PT97476B - Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas para distribuicao sub-lingual de medicamentos a base de, entre outros, calcitonina, hormona de crescimento humano ou nifedipina - Google Patents

Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas para distribuicao sub-lingual de medicamentos a base de, entre outros, calcitonina, hormona de crescimento humano ou nifedipina Download PDF

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Description

D.....1,.....C.....C.....R.....X.....c.....A.....Q X> presente invento refere-se ao processo de preparação de uma composição farmacêutica para a distribuição de medicamentos que são absorvidos através da mucosa sub-1 inguai..
Conhece.....se a administração de medicamentos à mucosa orai, por exemplo à mucosa sub-linguai, A administração por· esta via tem sido utilizada quando, como no caso da nifcroglicerina e mfedipina.é desejável causar o rápido transporte do medicamento para a corrente sanguínea de forma a alcançar um rápido efeito terapêutico... Uma outr a r azão para se administrar um medicamento para absorção peia mucosa sub-lingual,, em vez de peia mucosa intestinal como é o caso da maioria das formas dc dosagem oral, seria a da instabilidade de certos med icamen tos, por exemplo,, péptidos ou hormonas., do meio fisiológico do estômago © iritesti......
nos.. Fêm sido descritos na arte vários tipos de composições como sendo adequadas para a administração de medicamentos á mucosa oral«lais composições incluem pulverizadores em aerosol ípor exemplo,, NifcroiingualMK), capsulas de gelatina mole que podem ser rompidas e depois colocadas sob a língua para libertar o seu conteúdo liquido (por exemplo,, capsulas de gelatina moJe Adalat*’’1^ ), comprimidos sub-iinguaís e vários adesivos e membranas, sub-1.inguais © bucais,, contendo medicamentos,.
Certas desvantagens são inerentes a muitas composições da arte anterior. Assim,, por exemplo,, a apiicação a mucosa sublingual de uma formulação em pulverizador ou liquida pode ser- um meio ineficaz de administração de um medicamento uma vez que uma grande parte do liquido irá escorrer peia garganta« Cs comprimidos sub-1inguais podem ter a desvantagem de serem difíceis de reter sob a língua durante um tempo suficiente para permitir a absorção adequada da droga e algumas das formas do dosagem de adesivo e membrana, bucal, têm a desvantagem de complexidade técnica e, alem disso, nâo sâo comestíveis, isto quer dizer que nâo sao prontamente degradadas no corpo © devem ser removidas da boca para descarte..
-3-72 44
2202c.
, *r* : ' r οι agora on con trada uma composição guc o Lo roce as vantagens de economia e simplicidade de fabrico; -que e comestível e, por consequência,, não da origem a problemas de descarte;; que e capaz de se conformar à forma da mucosa, e aderir a eia, quando hidratada peia saliva permitindo assim uma eficaz: distribuição localizada do medicamento; e que permite uma li bei*fação regular -:1o medicamento a uma velocidade que permita a sua eficaz absorção através da membrana da mucosa, em vez de dar origem a uma dose em b o 1 u s c u :;í a m a i o r parte és u b s e q u e n t e m e n fc e, e m ρ u r r a d a peta g a í.....ganta pelos sucos salivares;; e que e conformada para se adaptar mais confortavelmente contra o sitio de distribuição na mucosa,,
Num primeiro aspecto, o presente invento proporciona uma composição farmacêutica para a distribuição de medicamentos que sâo absorvidos através da mucosa sub-Iíngual, composição que compreende um ou mais de tais medicamentos e um veiculo sólido o qual é uma bolacha esseneialments formada de amido, sendo a bolacha de uma espessura tal que lhe permita ser moldada aos contornos da cavidade sub-língual a seguir a hidratação com saliva, permitindo assim a distribuição localizada do medicamento ..
Adequadamente,, a bolacha tem uma espessura de O,..3 a 1,0 mm, pref erivelmente 0,3 a 0,9 mm„
As dimensões da bolacha devem ser tais que ela possa ser f aci 1 men te acomodada na cavidade sub-l ingua 1 Adequadamenre,, a maior dimensão da bolacha esta entre io e 40 mm.,
Para a distribuição de um medicamento a mucosa sub.....lingual e, adequ adamen te,, colocada uma bolacha sob a língua, apos o que amolece e se molda a forma da superficie da mucosa com a qual estã em contacto. Nesta posição ela adere razoavelmente bem durante um tempo suficiente para permitir a libertação do medicamento para a mucosa sub-1ingual.A bolacha pode ser auto* administrada ou administrada por um terceiro indivíduo, partícularmente no caso de pacientes semi.....inconscientes ou inconscientes „
Preferivelmente, a bolacha é conformada para proporcionar uma região de encaixe para se acomodar ao freio. Em particular, a bolacha tem substancialmente a forma de quarto crescente. As dimensões adequadas para uma tal forma são de .< um comprimento total de 10 a 40 mm e uma largura total de 5-15 mm., particularmente 19 mm por 10;,i mm„
Adequadamente, a bolacha compreende um qualquer amido de milho,, trigo, batata, arroz ou soja, farmacêutieamente aceítavei. ou suas misturas, juntamente com água e, opcionalmente., um lubrificante ou emulsionante tal como amido de soja ou um óleo vegetai adequado tal como óleo de colza,, Se desejado, o amido pode ser pi é-gelatinizado.. Preferivelmente, a bolacha e formada de papel de arroz o qual pode ser obtido a partir de v;. T... sulpitt a Son Ltd..., Wheathampstead, Herts., Inglaterra,,
Tais papeis de arroz compreendem, adequadamente·:
Agua
Amido
Lubrificante Emu isionan te p/p
5,0 - 20., 0
0,0 ..A· Ί.Ί !·'· t f
0 ·· 0,5
0 ! 1,5
as composições farmacêuticas do presente invento compreendem um qualquer medicamento que pode ser absorvido através da mucosa subd. ínguaiem particular um medicamento que e instável no meio fisiológico do estômago ou intestinos ou que tenha uma reduzida biodisponibilidade orai devido ao metabolismo de primeira passagem pelo fígado,. Os exemplos de tais medicamentos incluem as prostaglandinas, vacinas, péptidos tais como uma hormona de crescimento, por exemplo, a hormona do crescimento humano, ou uma calcitonina, nicotina, nifedipina, auranofina, fenol dopam, trinitrato de glícerilo e outros compostos para o tratamento da angina de peito,, Uma unidade de dosagem compreende, adequadamente, não mais do que 50 mg de medicamento, preferivelmente não mais do que 25 mg.
Peio termo uma calcitonina quer-se dizer caieitoninas que ·ι·:-..
ocorrem naturaImente ou seus derivados e análogos» Os exemplos de calcitoninas que ocorrem naturalmente incluem a calcitonina humana (CAS RN π 21215-62-3)„ a calcitonina de ratazana (CAS RN » ililâ-25 5), a ca1c í ton i n a de salmão (CAQ RN ;; 4 7931 -35 1 )« a calcitonina de enguia (CAS RN :: 57014 -02-5), s. calcitonina I reduzida de galinha (CAS RN 96157-93 -1)., a caiei bonina li de galinha (CAS RN » 103463-651)a calcitonina de boi (CAS RN
26H2-29.....8)., a calcitonina de porco (CAS RN 1232i-4u-/) ou a calcitonina de carneiro (CAS RN 40938-57 -6) „
Os exemplos de calcitoninas sintéticas incluem as des-4 Ser-„ Tyr^j-Gily^-calcitoninas descritas na US--A-4 597 900 , as des |’Tyr2z’J-calcítoninas de salmão descritas na US-A-4 304 692 e as 1,7-dicarbacal.citoninas tais como a 1, /-dícarbacalcitonina de enguia (eleatonina CAS RN π 6073i-a6-6), a 1,7.....dícarbacalcitonina do salmão (CAS RN - 60864-37-1) e a 1„7-dicarbacalcitonina humana (CA5 RN ;; 66311—56· 1) „
Os medicamentos preferidos para utilização nas composições do presente invento incluem uma calcitonina (em particular a calcitonina de enguia ou eleatonina), a hormona do crescimento humano ou a nifedipina»
Adequadamente, uma bolacha compreende uma dose terapeuticamente eficaz de medicamento, por exemplo 40-200 unidades internacionais de uma calcitonina, 0,25 a 5 unidades de hormona do crescimento humano, 0,5-10 mg de nifedipina, 0,1 a 4 mg de nicotina ou 1-6 mg de auranofina. Alternativamente, uma bolacha compreende uma fracção adequada de uma dose terapeutícamente ef icaz de med ícamento, n ecessitan do da adminis t ração sequencia1 de um número apropriado de bolachas para proporcionar a dose desejada»
As composições podem compreender outros exoipientes tais como agentes saborizantes, meihoradores da absorção, por exemplo,, um glícírrizínato tal como glicírrizínato de amónio ou excipien tes que melhoram a estabilidade, por exemplo, inibidores da protease ou suas misturas,,
72: 4 42
220?..
... ,;ς,_ ί
Numa concretização é aplicado um oleo ou gordura., hidrogena.....
do, a um dos lados de uma bolacha para tornar aquele lado hidrofobico.. Alternativamente, isto podia ser alcançado por tratamento químico, tal como sililação., isto tem o efeito de manter o medicamenta na bolacha quando ola o colocada na boca com o outro lado da bolacha adjacente à mucosa sub-ixngual permitindo a adsorçao do medicamento a partir dela. Preferivelmente, a bolacha seria marcada de forma a que um paciente soubesse qual e lado que devia ser colocado em contacto com a parte de baixo da língua,.
Num aspecto adicional o presente invento proporciona um processo de preparação de uma composição farmacêutica, como anteriormente definida, caracterizado por compreender a associação de um ou mais medicamentos com o veiculo., isto pode ser alcançado pelos processos gerais seguintes;
(ij 0 medicamento pode ser incorporado na mistura de bolacha antes da formação da bolacha» Adequadamente, é preparada uma lama aquosa dos ingredientes da bolacha num tanque de aço inoxidável, utilizando um homogeneizador„ Uma porção conhecida da lama e então injectada para cima do prato de base de uma prensa piana. Quer o prato de base quer o de topo são aquecidos a uma temperatura de cerca de 170-200'C, 0 prato de topo e baixado e a lama é cozida durante um tempo adequado,, por exemplo, 20 segundos,, a folha do bolacha cozida é removida por sucção em vácuo o transfe~ rida para um forno de cura» É utilizada uma combinação adequada dc temperatura e humidade controlada (por exemplo, 25'4; e oos de Humidade Relativa) no forno para curar a folha de bolacha, tipicamente durante a noite, A folha curada pode então ser cortada nos formatos desejados para a forma de dosagem de bolacha utilizando um dispositivo de corte adequado, A adição de medicamentos à mistura seria feita a um nivei que desse a dose total correcta na area da bolacha cortada a partir da folha finai, como a forma d o d os a gem su b-1in g ua1„ (2) A bolacha sem medicamento pode ser formada como uma folha
ζ.
ί'
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fou rolo contínuo) e depois passada através ds uma impressora de rede ou outro tipo de impressora de combinação (por exemplo, como descrito na US~A~4322449) para se aplicai o medicamento como uma camada sobre a bolacha, e/ou parcialmente absorvido., nela.. A folha de bolacha pode ser simultaneamente aquecida de forma a expulsar a solução-veículo a qual ©,, adequadamente,, água, álcool ou clorofórmio, A forma de dosagem final e então cortada a partir da bolacha seca., 0 revestimento e apiiçado a uma concentração apropriada para a dose final em relação a área da bolacha,, (3) Como o 2,, acima, mas o medicamento é api içado na forma ds uma pulverização, num solvente volátil adequado tal como agua ou cloroformío -.
(4) A folha (ou rolo) básica de bolacha, sem medicamento., e aplicada uma solução do medicamento por adição gota a gota ou pulverização por cima de uma pequena área contida nos limites de cada uma das unidades de dosagem de bolacha, finais,. As unidades de dosagem individuais podem então ser cortadas da folha, da maneira usual. Êste processo minimiza as perdas ds droga s e adequado para compostos caros, tais como péptidos., (5) A bolacha activa pode ser prepa rada po r ime rsão de uma bolacha numa solução de medicamento, sendo a bolacha húmida depois colocada e assim selada pela humidade em cima de uma secção de bolacha maior formada para se ajustar á cavidade sub iii igual. 0 tamanho e peso da bolacha activa e a concentração de medicamento na solução são d© tal modo que seja preparada a dose requerida.
Nestes processos o medicamento pode ser umf ormemen te apíi cado ou, onde apropriado, concentrado perto do bordo interno de uma bolacha com forma de quarto crescente, a qual, quando admi.....
nistrada.. esta então perto da base da língua.,
Se desejado, o medicamento pode ser aplicado à bolacha com urn corante..
44
2202ο
.......
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar o presente invento i2<2Uplo.....X.
As bolachas de papel de arroz pré-·formadas fornecidas por ú„T„ Culpitt & Son Ltd e tendo a composição seguinte (83,3% de amido do milho,, 4.,5¾ do amido de trigo pré-gelatinizado., 0,2% de óleo vegetal e 1.0% do água) foram impregnadas com nifedipína por um processo do aplicação do solvente com doses medidas» como descrito abaixo.. 0 processo permite também a inclusão de adjuvantes do dispersão tais como Polietilenoglícõis (PEG)» (a) Minimização da Exposição da Nifedipina à Luz
A nifedipina é sensível à luz, especialmente em solução. Minimizar a exposição à luz por realização de todas as operações sol· o mínimo nivel de luz amarela reflectida, difusa, de uma fonte com as características de comprimento de onda, apropriadas-„ (b) Preparação da Solução de Nifedipina
Dissolver a nifedipina em clorofórmio, para dar uma solução a 2,,5% p/v, por agitação suave durante dois ou tros minutos, Ue requerido, o PEG pode então ser dissolvido na solução de nifedipina.. (0 PEG '3400 a 15% p/v pode ser utilizado para preparar as bolachas de nifedipina/PEG).. As soluções são completadas ate ao ν o 1 u m e f i n a 1 c o m c 1 o r o f o r m i o..
(c) Impregnação da Bolacha
As secções de bolacha pré-cortadas, substancialmente com a forma de quarto crescente (19mm x 10,5 mm x 0,8 mm.) são seguradas por pinças,, Utilizando um dispositivo de micropipetagem aferido sao aplicados 100 microlitros de solução de nifedipina tão uni.....
formemente quanto possível,, à superfície de uma bolacha., A bolacha impregnada e então seca ao ar ate não ficar qualquer odor discermvel a clorofórmio» Um numero representativo de bolachas
22u26
--Ο— de cada lote são avaliadas quanto ao teor em ηifedipina e quanto aos níveis de solvente residual utilizando cromatografia liquida de alta eficiência., &X.emp„lo.....2,
Bolacha de Calcitonina
Uma soiução de eicatonina (160 unidades internacionais) em 23 microlitros de água foi aplicada a superfície de uma secção de bolacha pré-cortada (do tipo descrito no Exemplo 1) com uma micropipeta ajustavei regulada para 25 microlitros» A bolacha foi deixada secar sob condições ambientais.. As bolachas assim preparadas são embaladas em folha de alumínio ou em embalagens de bolha íblisterj., prontas para subsequente utilização..

Claims (7)

  1. B.....7.....Â.....V.....I.....N.....□.....1.....C.....A.....ç.....õ.....E.....2
    1. Processo de preparaçao de uma composição Farmacêutica para a distribuição de medicamentos que são absorvidos através da mucosa sub-lingual; composição que compreende um ou mais de tais medicamentos e um veículo sólido o qual e uma bolacha formada., substancial mente, por amido, tendo a bolacha uma espessura tal que permite que seja moldada aos contornos da cavidade sufc.....iingual, apos hidratação com saliva, permitindo assim a distribuição localizada do medicamento; caracterizado por compreender a associação de um ou mai© de tais medicamentos com veiculo,
  2. 2„ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a bolacha ter uma espessura entre 0,3 e 1,0 mm,
  3. 3., Processo de acordo quer com a reivindicação .1 quer com a reivindicação 2, caracterizado por a maior dimensão da bolacha estar entre 10 mm e 40 rnm„
  4. 4, Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
    3., caracterizado por a bolacha ser· conformada de modo a ficar com uma região recortada para acomodar o Freio.
    3„ Processo de acordo com a reivindicação 4., caracterizado por a bolacha ter substancíalmente a forma de quarto-crescente,
    6„ Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
  5. 5, ca r act® ri zado por a bolacha se r Formada a partir de qu a Jquer am ido f a rmaceu t i camen te ace i tá ve i,, águ a e, opc i on a j. men te., u m lubrificante ou emuisionante.
  6. 7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações t a o caracterizado por a bolacha ser formada a partir de papel de arroz,.
    15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações i a
    7., caracterizado por o medicamento ser uma calcitonina,, hormona do crescimento humano ou nifedipina.
    22υ2&
    • X ι 9.. Processo do acordo com qualquer uma das reivindicações i a õ, caracterizado por a composição compreender adicionalmente uni aqente aromatizante, um melhorador da absorção ou um excipiente que melhora a estabilidade, ou misturas destes.
  7. 10., Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser aplicado um óleo ou gordura hidroqenados a um dos lados da bolacha para tornar esse lado hidrofõbíco»
PT97476A 1990-04-26 1991-04-24 Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas para distribuicao sub-lingual de medicamentos a base de, entre outros, calcitonina, hormona de crescimento humano ou nifedipina PT97476B (pt)

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