PT97523A

PT97523A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas de pravastatina e de um derivado do acido fibrico que se administram em associacao no tratamento da dislipidemia

Info

Publication number: PT97523A
Application number: PT97523A
Authority: PT
Inventors: Henry Y Pan
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1990-04-30
Filing date: 1991-04-30
Publication date: 1992-01-31
Also published as: AU7626991A; KR910018020A; JPH04225916A; ZA912766B; CA2039763A1; HU911443D0; IE911364A1; EP0455042A1

Description

-1- h1 "Processo para a preparação de composições farmacêuticas de pravastatina e de um derivado do ácido fíbrico que se administram em associação no tratamento da dislipidémia." A presente invenção diz respeito a uma associação de um inibidor da 3--hidroxi-3-metilglutaril-co-enzima A (HMG CoA) - redutase, designado por pravastatina, e de um derivado do ácido fíbrico, e a um método para o tratamento da dislipidémia em indivíduos eventualmente diabéticos mediaji te a administração da associação citada antes.

Existem inúmeras classes diferentes de compostos com capacidade para dirrd nuir o colesterol sérico. Alguns destes compostos inibem a HMG-CoA-redu-tase, uma enzima essencial na produção de colesterol como, por exemplo, a mevastatina (descrita na patente de invenção norte-americana N5. 3 983 140), a lovastatina também designada por mevinolina (descrita na patente de invenção norte-americana N5. 4 231 938), apravastatina (descrita na patente de invenção norte-americana P. 4 346 227) e a velostatina, também designada por sinvinolina, e a simvastatina (descrita nas patentes de invenção norte--americanas Nos. 4 448 784 e 4 450 171).

Outros compostos que diminuem o colesterol sérico actuam mediante um mecanismo totalmente diferente do dos inibidores da HMG-Co-A-redutase. 0 colesterol sérico pode baixar utilizando-se, por exemplo, sequestradores dos ácidos biliares como, por exemplo, a colestiramina, o colestipol, a DEAE-Sephadex e derivados de poli (dialilmetilamina) (tais como os descri- tos nas patentes de invenção norte-americanas Nos. 4 759 923 e 4 027 009) ou utilizando anti-hiperlipoproteinémicos tais como o probucol e o gemfi-brozil. A patente de invenção norte-americana P. 4 759 923, citada antes, descreve derivados de poli (dialilmetilamina), sequestradores de sais biliares, que se podem utilizar em associação com compostos que reduzem o colesterol sérico mediante mecanismos diferentes da sequestração como, por exemplo, o clofibrato, o ácido nicotínico, o probucol, a neomicina, o ácido p-amino-salicílico ou a mevinolina também designada por lovastatina. A utilização de inibidores da HMG-CoA-redutase na diabetes é conhecida de acordo com o que se descreve no trabalho de Yoshino G. et al., "Effect of CS-514, an inhibitor of 3-hidroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, on lipoprotein and apolipoprotein in plasma of hypercholesterolemic diabetics", Diabetes Res. Clin. Pract. (Netherlands), 1986, 2/3 (179-181), em que CS-514 diz respeito à pravastatina. Adicionalmente, Garg e Grundy, "Lovastatin Therapy for Cholesterol Lowering in Non-Insulin Dependent Diabetes mellitus (NIDDM)", Clin. Res. (35, P. 3, 503 A, 1987), concluíram que a terapêutica com lovastatina reduz o risco de doenças coronárias em doentes com diabetes mellitus não dependentes da insulina (NIDDM).

East, C.A. et al., "Treatment of Type 3 Hyperlipoproteinemia with Mevinolin", Metab. Clin. Exp. (USA), 1986, 35, N9. 2, 97-98 descrevem que a mevinolina reduziu as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e as de densidade baixa (LDL) num homem com hiperlipoproteinemia do Tipo 3. -3-

Sirtori, C.R. et al., "Effects of Fibrates on Serum Lipids and Atherosclerosis", Pharmac. Ther., Vol. 37, pág. 167 a 191, 1988 (G.B.), descrevem que inúmeros fibratos, nomeadamente, o bezafibrato, o ciprofi-brato, o fenofibrato, o gemfibrozil e o clofibrato, são capazes de diminuir os lipidos e reduzir as concentrações séricas de trigliceridos e do colesterol. A literatura da especialidade sugere a utilização de associações de tipos diferentes de compostos que diminuem o colesterol. Por exemplo, Brown, W.V., "Potential Use of Fenofibrate and Other Fibric Acid Derivatives in the Clinic", Am. J. Med., Nov. 27, 1987, Vol. 83 (suplemento 5B), indica na página 85 "em associação com outros compostos que diminuem as concentra ções de lipoproteínas de densidade baixa, mais especificamente como, por exemplo, sequestradores de ácidos biliares e inibidores da hidroximetilglu^ taril-co-enzima A-redutase, o fenofibrato pode actuar sobre os trigliceridos permitindo o controlo dos doentes com perturbações que dão origem a concentrações elevadas de lipoproteínas de densidade muito baixa e de lipo proteínas de densidade baixa.

Weisweiler, P., "Simvastatin and Bezafibrate Effects on Serum Lipoproteins and Lecithin Cholesterol Acyltransferase Activity in Familial Hypercholesterolemia", Eur. J. Clin. Pharmacol. 35(6), 1988, 579-584, indica que "a simvastatina foi claramente mais eficaz do que o bezafibrato na diminuição das LDL mediante a intensificação da sua metabolização ("turnover"), embora o bezafibrato actue de um modo específico sobre as VLDL e HDL o que pode ser favorável em regimes de tratamento que utilizam associações." -4

East, C. et al., em uma carta ao Editor N. Engl. J. Med., Vol. 318, P. 1, Jan. 7, 1988 página 47-48, revelam que 4 doentes após uma transplantação cardíaca foram tratados com lovastatina (2 dos quais também foram tratados com gemfibrozil) e desenvolveram rabdomiólise.

Physicians1 Desk Reference, 44 th Ed., 1990, página 1413 relata que casos graves de rabdomiólise foram relacionados com doentes tratados com lovastatina em associação quer com gemfibrozil quer com doses de ácido nicotí-nico capazes de diminuírem os lípidos. "A insuficiência renal aguda provo cada por rabdomiólise tem sido mais frequentemente observada com a associ_ ação lovastatina-gemfibrozil, tendo também sido relatada em doentes subme tidos a transplantes e tratados com lovastatina e ciclosporina." "A rabdomiólise fulminante tem sido observada logo três semanas depois do início da terapêutica com uma associação de gemfibrozil e lovastatina, podendo no entanto ser observada alguns meses depois. Por estas razões consideramos que, na maior parte dos indivíduos cujos lípidos não responderam de um modo satisfatório a ambos os compostos quando administrados individualmente, os possíveis benefícios de uma terapêutica associada com lovastatina e gemfibrozil não compensa os riscos de miopatia grave, rabd() miólise e insuficiência renal aguda. Embora se desconheça se esta inter-acção ocorre com outros fibratos para além do gemfibrozil, situações de miopatia e de rabdomiólise têm, ocasionalmente, sido relacionadas com a utilização de outros fibratos administrados individualmente, incluindo o clofibrato. Consequentemente deve evitar-se a utilização de associações da lovastina com outros fibratos."

Illingworth, D.R.; Bacon, S., Am. d. Cardiol. (60, N8. 12, 33G-42G, 1987) nos seus trabalhos "Hypolipidemic Effects of HMG Co A Reductase Inhibitors in Patients with hypercholesterolemia", descrevem a utilização de inibido-res da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A-redutase como, por exemplo, a mevastatina (compactina), a lovastatina (mevinolina), a simvastatina (sinvinolina) e a pravastatina (CS-514, eptastatina ou SQ -31000) no tratamento de hipercolesterolemia familiar. "Em doentes que não experimentam controlo adequado com inibidores da HMG-CoA-redutase pode proceder-se a um tratamento com colestiramina, colestipol, neomicina, probucol, ácido ni:o-tínico, gemfibrozil, bezafibrato, fenofibrato, ciprofibrato ou clofibrato."

Illingworth, D.R., Clin. Chem. (34, N8. 8, Suplemento, B123-B132, 1988) em um trabalho intitulado "Drug Therapy of Hypercholesterolemia", revela que os compostos disponíveis para o tratamento da hipercoles terolemia incluem a colestiramina e o colestipol, o ácido nicotínico, inibidores da HMG-CoA-redutase como, por exemplo, a lovastatina, a mevastatina, a simvas_ tatina, a pravastatina e o composto designado por SRI62320; derivados do ácido fíbrico tais como o clofibrato, o gemfibrozil, o fenofibrato, o beza^ fibrato e o ciprofibrato, o probucido, a neomicina e a d-tiroxina. "No tratamento de hipercolesterolemia grave podem utilizar-se associações de 2 ou 3 compostos com mecanismos de acção diferentes. Conclui-se que os compostos presentemente disponíveis são capazes de reduzir suficientemente o colesterol plasmático de modo a alterar o curso da aterosclerose prematura em doentes com hipercolesterolemia grave."

Em alguns casos a utilização de uma associação de compostos capazes de diminuir o colesterol pode dar origem a efeitos secundários graves. Por -6- exemplo, Norman, D. J. et al., em uma carta para o Editor, N. Engl. J.

Med., Vol. 318, Ns. 1, Jan. 7, 1988, pág. 46 e 47, revelam que em um rece-ptor de um transplante de coração recebendo lovastatina em associação com ácido nicotínico ocorreu miôlise e insuficiência renal aguda.

Marais, G. E. et al., "Rhabdomyolysis and Acute Renal Failure Induced by Combination Lovastatin and Gemfibrozil Therapy", Annals of Internai Medicine, Fev. 1, 1990, Vol. 112, NQ. 3, pág. 228-230, relatam que apenas em um doente "a rabdomiólise e a insuficiência renal aguda foram directa-mente atribuídas à inclusão de gemfibrozil na terapêutica com lovastatina. Concluímos que o gemfibrozil e a lovastatina se devem utilizar em associação mas com grande precaução." Dê acordo com a presente invenção fornece-se uma associação farmacêutica que se utiliza no tratamento da dislipidemia em indivíduos eventualmente diabéticos, associação essa qué inclui um inibidor da enzima 3-hidroxi-3--metilglutaril-co-enzima-A (HMG CoA)-reduta$e, designado por pravastatina e um derivado do ácido fíbrico. Relativamente ao derivado de ácido fíbrico a pravastatina utilizar-se-á em uma proporção, em peso, compreendida entre, aproximadamente, 0,001:1 e, aproximadamente, 1000:1, de preferência entre cerca de 0,05:1 e cerca de 100:1.

Adicionalmente, fornece-se um método de acordo com a presente invenção para o tratamento da dislipidemia em indivíduos eventualmente diabéticos, no qual se administra sistemicamente durante un período prolongado, por exarplo, por via oral ou parentérica, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêL[ tico de uma associação como se definiu antes.

Observou-se que uma associação de pravastatina e de um derivado de ácido fíbrico cujo mecanismo de acção não consiste em inibir a HMG-CoA-redutase, constitui um conceito surpreendente e único no tratamento da dislipidemia em indivíduos eventualmente diabéticos, porque proporciona uma acção anti-colesterolemica adicional superior à obtida quando se utiliza, individualmente, cada um dos componentes que constituem a associação. Para se conseguir os resultados pretendidos podem utilizar-se concentrações reduzidas da pravastatina e do derivado do ácido fíbrico, embora com efeitos secundários insignificantes.

Surpreendentemente, a associação de pravastatina e de um derivado do ácido fíbrico de acordo com a presente invenção, que é útil no tratamento da dislipidemia, é fundamentalmente mais inócua do que a associação de lovas-tatina e de derivados do ácido fíbrico. 0 termo "dislipidemia" quando utilizado na presente invenção diz respeito a hiperlipidemia mista, isto é, a situações em que se observa o colesterol elevado (LDL e colesterol total) e trigliceridos elevados. A associação de acordo com a presente invenção é particularmente eficaz no tratamento de dislipidemia em diabéticos.

Os derivados de ácido fíbrico apropriados para utilizar de acordo com a presente invenção incluem, embora não sejam os únicos, o fenofibrato, o gemfibrozil, o clofibrato, o bezafibrato, o ciprofibrato, o clinofibrato ou outros similares. -8

Preferidas são as associações de pravastatina com fenofibrato, gemfibrozil ou bezafibrato.

Na aplicação do método de acordo com a presente invenção, administra-se a associação de acordo com a mesma a mamíferos como, por exemplo, macacos, cães, gatos, ratos, o homem, etc. e como tal pode incorporar-se em uma forma de dosagem convencional para administração sistémica como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, elixir ou injectáveis. As formas de dosagem citadas antes incluirão também, eventualmente, um veículo como, por exemplo, um excipiente, um lubrificante, um tampão, um agente antibacteriano, um agente capaz de formar uma massa fecal (tal como o manitol), anti-oxi-dantes (ácido ascórbico ou bissulfito de sódio) ou outro similar. Preferem-se formas de dosagem orais, embora as formas para administração paren-térica sejam também bastante satisfatórias. A dose administrada deve ser cuidadosamente ajustada de acordo com a idade, o peso e a situação do doente, bem como com a via de administração, a forma de dosagem e a posologia e o resultado pretendido.

Assim, através da via oral, pode obter-se um resultado satisfatório admini:s trando a pravastatina nas doses utilizadas, por exemplo, para a lovasta-tina de acordo com as indicações apresentadas em Physicians'Desk Reference, por exemplo, em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 1 e 2000 mg e de preferência entre, aproximadamente, 4 e, aproximadamente, 200 mg, em associação com um derivado do ácido fíbrico em doses como as que se usam normalmente para os compostos que reduzem o colesterol, por exemplo, como indicado no Physicians' Desk Reference no caso do gemfibrizol, e do -9-

clofibrato em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente 2 mg e, aproximadamente, 7500 mg e de preferência entre, aproximadamente, 2 mg e, aproximadamente, 4000 mg, utilizando-se pravastatina e um derivado do ácido fíbrico, em associação, na mesma forma de dosagem oral ou em formas de dosagem separadas que são ingeridas simultaneamente.

Uma forma de dosagem oral preferida como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, incluirá a pravastatina em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente 0,1 e, aproximadamente, 100 mg, de preferência entre, apro ximadamente, 5 e, aproximadamente, 80 mg e mais preferivelmente entre, aproximadamente, 10 e, aproximadamente, 40 mg e um derivado do ácido fíbrico em uma quantidade compreendida entre cerca de 2 e cerca de 3000 mg, de preferência entre, aproximadamente, 2 e, aproximadamente, 2000 mg. A composição descrita antes pode administrar-se nas formas de dosagem também descritas antes em uma dose única ou em doses múltiplas, uma a quatro vezes por dia. Pode ser aconselhável iniciar o tratamento de um doente com uma associação de doses baixas e aumentar gradualmente até à administração de doses altas.

Podem preparar-se comprimidos de dimensões diferentes, como, por exemplo, de aproximadamente 2 a 2000 mg de peso total, contendo uma ou ambas as substâncias activas nas quantidades citadas antes, representando o peso restante im veículo aceitável sob o ponto de vista fisiológico constituído por outros matérias aceitáveis em farmácia. Estes comprimidos podem, evidentemente, ser ranhuras para se obterem doses fraccionadas. A formulação das cápsulas de gelatina pode ser similar. -10-

As fórmulas líquidas podem preparar-se também dissolvendo ou suspendendo uma ou ambas as substâncias activas em um veículo líquido convencional aceitável para administração farmacêutica bem como para fornecer a dose pretendida em uma a quatro colheres de chá.

Estas formas de dosagem podem administrar-se ao doente uma a quatro vezes por dia.

De acordo com uma outra modificação para regular perfeitamente a posologia, as substâncias activas podem administrar-se separadamente em unidades de dosagem individual mas simultaneamente ou em períodos cuidadosamente coordenados. Uma vez atingidas as concentrações sanguíneas e conseguida a sua manutenção mediante uma administração regular, alcança-se o mesmo resultado devido à presença simultânea das duas substâncias. As substâncias respectivas podem formular-se individualmente em formas de dosagem unitárias separadas de um modo similar ao descrito antes.

As associações fixas de pravastatina e de derivados de ácido fíbrico são mais práticas e são as preferidas, especialmente sob a forma de cápsulas ou de comprimidos para administração oral.

Na formulação de composições farmacêuticas misturam-se as substâncias activas, nas quantidades descritas antes e de acordo com tecnologia farmacêutica convencional, com um veículo, um excipiente, um agente aglutinante, um agente conservante, um estabilizante, um aromatizante, etc., aceitável sob o ponto de vista fisiológico, de acordo com o tipo particular de forma de dosagem unitária. -11-

Exemplos de adjuvantes que se podem incorporar em comprimidos são os seguintes: um agente aglutinante como, por exemplo, a goma tragacanta, a acácia, o amido de milho ou a gelatina; um excipiente como, por exemplo, o fosfato di-cálcico ou a celulose; um agente de desagregação tal como o amido de milho, o amido de batata, o ácido algínico ou outro similar; um lubrificante como, por exemplo, o ácido esteárico ou o estearato de magnésio; um agente edulcorante tal como a sacarose, o aspartame, a lactose ou a sacarina; um agente aromatizante como, por exemplo, laranja, hortelã--pimenta, gaultério ou cereja. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula pode conter adicionalmente aos ingredientes do tipo citado antes um veículo líquido tal como um óleo gordo. Outros materiais diversos podem estar presentes como revestimentos ou, mesmo, para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos ou as cápsulas podem ser revestidos com shellac ou açúcar ou ambos os produtos. Um xarope ou um elixir pode conter o composto activo, água, álcool ou outra substância similar como veículo, glicerol como agente solubilizante, sacarose como agente edulcorante, metil- e propilparabenos como agentes conservantes, um corante e um agente aromatizante como, por exemplo, cereja ou laranja.

Algumas das substâncias activas descritas antes formam sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico tais como sais de metais alcalinos e outros sais alcalinos comuns ou sais de adição de ácido, etc., geralmente conhecidos.

As referências aos compostos básicos incluem, consequentemente, sais comuns conhecidos por serem fundamentalmente equivalentes aos compostos que lhes deram origem. -12-

As formulações tal como se descreveram antes administrar-se-ão durante um período prolongado, isto é, enquanto se observar dislipidemia ou os sintomas prosseguirem. Podem também administrar-se formas de libertação controlada que cedem as quantidades pretendidas bi-semanalmente, semanalmente, mensalmente ou durante períodos equivalentes. Para conseguir resultados positivos mínimos impõerse um período de administração de, pelo menos, uma a duas semanas.

Os Exemplos seguintes representam aspectos preferidos de acordo com a presente invenção. Todas as temperaturas são apresentadas em graus centígrados a não ser que seja fornecida outra informação e todas as dimensões das redes estão de acordo com U.S. Standard ASTME.

Exemplo 1

Uma formulação de pravastatina sob a forma de comprimidos com a composição seguinte preparou-se de acordo com a técnica que imediatamente se descreve.

Partes em Peso 7 67 20 2 1 3

Componente

Pravastatina

Lactose

Celulose microcristalina Croscarmellose sódio Estearato de magnésio Oxido de magnésio

Utilizando um misturador apropriado misturam-se, simultaneamente, durante 2 a 10 minutos a pravastatina, o óxido de magnésio e uma fracção (30%) da -13-

lactose. Passou-se a mistura resultante através de uma rede com uma malha de dimensão ne. 12 a nQ. 40. Adicionaram-se a celulose microcristalina, o croscarmellose sódio e a lactose restante e agitou-se a mistura durante 2 a 10 minutos. Adicionou-se depois o estearato de magnésio e continuou-se a agitação durante 1 a 3 minutos.

Comprimiu-se depois a mistura homogénea resultante obtendo-se comprimidos de 5, 10, 20 ou 40 mg de pravastatina.

Utilizando técnicas convencionais prepararam-se comprimidos de fenofibrato a 250 mg contendo ainda os componentes seguintes: amido de milho, etilcehj lose, glicerina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose 2910, óxido de ferro, lactose, estearato de magnésio, celulose microcristalina, polissorbato 80, talco e dióxido de titâneo.

Estes comprimidos de pravastatina e de fenofibrato podem administrar-se simultâneamente, de acordo com as indicações da presente invenção para tratar dislipidemia em doentes diabéticos e não diabéticos. Adicionalmente podem reduzir-se a pó os comprimidos de pravastatina e de fenofibrato e administrarem-se simultâneamente acondicionados em uma cápsula única.

Exemplo 2

Utilizando técnicas farmacêuticas convencionais preparam-se comprimidos de pravastatina contendo 20 mg do princípio activo e componentes inertes como os utilizados em comprimidos de lovastatina, designadamente a celulose, um corante, a lactose, o estearato de magnésio, o amido e o hidroxianisol -14-

butilado como agente conservante como aparece descrito em PDR de 1990.

Os comprimidos de pravastatina podem utilizar-se em associação com comprimidos de gemfibrozil contendo 300 mg de gemfibrozil e ingredientes inacti-vos como aparece descrito em PDR de 1990, em formas de dosagem separadas ou associadas para tratar a dislipidemia em doentes não diabéticos bem como em doentes diabéticos de acordo com a presente invenção.

Exemplo 3

Os comprimidos de pravastatina descritos nos Exemplos 1 e 2, respectiva-mente, podem utilizar-se em associação com comprimidos de clofibrato contendo 500 mg de clofibrato e componentes inactivos como aparece descrito em PDR de 1990. A pravastatina e o clofibrato podem utilizar-se em formas de dosagem separadas ou associadas em uma única cápsula para tratar a disli-pidemia em doentes eventualmente diabéticos de acordo com a presente invenção.

Exemplos 4 a 6

Utilizando as técnicas descritas nos Exemplos 1 a 3 podem preparar-se também associações de pravastatina e de ciprofibrato e de bezafibrato e de clinofibrato para utilização no tratamento da dislipidemia em doentes eventualmente diabéticos.

Claims

-15 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de composições farmacêuticas antidislipidé-micas de pravastatina e de um derivado do ácido fíbrico que se administram em associação, caracterizado pelo facto de se misturarem quantidades eficji zes de cada um dos princípios activos, a pravastatina, um inibidor da 3-lú droxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG Co A)-redutase, e um derivado do ácido fíbrico, compreendidas, respectivamente, entre 1 e 2000 mg e 2 e 7500 mg, com um veículo aceitável em farmácia para se obter(em) uma forma farmacêutica única ou formas farmacêuticas separadas que se administram simultâneamente.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como derivado do ácido fíbrico o gemfibrozil, o fenofibrato, o clofibrato, o bezafibrato, o ciprofibrato ou o clinofibrato.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como derivado do ácido fíbrico o fenofibrato, o gemfibrozil ou o bezafibrato.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar a pravastatina em uma proporção, em peso, relativamente ao derivado do ácido fíbrico compreendida entre cerca de 0,001:1 e cerca de 1000:1.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como derivado do ácido fíbrico o fenofibrato. -16-
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como derivado do ácido fíbrico o gemfibrozil.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como derivado do ácido fíbrico o bezafibrato.
8. Método para o tratamento da dislipidemia, caracterizado pelo facto de se administrar a um doente, eventualmente diabético, quantidades eficazes sob o ponto de vista terapêutico de pravastatina e de um derivado do ácido fíbrico como, por exemplo, gemfibrozil, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato ou clinofibrato, acondicionadas em uma forma farmacêutica única ou em formas farmacêuticas separadas que se administram em associação. xxxxxxxxxxxxxxxxxxx Lisboa, 30 de Abril de 1991

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