PT97741B - Processo para a preparacao de derivados de purinil-piperazina 6-substituida e de composicoes farmaceuticas que a contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de purinil-piperazina 6-substituida e de composicoes farmaceuticas que a contem Download PDF

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Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Âmbito da invenção
A presente invenção refere-se a com postos de fórmula:
C.R.
Τ’Τ’Γ;
¢777
conforme adiante descrito. Esses compostos são úteis como agentes cardiovasculares. Esses compostos possuem actividade ionotrópica positiva e são especialmente úteis como agentes cardiotónicos para melhoramento da ejecção cardíaca, particularmente na regulação em caso de deficiência cardíaca aguda ou crónica. Esses compostos também são úteis como agentes antiarritmia para o tratamento ou para evitar as arritmias cardíacas.
Descrição da técnica anterior pedido de patente inglesa GB
2186573 e o pedido de patente alemã ns DE3703633 descrevem derivados da purina gue possuem actividade cardiotónica e antiarritmia e que possuem a fórmula seguinte:
em que o radical R representa preferencialmente um grupo difenil-dialquilo insubstituído. A cadeia lateral de formula anterior estã ligada a um átomo de azoto do anel (3, 7 ou 9) mas não estã ligada a R^, R2 ou R3. A patente norte-americana ns 4460586 descreve derivados de 3-amino-propoxi-arilo de fórmula:
7^ ,7
r.
.....
Esses compostos são úteis como agen tes cardiotónicos, antiarritmia e bloqueadores dos adrenoceptores c\ e B.
Esta patente norte americana é uma de uma série de patentes que foram publicadas reivindicando diversos derivados de indol substituídos na posição 4.
A patente norte americana nS3919226 descreve compostos de purina de fórmula:
em que o radical
R-^ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
o radical
R2 representa o grupo felino ou o grupo benzilo, opcionalmente substituído por átomos de halogéneo ou por grupos alquilo inferior ou alcoxi inferior; e
A representa um grupo alquileno inferior opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo. Esses compostos possuem actividade anti-edema, anti-inflamatória e an ti-alérgica.
SUMARIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a derivados de 6-purinil substituído-piperazina de fórmula geral:
em que o radical
R^ pode representar o átomo de hidrogénio ou um grupo al quilo inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, benzilo, alquenilo inferior possuindo entre 2 e 6 átomos de carbono, alquinilo inferior possuindo entre 2 e 6 átomos de carbono, tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrofuranilo;
os radicais r2 e R3 os quais podem ser iguais ou diferentes e podem não representar qualquer substituinte ou átomo de oxigénio;
o radical
R4 pode representar um grupo naftilo, piridilo, tienilo,
CHR5R6, ou CR5R6 em que Y representa C =, fenilo ou fenilo substituído em que o substituinte pode ser um grupo alquilo inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, alcoxi inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, CFg, halo, per-halo, N02 ou CN;
os radicais
R5 e R6 os quais são iguais ou diferentes e podem representar os grupos piridilo, tienilo, fenilo ou fenilo substituído em que o substituinte é um grupo alquilo inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, alcoxi inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono CF3, halo, per-halo, N02 ou CN;
Z pode representar o átomo de hidrogénio ou um grupo
CN, alquilo inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, halo, hidroxi, amino ou CO2R7 em que o radical R7 pode representar o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, fenilo ou fenilo substituído em que o substituinte pode ser um grupo alquilo inferior possuindo entre 1 e 4 átomos carbono N02, halo, CN ou CF3 ;
X pode representar S, 0, NH ou NRg em que o radical Rg representa um grupo alquilo inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono;
M pode representar um grupo CH2, CHOH, CHOCORg ou CH0Rg em que Rg pode ser um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 8 átomos de carbono SO3H fenilo ou fenilo substituído em que o substituinte no anel de fenilo pode ser um grupo alquilo inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, CF3, halo, alcoxi inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, N02 ou CN;
Q pode representar um grupo CH2 ou (CH2)2; e
Y pode representar um ãtomo de azoto ou um átomo de car bono que possua uma ligação dupla (C=) quando R4 representar CR5R6;
com as seguintes condições:
(a) no caso de Y representar N e o radical R4 ser qualquer substituinte diferente de CR5R6, X representar S ou 0;
(b) no caso do radical R4 representar um grupo CHR5R6, ou CR5R6, R2 e/ou Rg representarem oxigénio, e/ou Q representar um grupo (CHg^/ e (c) no caso de R4 representar um grupo CHR5R6 ou CR5R6, pelo menos um dos radicais R5 e Rg representar um grupo aromático.
Também se consideram englobados na presente invenção os isómeros opticamente activos desses derivados de 6-purinil substituído-piperazina.
Os compostos de formula geral definida antes são úteis como agentes cardiovasculares em mamíferos e em particular como agentes cardiotónicos e também são úteis como agentes antiarrítmia.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Nos seus aspectos mais amplos a presente invenção refere-se a derivados de 6-purinil substituído-piperazina os quais exibem actividade inotrópica positiva.
Os compostos da presente invenção em que o simbolo
X representa o átomo de enxofre podem ser preparados conforme se indica no esquema 1.
Ί
--------De acordo com esse esquema, um derivado ou 1 de 6-mercaptopurina adequadamente substituído é tratado com uma base tal como uma amina (por exemplo, a trietil-amina), um hidroxido de um metal alcalino (por exemplo, o hidroxido de sódio ou de potássio), ou um hidreto de um metal alcalino (por exemplo, o hidreto de sódio) num solvente inerte tal como a dimetil-formamida (DMF) ou o tetra-hidrofurano (THF). Depois faz-se reagir o anião formado com um agente de alquilação adequadamente substituído tal como o cloreto 2 ou o epóxido 2 e deixa-se o reagente reagir durante cerca de 2 a 200 horas a uma temperatura compreendida entre aproximadamente O^c e 100SC para proporcionar compostos 4 de acordo com a invenção. No sentido de se obter os compostos 4. da presente invenção em que os radicais R2 e/ou R3 representam o átomo de oxigénio (isto é, N-óxidos), faz-se reagir o composto 4 com ácido m-cloro-peroxi-benzóico. Os cloretos 2. e os epóxidos 2 utilizados como agentes de alquilação encontram-se comercialmente disponíveis ou ê possível prepará-los recorrendo a procedimentos descritos na literatura química e acessíveis aos especialistas na matéria.
Em alternativa, é possível preparar os compostos da presente invenção em que o símbolo X representa enxofre (S) , NH, NRg ou oxigénio (0) em conformidade com o procedimento representado no esquema 2.
?£Ϊ
Ml«>.;;«a3-«nrcra^iZr···
ESQUEMA 2
Faz-se reagir uma purina 5 adequadamente substituída que possua um grupo removível adequado (L) na posição 6 do anel hexagonal, com um álcool 6 adequadamente substituído em que X representa o átomo de oxigénio, com uma amina em que X representa um grupo NH ou NRQ, ou com um mercaptano em que X representa o átomo de enxofre, num solvente adequado tal como o benzeno, o tolueno, DMF, dimetil-sulfóxido (DMSO) ou THF, por exemplo. Como exemplos de um grupo removível adequado (L) refere-se os átomos de cloro ou de bromo ou um grupo tosilo.
composto 5 inicial de purina pode ser ou não ser substituído na posição N-9 (R-^) . A reacção po de ser efectuada em presença de uma base e/ou de um catalisador. As bases adequadas que é possível utilizar englobam os hidróxidos e os hidretos de metais alcalinos e de metais alcalinos-terrosos tais como o hidroxido de sódio ou de potássio e o hidreto de sódio ou de potássio, e o próprio sódio ou potássio metálicos.
A reacção também pode ser efectuada em presença de um catalisador de transferência de fase ou de um éter côroa tal como o composto l8-côroa-6, por exemplo. No caso de um grupo (R-J na posição N-9 ser um grupo de protecção, é possível removê-lo com um ácido (no caso em que Rj representa o grupo tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrofuranilo) ou por hidrogenolise (no caso em que R^ representa o grupo benzilo).
Os compostos ]_ da presente invenção também podem reagir com ácido m-cloro-peroxi-benzóico para proporcionar N-óxidos (isto é, os radicais R2 e/ou R3 representam o átomo de oxigénio).
Os compostos da presente invenção também podem ser preparados conforme se representa no esquema 3.
ESQUEMA 3
^ΤΤ/ττίγ ν'/''’ > '' ·Γ’·/ί
.ír
Utiliza-se um álcool 8 adequadamente substituído o qual se faz reagir com um cloreto de ácido tal como o cloreto de acetilo ou o cloreto de propionilo, por exemplo, ou o correspondente anidrido de ácido, em presença de uma base tal como, por exemplo, a trietil-amina ou a piridina. Esta reacção ocorre num solvente adequado tal como o THF ou o cloreto de metileno, por exemplo, para proporcionar o derivado éster 9 (R10 representa o grupo COR5 em que o radical R5 possuí as significações definidas antes).
No caso de se utilizar como agente de alquilação um iodeto de alquilo tal como o iodeto de metilo, por exemplo, efectuar-se-á a reacção geralmente em pre sença de uma base forte tal como o hidroxido de sódio ou o hidreto de sódio, por exemplo, para proporcionar os derivados éter 10 (Rg = R5 em que o radical R5 possuí as significações definidas antes). Nos casos em que o radical Rj representa o grupo tetra-hidropiranilo, por exemplo, o grupo de protecção pode ser removido por hidrólise com um ácido suave tal como o ácido clorídrico diluído.
Os compostos da presente invenção em que o símbolo X representa o átomo de enxofre também podem ser preparadas conforme se representa no esquema 4.
‘SsfcBa ^naaj
S''
ESQUEMA 4
i ^B^asassassa^
S-De acordo com este procedimento trata-se um derivado 1 de 6-mercapto-purina adequadamente substituído, com epicloridrina ou com tosilato de glicidilo em qualquer das suas formas racémica ou opticamente activa [ (2R)-(-) ou 2S-(+)], num solvente adequado tal como o etanol, acetonitrilo, DMF ou DMSO. A reacção efectua-se a uma temperatura compreendida aproximadamente entre O^C e 502C durante um período de tempo variável entre várias horas e 10 dias para proporcionar o derivado cloreto 11. A reação pode ser efectuada facultativamente em presença de uma base tal como o bicarbonato de sódio.
tratamento do derivado cloreto 11 com uma benzidril-piperazina ou com homopiperazina 12 adequadamente substituída, quer no estado puro quer em presença de um solvente e a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 15 e 502C durante um período de tempo variável entre várias horas e várias semanas, proporciona o derivado de purinil-piperazina 13 sob uma forma racémica ou sob uma forma opticamente activa. Os solventes adequados que é possível utilizar nessa reacção englobam o metanol, o etanol, DMF e DMSO.
derivado de purinil-piperazina 13 também pode reagir com ácido m-cloro-peroxi-benzóico para proporcionar N-óxidos do composto 13 (isto é, os radicais R2 e/ou Rg representam o átomo de oxigénio).
Os compostos 12 de benzidril-pipera zina e de homopiperazina encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados em conformidade com procedimentos descritos na literatura e conhecidos pelos especialistas na matéria.
É possível preparar compostos biari licos são simétricos (o radical R4 representa o grupo CHR^Rg e o radical R5 e R6 representam grupos arilo) fazendo reagir um derivado de ácido carboxílico aromático tal como o 2-naftaleno-carboxilato de etilo com um reagente organometãlico tal como 2-piridil-litio sob condições controladas para proporcionar 2-naftil-2-piridil-cetona. Esta cetona pode reagir ^S!:% depois com um reagente organometãlico tal como 2-tienil-lítio para proporcionar 1-(2-naftil)-1-(2-piridil)-1-(2-tienil)metanol. Por sua vez este álcool pode reagir com um agen te de halogenação tal como o cloreto de tienilo para proporcionar o correspondente derivado de clorometano por um processo idêntico ao descrito no procedimento 12 que se segue. A reacção com uma piperazina ou com uma homopiperazina por um processo idêntico ao descrito no procedimento 12 proporciona o pretendido derivado de piperazina ou de homopiperazina. Variando o derivado de ácido carboxílico aromático e seleccionando convenientemente os reagentes organometálicos neste procedimento é possível preparar uma diversidade de derivados de benzidril-piperazina e de homopiperazina bis-assimétricos.
É possível preparar composições far macêuticas gue contenham um composto da presente invenção como ingrediente activo em mistura Intima com um veículo far macêutico recorrendo às técnicas de composição farmacêuticas convencionais. 0 veículo pode assumir uma ampla variedade de formas consoante a forma de preparação pretendida para administração, por exemplo, intra venosa, oral ou parenteral. A composição também pode ser administrada por meio de um aerossol. Ao fazer-se a preparação das composições sob uma forma de dosagem oral, é possível utilizar quaisquer meios farmacêuticos habituais tais como, por exemplo, água, glicois, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, agentes conservantes, agentes corantes e semelhantes no caso das preparações líquidas orais (tais como por exemplo as suspensões, os elixires, e as soluções) ; ou veículos tais como os amidos, açúcares, diluentes, agentes granuladores lubrificantes, ligantes, agentes desintegradores e semelhantes no caso das preparações sólidas orais (tais como por exemplo os pós, as cápsulas e as pastilhas). Devido à sua facilidade de administração as pastilhas e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa utilizando-se nesse caso, como é evidente, veículos farmacêuticos no estado sólido. Se desejado, as pastilhas podem ser revestidas com açúcar ou revestidas com um revestimento entérico recorrendo
2^Λilu‘l·íίι/^f/-í^'^Si^.’*t^-^,/^’i/‘'' · *'.·.-.4υί JÁj. Í2i '“'--;:.t.,-í j/j..',, . ^.Λ'·”, j. c- \ ,,r( ·. ,.·.- wí*
*.<£/** a técnicas normalizadas. Para aplicações parenterais o veículo conterá normalmente água estéril embora possam ser incorporados outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade ou com objectivos conservantes; também é possível preparar suspensões injectáveis utilizando-se nesse caso veículos líquidos adequados, aqentes de suspensão adequados e semelhantes. As composições farmacêuticas conteram qeralmente uma dose por unidade, por exemplo, as pastilhas, as cápsulas, os pós, as injecções, as colheres de chá e semelhantes conteram o ingrediente activo numa quantidade compreendida entre 0,01 e 50 mg/kg aproximadamente e preferencialmente entre 0,1 e 10 mg/kg aproximadamente .
Os exemplos que se seguem descrevem a presente invenção com maior particularidade e pretendem constituir uma ilustração sem contudo limitar a presente invenção. Alguns dos compostos desses exemplos foram obtidos sob a forma de hidrato. É possível remover a água dos hidratos por secagem a temperaturas inferiores às do ponto de fusão do composto.
EXEMPLO 1 hemi-hidrato de 6-ri-ri-rbis(4-fluoro-fenil)metillpjperazin-4-ill-2-hidroxi-3-propanil-tiolPurina
A uma quantidade de MF (7 ml) adicionou-se diversas porções de 6-mercapto-purina (5 mmol; 0,85 g) e agitou-se a solução à temperatura ambiente sob uma atmos fera de azoto durante 5 minutos. Gota a gota adicionou-se-lhe et3N (5 mmol; 0,69 ml). Decorridos 5 mi nutos adicionou-se uma solução de l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-[bis(4-fluoro-fenil)-metil]-piperazina (5 mmol; 1,9 g) em DMF (5 ml), durante 5 minutos e à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azo to. Decorridas 22 horas filtrou-se a solução através de um funil de vidro revestido e evaporou-se o filtrado (1,0 mm Hg, 50SC, sob agitação). Submeteu-se o produto impuro (2,34 g) a cromatografia intermitente sobre gel de silica utilizando como eluente 10% de
MeOH:CH2Cl2 para proporcionar 0,630 g (25,4 %) de pro duto puro,
p.f. 115-1162C (dec).
DCI/EM (M+l) 497. 400 MHz, RMN-1H (CDC13) J :
8,6 (S, ÍH), 8,25 (S, ÍH) , 7,35 (m, 4H) , 6,95 (m,4H), 4,2 (s, ÍH), 4,15 (m, ÍH), 3,45 e 3,6 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,4 (m, 4H).
Anal. Calcd. para C25H26F2N6OS’ H20:
C, 59,40; H, 5,38; N, 16,62
Encontrado: C, 58,88; H, 5,34; N, 16,56.
EXEMPLO 2
0,75 hidrato de 6-ri-ri-rbis(4-fluoro-fenil)metillpiperazin-4-ill-2-hidroxi-sulfoniloxi-3-propanil-tiolpurina
A uma quantidade de hemi-hidrato de 6-[l-[l-[bis(4-fluoro-fenil)metil]piperazin-4-il]-2-hidroxi-3--propanil-tio]purina (1,5 g; 3 mmol) do Exemplo 1, dissolvido em cloreto de metileno (10 ml) , adicionou-se trietil-amina (0,3 ml) à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura de -15sc e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de ácido cloro-sulfónico (1,5 ml) em cloreto de metileno, sob agitação durante um período de 10 minutos. Depois de se ter agitado durante 1 hora à temperatura de -15 ec aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante e lavou-se com cloreto de metileno (10 x 20 ml) para proporcionar um sólido (1,65 g) . A trituração com pentano, nova filtração e secagem no vãcuo à temperatura de 50 ec proporcionaram
1,34 g (75%) do composto em epígrafe,
p.f. 197-2022C
BAR/EM (M+l) 497. 300 MHz, ΡΜΝ^Η (CDClg) £ :
8,69 (s, ÍH), 8,47 (s, ÍH) , 7,44 (m, 4H) , 7,16 (m,4H)
4,59 (m, ÍH), 4,30 (d, ÍH) , 3,43 - 3,80 (m, 6H), 3,20 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,36 (m, 2H).
Anal. Calcd. para C2[^H2gF2^^Q4‘~’2* 0,75 Η2θ·
Encontrado:
C, 50,88; H, C, 50,99; H,
4,70; N, 14,24 4,83; N, 14,24.
Ιΐ^ !,
XEXEMPLO 3
3/4 hidrato de 6-ri-ri-rbis(4-fluoro-fenil)metillpiperazin-4-ill-2-acetoxi-3-propanil-tiolpurina
A uma solução do composto 6-[l-[l-[bis(4-fluoro-fenil)metil]-piperazin-4-il]-2-hidroxi-3-propanil-tio]purina (1,0 g; 0,002 mol) do Exemplo 1, em CH2C12 (7 ml) e anidrido acético (0,2 ml; 0,002 mol) adicionou-se EtgN durante 5 minutos á temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto. Decorridas 70 horas adicionou-se CH2Cl2 (50 ml) e extraiu-se a solução com uma solução saturada de NaHCO3 (2 x 100 ml) , com ãgua (1 x 100 ml) e com uma solução salina saturada (1 x 100 ml) ; secou-se a camada orgânica sobre Na2SO4. A remoção do solvente da camada orgânica seca proporcionou um sólido que foi submetido a secagem no vácuo â temperatura de 40 ec para proporcionar o produto puro (0,7 g; 64,8%),
p.f. 105-109SC (dec).
DCI/EM (M+l) 539. 400 MHz, RMN-XH (CDC13) <f :
8,7 (S, ÍH) , 8,2 (S, ÍH) , 7,3 (m, 4H) , 6,95 (m,4H),
5,3 (m, ÍH), 4,2 (s, ÍH), 3,4 e 4,0 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,4 (m, 4H) , 2,0 (s, 3H).
Anal. Calcd. para C27H28F2N6°2S* 0,75 H2O:
C, 58,74; H, 5,38; N, 15,22
Encontrado: C, 58,69; H, 5,37; N, 15,02.
EXEMPLO 4 mono-hidrato de 6-ri-n-rbis(4-fluoro-fenil)metillpiperazin-l-N-oxido-4-ill-2-acetoxi-3-propanil-tiolpurina
A uma quantidade do composto 6-[l-[l-[bis(4-fluoro-fe nil)metil]piperazin-4-il]-2-acetoxi-3-propanil-tio]pu rina (1,1 g; 2,0 mmol) do Exemplo 3, dissolvido em cloreto de metileno (10 ml), adicionou-se sob agitação à temperatura de 02C uma quantidade de ácido mcloro-peroxi-benzóico (400 mg, 2 mmol, puro a 85%) dissolvido em cloreto de metileno (10 ml) durante 30 minutos. A cor da mistura mudou de amarelo para praticamente incolor e um teste de peroxidos originou um resultado negativo. Depois lavou-se a mistura com
uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 50 ml) e com uma solução salina saturada e secou-se com sulfato de sódio. A filtração e a evaporação no vácuo proporcionaram o composto em epígrafe (1,04 g; 100%) no estado sólido e de côr beje claro;
p.f. 144-1452C (dec).
IV (KBR) 1754 cm1; 300 MHz ΡΜΝ-^ (CDCl3) S :
8,00 (s, ÍH), 7,91 (s, ÍH), 7,27 (m,4H), 6,98 (m,4H), 5,94 (m, ÍH) , 4,32 (s, ÍH) , 3,9 (m, 2H) , 2,6-3,9 (m, 10H), 2,11 (s, 3H), BAR/POS/LOWDRES EM M+1=(BP).
Anal. Calcd. para C27H28F2N6°3S* H20:
C, 56,63; H, 5,28; N, 14,67
Encontrado: C, 56,69; H, 5,08; N, 14,11.
EXEMPLO 5 mono-hidrato de 6-n-n-rbis(4-fluoro-fenil)metillpiperazin-l-N-óxido-4-ill-2-hidroxi-3-propanil-tiolpurina
A uma solução de mono-hidrato de 6-[l-[l-[bis(4-fluoro-fenil)metil]piperazin-l-N-óxido-4-il]-2-acetoxi-3-propanil-tio]purina (0,7 g; 1,2 mmol) do Exemplo 4 em metanol (7 ml) adicionou-se bicarbonato de sódio (0,3 g; 3,6 mmol). Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 24 horas e filtrou-se através de um funil de vidro revestido. Evaporou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um óleo (1,3 g) o qual foi triturada com cloreto de metileno e submetido a nova evaporação para proporcionar um sólido branco (0,75 g) . Purificou-se esse sólido por cromatografia intermitente em gel de sílica utilizando como eluente 15% de metanol/cloreto de metileno para proporcionar o composto em epígrafe (0,134 g; 55%), no estado sólido e de côr branca,
p.f. 155-1572C (dec).
300 RMN-1H (DMSO-dg) J :
8,31 (s, ÍH) , 7,80 (s, ÍH) , 7,4 (m, 4H), 7,12 (m, 4H)
4,54 (s, ÍH), 4,41 (m, ÍH), 3,05-3,40 (m, 10H), 2,5-2,7 (m, 2H), BAR/POST/LOWRES EM (M+l) = 513 (BP) .
Anal. Calcd. para C25H26F2N6°2S* H20:
Encontrado:
C, 56,59; Η
5,32; Ν, 15,84
C, 56,82; Η
5,05; Ν, 15,82.
EXEMPLO 6
Hidrato de 6-ri-ri-rbis(4-fluoro-fenil)metillpiperazin4-N-óxido-4-il1-2-hidroxi-3-propanil-tiolPurina
A uma quantidade do composto 6-[l-[l-[bis(4-fluoro-fe nil)metil]piperazin-4-il]-2-hidroxi-3-propanil-tio]pu rina (1,98 g; 3,9 mmol) do Exemplo 1, dissolvido em cloreto de metileno (15 ml) , adicionou-se ácido m-cloro-peroxi-benzóico (800 mg; 4,1 mmol) dissolvido em cloreto de metileno (15 ml) sob agitação à temperatura de osc. O período de adição foi de aproximadamente 30 minutos. Lavou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 50 ml) e com solução salina saturada (50 ml) e filtrou-se. Procedeu-se à recolha do precepitado e à sua lavagem com cloreto de metileno para remoção das impurezas corantes e depois secou-se para proporcionar 1,53 g de um sólido branco. Com uma porção de 700 mg deste sólido preparou-se uma suspensão em cloreto de metileno (20 ml) e água (20 ml) e agitou-se a mistura vigorosamente durante 30 minutos. Filtrou-se a suspensão, lavou-se com água (3 x 20 ml) e com cloreto de metileno (4 x 25 ml) e secou-se à temperatura ambiente no vácuo para proporcionar o composto em epígrafe.
p.f. 150-152QC.
00 MHz, ΕΜΝ-^ (DMSO-dg) :
8,8 (s, ÍH) , 8,4 (s, ÍH) , 7,0-7,4 (m, 8H) , 4,6 (s
ÍH) , 4,55 (m, ÍH) , 3,5 (m, 2H) , 3,0-3,4 (m, 10H)
BAR/POS/LOWRES EM (M+l) = 513 (BP).
Anal. Calcd. para C25H26F2N6°2S' H20:
C, 56,59; H, 5,32; N, 15,84
Encontrado: C, 56,82; H, 5,05; N, 15,82.
EXEMPLO 7
Hemi-hidrato de 6-ri-ri-rbis(4-fluoro-fenil)metillhomopiperazina-4-ill-2-acetoxi-3-propanil-tiolPurina
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A uma solução de 6-mercapto-purina (5 mmol; 0,85 g) em DMF (7 ml) com EtgN (0,7 ml; 5 mmol) adicionou-se à temperatura ambiente uma solução de l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-(4,4'difluoro-benzidril)-homopiperazina (1,97 g; 5 mmol) em DMF (15 ml), gota a gota, durante 15 minutos, sob uma atmosfera de azoto. Decorridos 10 dias removeu-se o NaCl por filtração e evaporou-se o solvente para proporcionar o produto impuro o qual foi triturado com cloreto de metileno e removeu-se a porção insolúvel por filtração através de celite. Concentrou-se o filtrado no vácuo para pro porcionar um produto impuro (1,78 g). A cromatografia intermitente sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de 20% de metanol/cloreto de metileno proporcionou o produto que continha a 6-mercapto-purina (400 mg) com o aspecto de um pó branco agradável. Para remoção do composto 6-mercapto-purina procedeu-se à acetilação do produto impuro (cromatografia intermitente) do modo que a seguir se indica.
A uma solução de 6-[1-[1-[bis(4-fluoro-fenil)metil]-homopiperaz in-4-il]-2-hidroxi-3-propanil-tio]purina (0,26 g; 0,51 mmol) (o filtrado anterior) em cloreto de metileno (2 ml) adicionou-se uma solução de anidrido acético (0,05 ml; 0,51 mmol) em EtgN (0,07 ml; 0,51 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Decorridos 3 dias filtrou-se a solução e extraiu-se o filtrado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 50 ml), com agua (1 x 50 ml) e com uma solução salina saturada (1 x 50 ml) e secou-se sobre Na2SO4. A evaporação do solvente proporcionou o sólido branco (390 mg) . Após diversas lavagens com pentano secou-se o sólido numa estufa de vácuo durante 4 dias para proporcionar o produto puro (0,160 g; 56,8%) no estado sólido e de côr branca,
p.f. 88-902C (dec).
DCI/EM (M+l) 553; 300 MHz, ΡΜΝ-^Ή (CDC13) :
I
8,7 (s, IH), 8,1 (s, IH), 7,3 (m, 4H), 6,95 (m,4H),
5,3 (m, IH) , 4,1 e 3,45 (q de q 2H) , 2,6-2,8 (m, 10H), 2,0 (S, 3H), 1,75 (m, 2H).
Anal. Calcd. para C28H30F2N6°2S* Η2Ο:
C, 59,88; H, 5,56; N, 14,96
Encontrado: C, 59,86; H, 5,24; N, 14,61.
EXEMPLO 8 hemi-hidrato de 6-n-n-T2-piridillpiperazin-4-ill-2-acetoxi-3-propanil-tiolpurina
A uma solução de NaH (0,48 g; 10 mmol, lavado com pen tano e decantado) en DMF (20 ml) adicionou-se à temperatura de osc diversas porções de 6-mercapto-purina (1,70 g; 10 mmol). Após 1,5 horas de agitação à temperatura de OQC sob uma atmosfera de azoto adicionou-se gota a gota uma solução de l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-(2-piridil)piperazina (2,56 g; 10 mmol) em DMF (30 ml) durante 5 minutos, sob uma atmos fera de azoto. Decorridos 6 dias removeu-se a DMF no vácuo para proporcionar um sólido opaco. A cromatografia em coluna intermitente sobre gel de sílica utilizando como eluente misturas de 10% e de 15% de metanol/cloreto de metileno não proporcionaram quaisquer resultados na tentativa de separar o produto da
6-mercapto-purina. Depois adicionou-se à mistura impura (2,94 g; 7,9 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) uma solução de anidrido acético (0,8 ml; 7,9 mmol) em Et3N (1,10 ml; 7,9 mmol), gota a gota e sob uma atmosfera de azoto. Decorridas 17 horas extraiu-se a mistura com água (1 x 50 ml) e com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 50 ml) . A evaporação do solvente proporcionou 9,20 g de um resíduo. A cromatografia em coluna intermitente sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de 10% de metanol/cloreto de metileno proporcionou o produto puro no estado sólido e de cor branca (0,57 mg; 17,43%);
p.f. 66-682C (dec).
DCI/EM (M+l) 414; 300 MHz, RMN-^H (CDC13) £ :
;κ^* ,<#&'
8,85 (s, ÍH), 8,2 (s, ÍH), 8,2 (m, ÍH) , 7,5 (m, ÍH),
6,65 (m, ÍH), 5,45 (m, ÍH) t 3,5 e 4,1 (q de q 2H) ,
3,55 (m, 4H), 2,7 (s, 6H), 2 ,0 (m, 3H).
Anal. Calcd. para Cig h23n7os. h2o:
c, 54,01; H, 5 ,72; N, 23,21
Encontrado: c, 54,00; H, 5 ,35; N, 22,97.
Quando no procedimento anterior se utiliza l-(l-cloro -2-hidroxi-3-propanil)-4-benzil-piperazina em vez de 1-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-(2-piridil)-pipera zina, obtem-se hemi-hidrato de 6-[l-[l-benzil-piperaz in-4-il]-2-acetoxi-3-propanil-tio 3purina.
Em alternativa, quando no procedimento do Exemplo 8 se utiliza 1-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-piperonil-piperazina em vez de 1-(l-cloro-2-hidroxi-3-pro panil)-4-(2-piridil)piperazina, obtem-se hemi-hidrato de 6-[1-[l-piperonil-piperazin-4-il3-2-acetoxi-3-propanil-tio]purina.
EXEMPLO 9 mono-hidrato de 6-ri-ri-r2-piridillpiperazin-4-ill-2-hidroxi-3-propanil-tiolpurina
A uma solução de 6-[l-[l-[2-piridil]piperazin-4-il3-2-acetoxi-3-propanil-tio3purina (0,30 g; 0,725 mmol) do Exemplo 8 em metanol (5 ml) adicionou-se bicarbonato de sódio anidro (0,10 g; 0,725 mmol) à temperatura ambiente. Decorrida uma semana removeu-se o metanol no vácuo para proporcionar o produto impuro no estado sólido e de côr branca. A cromatografia intermitente sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de 10% de metanol/cloreto de metileno proporcionou o produto puro no estado sólido e de côr branca (0,260 g; 96,6%);
p.f. 159-1612C.
DCI/EM (M+l) 372;300 E MHz, ΕΜΝ-^Ή (DMSO-dg e D2O)S :
8.6 (s, ÍH), 8,4 (ε, ÍH) , 8,1 (m, ÍH), 7,5 (m, ÍH) ,
6,8 (d, ÍH, J=8,59Hz), 6,6 (m, ÍH) , 4,0 (m, ÍH) 3,3 e
3.7 (q de q 2H), 2,5 (m, 10H).
Anal. Calcd. para Ο-^Η^ΝγΟδ. H2O:
C, 52,42; H, 5,95; N, 25,18 · 'Ζ« ~“ ...... ' 'J‘“'Ú‘' ^jí2^tW»!»K!HEOTp/· .«/ί'
Encontrado: C, 52,18; H, 5,61; N, 25,71.
EXEMPLO 10
6-Γ1-Γ1-Γ 2-metoxi-fenil)piperazin-4-ill-2-acetoxi-3-propanil-tiolpurina
A. 1- (l-cloro-2-hidroxi-3-propanil) -4- (2-metoxi-fenil)pi perazina
A uma solução de epicloridrina (3,9 ml; 50 mmol) em CH3CN (3 ml) à temperatura de OSC adicionou-se uma solução de 1-(2-metoxi-fenil)-piperazina (9 ml; 50 ml em CH3~CN (20 ml) , gota a gota durante 5 minutos e sob uma atmosfera de azoto. Decorridas 16 horas filtrou-se o precipitado branco resultante, lavou-se com CH3CN e com acetona, secou-se à temperatura de 302C numa estufa e vácuo e identificou-se como sendo um produto puro (7,28 g; 51,1%);
p.f. 96-982C.
DCI/EM M+l = 285. (100 MHz) RMN-1!! (DMSO-dg)f :
6,9 (m, 4H) , 3,76 (m, ÍH) , 3,76 (s, 3H) , 3,62 (d de d, 2H), 2,96 (m, 4H), 2,56 (m, 6H).
Anal. Calcd. para C14H21C1N2°2:
C, 59,04; H, 7,43; N, 9,84
Encontrado: C, 59,40; H, 7,60; N, 10,54.
B. 6-Γ1-Γ1-r2-metoxi-fenil)piperazin-4-iD-2-acetoxi-3-propanil-tiolpurina
A uma dispersão de 6-mercapto-purina (0,85 g; 5 mmol) em DMSO (10 ml) adicionou-se trietil-amina (0,5 ml; 5 mmol). Aqueceu-se a mistura a 452C e agitou-se durante 0,5 horas. Adicionou-se uma solução de 1-(1cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-(2-metoxi-fenil)piperazina (1,42 g; 5 mmol) em cloreto de metileno (7 ml) e agitou-se a mistura sob uma atmosfera de azoto durante 4 dias. Adicionou-se mais um equivalente de trietil-amina (0,5 ml; 5 mmol). Decorridos mais 3 dias removeu-se o solvente no vácuo (0.5 mmHg; 702C). Tratou-se o resíduo com cloreto de metileno (10 ml) e filtrou-se a mistura. Agitou-se a porção sólida (1,23 g; 3,1 mmol) em cloreto de metileno (5 ml) com trietil-amina (0,45 ml; 3,2 mmol) e anidrido acético ♦^—t.T-TT'?/ -’’ a'?V»w^ ^-^1-3_/„’<’;“V >*., “^«‘<.:·-.';.ν.77ζ>—
X1 (0,30 ml; 3,2 mmol) à temperatura ambiente durante 2 dias. Removeu-se o solvente no vãcuo e fez-se passar o resíduo sólido através de uma coluna de gel de síli ca utilizando como eluente uma mistura de 10% de metanol/cloreto de metileno para proporcionar o correspondente 0-acetato (0,49 g; 35,8%). Saponificou-se o éster agitando o sólido em metanol (5 ml) com bicarbonato de sódio anidro (0,2 g; 2 mmol) durante 3 dias. Removeu-se o metanol no vácuo e agitou-se o sólido em água (10 ml) para remover o bicarbonato de sódio. Filtrou-se a mistura e lavou-se o sólido com um pentano (2 x 10 ml) e com cloreto de metileno (2 x 10 ml) e secou-se num dessecador sob pressão reduzida durante 24 horas para proporcionar o produto puro (300 mg; 15,0%);
p.f. 211-2122C (dec).
DCI/EM (M+l) 401; 300 MHz, ΚΜΝ^Η (DMSO-dg) j :
8.7 (s, IH) , 8,45 (s, IH) , 6,95 (m, 4H) , 4,0 (m, IH) ,
3.8 (s, 3H) , 3,3 e 3,7 (q de q, 2H) , 2,65 (m, 2H) ,
2,5 (m, 8H).
Anal. Calcd. para ClgH24N6O5S· 1/3 H20:
C, 56,17; H, 6,14; N, 20,56
Encontrado: C, 56,14; H, 6,12; N, 20,67.
Quando no procedimento anterior se utiliza hemi-hidra to de l-[l-cloro-2-hidroxi-3-propanil]-4-(4-cloro-ben zidril)piperazina em vez de 1-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-(2-metoxi-fenil)piperazina obtem-se 6-[1-[1-[4-cloro-benzidril)piperazin-4-il]-2-hidroxi-3-propanil-tio]purina.
EXEMPLO 11
ACTIVIDADE CARPIOTONICA
Utilizou-se cães adultos hibridos que foram anestesiados com pentobarbital de sódio (45 mg/kg; i.p.) e submetidos a respiração artificial. Registou-se a pressão arterial média (PAM) através de uma canula inserida na artéria femural e os fármacos foram infundidos por uma canula inserida na veia femural. Mediu-se a pressão do ventrículo esquerdo com um caté25 ^'^ΓΓΛΤΓ'Τ/ΓΤΤ.νΓ,Γ vr.-.»;,. T,„M„ ,7’f .,x
-iP'· ter do tipo Millar e obteve-se a derivada dP/dtmax. Efectuou-se uma toraxotomia direita e mediu-se a força contráctil do miocãrdio (FC) com um tensiómetro do tipo Walton Brodie soturado ao ventrículo direito. 0 músculo ventricular foi estirado para produzir uma tensão de referência correspondente a 100 g. Administrou-se uma dose normalizada de dopamina (10-15 μ9/]ς9/ΐϊΐϊη. durante 3 minutos) para determinar a resposta do miocãrdio ao estímulo inotrópico.
Os compostos de ensaio foram solubilizados num pequeno volume de DMF diluindo-se até se obter uma concentração final de 10% em solução salina fisiológica. Em alternativa, sempre que possível, preparou-se um sal cloridrato solúvel por adição de HC1 0,1 N em solução salina fisiológica. Os veículos foram testados em volumes adequados e verificou-se que exerciam um efeito inferior a 5% sobre a força contráctil. Para os estudos i.v., os compostos foram administrados por bombas de infusão (um fármaco por animal) com débitos de 0,50-2,2 ml/minuto segundo três a quatro doses progressivamente crescentes. Cada dose foi infundida durante 5 minutos imediatamente após o efeito da dose anterior atingir o seu pico. As respostas PAM, RC, dP/dtmax e FC foram continuamente monitorizadas num registador do tipo Beckman ou Gould exprimindo-se o seu valor pela variação percentual entre os valores de controlo pré-fármaco relativamente à dose cumulativa de fármaco administrado. Para esses estudos n representa o número de animais de ensaio utilizados. Obteve-se a quantificação da potência inotrópica calculando os valores DEg0 da força contráctil (FC) esses valores correspondem à dose de composto que produz um aumento de 50% acima da linha da referência, na força contráctil de miocãrdio. Obtem-se esse valor a partir de três a quatro pontos das curvas dose/resposta utilizando alternativamente a estimativa gráfica (n<3) ou recorrendo à análise de regresso linear (n>3). Os resultados dessa avaliação encon26 tram-se representados no quadro 1. Os números entre parenteses correspondem ao número de animais submetidos a rastreio.
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QUADRO 1
ACTIVIDADE CARDIOVASCULAR DOS COMPOSTOS DA INVENCSO
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Os procedimentos que se seguem podem ser utilizados para a preparação de reagentes que são úteis para a preparação dos compostos da presente invenção utilizando os procedimentos descritos nos exemplos anteriores.
PROCEDIMENTO 1
0,25 hidrato de 3-r4-bis(4-fluoro-fenil)metil1-l-piperazinill-1,2-propanodiol
A uma solução agitada e aquecida de 4-fluorobenzidril-piperazina (6,343 g; 22 mmol) em MeOH (75 ml), adicionou-se lentamente uma solução de glicidol (1,63 g; 22 mmol) em MeOH (25 ml) , sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas, mantendo-se ao refluxo durante 2 horas e evaporou-se até à secagem. Adicionou-se CH2C12 (4 x 100 ml) ao resíduo xaroposo e evaporou-se a mistura até à secagem. Purificou-se o resíduo xaroposo por cromatografia em coluna de gel de sílica (pressão média). A eluição com 2-5% de MeOH/CH2Cl2 proporcionou o composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor o qual após escorrimento prolongado proporcionou uma espuma higroscópica (5,84 g; 73%) ; p.f. 40-50SC.
IV(KBr) cm-1: 3 625, 3575; RMN ΧΗ (CDC13) cf:
6,9-7,4 (m, 8H, Ar-H); 4,21 [s, ÍH, CH(0)2], 3,80 (m, ÍH, HCOH), 3,73 e 3,49 (m,cada, ÍH cada, HOCH2), 3,8-2,3 (m, 10H, N-CH2); EM(DCI): 363 (MH)+.
Anal. Calcd. para C20H24F2N2°2' % H2O:
C, 65,46; H, 6,73; N, 7,63
Encontrado: C, 65,09; H, 6,66; N, 7,49.
PROCEDIMENTO 2
3-r4-(difenil-metil)-1-piperazinill-1,2-propanodiol
Em conformidade com um procedimento análogo ao descri to no procedimento 1 anterior, fez-se reagir 4-benzidril-piperazina (12,61 g; 0,05 mmol) em MeOH (50 ml) com glicidol (3,704 g; 0,05 mmol) em MeOH (20 ml) e o processamento posterior proporcionou o composto em epígrafe no estado sólido cristalino e incolor num
total de 13,20 g (81%), p.f. 130-1312C (p.f. 125-126aC referido por M. Verderame, J. Med. Chem., 11, 1090 (1968)).
Anal. Calcd. para c20H26N2°2:
C, 73,59; H, 8,03; N, 8,58
Encontrado: C, 73,32; H, 8,21; N, 8,48.
PROCEDIMENTO 3 mono hidrato de l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-rbis(4-fluoro-fenil)metilIpiperazina
A uma mistura de epicloridrina (3,5 ml; 0,05 mol) em etanol (12 ml) à temperatura de 0ac (banho de gelo) e de NaHCO-j anidro (4,2 g; 0,05 mol) adicionou-se gota a gota [bis(4-fluoro-fenil)metil]piperazina (14,4 g; 0,05 mol) em etanol (200 ml) durante 45 minutos sob uma atmosfera de azoto. Removeu-se o banho de gelo e deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente. Decorridas 18 horas removeu-se o NaHCO^ por filtração através de um funil de vidro revestido e o etanol do filtrado foi removido no vácuo para proporcionar o produto impuro (21,3 g). A cromatografia intermitente sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de 2,0% de MeOH CH2C12 proporcionou o produto puro (10,05 g; 52,9%) com o aspecto de um óleo côr de âmbar.
DCI/EM (M+l) 381; 400 MHz, RMN-1H (CDCl3)<f :
7,3 (m, 4H) , 6,95 (m, 4H) , 4,2 (s, ÍH) , 3,95 (m, ÍH) ,
3,55 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,4 (m, 4H) .
Anal. Calcd. para C20H23ClF2N2°’ H2°*
C, 60,22; H, 6,32; N, 7,02
Encontrado: C, 60,29; H, 6,21; N, 6,83.
PROCEDIMENTO 4
1-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-(difenil-metil)-piperazina
A uma mistura de epicloridrina (5,1 ml; 0,065 ml) em etanol (13 ml) e NaHCO3 anidro (0,065 mol; 5,46 g) à temperatura de 0aC adicionou-se gota a gota difenil-metil-piperazina (16,4 g; 0,065 mol) em etanol (250 ml) durante 45 minutos à temperatura ambiente e sob
- -^JSfôèíí-·;. · 'yi?SifK?Sayj2r’Wííft* uma atmosfera de azoto. Decorridas 17 horas removeu-se o NaHCO3 por filtração através de um funil de vidro revestido e removeu-se o etanol do filtrado no vácuo para proporcionar um sólido amarelo claro (21,5 g) . Este sólido foi triturado com Et2O (300 ml) tendo proporcionado um precipitado que se filtrou e secou no vácuo para proporcionou o produto puro (5,11 g; 22,8%);
p.f. 114-1162C.
DCI/EM (M+l) 345; 400 MHz, ΕΜΝ-^Ή (CDC13)J :
7,2-7,4 (m, 10H) , 4,2 (s, ÍH) , 3,9 (m, ÍH) , 3,55-3,7 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,45 (m, 8H).
Anal. Calcd. para C20H25C1N2N2O:
C, 69,60; H, 7,20; N, 8,10
Encontrado: C, 69,59; H, 7,44; N, 7,96.
PROCEDIMENTO 5 l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-benzil-piperazina
A uma mistura de epicloridrina (3,92 ml; 50 mmol) em EtOH (25 ml) e NaHCOg anidro (4,2 g; 50mmol) adicionou-se gota a gota 1-benzil-piperazina (8,66 ml; 50 mmol) em EtOH (100 ml) durante 30 minutos à temperatura de 02C sob uma atmosfera de azoto. Decorridas 16 horas removeu-se o EtOH no vácuo e fez-se a eluição do produto impuro através de gel de sílica (mistura de 5% de MeOH/C^C^) para proporcionar o produto puro (10,12 g; 75,3%); com o aspecto de um óleo côr de âmbar.
DCI/EM (M+l) 269; 400 MHz, ΡΜΝ-^Η (CDCl3)j :
7,3 (m, 5H), 4,95 (m, ÍH), 4,5 e 4,6 (m, 2H), 3,95 (m, ÍH) , 3,6 (m, 2H) , 3,5 (s, 2H) , 2,7 (m, 4H) , 2,4 (m, 4H).
Anal. Calcd. para C14H21C1N2O:
C, 62,50; H, 7,87; N, 10,40
Encontrado: C, 62,41; H, 7,83; N, 10,35.
PROCEDIMENTO 6
1-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-piperonil-piperazina
A uma mistura de epicloridrina (3,9 ml; 50 mmol) em EtOH (25 ml) e NaHC03 anidro (4,2 g; 50 mmol) adi31
4.1 ,x ,n»‘
cionou-se gota a gota 1-piperonil-piperazina (11,0 g; 50 mmol) em EtOH (125 ml) durante 45 minutos à temperatura de osc sob uma atmosfera de azoto. Decorridas 16 horas e após a remoção do EtOH no vácuo fez-se passar o material impuro através de gel de sílica (vácuo, mistura de 5% de MeOH:CH2Cl2) para proporcionar o produto puro (3,85 g; 26,4%) com o aspecto de um óleo côr de âmbar.
DCI/EM (M+l) 313. 400 MHz, RMN-1H (CDClg) J:
7,25 (S, ÍH) , 6,7-6,8 (m, 2H) , 5,9 (s, 2H) , 4,6 (m, ÍH) , 3,9 (m, ÍH) , 3,5 (m, 2H) , 3,4 (S, 2H) , 2,4-2,7 (rn, 10H) .
Anal. Calcd. para C15H21N2°3C1:
C, 57,59; H, 6,77; N, 8,95
Encontrado: C, 57,24; H, 6,84; N, 8,73.
PROCEDIMENTO 7
Hemi-hidrato de 1-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-(4-cloro-benzidril)-piperazina
A uma mistura de epicloridrina (3,92 ml; 50 mmol) em etanol (25 ml) e NaHCOg (4,2 g; 50 mmol) adicionou-se gota a gota 4-cloro-benzidril-piperazina (14,34 g; 50 mmol) em EtOH (150 ml) durante 45 minutos à temperatura de oec sob uma atmosfera de azoto. Decorridas 20 horas removeu-se o EtOH no vácuo fez-se a eluição do resíduo através de gel de sílica utilizando uma mistura de 50% de MeOH:CH2Cl2 para proporcionar o produto puro (3,40 g; 18,3%) no estado sólido e de côr branca,
p.f. 72-742C
DCI/EM (M+l) 379. 400 MHz, ΡΜΝ^Η (CDClg) :
7,5-7,35 (m, 9H) , 4,2 (s, ÍH) , 3,65 (m, 2H) , 2,9 (m,
2H), 2,7-2,6 (m, 8H).
Anal. Calcd. para C2OH24C12N2°‘ H20:
C, 61,80; H, 6,44; N, 7,20
Encontrado: C, 61,67; H, 6,37; N, 7,10.
PROCEDIMENTO 8
1-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-[bis(4-cloro-fenil)metil lpiperaz ina
Fez-se reagir 4,4'-dicloro-benzidril-piperazina (6,0 g; 18,7 mmol) tal como descrito antes, com epicloridrina para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo côr de âmbar numa quantidade de
3.67 g (49,8%).
100 MHz, RMN-1H (CDClg)J:
7,3 (s, 8H) , 4,2 (s, ÍH) , 3,9 (m, ÍH) , 3,6 (d, 2H,
J=10 Hz), 2,9 (m, 2H), 2,7-2,4 (m, 10H).
PROCEDIMENTO 9
Hemi-hidrato de 1-(l-cloro-2-hidroxi-3-propoxi)-4-carbetoxi-piperaz ina
Fez-se reagir carbetoxi-piperazina (7,28 ml; 50 mmol) tal como descrito antes, com epicloridrina para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo limpído numa quantidade de 8,69 g (69,3%).
DCI/EM (M+l) 251. 400 MHz, ΕΜΝ-^ (CDClg)cf :
4,15 (q, 2H, J=7,l Hz), 3,9 (m, ÍH) , 3,6 (m, 2H), 3,5 (m, 4H) , 2,6-2,4 (m, 4H), 2,5 (d, 2H, J=6,5 Hz), 1,25 (t, 3H, J=7,ll Hz).
Anal. Calcd. para C10H19C1N2°3· H2°*
C, 46,24; H, 7,76; N, 10,78
Encontrado: C, 46,58; H, 7,47; N, 10,65.
PROCEDIMENTO 10
5/4 de hidrato de l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-rbis(3,4-trifluoro-metil-fenil)metilipiperazina
Fez-se reagir 3,4'-trifluoro-metil-fenil-piperazina (1,7 g; 4,4 mmol) tal como descrito antes, com epiclo ridrina para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo côr de âmbar num total de 1,23 g (72%).
DCI/EM (M+l) 481. 400 MHz, ΡΜΝ-^Ή (CDClg) cf:
7.68 (s, ÍH) , 7,6-7,4 (m, 7H) , 4,39 (s, ÍH) , 3,9 (m,
ÍH), 3,55 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,55-2,4 (m, 8H) .
Anal. Calcd. para C22H23C1F6N2O· 5/4 H2O:
C, 52,54; H, 5,11; N, 5,57
Encontrado: C, 52,48; H, 5,41; N, 5,22.
PROCEDIMENTO 11
1/4 de hidrato de l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-tri33
77' ríi-.
fenil-metil)piperazina
Fez-se reagir l-(trifenil-metil)piperazina (5,25 g; 16 mmol) tal como descrito antes, com epicloridrina para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de côr branca numa quantidade de 2,79 g (41,4%).
p.f. 91-942C.
DCI/EM (M+l) 421. 400 MHz, RMN-XH (CDCl3)J~:
7,5-7,15 (m, 15H) , 3,86 (m, ÍH) , 3,52 (d, 2H, J=4,85 Hz), 2,9 (m, 2H), 2,8-2,4 (m, 10H).
Anal. Calcd. para C26H29C1N2°’ * H20:
C, 73,39; H, 6,99; N, 6,58
Encontrado: C, 73,34; H, 6,83; N, 6,53.
PROCEDIMENTO 12 bis(4-cloro-fenil)cloro-metano
A uma quantidade de 4-cloro-benzidrol (12,66 g; 50 mmol) em CH2CI2 (200 ml) sob uma atmosfera de azoto adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (10 ml; 137 mmol) durante 15 minutos. Decorridas 18 horas e após remoção do solvente no vácuo dissolveu-se o produto impuro em CH2C12 (100 ml) e lavou-se com uma solução saturada de NaHCO3 (3X), secou-se sobre Na2SO4 e concentrou-se no vácuo para proporcionar um óleo fino côr de âmbar (12,53 g) . Depois de ter ficado em repouso à temperatura ambiente durante 1 hora observou-se a cristalização tendo-se obtido um produto puro (12,5 g; 88,4%) no estado sólido e de côr branca,
Anal. Calcd
Encontrado:
p.f. 61-64QC.
DCI/EM (M+l) 235. 400 MHz, RMN-XH (CDCl3) <P:
7,35 (m, 8H), 6,05 (s, ÍH).
para C13H19C13:
C, 57,49; H, 3,34;
C, 57,69; H, 3,46.
Este composto é conhecido: Chem.
9717a.
Abstract., 1957, 51,
A uma solução de piperazina (9,15 g; 106 mmol) em CHCl3 (200 ml) contendo iodeto de potássio (2,66 g; 16
Λ-χ-Λ-ηί.-ίϊί·
mmol), sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota uma solução de bis(4-cloro-fenil)-cloro-metano (9,5 g; 35 mmol) em CHClg (100 ml), com agitação durante um período de 45 minutos. Decorridos 6 dias filtrou-se a mistura de reacção, concentrou-se e purificou-se o produto impuro por cromatografia intermitente utilizando como eluente uma mistura de 10% de MeOH em CH2CI2 para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo espesso, côr de âmbar. 400 MHZ, RMN-1H (CDClg):
7,25 (Μ, 8H), 4,25 (s, ÍH), 2,9 (m, 4H), 2,3 (m,4H).
PROCEDIMENTO 13
6-cloro-9-ftetra-hidro-2-piranil)purina
A uma massa aquecida (60sc) de 6-cloro-purina (20 g; 0,1294 mol) e de mono-hidrato de ácido p-tolueno-sulfónico (0,35 g) adicionou-se di-hidropirano (13,4 ml; 0,172 mol) com agitação durante um período de 30 minutos. Decorridos mais 30 minutos de aquecimento deixou-se a mistura arrefecer para a temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma solução concentrada de hidróxido de amónio (12 ml) e manteve-se a agitação durante 5 minutos. Lavou-se a solução com água (4 x 70 ml) e secou-se (Na2SO4) a camada orgânica, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para proporcionar um xarope (cerca de 29 g) o qual cristalizou lentamente em repouso. A extracção com hexano em ebulição proporcionou o produto no estado sólido num total de 24,36 g em duas colheitas (78%), p.f. 70-712C.
Anal. Calcd. para C10H11ClN4O:
C, 50,32; H, 4,65; N, 23,47
Encontrado: C, 50,25; H, 4,59; N, 23,25.
Este composto é conhecido: R. K. Robins et al. . J. Amer. Chem. Soc., 83, 2574 (1961).
PROCEDIMENTO 14
1-(l-cloro-3-propanil)-4-rbis(4-fluoro-fenil)metill-piperazina
Adicionou-se pentano (10 ml) a uma suspensão de hídreto de sódio (0,50 g; 11 mmol de uma suspensão a 50% em óleo mineral) e agitou-se a mistura sob uma atmosfera de azoto. Decantou-se o pentano. Adicionou-se DMF anidro (12 ml) e arrefeceu-se a suspensão para a temperatura de 0eC. Adicionou-se uma solução de [bis(4-fluoro-fenil)-metil-piperazina (2,9 g; 10 mmol) de DMF anidro (14 ml) à temperatura de 02c durante 10 minutos. Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente. Decorrida 1 hora arrefeceu-se a mistura para a temperatura de OSC e à solução verde clara adicionou-se uma solução de 1-clo ro-3-bromo-propano (5 ml; 50 mmol) em DMF anidra (5 ml) durante um período de 10 minutos. Agitou-se a mistura sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 72 horas. Evaporou-se os solventes no vácuo (1 mm Hg) à temperatura de 502C. Triturou-se o resíduo com cloreto de metileno e filtrou-se através de celite. Lavou-se o filtrado com água (2 X 100 ml) secou-se (sulfato de sódio), filtrou-se e evaporou-se o filtrado no vácuo para proporcionar o composto de cloro-propilo impuro (3,65 g) . Adicionou-se pentano (50 ml) e no dia seguinte removeu-se por filtração o sólido insolúvel em pentano. Evaporou-se o filtrado no vácuo para proporcionar o composto em epígrafe (2,3 g; 75%) com o aspecto de um óleo incolor e límpido.
100 MHz, ΙΪΜΝ-^-Η (CDCl3)<f:
7,32 (m, 4H) , 6,95 (m, 4H) , 4,2 (s, IH) , 3,57 (m, 2H) , 2,2-2,6 (m, 10H) , 1,9 (m, 2H) . DCI EM (M+l) 361.
Anal. Calcd.
Encontrado:
para C2OH23C1F2N2: C, 65,83; H, C, 65,59; H,
6,35; N, 7,68 6,42; N, 7,63.
PROCEDIMENTO 15
1-Γ1-(2,3-epoxi)propil1-4-rbis(4-fluoro-fenil)metil-piperazina
Preparou-se uma solução de 4,4'-difluoro-benzidril-pi perazina (28,83 g; 100 mol) em acetonitrilo (250 ml) e adicionou-se a uma mistura de epibromidrina (9,1 ml; 110 mmol) e de carbonato de potássio anidro (15,2 g; 110 mmol) em acetonitrilo (150 ml) arrefecida com gelo, durante um período de 40 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 100 horas, fil trou-se e fez-se a lavagem dos sólidos com cloreto de metileno. Os filtrados combinados foram concentrados até à secagem para proporcionar um óleo cuja eluição foi feita por cromatografia intermitente em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de 2-3% de metanol/cloreto de metileno para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de vidro num total de 23,98 g, (69,6%).
300 MHz, ΕΜΝ-^Ή (CDC13)J :
7,4-6,9 (m, 8H) , 4,22 (s, ÍH) , 3,09 (m br, ÍH) , 2,8+ x
-2,25 (m, 12H; EM 345 (MH).
Anal. Calcd. para c20H22F2N2O:
Encontrado:
C,
C,
69,75;
69,73;
H,
H,
6,44;
6,49;
N,
N,
8,13;
8,19;
F,ll,50
F,ll,66.
PROCEDIMENTO 16 l-amino-3-Γ 4-[bis(4-fluoro-fenil)metil]-1-piperazinilΊ-2-propanol
Peparou-se uma solução de l-[l-(2,3-epoxi)propil]-4-[bis-(4-fluoro-fenil)metil]piperazina (8,9 g; 25,8 mmol) obtida no procedimento 15 e de amónia líquida (20 ml) em EtOH (40 ml) e aqueceu-se num vaso de reacção de Teflon sob a acção de uma bomba à temperatura de 1102C durante 28 horas. Depois evaporou-se a solução até à secagem para proporcionar cerca de 10 g de um composto com o aspecto de um vidro o qual foi purificado por cromatografia intermitente sobre gel de sílica e utilizando como eluente proporções crescentes de metanol em cloreto de metileno para proporcionar o produto com o aspecto de um óleo que .7
solidificou por secagem no vácuo originando 5,7 g (61%),
p.f. 45-472C.
IV (nitido) 3350 cm1; 300 MHz, ΚΜΝ-1!! (CDClfÇ 7,4-6,9 (m, 8H), 4,21 (s,lH), 3,68 (m br, ÍH), 2,8-2,2 (m, 12H); EM 362 (MH+).
Anal. Calcd. para C2qH25F2N3O:
C, 66,46; H, 6,97; N, 11,63
Encontrado: C, 66,21; H, 7,10; N, 11,63.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lã Processo para a preparação de um composto da fórmula I em que
    R^ é hidrogénio, alquilo inferior, ciclopentilo, ciclo-hexilo, benzilo, alquenilo inferior (C2-Cg), alquinilo inferior (c2-c6), tetra-hidropiranilo, ou tetra-hidrofuranilo;
    R2 e R3 são iquais ou diferentes e não são substituintes ou oxigénio;
    R4 é naftilo, piridilo, tienilo, CHRgRg, ou CR5R6 quando Y é C =, fenilo ou fenilo substituído em que o substituinte é alquilo inferior (C^-C^), alcoxi inferior (¢.^-04), CF3, halo, per-halo, N02 ou CN;
    R5 e Rg são iguais ou diferentes e são naf tilo, piridilo, tienilo, fenilo ou fenilo substituído em que o substituinte é alquilo inferior (ci”c4), alcoxi inferior C1-C4), CF3, halo, per-halo, N02 ou CN;
    z é hidrogénio, CN, alquilo inferior, halo, hidroxi, amino ou CO2R7 em que R? é hidrogénio alquilo inferior (C1-C4), N02, halo, CN ou CF3;
    X é S, 0, NH ou NRg em que Rg é alquilo inferior (Cj-c4);
    M é CH2, CHOCORg ou CH0Rg em que Rg é alquilo inferior (C1-C4) de cadeia linear ou ramificada, SO3H, fenilo ou fenilo substituído em que o substituinte no anel de fenilo é alcoxi inferior (^-04) , N02 ou CN;
    Q é CH2 ou (CH2)2; e
    Y é azoto ou um átomo de carbono possuindo uma dupla li gação (C=) quando R4 é CR5R6;
    com a condição de:
    (a) quando Y for N e R4 for qualquer substituinte di ferente de CRgRg, X ser S ou 0;
    (b) quando R4 for CHRgRg, ou CRgRg, R2 e/ou Rg serem oxigénio, e/ou Q ser (CH2)2; e (c) quando R4 for CHRgRg ou CRgRg, pelo menos um de R5 e Rg ser um grupo aromático;
    e dos isómeros opticamente activos caracterizado por quando X for S;
    a) se fazer reagir um composto da fórmula
    SH
    R em que
    R-L e Z são como definido anteriormente, com uma piperazina da fórmula
    i)
    OH \_7
    Cl em que
    R4 e Q são como definido anteriormente, ou ii) /-«s R4 V\_/
    ΚΟΤ.'ΖΛ'Λττ.
    em que
    R4 e Q são como definido anteriormente, na presença de uma base para produzir o composto de fórmula I em que R2 e R3 não são substituintes ; e
    b) se fazer reagir opcionalmente o referido composto com ácido m-cloroperoxibenzõico para oxidar R2 e/ou Rg.
    _ 2a Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por a base ser seleccionada de entre tri-etilamina, hidróxido de sódio e hidreto de sódio.
    _ 3a Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula geral em que
    Rx é hidrogénio, tetra-hidro-piranilo ou benzilo; e R2, Rg, R4, X, Ζ, M, Q, Y e as condições são como definido na reivindicação 1; e os seus isómeros opticos caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula em que
    L é cloro, bromo, iodo ou tosilo, e
    R-L e Z são como definido anteriormente; com um substituinte piperazina da fórmula para produzir o composto de fórmula I em que
    Rg e Rg não são substituintes; e se fazer reagir opcionalmente o referido composto com ácido m-cloroperoxibenzoico para oxidar R2 e/ou Rg.
    - 4a Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula em que
    R1 é hidrogénio ou tetra-hidropiranilo;
    R10 é hidrogénio ou COR5 em que R5 é alquilo inferior (Ci“Cg) de cadeia linear ou ramificado, fenilo ou fenilo substituído em que o substituinte é alcoxi inferior (C1-C4) , CFg, halo ou alquilo inferior (C-^—®
    R2, Rg, R4, X, Ζ, M, Q, Y e as condições são como definido para a reivindicação 1; e dos seus isómeros opticamente activos, caracterizado por se fazer reagir oum composto da fórmula •'ν,Γχ.-νν.,,., .
    31¾^ ^^νΛΤΛ.ν,ΣΠΣΗίχ',’Κ^ em que
    R^, R2, R3, R4, X, Z, e Q são como definido anteriormente, com um cloreto ácido da fórmula em que
    R10 é alquilo inferior (C1-Cg), fenilo ou fenilo subs tituido em que o substituinte é alcoxi inferior (C]_“ C4), CF3, halo ou alquilo inferior (C1~C4), na presença de uma base.
    - 5a Processo de acordo com a reivindica ção 4, caracterizado por a base ser tri-etilamina.
    - 6ã _
    Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula
    -“•'ajffi?-,^¾.
    em que
    X é S;
    Y é N;
    R4 é CNR5R6; e
    R2, R3, Z, Q e as condições são como definido anteriormente na reivindicação 1 e dos seus isómeros opticamente activos, caracterizado por
    a) se fazer reagir um composto da fórmula
    SH em que
    Z é como definido anteriormente com uma cloridrina da fórmula
    Cl r-W7 Γ; ♦« ,
    .......«Baeaaei# .,,^
    ,.,»-*·' para formar um álcool da fórmula
    K em que
    Z é como definido anteriormente; e
    b) se fazer reagir o referido álcool com uma benzidril piperazina da fórmula em que
    R4 e Q são como definido anteriormente para produzir o composto de fórmula I em que
    R2 e R3 não são substituintes; e
    c) se fazer reagir o referido composto com ácido m-cloroperoxibenzóico para oxidar R2 e/ou Rg.
    - 7â Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por Q ser (CH2)2·
    - 8- Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por R2 ser oxigénio.
    _ ga _ '{ 1 /
    7' .7^
    Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por Rg ser oxigénio.
    - 102 Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por R4 ser um substituinte seleccionado entre o grupo constituído por naftilo, piridilo, tienilo, CHR5R6, fenilo ou fenilo substituído em que o substituinte é alquilo inferior (C^-C^) , alcoxi inferior (C^-C^), CFg, halo, per-halo, N02 ou CN.
    - 112 Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter um composto seleccionado de entre 0,75 hidrato de 6-[l-[l-[bis(4-fluorofenil)metil]piperazin-4-il]-2-hidroxi-sulfoniloxi-3-propanil-tio]purina, mono-hidrato de 6-[l-[l-[bis(4-fluorofenil)metil]-piperazin-l-N-óxido-4-il]-2-acetoxi-3-propanil-tio]purina, mono-hidrato de 6-[1-[1-bis[4-fluorofenil)metil]piperazin-l-N-óxido-4-il]-2-hidroxi-3-propanil-tio]purina, e hidrato de 6-[1-[1-[bis(4-fluorofenil)metil]piperazin-4-N-óxido-4-il]-2-hidroxi-3-propanil-tio]purina.
    - 12 2 Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter um composto seleccionado no grupo constituído por hemi-hidrato de 6-[l-[l-[2-piridil ]piperazin-4-il]-2-acetoxi-3-propanil-tio]purina, mono-hi drato de 6-[l-[l-[2-piridil]piperazin-4-il]-2-hidroxi-3-propaniltio]purina, 6-[l-[l-(2-metoxifenil )piperazin-4-il]-2-hidroxi-3-propaniltio]purina e 6-[l-[l-(2-metoxi-fenil)-piperazin-4-il]-2-acetoxi-3-propaniltio]purina.
    - 132 Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter o hemi-hidrato de 6-[l-[1-[bis(4-fluorofenil)metil]homopiperazina-4-il]-2-acetoxi-3-propaniltio]purina.
    - 142 Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar co47 mo ingrediente activo num composto de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações de 1 a 8 em associação com um veículo farmacêuticamente aceitável.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 23 de Maio de 1990, sob o número de série 527,625.
PT97741A 1990-05-23 1991-05-22 Processo para a preparacao de derivados de purinil-piperazina 6-substituida e de composicoes farmaceuticas que a contem PT97741B (pt)

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