PT97710B - Processo para a preparacao de novos derivados da amino-piperidina,da amino-pirrolidina e de amino-per-hidroazepina - Google Patents
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Description
-1ADIR ET COMPAGNIE
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DA AMINO-PIPERIDINA, DA AMINO-PIRROLIDINA E DA AMINO-PER-HIDROAZEPINA
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados da amino-piperidina, da amino-pirrolidina e da amino-per-hidroazepina.
Alguns derivados da 4-benzoílamino-1-cicloalcenilmetil-piperidina tendo actividades antagonistas da dopamina e estimulantes dos receptores da serotonina estão descritos no pedido de patente de invenção francesa FR-2.369.263. As patentes de invenção europeias EP-160.422, EP-256.798 e EP-277.794 descrevem N-aril-N-(4-piperidil)-amidas tendo propriedades analgésicas, anestésicas e sedativas.
A patente de invenção francesa FR-2.370.731 descreve amidas derivadas da piperidina tendo a capacidade de neutralizar os efeitos da dopamina ou dos agentes dopaminérgicos.
Certas amidas, derivadas da piridina, tetra-hidropiridina e piperidina tendo actividades hipotensivas, anti-inflamatórias e analgésicas sao descritas na patente de invenção britânica GB-1.410.783 e certas N-aril-N-piperidil-arilacetamidas
-2tendo propriedades antiarrítmicas são descritas no pedido de patente de invenção francesa FR-2.325.377.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção distinguem-se de outros derivados da piperidina, da pirrolidina e da per-hidroazepina, descritos na literatura, pelas suas estruturas originais e as suas propriedades farmacológicas. Os ensaios farmacológicos demonstraram que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são antagonistas dos receptores 5-HT^. Alguns deles apresentam igualmente uma boa afinidade para o receptor sigma. Os derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção podem, por conseguinte, ser úteis no tratamento da dor, do stress, da enxaqueca, da ansiedade, da depressão e da esquizofrenia.
A presente invenção diz mais particularmente respeito a um processo para a preparação de derivados de fórmula geral (CH?)
2'n /1 (CH2)p - M \
C -W r2 na qual:
- m representa o número zero, 1, 2, 3 ou 4, (I)
-3n e ρ representam, cada um, o número zero, 1 ou 2,
W representa um átomo de oxigénio, um radical -NH-, ou uma ligação simples,
R representa um radical 1,2-di-hidro-2-oxo-1-fenil-1,8-naftirin-3-ilo de fórmula geral
(na qual e R^ iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo, ou um radical alquilo ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alquilo poli-halogenado com 1 a 6 átomos de carbono ou alquiltro com 1 a 6 átomos de carbono, e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi), um radical benzociclobuten-1-ilo de fórmula geral
Il
ΊΟ (Β) um radical indanilo de fórmula geral
(C) um radical 2,3-di-hidro-2-benzofuranilo de fórmula geral
ou um radical 4-oxo-4H-2-cromenilo de fórmula geral
(em que:
- Ry, Rg e Rg iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alquilo poli-halogenado com 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidroxi, ou R? e Rg ou Rg e Rg considerados em conjunto formam um radical metilenodioxi, etilenodioxi, um ciclo furânico ou di-hidrofurânico e
- R^ θ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo comportando 1 a 6 átomos de carbono;
- R.| representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ou arilo, com a condição, contudo, de que quando simultaneamente R representa um radical indanilo, p representa o número zero e W representa uma ligação simples., R^ não representa um radical arilo;
- R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical
alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alceno com 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 4 a 7 átomos de carbono, benzilo ou fenilo (cada um, eventualmente, substituído por um ou vários átomos de halogéneo radicais hidroxi, ou alquilo ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono), aralquilo com 7 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo com 2 a 7 átomos de carbono ou alquilo poli-halogenado com 1 a 6 átomos de carbono, dos seus isómeros ópticos e dos seus sais de adição com um ácido orgânico ou inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
A presente invenção tem, por conseguinte, por objectivo um processo para a preparação de compostos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de:
a) quer se condensar:
um composto de fórmula geral
R-(CH~) -X (II) m
na qual R e m têm os significados definidos antes e X representa um átomo de halogéneo silõxi ou mesiloxi, ou um radical to-
-Ίcom um composto de fórmula geral
HN (CHP)
2'n (CH2)p ·— M \ (III) c
II na qual n, p, R^, W e R^ têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I,
b) quer se fazer reagir um composto de fórmula geral r7 ^CH2^q 8 (ch2)s , R10 (IV)
-COOH na qual Ry, Rg, Rg e R^θ têm os significados definidos antes, m' representa o número 1, 2, 3 ou 4 e q e s representam, cada um, o número 0, 1 ou 2 com a condição, contudo, de q + s ser igual a 1 ou 2, com um composto de fórmula geral
-8/'
H-N (CH2)n (CH2)p -N (V)
CHna qual η, p e R^ têm os significados definidos antes, para se obter um composto de formula geral (CH2)q
yR'° ° (ch2)„ /1 (CH,)/ )— (C%)p— N
CH<na qual R^, R7, Rg, Rg, θ, η, p, q e s têm os significados definidos antes e m' representa o número 1,
2, 3 ou 4, que se faz reagir com hidreto de lítio e alumínio para se obter um composto de fórmula geral
9R7 (CH2)q //\/ \.R1O
CH2)„
R8v 7 lCH2)m.-N (CH2)s m . / (CH2)p -N \
Rg
CHna qual R^ , R?, Rg, R^, R-jq, m' , n, p, q e s têm os significados definidos antes, que se faz reagir com hidrogénio, na presença de um catalisador tal como o PtC>2 ou Pd/C, no seio de um .dissolvente alcoólico, na presença de uma quantidade estequiométrica de ácido clorídrico ou acético, para se obter um composto de fórmula geral
(CH2)s (CH2)q
R10 (CH2)m,-N
(CH2)p (VIII) na qual , R?, Rg, R^, θ, m’, n, p, q e s têm os significados definidos antes, o qual, em seguida tf) se faz reagir com um composto de formula geral
-1 0-Cl - C - W - Ro (IX)
II 2 o
na qual R2 tem o significado definido antes, mas não representa um átomo de hidrogénio, e W representa uma ligaçao simples ou um átomo de oxigénio, para se obter os compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R representa um radical de formula geral B ou C, o símbolo W representa uma ligação simples ou um átomo de oxigénio, o símbolo R2 tem o significado definido antes mas não representa um átomo de hidrogénio e m tem o significado definido antes com excepção do número zero, β ) quer se faz reagir com ácido fórmico na presença de anidrido acético para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um radical de fórmula geral B ou C, o símbolo W representa uma ligação simples, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio e m tem o significado definido antes com excepção do número zero, ) quer se faz reagir com um composto de fórmula geral
R2 - N = C = 0 (X) na qual R2 tem o significado definido antes com ex-
cepçao de um átomo de hidrogénio, para se obter os compostos de formula geral I na qual o símbolo R representa um radical de fórmula geral B ou C, o símbolo W representa um radical -NH-, o símbolo R£ tem o significado definido antes com excepção de um átomo de hidrogénio e m tem o significado definido antes com excepção do número zero,
C) quer se fazer reagir um composto de fórmula geral
na qual R^, R^ e R^ têm os significados definidos antes , com um composto de fórmula geral
II
RirO-C -(CH2)2-N R1 / (XII) (CH2)p - N \
c — w — r2
II na qual n, p, R^, R^ e W têm os significados defini-1 dos antes e R^ representa um radical alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, na presença de hidreto de sódio, para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um radical de fórmula geral A e o símbolo m representa o número 1,
Compostos de fórmula geral I que, eventualmente :
se salificam com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou se separam nos seus isómeros ópticos e se salificam em seguida.
Os compostos de fórmula geral II quando o símbolo R representa um radical de fórmula geral F, sao preparados a partir dos derivados da 2-hidroxi-acetofenona e do 2-metiltioacetato de etilo [”J. Org. Chem., (1 984), £9 p.5038j.
Quando o símbolo R representa um radical de fórmula geral E, os compostos de fórmula geral II preparam-se a partir dos derivados adequados do ácido (2,3-di-hidro-2-benzofuranil)-carboxílico £Chim. Ther., (1973), _3, p. 259^. Faz-se reagir estes compostos com hidreto de lítio e alumínio para se obter os álcoois correspondentes, que permitem, de acordo com métodos clássicos, a obtenção dos compostos de fórmula geral II.
-13- f
Os compostos de fórmula geral II, quando o símbolo R representa um radical de fórmula geral B, preparam-se a partir dos ácidos de fórmula geral
R?
r8
Rg R10 (CH2)ni,_1-C00H na qual R.?, Rg, Rg e R^ θ têm os significados definidos antes e m' representa o numero 1, 2, 3 ou 4, de acordo com um processo já descrito na literatura ^J.A.C.S., (1975), 154, p. 347j. Os processos de síntese dos ácidos de fórmula geral XIII ou dos seus derivados sao igualmente conhecidos [J.A.C.S. (1 958), 80, p. 2257 ; J.A.C.S., (1 975), 1 57, p.
347 ; J. Chem. (1 972), Ύλ, p. 820 ; J. Org Chem., (1 968), 33_, p. 3327 ; Tet. Lett., (1973), 29, p. 73.
Os derivados da piperidina de fórmula geral /HN \_, C -W - r2
II
na qual , W e têm os significados definidos antes ,
-1 4podem preparar-se a partir da 1-benzil-4-oxo-piperidina. Faz-se reagir este composto com uma amina de fórmula geral
H2N-Rq (XIV) na qual R^ tem o significado definido antes, e depois com boro-hidreto de sódio em solução em isopropanol para se obter os compostos de fórmula geral
na qual R^ tem o significado definido antes.
Faz-se em seguida reagir os compostos de fórmula geral XV com um composto de fórmula geral IX, na presença de trietanolamina em cloreto de metileno para se obter os compostos de fórmula geral
/
N
C — w — R? II (XVI) /
na qual R^, R2 e W têm os significados definidos antes .
Submete-se em seguida estes últimos compostos a uma hidrogenação catalítica para se obter os compostos pretendidos.
Os derivados da piperidina de fórmula geral
na qual R^ tem o significado definido antes, obtêm-se a partir da 1-acetil-4-oxo-piperidina. Faz-se reagir este composto com uma amina de fórmula geral h2n-r1 (XVII) na qual R^ tem o significado definido antes, e submete-se em seguida o meio reaccional a uma hidrogenação catalítica para se obter os compostos de fórmula geral
-1 6-
II / CH3 _ c — Ν /
N \
H (XVIII) na qual R^ tem o significado definido antes.
Condensam-se em seguida os compostos de fórmula geral XVIII com cloreto de benzilo no seio de um álcool, na presença de carbonato de sódio, para se obter os compostos de fórmula geral
CH;
(XIX) na qual tem o significado definido antes.
Faz-se reagir em seguida estes últimos compostos com ácido clorídrico, em metanol, para se obter os compostos de fórmula geral V^.
Os compostos de fórmula geral XII preparam-se de acordo com métodos clássicos (Reacção de Michaé’1).
-17Os isómeros ópticos dos compostos de fórmula geral I, cuja preparação constitui igualmente um objectivo da presente invenção, podem preparar-se de acordo com métodos clássicos (salificação com um ácido opticamente activo).
Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação dos sais de adição dos compostos de fórmula geral I, pode-se citar os ácidos fosfórico, clorídrico, cítrico, iodídrico, oxálico, maleico, sulfúrico, tartárico, mandêlico, fumárico, metano-sulfónico, etc.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, assim como os seus sais de adição, são dotados de propriedades farmacológicas muito interessantes. Os ensaios farmacológicos demonstraram que estes compostos se comportam como antagonistas muito potentes dos receptores da serotonina 5-HT^ com uma actividade antagonista ao nível do sistema nervoso central.
Além disso, alguns deles são bons ligandos do receptor sigma.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção encontram, por conseguinte, a sua aplicaçao no tratamento do stress ^Neuropharmac., (1989), Vol. 25, N9 5, p.471-476^, da enxaqueca £T.I.P.S., (1989), Vol. 10,
-18ρ. 200-204], da ansiedade, da depressão, da esquizofrenia e da dor £Pharmacology and Toxicology, (1989), 64, p.3-5; Drugs of the future, (1988), Γ3 . N9 5, p.429-437; J. Neurol. Transm., (1 988), 71, p. 1 95-198] .
Os compostos activos ao nível dos receptores 5-HT^ podem também modificar o comportamento alimentar e sexual £J. of. Receptor Research, (1988), 8^, p. 59-81].
As propriedades farmacológicas dos ligandos sigma sao ilustradas particularmente, de um modo geral, por: WALKER J. MICHAEL e Colab., Pharmacological Reviews (1990), 42 (4), 355-402, e no domínio da analgesia por: Trends in Neurosci (1987), 1 0, 444-446; Clim. Neuropharmacol. (1 988), 11 , 105 e Mol. Pharmacoi. (1987), d2, 772-784.
Os ligandos sigma servem também para modular a acção de uma variedade de neurotransmissores - cf. Eur. J. Pharmacoi. (1988), 149, 399-400.
A 1,3-ditolilguanidina e os seus derivados foram utilizados no diagnóstico e tratamento das alucinações associadas às psicoses mentais cf. Trends in Neurosci. (1988), 11 , 37-40.
A presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a preparação de composições farmacêuticas comportando como igrediente activo pelo menos um composto de fórmula geral I, ou um dos seus sais com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, misturado com um ou vários excipientes inertes e apropriados.
As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se com vantagem, sob diversas formas tais como por exemplo comprimidos, drageias, gélulas, supositórios, soluçoes injectáveís ou bebíveis.
A posologia pode variar largamente em função da idade, do peso do paciente, da natureza e da severidade da afecção, assim como da via de administração. De uma maneira geral, a posologia unitária em terapêutica humana está compreendida entre 0,1 e 500 mg. A via de administração preferida é a via oral ou paren teral.
Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram o processo de acordo com a presente invenção.
Os pontos de fusão são medidos, salvo menção em contrário de acordo com a técnica de Micro-Kofler.
Os espectros de ressonância magnética nuclear do protão dos compostos de fórmula geral I, foram registados de acordo com o caso a 200 ou a 400 MHz e estão indicados no quadro I.
-20EXEMPLO 1
Cloridrato de N-^ 1 - Ç( 4-oxo-4H-2-cromenil) -metill -4-piperidilJ-N-metil-propionamida
Estádio A
Dicloridrato de 1-benzil-4-metilamino-piperidina
Despeja-se sobre 29,7g de 1-benzil-4-oxo-piperidina em 340 ml de isopropanol arrefecido a 5°C, uma solução recentemente preparada de 15g de monometilamina em 45 ml de etanol. Deixa-se durante 2 horas a 10°C.
Adiciona-se 10,5g de hidróxido de sódio, deixa-se solubilizar durante 1 hora à temperatura ambiente, leva-se a temperatura a 10°C e adiciona-se 8,1g de boro-hidreto de sódio. Deixa-se durante a noite sob agitação. Evapora-se os dissolventes, retoma-se com água, extrai-se com éter. Seca-se sobre sulfato de sódio anidro. Filtra-se a fase etérea e acidifica-se depois com éter clorídrico. Filtra-se e seca-se o sal que precipita para se obter o composto pretendido.
- Rendimento: 77 %
- Ponto de fusão : 260°C
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente *
7,55 ppm, 5H, s_ ; 4,35 ppm, 2H, £ ; 3 a 3,09 ppm, 5H, m ; 2,75 ppm, 3H, js ; 1,5 a 2,6 ppm, 4H, m.
Estádio B
N-(1-benzil-4-piperidil)-N-metil-propionamida
A 33g do composto preparado no estádio anterior em 300 ml de cloreto de metileno e 50,5 ml de trietilamina arrefecida a 5°C, adiciona-se, gota a gota, 11g de cloreto de propionilo. Deixa-se em seguida durante 1 hora a 0°C. Despeja-se para uma ampola e lava-se com água. Seca-se e evapora-se para se obter o composto pretendido.
- Rendimento : 88 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^) :
7,3 ppm, 5H, £3 ; 3,5 ppm, 2H, s_ ; 3,3 a 2,8 ppm, 4H, m+s ; 1,4 a 2,7 ppm, 10H, q+m+m ; 1,1 ppm, 3H, t.
Estádio C
N-4-piperidil-N-metil-propionamida.
Submete-se 31g da amina obtida no estádio B em 350 ml /
-22Κ, de etanol a uma hidrogenação com 1g de hidróxido de paládio à pressão atmosférica e à temperatura ambiente. Filtra-se e evapora-se para se obter o composto pretendido sob a forma de óleo.
- Rendimento : 60 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^) :
3,5 a 2 ppm, 10H, m+s+m+q + 1H permutável ; 1,3 a 1,9 ppm, 4H, m ; 1,1 ppm 3H, t.
Estádio D
Leva-se, sob agitação, 6,3g de iodeto de (4-oxo-4H-2-cromenil)-metilo, 3,7g do composto obtido no estádio anterior, ml da trietilamina em 70 ml de dimetilformamida a 60°C durante 4 horas. Após evaporação do dissolvente retoma-se com éter etílico e lava-se com água gelada. Seca-se e evapora-se. Purifica-se o óleo assim obtido mediante cromatografia rápida utilizando como dissolvente uma mistura de acetato de etilo e de metanol (95:5 V/V).
- Rendimento : 36 %
Dissolve-se 2,5g da base assim obtida em 5 ml de etanol. Adiciona-se 1,5 ml de éter clorídrico 5.N. Filtra-se e seca-se o precipitado para se obter o cloridrato de N-^1- £(4-oxo-4H-2-cro-23- , menil)-metilj -4-piperidilJ-N-metil-propionamida.
- Rendimento : 72 %
- Ponto de fusão : 220-222°C.
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 62,55 | 62,1 5 |
| H % | 6,91 | 6,69 |
| N % | 7,68 | 7,61 |
| Cl % | 9,72 | 9,52 |
EXEMPLO 2 ítpJdi -oxo-4H-2-cromenil)-metill -4-piperidilJ-N-metil-butanamida
Estádio A
N-(1-benzil-4-piperidil)-N-metil-butanamida
Este composto prepara-se a partir do dicloridrato de 1-benzil-4-metilaniino-piperidina e do cloreto de butirilo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio B.
-24- Rendimento : 82 %
-- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDClg) :
7,3 ppm, 5H, m ; 4,6 ppm, 1H, m j 3,5 ppm, 2H, js ; 3 ppm, 2H, t ; 2,8 ppm, 3H, s_ ; 2,3 ppm, 2H, t ; 1,7 ppm, 2H, m ; 1,6 ppm, 3H, t ; 1,5 a 2,3 ppm, 6H, m.
Estádio B
N-4-piperidil-N-metil-butanamida.
Este composto prepara-se a partir do composto descrito no estádio anterior e de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio C. Ά hidrogenação efectua-se a 40°C sob 40 Kg.
- Rendimento : 64 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDC13) :
4,65 ppm, 1H, m ; 3,2 ppm, 2H, m ; 2,9 a 2,85 ppm, 3H, 2s ;
2,9 a 2,6 ppm, 2H, m ; 2,3 a 2,35 ppm, 2H, 2t ; 1,6 a 1,85 ppm, 6H, m ; 1 ppm, 3H, 2t ; 2,6 ppm, 1H, s larga.
Estádio C
A N-f1 - [(4-oxo-4H-2-cromenil)-metilJ -4-piperidilJ-N-me-25-
til-butanamida prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 estádio D a partir do iodeto de (4-oxo-4H-2-cromenil)-metilo e do composto obtido no estádio anterior.
- Rendimento : 20 %
- Ponto de fusão : 127-130°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 70,15 | 70,31 69,99 |
| H % | 7,65 | 7,68 7,65 |
| N % | 8,18 | 7,90 7,96 |
EXEMPLO 3
N-f 1 - [(4-oxo-4H-2-cromenil)-metill-4-piperidilJ-N-metil-acetamida.
Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas utilizando no estádio Β o cloreto de acetilo em vez do cloreto de propionilo.
Rendimento : 15 %
- Ponto de fusão : 118-120°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 68,17 | 68,63 |
| H % | 7,05 | 7,13 |
| N % | 8,91 | 8,73 |
EXEMPLO 4
Oloridrato de N-p -[(4-oxo-4H-2-cromenii) -metil] ^-piperidiiJ-N-etil-propionamida.
Este composto prepara-se de acordo com um processo equivalente ao descrito no exemplo 1, mas substituindo no estádio A a monometilamina pela monoetilamina.
- Rendimento (base) : 45 %
- Rendimento (sal) : 80 %
- Ponto de fusão (sal) : 230-232°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |||
| C | % | 63,40 | 63,28 | 63,11 |
| H | % | 7,18 | 7,08 | 7,05 |
| N | % | 7,39 | 7,36 | 7,35 |
| Cl | % | 9,36 | 9,36 | 9,35 |
EXEMPLO 5
Cloridrato de N-^l - [2-(4-oxo-4H-2-cromenil) -etill-4-piperidilj·-N-metil-propionamida.
Estádio A
N-^1 - ^2-(etoxicarbonil)-etil]-4-piperidilJ-N-metil-propionamida
A uma solução de 23,8g da amina obtida no estádio C do exemplo 1 em 45 ml de etanol, adiciona-se, gota a gota, 14g de acrilato de etilo em 45 ml de etanol. Deixa-se durante 3 horas sob agitação à temperatura ambiente. Evapora-se e destila-se o óleo residual em Kugelrhor a 120°C sob 0,09 mm Hg.
- Rendimento : 90 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^) :
| 4,5 | + 3, | 6 ppm, 1Η, | m ; 4,2 ppm, 2H, g | ; 3 ppm, | 2H, m ; 2,85 ppm |
| 3H, | 2s j | 2,7 ppm, | 2H, t ; 2,5 ppm, 2H, | t ; 2,35 | ppm, 2H, 2q ; |
| 2,1 | PPm, | 2H, m ; 1 | ,5 a 2 ppm, 4H, m ; | 1,25 ppm, | 3H t, 1,15 ppm, |
| 3H, | 2t. |
Estádio Β
Oloridrato de N-fl -Ç3,5-dioxo-5-(2-hidroxi-1-fenil)-1-pentil3-4 piperidilj-N-metil-propionamida.
A 14,4g de hidreto de sódio a 60 % em 120 ml de dioxano prê-aquecido a 80°C, adiciona-se uma mistura contendo 34g do composto obtido no estádio anterior e 16,3g de orto-hidroxiacetofenona em solução em 90 ml de dioxano. Deixa-se durante 1 hora a 80°C e dilui-se com água. Acidifica-se a frio. Piltra-se e seca-se o precipitado, para se obter o composto pretendido.
- Rendimento : 22 %
- Ponto de fusão : 260°C
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente D2<3 + NaOD) :
7,15 ppm, 2H, m ; 6,6 ppm, 1H, d ; 6,5 ppm, 1H t ; 4,3 e 3,75 ppm, 1H, 2m ; 3,0 a 2,55 ppm, 9H, m ; 2,55 a 2,3 ppm, 4H, m+t+q ; 2,2 ppm, 2H, m ; 1,95 a 1 ,5 ppm, 4H, m ; 1,1 ppm, 3H,
2t.
-29- Z
Estádio C
Coloca-se 2,5g do composto obtido no estádio B, sob agitação durante uma noite com 25 ml de metanol clorídrico 3,7 N.
Filtra-se e seca-se com hidróxido de potássio para se obter o cloridrato de Ν-{Ί - [j2-( 4-oxo-4H-2-cromenil) -etil]-4-piperidilj-N-metil-propionamida.
- Rendimento : 65 %
- Ponto de fusão : 248-250°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 63,40 | 63,71 |
| H % | 7,18 | 7,02 |
| N % | 7,39 | 7,33 |
| Cl % | 9,36 | 9,61 |
EXEMPLO 6
Cloridrato de N-fl- Ç( 4-oxo-4H-2-cromenil)-metil]-4-piperidilj-N-metil-carbamato de etilo.
-30’ * Λ»
Estádio Α
Ν-(1-berizil—4-piperidil)-N-metil-carbamato de etilo
Este composto prepara-se a partir do composto descrito no exemplo 1 estádio A, de acordo com o processo descrito no exemplo 1 estádio B, mas substituindo o cloreto de propionilo pelo cloroformato de etilo.
- Rendimento : 98 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do .protão (dissolvente CDCl^) :
7,3 ppm, 5H, m ; 4,1 ppm, 2H, £ ; 4 ppm, 1H, m ; 3,5 ppm, 2H, s_ ; 2,95 ppm, 2H, m ; 2,8 ppm, 3H, s_ ; 2,1 ppm, 2H, m ; 1 ,9 a 1,5 ppm, 4H, m ; 1,25 ppm, 3H, t
Estádio B
N-4-piperidil-N-metil-carbamato de etilo
Submete-se uma solução de 49g do composto obtido no estádio A em 500 ml de ácido acético na presença de 1g de Pd/c a 5% a uma hidrogenação a 50°C sob 5Kg. Filtra-se o catalisador evapora-se, retoma-se com éter etílico e alcaliniza-se a frio com 50ml de hidróxido de sódio. Seca-se e evapora-se a fase etérea para se obter o composto pretendido.
- Rendimento : 61 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDClg) :
4,15 ppm, 2H, ; 3,9 a 4,2 ppm, 1H, m ; 3,15 ppm, 2H, m ; 2,8 ppm, 3H, £5 ; 2,65 ppm, 2H, m ; 1 ,6 ppm, 4H, m ; 1,25 ppm, 3H,
1H permutável.
Estádio C
N-p- [(4-oxo-4H-2-cromenil)-metilj -4-piperidilJ-N-metil-carbamato de etilo obtém-se a partir do composto descrito no estádio B e de acordo com o processo descrito no exemplo 1 estádio D.
- Rendimento : 65 %
Dissolve-se 4,3g desta base em 20 ml de acetonitrilo e adiciona-se 3,5 ml de éter clorídrico 3,8N para se obter o cloridrato de N- -oxo-4H-2-cromenil)-metilj-4-piperidilJ -N-metil-carbamato de etilo.
- Rendimento : 73 %
- Ponto de fusão : 260°C
32- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 59,92 | 59,73 59,52 |
| H % | 6,62 | 6,58 6,59 |
| N % | 7,36 | 7,06 7,1 0 |
| Cl % | 9,31 | 9,30 9,09 |
EXEMPLO 7
Cloridrato de N- £lJí4 -oxo-4H-2-cromenil)-metil^-4-piperidllJ-N-metil-isobutilamida
Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo no estádio Β o cloreto de propionilo pelo cloreto de isobutilo.
- Rendimento (base) : 65 %
- Rendimento (sal) : 67 %
- Ponto de fusão (sal) : 248-250°C
- Análise elementar ;
Ζ
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 63,40 | 63,28 63,34 |
| H % | 7,18 | 7,22 7,28 |
| N % | 7,39 | 7,40 7,44 |
| Cl % | 9,36 | 9,48 9,30 |
EXEMPLO 8
Cloridrato de Çl -(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidil]-N-metil-carbamato de metilo
Estádio A
N-(1-benzil-4-piperidil)-N-metil-carbamato de metilo
Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 estádio B, utilizando o cloroformato de metilo em vez do cloreto de propionilo.
- Rendimento : 71 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^) :
7,3 ppm, 5H, m ; 3,7 a 4,1 ppm, 1H, m ; 3,7 ppm, 3H, js ; 3,5 ppm, 2H, s ; 2,95 ppm, 2H, d ; 2,75 ppm, 3H, s ; 2,1 ppm, 2H,
t ; 1,5 a 1,9 ppm, 4H, m.
Estádio B
N-4-piperidil-N-metil-carbamato de metilo
Submete-se o carbamato descrito no estádio anterior a uma hidrogenação sob 5Kg a 50°C em etanol na presença de Pd/c a 5% e uma quantidade adequada de ácido clorídrico concentrado para se obter o cloridrato correspondente. Após passagem a base na presença de éter etílico e de hidróxido de sódio a 40%, obtém-se o composto pretendido.
- Rendimento : 53 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDClg) :
4,1 ppm, 1H, m ; 3,7 ppm, 3H, s. ; 3,15 ppm, 2H, m ; 2,8 ppm,
3H, d ; 2,6 a 2,9 ppm, 2H, m ; 1,5 a 1,7 ppm, 4H, m ; 1,75 ppm, 1H permutável
Estádio C
Leva-se 7,3g de 1-iodometil-benzociclobuteno (preparado de acordo com o processo descrito no pedido de patente de invenção francesa FR 89.14571 de 7 de Novembro 1989) e 5,1g do composto obtido no estádio B em 100 ml de dimetilformamida, a 60°C sob agitação durante 6 horas.
Evapora-se o dissolvente, retoma-se com água, extrai-se com éter etílico e esgota-se a fase etérea com ácido clorídrico
N. Alcaliniza-se a frio e extrai-se com éter etílico para se obter o N- Ql -(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidil]-N-metil-carbamato de metilo.
- Rendimento : 43 %
Salifica-se 3,7g desta base dissolvida em 30 ml de etanol, com 10 ml de éter clorídrico 3N para se obter o cloridrato correspondente.
- Rendimento : 59 %
- Ponto de fusão : } 260°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 62,86 | 62,85 62,51 |
| H % | 7,76 | 7,95 7,70 |
| N % | 8,62 | 8,57 8,43 |
| Cl % | 10,91 | 10,97 10,54 |
-36EXEMPLO 9
Cloridrato de N-Çl -(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidil]-N-metil-carbamato de propilo.
Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 8 mas utilizando, no estádio A, o cloroformato de propilo em vez do cloroformato de metilo.
- Rendimento (base) : 28 %
- Rendimento (sal) : 73 %
- Ponto de fusão ; 248 - 250°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 64,67 | 64,35 64,18 |
| H % | 8,28 | 8,48 8,40 |
| N % | 7,94 | 7,95 7,93 |
| Cl % | 10,05 | 10,17 10,05 |
/
EXEMPLO 10
Cloridrato de N-Çl-(1 -benzociclobutenil-metil)-4-piperidil2-N-metil-pentafluoropropionamida.
Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 8 mas utilizando, no estádio A, o cloreto de pentafluoropropionilo em vez do cloroformato de metilo.
- Rendimento (sal) : 10,5 %
- Ponto de fusão : 246 - 248°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 52,37 | 52,56 52,56 |
| H % | 5,37 | 5,54 5,53’ |
| N % | 6,79 | 6,78 6,68 |
| Cl % | 8,59 | 8,85 8,49 |
EXEMPLO 11
Cloridrato de N- £l - (1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidill-N-metil-carbamato d'e bútilo terc.
-38Estádio A
N-(1-benzil-4-piperidil)-N-metil-carbamato de butilo terc.
A 27,8g da amina obtida no estádio A do exemplo 1 em 200 ml de dioxano e 200 ml de hidróxido de sódio 1N, adiciona-se 24g de pirocarbonato de butilo terc., mantendo-se a temperatura a 5°C. Deixa-se durante 1 hora a 5°C e extrai-se, depois, com êter etílico.
Submete-se o óleo residual a uma cromatografia rápida utilizando como dissolvente uma mistura de cloreto de metileno e de acetato de etilo (80:20 V/V) para se obter o composto pretendido.
- Rendimento : 66 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^) :
7,3 ppm, 5H, m ; 4,2 a 3,7 ppm, 1H, s_ ; 3,5 ppm, 2H, s_ ; 2,95 ppm, 2H, m ; 2,75 ppm, 3H, js ; 2,05 ppm, 2H, m ; 1,9 a 1,55 ppm, 4H, m ; 1,45 ppm, 9H, s..
Estádio E
N-4-piperidil-N-metil-carbamato de butilo terc.
Submete-se 20g do composto obtido no estádio anterior em 200 ml de etanol e 3,6g de ácido acético com 2g de Pd/C a 5%, a /
uma hidrogenação sob 5Kg a 50°C.
Após evaporação e deslocamento do acetato com hidróxido de sódio na presença de éter etílico, decanta-se, seca-se e evapora-se para se obter o composto pretendido
- Rendimento : 71 %
- Ponto de fusão : < 50°C
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDClg) :
ppm, 1H, m ; 3,1 ppm, 2H, m ; 2,7 ppm, 3H, s. ; 2,6 ppm, 2H, m ; 1,4 a 1,7 ppm, 4H, m ; 1,45 ppm, 9H, s. ; 1,65 ppm, 1H permutável .
Estádio C cloridrato de N- £- (1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidilj-N-metil-carbamato de butilo terc. obtém-se de acordo com o processo descrito no exemplo 8 estádio C a partir do 1-iodometil-benzociclobuteno e do N-4-piperidil-N-metil-carbamato de butilo terc.
- Rendimento : 60 %
- Ponto de fusão : 260°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 65,47 | 64,97 |
| H % | 8,52 | 8,63 |
| N % | 7,63 | 7,53 |
| Cl % | 9,66 | 9,84 |
EXEMPLO 12
Cloridrato de N-Çl-(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidilJ-N-metil-carbamato de fenilo.
Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 8 mas utilizando no estádio A o cloroformato de fenilo em vez do cloreto de propionilo.
- Rendimento : 21 %
- Ponto de fusão : 262 - 264°C
- Análise elementar :
| Teoria | - Encontrado | |
| c % | 68,29 | 67,71 67,76 |
| H % | 7,03 | 7,52 7,08 |
| N % | 7,24 | 7,01 6,98, |
| Cl % | 9,16 | 9,16 9,09 |
EXEMPLO 13
Cloridrato de N-Çl-(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidill-N-etil-carbamato de etilo.
Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 8 mas a partir do dicloridrato de 1-benzil-4-etilamino-piperidina e substituindo no estádio A o cloroformato de metilo pelo cloroformato de etilo.
- Rendimento : 13 %
- Ponto de fusão : 258 - 260°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 64,67 | 64,42 64,51 |
| H % | 8,28 | 8,69 8,69 |
| N % | 7,94 | 7,83 7,75 |
| Cl % | 10,05 | 10,25 9,96 |
EXEMPLO 14
Cloridrato de N-Çl -(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidií]-N-etil-carbamato de metilo.
Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 8 utilizando no estádio A a 1-benzil-4-etilamino-piperidina e o cloroformato de metilo.
- Rendimento .: 13 %
- Ponto de fusão : 258 - 260°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 63,80 | 63,92 63,71 |
| H % | 8,03 | 8,34 8,18 |
| N % | 8,27 | 8,07 8,1 0 |
| Cl % | 10,46 | 10,57 10,39 |
EXEMPLO 15
Fumarato de N-£l-(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidil3-N-metil-carbamato de isobutilo
A base prepara-se, igualmente, de acordo com o processo descrito no exemplo 8 mas utilizando no estádio A o cloroformato de isobutilo em vez do cloroformato de metilo.
Salifica-se, em seguida, o N-[l-(1 -benzociclobutenil-metil)-4-piperidilJ-N-metil-carbamato de isobutilo assim obtido, com uma quantidade adequada de ácido fumárico em etanol.
- Rendimento : 27 %
- Ponto de fusão : 190 - 192°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 64,55 | 64,60 64,50 |
| H % | 7,67 | 7,94 7,82 |
| N % | 6,29 | 6,31 6,35 |
EXEMPLO 16
Cloridrato de N-Çl -(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidill-propionamida
Estádio A
1-benzil-4-hidroxi-imino-piperidina.
Leva-se sob agitaçao durante 8 horas 18,9g de 1-benzil-4-oxo-piperidina, 26,8g de cloridrato de hidroxilamina e 24,8g de acetato de sódio em 200 ml de etanol.
Concentra-se, retoma-se com 100 ml de água, alcaliniza-se e filtra-se o precipitado formado.
- Rendimento : 98 %
- Ponto de fusão : 125 - 127°C
- Espectro de ressonância magnética nuclear dó protão (dissol-45-
vente CDCl^) :
7,3 ppm, 5H, m ; 3,55 ppm, 2H, ís ; 2,75 a 2,4 ppm, 6H, m ; 2,35 ppm, 2H, m ; 3 ppm, 1H permutável
Estádio B
4-amino-1-benzil-piperidina.
Submete 9,3g da oxima obtida no estádio anterior a uma hidrogenação em 230 ml de etanol e 9,3 ml de amoníaco, na presença de níquel de Raney, à pressão atmosférica e à temperatura ambiente.
Após filtração do catalisador e evaporação do dissolvente, obtêm-se o composto pretendido.
- Rendimento : 80 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^) :
7,3 ppm, 5H, m ; 3,4 ppm, 2H, j3 ; 2,8 ppm, 2H, m ; 2,6 ppm, 1H, m ; 2 ppm, 2H, m ; 1,8 ppm, 2H, m ; 1,4 ppm, 2H, m ; 1,4 ppm,
2H permutáveis
Estádio C
N-(1 -benzil-4-piperidil)-propionamida
A 1Og da amina descrita no estádio B em 100 ml de ben-46-
zeno e 7,7 ml de trietilamina, adiciona-se, gota a gota, 7,5g de cloreto de propionilo.
Despeja-se para uma ampola, dilui-se com êter etílico e lava-se com água. Seca-se e evapora-se.
- Rendimento : 83 %
- Ponto de fusão : 105 - 107°C
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^) :
7,25 ppm, 5H, m ; 4,8 e 3,7 ppm, 1H, 2m ; 3,5 ppm, 2H, s_ ; 2,8 ppm 2H, m ; 2,1 ppm 2H, c[ ; 2,1 ppm, 2H, m ; 1,9 ppm, 2H, m ;
1,45 ppm, 2H, ra ; 1,15 ppm, 3H, t, 5,35 ppm, 1H permutável.
Estádio D
Acetato de Ν-4-piperidil-propionamida
A desbenzilação da amida obtida no estádio D, efectua-se de acordo com o método descrito no exemplo 11 estádio B para se obter, após evaporaçao e concretização com éter etílico, o acetato pretendido.
- Rendimento : 48 %
- Ponto de fusão : 128 - 130°c /
-4Ί- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^):
8,35 ppm, 2H permutáveis ; 6,65 ppm, 1H permutável ; 3,95 ppm, 1H, m, 3,3 ppm, 2H, m ; 2,35 ppm, 2H, td ; 2,2 ppm, 2H, ç[ ; 1,95 ppm, 3H, s. ; 2,1 a 1,6 ppm, 4H, m ; 1,1 ppm, 3H, t
Estádio E cloridrato de N-£l-(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidilj-propionamida prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 8 estádio C a partir do acetato de N-piperidin-4-il-propionamida e do 1-iodometil-benzociclobuteno.
- Rendimento : 17 %
- Ponto de fusão : 262 - 264°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 66,11 | 65,87 |
| H % | 8,16 | 8,35 |
| N % | 9,07 | 9,03 |
| Cl % | 11,48 | 11 ,57 |
ί
EXEMPLO 17
Cloridrato de N-£l-(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidilj-N-metil-carbamato de 2-metoxietilo
Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 11 (estádios B e C) mas utilizando no estádio Β o N-(1-benzil-4-piperidil)-N-metil-carbamato de 2-metoxietilo. Este último composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 estádio B utilizando o cloroformato de metoxietilo em vez do cloreto de propionilo.
- Rendimento : 14 %
- Ponto de fusão : 210 - 212°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| C % | 61 ,86 | 61,81 61,69 |
| H % | 7,92 | 7,92 8,03 |
| N % | 7,59 | 7,51 7,23 |
| Cl % | 9,61 | 9,78 9,53 |
EXEMPLO 18
-49Cloridrato de N-Ç( 1-benzociclobutenil-metil·)-4-piperidil]-N-metil-carbamato de ciclo-hexilo.
Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 11 estádios B e C mas utilizando no estádio B o N-(1-benzil-4-piperidil)-N-metil-carbamato de ciclo-hexilo. Este último composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 estádio B utilizando o cloroformato de hexilo.
- Rendimento : 13 %
- Ponto de fusão : 262 - 264°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 67,24 | 66,77 66,72 |
| H % | 8,46 | 8,53 8,64 |
| N % | 7,13 | 7,35 7,33 |
| Cl % | 9,02 | 8,48 8,57 |
-50EXEMPLO 19
Cloridrato de N-Çl-(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidill-N-metil-carbamato de benzilo.
Estádio A
1-acetil-4-metilamino-piperidina
A 14,4 g de 1-acetil-4-oxo-piperidina em 100 ml de etanol, adiciona-se 9,9 g de metilamina em 50 ml de etanol. Submete-se, em seguida, a uma hidrogenação na presença de óxido de platina, à temperatura ambiente e à pressão atmosférica. Filtra-se. Evapora-se.
- Rendimento : 98 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDClg) :
4,4 a 3,7 ppm, 2H, m ; 3,1 a 2,7 ppm, 2H, s_ ; 2,6 ppm, 1H, m ;
2,45 ppm, 3H, _s ; 2,05 ppm, 3H, js ; 1,35 e 1,2 ppm, 4H, m ;
1,7 ppm, 1H permutável.
Estádio B
N-(1-acetil-4-piperidil)-N-metil-carbamato de benzilo
Faz-se reagir a amina obtida no estádio A com clorofor-51Λ
mato de benzilo de acordo com o processo descrito no exemplo 1 estádio B para se obter o carbamato pretendido.
- Rendimento : 54 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissol-
| vente CDC13): | 5,1 | ppm, 2H, s. ; | 4,75 ppm, | 1H, m ; | ||
| 7,35 | ppm, | 5H, m ; | ||||
| 1H, m | : ? 3, | 85 ppm, | 1H, | m ; 3,1 ppm, | 1H, t ; 2 | ,8 ppm, |
| 2,55 | ppm, | 1H, t ; | 2,1 | ppm, 3H, £5 ; | 1,8 a 1,4 | ppm, 4H |
Estádio C
Cloridrato de N-4-piperidil-N-metil-carbamato de benzilo
Leva-se a refluxo 14,5 g do composto obtido no estádio B com 50 ml de metanol e 30 ml de ácido clorídrico 6N durante 20 horas. Após evaporação obtém-se o cloridrato do composto pretendido.
- Rendimento : 83 %
- Ponto de fusão : 203 - 205°C
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^) :
7,4 ppm, 5H, m ; 5,15 ppm, 2H, _s ; 4,3 ppm, 2H, m ; 3,6 ppm, /
-52- '
2Η, d ; 2,95 ppm, 2H, m ; 2,85 ppm, 3H, s^ ; 2,25 ppm, 2H, m ;
1,85 ppm, 2H, d.
Estádio D cloridrato de N-[l-(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidilj-N-etil-carbamato de benzilo prepara-se a partir do cloridrato de N-4-piperidil-N-metil-carbamato de benzilo e do .
1-iodometil-benzociclobuteno, de acordo com o processo descrito no exemplo 8 estádio C, na presença de trietilamina.
- Rendimento : 22,5 %
- Ponto de fusão : 210 - 212°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 68,90 | 68,84 68,97 |
| H % | 7,29 | 7,43 7,55 |
| N % | 6,99 | 7,06 7,08 |
| Cl % | 8,84 | 9,00 8,79 |
EXEMPLO 20
Cloridrato de N- 1-metil-1-benzociclobutenil)-metilj -4-piperidilj-N-metil-propionamida
-53Este composto prepara-se a partir do 1-metil-1-iodometil-benzociclobuteno (preparado de acordo com o processo descrito no pedido de patente de invenção francesa FR 89.14571 de 7 de
Novembro de 1989) e da N-4-piperidil-N-metil-propionamida, de acordo com o processo descrito no exemplo 8 estádio C.
- Rendimento : 14,5 %
- Ponto de fusão : 222°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 67,74 | 67,43 |
| H % | 8,68 | 8,59 |
| N % | 8,31 | 8,24 |
| Cl % | 10,52 | 10,65 |
EXEMPLO 21
Cloridrato de N-Çl -(1 -benzociclobutenil-metil·)-4-piperidilj-N-etil-acetamida
Leva-se a refluxo 3,3 g de N-4-piperidil-N-etil-aceta^ mida e 2,8 g de tosilato de 1-metil-benzociclobuteno ^preparado de acordo com o processo descrito em J.A.C.S., (1975), 154,
-54ρ. 347] sob atmosfera de azoto em 16 ml de tolueno durante 20 horas. Após arrefecimento, evapora-se o meio reaecional até â secura e retoma-se com éter etílico. Após extracção com ácido clorídrico N, alcaliniza-se na presença de éter etílico e lava-se a fase orgânica com água. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio, para se obter a N-£l-(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidilJ-N-etil-acetamida. O cloridrato correspondente obtém-se em acetato de etilo na presença de éter clorídrico.
- Rendimento : 20,7 %
- Ponto de fusão : 265 - 267°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 66,96 | 67,08 |
| H % | 8,43 | 8,55 |
| N % | 8,68 | 8,59 |
| Cl % | 10,98 | 11 ,02 |
EXEMPLO 22
Cloridrato de N-Çl-(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidil]-N-metil-propionamida {3
Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 21 mas utilizando a N-4-piperidil-N-metil-propionamida como amida.
- Rendimento : 28 %
- Ponto de fusão : 302 - 306°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 66,96 | 66,67 67,00 |
| H % | 8,43 | 8,24 8,10 |
| N % | 8,68 | 8,62 8,66 |
| Cl % | 10,98 | 10,87 10,87 |
EXEMPLO 23
Cloridrato de N-Çl -(1 -benzoclclobutenil-metil)-4-plperidil3-N-metil-carbamato de etilo
Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 21 utilizando o N-4-piperidil-N-metil-carbamato de etilo em vez da N-4-piperidil-N-etil-acetamida.
Rendimento : 58 %
-56- Ponto de fusão : 305 - 313°C
- Análise elementar ;
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 63,80 | 63,55 63,84 |
| H % | 8,03 | 7,80 8,00 |
| N % | 8,27 | 8,44 8,49 |
| Cl .% | 10,46 | 10,78 10,78 |
EXEMPLO 24
Oloridrato de N-[l-(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidil3-N-metil-butiramida
Leva-se a refluxo 4 g do composto obtido no estádio B do exemplo 2 e 3,1 g de tosilato de 1-metil-benzociclobuteno, sob atmosfera de azoto em 20 ml de tolueno durante 18 horas.
Após arrefecimento, evapora-se o meio reaccional até â secura e retoma-se com éter etílico.
Após extracção com ácido clorídrico N, alcaliniza-se na presença de éter etílico, lava-se a fase orgânica com água e seca-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do dissolvente sob vazio, retoma-se a base obtida com acetato de etilo e faz-se reagir com éter clorídrico para se obter o composto pretendido.
-57- Rendimento : 47 %
- Ponto de fusão : 238°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 67,74 | 67,48 67,55 |
| H % | 8,68 | 8,83 8,86 |
| N % | 8,31 | 8,24 8,28 |
| Cl % | 10,52 | 10,59 10,45 |
EXEMPLO 25
Cloridrato de N-Çl -(1 -benzociclobutenil-metil)-4-piperidilJ-N-metil-carbamato de alilo
Estádio A
N-(1-acetil-4-piperidil)-N-benzil-metil-amina
Leva-se a refluxo durante uma noite uma mistura contendo 0,5 mole do composto obtido no exemplo 19 estádio A, 0,5 M de cloreto de benzilo e 1M de carbonato de sódio em 650 ml de etanol. Filtra-se o precipitado formado, evapora-se o dissolvente, retoma-se com ácido clorídrico 1 N, extrai-se com éter etílico, alcaliniza-se com hidróxido de sódio e extrai-se com ace-
tato de etilo para se obter o composto pretendido.
-58- Rendimento : 65 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDClg) ;
7,25 ppm, 5H, m ; 4,6 ppm, 1H, m ; 3,8 ppm, 1H, m ; 3,55 ppm, 2H, s. ; 3 ppm, 1H, td ; 2,7 a 2,4 ppm, 2H, m ; 2,2 ppm, 3H, s^ ; 2,05 ppm, 3H, s_ ; 1,85 ppm, 2H, m ; 1,55 ppm, 2H, m.
Estádio B
4-(N-benzil-N-metil-amino)-piperidina
Faz-se reagir uma solução de 80g do composto obtido no estádio anterior em 375 ml de metanol com 97,5 ml de ácido clorídrico concentrado e 97,5 ml de água durante duas horas a refluxo. Evapora-se e alcaliniza-se a solução reaccional e extrai-se com éter etílico para se obter o composto pretendido.
- Rendimento : 85,5 %
Estádio C
- (1 -benzociclobutenil-carbonil)-4-(N-benzil-N-metil-amino)-piperidina
Adiciona-se a uma solução de 36,2g de ácido 1-benzoci-59clobutenil-carboxílico em 400 ml de cloreto de metileno, 41 g de carbonil-di-imidazol. Deixa-se sob agitação durante 4 horas e adiciona-se o composto obtido ao estádio anterior em solução em cloreto de metileno. Leva-se a refluxo durante 72 horas. Dilui-se o meio reaccional com 1500 ml de éter etílico e extrai-se 3 vezes com 100 ml de ácido clorídrico 0,1 N. Eliminam-se as fases aquosas e volta-se a extrair a fase orgânica três vezes, com 100 ml de ácido clorídrico 1N. Alcalinizam-se em seguida as fases aquosas ácidas e promove-se a sua extracção com éter etílico para se obter o composto pretendido.
- Rendimento : 34 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDClg) :
7,4 a 7 ppm, 9H, m ; 4,65 ppm, 1H, m ; 4,45 ppm, 1H, m ; 4,15 ppm, 1H, m ; 3,6 ppm, 2H, s^ ; 3,6 a 3,3 ppm, 2H, m ; 3,15 ppm, 1H, m ; 2,8 a 2,5 ppm, 1H+1H, m ; 2,25 ppm, 3H, s_ ; 2 ppm, 2H, m ; 1,8 a 1,4 ppm, 2H, m.
Estádio D
1-£Í4-(N-benzil-N-metil-amino)-1-piperidil] -metilj-benzociclobuteno
Adiciona-se 28 g do composto obtido no estádio C em solução em 150 ml de tetra-hidrofurano a uma suspensão de 3,2 g /
de hidreto de lítio e alumínio em 50 ml de tetra-hidrofurano. Leva-se a refluxo durante 3 horas, trata-se de modo usual, filtra-se e evapora-se a fase orgânica para se obter o composto pretendido.
- Rendimento : 84,5 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^) :
7,3 a 6,9 ppm, 9H, m ; 3,7 ppm, 1H, m ; 3,55 ppm, 2H, ej ; 3,35 ppm, 1H, dd ; 3,1 ppm, 2H, m ; 2,8 ppm, 1H+1H, m ; 2,6 a 2,4 ppm, 2H, m ; 2,2 ppm, 3H, js ; 2,05 ppm, 2H, m ; 1,9 a 1,6 ppm, 4H, m.
Estádio E
-ϋ(4-metil-amino-1 -piperidil)-metilj-benzociclobuteno
Submetem-se 22g do composto obtido no estádio D em 220 ml de etanol e 4,2 ml de ácido acético contendo 2,2g de Pd/C a 5%, a uma hidrogenação sob 5 Atm. a 50°C. Elimina-se o catalisador mediante filtração, evapora-se, concretiza-se mediante agitação com 20 ml de éter etílico e alcaliniza-se depois com hidróxido de sódio a 20% para se obter o composto pretendido, na presença de 200 ml de éter etílico.
- Rendimento : 77 %
-61- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCI3) :
7,4 a 7 ppm, 4H, m ; 3,75 a 3,6 ppm, 1H, m ; 3,45 a 3,25 ppm,
1H, m ; 3,05 a 2,9 ppm, 2H, m ; 3 a 2,5 ppm, 1H+1H, m ; 2,45 ppm, 3H, s. ; 2,2 a 2 ppm, 2H, m ; 2,0 a 1,8 ppm, 2H, m ; 1,55 a 1,3 ppm, 2H, m ; 2 a 1,7 ppm, 1H permutável ; 2,8 ppm, 1Η, m ; 2,5 a 2,3 ppm, 1H, m.
Estádio F
A uma solução de 1,8 ml de trietilamina e 3g do composto obtido no estádio anterior em 30 ml de benzeno, adiciona-se
1,4 ml de cloroformato de alilo em solução em 5 ml de benzeno. Dilui-se com éter etílico, lava-se com água, seca-se e evapora-se.
Dilui-se o resíduo obtido em 10 ml de acetato de etilo e adiciona-se 3,3 ml de éter cloridrico 3,6 N para se obter o cloridrato de N- £l -(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidilJ-N-metil-carbamato de alilo.
- Rendimento : 53 %
- Ponto de fusão : 233 - 235°C
Análise elementar :
fi
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 65,04 | 64,84 64,90 |
| H % | 7,76 | 7,66 7,87 |
| N % | 7,98 | 7,98 7,86 |
| Cl % | 10,10 | 10,05 9,88 |
EXEMPLO 26
Cloridrato de N-Çl-(1-benzociclobutenii-metil·)-4-piperidill-N-metil-acrilamida
Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 25 estádio F mas substituindo o cloroformato de alilo pelo cloreto de acriloílo.
- Rendimento : 24 %
- Ponto de fusão : 230 - 232°C
Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 67,38 | 67,04 |
| H % | 7,85 | 7,80 |
| N % | 8,73 | 8,66 |
| Cl % | 11 ,05 | 11,14 |
EXEMPLO 27
Ν—£l — Çl ,2-di-hidro-1-(2-fluorofenil)-2-οχο-1 ,8-naftiridin-3-il) -metil] -4-piperidil'?-N-metil-propionamida
Estádio A
Ácido 2-ζ( 2-fluorofenil)-amino]-nicotínico
Leva-se a refluxo 50g de ácido 2-cloronicotínico e 31 ml de 2-fluoroanilina em 180 ml de xileno durante 5 horas. Filtra-se o precipitado, lava-se com xileno e depois com água, para se obter o composto pretendido.
- Ponto de fusão : 114°C
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente DMSO-dg) :
10,65 ppm, 1H permutável ; 8,1 a 8,6 ppm, 3Hm + 1H permutável;
6,8 a 7,4 ppm, m .
Estádio B
2-(2-fluorofenil)-amino-3-hidroximetil-piperidina
Dissolve-se a quente 59,3 g do composto obtido no estádio anterior em tetra-hidrofurano e despeja-se sobre 19,5g de hidreto de lítio e alumínio em suspensão em tetra-hidrofurano. Após hidrólise filtra-se e concentra-se depois. Purifica-se em coluna de sílica utilizando como eluente o cloreto de metileno para se obter o composto pretendido.
- Rendimento : 25 %
- Ponto de fusão : 96°C
Estádio C
Ç( 2-fluorofenil)-aminoj -3-formil-piridina
Dissolve-se 13,5 g do composto obtido no estádio B em 200 ml de cloreto de metileno e adiciona-se depois 65 g de óxido de manganês. Agita-se durante 48 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se 10 g de óxido de manganês e deixa-se em repouso durante 24 horas. Filtra-se e lava-se várias vezes com cloreto de
-65- t metileno. Concentra-se. Purifica-se sobre coluna de sílica para se obter o composto pretendido.
- Rendimento : 43 %
- Ponto de fusão : 94°C
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDClg) :
10,6 ppm, 1H permutável ; 9,95 ppm 1H s ; 8,85 ppm, 1H t ; 8,45 ppm, 1H d ; 7,9 ppm 1H ; d ; 7,2 a 7,0 ppm, 3H, m ; 6,9 ppm,
1H, dd.
Estádio D
N-Çl-(etoxicarbonil-etil)-4-piperidil]-N-metil-propionamida
Dissolve-se 7,4 g do composto obtido no estádio c do exemplo 1 em 10 ml de etanol, adiciona-se depois 4,73 de acrilato de etilo em solução em 12 ml de etanol. Deixa-se durante uma noite à temperatura ambiente. Concentra-se em seguida no Rotavapor. Destila-se em Kugelrhor para se obter o composto sob a forma de um óleo.
- Rendimento : 88 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissol-66/, vente CDClg) :
4,5 e 3,6 ppm, 1H, 2m ; 4,2 ppm, 2H £ ; 3 ppm 2H, m ; 2,85 ppm, 3H, 2s ; 2,7 ppm, 2H, t ; 2,5 ppm, 2H, t ; 2,35 ppm, 2H, 2q ;
2,1 ppm, 2H, m ; 2 a 1,5 ppm, 4H, m ; 1,25 ppm, 3H, t ; 1,15 ppm 3H, 2t
Estádio E
Adiciona-se 2,2g do composto obtido no estádio C e 2,8g do composto obtido no estádio D em solução em 15 ml de benzeno a 0,4g de hidreto de sódio coberto com 15 ml de benzeno. Inicia-se com algumas gotas de etanol. Deixa-se sob agitação à temperatura ambiente durante 2 dias. Hidrolisa-se com 50 ml de água. Filtra-se o precipitado. Recristaliza-se em 16 ml de etanol para se obter a N-pI-£l,2-di-hidro-1-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,8-naftiridin-3-il-metilJ -4-piperidilj--N-metil-propionamida.
- Rendimento : 16 %
- Ponto de fusão : 218 - 220°C
- Análise elementar :
-67-tí
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 68,23 | 68,55 68,27 |
| H % | 6,44 | 6,58 6,57 |
| N % | 13,26 | 13,24 13,18 |
EXEMPLO 28
Fumarato de N- 3,4-metilenodioxi-1-benzociclobutenil)-metil!-4-plperidilj-N-metil-carbamato de etilo
Estádio Ά
Ãcido 2-ciano-3-(2,3-metilenodioxi-fenil)-2-propenóico
Mistura-se 160g de 2,3-metilenodioxi-benzaldeído, 90,52g de ácido cianoacêtico, 149,2 ml de piridina e 13,6 g de acetato de amónio Leva-se a refluxo durante 12 horas em 944 ml de tolueno .
Com um dean-starck, recupera-se 17 ml de água e deixa-se depois durante uma noite à temperatura ambiente. Filtra-se o precipitado, retoma-se com 600 ml de ácido clorídrico a 18 %. Filtra-se e lava-se com água até à neutralidade.
Extrai-se a fase orgânica ccm uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Isola-se o precipitado formado, acidifica-se depois a
-68- / .
fase aquosa e extrai-se com cloreto de metileno. Extrai-se a fase orgânica com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Isola-se o precipitado formado, que é o ácido pretendido.
- Rendimento : 47,5 %
- Ponto de fusão : 230°C
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente DMSO-dg) :
8,2 ppm, 1H s ; 7,7 ppm, 1Η, d ; 7,15 ppm, 1Η, d ; 7,0 ppm, 1Η, t ; 6,2 ppm 2H, s^ ; 3,5 ppm 1H permutável.
Estádio B
Ácido 2-ciano-3-(2,3-metilenodioxi-fenil)-propanóico
Adiciona-se 60,2 g de boro-hidreto de sódio a uma mistura contendo 11Og do ácido obtido no estádio A e 404,5 ml de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a 18°C. Deixa-se durante 48 horas. Retoma-se com água, lava-se com éter etílico e acidifica-se depois com ácido clorídrico até pH 2. Extrai-se com cloreto de metileno, lava-se a fase orgânica com água até â neutralidade e seca-se para se obter o composto pretendido.
-69- Rendimento : 55 %
- Ponto de fusão : 118°C
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDC1- + DMSO-dJ :
O U
8,8 ppm 1H permutável ; 6,8 ppm, 3H, m ; 6,0 ppm, 2H, m ; 3,85 ppm, 1H, dd ; 3,3 ppm, 1H, dd ; 3,10 ppm, 1H, dd.
Estádio C
2-ciano-1-(2,3-metilenodioxi-fenil)-etano
Mistura-se 60,6g do ácido preparado no estádio B e 115 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida e leva-se depois a 150°C durante cerca de 2 horas. Deixa-se arrefecer. Retoma-se com água e extrai-se com éter etílico. Lava-se as fases etéreas com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e depois com água. Seca-se para se obter o composto pretendido sob a forma de um óleo.
- Rendimento : 87 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDClg) :
6,9 a 6,65 ppm, 3H, m ; 5,95 ppm, 2H, s_ ; 2,95 ppm, 2H, t ;
2,65 ppm, 2H, t.
-70Estádio D
- (6-bromo-2,3-metilenodioxifenil) -2-ciano-etano
A 53,6 g do nitrilo obtido no estádio C, em solução em 179 ml de ácido acético, adiciona-se, a 18°C, 16,4 ml de bromo em solução em 35 ml de ácido acético. Agita-se durante 1 hora e deixa-se depois durante uma noite à temperatura ambiente. Hidrolisa-se com 31,5 g de acetato de potássio em solução em 150 ml de água e 196,5 g de gelo. Extrai-se com éter etílico e lava-se a fase etérea várias vezes com água. Seca-se.
- Rendimento : 24 %
- Ponto de fusão : 60 - 65°C
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDClg) :
7,0 ppm, 1H, d ; 6,65 ppm, 1H, d ; 6,0 ppm, 2H, js ; 3,05 ppm, 2H, t ; 2,65 ppm, 2H, t.
Estádio E
1-ciano-3,4-metilenodioxibenzociclobutenó
Adiciona-se 15g do composto obtido no estádio anterior a 0,1 mole de amideto de sódio em amoníaco líquido. Deixa-se
-71 durante 15 minutos e neutraliza-se depois com 10,2g de cloreto de amónio. Deixa-se evaporar o amoníaco e retoma-se depois com água e éter etílico. Filtra-se os compostos insolúveis. Decanta-se o filtrado. Volta-se a extrair a fase aquosa com éter etílico. Reúne-se as fases orgânicas, lavam-se com ácido clorídrico N e secam-se depois com sulfato de magnésio.
- Rendimento : 57 %
- Ponto de fusão : 80°C
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDClg) :
6,6 a 6,9 ppm, 2H, d ; 5,95 ppm, 2H, s^ ; 4,2 ppm, 1H, m ; 3,55 ppm, 2H, m.
Estádio F
Ácido 3,4-metilenodioxi-1-benzociclobutenil-carboxílico
Agita-se 5,8 g do composto preparado anteriormente, à temperatura ambiente, durante uma noite, em uma solução etanólica de hidróxido de potássio (6,7g em 48 ml de etanol). Adiciona-se, em seguida, 9 ml de água e leva-se a refluxo durante 4 horas. Concentra-se, retoma-se com água, lava-se várias vezes com éter etílico e acidifica-se até pH 1 com ácido clorídrico concentrado e extrai-se depois com éter etílico. Seca-se.
- Rendimento : 99 %
- Ponto de fusão : 125°C
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDC13) ;
6,7 ppm, 2H, 2d ; 5,95 ppm, 2H, s. ; 4,3 ppm, 1H, t ; 3,45 ppm, 2H, d
Estádio G
-hidroximetil-3,4-metilenodioxibenzociclobuteno
Sob atmosfera de azoto, adiciona-se 7,4g de hidreto de lítio e alumínio sobre 100 ml de éter etílico e adiciona-se depois, gota a gota, 15 g do composto preparado no estádio F, dissolvido em 300 ml de éter etílico.
Uma vez terminada a adição, leva-se a refluxo durante 3 horas. Hidrolisa-se o excesso de hidreto, filtra-se e lava-se várias vezes com éter etílico. Concentra-se. Obtém-se deste modo o álcool sob a forma de um óleo.
- Rendimento : 87 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^) ;
-736,65 ppm, 2Η, 2d ; 5,9 ppm, 2H, ; 3,9 ppm, 2H, m ; 3,65 ppm, 1H, m ; 3,25 ppm, 1H, dd ; 2,9 ppm, 1H, dd ; 1,5 ppm, 1H permutável.
Estádio H
Tosilato de 1-metil-3,4-metilenodioxi-benzociclobuteno
Adiciona-se, a 0°C, 19g de cloreto de para-tolueno-sulfonilo a 12,1g de álcool obtido no estádio anterior, dissolvido em 84 ml de piridina. Deixa-se sob agitação durante 48 horas à temperatura ambiente. Concentra-se. Retoma-se com água, filtra-se, lava-se várias vezes com água e depois com ácido clorídrico 1N. Seca-se.
- Rendimento : 82 %
- Ponto de fusão : 102°C
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente DMSO-dr) :
O
7/75 ppm, 2H, d ; 7,45 ppm, 2H, d ; 6,75 ppm, 1H, d ; 6,55 ppm, 1H, d ; 5,95 ppm, 2H, s. ; 4,25 ppm, 2H, m ; 3,7 ppm, 1H, m ;
3,3 a 3,1 ppm, 1Η, 2d ; 2,7 a 2,8 ppm, 1Η, 2d ; 2,4 ppm, 3H,
Estádio I
Leva-se a refluxo 4 g do composto obtido no estádio H,
2,24 g do composto obtido no exemplo 6 estádio B e 1,7 ml de trietanolamina em 40 ml de tolueno durante 24 horas. Concentra-se o meio reaccional, retoma-se com acetato de etilo, lava-se com água e extrai-se depois com ácido clorídrico 1N. Alcaliniza-se com hidróxido de sódio concentrado e extrai-se depois com cloreto de metileno. Seca-se para se obter o N-^1 - £(3,4-metilenodioxi-1-benzociclobutenil)-metilj -4-piperidil^-N-metil-carbamato de etilo. Adiciona-se 23,5 ml de úma solução etanólica a 2% em ácido fumárico para se obter o sal pretendido.
- Rendimento : 17 %
- Ponto de fusão : 138 - 1 42°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 59,73 | 59,45 |
| H % | 6,54 | 6,41 |
| N % | 6,06 | 5,82 |
/
-75- /
EXEMPLO 29
Cloridrato de N-£ζΐ-(3,4-metilenodioxi-1-benzociclobutenil)-metilj-4-piperidilJ -N-metil-propionamida
Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 28 estádio I mas utilizando a N-4-piperidil-N-metil-propionamida em vez do N-4-piperidil-N-metil-carbamoilato de metilo. Para se salificar utiliza-se o éter clorídrico.
- Rendimento : 36 %
- Ponto de fusão : 208 - 211°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| C- % | 62,20 | 62,10 61,83 |
| H % | 7,42 | 7,58 7,46 |
| N % | 7,64 | 7,51 7,39 |
| Cl % | 9,66 | 9,39 9,36 |
EXEMPLO 30
N-^ 1 - Ç( 1 ,2-di-hidro-2-oxo-1 -fenil-1 ,8-naftiridin-3-il) -metilã -4-piperinil{-N-metil-propionamida
-76Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 27 mas utilizando no estádio A a anilina em vez da 2-fluoroanilina.
- Rendimento : 16,5 %
- Ponto de fusão : 181 - 183°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 71 ,26 | 71,57 71,53 |
| H % | 6,98 | 7,25 7,26 |
| N % | 13,85 | 14,12 14,25 |
EXEMPLO 31
N-(1-indan-2-il-4-piperidil)-N-metil-propionamida
Estádio A p-Tolueno-sulfonato de indanilo
A 30 g de 2-indanol em solução em 75 ml de piridina, com arrefecimento a 0°C, adiciona-se 47,4 g de cloreto de tosilo. Deixa-se durante 3 horas a esta temperatura e depois durante
-ΊΊ-
uma noite à temperatura ambiente. Adiciona-se, em seguida, a solução reaccional a 450 ml de ácido clorídrico 2,6 N, filtra-se e lava-se com água para se obter o composto pretendido.
- Ponto de fusão : 117°C
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^) :
7,8 ppm, 2H, d ; 7,35 ppm, 2H, d ; 7,15 ppm, 4H, s_ ; 5,3 ppm, 1H, m ; 2,95 a 3,35 ppm, 4H, m ; 2,5 ppm, 3H, s^.
Estádio B
Mistura-se 4 g do composto obtido no estádio anterior, 2,95 g do composto descrito no exemplo 1 estádio C e 3 ml de N,N-di-isopropiletilamina em 40 ml de tolueno e leva-se a refluxo durante 24 horas.
Concentra-se e retoma-se o meio reaccional com éter etílico, lava-se com água e extrai-se com ácido clorídrico.
Alcaliniza-se a fase aquosa a extrai-se com éter etílico. Seca-se e concentra-se. Recristaliza-se com 7 ml de acetato de etilo.
- Rendimento : 30 %
-78- Ponto de fusão : 126 - 1 29°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| C % | 75,48 | 75,76 75,19 |
| H % | 9,15 | 8,96 9,19 |
| N % | 9,78 | 9,80 9,70 |
EXEMPLO 32
Cloridrato de N-p-[Çl,2-di-hidro-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,8-naftiridin-3-il2-etilj-4-piperidilj-N-metil-carbamato de etilo
Estádio A
1,2-di-hidro-3-hidroxietil-2-oxo-1 -(3-trif luorometil-fenil)-1,8-naftiridina
Cobre-se 7,2 g de hidreto de sódio a 60 % com 150 ml de benzeno e adiciona-se depois, gota a gota, 31,5 g de 2-£(3-trifluoro-fenil)-aminoJ-3-formil-piridina (preparada de acordo com o processo descrito no exemplo 27 estádios A-C) e 31,25 g de Ύ-butirolactona em solução em 150 ml de benzeno. Inicia-se a reacção com algumas gotas de etanol. Deixa-se durante uma noite (
-79- â temperatura ambiente. Hidrolisa-se o meio reaccional com 50 ml de água e decanta-se depois o benzeno. Lava-se a fase orgânica com água. Volta-se a extrair as fases aquosas com cloreto de metileno. Reúnem-se as fases orgânicas e secam-se.
- Rendimento : 50 %
- Ponto de fusão : 175°C
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDClg) :
8,4 ppm, 1H, dd ; 7,95 ppm, 1H, dd ; 7,8 a 7,65 ppm, 3H, m ;
7,6 ppm, 1H, s largo ; 7,5 ppm, 1H, dd ; 7,2 ppm, 1H dd ; 3,95 ppm, 2H, d ; 2,95 ppm, 2H, t ; 2,7 ppm, 1H, t.
Estádio B
3-cloroetil-1,2-di-hidro-2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,8-naftiridlna
Dissolve-se 19,5 g do álcool preparado anteriormente em 244 ml de cloreto de metileno. Adiciona-se, gota a gota, 13 ml de cloreto de tionilo. Leva-se a refluxo durante 3 horas. Deixa-se arrefecer, lava-se em seguida o cloreto de metileno com água e depois com hidróxido de sódio 0,1 N. Seca-se. Recristaliza-se com éter isopropílico.
/
-80- Rendimento : 78 %
- Ponto de fusão : 124°C
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^) :
8,3 ppm, 1H, dd ; 7,9 ppm, 1H, dd ; 7,65 ppm, 1H, s_ ; 7,7 ppm a 7,3 ppm, 4H, m ; 7,1 ppm, 1H, m ; 3,8 ppm, 2H, t ; 3,05 ppm, 2H, t.
Estádio C
Mistura-se 3,5 g do composto obtido no estádio anterior,
1,85 g do composto obtido no estádio B do exemplo 6 e 3,15 g de carbonato de sódio em 60 ml de metilisobutilcetona e leva-se a refluxo durante 7 horas.
Concentra-se, retoma-se com água e com éter etílico. Extrai-se com ácido clorídrico N, alcaliniza-se com hidróxido de sódio, concentra-se e extrai-se com éter etílico.
Seca-se a base oleosa assim obtida e salifica-se com éter clorídrico 3,2 N.
Concentra-se e recristaliza-se o cloridrato em acetato de etilo e depois em etanol.
- Rendimento : 10 %
? «,
- Ponto de fusão : 220 - 225°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 57,94 | 57,59 57,40 |
| H % | 5,61 | 5,68 5,70 |
| N % | 10,39 | 10,26 10,32 |
| Cl % | 6,58 | 6,57 6,50 |
EXEMPLO 33
Cloridrato de N-pl - [[?! , 2-di-hidro-2-oxo-1-(3-trif luoro-metil-fenil)-1,8-naftiridin-3-il] -etilj -4-piperidilJ-N-metil-propionamida
Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 32 mas substituindo no estádio C, o Ν-4-piperidil-N-metil-carbamato de etilo pela N-4-piperidil-N-metil-propionamida.
- Rendimento : 10 %
- Ponto de fusão : 271 - 274°C
Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 59,71 | 59,93 59,51 |
| H % | 5,78 | 5,75 5,90 |
| N % | 10,71 | 10,64 10,51 |
| Cl % | 6,78 | 6,71 6,81 |
EXEMPLO 34
Cloridrato de N TlJi 2,3-di-hidro-2-benzofuranil)-metil3 -4-piperidilJ-N-metil-propionamida
Em um balão de três tubuladuras de 250 ml introduzem-se
5,1 g de acetato de N-4-piperidil-N-metil-propionamida, 90 ml de dimetilformamida e 6,3 ml de trietilamina. Adiciona-se 6,6 g de 2,3-di-hidro-2-iodometil-benzofurano e leva-se a 60 - 65°C. Mantém-se a esta temperatura durante 15 horas. Evapora-se até à secura, retoma-se o resíduo com acetato de etilo e extrai-se com 150 ml de ácido clorídrico N. Alcaliniza-se a fase aquosa com hidróxido de sódio na presença de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água. Seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente para se obter uma base sob a forma de um óleo castanho. Salifica-se com éter clorídrico 3,8 N para se obter o composto pretendido.
- Rendimento : 30 %
- Ponto de fusão : 153 - 156°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 63,80 | 63,38 |
| H % | 8,03 | 8,03 |
| N % | 8,27 | 8,17 |
| Cl % | 10,46 | 10,06 |
EXEMPLO 35
Cloridrato de N-j'! -(1-benzociclobutenil-etil)-4-piperidilJ-N-metil-propionamida
Este composto prepara-se a partir do 1-bromoetil-benzociclobuteno e da N-4-piperidil-N-metil-propionamida de acordo com o processo descrito no exemplo 29.
- Rendimento : 55 %
- Ponto de fusão : 224 - 230°C
- Análise elementar :
c
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 67,74 | 67,59 |
| H % | 8,68 | 8,66 |
| N % | 8,31 | 8,13 |
| Cl % | 10,52 | 10,45 |
EXEMPLO 36
Cloridrato de 1-£( 1-benzo-1-ciclobutenil-metil)-4-piperidilJ-1-metil-3-fenil-ureia
Adiciona-se 0,02 mole de isocianato de fenilo em solução em 20 ml de êter etílico a uma solução de 1-benzo-1-ciclobutenil-4-metilamino-piperidina em êter etílico, mantendo-se a temperatura entre 0°C e 5°C. Deixa-se em seguida durante 1 hora a esta temperatura e filtra-se depois o precipitado obtido para se obter a ureia pretendida.
Dissolve-se em seguida este composto em acetonitrilo e salifica-se com uma quantidade adequada de éter clorídrico.
- Rendimento : 80 %
- Ponto de fusão : > 260°C
Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| C % | 68,47 | 68,38 68,08 |
| H % | 7,31 | 7,31 7,26 |
| N % | 10,89 | 11,06 11,10 |
| Cl % | 9,19 | 8,79 8,58 |
EXEMPLO 37
Cloridrato de 1 - Γ( 1-benzo-1-ciclobutenil-metil)-4-piperidil3-3-etil-1-metil-ureia
Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 36 mas substituindo o isocianato de fenilo pelo isocianato de etilo.
- Rendimento : 65 %
- Ponto de fusão : X260°C
Análise elementar
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 63,98 | 63,99 63,63 |
| H % | 8,35 | 8,40 8,36 |
| N % | 12,44 | 12,57 12,67 |
| Cl % | 10,49 | 10,47 10,23 |
EXEMPLO 38
1-Ç(1-benzo-1-ciclobutenil-metil)-4-piperidill -3-benzil-1-metil-ureia
Este composto prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 36 mas substituindo o isocianato de fenilo pelo isocianato de benzilo.
- Rendimento : 85 %
- Ponto de fusão : 148-150°C
Análise elementar :
/
V
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 76,00 | 75,56 75,92 |
| Η % | 8,04 | 8,01 7,99 |
| N % | 11 ,56 | 11,55 11,69 |
EXEMPLO 39
Cloridrato de N-Çl-(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidill-N-metil-metacrilamida
A 4,6 g de 1 £( 4-metilamino-1-piperidil)-metilj-benzociclobuteno (preparado no estádio E do exemplo 25) e 2,02 g de trietilamina em 50 ml de benzeno, adiciona-se, lentamente, à temperatura ambiente, 2,08 g de cloreto de metacriloílo.
Deixa-se a mistura reaccional durante uma noite â temperatura ambiente, despeja-se depois em uma ampola de bromo e esgota-se com uma solução normal de HCI. Alcalinizam-se as fases aquosas reunidas a frio e extrai-se depois com éter.
Após cromatografia rápida (CH3COOC2Hj. ), obtém-se 1 ,6 g de N- Cl -(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidil^ -N-metil-metacrilamida, sob a forma de um oleo.
- Rendimento : 26 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^) :
7,3 a 7 ppm, 4H, m ; 5,15 a 5 ppm, 2H, 2m ; 4,5 e 3,7 ppm, 1Η, 2m ; 3,7 ppm, 1Η, m ; 3,4 ppm, 1Η, dd ; 3,1 ppm, 2H, d ; 2,9a
2,7 ppm, 2H, dd+m ; 2,6 ppm, 1H, dd ; 2,2 ppm, 2H, m ; 2 ppm, 3H, ; 2 a 1 ,5 ppm, 4H, m.
cloridrato de N-£l-(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidil]-N-metil-metacrilamida prepara-se mediante adição da quantidade estequiométrica de éter clorídrico 3,6 N a 1,6 g de base anteriormente preparada, dissolvida em 10 ml de acetonitrilo. Apôs filtração e recristalização do metanol obtém-se 0,6 g do composto pretendido.
- Rendimento : 34 %
- Ponto de fusão : 260°C (K)
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 68,14 | 67,90 67,91 |
| H % | 8,13 | 8,06 8,12 |
| N % | 8,36 | 7,92 8,03 |
| Cl % | 10,59 | 10,87 10,53 |
-89EXEMPLO 40
N- Çl - (1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidil] -N-metil-formamida
A uma solução de 32 ml de ácido fórmico a 88 % e de 3 g de 1-£( 4-metilamino-1-piperidil)-metil]-benzociclobuteno (cf. estádio E do exemplo 25), pré-aquecida a 40°C, adiciona-se, gota a gota, 11 ml de anidrido acético.
4 Mantêm-se a mistura reaccional durante uma noite sob agitação, evapora-se depois, retoma-se com água gelada, alcaliniza-se a frio e extrai-se com éter. Após evaporação e recristalização em 15 ml de éter isopropílico, obtêm-se 5,3 g de N-[l-(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidilJ-N-metil-formamida.
- Rendimento : 48 %
- Ponto de fusão : 86 - 88°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 74,38 | 74,21 74,34 |
| H % | 8,58 | 8,57 8,63 |
| N % | 10,84 | 10,79 10,68 |
-90EXEMPLO 41
Cloridrato de N-Ql -(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidilJ-N-metil-carbamoílato de 2-oxa-propilo (R,S)
Estádio A
Procedendo de acordo com o processo descrito no estádio B do exemplo 1 a partir da 1-benzil-4-metilamino-piperidil (descrita no estádio A do exemplo 1 ) e de Cl-C-CHn-O-CH_ obtém-se o
II 2 3
N—(1-benzil-4-piperidil)-N-metil-carbamoílato de 2-oxa-propilo.
- Rendimento : 87 %
- espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^) :
| 7,3 ppm, | 5H, m ; 4,5 e 3,5 ppm, | 1H, 2m ; | 4,10 e 4 ppm, 2H, | 2s ; |
| 3,5 ppm, | 2H, m ; 3,4 ppm, 3H, s^ | ; 3 ppm, | 2H, m ; 2,8 ppm, | 3H, |
| ; 2,35 | a 1,5 ppm, 6H, m. |
Estádio B
Submete-se 22 g da base anteriormente obtida, em 220 ml de etanol e 4,8 ml de ácido acético, a uma hidrogenação sob uma pressão de 5 Kg de hidrogénio a 50°C na presença de 2,2 g de hidróxido de paládio. Filtra-se em seguida o catalisador, evapora-se a solução, retoma-se o resíduo com 500 ml de cloreto
-91 de metileno e alcaliniza-se a frio com 60 ml de hidróxido de sódio a 20%. Após decantação, secagem e evaporação, obtém-se 9,3 g de N-(4-piperidil)-N-metil-carbamoílato de 2-oxa-propilo, sob a forma de um óleo.
- Rendimento : 62 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^) :
4.55 a 3,6 ppm, 1H, 2m ; 4,1 ppm, 2H, 2s ; 2,45 ppm, 3H, 2s ;
3,2 ppm, 2H, m ; 2,85 ppm, 3H, 2s ; 2,75 ppm, 2H, m ; 1,9 a
1.55 ppm, 4H, m ; 3,8 ppm, 1H permutável i^O, s.·
Estádio C
Aquece-se a refluxo sob agitação durante uma noite 1,8 g de N-(4-piperidil)-N-metil-carbamoílato de 2-oxa-propilo ante-, riormente obtido, 1,1 g de trietilamina e 2,8 g de tosilato de
1-hidroximetil-benzociclobutano em 50 ml de tolueno.
Evapora-se, retoma-se com éter e extrai-se com uma solução normal de ácido clorídrico.
Alcaliniza-se a frio as fases aquosas e extrai-se com acetato de etilo. Obtém-se deste modo 1,6 g de N-£l-(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidilJ-N-metil-carbamoílato de 2-oxapropilo.
-92r
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- Rendimento : 14 %
- Espectro de ressonância magnética nuclear do protão (dissolvente CDCl^) :
7,25 a 7 ppm, 4H, m ; 4,6 a 4,4 e 3,7 a 3,5 ppm, 1H, m ; 4,1 ppm, 2H, s_ ; 3,7 ppm, 1H, m ; 3,5 a 3,2 ppm, 4H, s+m ; 3 a 1 ,5 ppm, 12H, s+5m ; 3,1 ppm, 2H, m.
Estádio D cloridrato de N-0-(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidil}-N-metil-carbamoílato de 2-oxa-propilo obtém-se mediante adição de uma quantidade estequiométrica de ácido clorídrico 3N em éter a 1,4 g da base preparada no estádio C, em 5 ml de acetonitrilo.
Após filtração e secagem, obtém-se 1g do cloridrato pretendido.
- Rendimento : 77 %
- Ponto de fusão : 204 - 206°C (K)
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 63,80 | 63,52 |
| H % | 8,03 | 7,87 |
| N % | 8,27 | 8,18 |
| Cl % | 10,46 | 10,38 |
corrigido de 0,7 % de H2O
EXEMPLO 42
Cloridrato de N-Çl-(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidilJ-N-metil-carbamato de vinilo (R,S)
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 39 a partir de 3 g de 1-£( 4-metilamino-1 -piperidil) -metilj -benzociclobuteno (preparado no estádio E do exemplo 25) e do cloroformato de vinilo, obtém-se o N- Ql -(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidil]]-N-metil-carbamato de vinilo (R,S) que se dissolve em 5 ml de acetonitrilo e salifica com uma solução 3,6 N de ácido clorídrico em éter, para se obter 1,3 g de cloridrato de N- £l -(1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidií]-N-metil-carbamato de vinilo (R,S).
- Rendimento : 30 %
- Ponto de fusão : 232 - 234°c
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 64,1 8 | 63,89 63,80 |
| H % | 7,48 | 7,34 7,77 |
| N % | 8,32 | 8,29 8,17 |
| Cl % | 10,52 | 10,82 10,64 |
EXEMPLO 43
Fumarato de N-l/l-(2-indanil)-4-piperidilJ-N-metil-carbamato de
Isobutilo
Mantêm-se a refluxo durante 24 horas, uma mistura de 3,71 g de N-(4-piperidil)-N-metil-carbamato de isobutilo (preparado no exemplo 15) 4,9 ml de trietilamina, 50 ml de tolueno e 5 g de p-tolueno-sulfonato de 2-indanilo (preparado de acordo com o exemplo 31 estádio A).
Filtra-se e lava-se o precipitado várias vezes com tolueno. Lava-se em seguida o filtrado várias vezes com água, seca-se e concentra-se. Retoma-se o óleo obtido com uma solução de ácido fumárico a 2 % em etanol (mole a mole). Após concentração e recristalização em 10 ml de etanol obtêm-se o fumarato de N- [l -(2-indanil)-4-piperidilJ -N-metil-carbamato de isobutilo.
-95- Rendimento :14%
- Ponto de fusão : 230 - 234°C com sublimação a 180 - 185°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 64,55 | 64,79 64,67 |
| H % | 7,67 | 7,71 7,62 |
| N % | 6,27 | 6,11 6,18 |
EXEMPLO 44
N-Çl-(2-indanil)-4-piperidil3-N-metil-carbamato de propilo :
Leva-se a refluxo durante 24 horas, uma mistura de 3,47g de N-(4-piperidil)-N-metil-carbamato de propilo (preparado no exemplo 9) ; 4,9 ml de trietilamina, 50 ml de tolueno e 5 g de p-tolueno-sulfonato de 2-indanilo (preparado de acordo com o exemplo 31 estádio A).
Adiciona-se em seguida 100 ml de água a esta mistura reaccional, decanta-se e extrai-se a fase orgânica com uma solução normal de HCl. Alcaliniza-se em seguida a fase aquosa com uma solução normal de hidróxido de sódio, extrai-se depois com /
i
-96* cloreto de metileno e seca-se sobre MgSO^. Recristaliza-se o composto sólido obtido em 10 ml de êter isopropílico.
- Rendimento : 42 %
- Ponto de fusão : 73 - 76°C
- Análise elementar :
| Teoria | Encontrado | |
| c % | 72,1 2 | 71 ,76 |
| H % | 8,92 | 8,79 |
| N % | 8,85 | 9,04 |
COMPOSTOS DE FÓRMULA GERAL
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-1 05QUADRO I Continuação
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QUADRO I Continuação 12
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| | | O | II | II | |||||||
| 1 | 0 | 1 | O | |||||||
| a | o | 0 | 0 | |||||||
| w | ||||||||||
| ε | - | 0 | 0 | |||||||
| CM | co | |||||||||
| rr |
-110EXEMPLO 45 ESTUDO FARMACOLÓGICO
a) Ensaio de Tail-Flicks (Tremores, ou movimentos da cauda) no rato
O antagonismo dos receptores 5HT^ dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foi demonstrado pelo processo descrito por Millan e Colag. £Neurosci Lett. (1 989), 107, p.227-232j.
A injecção de 8-OH-DPAT por via sub-cutânea induz espontaneamente no rato, movimentos da cauda (Tail-Flicks). Estes movimentos são reduzidos de maneira específica pelos antagonistas dos receptores 5HT^. As DEgg, quer dizer as doses de compostos de fórmula geral I que reduzem 50% da acção da 8-OH-DPAT, estão reunidas no quadro II.
-111-/ .
QUADRO II
| COMPOSTO DO EXEMPLO | DE mg/Kg - Via s.c. 51) |
| 8 | 1 ,25 |
| 9 | 0,31 |
| 11 | 2,50 |
| 12 | 2,50 |
| 13 | 1 ,25 |
| 14 | 0,02 |
| 15 | 1 ,25 |
| 21 | 0,63 |
| 22 | 1 ,25 |
| 23 | 2,50 |
| 24 | 1 ,25 |
| 28 | 2,50 |
| 31 | 0,31 |
| 42 | 1 ,25 |
| 44 | 2,5 |
b) Teste de ligação sigma (in Vitro)
A afinidade dos compostos de fórmula geral I preparados pelo processo de acordo com a presente invenção para o receptor sigma, no tecido cerebral, foi calculada pelo grau de inibição da ligação de um radioligando do sítio sigma, por intermé(,
-112dio de experiências de competição in vitro.
protocolo experimental utilizado é o descrito por WEBER e Colab. Proc. Nat. Acad. Sei. USA, (1986), 83, 8784-8788.
ligando é a 1,3-di-(2-^5-^hJ-tolil)-guadinida (Dupont de Nemours - 55 Ci/mmole) na concentração final de 2nM.
A preparação membranar ê uma suspensão de microssomas do sistema nervoso central de cobaia utilizada com a concentração final de 0,5 mg de prot./ml.
A fixação não específica é determinada na presença de 10 yiM de haloperidol.
Os resultados, apresentados no quadro III, para ilustrar a presente invenção, sao expressos em ΟΙ^θ = K.0,5 (M).
QUADRO III
Innibição da ligação de £3hJ ditolilo guanidina
| COMPOSTO DO EXEMPLO | CI_A EM M |
| 9 | 3.108 |
| 12 | 3.10-8 |
| 15 | 1.10~7 |
| 1 8 | 8.10-θ |
| 1 9 | 3.10-θ |
| 24 | 2.10-8 |
| 31 | 2.107 |
| 42 | 5.10-8 |
| 43 | 4.1 O9 |
| 44 | 4.10-8 |
EXEMPLO 46 COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
Comprimidos doseados com 5mg de cloridrato de N-Çl - (1-benzociclobutenil-metil)-4-piperidill-N-metil-carbamato de propilo (B.M.P.M.C.P.)
B.M.P.M.C.P.
Amido de trigo
Amido de milho
100 g
-114-
Estearato de magnésio
Talco g
g para 1000 comprimidos de 5 mg de ingrediente activo
/.15-
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I b ·(:%), - s na qual- m representa o número zero, 1, 2, 3 ou 4;- n e p representam, cada um, o número zero, 1 ou 2;- W representa um átomo de oxigénio, um radical -NH-, ou uma ligação simples;- R representa um radical 1,2-di-hidro-2-oxo-l-fe nil-l,8-naftiridino-3-ilo de fórmula geral (na qualRg, R^ e R^, iguais ou diferentes, representam, ca da um, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um radical alquilo ou alcoxi comportando 1 a 6 áto mos de carbono, hidroxi, alquilo poli-halogenado comportando 1 a 6 átomos de carbono ou alquiltio comportando 1 a 6 átomos de carbono; eRg representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi);um radical benzociclo-l-butenilo de fórmula geral (3) *».um radical indanilo de fórmula geral um radical 2,3-di-hidro-2-benzofuranilo de fórmula geral ou um radical 4-oxo-4H-2-cromenilo de fórmula geral em gue:- Rj, Κθ e Rg iguais ou diferentes representam, ca da um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo ou alcoxi comportando 1 a 6 átomos de carbono, alguilo poli-halogenado comportando 1 a 6 átomos de carbono ou hidroxi, ou Ry e Rg ou Rg e Rg considerados em conjunto formam um radical metilenodioxi, etilenodioxi, um /-118- ciclo furânico ou di-hidrofurânico; e- representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo comportando 1 a 6 átomos de carbo no;- R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radi cal alquilo comportando 1 a 6 átomos de carbono ou arilo, com a condição, contudo, de quando si multaneamente R representa um radical indanilo, p representa o número zero e W representa uma ligação simples, R^ não representar um radical arilo;- R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radi cal alquilo comportando 1 a 6 átomos de carbono, alceno comportando 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo comportando 4 a 7 átomos de carbono, benzilo ou fenilo (cada um eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo, radicais hidroxi, alquilo ou alcoxi compor tando 1 a 6 átomos de carbono), aralquilo comportando 7 a 12 átomos de carbono, um radical alcoxialquilo comportando 2 a 7 átomos de carbono ou alquilo poli-halogenado comportando 1 a6 átomos de carbono;e dos seus isómeros õpticos e dos seus sais de adição com um ãci do orgânico ou inorgânico aceitável sob o ponto de vista farma- cêutico, caracterizado pelo facto de se condensar:- um composto de fórmula geralR-(CH2)m-X (11) na qualR e m têm os significados definidos antes; e X representa um átomo de halogéneo ou um radical tosiloxi ou mesiloxi;- com um composto de fórmula geral na qual n, p, R^, w e R2 têm os significados definidos antes;sendo os compostos de fórmula geral I assim obtidos, eventualmente :salificados com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou separados nos seus isómeros ópticos, os quais podem ser, por sua vez, salificados.
- 2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na gual o símbolo R representa exclusivamente um radical de fórmula geral B ou um radical de fórmula geral C, caracterizado pelo facto:- de se fazer reagir um composto de fórmula geralR7 *8 (ch2).g ’ (IV) R10 (CH2)m..rC00H na qualR·?, Rg, Rg e R1q têm os significados definidos an-
tes; m' representa o numero 1, 2, 3 ou 4, q e s repre- sentam, cada um, o número 0, 1 ou 2, com condição, contudo, de g+s ser igual a 1 ou 2; com um composto de fórmula geral (V) na qual η, p e R^ têm os significados definidos antes;para se obter um composto de fórmula geral na qualR^, R^, Rg, Rg, R^q/ m', n, p, q e s têm os significados definidos antes;- que se faz reagir com hidreto de lítio e de alumínio para se obter um composto de fórmula geralR^, Ry, Rg, Rg, R1Q, m', n, p, q e s têm os significados definidos antes;- que se faz reagir com o hidrogénio, na presença de um catalisador tal como o PtO2 ou Pd/C, no seio de um dissolvente alcoólico, na presença de uma quantidade estequiométrica de ácido clorídrico ou acético, para se obter um composto de fórmula ge-122ral (VIII) na qualR^r Ry, Ρθ, Rg, Rj_oz *&*, n, p, q e s têm os significados definidos antes;o qual, em seguida, quer:- se faz reagir com um composto de fórmula geralCl—C—W— R~ || (ix) na qualR2 tem o significado definido antes, mas não repre senta um átomo de hidrogénio; e W representa uma ligação simples ou um átomo de oxigénio;para se obter os compostos correspondendo à fórmula geral I, na qual 0 símbolo R representa um radical de fórmula geral B ou C, o símbolo W representa uma ligação simples ou um átomo de oxigénio, o símbolo R2 tem o significado definido antes mas não-123- representa um átomo de hidrogénio e o símbolo m tem o significa do definido antes com excepção do número zero,- ou se faz reagir com ãcido fórmico na presença de anidrido acético para se obter os compostos correspondendo à fórmula geral I na qual o símbolo R representa um radical de fórmula geral B ou C, o símbolo W representa uma ligação simples e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio,- ou se faz reagir com um composto de fórmula geral r2—n=C=O (X) na qualR2 tem o significado definido antes mas não representa um átomo de hidrogénio, para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um radical de fórmula geral B ou C, o símbolo W re presenta um radical -NH-, o símbolo R2 tem o significado defini do antes mas não representa um átomo de hidrogénio;sendo os compostos de fórmula geral I assim obtidos, eventualmente :- salificar com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou- separados nos seus isómeros ópticos, os quais podem ser, por sua vez, salificados. - 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R-124- representa um radical de fórmula geral A e o símbolo m representa um número igual a 1, caracterizado pelo facto:- de se fazer reagir um composto de fórmula geral (XI) na qualRg, R4 e Rg têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geralII (CH?)2;nR11 —0—C ”(0^2) 2~ M (CH2)p (XII)C-w - r2I!na qual n, p, Rlf R2 e W têm os significados definidos antes; e R11 rePresenta 11111 radical alquilo com 1 a 3 átomos de carbono;na presença do hidreto de sódio;-125- sendo os compostos de fórmula geral I assim obtidos, eventualmente :- salifiçados com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou- separados nos seus isómeros ópticos, os quais podem ser, por sua vez, salifiçados.Lisboa, 17 de Maio de 1991 ύ Agente Oficial Ua Proprieaade lnaustri«l
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