-se o composto anterior pelo processo do exemplo 16 excepto que se utiliza benzofenaco em vez de indometacina. EXEMPLO 19 N-hidroxi-N-[1-(4-(2’-metilpropil)fenil)propil] ureia (Fórmula 1, Z = l-(4-(2,-metilpropil)feníl)propilo, Rx = NH2, Μ = Η, Y = 0)
Prepara-se o composto nomeado acima pelo processo do exemplo 1 excepto que se utiliza butibufeno em vez de ibuprofeno.
72 425 4804.PG.01 -33 EXEMPLO 20 N-hidroxi-N-[2-(4-(2-metÍlpropil)fenil)butil] ureia (Fórmula 1, Z = 2-(4-(2-metilpropil)fenil)butilo,
Rx = NH2, Μ = Η, Y = 0)
Prepara-se o composto nomeado acima pelo processo do exemplo 17 excepto que se utiliza butibufeno em vez de ibuprofeno. EXEMPLO 21 N-hidroxi-N-(fluoren-2-il)etil ureia (Fórmula 1, Z = fluoren-2-iletilo, = NH2, Μ = Η, Y = 0)
Prepara-se o composto nomeado acima pelo processo do exemplo 1 excepto que se utiliza cicloprofeno em vez de ibuprofeno. EXEMPLO 22 N-hidroxi-N-[2-(N-cinnamoil-5-metoxi-2-metil-[lH]-indol-3-il)~ etil] ureia (Fórmula 1, Z = 2-(N-cinnamoil)-5-metoxi-2-metil- -[lH]-indol-3-il)etilo, R1 = NH2, Μ = Η, Y = 0)
Prepara-se o composto nomeado acima pelo processo do exemplo 16 excepto que se utiliza cinmetacina em vez de indometacina. EXEMPLO 23 N-hidroxi-N-(6-cloro-5-fenilindanil)ureia (Fórmula 1, Z = 6-cloro-5-fenilindan-l-ilo,
Ra = NH2, Μ = Η, Y = 0)
Prepara-se o composto nomeado acima pelo processo do exemplo 1 excepto que se utiliza clidanaco em vez de ibuprofeno.
72 425 4804.PG.01 -34- EXEMPLQ 24 N-hidroxi-N- [2-(2-(2,4-diclorofenoxifenil))etil]ureia (Fórmula 1, Z = 2-(2-(2,4-diclorofenoxifenil))etilo,
Ri = NH2, Μ = Η, Y = 0)
Prepara-se o composto nomeado acima pelo processo do exemplo 16 excepto que se utiliza fenclofenaco em vez de indometacina. EXEMPLO 25 N-hidroxi-N-(4-fenoxifenil)etil-ureia (Fórmula 1, Z = (4-fenoxifenil)etilo, k Ri = NH2, Μ = Η, Y = 0)
J
Prepara-se o composto nomeado acima pelo processo do exemplo 1 excepto que se utiliza fenoprofeno em vez de ibuprofeno. EXEMPLO 26 N-hidroxi-N-(3-fenilbenzo[b]furan-7-il)etil-ureia (Fórmula 1, Z = 3-fenilbenzo[b]furan-7-il)etilo,, Rx = NH2, Μ = Η, Y = O)
Prepara-se o composto nomeado acima pelo processo do exemplo 1 excepto que se utiliza furaprofeno em vez de ibuprofeno. i EXEMPLO 27 N-hidroxi-N-[2-(2,3-di-hidro-2-etilbenzo[b]furan-5-il)-etil]--ureía (Fórmula 1, Z = 2-(2,3-di-hidro-2-etil-benzo[b]furan-5--etilo, Rx = NH2, Μ = Η, Y = 0)
Prepara-se o composto nomeado acima pelo processo do exemplo 16 excepto que se utiliza furofenaco em vez de indometacina. EXEMPLO 28 N-hidroxi-N-(4-(N-l,3-di-hidro-1-oxo-iso-indolil)fenil)etil-ureia (Fórmula 1, Z = 4-(N-l,3-di-hidro-l-oxo-iso-indolil)fenil)etilo,
Rx = NH2, Μ = Η, Y = 0)
Prepara-se o composto nomeado acima pelo processo do exemplo
72 425 4804.PG.01 -35-1 excepto que se utiliza indoprofeno em vez de ibuprofeno. EXEMPLO 29 N-hidroxi-N-[l-(4-(2’-metilpropil)fenil)etil]tio-ureia (Fórmula 1, Z = l-(4-(2-metilpropil)fenil)etilo,
Rx = NH2, Μ = Η, Y = S)
Prepara-se o composto do título pelo processo do exemplo 1. Assim, tratou-se a hidroxilamina 1.4 (0,25 g, 1,3 mmol) com isotiocianato de trímetilsilílo (0,34 g, 2,56 mmol) em THF (10 ml) a 23°C. Processando a mistura reaccional como se descreveu no exemplo 1, a purificação cromatográfica (30 g de sílica gel, acetato de etilo 35%/hexanos) e a recristalização a partir de éter/hexanos proporcionaram o composto do titulo (70 mg, 22%) na forma de um sólido incolor, p.f. = 153,5-154,5°C; ·*Ή RMN (300 MHz, DMSO- -d6) δ 9,59 (s largo, 1H), 7,7 (s largo, 1H), 7,37 (s largo, 1H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,53 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,81 (noneto largo, J = 7,0 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 7,0 Hz, 6H); EM (M+H)+ = 253. Análise calc. para ci3H20^20S:: 61,87; H, 7,99; N, 11,10; Encontrado: C, 62,05; H, 8,02; N, 11,12. EXEMPLO 30
Etoxicarbamato de N-hidroxi-N-[l-(4-(25-metílpropil)fenil)etilo] (Fórmula 1, Z = l-(4-(2-metilpropil)fenil)etilo, = OEt, Μ = Η, Y = 0)
Preparou-se o composto do título pelo processo do exemplo 1. Assim, trataram-se a hidroxilamina 1.4 (0,25 g, 1,3 mmol) e trietílamina (0,23 ml, 1,7 mmol) em éter (10 ml), com cloroforma-to de etilo (0,14 ml, 1,42 mmol) a 0°C. Processando a mistura reaccional como se descreveu no exemplo 1 e a purificação cromatográfica (30 g de sílica gel, acetato de etilo 10%/hexa-nos), proporcionou o composto do título (181 mg, 53%). 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ 9,19 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,18 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,06 (dq, J = 2,0, 7,0, 7,0, 7,0 Hz, 2H), 2,41 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,81 (no-
72 425 4804.PG,01 neto, J = 7,0 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7,0 Hz, ÓH; EM (M+H)+ = 266. EMAR calc. para 015Η23Ν03: P.M. = 265,1677; Encontrado: P.M. = 265,1669, EXEMPLO 31
Tioetilcarbamato de N-hidroxi-N-[1-(4-(2*-metilpropil)fenil^tilo] (Fórmula 1, Z = l-(4-(2-metilpropil)fenil)etilo,
Rx = SEt, Μ = Η, Y = 0)
Preparou-se o composto do título pelo processo do exemplo 1. Assim, trataram-se a hidroxilamina 1.4 (0,25 g, 1,3 mmol) e trietilamina (0,23 ml, 1,7 mmol) em éter (10 ml), com formato de clorotioetilo (0,18 g, 1,42 mmol) a 0°C. Processando a mistura reaccional como se descreveu no exemplo 1, a recristalizaçao a partir de hexanos proporcionou o composto do título (165 mg, 45%) na forma de um sólido incolor, p.f. = 82,5-84,5°C; *H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ 9,93 (s largo, 1H), 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,42 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,70 (dq, J = 2,0, 7,0, 7,0, 7,0 Hz, 2H), 2,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,81 (no-neto largo, J = 7,0 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 7,0 Hz, 6H; EM (M+H)+ = 282. Análise calc. para C15H23N02S: C, 64,02; H, 8,24; N, 4,98; En-contado: C, 63,96; H, 8,16; N, 4,94. EXEMPLO 52 N-hidroxi-N-[2-(N-(4-clorobenzoil)5-metoxi-2-metil-[lH]-indol-3--il)etil]-N’-metilureia (Fóumula 1, Z = 2-(N-(4-clorobenzoil)-5--metoxi-2-metil-[lH]-indol-3-il)etilo, = NHMe, Μ = Η, Y = O)
Preparou-se o composto do título pelo processo do exemplo 1. Assim, tratou-se a hidroxilamina 16.3 (0,60 g, 1,67 mmol) com isocianato de N-metilo (0,15 ml, 2,51 mmol) em THF seco (7 ml). 0 processamento da mistura reaccional como se descreveu no exemplo 1, a recristalizaçao a partir de THF/hexanos proporcionou o composto do título (300 mg, 43%) na forma de um sólido amarelo desmaiado, p.f. = 172-173,5°C; ΧΗ RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ 9,32 (s, 1H), 7,68 (AB, J = 9,0 Hz, 2H), 7,63 (AB, J=9 HZ, 2H), 7,09 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,89 (q, 3 = 5,0 Hz, 72 425 4804.PG.01
-37- 1H), 6,72 (dd, J = 9, 2,5 Hz, 1H), 6,33 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,52 (t largo, J = 7,5 Hz, 2H), 2,86 (t largo, J = 7,5 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H); EM (DCI) (M+H)+ = 416, (M+NH4)+ = 433; Análise calc. para ^2^22^304^1: c> 60,65; H, 5,33; N, 10,10. Encontrado: C, 60,93; H, 5,39; N, 9,95. EXEMPLO 33
Inibição da 5-lipoxigenase in vitro
Avaliou-se o efeito in vitro dos compostos do presente invento sobre a actividade da 5-lipoxigenase, utilizando o sobrena-dante de 20000xg de células RBL-1 homogeneizadas de uma maneira similar à descrita por Dyer e colaboradores em Fed. Proc. , Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 43:1462A (1984). Calcularam-se valores de IC5Q (i.e., concentrações dos compostos que produziram 50% de inibição da enzima) por análise de regressão linear de gráficos de percentagem de inibição versus log da concentração do inibi-dor. Os valores assim encontrados estão na tabela 1, abaixo, e demonstram o nível inesperadamente elevado de inibição da lipoxi-genase produzida pelos compostos do presente invento.
Tabela 1
Exemplo ic50_ias; 1 0,64 2 0,43 3 0,70 4 0,60 5 0,70 16 0,40 17 0,20 29 <0,40 30 <0,40 31 0,20 32 0,20 72 425 4804.PG.01 -38-
EXEMPLQ 34
Inibição in vivo da biossíntese do leucotrieno
Avaliou-se a inibição in vivo da biossíntese do leucotrieno pelos compostos do presente invento, da maneira seguinte. Determinou-se o efeito dos compostos após administração oral, utilizando um modelo de anafilaxia peritoneal de ratazana de uma maneira similar à descrita por Young e colaboradores em Fed. Proc_, Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 44:1185 (1985). De acordo com este modelo injectaram-se ratazanas intraperitonealmente (IP) com anticorpo de coelho para albumina de soro bovino (BSA) e três horas mais tarde injectaram-se IP com BSA para induzir uma resposta an-tigénio-anticorpo. Sacrificaram-se as ratazanas 15 minutos após este desafio e recolheram-se os fluídos peritoneais e analiza-ram-se quanto aos níveis de leucotrieno. Administraram-se os compostos de teste por alimentação forçada (PO), uma hora antes do desafio com antigénio. Determinaram-se os valores da percentagem de inibição comparando o grupo de tratamento com a média do grupo de controlo. Os resultados deste ensaio, mostrados abaixo na tabela 2, demonstram que os compostos deste invento são oralmente eficazes na prevenção da biossíntese de leucotríenos in vivo.
Tabela 2
Exemplo 2 3 5
Inibição in vivo da biossíntese do leucotrieno
66% a 200 μπιοΐ/kg PO 39% a 200 μπιοΐ/kg PO 62% a 200 μιηοΐ/kg P0 42% a 200 μιηοΐ/kg PO 32

Claims (6)

  1. 72 425 4804.PG.01 -39- REIVINDICftCÕES 1 - Processo de preparação de um composto de fórmula estrutural I Y ^- R1 I Z-(CH2)r -N \ OH na qual R^ é seleccionado entre
    (1) hidrogénio; (2) -NR2R3, -0R2 ou -SR2 em que R2 e R3 são seleccionados, independentemente um do outro, entre hidrogénio, alquilo e alquilarilo; e (3) alquilo C^-Cq, alcenilo C2-C8, arilalquilo ou cicloalqui lo, opcionalmente substituídos, sendo os substituintes opcionais um ou mais grupos selec cionados, entre alcoxi Cjl-C6, halo, ciano, amino, carboxi, -COX, -0C0X e -NHCOX onde X é seleccionado entre alcoxi amino, 72 425 4804.PG.01 -40-
    alquilamino, dialquilamino alquilo e arilo; Y é seleccionado entre enxofre e oxigénio; n é um número inteiro seleccionado entre 0 e 1; M é hidrogénio, um catiao farmaceuticamente aceitável, ou um grupo metabolicamente clivável; e Z é um resíduo de uma droga anti-inflamatória não esteróide, de forma geral Z-C00H; ou de um seu sal, farmaceuticamente aceitável caracterizado por compreender os passos de: A) quando n é zero (a) converter uma droga anti-inflamatória, não esteróide de fórmula Z-C00H no isocianato correspondente de fórmula Z-N=C=0; (b) hidrolizar o produto isocianato do passo (a) de modo a produzir a amina correspondente, Z-Nl·^; (c) converter o produto amina do passo (b) num composto imina de estrutura Z-NPCH3 por reacção com p-anisaldeído; (d) oxidar o produto imina do passo (c) de modo a produ zir um composto oxaziridina de fórmula
    3 -41- 72 425 4804.PG.01 (e) reagir o produto oxaziridina do passo (d) com hidro xilamina ou com um seu sal de modo a produzir um produto hidroxilamina de fórmula Z-NHOH; (f) converter o produto hidroxilamina do passo (e) num composto de fórmula estrutural I, acima, em que é hidrogénio por reacção com alcoxiforma-to; em que é amíno por reacção com trimetilsililiso-cianato; em que é alquilamino por reacção com um alquili-socianato, em que R·^ é alcoxi por reacção com alcoxicarbonato, em que é alquilo, alcenilo, arilalquilo, cicloal quilo, ou um seu derivado substituído, por reacção com o cloreto de ácido de alquilo, de alcenilo, de arilalquilo ou de cicloalquilo, correspondente; ou B) quando n e um (a) reduzir uma droga anti-inflamatória, não esteróide de fórmula Z-C00H ao álcool correspondente de fórmula Z-CH2-0H; (b) converter o produto álcool do passo (a) num composto N,Ο-bis-acil-hidroxilamina de fórmula Z-CH2 0 N-C / \ 0 0R / W R □ na qual R é terc-butilo; (c) converter o produto N,Ο-bis-acil-hidroxilamina do passo (b) na hidroxilamina correspondente Z-NHOH; e
    72 425 4804.PG.01 (d) converter o produto hidroxilamina do passo (c) num composto de fórmula estrutural I, acima, em que é hidrogénio por reacção com alcoxiformato; em que R^ é amino por reacção com trimetilsililisociana-to; em que R^ é alquilamino por reacção com um alquilisocia-nato, em que Rj^ é alcoxi por reacção com alcoxicarbonato, em que R^ é alquilo, alcenilo, arilalquilo, cicloalqui-lo, ou um seu derivado substituído, por reacção com o cloreto de ácido de alquilo, de alcenilo, de arilalquilo ou de cicloalquilo, correspondente.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R-l ser seleccionado entre amino, metilamino, fenilamino, me-tilo, etoxi e terc-butiltiol.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Y ser oxigénio.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Z ser seleccionado entre benoxaprofeno, benzofenaco, ácido buclóxico, butibufeno, carprofeno, cicloprofeno, cinmetacina, clidanaco, clopiraco, diclofenaco, etodolaco, fenbufeno, fenclo-fenaco, fencloraco, fenoprofeno, fentiazaco, flunoxaprofeno, fu-raprofeno, furobufeno, furofenaco, ibufenaco, ibuprofeno, indome-tacina, indoprofeno, isoxepaco, cetoprofeno, lonazolaco, metiazínico, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, oxepinaco, pir-profeno, pirazolaco, ácido protizínico, sulindaco, suprofeno, ácido tiaprofénico, tolmetina, e zomepiraco.
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser seleccionado entre o grupo consistindo em: N-hidroxi-N-[l-(4-(2’-metilpropil)fenil)etil]-ureia, N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-ureia, N,-metil-N-hidroxi-N-l-(4-(2,-metilpropil)fenil)etil-ureia, N'-metil-N-hidroxi-N-l-Có-metoxinaftalen-2-il)etil-ureia, -43- 72 425 4804.PG.01
    N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-acetamida, Sal de potássio da N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil -acetamida, Sal de potássio da N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil -ureia, Etoxicarbamato de N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etilo, Terc-butiltiolcarbamato de N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen--2-il)etilo, N-hídroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-íl)etil-tio-ureia, N-hidroxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-N’-fenil-ureia, N-hidroxi-N-1-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-N’-benzi1-ureia, N-benzoiloxi-N-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-ureia, N-trimetilsililoxi-N-l-(6-metoxi-naftalen-2-il)etil-ureia, N-hidroxi-N-i-(6-metoxinaftalen-2-il)etil-tioacetamida, N-hidroxi-N-[2-(N-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-[1H]--indol-3-il)etil]-ureia, N-hidroxi-N-[2-(4-(2-metílpropil)fenil)propil]-ureia, N-hídroxi-N-[2-(4-benziloxi-3-clorofeníl)etil]-ureia, N-hidroxi-N-[1-(4-(2’-metilpropil)fenil)propil]-ureia, N-hidroxi-N-[2-(4-(2-metilpropil)fenil)butil]-ureia, N-hidroxi-N-fluoren-2-iletil ureia, N-hidroxi-N-[2-(N-cinamoil-5-metoxi-2-metil-[IH]-indol-3--il)etil]-ureia, N-hidroxi-N-(6-cloro-5-fenilindanil)-ureia, N-hidroxi-N-[2-(2-(2,4-diclorofenoxifenil))etil]-ureia, N-hidroxi-N-(4-fenoxifenil)etil-ureia, N-hidroxi-N-(3-fenilbenzo[b]furan-7-il)eti1-ureia, N-hidroxi-N-[2-(2,3-di-hidro-2-etilbenzo[b]furan-5-il)-e-til]-ureia, N-hidroxi-N-(4-(N-l,3-di-hidro-1-oxo-iso-indolil)fenil)e-til-ureia, N-hidroxi-N- [1-(4-(2’-metilpropil)fenil)etil]-t.ioureia, Etoxicarbamato de N-hidroxi-N-[l-(4-(2’-metilpropil)fenil)-etilo], Tioetilcarbamato de N-hidroxi-N-[l-(4-(2’-metilpropil)fenil) etilo], N-hidroxi-N-[2-(N-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-[lH]- -indol-3-il)etil]-N’-metil-ureia, »
    72 425 4804,PG.01 -44- N-hidroxi-N-[1-(4-(2’-metilpropil)fenil)etil]-cíclopropil-carboxiamida, N-hidroxi-N-[1-(4-2*-metilpropil)fenil)etil]-ciclo-hexil-carboxiamida, N-hidroxi-N-[1-(4-2’-metilpropil)fenil)etil]-4-butenilcarboxiamida, N-hidroxi-N-[l-(4-2’-metilpropil)fenil)etil]-4-metoxicarbo-nil-ciclo-hexilcarboxiamida, N-hidroxi-N-[1-(4-2’-metilpropil)fenil)etil]-4-carboxi-ci-clo-hexilcarboxiamida,
    N-hidroxi-N-[l-(4-2’-metilpropil)fenil)etil]-4-cloro-ciclo--hexilcarboxiamida, N-hidroxi-N-[l-(4-2*-metilpropil)fenil)etil]-4-ciano-ciclo--hexilcarboxiamida, N-hidroxi-N-[l-(4-2’-metilpropil)fenil)etil]-4-acetoxi-ciclo- hexi1carboxiamida, N-hidroxi-N-[l-(4-2*-metilpropil)fenil)etil]-4-amino-ciclo--hexilca rboxi ami da, N-hidroxi-N-[l-(4-2’-metilpropil)feníl)etil]-4-metoxi-ci-clo-hexílcarboxiamida, N-hidroxi-N-[l-(4-2’-metilpropil)fenil)etil]-4-acetamido--ciclo-hexilcarboxiamida, N-hidroxi-N- [l-(6-metoxinaf t.alen-2-il)eti l]-benzilcarboxia-
    mida, N-hidroxi-N-[l-(6~metoxinaftalen-2-il)etil]-4-metoxicarbo-nil-benzilcarboxiamida, N-hidroxi-N-[l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil]~4-carboxi-ben-zilcarboxiamida, N-hidroxi-N-[l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil]-4-cloro~benzil-carboxiamida, N-hidroxi-N-[l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil]-4-ciano-benzil-carboxiamida, N-hidroxi-N-[l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil]-4-acetoxi-ben-zilcarboxiamida, N-hidroxi-N-[l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil]-4-amino-benzil-carboxiamida, N-hidroxi-N- [l-(6-metoxinaf talen-2-il)et.il]-4-metoxi-ben-zilcarboxiamida, e -45- 4804.PG.01 N-hidroxi-N-[l-(6-metoxinaftalen-2-il)etil]-4-acetamido--benzilcarboxiamida. Os seus sais, ésteres e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis.
  6. 6 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a associação de uma quantidade te-rapeutícamente eficaz de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, com um transportador famaceuticamente aceitável. Lisboa, «. m 1991 Por ABBOTT LABORATORIES ICIAL 0 AGEN1
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