ES2352189T3 - Composición farmacéutica que contiene una combinación de ppar-alfa, pravastatina y glicérido poliglicolado. - Google Patents

Composición farmacéutica que contiene una combinación de ppar-alfa, pravastatina y glicérido poliglicolado. Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica útil para la administración a un mamífero, comprendiendo dicha composición una cantidad eficaz de por lo menos un agente activado proliferador de peroxisoma (PPAR&945;), y de pravastatina y por lo menos un glicérido poliglicolado que presenta un balance de HLB superior a 10.

Description



-1
Composición farmacéutica oral que contiene, en la misma forma farmacéutica, cantidades eficaces de pravastatina y de un PPARα, especialmente fenofibrato. Se describe además la utilización de algunos ingredientes inactivos que permiten mejorar la disolución y/o la biodisponibilidad de los fármacos de dicha composición.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La hipercolesterolemia desempeña una función crucial en el desarrollo de las enfermedades de ateroesclerosis en general y de la cardiopatía coronaria en particular. El riesgo de la evolución del proceso de ateroesclerosis a cardiopatías coronarias aumenta progresivamente al aumentar las concentraciones de colesterol total en el suero o de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) tanto a nivel individual como de la población.
Los inhibidores de HMG-CoA reductasa son inhibidores reversibles de la enzima microsómica HMG-CoA reductasa que convierten HMG-CoA en mevalonato. Esta es una etapa inicial limitativa de la velocidad en la biosíntesis del colesterol. La inhibición de la HMG-CoA reductasa por inhibidores de HMG-CoA reductasa disminuye la biosíntesis de colesterol intracelular, que a continuación conduce a la producción regulada por aumento transcripcionalmente de HMG-CoA reductasa microsómica en los receptores de LDL de la superficie celular.
Posteriormente, se proporciona colesterol adicional a la célula por síntesis de nuevo y por absorción mediada por el receptor de LDL-colesterol de la sangre. Esto reanuda la homeostasis del colesterol intracelular en tejidos extrahepáticos, pero tiene poco efecto sobre el balance global del colesterol (Clin. Pharmacokinet. mayo de 1997, 32 (5), 403-425).
Los principales inhibidores de HMG-CoA reductasa utilizados en los productos terapéuticos son: pravastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina. simvastatina, lovastatina y pravastatina proceden de hongos (14, 15), el inhibidor de simvastatina reductasa es un análogo de 2,2-dimetil-butirato de lovastatina clínicamente modificado.
Los fibratos son fármacos hipolipidémicos antiguos con efectos pleiotrópicos sobre el metabolismo de los lípidos. Sus mecanismos moleculares íntimos de actuación han resultado un misterio durante mucho tiempo. Recientemente, se ha demostrado que el efecto farmacológico de los fibratos depende de su enlace al “receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas” (PPAR alfa). El enlace de los fibratos al PPAR provoca la activación de la inhibición de múltiples genes implicados en el metabolismo de los lípidos mediante el enlace del PPAR alfa activado al “elemento de respuesta de proliferador de peroxisomas” (PPRE) situado en los activadores génicos. Además, se demostró recientemente que los fibratos son potentes moléculas antiinflamatorias mediante una modificación indirecta de la actividad del factor kappa B nuclear.
El fenofibrato o éster isopropílico de P-(4-clorobenzoil)-fenoxi isobutirato es útil en el tratamiento de pacientes adultos con grandes aumentos de concentraciones de triglicéridos en el suero y/o de concentraciones de colesterol. La dosis diaria habitual es de 100 a 300 mg que se administran en dos o tres dosis. El fenofibrato se absorbe como ácido fenofíbrico que es responsable de la actividad farmacológica. El ácido fenofíbrico resultante de la hidrólisis del fenofibrato está extensamente unido a la albúmina del plasma. La vida media en el plasma es de aproximadamente 20 horas. El ácido fenofíbrico se excreta predominantemente en la orina, principalmente como conjugado de glucuronida, pero también como forma reducida del ácido fenofíbrico y sus glucuronidas.
Se ha demostrado que la combinación de un inhibidor de HMG-CoA reductasa y fenofibrato (administrada en dos formas galénicas por separado) era mejor tolerada y tan eficaz como una dosis mayor del derivado del inhibidor de HMG-CoA reductasa. El principal inconveniente de esta doble administración es que complica la posología para los pacientes y por consiguiente aumenta el riesgo de errores u omisiones en la toma de fármacos. La observancia por el paciente además disminuye.
Por consiguiente, resulta todavía necesario para los pacientes que padecen hipercolesterolemia y/o lipidemia disponer de una forma galénica que contenga cantidades eficaces de por lo menos un inhibidor de HMG-CoA reductasa y de fenofibrato y que permita obtener una buena biodisponibilidad de ambos fármacos.
Algunas patentes que describen la asociación de agentes hipolipidemiantes están ya descritas. Por ejemplo, la patente US nº 6.180.660 describe procedimientos para prevenir o reducir el riesgo de una primera aparición de un episodio cardiovascular utilizando un inhibidor de HMG-CoA reductasa solo o en combinación con otro agente alterador de lípidos. Los pacientes que han de tratarse son los que presentan una concentración media de colesterol total en el suero, una concentración media a ligeramente elevada de colesterol lipoproteína de baja densidad en el suero y una concentración media inferior de colesterol lipoproteína de alta densidad en el suero, sin antecedentes de enfermedad coronaria clínicamente evidente.
La patente US nº 6.264.938 se refiere a procedimientos para tratar la hipercolesterolemia y la ateroesclerosis, y que reducen el colesterol en el suero en un mamífero. Los procedimientos de la invención comprenden administrar a un mamífero una primera cantidad de un compuesto secuestrante de ácido biliar que es un polímero de polidialilamina insustituido y una segunda cantidad de un compuesto inhibidor de HMG-CoA reductasa. Las primera y segunda cantidades en conjunto comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de la hipercolesterolemia y la ateroesclerosis, y para reducir el colesterol.
Las composiciones farmacéuticas de un derivado de ácido fíbrico asociado a una HMG-CoA reductasa son conocidas y están descritas, por ejemplo, en las solicitudes de patentes europeas EP 0 455 042 y EP 0 475 148, y las publicaciones R.L.B. Ellen, R. McPherson, American Journal of Cardiology, Vol. 81, nº 4A, 1998, páginas. 60B-65B y M. Farnier, S. Dejager, American Journal of Cardiology, Vol. 85, nº 1, 2000, páginas 53-57.
El documento WO 01/37831 describe una combinación farmacéutica por separado en un blíster corriente de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un derivado del ácido fíbrico útil en el tratamiento en diferentes maneras de dislipidemia de diabéticos y no diabéticos.
Una publicación, Pan, W.J. et al., J. Clin. Pharmacol, 2000, 40, 316-323, describe una composición que comprende pravastatina y fenofibrato, y el estudio farmacocinético en el que la biodisponibilidad de la pravastatina se comparó entre la forma de pravastatina sola y la asociada al fenofibrato.
La solicitud internacional WO 00/37078 describe una composición farmacéutica que comprende una combinación de fenofibrato y cerivastatina. La solicitud da a conocer además la adición a la composición de un derivado de glicerol como solubilizador o un glicérido como vehículo líquido.
La patente US nº 5.545.628 describe una composición farmacéutica oral ventajosa que contiene fenofibrato y diglicéridos poliglicolados mientras que la patente PCT/BE 01/00098 describe una composición farmacéutica oral semisólida ventajosa que
contiene una HMG-CoA reductasa.
No está descrita una composición farmacéutica oral semisólida que contiene, en la misma forma farmacéutica, una combinación de una cantidad eficaz de pravastatina junto con una cantidad eficaz de un agente de PPARα, especialmente fenofibrato.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral, que contiene una combinación de cantidades eficaces de pravastatina tal como un derivado del inhibidor de HMG-CoA reductasa y de un agente PPARα, especialmente fenofibrato en la misma forma galénica, lo que permite obtener una gran biodisponibilidad de todos los fármacos. La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Un objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer una forma farmacéutica que contiene agente PPARα, especialmente fenofibrato, pravastatina como inhibidor de HMG-CoA reductasa de la familia de las estatinas, y por lo menos un glicérido poliglicolado con un balance de HLB superior a 10.
Otro objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer una forma de dosificación farmacéutica que contiene agente PPARα, especialmente fenofibrato, y pravastatina y por lo menos un glicérido poliglicolado con un balance de HLB superior a 10 contenido en una cápsula o un comprimido.
Otro objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer una forma de dosificación farmacéutica que contiene agente PPARα, especialmente fenofibrato, y pravastatina y por lo menos un glicérido poliglicolado con un balance de HLB superior a 10 con biodisponibilidad aumentada para ambos agentes de PPARα, especialmente fenofibrato, y pravastatina.
Además un objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer una forma farmacéutica que contiene agente PPARα, especialmente fenofibrato, y pravastatina y por lo menos un glicérido poliglicolado que tiene un balance de HLB superior a 10 por lo menos al del agente PPARα, especialmente fenofibrato, tiene una biodisponibilidad aumentada.
Además un objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer una forma farmacéutica que contiene agente PPARα, especialmente fenofibrato, y pravastatina y por lo menos un glicérido poliglicolado con un balance de HLB superior a 10 por lo menos al de pravastatina tiene una biodisponibilidad aumentada.
La formulación contiene por lo menos un glicérido poliglicolado (HLB > 10). La formulación contiene ventajosamente uno o más agente(s) estabilizante(s), por ejemplo, uno o más agente(s) antioxidante(s) o conservante(s) o una combinación de ambos agentes conservantes y antioxidantes.
Según la invención, un composición farmacéutica útil para la administración a un mamífero comprende en una misma forma farmacéutica una cantidad eficaz de por lo menos un agente activado proliferador de peroxisoma (PPARα), una cantidad eficaz de pravastatina y por lo menos un glicérido poliglicolado con un balance de HLB superior a
10.
Preferentemente, la composición comprende por lo menos un agente activado proliferador de peroxisoma (PPARα) bajo la forma de una composición semisólida (que contiene por lo menos un glicérido poliglicolado con un balance de HLB superior a 10) y pravastatina bajo la forma de un comprimido recubierto, estando tanto la forma semisólida como el comprimido rellenos en una única cápsula farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, la composición comprende además por lo menos un agente disgregador hidrófilo. Los ejemplos de agentes disgregadores son el almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica, crospovidona, almidón, dióxido de silicio coloidal u otro agente disgregador farmacéuticamente aceptado y combinaciones de los mismos, resultando preferido el almidón glicolato sódico.
En la composición de la invención, el agente PPARα es ventajosamente un compuesto de la familia del fibrato, preferentemente un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por fenofibrato, ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil, bezafibrato y combinaciones de los mismos. Especialmente el agente PPARα, es el fenofibrato.
La composición farmacéutica de la invención está preferentemente en una forma adecuada para la administración oral de los agentes activos. El glicérido poliglucolisado tiene un balance de HLB superior a 10, preferentemente superior a 11, más preferentemente superior a 12. Según una forma de realización, el punto de fusión de dicha composición es inferior a 90ºC, preferentemente inferior a 80ºC, aun más preferentemente inferior a 70ºC.
La composición farmacéutica de la invención contiene ventajosamente uno o más
agente(s) antioxidante(s) y/o conservante(s), tal como un derivado de la vitamina E y/o un derivado de metoxifenol y/o una combinación de los mismos.
La composición farmacéutica de la invención contiene ventajosamente un agente humidificante.
La composición de la invención contiene además ventajosamente un polietilenglicol
o una mezcla de polietilenglicol de diferente masa molecular; y/o un estabilizante de suspensión, tal como un derivado de celulosa, hidropropilcelulosa.
La composición de la invención está adaptada para la administración de una cantidad específica de agente activo por dosis. Ventajosamente, la cantidad de PPARα, preferentemente fenofibrato, por dosis está comprendida entre 30 y 400 mg, mientras que la cantidad de estatina por dosis está comprendida entre 5 y 100 mg, siendo la cantidad de estatina por dosis preferentemente inferior a la cantidad de PPARα por dosis, aún más preferentemente está comprendida 0,01 y 0,5 veces la cantidad de PPARα por dosis.
La composición de la invención está rellena, por ejemplo, en cápsulas de gelatina duras, cápsulas de hipromelosa o en otras cápsulas farmacéuticamente aceptables.
Según un detalle preferido de la composición, la composición es con la condición de que el PPARα, preferentemente fenofibrato, no esté micronizado conjuntamente, y/o, preferentemente, y, con la condición de que la estatina no esté micronizada conjuntamente. Según las formas de realización preferidas, la relación en peso de agente PPAR + estatina/agente disgregador hidrófilo está comprendida entre 100 y 0,1, ventajosamente entre 50 y 2, preferentemente entre 40 y 4, más preferentemente entre 6 y 25, tal como 8, 10, 12, 14, etc.
Según otro detalle de una forma de realización preferida, la relación en peso de agente PPAR + estatina/glicérido(s) poliglicolado(s) está comprendida entre 10 y 0,1, ventajosamente entre 5 y 0,2, preferentemente inferior a 1, más preferentemente entre 0,8 y 0,3, tal como aproximadamente 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4.
La composición farmacéutica de la invención comprende pravastatina. La composición puede contener además, por lo menos otro derivado del inhibidor de HMG-CoA reductasa de la familia de la estatina seleccionado de entre el grupo constituido por simvastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina, simvastatina, lovastatina y pravastatina y mezclas de las mismas.
La composición farmacéutica de la invención contiene ventajosamente además un
derivado de polietilenglicol (PEG). La cantidad de PEG esta ventajosamente comprendida
entre 0,2 y 5 veces la cantidad de estatina presente en la composición, preferentemente entre 0,5 y 2 veces la cantidad de estatina presente en la composición.
Según una forma de realización específica, la composición contiene uno o más agente(s) antioxidante(s) y/o conservante(s), un derivado de polietileno y un agente humectante hidrófilo.
La composición semisólida puede ser una suspensión, una emulsión o una microemulsión. La pravastatina y el derivado del ácido fíbrico pueden estar disueltos parcial o totalmente en la matriz semisólida formada por los excipientes.
Las ventajas de las formulaciones semisólidas son múltiples para la pravastatina: protección del ingrediente activo del aire y la humedad, posibilidad de aumentar la velocidad de disolución de la molécula y por consiguiente de biodisponibilidad, disminución del riesgo de contaminación de operador, disminución del riesgo de contaminación cruzada, ninguna posibilidad de desmezclado bajo el efecto de mezclado con vibraciones durante el proceso de fabricación, facilidad del proceso de producción. La elección de la naturaleza de la formulación desde luego influyó en la estabilidad de la forma farmacéutica y en la biodisponibilidad del fármaco contenido en ella. Generalmente, se consigue una biodisponibilidad máxima preparando y manteniendo el fármaco en estado amorfo/disuelto en dispersión sólida o en una formulación a base de lípidos. Para estos sistemas, la barrera que se está evitando el “lavado” del compuesto de la solución en gran medida en forma cristalina insoluble durante la etapa de disolución/liberación in vivo.
Estos sistemas pueden constar de sistemas de administración de fármacos en suspensión, emulsión, microemulsión, autoemulsión (SEDDS) o sistemas de administración de fármacos de microemulsión autoemulsionante (SMEDDS).
Las microemulsiones tienen la ventaja añadida sobre las suspensiones, tales como las emulsiones y dispersiones, ya que termodinámicamente son más estables, pueden prepararse con poco aporte de energía y tienen generalmente un período de conservación generalmente más largo.
La formación de microemulsiones aceite en agua (O/W) y agua en aceite (W/O) normalmente conlleva una combinación de 3 a 5 compuestos básicos, es decir, aceite, tensoactivo, cotensoactivo, agua y electrolitos. El reto consiste en seleccionar un aceite o aceites de aplicación específica y tensoactivo(s) que sean aceptables desde una perspectiva toxicológica y que permitan obtener una gran biodisponibilidad del fármaco.
La evaluación de la calidad de las formulaciones a base de lípidos semisólidos es completamente difícil ya que la prueba de disolución in vitro es de pequeña ayuda. De hecho, la correlación in vitro/in vivo entre la disolución y la biodisponibilidad es muy escasa para este tipo de formulación. Otras herramientas analíticas estás disponibles para que el formulador trate de predecir la biodisponibilidad in vivo de la isotretinoína de varias formulaciones como el modelo de células CACO-2, la evaluación del porcentaje de fármaco disuelto en la formulación, la calorimetría por exploración diferencial, microscopia, …
No obstante, ninguna de ellas presenta una garantía de correlación in vitro/in vivo y últimamente solo los estudios de farmacocinética en pacientes humanos son fiables para evaluar la biodisponibilidad del fármaco.
Ventajosamente, el punto de fusión de la composición final será inferior a 80ºC, preferentemente inferior a 60ºC.
Ventajosamente, puede añadirse un emulsionante (por ejemplo, monoglicéridos destilados, Myverol®, Gilco, US) a la formulación para aumentar la disolución del inhibidor HMG-CoA reductasa.
Ventajosamente, la composición farmacéutica oral puede contener un agente disolvente. El agente disolvente es ventajosamente agua y HCl soluble. Un ejemplo de este tipo de disolvente es el éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol®, Gattefossé).
También ventajosa para la estabilidad y la biodisponibilidad de la composición es la adición de un agente antioxidante tal como un derivado de tocoferol como Tocoferol (vitamina E), el acetato de tocoferol, la vitamina E TPGS o un derivado de metilfenol como butilhidroxianisol (BHA) o butilhidroxitolueno (BHT).
La adición de un polímero capaz de controlar la recristalización del ingrediente activo, puede ser también útil cuando el ingrediente activo no está completamente disuelto en la matriz semisólida.
La función del polímero es (i) estabilizar la formulación semisólida aumentando la viscosidad de la composición y (ii) evitar el crecimiento de partículas de ingrediente activo que no están disueltas (o formadas durante el enfriamiento de la composición) formando una matriz en la composición semisólida.
Los ejemplos de dichos agentes son los derivados de la celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hipromelosa y metil-celulosa.
Un agente humectante puede añadirse ventajosamente a dicha composición
cuando se necesita una liberación muy rápida. Los ejemplos de dichos agentes son
croscarmelosa Na, carboximetilcelulosa Na o povidona reticulada. El efecto del agente humectante es muy dependiente de la naturaleza del ingrediente activo y de la naturaleza de la matriz semisólida.
Procedimiento para la preparación de dicha composición farmacéutica. 5 Una de las ventajas de la invención se refiere a la facilidad del proceso de preparación del la medicación y la rapidez y facilidad de la composición farmacéutica.
En resumen, los ingredientes activos se utilizan fundidos conjuntamente. En un
depósito adecuado el ingrediente activo se añade a la masa fundida y una vez la masa de
solución es homogénea, el fundido se rellena en cápsulas farmacéuticamente aceptables,
10 por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o cápsulas de hipromelosa. Las cápsulas se enfrían a continuación y después se envasan adecuadamente.
EJEMPLOS DE FORMULACIONES
15 EJEMPLO 1
Ingrediente
mg/cápsula
formulación semisólida
Fenofibrato
160
Hidropropilcelulosa
95
Gelucire 44/14®
350
PEG 6000
60
comprimido sin recubrir
Pravastatina
12,5
Manitol
70
Lactosa
15
Celulosa microcristalina
11,5
Almidón glucolato sódico
9
Butilhidroxianisol
0,01
Estearato de magnesio
2
Recubrimiento del comprimido
Etanol absoluto
36,46
Povidona
7,29
Talco
3,64
Triacetina
0,607
por cápsula
El Ejemplo 1 anterior describe una composición que comprende la presente invención en la que el fenofibrato está formulado como una formulación semisólida y la 20 pravastatina como una formulación de comprimidos recubierto, estando cargadas las formulaciones con fenofibrato y pravastatina como una sola composición en una sola
cápsula de gelatina dura.
EJEMPLO 2
Ingrediente
mg/cápsula
F7
F8 F9
pravastatina Fenofibrato Gelucire 44/14® PEG 6000 Vit E TPGS Almidón glucolato sódico Lactosa Butilhidroxianisol Hidroxipropilcelulosa
30 160 350 20 30 20 -0,08 - 40 200 300 20 20 10 10 0,08 - 25 160 300 30 30 20 -0,08 100
5
En la presente memoria, la expresión “biodisponibilidad mejorada” se refiere a la biodisponibilidad humana del fármaco o fármacos en seres humanos. La biodisponibilidad de un fármaco se define como la velocidad y la medida en que la sustancia activa o el resto activo es absorbido de una forma farmacéutica y se convierte
10 en activa en el punto de actuación. La biodisponibilidad se cuantifica esencialmente por el área bajo la curva de concentración de plasma (AUC) y la concentración máxima en el plasma (Cmax). Por consiguiente, una forma mejorada de la invención presenta una biodisponibilidad mayor (AUC y/o Cmax), preferentemente una biodisponibilidad significativamente mayor que la referencia, es decir, la forma de fenofibrato realmente
15 comercializada o/y la forma de pravastatina realmente comercializada, tomado el fármaco por vía oral a la misma dosis. La forma preferida de la invención presenta una biodisponibilidad mayor (AUC y/o Cmax), preferentemente una biodisponibilidad significativamente mayor que las referencias que son respectivamente la forma realmente comercializada de fenofibrato y la forma realmente comercializada de pravastatina,
20 cuando los productos se toman por vía oral a la misma dosis. La biodisponibilidad mejorada es por ejemplo mejorada en por lo menos 10%, ventajosamente en por lo menos 15%, preferentemente en por lo menos 20% con respecto a la biodisponibilidad de la referencia.
Las composiciones de varias formulaciones F7 a F9 del Ejemplo 2 se han repetido, 25 con la excepción de que el fenofibrato ha sido sustituido por ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil, bezafibrato, una combinación de bezafibrato (50%) y fenofibrato (50%).

Claims (27)

1.
Composición farmacéutica útil para la administración a un mamífero, comprendiendo dicha composición una cantidad eficaz de por lo menos un agente activado proliferador de peroxisoma (PPARα), y de pravastatina y por lo menos un glicérido poliglicolado que presenta un balance de HLB superior a 10.
2.
Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente PPARα está contenido en un vehículo semisólido que contiene por lo menos un glicérido poliglicolado que presenta un balance de HLB superior a 10 y la pravastatina está formulada como un comprimido, estando rellenas ambas formulaciones de la molécula en una única cápsula farmacéuticamente aceptable.
3.
Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente PPARα está contenido en un vehículo semisólido que contiene por lo menos un glicérido poliglicolado que presenta un balance de HLB superior a 10 y la pravastatina está formulada como un comprimido recubierto, estando rellenas ambas formulaciones de la molécula en una única cápsula farmacéuticamente aceptable.
4.
Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende por lo menos un agente disgregador hidrófilo.
5.
Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el PPARα es un compuesto de la familia fibrato, preferentemente un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por fenofibrato, ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil, bezafibrato y combinaciones de los mismos.
6.
Composición según la reivindicación 1, en la que el agente PPARα es el fenofibrato.
7.
Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha composición farmacéutica debe administrarse por vía oral.
8.
Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el glicérido poliglicolado presenta un balance de HLB superior a 11, aún más preferentemente superior a 12.
9.
Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el punto de fusión de dicha composición es inferior a 90ºC, preferentemente inferior a 80ºC, aún más preferentemente inferior a 70ºC.
10.
Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que contiene uno o más agente(s) antioxidante(s) y/o conservante(s).
11.
Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que el agente antioxidante y/o conservante es un derivado de la vitamina E.
12.
Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que el agente antioxidante y/o conservante es un derivado del metoxifenol.
13.
Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que una combinación de un derivado de la vitamina E y un derivado del metoxifenol se utiliza como agente antioxidante y/o conservante.
14.
Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición contiene un agente humectante.
15.
Composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el agente disgregador es el almidón glicolato sódico.
16.
Composición según la reivindicación 4, en la que el agente disgregador es croscarmelosa sódica, crospovidona, almidón, dióxido de silicio coloidal u otro agente disgregador farmacéuticamente aceptado.
17. Composición según la reivindicación 1 que contiene además un polietilenglicol
o una mezcla de polietilenglicol con diferente masa molecular.
18.
Composición según la reivindicación 1, en la que se añade un estabilizante de suspensión en la composición.
19.
Composición según la reivindicación 18, en la que el estabilizante de la suspensión es un derivado de la celulosa.
20.
Composición según la reivindicación 18, en la que el estabilizante de la suspensión es la hidropropilcelulosa.
21.
Composición según la reivindicación 1, en la que la cantidad de PPARα, preferentemente fenofibrato, por dosis está comprendida entre 30 y 400 mg, mientras que la cantidad de pravastatina por dosis está comprendida entre 5 y 100 mg, siendo la cantidad de pravastatina por dosis preferentemente inferior a la cantidad de PPARα por dosis, aún más preferentemente está comprendida 0,01 y 0,5 veces la cantidad de PPARα por dosis.
22.
Composición según la reivindicación 1, en la que la composición se rellena en cápsulas de gelatina duras, cápsulas de hipromelosa o en otras cápsulas farmacéuticamente aceptables.
23.
Composición según la reivindicación 1, en la que el PPARα, preferentemente fenofibrato y/o pravastatina no están micronizados conjuntamente.
24.
Composición según la reivindicación 1, en la que la relación en peso (PPARα + pravastatina)/agente disgregador hidrófilo está comprendida entre 100 y 0,1, ventajosamente entre 50 y 2, preferentemente entre 40 y 4, más preferentemente entre 6 y 25.
25.
Composición según la reivindicación 2, en la que la relación en peso (PPARα + pravastatina)/glicérido(s) poliglicolado(s) está comprendida entre 10 y 0,1, ventajosamente entre 5 y 0,2, preferentemente inferior a 1, más preferentemente entre 0,8 y 0,3.
26.
Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición contiene además un derivado de polietilenglicol.
27. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición
5 contiene uno o más agente(s) antioxidante(s) y/o conservante(s), un derivado de polietileno y un agente humectante hidrófilo.
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