PT97797A - Processo para a preparacao de deerivados de dioxo-tetra-hidroquinolina - Google Patents

Processo para a preparacao de deerivados de dioxo-tetra-hidroquinolina Download PDF

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Description

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Este inventa reisciona-ss com untaclasse de 2,4-dioxa-" —i ,2,3,4—tetra·—hidroquinolineis siUbsui LUídas em jj que suo antagonistas não competitivos seiectivos de receptores de N-metil-D-as-partato (NMDA) „ nais particularmente9 a classe de compostos fornecida pelo presente invento são ligandos para o sitio modula-fório da glicina insensível à estrienina do receptor do NMDA e por conseguinte são úteis no tratamento e/ou prevenção de lesões n eurodegen era ti vas que aparecem como consequência dessas condi— ções patológicas como ataque, hipoglicemia, paralisia celebrai, ataque de isquemia celebrai transitória, isquemia celebrai durante cilurgia pulmonar cardíaca ou ataque cardíaca, asfixia perinata1, epilepsia, coreia de Huntington, doença de Alzheimer, Esclerose Lateral Amiotrófica, doença de Parkinson, atrofia Olivo-ponto-cerebelar, anoxia como de afogamento, nervo espinal e lesão na cabeça, e envenenamento por agonistas do receptor NMDA exógenos ou endógenos e neurotoxinas, incluindo neurotoxinas ambientais.
Devido às suas propriedades de antagonismo ao receptor de NMDA, os compostos de acordo com o presente invento são também úteis como agentes anti-convulsivos, assim como são de valor na prevenção ou na redução da dependência de agentes que induzem dependência, como narcóticos.
Recentemente, os antagonistas do receptor de NMDA têm sido indicados como possuindo efeitos analgésicas (ver, por exemplo, Dickenson and Aydar, Neuroscience Lett.. 1991, 121, 2Ó3; Murray et aLt Pa In, 1991, 44, 179? e Woolf and Thompson, Pain „ 1991, 44, 293), antidepressivos (ver, por exemplo, Truilas and
Skolnick, Eur......J,.....Fharmacol.. 1990, 185, 1) e ansiolíticos (ver, por exemplo, Kehne et al.1991, 193, 283), e os compostos da presente invento podem de acordo ser úteis no administramento da dor, depressão e ansiedade. 4 -
0 grupo dos antagonistas do receptbr de NMDft com regulação ao sistema dopaminérgicd nigrostriatal foi rscentemente registado (ver, por exemplo, Werling et„al.. 3, Pharmacpl. Exn. lllSE-s-s 199’d, y:z';5, Srahsm et_. --< 1«. i Life Sciences·, 1990, 47¾ PL-4i§ e Turski et__al^, Nature (London), 1991;, 349, 414). Isto sugere que os compostos do preseote invento podem assim ser de utilidade na prevenção e/ou. tratamento de lesões do sistema dopaminérgico como esquizofrenia e doença de Parkinson.
Em registos recentes na literatura tem sido sugerido uma ligação entre a neurotoxidads de alguns vírus e os efeitos prejudiciais desses vírus nos receptores de amino ácidos excita-tórios tía via de neurotransmissão» Por conseguinte, em virtude da sua actividade como antagonistas de receptores de NMDA, os compostos do presente invento podem ser eficazes no controle de manifestações de lesões neurovirais como sarampo, raiva, tétano <cí„ Bagetta et ai., Br. 3. Pharmacol.» 199Θ, 1Θ1. 776) e SIDA
Ccf. Lipton et ai,, Societv for Neuroseience Abstracts» 1999, 16. 3 1Ξ8»11).
Além disso, os antagonistas de NMDA têm-se mostrado como tendo efeito na sistema de neuroendocrina (ver, por exemplo, van den Pol et ai., Science, 199Θ, 250, 1276ρ e Urbanski, Endocrinoloav« 199Θ, 127, 2223), e os compostos deste invento podem, por conseguinte, também ser eficazes no controle de criação sassonal, em mamíferos. é bem
Em adição, alguns compostos do invento são antagonistas dos receptores do ácido 2-amino-3-hidroxi“5~metil-4-isoxazolepro-piónico CAMPA), também conhecidos como receptores de quisqualato. Uma projecção do amino ácido excitatório a partir do córtice pré™frontal ao núcleo de acumbenos (uma região particular do antecélebro que possui neurónios sensíveis à dopamina)
"ui_ i rSiis = xemplo ?
•J AHPA no núcleo de acumbenos (cf. Life Sei,:, 198 i, 28, 1597). Os compostos que são antagonistas dos receptores de AMPA são por conseguinte de valor como agentes neuroiépticos.
O conhecido como existindo í ver, p;-J Γ* £? >* SOI p 10 r, 1985,45, 477). É também conhecido que a transmis no estriato é modulada por Neurochem, >, 198-3, 5, 479), assim como é a hiper ciada com estimul ação pré· -sinápfc ica do sistema por -hidroquinolina substituído por 3-alcoxicarbonilo que estio insubstituidas na porção benzo5 como intermediários na. síntese de vários derivados de 2,4-dioxo—1,2,3,4—tetra—hidroquinolino—3~car— boxamida, está descrito em JP-ft-23948. Os últimos compostos são indicados como sendo agentes antibacterianos. Várias classes de 2,4-diojía-l,2,3,4~tetra-hidroquinali~ nas, substituídas na posição 3 por um grupo ciano, carboxi ou éster, estão descritas em EC-A-85Í866, DE-A-2806879, EP-A--i3000153, UB-4119720 e US-4221797» Estes compostos são indicados :omo sendo agentes antialérgicos» A classe de 2,4-dioxo-l,2,3,4--tetra-hidroquinolinas substituídas por 3~cia.no descritas em Γ>ΡΓ_Λ„ A--3ó2©8b6 slo indicadas como sendo intermediários de material colorante. US-4362876 descreve ainda um processo para a preparação de derivados de 254~dio;-;o-l ,2,3,4-tetra-hidroquinolina substituídos por 3-ciano. Uma outra classe de 2,4-dioKo-i,2,3,4— -tetra-hidroquinolinas, que estão substituídas na porção benzo por inter alia um gru.po cicloali tático, é descrita em BE--A-814843» Esta classe de compostos é declarada como tendo propriedades ana1gésicas, an tinoci c ep t í vei s, an ti—in f1amatórias, an ti-microbianas, an ti-bacter.lanas, fungistáticas, an ti-virais, coccidiosté.ticas e anti—alérgicas, com baiκa toKids.de,
Classes adicionais de derivados ds Ξ,4-tíioxo- 1,2,3,4~ -tetra-hidroquinolina estão descritas em MonaishChem. * 1978, 109, 1Θ75s Chem, Pharm. Buli.,, 1959, 7, 547, J, Qra. Chem.* 1964, 29, 2588,. J, Qrq - Chem „,, 1969, 34, 2183, Eur. u . Med.. Chem», 1981, 16, 251, Synthesis< 1979, 590, Yakugaku Zasshi * 1970, 9Θ, 818* e J» Chem,. Soe»* 1950* 1678* u
Uma classe de derivados de 2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetra—hi-droquinolino-3-carboxamida é descrita em ΕΡ-Α-Φ059698„ Este compostos são declarados como demonstrando um aumento do efeito na imunidade induzida pelai célula, enquanto que também têm um baixa toxidade, resultante num Índice terapêutico favorável. A u EP-A-0059698 também descrevi 3-carbaxi-2* 4—dioxe
,} ’ J. Π R B 4—t tetra- -hidroquinol inas M-su.bstituidas, e seus derivados reactivos, como in termedí á ri os„ JP-A--59-1687.8 descreve um processo para a produção de derivados de 3-acetil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinoIina que carregam uma gama de substituintes na proção benzo. Ds compostos preparados por este processo são declarados como sendo intermediários úteis na produção de agentes terapêuticos para asma
Uma classe de 2,4~diaxo-í,2,3,4-tetra-hitíroquinolinas suportando uma porção henzoilo opcionalmente substituída na posição 3 está descrita, em EP—A—0101330« Estes compostos são declarados como possuindo propriedades anti-inflamatórias, ant i-a1érgi cas, anti—asmáticas, anti—tússicas e propriedades ex pac torantes«
Contudo, nenhum dos documentos acima mencionados descreve a classe particular de 2,4—dioxo-1,2,3,4-tetra—hidroqui— nolinas substituídas em 3 fornecidos pelo oresente invento. Além
problema do fornecimento de um agente eficaz para o tratamento e/ou prevenção de condições que requerem a administração de um antagonista dos reeeptores de NMDA e/ou AMPft» V_>' 0 presente invento de acordo fornece a utilização de um composto de fórmula (IA) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou de uma sua pró-drogas R2 0
em que é um grupo com parte de fórmula <i> ou (ii)s \ac»/
•I #3
U -CH=C\ V (ii) sm que U e independen temente representam ei ano ,, csrbosi , -COR'"1 5 ~CO.-,Ró 5 —CU π SR43 -CONHOH ou -CONHNH.-i ? n e zero ou ιϊ T representa cisne, carboxij -CONHNH.-, ou um grupa de fórmula
CuR‘
-CCLR
-CO„SR
em que o circula a tracejado representa duas ligações duplas não adjacentes em qualquer uma das posições da anel de cinco membrosp
ti representa uma ligação ou um grupo çarbonilo íC=0)? W,, Xs Y e Z independentemente representam oxigénio, enx of re, ai :oto ou carbono um de W, Λ ) í 1 e Z regres· de w, x, Y e Z represert ta é outro do que carbono? apresenta oxigénio ou enxofre, pelo menos um ura de E, F e B representa, azoto ou carbono e o restante representa carbono? A , A"" e A--' representam um, dois ou tr@s substituintes não excedendo o número máximo permitido pela disposição dos heteroátomos no anel de cinco ou de seis membros, cujos substituiu tes são independentemente seleccionados a partir de hidrogé-
iu. hidroc srbons to, halt □Râ, -8Ra, _ __ Λ aUR ^ -SO._jRa, ~SOc,'riR' COR"' 3 “LfOj-j, R’"1 ou -CONRaR! ~ ? ou A a_,b h . 1 , 3___ h juo—c-nr:·.-· r.b representam o resíduo de um anel heteroaromático ou aromático? ? 3 4 _ 5 R"·, R‘ , R e H independentemente representam hidrogénio, hidrocarboneto, halogéneo, ciano, trifluorometilo, asoto, -0Ra, -SRa, SORa, -SLl-,Ra, -S02NRaRL% ~MRaRb, -NRaCORb, -NRaCO^Rb, -CDRa, -CD0Ra ou -CONRaRbs ou. R2 e R3, R3 e R4 e R4 e R°~ em •Cm conjunto representam o resíduo de um anel aromático ou heterosro— ó R representa hidrocarboneto? e
a Q R'~ e R independentemente representam hidrogénio ou hidrocarboneto ? para a manufactura de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de condições, em particular de lesões
Ui ηeurod©generativas nista não compet.it
0 presente invento ainda fornece composto de fórmula (IA) como anteriormente sal farmaceuticamente aceitável ou de uma manufactura de um medicamento para o trataras
a utilização de um definido ou de um seu sua pró-droga para a nto e/ou prevenção de condições, como esquizofrenia, que necessitam da administração de um antagonista cios receptores de AK-PA» vj Q compostos equilíbrio com as out aquelas estruturas de de fórmula <IA) ras suas formas fórmulas A a Ds geralmente tautamér ica existirão em que incluem
1. vj βπϊ qus R a R*- são como definidos em referencia à fórmula (IA) anterior. Realmente, nas referências dos antecendentes do ramo citadas acima, os compostos descritos aqui sSo variadamente designados por referência a uma ou a outra destas formas tautomé-ricas, Deve ser entendido que todas as formas tautoméricas dos compostos de fórmula (IA-),, assim como todas as suas possíveis misturas, sstSo incluídas no âmbito do presente invento. 0 termo "hidrocarboneto" como usado aqui inclui grupos de cadeia linear, ramificada e cíclicos, incluindo grupos hets rocie 1 icos 5 que conte ο até ÍS átomos da carbono., -adequa-damen-- te até 15 átomos da carbono, e convenientemente1 até 12 átomos de carbono * Grupos de hidrocarbonetos adequados incluem alquilo C„ , , alcenilo C.-, , , alcinilo C.-. , , cicloalquilo Cb, , , cicloal-i-o- z-t>· z~ò· n o-o- qu.il C. i ‘1 r\ .~e.lqux.io LC , , ~h H----- 1-6’ aril-alcinilo C._. arilo, aril-alquilo ϋ., , , aril-alcenilo X ""õ * .. , , _......_ ______________________ , .4 heterocicloalquilo Cu heterociclo- alquil Cu -,-alquilo Cr ,, heteroarilo» heteroaril-alquilo C, , e -«**”/ i ~iD ' * i —€3 heteroaril-alcenilo C„ .
Grupos alquilo adequados incluem grupos alquilo de cadeia linear e ramificada que confim desde 1 a & átomos de carbono» Exemplos típicos incluem grupos metilo e etilo, grupos butilo e propilo de cadeia linear ou ramificada» Orupos alquilo particulares s8o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e t-butilo»
Grupos alcenilo adequados incluem grupos alcenilo de cadeia linear ou. ramificada que confim desde 2 a 6 átomos de carbono» Exemplo típicos incluem grupos vinilo e alilo»
Grupos alcinilo adequados incluem grupos alcinilo de cadeia linear ou ramificada que confim desde 2 a 6 átomos de carbono» Exemplos típicos incluem grupos etinilo e propargilo»
Grupos cicloalquilo adequados incluem grupos que confim desde 3 a 7 átomos de carbono» Grupos cicloalquilo particulares sSo ciclopropilo a ciclo-hexilo» e naftilo»
Grupos arilo adequados incluem grupos fenil
Grupos aril-alquilo C.j_£ particulares incluem benziio, fsnetilo, fenilpropilo e fenilbutilo» particular é fenilalilo
Um grupo aril-alcenilo C.-, , ,· *** **1 13 -
Um grupo aril-alcinilo C0_£ particular è feniIpropargi lo.
Grupes ns te r ocic1oa1qu i1o adequados incluem grupos piperidilo, piperazinilo e morfolinilo» u
Grupos heteroarilo adequados incluem grupos piridilo, quinolilo, isoquinolilo, pirldaziniio, pirimidiniio, pirazinilo, piranilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benoí:.1 eni 1 ο, pirrolilo, indolilo, imidazolilo, oxadiazolilo e tíadiazolilo* Grupos heteroarilo particulares são piridilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benstienilo, pirrolilo, indolilo e owadiazolila»
Grupos hetsroaril—alquilo C, , particulares incluem x — ò indoliletilo, indolilpropilo e tieniletilo»
Um grupo heteroaril-alcenilo , particular é tien.il- jl. és vinilo. O grupo hidrocarboneto pode por sua vez estar opcional-mente substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo C, .. ,, adamantilo, fenilo, haloqéneo. haloalquilo 0, , , trif luorometilo, hidroxi, alcoxi C, , , alcosi(C. - >alco;ci C, . , X—&· i—a 1—6- ariloKi, ceio, alquilenodioKi C., _ nitroi :iano. carboxi, alcoxicarbonilo C.-, ,, alcoxícarboní 1 (C.-. , lalquilo C., , , alquil — Z.— jC~t3 1— Í3 · carboniloKi , arilcarboniloxi opcionalmente substituído, alquilearbonilo , arilearbonilo opcionalmente substituído, alquiltio C, , , -alquilsulf inilo C, _ c, alquilsulfonilo C., , * *-í J. CJ £ “~£3 ‘ ariltio, amino, mono- ou di-alauilamino C., , alquilcarbonilaminrs i —õ · n ? alcoxicarbonilamino U--·—6 e sIcoKÍcarbonilamino(C.-,_£ 5~alqui- loC..,, 0 termo "halogéneo” como usado aqui · inclui < luur, cloro, bromo e iodo, especialmente cloro»
O 0 anel heteroaromático de cinco membros que contém os átomos do anel W a 2 pode ser, por exemplo, um anel d® furano, tiofeno, pirrole, OKasols, tiazole, isosazale, isotiazole, oxadiazole ou tiadiazole, em particular um anel de furano, tiofeno, pirrole, 1,2,4-oxadiazole, i,3,4-oxadiazole, 1,2,4-tia-diazole ou 1,3,4—tiadiazole» Preferencialmente o anel é uro anel de furanoj tiofeno, pirrole, 1,2,4-Oííadiazale ou í ,2,4-tiazole» 0 anel heteroaromático de seis membros que contém os átomos do anel E, F e 6 é um anel de piridina, pirazins, pirimx-dina ou piridazina, preferencialmente piridina ou pirazina» No caso de um anel de piridina, E, F e S cada um representam cai bo-no» No caso de um anel de pirazina, por exemplo, 6 representa azoto, e E e F cada um representa carbono» 0 número de substituintes A‘, e/ou A" pf rssentes no
Vw/ e quando um anel sdp«ti mintes úm anel de seis membros que contém os átomos do anel E, F e R _ ..... i Q será de apreciar que um, dois ou três substituintes A e/Qq ppr· permitidos» anel heteroaromático de cinco ou de seis membors que contém os átomos do anel W a Z ou E a 6 re-spectivamente é um, dois ou três dependendo da disposição relativa dos heteroátomos no anel heteroaromático» Assim quando, por exemplo, o anel heteroarématico de cinco membros for um anel de oxadiazole ou tiadiazole, unicamente um substituinte será permitido; quando, por exempla, a anel heteroaromático de cinco membrois for um anel de OKazole ou de tiazole, um ou dois substituintes serio permitidos: por exemplo, o anel heteroaromético de cinco membros fQji de furano, tiofeno ou pirrole, um, dois ou três serio permitidos» Quando o anel heretoaromático fGr serão -- 1 r? ^
Valores adequados para os grupas A", ft^^e/au A“ incluem hidrogénio, alquilo C- ,, alcenilo alciniío C_, ,* cicloal- ±-~tí' £—£2' quilo C-r ^5 cicloalquil CC-, -.}-alquilo C, ,, arilo opcionalmente substituído, aril-alquilo C, , opcionalmente substituído, haloqé™ I*“ò ηεο, ciano, trifluorometilo, nitro, alcoxi C, . 5 alcenilo>íi C~ , ,
—, **ΐ W I
alquiltio , alcsniltio C9_^5 -COR” ou -WR"'RC , em que Ra e R são como anteriormente definidos.
Quando T, U ou V representarem um grupo de fórmula -COR^, “C0oR" ou -GO.SR^, o substituinte R“ adequadamente repre-
senta alquilo C, ,, alcenilo ,, alciniío i “~C3 * jC.~~0 * cicIoalquilc(C~, -,ϊ-alquilo C, , , arilo, aril-alquilo C. J—/ ' -->·“/ 1—0' " 1 —VJ
C -6; eicloalqui' aril-alcenilo C.-, ,, aril-alcinilo , heterocicloalquil -si- ' w ’ *-? 3 -alquilo heteroarilo, heteroaril-alquílo C^ou hetero- aril-alcenilo C?__£, podendo qualquer dos grupos estar opcional-mente substituído. A porção benzo do sistema de anel da tetra-hidroquino-lina indicada na fórmula ÍIA) anterior preferencialmente contem pelo menos um substituinte que não á hidrogénio. Substituintes particulares incluem halogéneo, ciano, trifluorometilo,, nitro, hidroKi, amino, carboKi, alquilo C^, alcoíci. alquiltio C, , e alcojíicarbonilo Cn , » Adequadamente, R J representa hidro™ 1 “o .-, - é.~£> génio e R~% R‘"‘ e Ff independer· temente representam hidrogénio.
ciaimente, R um i *2 de R'1", “9* -.O R & «9* R"> B RJ cada cada um representa hidrogénio e e haloqéneo, especialemte cloro, com a condição de que pelo menos um de e R^ é outro do que hidrogénio. Num modo de realização preferido, representa cloro» 16
representarem o resíduo de um anel aromática ou' hetercaromática? é adequadamente um anel de benzeno, piridina3 tiofeno, tiazole ou tiadiazole opcionalmente substituídos. Como substituintes opcionais no anel aromático ou heteroaromático., pode ser mencionado nitro, e alcoxi C. , como metoKi. 1-fe niçSo da fórmula ÍIA> aspecto do presente IB) ou de um seu sal
Alguns compostos que caiem na def anterior sSo novos. Ds acordo, num outro invento fornece-se um composto de fórmula ou de uma sua pró-drogas
-(CH=CH)n-T (i)
-CH=C
uV (ii) em que U e COR’· independentemente representam C0.5R6, “CONHOH ou -CONHWH.^ l 3f! u» ca. r oo x i =, n é ísro ou i
^ M Q T representa ciano, carfaoxi, — CuR~r, —CU^,R” 5 —UO«SK ;ί ~CONHNHí-, ou uni grupo de tórmuia
duplas não em que d círculo a tracejado representa duas adjacentes em qualquer uma das posições do anel de cinco membros? B representa uma ligação ou um grupo carbdnilo (C-0), U, X3 Y e Z independentemente representam oxigénio, en x 0 f re, as ata ou carbono , com a condição de que não mais do que um de W, V ··* \i Y e z repres enta oxigénio ou en κ 0 f re, pe 1 o roen 0 s um de ia), X, V l e Z represen ta carbono e pelo menos um de W, X, Y e Z é outro da que carbono| um ris E; F e 6 representa azoto ou carbono e o restante representa cs.rbono p 1 o t; A , A'1" e A“ representa um, dois ou tres substituintes não excedendo o número máximo permitido pele. disposição dos heteroátomos no anel de cinco ou seis membros, cujos su.bstitu.in~ tes são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, -0FΓ „ hidrocarboneto., halogéneo, ciano, trifluorometilo, azoto. SOR* r*.d C3U_n , x Π 3CU\íRaR, -NR*R°, -NRaCOR°, -NRaCG„RD, -CORa, —C0,7Ra ou ~CONRr’R“? ou A* e A*" ou A" e A‘~’ em conjunto representam o resíduo de um anel heteroaromático ou aromáticos
p·* J
& H hidrogénio, hidrocarboneto, halogéneo .3 i ndepend ent emen te representam c iano, trí f1uorome ti1o„ azoto, -0R* -NRaCO„Rb. 5 a ___a -íjR tíUH .
Cfi O® _C-;“| kir".®!-. D , ou,,!‘-ln r-; , -NRaR°. 1 4 ·
-CORa, —CQ^Ra ou -CONRaR°; ou R1a e RJ -NRaCORb, 1 14 ; e R p 15 R"' e R“w em conjunto representam o resíduo de um anel aromático ou heteroaromàticos — i» K representa hidrocarboneto? © r.a -K e hidrocarboneto s independentemente representam hidrogénio ou com a condição de qu.es -\ - <a> quanda dois dos substituinte*
R 12 , .,15 repre~ * v * ·; v i s sentarem hidrogénio e os outros dois substituintes de R" a R indepentíentemer?te rsoresentarero hidrogénio, alquilo C, haloqé- " i. ~W ' carboxi ou. nso, alcoKi C, , l~u' a 1 c o x i c a r bon i 1 o C, nitro, cia.no, haloalqu.ilo C. ,11 υ , então R não representa um grupo bensoila τ “ opcionalmente mono, di ou tri-substituido por alquilo C,j ;i halogéneo, alcoxi nitro, ciano, haloalquilo C, , carboxi ou a1cox icarboni1o C.,_ n5 (b) quando R12 a R15 independentemente representarem (__alcoxi , bansiloxi, alcoxicarbonilo C.-, .. , nitro ou halogéneo, então R_i não representa acetilos £.~ti '
O 1 *? 1 *=í
Cc;* quanda um de R" a R representar hidrogénio ou X * metoxi e o restante representar hidrogénio, então R não representa “CONHNH- ou -COR"‘, em que R!~' é alquilo C, .12 .SÍ5 ri repr íd) quando dois dos substituintes de R’ sentarem hidrogénio e os outros dois representarem hidrogénio, halogéneo, alquilo alcoxi LR „, nitro ou trif luorometilo ou em conjunto representarem metilenodioxi, então R~ ~ não representa ciano, carboxi ou -CO^R°, em que R° é alquila C„ alcenilo G-, ,
j. — 7 ‘ ò*“D %JÍ»i oí X X Γ*ΐ ,i. X O L·».· f ς
i v 1 R (e) quando dois dos substituintes de R a R"' repre- 1 o is sentarem hidrogénio, um terceiro substituinte de K a R representar um grupo cicloalcenilo ou cicloalquilo Cc. „ opcional- %-ί""0 2 rj mente substituído ou adamantiIo, e o restante substituinte de R“ a RJ''~f representar hidrogénio, haloqéne alquilo inferior ou alcoxi inferior, então ri11 não representa carboxi ou -COR16, que RJ'S é um qruoo hidroxilo eterificados 17 χ =¾ (f) quando R” a R " cada um representar hidrogénio e 11 v ,-';C ' R tor um grupo com parte de fórmula tíi) como anteriormente definido, entao U ε V não são simultaneamente carboxi, e U não ê carboxi ou etoxicarbonilo quando V for cia.no; e
rM
Cg} quando R 12 ri5 o -1- cada um representar hidrogénio. então Fi não representa 2-piridilo, 3—piridilo, 2-furilo ou 2--bsn zotiazolil o in su. bs t i tu í d os „
Sujeito às condições anteriores, os substituintes R11 a
FE X n~ nos compostos de fórmula (IB) correspondem a substituintes R'1 3 a R~ respectxvamente como definido com referencia aos compostos de fórmula <IA5 *
Valores representativos de incluem ciano, carboxi, c 5.C lopropi Icarboni lo, benz i Icarboni 1 o, tieni 1 vini Icarbon i 1 o, metoxicarboni1o, etox icarboni1o, feni1tio-etoxicarboni1o, propo-xic a rboni1o, a1i1oxicarbon i1o, hi d roxi f en i1~etoxic ar bon i1 o, bisCmetoximetoxi)fenil-etoxicarbonilo, < t-butoxicarbonilaminome-til)feni1—etoxicarboni1o3 hidroxifeni!—propoxicarbonilo, hidroxi— f en i 1 bu to m i c a r bon 11 o r, me to x i f en i 1 - p r o pen i 1 o x i c a r bon i 1 o, hidroxi-f en i1—propin i1ox icarbon i1o, metox i fen i1—prop i n i1oxi ca rbon i1o, tien i 1 -e tox icarbin i lo, indo 1 i lo-e tox icarbon i 1 o,, me tox i indo 1 i 1 o--e to x i c a r bon i 1 o, i n do 1 i 1 propo x i c. a r bon i 1 o, f ene t i 11 i o-c a r bon i 1 o, hidrox iaminoc ar bon i lo, hidras inocarbon i. 1 o, f ur i lo, meti 1 f uri 1 o, etilfurilo, isopropí1furi1o, fenilfurilo, benzofurilo, roetiltie— nilo, bens.iltienilo, benzotienilo, N—metilpirralilo, benzoil—(N— -metil)pirrolilo, metiloxadiazolilo, furoilo, metilfuroilo, dimeti I furoilo, benzof uroi. lo, ni tro-benzof uroi lo, tienoi lo, metiltienoilo, bromotienoilo, dimetiltienoilo, benzotienoilo, jiridilo N-msti1pi rroli1carboni1o, N-me ti1 indo1i1carboni1o. e to K i c a r bon i 1 e t en i 1 o. 21
Para ser utilizado na medecina, os sais dos compostos de fórmula (IB) serio sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais podem$ contudo, ser úteis na preparação de compostos de acordo com o invento ou de seus sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. u vj
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos de fórmulas (IA) e CIB) anteriores incluem sais de metais alcalinos, e.g. sais de -sódio ou de potássio; sais de metais alcalino terrosos, e.g. sais de cálcio ou de magnésio; e sais formados com 1igandos orgânicos, e.g* sais de amónio quaternários. Quando apropriado, sais de adição de ácidos podem, por exemplo, ser formadas par mistura de uma solução do composto do invento com um solução de um ácido não tóxico farmaceuticamente aceitável como ácido clorídrico, ácido fumáríco, ácido maléico. ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico. 0 presente invento inclui no seu. âmbito pró—drogas dos compostos de fórmulas UA> e ÍIB) anteriores. Em geral, estas pró-drogas serão derivados funcionais dos compostos de fórmulas (IA) e (IB) que são rapidadamente convertíveis in vivo no composto pretendido. Procedimentos convencionais para a selecção e preparação de derivados de pró-drogas adequados estão descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H» Bundgaard, Elsevier, 1985.,
Quando os compostos de acordo com o invento tiverem pelo menos um centro assimétrico, eles podem de acordo existir como enantiómeros. Quando os compostos de acordo com o invento V—'1 possuem dois ou mais centros assimétricos, eles podem adicional mente exitir como diastereoisómeros. Deve ser entendido que âmbito todos estes isómeros e suas misturas estão englobados qo' do presente invento»
Uma sub-classe de compostos de acordo com o invento è representada por compostos de fórmula (ΙΣΑ) e seus sais e suas pró—drogasu
H (IIA) em qUfcj ,2í represen ta —UGR'£ ou -CO^R^i R^’"' e R"- ’ independentemente representam hidrogénios halogéneo? ciana, trifluorometilos nitra, hidroxi, amino.
carboKi, alquilo C l-ó; alquiltio C. “Ò ou a 1 c ο κ i c a r bon i 1 o 04. :==-· a C. com a condição de que pela menos um de R"-"”, R""‘~ e R"" é outra d que hidrogêniop e C.y aril-alquilo <C» , ? heteroaril-alquilo podendo qualquer um deles ‘~>L· R"” representa cicloalquilo aril~alcen.Ho íC.-s ..· ), aril—alcinilo jc. a su. bs t i t u í d o CC*,) ou heteroaril-alcenilo CC.-> , estar opc iona1mente to-íemplos de substituintes óptimos da grupo R^ adequa-
Sv v"· V ^ demente incluem hidroxi, alcoxi C, , , alcoxi (C., >~slcoxi C, , ?
1~0‘ i“*Cj Í~G alcoKicarbonilaminoíC^^)—alquilo Cj_^3 especialmente hidroxi; meto x i , me to x i me to x i e t- bu to x i c a r bon i 1 ami n orne tilo»
Valores particulares de R-"43 em relação à fórmula (ΪΙΑ) incluem ciclopropila, ben-i1a, fenetilo, hidroxifenetilo, faisíme-toximetoxi)fenetilo, C t-butoxicarhonilaminometil)fenetilo, f eni1prop i1a, hid rox i fenilpropilo, f en i1ou ti1o, h idroxi fsni1butilo,, fenilalilo, metcxifeni 1 a 1.11 o3 fenilpropargilo, hidroxifenil-propargilo, metoxifenilpropargilo, indoliletila, metoxi-indolil-etilo, indolilpropilo» tieniletilo e tienilvinilo. Um grupo cic1opropi; preferido R'£"w *.·*<&
Adequadamente, R'1""’", R-’"·’-' e R"~' sSo independentemente seleccionados a pártir de hidrogénio,, halogénia, nitro, ami na e ‘f_A? CCffl â condição de que pelo menos um de R'-*", R" alquila 24 „ 1 õ' . R é outro do que hidrogénio» Preferencialmente FT”~ representa 22 ~'>ã hidrogénio, um de R e R—‘ representa halogéneo ou nitro, s o 22 24 outro de R-'”’” e R*- representa hidrogénio, halogéneo ou representa 24 hidrogénio e R"~ representa halogéneo,, especial mente cloro.
Uma outra sub-classe de compostos de acordo com o invento è representado pelos compostos de fórmula (ϊ1B), e seus sais e suas pró—drogass
I θ' 1 1
1 2 Η( i 1B) em que í -apresenta oxigénio, enxofre ou N-ft i1 1° A ^ e A ^ independentemersts representam hidrogénio. hidroxi, halogéneo9 ciano? trifluorometilo, azoto carboxi, alquilo C., s alcenilo C i ‘"'Ó* C-, oicloalquil (C-r -,)alquilo C4 , „ arilo, aril-alquilo C„ , , o>—/ i—o· ' i—o· a.leoKÍ C., ,, alceniioxi C._, , , alquiltio Ct , alceniltio C0 , , i“0· ji“0' i— ti' j£—O· alquilcarbonilo C,,_i , arilcarbonilo ou a 1 caκicarboni 1 o C.-, , ; ou 11 1? t u x-ο· A e A em conjunto representam o resíduo de um anel hetero— aromático ou aromático opcionalmente substituída; A “ representa hidroqénio, alquilo C, , ou l—o a mm o, jkí, alquilo-Lt . , alcenilo C.„ , alcinilo C,_s , , cicloalquilo (D jÍ.’"*Ô aril-aiquilo ‘1-0* B representa m ligação ou um grupe carbonilo íC=05 ρ e Κ , Κ θ nio, halogéneo, ciano, trifluorometilo -ζ4 ·· V R'" ' independentemente representam· hxdroge azoto, fíidroxi, amino, carboxi, alquilo C,_, , alcoxi C, alquiltio U, -f ou. alcoxicsr- X 0 i í~* X *·ρ I·» *·|*··Ρ :am a condição de que pelo menos um de Ff
banila C IR'-'1 ê outro do que hidrogénio» i 1 i?
Exemplos de valores adequados para os qrupos h * e ha^ u incluem hidrogénio, halogéneo, alquilo C» _A, al Lsiii lo *-"*->_A ? O alcinilo C.n .. , cicloalquilo _» 2~íj· ->-/ , cicloalquil CC-»^ 7)alquilo r 1 -6 ? ari1o, ar il-alquilo Cf , » alcoxi i ""O ' C, ,» alcenilaxi X £> , , alquiltio
Ci ,, alceniltio C,, , e arilcarbanilo» Valores particulares X X ·ϊ ·“* “ de fV e incluem hidrogénio, bromo, metilo, etilo, isapropilo, vinilo, alilo, ciclopropilo, ciclopropilmetila, fenil.a, benzila, aliloKi, aliltio e benzoilo» 11 12
Quando A" e Aem conjunto representam o resíduo de um anel aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, é preferencialmente um anel benzeno opcionalmente substituído. Exemplos de su.bstitu.intes óptimos no anel aromático ou. heteriaro-
mático adequadamente incluem nitro,, e alcoxi C 1- coíííD metoxi 13 shP s 1 In.
Adequadaments, A preferncia1mente meti lo. representa hidrogénio ou met
Adequadamente, R'~"‘~, e R"'1 são independentemente selsccionados a partir de hidrogénio, halogéneo, nitro, amino e alquilo com a condição de que pelo menos um de R , R" ~ e _ 34 ~ 77 K" é outro do que hidrogénio» Preferencialmente Rrepresenta hidrogénio, um de R~e K~ ' representa halogéneo ou. nitro, ε o outro de R~'*~ e representa hidrogénio, halogéneo ou nitro» Num -7.-1 moa o oe realização particular, r·’·'1” e R‘“’’“' cada um representa. ~T fl hidrogénio e representa halogéneo, especialmente cloro» invento sais e
Uma outra sub-classe é representada por compo suas p ró-drog as; de
de fórmula , ,í1IC>» s com o seus
em que 71 . 4. representa hidrogénio? halogéneof ciano, trifluoro- metiloj nifcroj hidroxi 5 amino, carboxi* alquilo C» i—Í3‘ alcoxi O., , » alquiltio 0, , =, alquiIcarbonilo C.-, .· , arilcarbonilo ou i~C·· 1—£> ^ jL—a· a 1 co?;icarboni 1 o C.-> ? B representa uma ligação ou um grupo carbonilo ÍC=0)f e A*
R 49 .43 . 44 R‘‘ independentemente representam hidrogé nio ? halogéneos ciano, trifluorome carboxi, alquilo C, ,, alcoxi C, bonilo C._, ,, com a condição de que 44 - ° R é outro do aue hidrogénio» x 1 o $ asoto3 hidroxi, amiiio» alquiltio C., t ou. alcoxicar- i (», (| *ÇT pelo menos um de R ' ~ s B e
Exemplos de valores adequados para. o grupo incluem hidrogénio, haloqéneo, alquilo C,- , i ~ ~ ^ cialmente, A-1- é hidrogénio» e arilcarbonilo» Preferen—
Adequadamente , ΡΓΓ“, Re F> *r são independemtemente gmT. alquilo C„ com a condicSo de que pelo menos um de RK1-1 e á outro do que hidrogénio» Preferencialmente, R representa 40 44 hidrogénio, um de R ^ e R ' representa halogéneo ou nitro, e o outro de K e R representei hidrogénio, halogéneo ou nitro» Num _ 40 4·^ ο modo de realização particular, K - e R cada um representa 4*4 hidrogénio e R representa halogéneo, especialmente cloro»
Compostos específicos no âmbito do presente invento incluem s u seleccionados a. partir de hidrogénio, halogéneo, nitro,, amino e ilqi ,44 3-benziloxicarboni 1 -7 -c 1 oro~2,4-d i ο xo-1,2,3,4-tetra-hi d roqu iη o1i- 7—c1oro-2 s 4-dioxo—3—(Ξ—fen iletoxi)carboni1—i,2,3,4—tetra—hidro— quinaiinap 7-c 1oro-2,4-d íoko-3-(3~feni1propoxi)carbon i1-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolina, 7-cloro—2,4”dioxo-3-[2-{3-hidroxifeniI) a to κ .13 c a r bon ϊ 1 -1,2,3,4—te-tra—hidroquinolinaρ 7-c1oro-2,4-diOKO“3-C3-í4-hidroxifeni1)propoxi 3carbonil—1,2,3,4— -tetra-hidroquinolina § 7—c 1 oro—2 , 4-d i o xo—3—12— C 2—hi d r ox i f en 11) ε to x i 3 c a r bon il — 1,2,3,4— tetra- h i d r oqu í η o1inaρ 7-cloro-3-ciclopropiImetoxicarboni1-2,4-d íoko-1,2,3,4-tetra-hid-roquino1ina p 7 ~c 1 oro—2,4—d i o x o—3—12- (4- h i d ro κ i f en i 1) e to κ i 3 c a. r bon i 1—1,, 2,3,4—te-tra-hid roquino1inaρ 7-c1oro-2,4-d i οκ0-3-< 3-hi d roxi fen i1me toxi)ca r bon i1-1,2,3,4-tetra-- h i d r oq u i η o 1 i n & 2 7-c1oro-2,4-dioxo-3-(pirid-2-iImetoxi)carboni1-1,2,3,4-tetra—hi— droquino1inaρ 2 , 4—d ΐοκο-3-ί3-(4-hid γοκ if-snχ1)propoKχ 3 carfaon i1-7—ηi tro-1,2,3,4--tetra-hidroquinol ina ρ ^ 7-cloro-23 4-dio:>-;o-3~i2~hidro>;xetOKi >carfaoni 1 -í ,,2,3,4-tetra-hidra-quino1inaρ 7-cIoro-â,4-dioxo-3-(3-tienil)carbonil-l,2,3,4-tetra~hidroquino-linap υ 7-cloro-23 4-tíioxo-3-C 2-furi 1>carboni1-i,2,3,4-tetra-hidroquino1i-nap 7-c1oro-2 3 4-dioxo-3-í2-tieni1)carbonil-1,2,3,4-tetra-hidroquino-linap 7-c loro-3- (2,5-dimeti 1 -3~f ur i 1) car bon x 1-2, 4-d ioxo-1,2,3,4-tetrafa i d r oq u. i η o 1 i n a p ο 7-cloro-2 5 4—d ioxo-3-i5-meti1-2-furi 1)carboni1-1,2,3,4—tetra-hi-droquinolina ρ 7-c loro-2 - 4-dioxo-3-l2-15— nitrobenzof uril) carbonil 3-1,2,3,4—te— tra-hidroquino1ina, 3-C2-(taensofuri1)carbon i13-7-c1oro-2,4-d ioxo-1,2,3,4-tetra—hidro-quinolinap 3-í2—(benzoC b3 tieni1)carfaoni13-7—c1oro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra— -hidroquinolina p 3-bensi1carbon i1-7-c1oro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hi d roquino1ina p 7-cloro-2 3 4-d ioxo-3-(5—meti1-2-tieni1> carboni1-1,2,3,4-tetra-hi— droquinolinaρ 7-c1oro-2,4-d i o xo-3-(3-mst i1-2-1 i en i1)carbon il-1,2,3,4-tetra-hi-droquino1ina ρ υ 7-cloro-3-í2,5-dimeti1-3-tieni1)carboni1—2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra~ -hid roquinolinaρ 7—c1or0-2,4—d ioxo—3— 12— C 3—ti en i1)eten i13 c arbon i1 — 1,2,3,4—te t ra— hidroquinolinaρ 3-í5-bramo~2~tienil)carbonil-7-cloro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hi-oroquino1xna ρ 7-cloro-2,4—d ioxo-3-<1-me t i1pirrol-2-i1)carbon i1-1,2,3,4-tetra- hid roquino1ina ρ 7~claro~2,4-dioxo-3-C1-metiIpirrol-3-i1)eãrboni1-1,2,3,4-tstra--hidroquinolIna p 7 ~c 1 oro-2,4-d ioxo-3- < 1 -meti 1 indo 1 -3-i 1 >carbon il —1,2,3,4-tetra-hx droquinolina5 7-c1oro-3-c ic1opropi1carboni1-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquino lina, υ 7-c1oro-2,4-dioxo-3~(5-met21-2-furi 1)-1,2,3,4-tetra-hidroquino1i na: 7-c1oro-2,4-dioKo-3-í 5-eti 1-2—furi1)-1,2,3,4-tetra-hidroquinoli- na ς 7-cIoro-2,4-dioxo-3-(1-meti 1pirrol-2-i1)-1,2,3,4-tetra-hidroqui-nolinap ο 7—c 1oro-2,4-dioxo-3-(2-furi 1)-1,2,3,4-tetra—hidroquinolina5 3~ i4-faen zoi1—1—meti1pi rro1-2—i1)-7-c1oro-2,4—tí i oxo—1,2,3,4—tetra -hidroquinolina ρ 3- (5—benzo i1~ i-metilpirrol-2-i1>—7-c1oro-2,4-d i o xo—1,2,3,4—tet ra -hidroquinolinas 7-c1oro-2,4-d i o xo-3-£ 2-(5—metoxi-indol-3-il)etοκ i J c arbon i1 — 1,2,3 4- tetra-hi.droquina 1 ina p 7-c1oro-2,4-d ioxo-3-£3-( 3-metoxi feni1> prop-2-i ni1οχi 3 carbon iI-1, 2,3,4-tetra-hidroquinoIinaρ 7-c1oro—2,4—dioxo—3—í3—indol—3—i1propoxi)carboni1—1,2,3,4—tetra-hidroquino 1 ina p 3-C2-E3,4-bis(metoximetoxi)fenil3etoxi3carbonil-7-c1oro-2«4-dio— >·;o—l, 2,3,4-tetra-hidroquinol ina ρ 7-c1oro—2,4-d i o xo~3~ C 4-í 3—hidroxi fen i1)fau toxi 3 c arbon i1-1,2,3„4-7-c1oro-2,4-dioxo-3-£3-(3-hidroxi feni1)propoxiIcarbon11-1,2,3,4--tetra-hidroquinolina 5 7-c1oro-2,4-dioxo—3-<2-indol-3-iletoxi)carbonil—1,2,3,4—tetra—hi droquinolinap 7—cloro—2,4~d ioxo—3—£3—C 2—hidrox i fen i1)propox i 3carbon i1 — 1,2,3,4— -tetra-hidroquinolina 5
3-C2-C4- (Ν—t—butox icarbonilaminometi 1 > f enil Jefcqxi^carboni l-7~c 1 erro—2 , 4-dxo xo—1,2,3,4-tetra—hidroquinolinaρ 7-c loro-2,4 - d i o x o - 3 - L 2 - í 3-tieni 1> etox i. Icarboni 1-1,2,3,4-tetra-hi-droquinolinap 7-c1ord-2,4-d íqkq-3-l 2-i2~tien i1)etox i j carbonil-1,2,3,4-tetra-hi-droquinolina 5 ο 7-c 1 or0-2,4-d ioxd-3- í 3- \ 3-hi droxifenil) prop-2- i n i 1 o x i 3 c a r bon i 1 -1 -,2,3,4-tetra-hidroquinolinap 7-c1oro-2,4—dioxo-3-E3-í 3-metox i feni1)prop-2-eni1oxi3 carboni1-1,-d roquiηo1ina?
U 7-cloro-2,4-d íokq-3-12-(fenil)etiltio3carbonil-i,2,3,4-1etra-hi-droquinolinap tetra-hidroquinolina 5 / -c i or o- -d i o x 0-3”(3-meti1-1,2,4-oxadiazo 1 .1)-1,2,3,4-te tra- -hidroquinolinap 7-c1oro-2,4—di qx d—3— E 2—í etoxicarboni1>eteni13-1,2,3,4-tetra—hi— droquinolinap ácido 7-c1oro-2,4-dioxo-í,2,3,4-tetra—hidroquinolino—3—hidroxãmi-cop ácido 7-c1oro-2,4-dioxo-5-iodp~i,2,3,4-tetra—hidroquinolχηο-3-hi* droxãmicop
vJ ácido ou hidracida de 7~cloro-2,4-dioxc— 1 ,29354-tetra-hidroquino-1ino-3-carboxi1ico p 7-c1oro-2,4-dioxo-3-ξ 3-tien11)-1,2,3,4-tetra-hidroquíno1inap 7-cloro-2,4-dioxo-3-(2-tieni1)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolinap /-c1oro—2,4-d ídxd-3-C 2-pi ridi1)-1,2,3,4—tetra-hidroquinolinap 7-c1oro-2,4-d ioxo-3-í3-piridi1)-1,2,3,4-tetea-hidroquinolinap 7-cloro-2,4—dioxo-3-(4-piridi1)-1,2,3,4—tetra—hidroquinolina p 3-í 2-beniofuri 1)-7-cloro-Ξ,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina p 3-(3—bensofuri 1)-7-c1oro-2,4—dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina p
7~c loro-23 4-dioxo-3- <3-meti 1 -2-furi 1) --i 52,3 ?4-tetra-hidraquina 1 i-na 5 7~c 1 oro-2.4--diOKO~3~ (2-mati I -3-f ur i I) - i r= 2 ? 3 s 4 -1 s t r a - h i d r o q u. 1 η q 1 i-na 7-c loro-2 5 4—d iDκo—3 — < 4-isopropi 1-2-f uril) ~ 1 ,2 ?3,4-tetra-hidroqui-nolinaj υ 7™c ioro-2 ? 4—dioxo-3- (4~msti 1 —2-f uri I) -í 52 s3.j 4-tetra-hidraquina 1 i-nas; 7~cloro-2,4—dioxo-3- (5-f enil~2-i uri 1 >~1 92 ?3ç4-tBtra-hidi'"QquinQli-naj 7-c 1 oro-2 f 4-dioiío-3- (5-mst i I -2-tieni1) -15 2 5 3 9 4-tetra-hidroquina-linaj 3- (5-ben z i 1 -2-1 ien i 1) -7-c 1 oro-2 5 4-dioKo-1 ,= 2, 3 r, 4-tetra-hidroquino-ImSj 3- i 3~ben7iDΪ b31ieni i > -7-c 1 oro-2,4-dioxo-152,3 ? 4-tetra-hidroquino-lins? e de seus sais s de suas pró-drogas»
Em adição? os compostos seguintes não estão especial mente descritos nos antecedentes do ramo, e sSo por conseguinti compostos novos de acordo com o presente inventos 7-cloro-3-ciano-2,4-dioKD-l, 2,3 f4-tetra-hidroquinolina? 2,4 -d i o x o—3 -e t o x i c a r faon i 1 -6 -n i t r o-1,2,3,4-tet. r a - h idroquinoli n a | 7-c 1 oro-2 5 4-dioxo-3-me toxicar bon i 1 -1,2 P 3,, 4-tet ra-hidroquinol ina s 7-c1oro-2 5 4-dioxo-3-n—propoxicarboni1-1,2,3? 4-tetra-hidroquinoli- ri&f, 6 3 7-dini tro-2,, 4-d i o x ο-3-e to x i c. a r bon i 1 -152,3 5 4-tetra-hidroquinol i-na? 7-c 1 oro—24-dioKo—3-etoxica.rboni 1 — i ,Ξ,,3s4—tetra—hidroquinolina: 2 3 4—d ioxo-3-etoxicarboni1-7-n i tro-15 2 5 3 5 4-tetra-hid roquino1ina| 7-c loro-2 ;,4-dioKO-3-n-pen ti loxicarboni 1-1,2,3,4-tetra-hidroquino-1 ind 3
7-c Iaro-2,4-dioxo-3- i 2-prapen i lax i) carboni 1 -1,2 , -5,4~tetra-hidra-quinolinag 7-cloro-2,4-dioxa-3~etoxiearboni 1-5-iodo-l ,2,3, 4-tetra-hidroqui-nolinag 7-c loro-2 5 4-dio;;0-5-etil-3-mstpxicarbonil“l ,2,3,4-tetra-hidrQqui-nolinas 3-carboxi-7-c1oro-2 , 4-dioxo—1, 2 , 3,4-tetra—hidroquinolina; e de seus sais e de suas pró-drogas. 0 presente invento também fornece composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um dos compostos novos de acordo com o invento em associação com um suporte farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas deste invento estão preferencialmente nas formas de dosagem unitárias como comprimidos,;. pi rui as , cápsulas.; pás, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estereiizadas, ou supositórios., para administração oral, parenteral ou rectal. Para a preparação de composições sólidas como comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com um suporte farmacêutico, e=g« ingredientes de compressão convencionais como amido de milho, lactose, «sacarose, sorbitoi, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou. gomas, e outros diluentes farmacêuticos, e.g. água, para a formação de uma composição de pré-formulação sólida que contém uma mistura homogénea de um composto do presente invento, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, Guando se refere que estas composições de pré-formulação são homogéneas, pretende-se significar que o ingrediente activo é disperso através de toda a composição de modo que a composição possa ser rapidamente sub-dividida em formas de dosagem unitárias egualmente eficazes como comprimidos, pirulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é depois sub-dividida em formas de
dosagem unitárias do tipo descrito acima,, que contam desde β, í a cerca de 5®€* mg de ingrediente activo do presente invento» Os comprimidos ou pírulas da nova composição podem ser revestidas ou de outro modo compactadas para o fornecimento d© uma forma de dosagem obtendo a vantagem de acçlo prolongada» Por exemplo, o comprimido ou pírula pode compreender um componente de dosagem interna ou um componente ds dosagem externa, sendo o último na forma de um envelope sobre o formador» Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve de resistência à desintegração no estômago e permite ao componente interno passar Intacta no duodeno ou de ser retardado na libertação» Uma série de materiais podem ser usados para estas camadas ou revestimentos entéricos, incluindo estes materiais, um número de ácidos polimé-ricos e misturas de -~k cíd 0¾ poliméricos com materiais como goma de falhas, álcool de cetilo e acetato de celulose,
As formas líquidas em que as novas composições do presente inventa podem ser incorporadas para administração oral ou para injecção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente gostosos, suspensões oleosas ou aquosas, e emulsões gostosas com óleos ediveis como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, aasim coma elixires e veículos farmacêuticos idênticos» Agentes de suspensão ou. de dispersão para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais como tragacanta, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, mstilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina.
No tratamento de neurodegeneração, um nível de dosagem adequado é de cerca de a cerca de 25€* mg/kg por dia, prefe-rencíalmente cerca de €*,05 a 10€* mg/kg por dia, e especialroente cerca de €*,@5 a 5 mg/kg por dia. Os compostos podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes por dia, incluem os
u , C V' ν· anterior compostos novos de acordo com o invento, podem ser preparados por um processo que compreende a ciclização redutiva de um composto de fórmu.Ia C11! ) s
(III) em que R" , R*"? R’~\. Rr e R"~ são como anteriormente definidos5 e Q' representa uma porção de carboxilaio reactiva. A rsacçao έ convencionai Imante realizada usando nio como agente de redução na presença de um catalisador como paládio em carvão, num solvente inerte como éter, k tura ambiente e a uma pressão na região dos 5® p„s,i»
U hidrogé— adequado tempera-
Valores adequados para uma porção de carboxilato reactiva Q'" infclui ésteres, por exemplo ésteres de alquilo C1 _ã,, anidridos ácidos, por exemplo
alcanóicos C 1-4; haletos ácidos, por exemolo cloretos ácidos? )r to-ésteres5 e amidas primárias, segundárias e terciárias, me to h i c a r bon i
Preferencialmente, o grupo Q1 representa lo ou etoxicarbon.ilo,
Os intermediários de f órmula < 11IJ^anterior podem convenientemente ser preparados por reaCçgD UiR composto de jL ^ fórmula Q -CH^HR com um composto de férmma i j\j) « R2
em que R*, RA5 R'"’, R^, Ru e O e 0^ representa uma porção - i u de são como anteriormente definidos., carboxilato reactivaç na presença de uma base forte.
Por exemplo, quando Hl representa um grupo alcoxicarbo- 1 1 nilo e„g. etoxicarbonilo, o reagente de fórmula Q “CH^-R ê adequadamenfce malonato de dietilo, e a base forte empregue vantajosamente será etéxido de magnésio.
Valores adequados para uma porção de carboxilato o _i . reactiva Q*“ corresponde aos definidos acima para Q . Preferen-
O cialmente, o grupo é um grupo haleto ácido, em particular um o grupo cloreto ácido. Um composto de fórmula <IV) em que 0** representa um grupo de cloreto ácido pode convenientemente ser preparado a partir da composto correspondente de fórmula. (IV) em que representa um qrupo carboxi -C-D^H por tratamento com cloreto de iionilo sob condições padrão bem conhecidas no ramo.
anteriors podem ser fórmula i -» ( T A)
Num processo alternativo, os compostos ;de formui» incluem os compostos novos de acordo com o invenxo, preparadas por ciclizaçla de um composto de (V) s
s Q" em que R11 , R*" 5 R'“‘,, Ffr ε R"3 são como anteriorroente definidos? representa uma porção de carhoxilato reactiva. u A ciclizaçla é convenientemente efectuada por tra^amen to de um composto de fórmula (V) com pelo menos um equivalente de uma base forte» As condições reaccionais empregues variarão dependendo da natureza da base forte utilizada. Por exemplo, quando hexametildisilazida de potássio for utilizada como base forte!: a reacção será adequadamente efectuada è. temperatura ambiente em fcetra-hidrafurano. Em alternativa,, quando, por exemplo, a base forte utilizada for metóxido de sódio ou etôxido de sódio, a reacção será adequadamente realizada à temperatura ambiente num solvente alcoólico como metanol ou etanol
Valores adequados para a porção de carboxilato reactiva corresponde aos definidos anteriormente para
Q 1
Preferencialmente , metoxicarfaonilo ou o grupo u~ ê um éster ae e tox icarbon i 1 o = ílo t;, ir
-JL
CQsTíO
O
J
Os intermediários de formula í V) anterior podem conve- niemtemente ser preparados por reacçSo de um composto de fórmula & 1 Q'-•CH.-p-R com um composto de fórmula C VI); :
1 _o em aus R% k"“, R’"% R , R-‘ e Q’“‘ bso como anteriormente definidos? e Q representa uma porção carboxi. Isto reactiva» A reaccSo é convenientemente efectuada em d i c 1 o r o me t a η o à temperatura ambiente ou em 1jS-dicloroetano à temperatura de refluxo, vantajosamente na presença de uma base orgânica fraca como trietilamina e/ou 4-dimetilaminopiridina,
Valores adequados para a porção oarboxilato reactiva Gfr corresponde aqueles definidas para Q1„ Preferencialmente, o grupo é um grupo haleto ácido, em particular um grupo cloreto ácido,*
Umas espécies preferidas de fórmula Q'~—CH^-R“ é um derivado de ~ < c:om éster activado formado por reacção do composto H0nC-CHoR cloreto bis<2-OXO—3—osazolidinil>fosfinico (BQP—C1)»
Os anteriores, representa - intermediários aromáticos de fórmula,íIV) incluem os precussores de fórmula (IV) em -C0oH, que quando não estiverem comercialmente ε (VI) que Q*" dispo-- níveis, podem ser preparados que acompanham esta memória, serão rapidamente aparentes por métodos descritos nos Exemplos ou por métodos análogos a. esses, que para aqueles que são peritos no ramo»
O
anterior, podem ser 1 i Q1 -CH..-E
Num outro processo, os compostos de fórmula (IA) que inclui os compostos novos de acordo com o invento, preparados por reacçSo de um composto de fórmula com um composto de fórmula (VXD 5
O
(VII) 1 O em qu.e R” , R~. R'
H rv~· — n * r\ 1-» I -5 sã o como anteriormente definidos; vj na presença de uma base forte como metóxido de sódio ou etóxitío de sódio»
As condições para efectuar esta reacção são em qeral as descritas em J» rted, Chem,, 1976, 41, 825»
Quando eles não estão comercialmente disponíveis, os , t t . r . 1 j /] -j 1 nr.ermeaiarxos ae fórmula u^—CH_~B!Α s Q ’-“CH.-j—Rλ podem ser V \' ' preparados por métodos análogos aos descritos .nos Exemplos que acompanham esta memória, ou por procedimentos padrão bem conheci™ dos no ramo. έ de aoreciar que qualquer composto de fórmula (IA) ou <IB) inicialmente obtido por qualquer dos processo anteriores pode, quando apropriado, subsequentemente ser transformado num outro composto desejado de fórmula (IA) ou (IB), respectivamente.
Por exemplo, um composto de fórmula <IA) ou (IB) inicialmente obtido em que R‘ representa um grupo de fórmula —CO^R^ pode subsequentemente ser convertido no composto desejado *· ’ 1 de fórmula ÍIA) ou < ΪΒ) em que R” representa um grupo diferente t -CO^R45 por processos de transesterificação convencionais conheci- dos no ramo. Em particular, descobrux-se que em muitos casos, a transesterificação pode ser obtida simplesmente por aquecimento do éster de fórmula (IA) ou (IB> inicialmente obtido, a uma & temperatura em excesso de 130°C, num álcool de fórmula R OH em que R" representa o resíduo do grupo éster -CO^K no produto final desejada de fórmula (IA) ou (Iiá), servindo o álcool R OH simultaneamente como ele próprio e como solvente·
Em alternativa, um composto de fórmula (IA) ou \IB) em 1 que R representa um anel heteroaromatico de cinco membros que contém os átomos do anel W a Z como anteriormente definidas podem adequadamente ser preparados a partir de um composto correspon-
i A dente de fórmula (ΪΑ) ou (IB) em que R representa ™C0oR , por métodos padrão bem conhecidos no ramo»
Quando o anterior processo descrito para a preparação dos compostos de acordo com o invento origina misturas de este-reoisómeros, estes isómeros podem ser separados por técnicas convencionais, como cromatografia preparativa» Os compostos podem
ΔΩ na forma ser preparados na forma racémica» ou. ensnt.iémeros individuais podem ser preparados ou por síntese enantiospecífica ou por resolução» Os compostos podem5 por exemplo, ser resolvidos nos seus componentes enantiómericDs por técnicas padrão, como a formação de pares diastereoméricos através de formação de sal com um ácido opticamente activo, como ácido \->~di"p~toIu.il-d~tsrtá-rico e/ou ácido ( + )—di—p-t.oluoil-1—tartàrico9 seguido por cristã" lisação fraccionada e regeneração da base livre» Os compostos podem também ser resolvidos por formação de ésteres ou amidas diastereoméricass seguido por separação cromatográfica e remoção da quiralidade auxiliar»
Durante qualquer das sequências sintéticas anteriores pode ser necessário ε/ou desejável proteger grupos reactivos ou sensíveis5 em qualquer das moléculas » Isto pode ser conseguido por meio de grupos protectores convencionais, como aqueles descritos em Protective Broups in Qrganic Chemistry. ed» J=F=W«
McOmie, Plenum Press, 19735 e T»W= Greene, Protective firoups_in
Oroanic Svnthesis. John Vliley & Sons, 1981. Os grupos protectores podem ser removidos num estágio subsequente conveniente, usando métodos conhecidos no ramo»
Os compostos úteis neste invento potentemente e selec-tivamente bloqueiam as respostas a NiiDA e/ou. a ArlPA numa tira de célebre num córtice de rato, e inibem a ligação de glicina num
vJ e/ ou sítio insensível à estriénio ligação a AMPA em membranas presente no receptor de NMDA do antecélebro em ratos»
Estudos em tiras corticais
NMDA rato
Os efeitos dos compostos e a AMPA foram ensaiados usando como descrita por Wong st al.» i do invento nas respostas a Ulftâ tira s jQ córtice de um Proc» Natl. Ac ad» Sei» USA,
1986, 83, 71Θ4. A constante de equi lírio-, aparente (K. ) foi --- *» i í i D calculada a partir do desvio do lado direito das curvas de concentração de NMPA ou ΑΠΡΑ - resposta produzida pelo composto sob teste. Destes compostos os dos Exemplos que acompanham esta memória foram testados, foram todos encontrados como sendo possuidores de valores de na resposta do NMDA inferiores aos 150 μΓΙ» Os compostos dos Exemplos 49 a 50 foram testadas e foram encontrados como sendo possuidores da um valor ds na resposta a AMDA inferior aos 150 μΜ em cada caso..
Estudos de lioacão A capacidade dos compostos teste para substituírem ou a ligação de ‘“'H-glicina ou a ligação de -'H-L-ò89„56Θ C trans-2-car-boxi-5 j,7~dic loro-4-feni iaminocarboni lamino-1,2,3,4-tetra-hidroqui-nolina) num sítio insensível á sstricnina no receptor de NMDA de membranas do antecélebro de ratos, foi determinada. Ligação de •7Γ -H-glicina foi medida por métodos de Dona1d et al., Proceeedings of The British Fharmacolaqical Socistv, University of Nottingham, ”y
Setembro 1980, Abstract P122. Para a ligação de ‘"'H--L-689»560? 1ΘΘ pg de protéina de membrana foi incubada aos 4°C durante 45 ou 12Θ min, com tampão de Tris-acetato CpH 7,@> e 1 nM de "Ή-L—689.56€? num volume final de 0,5 ml. Ligação não especifica foi determinada com glicina ímH e a radioactividade ligada foi separada por filtração através de filtros Whatman BF/B . A concentração dos compostos dos Exemplos que acompanham esta memória requer a substituição de 50 % de ligação específica de qualquer ligando tritiado (CL· pode por conseguinte ser derivado. Destes ? : ' 1 compostos que foram testados, todos foram encontrados como sendo possuidores ds valores de CI^ inferiores aos 50 μΜ. A capacidade dos compostos teste para substituírem a ligação de '"‘H-AMPA das membranas do antecélebro de ratos foi
X determinada pelo método de Honore 5427» 0 composto do Exemplo 5€i testada e foi encontrado como poss et al»„ Neurosei. Lett. <, 1985, que acompanha esta memória foi uindo um valor de CI^ inferior aos 50 μπ:
Estudos de oedacos A potência da· apacidade dos compostos testa para bloquearem a respostas de NMDA pela glicina em neurónios do pedalo» pfeSuS 0 composto do córtice de cultura foi medida usando técnicas dos por Foster e Kemp, J» Neurosei.» 1989, 9, 2191.
Exemplo 26 que acompanha esta memóri e foi a
@ u.H concentrações inferiores aos EXEMPLO í
vj 0 1 1 2~E to xica rbon il-5-c I oro™ f en ilisociana to Uma sol Lição à& fos geno em to lueno <3 .· »*-· η i .· .“t t>,0 ml a 2 0 V \ fu f foi adiciona do got «1 cS gota duran te 30 min utos a uma solução __Z X. etyj. i. ada de etil- 4 ~c 1 or 03.Π trani la to ( í 0 , 0 q ) e tri ©ti lamina (1 5 ml) em tetra-hi drofur ano 50*3 w op L·/ R A L ízflií y tf i* cí tura foi marrei da ao :çr =% ΦΓ*· dur •an te 1 hora e depoi s foi deix -iSCf uecer • à tempera tu.r /Λ ambi en~ ts * Depo -i 3- CsO1 1 hora ,1 ώ ter ( OfttS » 1.VV ml > foi a ,dic xonado s a solu çSa •Γί·: oí filtrada. Remoção da solvente sob pressão reduzida originou o produto na forma de um sólido branco (11,2 g). S íCDC1 ^) I ,39 (3H, t, -J = 7,22 (1H, d 5 Hz s CH^CH-,) | 4,34 <2H, q, J = 7,5 Hz, CHQCHT)| í = 15Θ Hz, CH^CH-r, H~ò) s 7,28 (1H, dd, J = ó,5 e 1,0 Hz5 H-4); 8,31 (1H, d, J = fe?5 Hz, H-3) 5 m/z <EI+) 225. 2s 3-(3-Tienoi1 -c i oro-2»4~d ioxo-1
l5J=LH_JL -tetra- tidroquinol ina 3~Acet.iltiofeno (1,1 q) em tetra—hidrofurano (10 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de hexametildisilazida de lítio í9,Θ ml x 10 mol) em tetra—hidrofurano seco (20 ml) aos ~78°C» A solução resultante foi deixada aquecer aos Θ°C, durante 39 minutos e depois foi re-arrefecida aos -78°C» Uma solução de 2—etoxicarbonil“5—clorofenilisocianato (1,0 g) era tetra—hidrofu— rano seco (10 ml) foi adicionada, durante 15 minutos» A temperatura foi mantida aos —79°C durante 30 minutos e depois foi deixada aquecer à temperatura ambiente» Depois ds 2 h a mistura reaccional foi vazada em HCL IN (50 ml), extractada cora éter (4 x 50 ml), lavada cora água (50 ml) s salmoura (50 ml), seca sobre MgSO^, filtrada s o solvente foi removido sob pressão reduzida para originar ura sólido castanho» Recristalização a partir de metanol originou o produto na forma de agulhas amarelo claro (740 44 dd
U
5 W 26Ô ™" / ·7 s~t j” - {· íOj L-, 0 CCDCU ) I 5 4 ( ~=n q t- ^ J = /,5 Hz CH^CH^)5 Η n '—· h ch^co) § 4, 4 (2H, 5 ti *“ / .y ui Hz , OH^CH-,) | / ? 05 (1H, : 8 g 5 e 1,0 Hz, H-6) | 7,1 C 1H, m. 5-CH-CH); 7 9 4 < 1H, m, í»P 7, 45 UH, d. 3-8 ,5 Hz, H-5) 5 8,01 (1H, ta 9 5-CH-C), 838 i 1.H, d 3 J = 1,0 Hz , H-8), Metóííida de sódio (61, 4 g) foi adicionado a uma suspensão deste composto (2&Θ mg) em metanol seca (29 ml 3» A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante Í8 h« A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e vazada em HC1 IN <5® ml). 0 precipitado resultante foi filtrado e recristalizado a partir de dimetilformamida para originar o produto na forma de agulhas amarelo claras, pf 313 - 32Θ °C (dec.)p (Encontradas C. 54,67 = H» 2, 63 ;i N» 4,66, C1 4HrM0..SC 1+Θ, 1 H„Q necessita de C„ 54,67? H. 2,68? N. 4,55 %);; 5' !d, J = 9,5? 1,0 Hz, H~=5>? 7,33 CÍH, d, J - .H, dd, J = 5,5 e 1,0 Hz 10 Hz, 5-CH-CH> ? 7,95 (1H, d, J 2,0 e 1,0 Hz, 5-CH-CH)3
(d .. -DMSO > £j 7,23 (1H 1,0 Hz, H· -8)? 7,45 dd, J = 5 ,5 e 2,0 8,26 dd, õ - Hz, H-5) 5 8,26 \1H 5-CH-CH) ? 7,56 (1H, J = 9,5 Hz, H -5); 95 (1H, d, J - 9,5 -C)g m/z *4- (EI ) 305»
Os compostos seguintes foram preparados pelo mesmo método (Método A), tipificado pelo Exemplo 1, Passo 2 anterior, EXEMPLO 2 7-Cloro-3- (2-Tnranoi 1 )-2.,4-dioxp-l. 2,3,4-tetra-hirfro- quinolina
Agulhas amarelas pf 310°ij (Encontradas C. 57,90? H„ 2,70? N. 4,65, C14H8C1W04 necessita de C. 58,05? H. 2,73g N, 4,84 %>5 S (dt-Df1SU) 6,69 ÍÍH, dd, J = 3,6 e 1,5 Hz, -OCHCH-) ; 7,24 8,5 e 2,0 Hz, H-Ó)s 7,33 (2H, -OCHCHCH-, H-8)5 7,94
(iH„ dd, J (1H, d, J — 8,5 Hz, !~f—5), 7, (1H, s largo, NH). <1H, -OCH) s i* X B ·.*} /
no ima vj
4,57 %> 5 S id,-DMSO) 7,18 Í1H, dfi, J %
5-CHCH-); 7531 Í1H, dd, J = 2,S Hz, H~S)s 7,71 C1H d d ,5 Hz e 2?0 Hz? H-i J — 4 , 0 Hs ε 1 !* 0 rh 7,52 Í1H, d, 5 Hz, H-
η ~ V')/’ í 1 N itrad 3« : C. 543 68 de C - 54,84 5 H H Z & 4 ? Θ Hz B ? * 7 5 34 (1H, d 5 Hz 4 -SCHCHCH -} 5,< d H;: : e 1,0 Hz
U -SCH)j 11,64 CIHg s largo, MH)> EXEMPLO 4 7-Cloro- , o~ cl ifflst i 1 furanoi 1)3-2,4-dioxo-1,2,5,4- -tetra-hid rofurano 4,43 d« J =
Agulhas βϊΤϊ a Ϊ"S: 1 Ά nn pT * >54 - 256 °C ϊ C En icont radas C, 6Θ * u ti xí 80 'í N . 4,43. π H_ _ C1 NO r lecessita r.„ £θ 0 q 4* 8 r, H» 3, Si; N. l Q i .£ ' /8 / Z O (DMSO d , ) fe 2,21 (3H, 5 5 “CH-y ) 3 ^-5 40 (3H 3 s, CH3> B a :£> . f 20 S, OCuH)5 /f 24 < 1H, dd, J ™ 8, 'a Hz e 2 ,0 Hz 3 H-6) ?, 7 3 *7·"} %~s jL. <: LH, = 2,9 Hz s H~ •8) 5 794 (1H, d, J = 8 ,5 H H-5) 5 11,58 (1H t} S ' ? NH) n til / Z \ EI* 5 317 (M >, EXEMPLO 5 ~j--C1dí--q~5~E2- C5-ffletil furanoi 1 ) j - 2,4 - d i o x o -1,2,5,4-ts-hidroouinol ina
Agulhas amare la i- pf 272°C (dec,) , iEncontradas C. 59,335 H. 3,09ϊ N, 4 3 57, C 15^1 a-lWQit necessita de C. 593 32 5 3,325 N. 4,61 X) $ (DMSO dL ) 2,38 (3H, s, -CHtt) , 6,35 (1H, d 3 J = 4£>
3¾5 Hz, UH, d, (1H, d,c rr ). í 1H, dd 5
MeCCH)? 7,24 •3 - 3,5 Hz, MeCCHCH) j J = 8,5 Hz e 2,β Hz, H-ò) % 7»32 <1H, d, ã Hz, H-8)
.7 = P S 8,5 Hz, H-5)5 11,58 (1H, s largo, -NH) ; m/z <EI ) 303
J EXEMPLO 6 7-~C 1 oro-3-C 2- (5-n i t robenzof uranoi 1)3-2 = 4-dioKQ-1,2,3,4- ' tetra-hidroquinolina
Agulhas amarelas pf 32θ°0 (dec,) ·.Encontrada: C => 53,96“ 2,14¾ N, 7,36« C., _ R-,0 I N._s0, n ec es· 1 tí '7 i ti sxta de C- 56,205 H. 2, 36 ξ N. :S %> „ 8 7,27 <1H, dd, J = 8,5 Hz e 2 j 8 Hz, H-6)j 7535 ( 1H, m! U 3 J = 2,0 H z.. H—8)g 7, v 2 UH, s, henz ofursnt h-3) 9 7 3 97 {1H, d , J = 8,5 Hz H -5) « T OO , ' 5 ' ' i 1H , d, J s- Q * 3 © Hz, bsri ZG fur ~ana H~7) , <3 w f. 38 (1H. , d d p *3 ^ 9,0 Hz ÇZs 2 ,5 H “Ç 3 ben zo furano H~6) | B ; í ·? c? <1H, d, Ί U = 2,5 Hz, ben zofurano H- 4); 1 í ? 66 ( 1H, s largo 9 NH) 5 m/ z CCI 3 NH,. 1 ia TP* r y ·-* 85 CM + H) . EXEMPLO 7 3- \ 2-Benzofuranoi1) -7-c: 1 oro-2,4-dioxo-1,2,3,4-te tra-hi-drotminolina
Agulhas amarelas pi xj O p Λ « 4_ , ‘T , N, 4, Θ8 = C._H«„NO_ í i8 10 4 %) 5 6 ÍDMSO d,) 7,26 (1H O C2H, m , J = 7,5 Hz, J = 2 Hz e 1 ,0 Hz, Ar-H)! 7,72 OCCH) r; 7,79 UH, d, J =7 H-5) 5 11,65 UH, s largo. la U; Hz ς }COPb f* C*r = 8,5 Hz e 2,0 Hz, H—6)μ 7,35 :r-H, H-8 > 5 7 ,56 UH, td, J = 8,5 J = 8,5 Hz, Ar = H)5 7,75 <1H, e n Ar-H)s 7,96 (1H, d, J = 8,5 Hz. Λ. .i. z <EI ) 339 or > * 47
U
U
Uma solução rfe S-acetilbenzoEbltiofsno Cí,54 g) em tetra-hidrofurano (i Θ ml) foi adicionado gota a gota a uma. soluça o de hexametildisilazida de potássio C17 f, 5 ml x 0,5 M) em tetra-hidrofurano seco aos -78°C. ft solução resultante foi deixada aquecer aos 0°C durante 3® minutos e depois foi re-arrefeci d a aos -78°C, Uma solução ds isocianato de 2-etoxicarhonil-5--clorofsnilo (i,0 g> em tetra-hidrofurano í i Θ ml) foi adicionad gota a gota durante 15 minutos. A temperatura foi mantida aos -78':'C durante 3® minutos,, e depois aquecida à temperatura ambien— te. Depoi s de 7 h * < , a mi stu ra r S-iSCC ional fo i V â Z ada em HCI ÍN í 100 ml > e d prec ipi ta do f D X f il t rado » Rec ris t | ... Xró lis ação a pa rtir de dimeti 1formam ida o rígínou o pr odut o na for ina ds agulhas aunarei CíS' sr Pf : 3^6 ~ 7Λ "7 Opm ? (Em. ont rada s c SQ s w / ,85 3 Hs 2,oV| N «y η O i$ 99, Γ 18 ^N0T I -5’ c« cri ~ s k) 3 C*= H.-, ita de C 85 í H ,95| N» 3, RS */ ^ p «· (d . ò -DMSO) í l( jC & ( 1H , dd, J - 6, Θ e 1 , €5 H Í2 5 H- 6)p 7,36 <1Η, d, J - 1,0 Hs, H -8) § 7? 48 *"7 "" / *í (2H, iTi ·., H--5' e H — £> " > 5 7,96 <1H, d, J = és,® Hz, H 1-5) 5 8, ®1 ( 1H, d 5 J = 5„® Hz 5 H-4 * ) P 8 ,45 (1H, s μ—c* 3 II Om ' ? j
8s47 Í1H, d, J 5,0 He, H—7’ ); m/z <fc.i+)
Os compostos seguintes foram preparados pelo mesmc método geral <Método B), tipificado pelo Exemplo 8 anterior» EXEMPLO 9 2-Fenilacetil )· -Cior “d x c 0X0- , 4—tetra—hi- droquinalina t OO * . rj >£»Q \j
Agulhas brancas ρ«f 174 - i/6°u (Encontrada 48
Η» 43015 Na 4587a C^^.H^NO.^CI+0, /514-,0 necessita^dçà- C»62,40§ H« 4,15? N„ 4,,3Θ %> 5 <GDC1.?), 3,80 Í2H, s, Ar-ÇH^) | 7,Θ5 < 1H, dd, J
·«.' 2L — ò,0 e 150 Hz 5 1-1-6) 5 /,0 (5H, ui, 5 >; Ar—H), 7 , 99 ( 1H, d,, J = 8,0 Hz , H-5) t B , 82' C1H, d, J = i , Θ Hz, H—B)s 10 = & (Ih, s larqo, NH)« EXEMPLO 10
U 3-<2-ESr-MetiI tienoil 3) -7-c 1 oro-va 4-d i dkg- 1 „2,s3a4-tetra-hidroquinolina
Agulhas brancas p»f = 302 - 303°C; (Encontradas C» 5 Ha A 5 0 :? -1 Na 4,49» C1 ^H.^.NO-aSCl+e D 1 (ô S ,1H_{ j ΠΘ cessita des C a i; H. 3,19; r J, 4536 %>; 8 (d^-DMSO) n sr 1 L 1} 1 J. (3H, s, CH^j.) 5 6 ? 9Θ d ti u = 1,5 Hz , L,H—-Ç—CH) 5 7,24 C1H 5 dd, J = 5 5 5 s 1 « & Hz,
Hz 1,0 Hz, H-8); /,54 (1H, d, J + > H-6} ? 7 g 3 í <1H« d, SC-CH); 7593 (1H, d, J = 5,5 Hz, H-5)5 m/z (EI') 318 EXEMPLO 11 -Meti 1tisnai 1 j ) -7-cloro-54-dioxo-1,2. ó „ 4-tetra-- h i d r oq uino 1 iru
Agu.l has brancas ρ „ f » 260 - crcr cíq e — '-J 3 ui 7 3 Ha 2,97; Ν« 4,57a C,J4 Λ ui .. ..NO-aSC 1 +! 10 0 írrfzr 7·| 8 H. 3,24; N„ 4333 %); 5 (d,-DHSO) Q (1H, d , J ~ 4,5 Hz, CHLaC—ÇH > ; 7,25 (1H H-6) ; 7,3 CiH, d, J = Ι,Θ Hz, H-8>5 7 5r~CH> 5 7,95 (1H, d, J = 6,5 Hz, H-5)5 ÍEI’*’) 318» 11,8; -ZC/1 ’Uç ,2Ho0 .ti na / i.5 'T *. dd, J 85 Í1H (En w Ol r *tl rad â * Ca Π0ΓΡ; ssx*b a da; c« H, 5 , CH 3)5 7, Θ5 ss A ,5 e 1 ? 0 Hz, d. J = a •t 3 5 Hz, (1H, Sa NH) » 3 m/ z
Aquihas brancas
•J D . T ZZ 4 ~ (Encontradas C, 57 , Aí; ? p H =, | N. , 4 5 €5 Cíé Hi: JM0,SC1 necessi ta des C. d/357? HS *^r ·-* 5 62 § : M« 4 5 20 X) ϊ ' & 1 - < d,-DM ò SO ) 2525 < 3H 5 3 , CH.,.) 5 2 5 5 (3H 3 w CH 5 ! 658 í 1H, s? ví CCH i 1 / O (1H, dd 5 J = 7 , 0 e í,8 Hz, H- -6) mmf / 25 í i H, d ^ ϋ = 1 ,0 Hz, H- 8) u ~7 OR SJ .* Ç / í_· { ÍH, dj, 3 = 7,0 Hz, H- -5) n 3 O í 1H , 5? MH); 3 m/ z 4* (EI } 8
U EXEMPLO 13 11 ? ~-.v~ t 0' ΓΤ. T ien113-2—propen-1-pi1>-7-c1oro-2,4d iodo- --•1,2,5,4j~tetra.~hidroqu.inol ina
Agul h as brancas P a I n ·»* 9¾ - 3 c? (En con t radas C. 57 *7 9 · 2? H r? 8 Q/L « 3 %^*T t; ri 4, 21. C , ,H, 16 1 - ΝΓι £;$ 3 SCI necfi r λ des í C» 5 7,92; H« Θ4 1 M, 4,· *77* V > 5 r* O (d, HDM5Q) ò 9 ^9 24 í 1H, dd, j — *7 *~* / , 0 e 1,0 Hz, H- 6) « 7 3 / 3 31 í 1H, c —· 5 CH -CHCH ) 5 7 /1 6 3 -v» (1H 3 Q 5 *7 —. tf — 1 ,0 Hz , H -1 B) ; «» ,· . / 5 OÍT? (1 H, d, ϋ “ 4,5 Hz ) % 5—CH- CH> j 7 5 i“t *Tf C1H, d. j = 9,5 Hz C-CHCH— —..f*1 '0) 8 ”7 3 ·* 3 96 ( 1H, d, J ' 3 0 Hz , H --5) 5 8,0 -1 ( 1H j-í 9 !J3 j = 4,5 Hz, 5- CH ~CH) 8 H y Q ,34 (1H ? d ·? _ 3 U — 9,5 Hz, c~ CH-CH Í-CO 5 m/z (EI 4* ) 331 _ L EXEMPLO 14 —hidroguinolina fígu1has brancas p,f . 3Θ9 - 310°C % í Encontrada s C ^3 / *5 *> t *—· 3 .· -J p Η. 1,641 N= T 70 Γ* !-S ! MO-çC 1 Br n ec :ess i ta de s C. 43,71? H í,S3? I >43 5 64 X) | & (d,-DM80) O 7,25 (1H, dd, J = 6,Θ e 1,0 Hz 3
ο EXEMPLO Γ; 7-Clc#rp-5-E2-( l~netilairroloil ).3-2,4-dÍPXQ-l ,,2 trs—hidroguinolina a-i-c C. 59,135 59,16; H. H. vj 5 U 4,& Hz e He, -NHUHUH) \ 6,63 (íri, dd* 3 — 4,0' Hz e 1 Hz, -NCHC HCH); 7 ,17 í 1H, dd ;i 3 " <z, *>j H z e 1 , 5 Hz, -MC Ή)? 7,21 C1H, dd, J = 8,5 Hz e 2,0 i Hz, H-6); 7,30 (1H, d, J = 2,0 Hz, H—8) s 7,9© (1H |i d, J = 8,5 Hz, H- -5); 11.,48 (1H, s largo, NH)5 m/z (EI+) 3Θ2 ( M+) „
Agulhas amarelas p.f, > όΘ@°ϋs (Encontrada; i* 95 03; C. ,-Η.,Cl31 H._,0 necessita des C.
i> í J, j£. O .ilL 3, / i ; N» 9,2Sú %) 5 S (d, DMSO) 3,94 (3H , s» -CH-r); 6,05 í 1H, d d EXEMPLO 16 '1 ϋΐθΓθ~3·-Ε3-< l-meti1 pirroloil) 3-2,4~dÍDKo--í ,2’,54-1, tra-hid rogu ino1in a u
Agu. 1 has amarei as p.f. 272--’ C d ec«; (En c on t r ad a s c» 59,33 5 H r. 3 , 381 N» o a ί - í g ‘J Λ, J{ C. _H ..Cl N nec í O 11 2 3 essita des C» 59,52; H. 3,66; M« 9,25 %),» S Í d t o DMSO) 3,65 Í3H, s, —CH_.); 6,58 (1H, m. WCHCH); 6, 78 (1H, m, MCHCH); 7,23 (1H, d d, J 8,5 Hz e 2, 0 Hz H~è); 7,31 UH, d, 3 ~ 2,0 Hz, C—S); 7,70 <1H, s largo. NCH) 7,94 <1H, 1 3í Qu i{ NCH); 7,94 (1H, d, J = 8,5 Hz, H-5), 11,4; (1H, s lar go, MH)5 m/z (Ei·4·) 3Θ2 (Μφ).
~hxdrOQU.ii íOÍ .1Γι·5 c.
J
Agulhas 64 3 55 5 H a Ό 3 3 N a 3571 § N. 7,94 %); (3H 3 m 3 : 3 x Ar-H)§ = 6,0 Hz e 2,0 Hz í 2H 3 m. Ar-H, NCH> ama r* s i as« *7 Off, p O / e uJ c W 4 r.n IV S (DMSO d, õ 7535 <1H, ? Ar-H) ;· 7, 5 11,52 <1H
p. f - 282*C í dsc ; 5 CEncontrada s 4_C1N„0, necessita de; C. 64,69? 1 ώ. * · ) 3 ,84 (3! A jj —CH-y) s *7 — 5 · ? *-*- d 5 d _ .*t hz ? H—8), 7 ,55 (1H, dd Vò (1H, d , J * 8,5 H z, H~5)p 8 3 s largo. NH) ; íii / z (E£ Τ + \ *í” <ϋ J L_1 5 I s
EXEiiPLO 18 5—(Cie1oproganocar boni1)-7~cIoro-2 =, 4~d ípko~1„2,3,4—te--hidroq u i η o 1 i n a
Agu1has brancas p. f. 22/ — 83%? *“eU , (Encontradas C. 58,98 ? H. 3,811 M5,19, -,Η, ftMO.TCl Π SC 0S3X X -5. dss Ca 39 00. -w—* / Jj JJ H, 3,82? N. 5.31 %)s S (d,-DMSO), 1.2 - • · Q 13 28 (4H3 m, CH^CH^)s 33 96 - 4,©1 C1H, m, COCHCH,-,) ? 7,26 ClH, dd. J = 9 3 0 e 1,5 Hz, H~6) ? «•y "Jí* Λ / j 0 X í ÍH, d, J = 1,5 Hz, H~8)| 7,97 <1H, d 3 J * 9 ,0 Hz, H- ~5) 5 í i ,63 (1H, -B largo, NH) ? m/z í E í "*" > 264. EXEMPLO 19
• r · -fleti I f urani 1 3 >-7~c 1 or iiOKO-1 tra—hidrogu inolina
Trietilamin ml) foi adicionad a uma solução agitada de g > 5 metil~4 ~2-acético c1ereto de his í 2 -c1oroan t rani1a td í © 5 52 g) em 13 2-d “θκο-3-oxazolidinil)fosfínico <1,03 (0,68 g) e de ácido 5~metilfuranil~ icloroetano (5© ml), A solução foi
aquecida ao refluxo durante a noite» A mistura reaccional foi aquecida è temperatura de refluxo» A mistura'; 'reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e lavada com áqua» A camada orgânica foi separada, seca sobre HgSud, filtrada foi removido a pressão reduzida» solvente -rofflatoqrsTia em silica gel
J usando acetato de etilo a 1Θ % em n-hexanc como eluente originou, o produto na forma de um sólido branco (0,66 g) S (CDC1T) 2,28 C3H, s, Ar-CH,)s 3,86 <2H, s, CH^CONAr) 5 3,95 (3H, s, CO„CH„)í O ' £. '
d, J = 2,Θ H z, UH ,C- -CHUH)5 6, 05 ” 7 ,01 < 1H, d d , J ™ y nfi e 1,0 Hz ArH ) s 8,80 U , d, j = t,0 Hz, H ;SSÍ o < 11,1 ml de u ma. so 1 Lição d jS* i i a uma 501 u d 05 te composto ( yj * ml ) è temper s. tura smb iente» A
1H, d, J = 25«3 Hz, 1,0 Hz, ArH) ; 7,9o í1H, d, J agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas» Ao fim deste tempo, metanol (20 ml) foi adicionado e a solução fcd evaporada até â secura sob pressão reduzida» 0 sólido residual foi redis-solvido em metanol (2Θ ml) e HC1 1 N foi adicionado» 0 precipitado resultante foi filtrado e recristalizado a partir de dimetil— formamida para originar o composto em epígrafe na forma de agulhas brancas <0,26 g) p.f» 281 - 282°C (Encontradas C» 60,44? H, N. 4,84 C.. _H_. ...MO^.Cl+0, ΙΗ,-,Ο necissita des C» 60,60¾ H = i 4 i ^ ·«!» ’ ώ ·«* 3 / y 3 N» 5 ,04 %), 5 <d , "-DMSQ), õ cnrsz; / ~?L4 c· A. 3 w-.-f \ *-*rt n S 3 ArCH-) 5 6,19 Í1H, d, J = 1 ,0 H z, CH^C-CHCH); 6,86 < i H, d, J = 1,0 Hz , CH^-C-CHCH); *7 o i * 3 ·*-. 4. tlH, dd, J = 6,0 e 1,0 H z, H-6); 7,24 UH, d, >J = 1,0 Hz, H-8) í 7,91 í1H, d, J = 6=© Hz, H—5) „
Os compostos seguintes foram preparados pelo mesmo método (Método C)» tipificado pelo Exemplo 19 anterior» i
iplp 3- i 2 ‘ - L 5' -E t i 1 f u r i I J ) -7-c 1 or q-2,4~ri i o kg- 1,5,3..4-tetra-
vJ u
Aqu 1 has b rani p.f « 26 265 °C ÍEn contra da C. 62,48; Hs 3 ,81 5 N. 4 3 58. C15H 1 0NU ^C1 . 'í nec essi ta des C„ Αν 1 £2 CrX. ft j. í 3 H >i hl» 4,83 %) n 3 8 (D 6 -DMSO) 1 7Λ 2 (3H , t, J = “? * 9 0 H Z 3 CH0UH.7 ·' ? 2,77 (2H, q? J = 7, 0 Hz 3 CH ^CH^> 3 & 3 18 UH ,-J j ·** i. *s Hz, CH 3~ c CH); 7,14 ( ÍH, dd 3 J = "7 ,0 e 1,0 Hz, H— 6); / 5 Ί* Í. < 1 1 1 1 í 5 d, 3 = 1, 5 H z, CHCHC); 7,34 í 1 H, d, T ij = 1,0 H 2, H -8) 3 ' 3 91 í 1H, d, .*1 = 7,0 Hz ., H-5)s m/z <EI + ) 2 89 . EXEMPLO 21 3-(2'-11'-Meti1pi rroiil3)-7-cIoro-2.4-dioxo-1,2.3.4-te-tra-hidroquinolina 4,11; N» Íí5, @2. 9,94 %) ; 8 íd6 H-5' ) 5 6 . .05 - 6 < 1H, dd, 3 ~ *—r / y 7,88 (1H. i d, J :
Agulhas brancas p.f. 340°C; (Encontradas C» 59,60; H 4? 1 í ; N« 10,02. C1#H1 jM-O.-.Cl necessita des C. 59,65; H. 4,22; N 6 5 ©2 U H, m? in, H-3* ) ; 7,20 2,® Hz, H—8>5 >MSO) 3,4i (3H, s, MCH_,j ; 5 = 97 .0 UH, tn, H-4' ) | é ;i 84 — 6,91 (1H e 2,0 Hz? H~6>; 7,32 (1H, d, 3 7,2 Hz 5 H-5); 10,18 ( i H.. s 1 ara o , NH)
EXEMPLO -Furanil )· quinaiina
Hz, H—8) f 7,74 UH, d,
Agulhas brancas p.f. 246 ~ 250°C; 8 (dA-DMSO> 6,66 C1H, m, H—4')| 6,98 UH, dd, J = 4,0 e 1,0 Hz, H-3'); 7,24 C1H, dd, J = 9,€5 e 1,5 Hz, H-6>; 7,34 (1H, d, 3 = 1,5
ΝΗ).
EXEMPLO 5- (2 ' - Ε4* -Bensoil-i ' -metiIpirrolil 1)-7-c lsro-2.= 4-diOf<o-•1,2,3,4~t.stra---hidroauinQlina j ώ I s gul has brancas μ- f» «50 — O O A C* c (b. ncontr u Π c. 65,49 ρ H = 3,80 5 N. / s €59, ο7.?η1=.ν Π LJ Cl hscbssx ta des C = 65 ,64 3 H» 4,09; N. 7,29 %) i Ò* {d6 -D11SO) 3 ,50 ( 3H , s, NCH-, ) ; 6 ,48 ( i H, d , j = 1,0 Hz, , coc CHC) « “7 3 · , 08 (1H, dd , J = Ò , 0 & i , 0 H — H--ò % n * 3 7,1 7 < 1 H, d, J = 1,0 H z, C H TN ;~CH >; 7,44 - 62 (3H, su, s K Ar ~H) , 7 3 75 - 7,81 í 2H, iii, y v Ar -H) 5 7,96 < ÍH, d 3 J — 6, Θ H z , H ~6) ? fll :/ 7- ( Er ) 378=. EXEMPLO 24 3— (2' -[5' "Β<5Πzqi 1 — 1' —metiIpirroloil 2 )— 7—cloro—2,4—dio- mq-1 »2,3,4-- te tra-hid roquino 1 ina
Agulhas brancas p,f = 295 - 296 °C (Encontradas C
65,30; H, 3589s N. 7, 13= ^ΗΛ-.Ν.-,Ο-γΟ 1 +·Θ,4H._,0 necessita des C <3H, s, NCH^); ώ,βδ J = 1,0 He, C-CHCH); 65s34; H. 4,12; M. 7,25 %)? $ (d^-DMSO) 3 <1H, d, J = l,ô Hz, C-CHCH); 6,7® UHS d 7,24 UH, dd, J Ar-H)s 7,6 - 7,7 <2H, ffl, 2 κ ArH); 7,95 Í1H, d, J = 7,5 Hz, H-51 m/z <EI+) 378, ? 4 — 7,48 < 3*14, m ,-S M íj li Ι”"Ί 7,5 Hs, / „ ri i .. t‘f. M .. M— Ai *
EXEMPLO 25 7~Cloro~2 , 4—dÍQKQ--3- (1,2,5,4-~ tetra-hidroguinol ino) car— boxilato de Etilo
J u
Cloreto de malonilo de etilo (26 ml) em diclorometano seco < Í00 ml) foi adicionado gota a gota durante 1 h a uma solu.çlo agitada de 4-cloroantranilato de etilo C2©,4 g), trietil-amina (43 ml) e da 4-dimetilaminopiridina (Θ,5 g) em diclorometano seco í30Θ ml) aos 0°C* Depois de 1 h, trietilamina (43 ml) foi adicionadas depois cloreto malonilo de etilo (26 ml) em diclorometano seco <100 ml)-foi adicionado durante 1 h» A suspensão foi evaporada in vácuo, diluída com acetato de etilo, lavada duas vezes com -ácido cítrico 1 íidepois com solução de bicarbonato de sódio, água e salmoura, seca (MgSO^) e evaporada in vácuo para originar um óleo (53 g)„ 47 g deste óleo foi dissolvido em etanol ( 5Ô0 ml) depois metóKido de sódio (16,2 g) foi adicionado» Depois de 3€i minutos a mistura foi diluída com água, lavada com acetato de etilo, e a camada aquosa acidificada com ácido clorídrico concentrado» 0 precipitado resultante foi recuperada e seco para originar 19 g de sólido branco» 17 g deste sólido foi recristalizado a partir de formamida de dimetilo (300 ml), mantendo a temperatura abaixo dos 100°C, depois foi lavada com água, etanol e éter, e seco para originar o éster (8,81 g) na í D PíTSíS de agu1ha .S branca^ O g 78.j N. 53 3 28» C1 2H10N0' 3 π %), 5- α i DMSO) 13 d, d = 8 ? D Hz, 5 >» 7 n: J = 1 ,9 e 8 ,6 H H-ò) h \ t. j = 7 r. 1 Hz, CH > 5 m/ ..Q * f-l \ J.3 3 q 1CU UUj 15 H~5)s 7,30 (1H, d, J = 1,9 Hz, H-8) c» 53,tíb5 H, ·_> 5 / / g N, 11,58 i í 1Η π s) 5 7,92 í 1H, Hz, H-8) % 7,2< i (ÍH, dd, *ν EXEMPLO 26 *ν /--•Cl oro-2.4-dÍQKC—3- {i ddk i1a ta de Meti lo »4-tetra—hldroauinolino)car-
U
•J 7-C1 oro-2 , 4-dioKo-3- <1,2,3, 4~tetrahhidroquinQl ina) car-boxilato de etilo (042 g) e metanol seco (25 ml) foi aquecido num dispositivo selado com uma temperatura interna de 130°C, durante 2€> minutos» A mistura foi arrefecida, o sólido foi recolhido e recrislalizado a partir de dimetilformaffiida, mantendo a tempera- tura aba ixo dos í 10°C , par a or iginar o éster <107 mg) na -f orma de agu1has brancas, subi ima a 4^4-0 C‘IJ, (Ei ncontrada « r» tt Uf tt crt^ 04; H - 3,27; N» 5, 63» C1 H MO i w „01 o BC6SS ita des C» 52,095 H —r· = ·-» *1 18; N. 5, 52 %> ; S < d, £ -DM SOI 11,6 0 (1H ? —- / 3 7, 93 (1H , d, J = 8,6 Hz» H- 5) ; 7,29 íiH, d, J “ 2,0 Hz, H -8) ; 7,24 ( 1H, dd, J = 2,0 e 8, ò H ώ. ^ H-6) ; 3,85 (3H 3 5 , CH^ ) q m/ z (EI -4- ' ) 2 :53 *r <H )» EXEMPLO 27 7-C1 oro-2 » 4—diowp—5-( 1,2,3,4-tetra~hidroquinol inolcar-boxilato de Propilo bo>; i 1 a to 7-C1oro-2,4-d i ο κ ο~3· de etilo (0,42 g) e ( 1 r. Z -7 D :: 4 TIS t ã í-propa.no 1 (4 •hidroquinolinolcat·— ml) foram aquecidos· num dispositivo selado com uma temperatura interna de 16€v:tC durante 20 minutos» A mistura foi arrefecida e o éster recolhido na forma de Ct gulhas br ancas-, μ> . f» •«t* iW V °C (En cont radas 0« 55. .. 38 3 H. 4,32; N» 4 ,96» C 13H 1<?νοδοι ) nscsssi ta de? C, 55,43 % H« 4. 129 3 Ns 4,97 %> & (d6-DMSO) 11, = 48 i ;ih 1, s > j f ? 92 ( 1H, d, J — S j í 6 Hz 3 H—5 > ? 7, 29 (1 H, d, J = 0,6 Hz 5 H- 8); -r 3 (1H , dd , J = 0,6 e e. L· Hz, H-6) » 4 O η 4. 3 <2H, t, J = Hz, OCH r~t í 3 •s i. ,69 (2H, 5gig teto. 1 j zz 7 Hz, □CH^ ΠΗ r- cj.·— ) B ' 5 0,97 (3H ‘h B. 5 J = *7 Hz, CH q m/ z (C ϊ + , N H,.) 282 (M “Τ' + H)
EXEMPLO ΠΓ. .S-Ο 7-Cloro
: i ano-2 4-d í oxo- 1.2.3.,4- tet ra-hidroquinol ina
U u
Cloroformato de n-butilo íif5 ral> fax adicionada a ácido cianoacético (1 g) e trietilamina C1,65 ml) em diclorometa-no seco (2© ml) aos -23°C» Depois de 15 minutos 4-cIoroatran.ilato de etilo (9Θ1 mq) , trieti lamina Cl *65 ml> e 4-dimetilaminopiridi-na C1®0 mg) em diclorometano seco (7 ml) foram adicionados» Depois de agi taça o aos -23°C durante 15 minutos», a mistura foi levada aos ©°C durante 1 h, depois diluída com acetato de etilo, lavada com ácido cítrico, solução de bicarbonato de sódio saturado» âauae salmoura, seca CHcSO.}» evaoorada in vácuo» e ourifi-cada por cromatografia "flash” para originar 2-cianoacetamido“4--clorobenzoato de etilo na forma de um sólido branco (214 mg). 190 mg deste sólido foi suspenso em metanol i 1& ml) e metóxido de sódio (50 mg> foi adicionado». Depois de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos a mistura foi acidificada com ácido cluriOf ico i , exxracrada com ace^axo oe eoiixo (xo), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas CligSQ»,) e evaporadas in vácuo para originar tetra—hidroquinolina (SI mg) na forma de agulhas longas p»f„ 314 - 3íó°C ( a partir de dimeti1formamida/acetato de etilo/hexanos); (Encontrada; C» 54,275 H» 2,415 N» 12,7Θ» C^1 necessita de C* 54,44s H. 1 *í M» 12,71. 5 %}« 8 (d ,-DÈ* Q H; t - 9 H—55 i 7,29 (1H, d. fH:I 8, 6 Ha, H-&) 5 m/z (Cl' H0C BSS (IH, S / 5 Γί -8> •4* (11 ‘ -f- !
7,97 C1H, u, J
Qs exemplos seguintes foram preparados pelo mesmo método (Método D); Tipicamente, 7“cloro~2,4~dioxo~3-<1,2,3,4-te-tra-hidroquino1ina>carbanilato de etilo (θ,4 g>, e o álcool relevante (1 g) foram aquecidos em conjunto aos 140 *:'C durante 2® sós 140
recolhido, seco s rscristalizada. EXEMPLO 29 7-Cioro-2,4-dioKP—3-1 í „2.·,5,4-tetra-hidroquinol ino)car-~ boxilato de 5-(4-HidroKÍfenil >--í—propilo
O Sólido branco, p.f» 21Θ - 211°C (a partir de dimetil- C,„H,,N0_C1 18 16 5 (d6- DHSO) <1H, s largo)? 11,55 (1H, s>? 9 ,11 (1H, (1H, d, J S- O W ts 7 Hz, H—5>? 7,31 (1H, d, J = 1 ,7 Hz, H í í H, dd, J = 1,7 e 8,7 Hz, H—6)h 7,@2 í2H, d, -J -
formamidaacetona/água)5 (Encontradas C» 60,92: H. 4,42p N= 3,78» necessita des C= 61, Θ5H= 4,32? N« 3,75)? S >? 7,93 ; 7,24 8,4 Hz, : 8,4 Hz, CHCOH)? 4 r 24 C 2i J = 6,5 Hz, CK-,Ar \ * 1 QO / *t Í. * í A* • _r / p τ KIU \ Z 11^2 «= Γ4Π--) Z0 7 CM - C ’H 7 EXEMPLO 3Ô 7-ClQro-5,4—d íqkq—3~(1,2,5,4-tetra—hidroquinolino> cardas i, 1 a to de 2-(3-HidroKÍfenil) -1 ™e t. .1 1 a ‘9 °C ( a pa rtir de C. 59,92 ? H s 3 31 H 3 ÍÍV r. i ! « --1 3 *· -»-t 3 N„ 3,89 ^ n O r>*7 :=> * 3 *7 9j£./ (ÍH, s) QO - J f 3S N % ) f n *7 ,9: « *7 pt H ,8 Hz 3,95. C18H14 NO,- Cl nec essi ta n 0 5 C ’* 6Θ ,09 (d, Ò -DMS0) 13 5 -w* (ÍH ? — lar go) 3 11, 58 CIH (1H , d, J = P w 3 7 H z, H-5) « "7 ? *f jl 4. 9 (1H, d, C ÍH , dd, J = i 5 0 e O *7 LJ f J Hz H” 6) ? / »& CHC HCOH)? 6, •M, * /£* tlH , d 5 d = B, CHCHCHD CCHCOH5 ? 6, 62 ( ÍH 3 d d , J = 1 e /, 8 H u = /, Hz, CH._,0C0> ? ~ o O / -**3' (2H, = 1,8 Hz, H-8) \ 1 H L i! J ™ / '5 6,7í (1H, d, J = 1 1 e 7,8 Hz, CHCHCOH)? 4,44 í2H, t, Hz, CH.-,Αγ) s η / z (E l‘_ 5 359 (M )
Placas brancas ρ „ í „ 229 - 231 *t; \ a partir de dl me ti 60527í H. f ormamida/acetona) ; (Encontradas
C<7JH1-7Wo0i_Cl+@?3 dimetilformamida necessita ries C j. J. / ·£. ϋ 4,42$ N. 7,41 %>: 5 (d,-BMSQ) 13.3 (1H. 5 larqo); 11.62 (1H, s)s * * * ò '* ~ ’ m. 10,74 CIH, s)% 7.93 (ΊΗ* d 9 w H—5) H-S e intíole H~ 2); 7 3 25 <1 H, dd , J = 2,0 e 8,6 Hz 3 (1H, d, 3 = 8,7 Hzr, índole H—7) 5 7,08 (:i H, d? J = ·*-*£·*-· H-4) 1 6370 <íH, dd, 3 = 2,0 1 e 8, 7 Hz, índole H —6) 5 4 9 ‘ - j Η - ΠΠΗ '> « i i ju ς ·· o,/4 (oh 5 s 3 ne) 3 3,1Θ (2Hg t. J = 7 ! m/z (EI‘) 368 (M-CQ,) , 3, 4-tetra-hidroquino l ino) car bOK i 1 a to d e EXEMPLO 32 7—U1oro—3—\ 3- \ 3~Με tox i f en 11 ) prop-2-in .11 o
U
Agulhas brancas ρ„f mida/àqua)? (Encontradas C * 7 *í O» i. 0 *C í a par tir de dimeti Ifor ma - y 61 ,98? H > 3,56 g N. 93 B de y L* « 62,30 ϊ H« 71· N = 3 ? 6 5 5* 1 i y 64 \ IHg 5) ; aj -_i V 1 Hg dg J = o W g 6 : 3 H- -8 e OCCHCH)p / , JÍ.-U/ (IHg d dg 3 = ! Q 8,6 Η z ? H-6)ρ /g06 (1H, dg J = 7,6 Hz, CHCHCH>% 7= 02 ( 1 H , 3 = 2,2 H ζ5 OCCHC)? 7 ,01 i ÍH, dd. 1 — O r-v - Lj.-uf Ui w Γ! aU jj CHCHCH)ρ ;0 (2Hg s, CH^); 3,77 C 3H g s ? Me) ; m/z ÍCI + , NH-J 239 (i’-'|+ -L,‘.. ρ/Ης, Ο'ίΉ)
EXEMPLO
boxilato de 5-<-^~Sndole)-l-grapj.lo Sólido amarelo 2iní 7 0*C (a parti r cie oo ,24? H» 4, %7 5 N, 4 a N» 7,Θ6 X> ? s •í λ JLVJ ,76 í 1H, c: »f STr / 5 "7 f ,94 ' r, 9 Hz, indole H- d, \ » * 3 ( 1H, dd, 3 = 1 5 8 e ; ( iH, J-1. <2 3 = 7 Hz 5
Hz, indole H-ó ou
índole H-5 ou H-6)? 6,9o (iH, t, J 4 5 32 (2H 5 J — 7 Hz, OUH._j) p v , tíò (2H, tJ — 7' Hi , CH_ftr) , 2 , 06 (2H„ quint., J =7 Hz, CH„CH„CH«.) f. ffi/z. (CI + , NH-^J 239 ÍM+ ~C1 iHíoN4‘H) - EXEMPLO 34 7-C1 oro—2 „ 4—dioxo-5- i í >, 2 , 3,, 4—tetra—hidroquinol ins) car-box 11 ato de 2—C5, 4—Bisí metoximetoxi) fenil Jetilo lubos branços, p. f, 204°L ía partir de dimst.il· f ormamida/acetona/água )? (Encontradas C. 57,04? Hs 4,'dl? N. 3,08 = -NO^C 1 necessita des C. 56,96?, H, . 4,78? N » 3,02 %)? S (dé-DMSO) 13,3 (IH, s largo)? 11,58 C1H, s>s 7,93 (IH, d, J = 8,6 Hz, H-5)% 7,30 (i H, d, J = 1,9 Hz, H—8), 7,24 (IH, dd, 3 - 1,9 e 8,6 Hz, H-ó)? 7,13 UH, d, J = 1,9 Hz, QCCHC); /,0@ (1H, d, J = 7,5 Hz, OCCHCH)? 6,93 Í1H, dd, J » 1,9 e 7,5 Hz, OCCHCH}? 5,17 Í2H, s, OCH.-n) si 5,13 Í2H, s, OCH^O)? 4,43 (2H, t„ J =7 Hz, OCOCH~>? 3,38 C3H, 5, Me)? 3,37 Í3H, s. Me)5 2,93 (2Ή, t, J ~ 7
Hz, LH^Ar) s m/z (Cl , NH_r) 464 ÍM‘ + H) „
s· 61 - EXEMPLO 35 7~Cloro-5-í í ,2»5,4-tetra-hidroqo3.nplino?carbDKilato de 4- (3 --H i d r ο κ 1. f g n i 1) ~1 -fautl lo
Lozanguios brancos, p.f. ÍS7 — 18S°C (a partir de acetona.)? (Encontradas C» 62,15; H. 4,45; N. 3,59= 0η.,Η, -CINO^
£XÍ lO O necessita des C. 61,94; H= 4,86; N» 3,61 %>; 8 (d,-DMSO) 13,3
Q ( ÍH , s largo); 11,54 (ÍH, s)j Hz, H-5>; 7,3Θ (1H, d, J = 1, 8,6 Hz, H—6)p 7,05 (1H, t, J 7,7 Hz, CHCHCH)í 6,61 (1H, d, J = 7,7 e 2,5 Hz, CHCHCH)ρ 4, ,19 C1H, s); 7,93 <1H, d, J = 8,6 -iz, H~8)? 7,24 UH, dd, J = 1,8 e 7,7 Hz, HOCCHCH}; 6,62 (1H, d, J = = 2,5 Hz, HOCCHO? 6,56 \ 1H, dd, (2H. largo, CH,_Ar>; 1,69 <4H, s largo, CH-UH^UK-CH^), m/z (EI 5 387 + ÍM ). EXEMPLO 36 -Cloro—2,4—dioKO—3-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolino)ca ™1 -propi lo 224 - 226°C { o. partir de B *1 (Encon L-l*” CíUià n L· h ,87 ρ Η» 4 a* λ— w xj l de; 0= 61,05j H. 4,3 is N. 3,74 73) 5 § 11,54 C1H, s)ρ 9,2 (ÍH , s lar go) ρ B 5 7,31 (1H, d, 3 = 1,9 Hz, H -8) ρ Hz , H-6) - T -·~*~7 f l / r.WJ { 1H, U g J = 8 Hz, (St h - 5*7 (1H, dd, J = 1, 7 e 8 Hz) p ' H z. $ OwH ío)S 2,66 (OH s A.I 2 η t, J = 7 Hz, 7 Hz, CrL,CH„CH._t <£. jt! i κ * 3 m/z •4·· (EI ’ ) 373 Sóiido N. 3, 8 (d,· o "7 9-3 ·* 5 7, 24 7,93 Í1H, d, J * 8,6 Hz, H-í í, dd, 3 = 1,9 e S,< HOCCHCH) p Γ.6,85 - 6,8 C2H, m outro ArH3p 4,28 <2H, t, 3 =
CH_,Ar)p 1,96 (2H, quint., J Φ (M 5»
EXEMPLO 57 7-CIoro~2,4"dio;<o-5-( í «2,3,4-tgtra—hidroquinol ino)car boKilato de •indole)-etilo (a partir de 17 = Õ*lw. 5 ÕjÍ. p H = 3, / 0 p N. T * 3 — , Hs 3 ,95ρ N. 7 ~r~t 3 Oi. */ 1 « - 3 (IH, s) p 1 0 87 ( 1 H c* *j n *7 3 =- / 3 Sólido amorfo branco, p«f dimetilformamida); íEncontradas C. 62,62 C^H<SPN„0-C1 necessita des C. 6: 2¾ X b 2 4 largo)ρ (dó-DMSD) 13,4 (IH. <1H, d, J = 8,6 Hz, H-5)p 7,60 (IH, d, 3 = 7,8 Hz, indole H-4); /,4 - /,3 <3H, <n, H-8, indole H-2 e H-/)s 7»24 <1H, dd ,0 e
Hs, H- -6)j 7,07 f d t ϊ uri, t, 3 = 7 Hz, indole H-5 ou H-6)$ 6,98 1, t, J = 7 Hs 5 indole H-6 ou H-5); 4,51 (2H, + t, 3 = 7 Hz, U) ρ 3,: L4 <2H, t 3 J = 7 Hz, CH^Ar >, jn/z (Cl , NH-j.) 239 ím* -C10H10N-i-H) EXEMPLO 38 7-Cloro- diOKO- -tetrs.—hidroquinol ino) car~ taoMilato de -Hidrcsíifenil >~i· •jjrupx í o
Cubos brancos p = f = 225 - 227°C (a partir de dimetilfor- mamida/acetona/água)s (Encontradas C = , —cs; H. £ -q > Kj --T “R C, DH.. NOj-Cl necessita. 4. V 1 Ò w1 des O- 61,05 5 Hu 4,31p N -?tr* »/ _ r· : « O ? / --J /« 7 ^ «k (ri,-DMSO) 13,3 (IH, s O largo); 11,55 (IH, s); 9,26 <1H, s largo); 7,93 (IH, d, 3 “ 8,7 Hz, H-5); 7,30 CÍH, d, 3 ~ 1 ,96 H-8)s 7,24 (1H, dd, J 1,9 ε 8,7 Hz, H “6) ; 7, €?9 (IH, dd, iJ 1 q £? !H‘ / H 2l 3 CH2CCH)5 ·—t / , 00 (IH, dt, 3 » 1, 6 e 7 Hz, HOCCHCH) 3 6,78 CÍH, dd, 3 = 1 e 7 Hz , HOCCH) p 6,7€í (IH, d t = 3 — 1 s 7 Hz 3 CH2CCHCH); 4,26 (2H, t, J zs 7 Hz, OCH.- ) ; 2,67 C2H, t, J - 7 Hz, CH.-.Ar)1,96 ( 2H, quint«, j = 7 Hz, ·&. m/z ÍCl’’" , NH, / ♦-> / 4 vH + H> = - / - /
EXEMPLO 39 7"-C-ioro~2,4—d xdho-5- \i„2; 3 „ 4—tetra—hidroauinol ino > car fom;ilato de 2-C4-<Terc-buti 1 dxicarboni 1 aminoinet i 1> f enil letilo u
Agulh sás bran t t Π An t - 24 1 °C Ca P ar tlr de d imetil- T Ο Γ Ut Ϊ5 mi da ) 5 CEn contrsd as C, A© 572s Hs 5 ρ N = , 5, 95 a C^H^hLO, Cl J i u necss si ta de G, 6©? 95 p H. 5. 3 N. %) B S> 3 ·· Cd^ q —DWSO) 13 ,3 C1H? s lar go) s í 1 ? 56 <1H, S> 5 7; wv : -·- ; CiH, d, J = 8. 16 Hz s H~5> ; —y ~ / «e -J 7 s 25 Í4H, íTí ç H- 8 r, MH ? ftrH) j 7 , ^ & 1 C1 Η B dd 5 3 -- = 2 B 8 ,6 Hz, H~6) ; 7 915 \ , d5 J = 8 Hz ? ArH) ] 4; ,44 C2H, t, J = = 7 Hz 5 0CHo) P 4 3 %^S (2H, d, J « 5,7 Hz, NCH„>5 2,98 (2H. 3 ~ / Hz, UhLAr) m/: ÍU] "Bu>
Nl-U) 473 CM 4- H» „ EXEMPLO 4© 7—Cloro—2,4—dioKQ~3~<1,2,3,4—tetra—hidroouinolino)car-bo>;ilato de l-CS-Proosnilo) fiquIna3 brancas p,f» > 32©°C Ca partir de dimetilforma— mida) -3 CEi ncon tradas U, 5 j 70 S5 ti f J a H, 3 9 63 3 N. 55©Θ, C :t,H4 i ·-> í 0CiNO4 necss si ta ides Cs 5 D 5 83 ρ H. 39 60 9 i N» 5 5©í %) 3 * í d,-DMS O 0) 13, 3 C1H; 3 £ .*3 Γ gc« ) 3 li 9 58 C 1H 9 s) p *7 9 94 c íh. dd 9 J = 8 p6 Hz, H- , 5} p 7,3© CiH 9 d 9 3 1 9 9 Hz 9 H-B); y ΟΕΓ 9 ώ.ί_' C ÍH5 dd 5 .j = í ,9 e 8, £> Hz, H-6) p 6 p €*6 ~ 5 3 96 < 1H? fll 9 CHCH_, j£. ) « S S p w 3 w 7 Í1H, d com outro ctC oupl auisn te fino, j = 17 Hz 9 c = Cí^H B ) p 5, i z / 1H3 d COO! outro ac oupl amento fino, j s= 9 H c = CHHL ) η 4 9 83 - 4 9 81 < 2 H, m , OCH-,) 3 m/z (EI > 4- 279 ( Eyí ' n \ / «
7—Cl oro-v 4™d íoko-5- (1 , 25 , 4-te tra-hitiroqttinol ino) car·· boκi1a to de 2-(3-Tiofeno)etilo
O brnaca S p.f« C‘‘"r or Í70 L· (sublima) ( a partir de igua) ? (tn c on trad a s C« 54,79s H. 37% N. 49 Θ8„ ;-si ta de s C = 54, 94 ? H. 3,46; N. 4 =, 00 %) 5 >5 (d. -DMBO) 13 5 3 U H „ s largo)? 11 ,59 C 1H s); 7,94 (1 H, d. d = 8,7 Hz, H- 5); 7,45 (li H, dd, J = 4 H ^ d “ & •w g v H Z g SCHCH)i · 5 41 UH g £Í , J _ 4 — 1 5 ^ Hz 5 SCWC: 5 ; -r / 5 · 3Φ (ÍH, d. *r = 1,9 H Z g Η—Θ)5 7 -OR 5 ·£-*-> í 1H, dd, J = 8,7 S" 1,9 Hz, H~6 ^ ? 7,19 (1H, dd , J = 4 ,8 e 1,1 H SUHCH) « 4,46 <2H 4- Ú = 6,7 H ώ g OCH^)? 3, 04 í 2H, t 5 ~ _ / T U — Qj / Hz, CH.—,ηγ > ? iTí/ z 4· 4- ** (Cl NHT } 350 (M *· H), EXEMPLO 4 2 7-Cloro *4-dioxo-3 _ f Ί \ JL 4~ fcs tra-hidr OQQ XFiOl ΪΠ o)c _ bo>; ila to de 2-(2- Ti ofsno) s t.i 1 o Agulhas b ranças p„f 3 15 °C ( d SC „) (a pa rti Γ d S D JL ti: vi.1 til- for mam iida /água)5 ( Encontrada s C» 5 •u.* 5 02 § H. 3 ,20 ; N. 4 ,07, “16 H1 Mn : 4 SCI nece 15 3 i ta des C = J? H . 3,46? N, 4,0© /u / ? O (dô -DM ISO) 13,2 (í H, s largo)s 11 , 57 ( IH g s largo) s 7 ,94 (1 Η n d, J = 8 ,6 Hz, H-5); 7 5 -3 5 ilH, dd. J «*· ST 4 wij 1 s t Hz, HL'H \ 3 f. 7,30 ( 1H, d. J = 1, 9 H z, Η~8>? 7 ,25 (ÍH, dd, J = 1 o 3 * e 8,6 Hz, H— 6) s 7, 07 í 1H, dd ? . 1 “7* , 4 e 1 , SCHCHCH) t* 6,96 í 1 μ * * 3 dd, J tt J, cr ·_! g ** Hz, SCHCH) r, 4 ,47 (2H, t , 3 = 6,8 Hz, OCH„ >s 3 ,23 (2H, t. J — 6 <-* q Hz, CH.-j Ar) S í!i /2 ÍCI+, NH_) 350 m 4- 4- H). EXEMPLO 4;
/--Cl aro-~2 , 4~dioxo~-5·-- (1 „2 „ 34-tetra-hioroquinalino) car boKilato 2-í4~Hidrαxifení 1 >-1-etilo
Agulhas brancas p»f. 258 - 26Θ °C ía partir de dimetil-formamida/acetona)? (Encontrada C» 59,72ρ H. 4,02= N„ 4,02„ C = 6Θ n 09 5 H, 3 ç 92 ? N» 3,, 89 %) ij δ <ÍH, s)5 9,19 (1H, s>? 7,93 C1QH1(|NOeCl necessita de Íd.-DMSO) 13,3 i 1H, s largo) 5 íl»' w
(1H, d,, J 8,7 Hz, H-5)s 7,29 (1H, d .9 Hz, H-8)“ 'w''1 (1H, dd5 J — 1?ν ε 8,7 Hz, H—6)? /,14 (2H, d, J — CH0CCH>; 6,67 (2H, d, J =8,4 Hz, HOCCH)? 4,39 (2H, t, Hz, 0CHo); 2,89 (1H, t, J = 7,1 Hz, CH^Ar)5 m/z (FAB~) -H).
Hz,
<M EXEMPLO 44 "Cloro““2,4—diOKO—3—(1,2,5,4-tetra—hidroquinol ino) car-
Agulhas brancas p»f > 320°C ( a paritr de dimeti1 forma— mida/acetona/égua); (Encontrada; C. 59,915 H» 3«95?, N. 3,91. H» 3,92? N. 3,89 %/p $ _ a) Ϊ 9.45 MH.
u, JH,«NO^Cl necessita de C ,—DMSO) Í3 C5 93 (1H, d ? 24 (1H, d d 8,6 Hz, H-5M 7,29 (1H = α, H, s largo) ,9 H z, H-8) u = 1,5 s ! 6,8€í C1H, d 4,43 (2H, t iít/Z (EI+) 35! /,ζ*ί· liii, acu J = 1,9 e 8,6 Hz, H-6>s 7,18 Í1H. dd. J = 1.5 e 8 Hz, CH2CH)s 7,04 (1H, dt, J = 1,5 e 8 Hz, HOCCHCH) p 6,8€í (1H, J = 8 Hz, HOCCH)π 6,71 (1H, t, J = 8 Hz, CH^CCHCH)5 4,43 (2H, t, J = 7,4 Hz <M+).
OCR,)? 2,96 Í2H, t, J •V . . •V . .
EXEMPLO 45 7-CI orp-2 , 4-dioxo-3- <1.2 »5 = 4-tetra-hidroguinQl ino) car boxilato dg 3—(3--Hidroxifen±i)prop—2—ini1o Sólido cristalino e s b r a n q u i ç a d q p»í» 234 - 236°C (a partir de tíimetilfarmamida/acetona/âgua)| (Encontradas C» 61,34; H r. 3 5 Θ / Ϊ N 1 „ 3,61» C w ^=10= = 3,31? N» 3 5 77 %) % 8 ( d , £5 largo); 8, 69 ( 1H, 5 la SINO^®, ÍHo0 necessita de; C» 61,42? H« 13,© (1H-=i 1 aryo v»); 11,65 (1H, s (1H, d, J = 7,8 Hz, H~8>5 7,26 (1H, dd, J = 8,6 e 1,9 Hs, H-6); 75 i9 (1H, t, J = 7,8 Hz, CHCHCH)? 6,9® Í1H, d, J = 7,8 Hz, CHCHCH); 6,83 (1H, s, CíOH)CHC>; 6,82 <1H, d, J = 7,8 Hz, CHCHCH) cr Ί- o 18 (2H. ) 5 m/z (Cl , NH-,.) 238 (M~~CH._CC.Ar.) EXEMPLO 46 7-C1 oro-2 4-d i oxo~3~ (12»3»4~tet ra—hid roquino 1 ino) car-boxi1ato de (E) — (3—Metoxifeni1)prop—2—ini1o
Agulhas brancas finas, p«f, 181 dimetiltormamida/acetona); (Encontradas C. 6,6=4» C„,h, , L-lt\lO._ necessita d»! C» 63=.= 26¾ Hs 4.. itís. Smr. 3,áu /a/ *
Ca partir de H. 4,07; N.
Si ) 5 8 (d 6 DMSO) 13,3 Cl H, v ·, s 1 ar go) 5 11,61 C1H, s largo! K « "7 Cõ-nr / t* / 5 / -_J (1H ,Λ Ci 1} 3 = 8,6 Hz, H- 5) j 7,3® (1H, d, ϊ a — 1,8 H z, H~8 > ? 7,3® - "7 %* / ? *£. í 1 H, Ar-H) „ ·? ος *1 / »1 2L w (1H, dd. J = 8j ,6 e 1,8 Hz, H-6); 7 »®6 - 75φ: (2H, m. 2 x Ar-H>; 6,88 - 6,85 (1H, ffi, Ar-H)? 6,82 C1H, d. =3 = 16,1 Hz , ArCHJj 6,48 (1H, dt, =J = 16,1 a 6,® Hz, CH.-,CH> j 4,98 (2H, d, J ~ 6,0 Hz, CHÍ?) 5 3,77 <3 H, s , OCH-,) s m/z CEI+) » 341 <11--00.-,)
LXEMPLO 47 7-C1ΡΓΡ--2,4-d i dko- (1«2 „ -3«4-tetra-hldroquino1 ino) carfaa· :i!ato de 2-Feniltioetilo
Agulhas brancas finas, p.f- 2Θ6 ~ 2®8*C C a partir de
dime 'ti 1formamid a) 5 < En con tr 3 O ei . 9 Lr o =57 — A * w^T n H = "•Íj ^ *1 5 N. t ’~l ,7: C18H !Í4 NSip, C1 ne sita de s j-% U- 57* 53 5 H. 3 tj 75 g N» 5,, ~7y. %> (d6- DM 3 0 ) 1. -3 Λ 5 V (1H 5 S largo > ? 11 Ç 7"! "7 í * 11 iHj s> 5 7 CT (1H , d. J = O Vlf Hz, H- 5 >5 7, 4-^ (2H 3 dd , J - 7 s 5 e I ,4 Hz n C/Lr CH> 5 7,29 (2H. . t. 3 7,5 Hz , SCCHCH) •?A ij .1^ -,3 ÍÍH, d n j = 1 A Hz 5 H™ 8)? 7 01 3 ·»- ·*· <1H, dd, J 8,6 s 1,6 Hz, H~6> » 7r,19 (1H, dt, 3 = 1,4 e 7,5 Hz, SCCHCHCH) 5 4,42 C2H, t, J = 7,2 Hz, GCH-Ji 3,3 <2H, t, J = 7,2 Hz. m/z (Cl , NH,.)? 374 (M‘-H). EXEMPLO 48 7—Cloro—2,4—dioKO—3~ (1,2,3 = 4—tetra—hidroquino 1 ino51io·· G L-' a~ carboxilata eniietilo
Usando mercapta.no de feniletilo para originar agulhas amarelas claras, p.f» > 32®°C, <a partir de formamida de di/neti-lo/acetona/água), varia a forma cristalina aos 237 - 24i°C; (Encontradas C. 60,25? H„ 3,73? N. 3,97» C.-H»»C1N0_,S necessita ID I ‘τ '> des C, 60,®8? Y L 3,925 N * --.,89 %>5 5 i -a _rv '•UA. Wi MSO) 15,0 (1H, s largo v) ? 11,32 <1H, s largo)= 8,0© < 1H , d 5 d - 8,6 Hz, H-5>s / 5 ô'4 «j r-*j 3 ·=£* 2 ( 7H , Ri , H“ -6, H-B, 5 v. ftr) 5 .f ,j 19 (2H, t, 3 7,6 Hz, SCH.-,) ; 0 0 A» 1J J i <2H, t, J *“ 7 5 0 ri 2 ij CH^Ph) 5 m / *7 ·* «H í E14 ) 255 (M-C.. Η„ΧΗ_ CH^+H).
EXEMPLO 49 7-Mitrp-2,, 4-dioxo-5- (1 „2„3 „ 4-tetra—hidroquinolina) car-boxilato de Etilo
Cloreto de malonilo ds etilo (3,,15 g) em diciorometano seco (1© ml) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de etil~4~nitroantranilatD 12,01 g), trietilamina (4.,7 ml) e de 4-dimetilaminopiridina ív,Θ89 g> em diciorometano seco <10 ml) aos ΘC"C sob Depois da adição estar completa a reacção foi trietilamina mantida aos 0°C durante 45 (4,7 ml) ser introduzida, seguido por adição gota a gota de cloreto de malonilo ds etilo (3,= 15 g) em diciorometano seco <10 ml). A reacção foi agitada aos 0°G durante 45 minutos. A suspensão foi concentrada in vácuo„ diluída com acetato de etilo,, lavada duas vezes com ácido cítrico a i0 °Á seguido por solução de hidrogeno-carbonato de sódio, água e salmoura. Os orgânicos foram secos <MqSO^) e concentrados in.___vácua para originar um óleo laranja escuro (2,51 g>» 0 óleo foi dissolvido em etanol (15 ml) s uma solução ds met.ó>iido de sódio <€»84 g) em etanol (15 ml) adicionada com agitação vigorosa. Depois de 1 hora a mistura foi diluída com acetato de etilo e extractada tr‘ê"s vezes com solução de hidróxido de sódio ÍN. As fracçBes aquosas combinadas foram acidificadas a pH €? com ácido clorídrico 2N e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco in vácuo sobre pentóKido fosforouso, para originar 1,3 q de um sólido amarela escuro. Este sólido foi lavado com etanol fervente para originar o éster <0,637 g) na forma de cristais amarelos claros finos, p.f. > 325°C (Encontrada? C. 51.56π. 3.59Ω. 9,98. C„ _Η , „N,-Q . i-f 1¾) 2 6 5 C . 51, f-, ^ κ Hs 3,62; N= 10,07 %) ; 8 <D,-DMSO) w/ 11,89 ) H 8,16 (1H , j = 8,8 Hz, H-5) 5 8,1 0 í1H, d, J — DO •ó- jL· 96 <IH, d d, j = = 2,2 e 8,8 Hz, B-é) ; 4 ,33 Ϊ2Η, q , J = 3 1 ,30 ( 3H, t, J = 7,1 Hz, CH_f ); m/_ z ÍEI+) 278 <M*) . 7,1 Hz,
EXEMPLO
NS ti, -Dinitro- 4-dioKO- ( , 4-1 g t r a-h i d r oo u 1 η o .1 i η o) - csrhoxilato da Eti lo
Uma mistura 1u i de ácido sulfúrico concentrado e ácido nítrico concentrado (0,5 ml 5 0,5 ml) foi adicionado gota a gota a uma suspensão gelada (banho de gelo) de 7-nitro-2,4-dioxo-3--(1 ,2,3,4~tetra--hidroqu.inorino)carboKilato de eti lo (0,139 g) em ácido sulfúrico concentrado (2 ml), sob N,,. A reacçSo foi aqueci- A» Ό "7Q 8 A. Jj .* W ^ N» 12, 8ó» C ,„H0N^Up necessita de 5 C» 44,5: 00 ”/ ) * s í d, - •DMSO) 12,37 (1H, s 1 arejo >j 8,68 (ÍH íH, s, H- •8) , 4,31 Í2H, q, J = 7,1 Hz, CHp)| 1,29 Λ-. iz, CR, ) ” ffi/ z (EI ) 323 (M ). da aos 6&°C durante 4-5 minutos, depois foi arrefecida á temperatura ambiente e diluída com água destilada fria» 0 precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco in vácuo para originar o éster <0,055 g) na forma de cristais coloridos de creme finos, p.f» 229 - 23® °C (a partir de etanol)s (Encontradas C, 44,44 ρ H,
t, J EXEMPLO 51 7—CI oro—2,4—d íok—5— iodo~-3~ (1,2 -5 , 4—tet ra—hidrocs-u i no 1 i no)carboxi1ato de Etilo
Uma mistura de 3-cloro-5-iodoanilina (63, 41 g) em água (15® ml), ácido clorídrico concentrado (22,1 ml) e de 1,4-dioxano <~ 6® ml) foi aquecida para originar a solução antes de ser adicionada a uma mistura de cloral hidratado (90,24 g) a de sulfato de sódio (65® g) em água íó&& ml) que foi aquecida aos 5®°C» Hidroclorerto de hidroxilamina (110,56 g) em água (25® ml) foi depois adicionada e a reacçSo foi aquecida ao refluxo durante 4d minutos antes de ser deixada arrefecer à temperatura ambiente e α precipitada amarela resultante de 3-cloro-5-iodofeni1isoni-irosoacetan.ilida que foi filtrada, lavado com 'água e seco in vacuq sobre sílica gei»
Uma amostra do isonitrosoacetanilida <45 q) foi adicionada em porçSes a ácido sulfúrico concentrado pré-aquecido <175 ml? 5€í°C) mantendo a temperatura interna entre os 5©°C e os 7<3°C, usando um banho de gelo» Depois da adição estar completa, a nova solução escura foi aquecida aos 8©°C durante í0 minutos antes de ser deixada arrefecer à temperatura ambiente e foi vacada em dez vezes do volume reaccional de gelo» A lama resultante foi agitada vigorosamente e foi deixada ficar durante uma hora antes de ser filtrado o precipitado de cor parda resultante, lavado com água e seco in vácuo sobre pentóxido fosforouson Isto originou uma mistura de isatinas 6—cloro-4-iodo e 4-cloro~6-iodou (d,· o -DMSO) 11 ,26 < 1H , s, ΝΉ5 p 11,13 í 1H, s, NH); 7, 55 <1H 5 d , J = 1 ,b Hz, H- 5 ou H-7) ; 7,5Φ <1H, d, J = 1,0 Hz, H-5' ou H-7-)ρ "7 «j jCiJ (ÍH q Cl ij tJ = i,© Hz, H-5'' ou H 1—7' ) p 6,98 <ÍH, d, J = 1 s tf Hz, H“*5 ou H—7)u
Peróxido de hidrogénio a 3© % <35,7 ml) foi adicionado em porçSss a uma solução da mistura anterior de isatinas (53,è8 g) è temperatura ambiente numa solução de hidróxido de sódio í N <525 ml)« Uma vez que a efervecãncia parou, a reacção foi cuidadosamente neutralizada com ácido clorídrico 2 N e filtrado para a remoção dos insolúveis antes da acidificação a pH 2 - 3. 0 precipitado amarelo arenoso resultante foi filtrado e lavado com água antes de ser seco in vácuo sobre pentóxido fosforouso para originar uma mistura de ácidos 2~amino-4-cloro-è-iodo e 2-amino-“6—c1oro—4—iodo benzóicos (10,56 g). Dissolução da mistura dos isómeros <B g) em acetona fervente e redução do volume até que um sólido começou a cristalizar, resultou na formação de base de Schiff íenrequecida í i®s i > no isémero 4-cloro-ó-iodo o que
prevalece mais). Hidrólise desta imina com ácida clorídrica 2 N originou om ácido amino-"benz6ica. Re oe tição"' 'deste processo originou o ácida 2~amino“4~cIora--ó---iado~hsnzóica <3,75 g) com > 95 % de pureza. S (d^-DMSG) 7„05 (1HS d5 3 - 1,9 Hz, H~3 ou H-5); 6,79 (1H, d, J « 1,9 Hz, H-3 ou H-5K
Tratamento de uma solução diazometano e concentração in vácuo, -ó-iodobenzoato de metilo desejada < amarela que cristalizou por espera. etérea, do ácido <2,68 g> com originou o 2-amiriD-4-clDrD-2..81 g) na forma de um óleo S (d,-DMSO> 7,04 Í1H, d, 3 * 1,9 Hz, H-3 ou H-5)? 6,78 <ÍH, d, J < 2H, s, NÍU) 1 3,61 <3H, s, CR*). = 1,9 Hz, H-3 ou H-5>5 5,89
Adição sob azoto à temperatura ambiente de uma solução de cloreto de malonilo de etilo <2,03 q> em diclorometano U5 ml) a uma solução de benzoato <2,81 g) sra diclorometano seco (15 ml), resultou na rápida formação de um precipitado branco gelatinouso. 0 solvente foi removido ao vacuo e d precipitado triturado com éter de dietilo para deixar o 2-malonamido-4”cloro“6“iDdO-benzDa“ to de metilo na forma de um sólido branco <2,33 g).
Czclizaçáo do z—ma 1 onamido—4—c 1 oro—ó—iodo—benzoato de metilo foi obtida pela adição de uma. solução de metóxido de sódio <0,25 g.) em etanol <10 ml) sob azoto, a uma solução vigorasamente agitada de benzoato <1,83 g) em etanol <15 ml) à temperatura ambiente. Depois cie 1 1/4 horas a reacção foi diluída com acetato de etilo e extractada tr?s vezes com hidróxido de sódio 1N« As fracçoes aquosas combinadas foram acidificadas a ρΗ I com ácida clorídrico 2N e o precipitado branco resultante foi filtrado e lavado com água, antes de ser cristalizado a partir de DMF (mantendo a temperatura do solvente i 8@°C). Isto originou o composto em epígrafe na forma na forma de cristais em agulhas finas <0,571 g), ponto de fusão 212 - 2Íè*C; (Encontradas C.
Ν.
36,48? Η H. b 4 j V7 5 1, 3 *56 X ou H-8) 7,1 Hz, Ϊ93 4· (M >- EXEMP H. 2,® Í2H, m/z 12 9' 2,31; Ν, 3,56 %)s 8 (d.-DMSQ> 11,65 \1Η, s); 7,86 (ΪΗ, d, 3 = £j
Hz, H-6 ou H-8)5 7,33 (1H, d, J = 2,0 Hz, H-6 ou H-8)5 4,35 q, J = 7,1 Hz, CH^CH-^s 1,31 (3H, t, 3 = 7,1 Hz, ca,ÇH^>? υ "C1 oro· 4-d ÍQKQ-5-iodo-3- (1,2,3,4-tetra-h.id roquinoli· no)carfaoylia to ds -<3~T.ndoIe)~Í~etila
J
Triptofol (0,68 g) e 7-clQro--2,4-dÍQXO-5~iodG-3--(1,2,3,4-tetra-hidroquinolina)carboxilato de atilo (£5,160 g) foram misturados em conjunto como uma lama em éter de dietilo e o solvente foi removido in vácuo para deixar os reagentes na forma de resíduo finamente misturado. Isto foi depois aquecido sob azoto aos 15@ *C, durante 49 minutos antes da introdução de mais <3,65 g de triptofol e aquecimneto aos 150 °C, durante 25 minutos. A rescção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente antes de ser lavada com éter de dietilo, 0 sólido branco resultante foi cristalizado a .partir de DMF para originar o composto em epígrafe na forma de cristais brancos <0,109 g>, ponto de fusão 24Θ — 244°C - decomposição? (Encontradas C, 47,05? H, 2,63? N. 5,4«= necessita de C. 47,22? H, 2,77? N. 5,51 %)5 S (d^-DMBO) 11,67 ílH, s)? 10,87 (1H, d, 3 = 2,1 Hz, H-6 ou H-8)5 7,60 (1H, d, 3 = 7,1 Hz, Índole H-4 ou indole H-7); 7,33 <3Hg m, H-6 ou H-8, e indole H-2, e indole H-4 ou indole H-7); 7,06 <1H, t, 3 = 7,1 Hz, indole H* ”5 ou indole H-6)? 6,98 <1H, t, ϋ = 7, €í Hz , indole H-5 ou indole H-6) ? 4,52 Í2H, t. J 7,2 Hz, CH.-.OCOR) ? O » 14 <2H, t, J = 7,2 Hz, CH^.-indole) ? m/z (CI+) 365 <<M- -C i ΘΗ10N+H)
Metilo 4-C1ara-ά-v1ni i an tran i i a to de c1oreto de 1í tio
Viniltribotilo de ferro (1,6 ml), (seco aos 1©©°C sob vácuo durante 18 h> (7B& g) e diclorato de bis trifenilfosfino-paládio (II) (265 mg) foram adicionados a uma solução agitada de 4—cloro-6—iodoantranilato de metilo (1,63 g) em dimetilformamida seco <2© ml) à temperatura ambiente, ft mistura foi aquecida sob acato aos 60°C durante 4€i minutos, Depois de arrefecimento, a solução foi diluída com acetato de etxlo (125 ml), lavada com água (3 x 1βθ ml) s salmoura, seca (Na.-jSfL) e evaporada in vácuo para oriqinar um óleo. Isto foi purificado por cromatografia "flash" eluição com acetato de etiΙα/hexano para originar o antranilato na forma de um sólido ssca eis a ηγ) 5 o,.z6 íj.h, está trans a Ar)5 3,8Θ (3H, s, CH7)» ‘2 g)p 5 (d,-DM50 Ϊ ti 6,83 C1H, dd, 75 - 6,7 3 í2H, m , H-3 e H-5)p dd 5 J = 1 /,ó Hz e 1,1 Hz, CH..H. ♦* , J = 1 1,0 Hz e 1,1 í- Iz, H. 6,01 4-C1oro-è-etilan trani1a to de Metilo 5 % de platina em sulfureto de carbono (ISO mg) foi adicionada a uma solução de 4-cIaro-ó-vioilantranilata de metilo ( 1,0 1 g) e m ace tato de etilo : (8 © ml)» A s 115ρ0Γι»· ão foi h i d r og en ad a aos 50 p „ S I i 3. π q du rante 2 h. 0 cat aliz ador foi rtsmovido por filt ração e a solução foi eva porada in VáCUD . P f β. originar 0 an tr anilato na forma de um óleo inco 1 or claro (1 3 .~Ί Si q ) ; s (. dA - -DMS ;Q) 6,6 5 < 1H , d, J = Ο cr Hz P H—3 Kj- u H~ cr \ _ / J/1 «5 46 1H, d, J = 2,5 Hz, H-3 ou H~5 )| 5 ,85 (2H, s largo, NH.-, \ n “7 • 3 II 81 < 3H, s, OCH-5-) ρ 2, Mj (2H, 4: , J = *7 * 5 5 Hz , m2 ·* 3 1, ©8 í 3H, t, ã - 7, 5 |~f r? , CH-.CH-t·) »
7-ClQrQ"5—etil~2«4—dioKQ—5-¢1,2,5¾4—tetra—hioroquinol i· no)carboKÍlato de Meti lo
Cloreto de mslonilo de meti lo (14Θ u 1) foi adicionado a. uma solução de 4—cloro—6—etilantranilata de metila <25© em
O vj diclorometa.no seco (ΙΘ ml). A mistura foi aquecida ao refluxo sob azoto para a redis-solução do precipitado. Depois de 2 h, a solução foi arrefecida, e evaporada in vácuo. 0 resíduo foi diluído com acetato de etilo, lavado com ácido cítrico Ô,5 W, solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seco CNa? e reduzido in vácuo para originar um óleo incolor claro (34Θ mg). 30Θ mg deste óleo foi dissolvido em metanol seco Cl© ml) depois metóxido de sódio (9© mg) foi adicionado» Depois de 1 h, a suspensão foi evaporada in vácuo e o resíduo foi dividido entre solução de hidróxido de sódio IN e éter» A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e o precipitado resultante foi extractado com acetato de etilo (2 x 75 ml)» Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos CNa.-jSO^) e evaporados para originarem um sólido esbranquiçado» Este sólido foi recristalizado a partir de formamida de dimetilo e água, mantendo a temperatura abaixo dos 9€i°C, depois foi lavado com água, acetona s éter e seco para originar o éster na forma de cristais rômbicos brancos finos» p.f. > 32© °C variação da foram cristalina aos 197 - 198°C; (Encontradas C» 55,22s :essita de :* largo v) H~8) s 7»©! H: , 4 n Íh ϋ. η N. 4 a / θ n c 1 3H1 ^C1N04 1 4. ?97 %) » f; (d,-DM£ K3) 14 ,5 í1H, Ò y ,17 CÍH, , d , d — ll , Sô H ώ 3 r\~ èj Ul- t 1 “*Ò ou H~ -8) « Qu ? ·-.* 3 ua C 3H, s, OCH. 1 , .2Θ C 3H 5 1 J Hz , C H.-^CH-T) » C1H, d, J q, J = 7,3 = »1,© rtZ, Hz, CH-,)ϊ 75
J 7-Cloro-2,4-d íoko-3-(1=2,3,4-tetra-hid roquinolino >car- boxiiafco de etiia (0,40 g) e oxzma de acetamida (1,1 g) foram foram adicionados e o
U etanol, seco e recristalisado a partir c para originar a tetra—hidroquiηo1ina (; sólido pardo,, p=f= > 320*0? (Encontrada; 14 = 61» C, ^H„N-,O-,C1+0,3H«O necessita des 1. o ò ·«:* ' 14,,84 7.)5 $ (d, -DMSO) 11,68 (ÍH, s); 7 ò ... H-5>? 7,: Hs„ H-6) Í1H, d Ϊ ,46 (-iH,
Me)? m/z (EI +, (10 ml) dur an te 4 h = A ido C 1 O Í*~ 7ι. O Y~ Í. LJ 1M C 2 ml > ÇJ „ Iâvâdo com égua e e sulfóxido de dimefc i lo ®7 mg) na f orma de um c. 51,09? H. 3,06? n, r 50,92 s H. 3,06 o N. 99 (ÍH, d, ,1 Hc, i <1 H, dd, J = 1,8 e 8,6 (M / EXEMPLO 55 . (7_r ioro-i •QiOXO" i 13,4-tetra-hid roguino1in~3 -11 )"2~prQpenoato de (E)--Etilo
Hidróxido de sódio (13 ml de uma solução aquosa 4N> foi adicionada a dietilglu.taconato (1Θ g) em etanol (1ΘΘ ml). Depois de 14 h a mistura foi diluída com água, lavada com éter, acidificada e extractada com éter (3 x 5-tí ml)= As camadas orqSnicss combinadas foram lavadas- com água e salmoura, secas, e evaporadas para originarem um óleo (5=1 g)= Cloreto de oxalilo (1,34 ml) foi adicionado a. uma solução de 1,21 g deste óleo em diclorometano seco (18 ml) e dimetiXformamitia (1 gota). Depois de 2 h a mistura foi evaporada, dissolvida em diclorometano (7 ml) e adicionada, a uma solução de 4-cloroantranilato de etilo <0,4 g>, tri.etilami.na {1, 4 ml) e de 4-dimetilaminopiridina < ίΘβ mg.).- . em dic lororastano C2® ml) aos Θ°C » A misture, foi aqita.de. aos ®°C durante i h, à temperatura ambiente durante 1 h. "iluida cora acetato de etilo, lavada com ácido cítrico iil, solução de hidróxido de sódio, e salmoura, seca, evaporada e purificada por cromatografia "flash", eluição com hexanossacetato de etilo, (4;í v/v) para originar a antranilato acilado na forma de uma mistura de isómeros (247 mg)» Isto foi depois dissolvido em etanol íI© ml) e metóxido de sódio <®s®5 g) adicionado» Depois de 1 h a mistura foi vaiada em HC1 ®,2 M (25 ml) o produto foi recolhido, lavado com égua, seco, suspensa em etanol fervente (1Θ® ml), arrefecido, o sólido recolhido, lavado com etanol, seco para originar o éster (64 mq> na forma de agulhas branca·· P„ t ία 249 °C s (Encon trada; ta des C» 57 ,25 ρ H» 8, @4 (1H, d, 3 - 8,7 7,51 (1H, d 5 3 = 2,0 /,24 (1H, dd, J - OCR-,) 3 1, 25 <3H, t, W 4 ti l 1 *í n ,·* 3.4 1 z 4 4,12ρ N. 4,77 %>s $ td,-DMSO) 11,62 (1H, s); 8,®4 CiH, d, d O ‘ ... *
Hz, H-5) , 7,98 í 1H, d, 3 = 15,8 Hz, CHCHCO)p 7,51 UH, d, J
Hz, H—8), 7,26 (1H o .¾ o u-, u_.i. % í 5 3 8 Hz, ? Q ? 3 - = + ,67 (rf ) , d * u m/ z 3 — 7,1 Hz, CH-.)
EXEMPLO -C1 oro--2»4~d i oxo-3- (1 •tetra—hidroquinol i- η o) c a r bo >; í 1 i c o 8® % em —d ioxo -ri g) e de ml), SO b iinutos a
Hidreto de sódio <®,8 g de uma dispersão a 8® % em óleo) foi adicionado a uma mistura de 7-c1or o-2,4-d i ou -(1,2?354-tetra-hidroquinolino)carboKilato de etilo (€5,4 q) e de 4-cnetoxifenol < ®, 2'3 g) em dimetil formamida seca (5 azoto» Depois de aquecimento aos 8(3°C durante 45 mistura foi arrefecida, depois água e ácido clorídrico concentrado foram adicionados» 0 ácido resultante í€;-,21 g) foi recolhido na forma de um sólido pardo claro, p»f» > 31®°C (a partir de
acetona); (Encos i Lrad a s C» 49,9· necsssi ta de C. 50,13ρ H. 2,52g 250© cm ^ P § Íd^-DHSD) 8,05 \1H d, J = 1,7 H z5 H—8), 7,45 (1H, *4·» (EI ) 239 (H )» tste composto & lação em aquecimento» u 5 ri a jL. íj 41% Μ, \ -\εζ ,\“?o ί'Γ·!.’ ii' ç / a C10H6NO4C1 N- 5,85) 3 v s. diSCO QS KBr 5 3300 ··· e4 U , ϋ — q l i~r tj W Hz, H-5)g 7,48 <ÍH, d d , J = 1 T A ? / e 8,6 Hz, Η-6/ϊ m/z in stável ΒίΓι relação à descarboxi- preparados no mesmo modo
Os compostos seguintes foram foram e na e foi seco» geral (Método E) s 0 éster desejado e a amina correspondente refluxados em piridina seca, durante 2 h» No arrefecimento adição de ácido clorídrico diluído o produto precipitou recolhido, lavado com ácido clorídrico e éster, depois foi
EXEMPLO ácido »1 oro-2,4-dioxo- < 1 t e t ra—hidrοouinoli - no)Hidroxâmico A partir de / -cio ro-2 „ 4 —dio HCr ( 1 3 a-, r3 _ tetra -hi dro- quinol ino )carboxila to de mst i 1 a <0 ,44 a) 13 * de hidr oc 1 ur eto de hidrox ilamina (2 g) na T orma de ag U J. i iizi S hr an css (0, 14 g) 5 P-f - 280°C ídec»)? (Encon tra das C. 47,3 **? * ·*«· 3 H a 2 ,59? N. i© ,91 „ C , lv? 7 2U4 Cl necessi ta de tt L* a 47 ,1 HL 77 tt 5 N» 1 1,0© st ·. /„ / 5 6 (d.A-DM SO) 18 C1H, ss. lar go); 11 ,8 (1H 9 s 1 sr go) g 9,8 (1H 5 5 largo) Ç / ,96 (1H, d = 8,6 Hz, H --5) g 7, ,38 ( 1H 3 Cf g J = 1 ,8 Hz ? H~8) , 7,3 2 <1H, dd, J = 1,8 e 8, t O Hz, H- -6) 3 m/ z \CX + , NH _) S-. *_J <M+ + H) . -
Ac 1 rio /-CI or ρ-5-iodo—2 , 4-rJ ioxo-3- (1,2,5 r, 4- te t ra-hidr q u i η o i i n o)h i d r o >: 'âmico s 7-CXaro-5-iodo-2,4—dioso-S-í1, 2,3«4-tetra~hidroquinoli-nolcarboxilato de etilo (©,2 g) e de hidlocloreto de hitírc;-:;Llamina (15 i g> originou o ácido (0, 14 g) na forma de agulhas brancas, p. f« 295’-C (dec.) ? (Encontrada s C, & H, _ E & 2 4 neces BÍÍ :a de s C, » 2=1 -DM30) 18 UH, .W largo)? 12,0 go>? 7. . 90 (IH, íá (j 3 = 2 Hz, H—8) *4·* z. (Ei : s Tm * *~*w 0 \ M+ } ,A cr ver \z.aL· MPLO 59 •3 i »4b' 5 Η. 1, 3 Na 73 15* u u ’ i; lie 1,59? fi *7 Ti. % * í 3 ww/ 5 o :H, s largo) u O 3 · ,9 (IH, 5 ,40 (IH, d, J Hz, rl o / κ
Hidrasida do Ácido -hi droguind1ino)carbox í1ico -Cloro—2,4-díqkq—3—í í,2,3,4-tetra- A paritr de 7~c 1 oro-2,4~d íokq-3-‘(1,2,3,4-tetra-hidrc— quinol ino icarboxi lato de meti lo («3,4 g) e de hidrato de hidrazina (2 q) na forma de aaulhas brancas (0,23 g), p.f* 288°C ídec«>s (Encontradas C, 46,96; 1 v? Cj -3 -3 ?5 H, 3,21? N. 16,51 %)? =5' (d,-DMSO) 12 ÍJ 7,4® (1H, d, J m/z iEí‘) (M ) has br anca s (0,23 g) 3 H. —J p íl? Π= 16,4 •0, c H, *3 3 21? N, 16,51 %) s J go) ? 7 , 96 (IH, d. J í? 7,3 •n* ‘ O l IH, dd. J - 1,6 tf 1,8 Hz H—6) 5
\ “C1 oro-2,4—díqko-3·-(3-~tign.il )--1 ,2=,3 = 4~tetra-hidroqui- nol m« A uma solução de ácido tiofeno—3—acético (1,4 gt& miTiO 1) em diclorometano (40 ml) foi adicionado a cloreto de
vJ οκa 1 i 1 o <1,74 ca 15 20 mmol) e dimetilformamitía (catalisador, 3 gotas) e a reaeção foi agitada durante 1 h« 0 solvente foi evaporado e o resíduo co-evaporado com tolueno (3 κ 2Θ ml). 0 li a 0 Γ*=í ;dO com éte cloreto do ácido resultante foi dissolvida em 1,2-dicloroetano (4Θ ml) j 2~-amino-4-clorcbenzoato de meti lo ('1,5 q 5 B mmol) foi adicionado., e a reaeção foi refluxada durante obtido por evaporação do solvente foi tritus distilo para originar 4-cloro-2-(3-tignillacetamidobenzoato de metilo na forma de um sólido pardo (1 g>, p.f. 96 - 97°C« A uma solução da amida anterior <0,5 g§ 1,6 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml) foi adicionado a uma solução de he κ ame tildisilaziaa de potássio em tolueno <0,5 fis 8 ml 5 4 mmol) e a reaeção foi agitada durante 2 h» Metanol (5 ml) foi adicionado e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi dividido entre hidróxido de -sódio aquoso (lli 5 2« ml) e éter de dietilo (20 ml), e a camada aquosa acidificada com ácido clorídrico (5 M). 0 precipitado resultante foi recolhido e recristalizado a partir de dimeti1formamida/âgua para originar α composto em epígrafe na forma de u.m sólido branco? p.f. 34í - 344°C (a partir de DMF/B.-.0 / (Encontradas C. 55,07; H. 2,86? Cl. 12,-94? N. 5,1 8. 11,42; C^HgClNO,5.0,51-1,0 necessiti de s C = -_*·_? » 5 3 = ®31
Cl 12 4 Oái
Ta / w t 11.36 X i í DMSQ 0 7,22 (1H, dd, J = 8,6 e 2 H<£, 6—H ) 5 7,31 (1H, s. 8-H) | “7 A *9» / <s (1H, d, J = 4,9 Hz, 5' '-H>; 7,49 - / ,51 (1H ? m,, 4" -H) ? 7,76 (1H, s, 2- '-H); 7,98 Í1H, d, •J — 8,6 Hz, 5-H); 11,55 (1H; s, NH) ; m/ z 277 <M+)
seguintes f ficado pelo E
Os compostos método (Método F>, tipi oram preparados pelo iíemplo ê& anteriorn mesmo EXEMPLO áí
O 7-Clor0-2.4 “dÍOKO“-S“ C2~tie n i 1 > — 1., 2«3,4—tetra— hidroqu i- nolina p-f- 3Θ5 - / 1«/ \ tit partir ds DHh/H„Q) (Encontradas c« 5¾ g 32 g M *~t Q / * Π b St ς 7 O ij N. 5 5 09 ; S» 11 ,17; C t ^HqC 1 NOrjS „ 0 5 25H.-,Q nBLSStii ita de ϊ C. SS T7» W ww «j w*. i| (In 3,04; N. 4,96; S. 11 »36 %> s 8 í DMBO-d .. ) * * £} / ij 1 i ( 1H, dd 5 d *"“* ϋ 1 ti? 3,8 Hz , Th-H); / g C1H, dd, J = 8,8 e 2,1 Hz, 6~ H); 7,35 C í B , d, J — OU-» jL. Hí ? 8—H); 7,50 C1H, dd, J = 5,1 e i,í Hz 5 Th *4" CM ). -H); 9,07 C2H, m ? 5—H9 Th-H)s 11573 <1H, s, MH) ; m/ z 277 EXEMPLO 62 : 4-tatra-hidroqui- 7--C1 o r o-2,4-d i o ;··; ο-3-ί 2-piric nol in; A uma solução da -afninQ“-4~clorobencoato de metilo (2 sj g5 1Θ,8 mmo 1) em í ,2-dicIorometa.no C6Θ mi) foi -adicionado hidro-cloreto do ácido piridilacético (1,9 gg 10,8 .mmo 1 > , trietilamina (3,2 ml; 22,7 mmol) e cloreto de hisC2-oKo~-3~OKa2Qlidin.il)fosf í-nico e a rsacçao foi rei luxada durante 8 h« riais ácido 2-piridil-acético C1,9 g; 1&,S mmol) e trietilamina (3,2 ml; 22,7 mmol) foram adicionados e o refluxo continuou durante roais 16 h» O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre solução de bicarbonato ds sódio aquoso saturado CSC? ml > e dxclorometano (50 ml). A fase orgânica foi seca CMgSOâ) e evaporado» 0 resíduo foi purificado por cromaioqrafia "flash” em sílica (eluiçSo com 50 % de acetato de etiio/petróleo de 60 - 90°) para originar 81 4-cioro~2~(3--piriâii lacetamidobenzoata de metlXo na fornia de um sói ido verde (2 , 5 g), p.f, 85 - 87 °C, A uma solução da amida anterior C í q5 3,3 ithtioí ) em tetra—hidrofurano (4¾ ml) foi adicionado uma solução de hexametildisilazida de potássio em tolueno (Θ, lp 1656 mi ρ 853 mmol) e a reacção foi agitada durante
vJ
Metanol (15 ml) foi adicionado e o sol'/ente evaporado» 0 resíduo foi dividido entre hifróxido de sódio aquosa Cíii5 4€? ml) e éter de distilo (4Θ ml)5 e a camada aquosa foi recolhida com ácido clorídrico (5 H) = 0 precipitado resultante foi recolhido e recristalizado a partir de dimetilformamida/égua para originar o composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo esverdiadop p.f» > 330°C (a partir de DHF/ H~Q) (Encontradas C« 61348 ρ H =
U 3,20¾ N» 10,205 C. ,H„C1N^0._. necessita de: C» 61,605 Η» 3,33ϊ N. i *p “>f jL .... 10,27 7») 5 íj, (DM80—d,) 7=15 Í1H, dd, 3 = 8,5 Hz e 1,9 Hz, 5—H)s * ’ Π €3 ' * * •y 6 í 1H, 3 ? B-H) ρ 7,42 (1H 5 t 3 3 = 6 3 3 L Hz H)p 830 2 í ÍH, d, 3 = 8 ,5 Hz, 5~i H)p 83 16 (1H 5 t 3 J = 7.3 Hz 5 4 1 ~H) p 8 3 78 < IH5 d. 8,6 Hz, 6* -H >5 9,3 8 (1H, O 3 3 : = 83'tí Hz, I O ’ -H) p 11? 20 ( 1H, S 3 NH) ρ m/z 272 (M+) - □sí compostos seg ui n tes foram prepa rados pel 0 íTíSSíRO método ger al (Método G>, ti pif içado pel Lo E xempl 0 62 an terior « EX EMfLO 63 7— Cloro- 2.4-di Ο X G nu ‘T (3™pirid: LI)- 1 0 “í i, a a-, w vJ .,4-tef r S’ h idroqui- no i ina p. f» > 340*0 (a pa rfcir de DHF /H20) (Encontrada 0 c. 61, 23 5 H» 3 33 ρ N ;» 1 & 3 2 C14 H-, C1 Μ,-,Ο.-η, "7 sL . 0 3 €? 5H,0 necess •ita de 8 C = 61, 46 § H» “V* '·-* 3 35 p N. 10 3 24 %) 5 S. ,, (TiMSO-d,·) ri à 7 3 21 (IH3 dd 3 3 ~ 8?5 e 1,9 Hz 3 6- H) P (1H, s» 8 -H) t| / ,42 - 7. = 46 (1H, m, 5' - Η) ρ 7, 9("j — 8,48 <1H, m 3 5-H, 6 *~H)p 8» 4*8 (1H 3 s 3 1 Γ--Η ) 3 S» Sò (1H 3 2 ' ~H) ρ 11, o2 (1H 3 15 3 MH) ρ m/z 2 72 (M+ ) .
EXEMPLO 64 ?—Cloro-2,4—d 1 oxo—3— (4—piridi 1 )-í ,2,3 4 t e tra—hidrgqlii- ηα1ina 7 - '3c u p.f. > 333°C (a oartir de DMF/H^O) 5 §.. (DMSO—d, ) ' £. ' H 6 CIH, dd, J = 8,5 e 1,9 Hz, 6-H ϊ § /,23 CIH, tí, 8-H) ? /,9v ( 1H, i 3 = 8,5 Hz, 5“H)? 8,44 C2H, d, J = 6,9 Hz, \> ‘ -H, 6'- •H) 5 8,95 <2! dg U “ Ò g 9 Hz, 3 *-H, 5’~H 3 ? 13 ,76 (1H, NH)? m/z 272 Cm (Encontrada § m/z 272,01 3Í9; -14H9C nec S55 ita de 272,3352). EXEMPLO 65
lJ 7-Clor .4—dioxo-3~(2—benzofuranil >~1 ,4-tetra-hi~ droquinolina
Soc b Chi m. Fr.., 1962, 86 — 93) ,. [rafe na forma de sólido cristali-
Este composto foi preparado da mesma maneira como decrito no Exemplo 62, à excepçSo de usar ácido ben20fu.ra.ni 1-2--acético (Bisagni et ai, Buli. Soe» Chim. Fr.., para originar o composta em epígrafe na forma de no branco, p.f. 342°C? (Encontradas C. 65,67; H. 2,96; M„ 4,96; N. 4,395 Ci7Hip.CINQ-, necessita de; C. 65,53? H. 3,23? N. 4,49 X); •5' C tiDMSO) 11,75 (1H, s, NH) ? 11,33 CIH, s largo, OH); 7,99 CiH, d, 3 ” 8,7 Hz, H-5); 7/,67 (1H, d, 3 - 8,3 Hz, benzofurs.no H-6) ? 3 = 8,3 Hz, benzofursno H-5>? 7,29 <5H, m, H-6, H-8,
W benzofurano H-3, H-4, H-E X EMH..0 66
,/* íFT
'1 *7 í *í / h.‘l ’ % l --J i 1 K ΙΊ / B 7~Ci oro-“24~diOKO~3· benzof uran i 1) 1 „ 2.3 , 4—tet ra-hi- droquinolina
Este composto foi preparado d mesma maneira como 83
descrito no Exemplo 62, à excepção de usar áçidoj,·.,;benzofuranil~3-- acético CChaiterjea et a 1, 3, Indian Chem» Bqc . 5 Ί 980, 633 636) 9 P -S. Y~ cl originar o compostc í em epígrafe na forma de um sólido cristalino branco, p. f, 290*C decomposição lentap (Encontrada? C- Lfi crcr „ 0*f 5 U--J 5 H. 3,30^ N. 4,49» Ca X .-.H,ç£ 1 NO., = ©,5H„U necessita de? U» 64,55;; H. : 3,355 N. 4, 43 %), S (djj. DMSO) 11,6 <1H, s, MH) 5 i!0,58 (1H, s largo9 OH)? 8,1 <1H, 8,7 Hz, H-5)s 7,62 (1H, d, ;» benzo furaria H-2) = /',9o <1H, d, 3 = 3 ~ 7,4 Hz, benzofurano H-4); 7,34 (2H, m, H-S, benzofurana H-6) H-5) ; m/z <EI + ) 311 (M+). EXEMPLO 67 “7 97 {2H, (8, H~é o. benzoTurano ,4-te- 7-CIorQ—5,4~dioxo--3"~< E3-metil 3--2--furanil )-l tra-hidroquinolina A uma solução de 3-metil-furonoato de metilo (í© g ρ 67%6 mmol) em tetra-hidrofurano seco (2Θ0 ml) sob uma atmosfera de azoto aos ©°C;i foi adicionado hidreto de alumínio e lítio ί'ΙΦΙ ml de uma solução 1 M em THF, 1©i mmol) gota a gota durante 3Θ minutos, A mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 h, e foi arrefecida à temperatura ambiente- A esta solução foi adicionado metanol (7Θ ml) gota a gota* seguido por água (3.,83 ml), NaQH a 15 % (3,83 mlí, e água (3,83 ml). A mistura foi filtrada através de ceiite e o solvente foi remoivido sob pressão reduzida para originar o produto (5,43 g) na forma de um 6-leo amarelo claro- A uma solução deste composto <4,5 g? 4© mmol) em diclorometano seco Í2©0 ml) sob uma atmosfera de azoto foi adicionado diéxido de manganésio (13,98 g ;i 160 mmol)» A mistura foi aquecida ao refluxo durante i hora e asais dióxido de manganésio <13,98 qs ΙάΦ mmol) foi adicionado, e a mistura aquecida durante mais umas duas horas- A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada através de ceiite, A mistura foi lavada com hidrogeno-carbonato 84
U Ο de sódio saturada <150 ml), cloreto de sódio sartujçedo i15& ml), seco sobre MgSQ^, filtrada s o solvente foi removido sob pressão reduzida para originar o produto í3,35 g) na forma de um óleo amarelo claro» A uma solução de carbonato de sódio (12,9 g? 122 ffíii-o 1) , e de cianeto de potássio (3,97 gf 61 mtnol), em água (15© ml) foi adicionado em sucessão rápida ao composto de adição de bissulfureto de glioxal (12,12 95 42,6 mmol>, ao produto anterior <3,45 qj 3Θ» 5 mmol), a 1,4-uioxano <7 ml), e água C 56 ml)» A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois foi acidificada a pH = 2 com H_sSO. c» A mistura foi agitada durante mais uma hora, depois foi extractada com clorofórmio (3 κ 1©© ml) e os orgânicos combinados foram extractados com MaOH IN <2©© ml). 0 IMaOH aquoso foi lavado com clorofórmio (15© ml), depois foi acidificado com HC1 c», e extractado com clorofórmio (3 x 1ΘΘ ml), seco sobre MgSO^, filtrado e o solvente foi removido sob pressão reduzida para originar ácida 3-metil-2— ~furanacético (2,45 a) na forma de um sólido castanho, 0 composto em epígrafe foi preparado da mesma forma como descrito no Exemplo 62, à excepção de usar ácido 3-metil—2--furanacético para originar o produto final na forma de um sólido cristalino branco, P- f a 265°C de 6© , 5Θ ? H. 3,46 ? N. 4, 93, C14H ó© q 60 5 H. 3,70? N. ι-í :: ©4 %) ? 6' (d Í1H, s lar go, OH)? ^ 3 Oáà Ov3 < 1H, d, = 1,8 Hz, furano H 1-5) ? * ,31 (1H, dd 3 -J = 8, 6 e 2, fc* Hz, è) ? 6,4€‘ 1,87 (314, s, ) ? m/z (EI } 2/ is, H-5); 7,61 <1H, d, J 2,© Hz, H-8)5 7,21 (1H, 1,8 Hz, furano H-4) :«+)
7"ϋ1θΓθ~2,;4~αΐοκο~5~!· 5-ί 2-metil )furanil )-1 „2 ,,3,4-tetra-•hidroquino I ina
Este composto foi preparada da mesma maneira como desritc no Exemplo 62, à excepçSo de usar o ácido 2-meti.lfuranil-acético (Heterocycles 23 3 549 1985) para originar o composto em epígrafe na forma, de um sélido cristalino § p.f. 259°C decomposição (a partir ds DiÍF/H._.0) s ò'H (DilSO-tí^> 2, 12 (3H, s, CH.T) % ò,41 < ;iH5 d? 3 ~ 1,8 Hz 5 4”furanil~H) s 7,16 (1H, dd, J
Hz, 6-44)5 /5 3@ C1H. D , d 1 H: 8,5 Hs e 159 H>5 7,53 <1H, ds J = 1,8 Hz, 5-furanil-H) j 7,89 (1H, d, 3 = 8,5 Hz, 5-H)r, 10,15 (ÍH, s largo, 3—H)5 11,47 (1H, s, NH).
Lu
EXEMPLO 7-i;lorQ-2,4--dxoKO-3--<2-<4-isopropil )furanil )-í ,2,3,4-• te tra-hidroouiηo1ina 4 -1 s- ο ρ r o p i 1 - 2 - f u r a 1 d é i d o (Bilman et al , JACS, 1935, 57 ias incolores 51 p N. 4,64 N. 4,58 %); CIH, st) ϊ 6,9 H, d , J = z, (1H, s largo) 9Θ6) foi convertido ao ácido 4-isaprapil-furan-acético sob as condições de Sreen et al, (Aust = 3» Chsífu , 1973, 26, 2221), Reacção ds ácido 4-isapropil-furan~2-acético com 2-amino-4-cloro-benzoato de metilo sob as condiçSes descritas no Exemplo 62 originou o composto em epígrafe na forma de agulhas incolores, p.f. 285 °C dec,;· (Encontradas 0= 62,71 ρ H. 4,51 ρ N. 4,64 = C16H = ^jCINQ = 0 , ÍH,, ,0 nec: ess ita des C n Ui. « 1 (dA~ DMSO, 360 HHz j 1,2- 0 ( 6H, d. 3 -2 x-, ’ (1H, 3) 5 7 *L -7.· (1H ' 5 dd , 3 - P ~7 w ij .· 3 2,0 H: Hz) ^ / , 4 / tlH, s) 1 7,9 3 ( 1H, d. 3 = 8,7 IB/Z (EI) 3 03 ( A. M ) , £c 86
Ácido 3—carboxi—4~metil~furan—2—acético (13 g) foi dissolvido em 1,2-diclcrometano < í 5© ml) com cloreto de acetilo (20 ml) e foi aquecido sob refluxo durante 14 h« Depois de arrefecimento e evapc?rizaç8o, o resíduo foi recristalizado a partir da éter de distilo e recolhido por fi1tração para originar um sólido C? g), S íCDC1 , 36© MHz) 2,24 (3H, s) s 4.,€>7 (2H, s)p
(1H
Este foi dissolvido em etanol (100 ml) e aquecido sob refluxo duranrs depois foi concentrado in vácuo parai
or iginar um só lido -brane O (9 ,4 g); !*! CDC1 -j X 5 17 (3H, t , J = 7,1 Hz ); 2,07 (3H, s) i 4,0 { ou. j>i t 5 \ u dL /3 ^ ? 08 (2H, q? J = 7,1 Hz > s 7 , 45 (1 H 5 s > i X ·£- ts W CÍH , s I a Γ go> Uma por ção de 4 g deste mono és ter f 0 d disso 1 vido em quino! i na. * ~j* ! O 0 m 1) com óx ido cuprouso (0,5 g} Q aquecido aos 2 00 ° C dura n te 30 mmu tos r. De poi -1 U 0 5 Γ Γ* 0 fecimen i-O if â mistura f~ ^ ccional fo •t f i 1 trada e di 1 ui d a C om dic 1aromet ano α 00 m1>, depois 1 íS V & G 3. c Dífí 5r ido c lor I d r i CD d -i 1 4· X úido (2 x 5© m 1 ) „ A camada orgân ica foi SBC a <N a2tíU4 > , f i 3. t rad tó concen trada sob va ,cu.o par a ori gin a r um ó 1 eo am areio (2 ? -* g) i o 1,25 (3 H, t, J = / , 1 Hz) j 1,99 í 3H, S) ?! •y :,ói i 2H, s \ 8 4,1 £i (2 H »? q 5 <3 - 7,1 H 7 1 » *· * *J partir* de petró1eo 60 acético na forma de ·' H ‘~s 3 / í ou ·. x-s x ç;; \ a /L 3 » / j kj · ,11 6,íí8 (1H| s) 5 7,11 (iH5 s) . Uma porção da 2,1 g do óleo amarelo foi dissolvido em metanol aquoso a 5® % \5Θ ml) com hidróxido de sódio (1 g) e agitada à temperatura ambiente durante 2 h» Depois de remoção dos solventes ín vácuo o resíduo foi dissolvido em água. (50 ml) e lavado com éter de distilo <2 x 30 ml >A camada aquosa foi acidificada a pH 2 com HC1 diluído e extracatda com éter de dietilo (2 x 50 ml), seco í Na.-.SO^), filtrada, e concentra— da In vácuo. 0 resíduo foi recristalizado -80 para originar ácido 4—metil-furan-I sólido incolor (1,3 g), é‘ CDC 1 -,· 1,99 Í3H, s) s) t 1H, s) ; 7 ? Í3 CÍH3 s)« ReauçSo do áuido 4—sTietzl—furar?—2—a>_sLií_o - Λ (Λ \ com 2-amin.O'-4-c I orobenzoa to de meti Io sob as eondxçoes descritas no Exemplo 62 originou o composto em epígrafe na forma de agulhas incolores p.f 2 / Ò d 0C u (d/- 6 -DM80, 36© M Hz) 2,©5 <3H, s)s 6,68 UH, s); 7,23 Í1H, dd5 3 s= 8,6 e 2,ê Hz >; nr*t * 5 31 UH, d, 3 = 2,0 Hz); 7,48 Í1H, s); 7,83 < 1H, d, •J = 8,6 Hz) „ *i p 1, ό'ΐ \ 1 ri, s 1srgo)» EXEMPLO 71 .4-diQXD~3-C2-C5~íeniiIfuranil>-í,2,3,4-tetra- -hidroquinolina 5—Fenil-2-furaldéido (Kaltenbrrann et al J.
Med acetxco 7*7*7'%
Chem», 1968, 902) foi convertido a ácido 5-feni 1 fu.rarr sob condições de Breen et al , (ftust.. J» Chem» ? 1973, 26,, ζζζi i s ReacçSo do ácido S-fenil-furao-S-acética com 2-amino-4-cloroben-zoato sob condiçõxes descritas no Exemplo 62 originou o composto em epígrafe na forma, de agulhas incolores p.f» > 3©© °Cs (Encontrada s C„ 66,69 5 H» 3,56? 4,©8; C, r..H, .-,01 NO., necessita de C» i V i2 66j56*ξ H3,7'õ?, N» 4,68 %} % 8 (d,-DMSD, 366* M6Hz> 7 ,©6 C2H, s) s ‘ ‘ ’ ' O ’ * * 7,24 - 7,46 (5H, m>; 7S76 (2H, d, d = 7,4 Hz); 8,6© C1H, d, J = 8,7 Hz); í©,8© C1H, s largo); 11,66 CiH, s largo); m/z ÍEI) 337 ·+· ÍM Ϊ. IXElirLO 72 3,4—tetra— 7-CIoro~2,4—d ioxo-3- (v~ (5-meti 1)tienil) —i -hidroouinolina to no
Este composto foi Exempla 6©, a. excepção preparadc de usar ’ d a. mesma o ácido 5· forma como descri— me t i 1 -1 ϊ επ i 1 ac é t i - co para originar o composto em epígrafe na forma de u.m sólido cristalinos p.f 285° C decomposição lenta» íMeOH, DM8, R-JJ)
-X opi »·> (En con tr adas CL 57 ;i 68 5 H s 3 5/I5 M. 4, : 58; C H 14 1 .Π1 y NO.-.S .7 ·£· neces si •f* -4 úss C« Γ) 7 j 64 j H. 3,46; ϊ N. 4?8Θ %) s o'H (DMSO- d". ) to 46 (3H, L· 5 Cf-L, > ? 78 (1H, d. J = 3,7 H 4 —ti en i1—H ) | 7,2 4 < 1H 5 dd, J = 8 ετ ,5 Hz e 1 , ? He , 6~ H) 5 /,33 C1H j d 3 ij 5¾ i, * 9 H z, 8-H i) ? 7,84 (1H, d n 5 7 He , 3-tienil -H) 5 8 , €?4 cíh5 d g ϋ = pt 5 Mf 3 w Π £. *1 5~ •H) ? li,15 it H, s 1 argo, 3—H) ? 1 1 i X 5 72 c LH, s, NH) § «R /z 29'”· (M-i-1 ) a
EXEMPLO
• (o—Benzϊ1>tien iI ΪΓΟ-
-QlOKO” I 4—tetra- hxd roqu ino 1 ina
Este composto foi preparado da mesma maneira como descrita na Exempla 6Θ, â excepção de usar o ácido 5-benEil-tienilacético para originar o compsoto em epígrafe na forma de um sólida cristalina branca? p«f. 195°C decomposição lenta (DríF, H,0) (Encantr adas C» 63 ,48; Ha 3 ,56 5 M. , 7 / ? 20 14cino2s. Φ,9Η to° necessi ta de s c. Ò‘m’ g B 6 | Ha 4,0 0 S M a ; -e? 72 %> (DM80-dt) Q 4, 14 (2H s s5 CH.-,) 5 6 , 86 í 1H, d 5 J = 3,8 He, .3 —tien il-H >, 7,19 - T % ? 34 < 7H, m, 8-H, 5-H, Ar > 5 7 , B9 CÍH, d, >J = .Jlt ,8 He , 4- tienil-H) 5 8, 04 <1H, d. J = 8 ,5 H Z rt 5-H 11 ,24 (iH, s : la rga, 3—H > ? 11,74 ( 1H, q NH) 5 m/s 368 (11+1) EXEMPLO 74
5— (3—Ben:-: o tien i 1) —7—c loro-2 „ 4-d io-κο-1 -4—tetra—hi— d roa u i η o 1 i n a A uma solução m<no 1) e de ben zotien i 1 — tetra—hidrofuraηo seco hexametildisilasitia de mmol) e a reacção foi
Hg 4-clo roan t ran i1a to de meti Id C1 g? 5,4 2-acetata de metilo (1,3 π * *=í Qâ y « w g Í i mmo 1) em ( D0 ml) foi adicionado â Lí SQ 1ução de patássia em to1ueno (0,5 f!, 26 ml ? 12,5 agitada d urante 2 h. Met anol (15 1 ml ϊ foi adicionado e o solvente foi evaporado, 0 resíduo foi 'dividido s 0 *- 1 entre hidróxido ds sódio aquoso (1M, 4@ ml) e éter de distilo (40 ml),, e a camada aquosa foi acidificada com acido clorídrico (5 M>= 0 precipitado resultante foi recolhido e recristalizado a partir de dimet.ilformamida/água para originar o composto em epígrafe na forma de um sólido brancoi. p = f 3Ξ0°C decomposição lenta ( a partir de DnF/H._tO) (Encontradas C. óí,95§ H„ 2,8ójs N = 4 = : 08; i C, „ ...C1NQ l/i "<t ,-,S „ i. 0,1H o° nscsssi ta d s c. 61 * ? -4 w 5 H» O 3 12 5 N» 4. ,25 %) 6Ή (DMSO -d, S5 ) 7 (1Η, dd , J zz 8,5 Hz s 1 ,9 H i z, 6 -H > 5 7 *V Λ - 7,,41 <4H, m, O_14 0 π , Ar - 3 ? ,87 i 1H, s, 2 —ti 9Π11 - H>; 7, 94 u H, d s -r 15 V? = 8,5 Hz, 7 -ti eni 1 ~H > | 8,0 1 ( íl H, d , J — 0 ‘«J 3 5 H z , 5- •H) 3 10 :„Λ 5 * (. 1H 5 s largo, 3- H> ? 11, 59 C 1H, ™ 3 NH ) ? m / 7 3 ‘2P: CM*! )
Preparação de comprimidos
Comprimidos contendo I, θ p 2,€ίρ 25, Θρ 26,Cn 50,0 e 100,0 mg, respectivamente dos compostos seguintes são preparados como i 1 us t r ad o s. seo u. i r s 3-iCic1opropanocarboni1)-7-c1oro-2, 4-dioxo-1,2 , 3 ,4-te-tra-hidroquino1ina -Meti 1 furani 1 3 > · -cloro- 4—d ioxo—í ,! tra-hidroquinolina (1e2,3,4—tetra—hidroauinolino)car- 7—C1oro-2,4—di dko-boxilato de Metilo 7-C1uro—25 4—dioxo—3—(1,2 , 3,4—tetra—hidroquino1ino)car-boxilato de (E)-(3-Metoxifenil)prop—2—enilo 7-C 1 or o-2 , 4-d i ox o~3~ C 3- p i r id i 1) -1,2 , 3,4- te t ra- hid roqu.: noIina
Quantidade - mq u TO ACTIVO *_· O ÍT) L. 3i— íZX V’Q 1 »0 2 η Θ 25,0 Celu1ose mierocrista1ina 49,25 48,75 37,25 Amido de milho alimentar mod i f içado 49,25 48,75 "Ç7 *—* / tf -έ- lj Estearato de magnésio 0,50 0,50 0,5 0 QUADRO PARA DOSES CONTENDO DESDE 26 ~ - 1MB DE C0MP08- Quantidade - mg Composto activo 26,0 50,0 100,0 Ce1u1ose microcristalina 52,0 1©0 ? 0 20Θ , Φ Amido de milho alimentar modificado f»t .8 4,25 8,5 Estearato de magnésio 0,39 0,75 1,5
Todo o cotftposto activo, a celulose, e uma porção de amido de milho são misturados e granulados a uma pasta de amido de milho a i€s %» 0 granulado resultante foi peneirado, seco e misturado com α restante do amido de milho e do estearato de magnésio» A granulação resultante é depois pressionada em comprimidos que contãm ί,θ mg5 2,0 mgs 25,0 mgs 50,0 mg e mg do ingrediente activo oor comprimido»
J

Claims (1)

  1. υ lâ„ - Processo para a preparação de um composto de fórmula (IA) ou de um seu. sal farmaceuticsmente aceitável ou de uma sua pró-droga.? útil para a manufactura de um medicamento para o tratamento s/ou prevenção de condições que necessitam de administração de um antagonista não competitivo selectivo de receptorss de NMDAs ou para a manufactura de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de condições que necessitam da administração de um antagonista de receptores de AMPAí J
    em que R“ é um grupo com fórmula parcial (i) ou (ii)s í i > í ϋ) (ru-~4 :p > —y " n LI -CH=C em que -COR6, U e 6 u -CO.-jR
    •sdependentemente representam '.cíiíâhOi, carboxi. -co.br’ -CONHOH ou -CONHWÍ-L, n e zaro du j. s J T r«prsí»enta cisne, csrboxx -CONHNH,-, ou um grupo de fórmula cOFí -CluR" -C0. SR‘ u
    em que d circulo a tracejado representa duas ligações adjacentes em qualquer uma das posições do anel de cin duplas não co membros", B representa uma ligação ou um grupo carbonilo <C-0)? íai , Λ 5 Y e Z independentemente representam oxigénio, sn 5 ;of ref azoto ou carbono, com a condição de que não mai 5 du que um de W, X, Y e Z representa oxigénio ou enxofre, pelo menos um de W ,, X Y e Z re presenta carbono e pelo menos ura de W „ y γ e Z é outro do que carbono? um de E, F e B representa azoto ou. carbono e o restante representa carbono? \ *7 A , A14· e A'“‘ representam um. dois não excedendo o número máximo permitido ou tios la s substi tu i n tes disposição dos O U
    Ç7\ heteroátomos no anel de cinco ou de seis membros, , cujos substi-tuintes são irtdependentemente seleccionados a partir do hidrogénio.. hidrocarboneto, halogéneo, ciano, trifluorometilo, azoto, b -0R“, -SRa? SORa, -SO^R®, -SO^NRaRb, -NR®Rb, -NRí:1CQR~ 5 ~NR“CO„R -CQRa“CO?R“ ou. ™CONRaR^p ou e A*" ou e A’-' em conjunto representam o resíduo de um anel heteroaromático ou aromático § .,a ,a. O ã g R-j R'~, R' e R independentemente representam hidrogénio, hidrocarboneto, halogéneo, ciano, trifXuorometilo} azoto. .r|Dd Wi \ 3 o-.a 3 SOR®, -SO^Ra5 -SO^NRaRb3 -NR H , -NR®CORb, -NR®C0oRD3 COR®, -nn_F . *5. ou ~CONRaRb ç ou R*" o R^j R°' e R * e R 4 e K em conjunto representam o resíduo de um anel aromático ou heteroaromático? R“ representa hidrocarboneto^ e r-,a _,b R e R independentemente representam Hidrogénio ou hidrocarboneto? caractsrizado por compreender s (A) a ciclisaçSo redutora ds um composto de fórmula (III)
    .4 Q- em que R1 s RJ_, R--'s R‘ e K'~' são como anteriormente definidos representa uma porção carboííilato reactiva: ou 1 1 com <C> a rsacção de um composto de fórmula Q^-CH^-R^ um composto de fórmula < VII);
    υ (D) se desejado,, a conversão da um composto de fórmula <IA> inicialmente obtido num outro composto de fórmula <IA) usando métodos conhecidos per se = vã« — Processo de acordo com a reivindicação 1? carac— terizado por se preparar um composto de fórmula <IB> ou um seu sal ou uma sua pró—d roas s
    <CH=CH) ϋ -CH=C o em que u
    ' · ^ (1 í C i x) -COR6, · U ~CO._R e V independentemente representam -C0.SR6, -CQNHOH ou -CONHNH,; ciarso. UtíFt)tJ;-·· *L· ~ n é zero ou 1; -CONHNH T ou representa cisno, carboxi, -COR1"', um grupo de fórmula r.ò -C0.SR6,
    em que d circulo a tracejado representa duas ligações duplas nso adjacentes em qualquer uma das posições do anel de cinco membros; B representa uma 1igaçao ou um grupo carbonilo (C-0)s W, X, Y e Z independentemente representam oxigénio,, enxofre, azoto ou carbono, com a condição de que nSo mais do que um de W, X, Y e Z representa, oxigénio ou enxofre, pelo menos um
    é outro do que carbono?. um ds E? F e B representa azoto ou carbono e o restante representa carbono% A% A^ s A'~‘ representa um, dois ou tr’ês substituintes não excedendo o número máximo permitido pela disposição dos hefteroétomos no anel de cinco ou seis membros, cujos substituin-tes são independentemente ssleccionados a. partir de hidrogénio, hidrocarboneto, halogéneo, cisne, trifluorometilo, azoto, --OR3, -NRaRfa, -NRaCORb, -NR3CO,_,RD, a b*" IO 2 A ^ •CONR-R % ou A” e h ou A e A' em conjunto -SO._,NRaF;fa SR3, SOR3, COR3, —CO.-jR -SQ_Fr representam o resíduo de um anel heteroaromético ou aromáticos , R ' e Fi independsntemente representam hidrogénio, hidrocarboneto, halogéneo, ciano, trif luorometilo., azoto, -0Ra, —SR3, SOR3, -SO.-jR3, -S0oNRaRb, -NRaRb, -NRaCQRb, -NRaCO^Rb, K“ R·-’ -COR3, -CO_R3 ou -CONRaRb; ou R2 e FC 4 4 5“ ** “ R e R κ e κ e h e κ em conjunto representam o resíduo ds um anel aromático ou heteroaro-máticos 6 R representa hidrocarbonetoq e R'"' e R° independentemente representam hidrogénio ou hidrocarboneto:; com a condição de que; -1E ; J. f t 1 r? | ia; quando dois dos substituintes de R 'c~ a R repre— sentarem hidrogénio e os outros dois substituintes de Ra F;1" independentemente representarem hidrogénio, alquilo C, 0, haloqé- neo, alcoxi C 1-F5* :iano, haloalquilo C- rarboxi OU. 8
    a 1 cοχicarboni 1 d C„ .. então R11 não representa/'um í®rmpo benzoilo apcionalmente mono, di ou tri-substixuido por alquilo g» halogéneo, alcoxi C-s-, nitro, ciano5 haloalquilo ο1-_^5 carboxi ou alcoxicarbonilo Λ.~***Τ (b) quando Ri2 a RlS independentemente representarem hidrogéniom alquilo C1_g5 alcoxi Cj_«-s bensiloxi, alcoxicaroonilo C-, ,·, nitro ou halogéneo, então R^ não representa acetilos; \ JU w hidrogénio ou nãa repre— íc>. quando um de R12 a RXJ representar metoxi e o restante representar hidrogénio, então senta -CONHNH^ ou -CORem que R'~ é alquila ^2-9* (d) quando dois sentarem hidrogénio e os halogéneo, alquilo Cj_^, em conjunto representarem ciano, carboxi ou -CO^R0, 2 ou alcinilo , _12 „15 dos substituíntes de R a rt repre-outros dois representarem hidrogénio, alcoKi Ci Λ? nitro ou trifluorometilo ou metilenodioxi, então R‘4 não representa em que é alquilo Cj alcenilo C_j_^ <e> quando dois dos substituintes de R ljC _ R.,12 repre- a R15 sentarem hidrogénio, um terceiro substituirite de R representar um grupo cicloalcenilo ou cicloalquilo opcional- mente substituído ou adamantilo, e o restante substituinte de R “ alquilo inferior 16 carboxi ou -COR , GU em 15 a R“ representar hidrogénio, halogéneo, j j alcoxi inferior, então R1 não representa 16 qu.e R é um grupo hidroxilo eterifiçados •f ·*ρ 4 3S* Cf) quando R a R1 cada um representar hidrogénio e 1 i R for um grupo com parte de fórmula Cii) como anteríormente definido, então U e V não são simultaneamente carboxi, e U não é carboxi ou etoxicarbonilo quando V for cianoj e 15 kg} quando K R oíl cada uns representar então R “ não representa 2-piridiIo., 3"-piridilos 2-bensotiazolilo insubstituídos» hidrogénio» —furiio ou 7M, Procu acordo com a reivindicação carac- terizado por pela fórmula se preparar um composto de um composto ÍIIA>5 e seus sais ou suas pró-drogass representado
    vj
    (1 U) em qu.í 21 ' R representa —COR ou —CU„R Zb Fr ndependentemente· representam hidrogé- nio? halogéneo» ciano carboxis alquilo C. , ,, X Q com a condição de que de hidrogénio^ e ? tr i f1uorometi1o 5 alquiltio Ci , pelo menos um de R nitro ou alcp ~v~t ***** ? R 3 hidroxi» amino, Μic a rbon iIo C„ , „ _2Λ e K " é di'Perante R’’& representa cicloalquilo C_ ar i -·$*·-* / ' 1-alquilo (t, ,}5 X o aril-a Icenilo (C-,,), aril-alcinilo A. O * ^ ^2-6^5 heteroari1-alquilo ÍCl-ó) ou heteroaril-alcenilo (C0_^)5 podendo qualquer um deles estar Qpciona1mente substituído. 100 —4â.
    Processa de acorda com a reivindicaç&o' 2, carac- terizado por se preparar um composto (ϊIB)? e seus sais e suas pró-drogass representado pela fórmula u 1 1
    1 2 IH (MB) em que W representa oxigénio, enxofre ou N-A ,.11 r“I £? t12 independen temen te representam hidrogénio5 halogèneo, ciano, trifluorometilo, azoto, hidroxi, amino, carbo-kí;i alquilo C , ? alcenilo C, 1 & ' x C-, cicloalauil <C-, _>alauílo II .4. -a· .Icinilo crj_£s cicloalquilo arilo, aril-alquilo ui ,-i —a * tio Ct_ L 3 alceniltio Ccw3 ” ) Am %«·Γ ou alcax icarbonilo Gi-, 5 ou h‘“ s h“ em conjunta representam o resíduo de um anel heteroaro-mético ou. aromático opcionalmente substituído § A 13 -epresenta hidrogénio, alquilo C ou aril-alquilo U, B representa uma ligação ou um grupo carbonilo (0=0); e ti
    ·> -1 R'"‘“ s R‘~ iπdependentemente representam hidrogé nio, halogéneo, ciano, tni fluoromet.il o, azoto, hidrdxi, amino, carboxie alquilo 0. , „ alcoxi C., alquiltio C, , ou alconicar·-- 1 ' I —a · 1 —ò bonilo C._,_i5 com a condição de que pelo menos um de R~'"’ © K‘ seja diferente de hidrogénio»
    5â= - Processo de acordo com a reivindicação 2, terirado por se preparar um composto representado pela (IIC), e seus sais e suas prá-drogass carac-fórmula J J
    em que .*· i vj fluoro-alcoxi i 1 o ou Α*"~ representa hidrogénio, halogéneo* c xa.no, tri meti Xo 5 nitra? hidroxi* araino, carboxi,, alquilo C, ? í D alquiltio C.j_£S alquilcarbonilo C^_^s arilcarbon alcoxicarbonila C,-. , 5 B representa uma 1 IQciÇáo ou um grupo carbonilo CC-Q)? e R 42 .,44 R‘ independentemente representam hidrogé ? hidroxi, aminOj ou alcoxicar-1~0 Λ O um de R , R” e nio ,i halogéneo, cia no, fcrif luorometilo? azoto carbQKij alquilo ' C1 _A? alcoxi C1 A5 alquiltio C bonilo C^_,5 com a condição de que pelo menos 44 ^ °' R seja diferente de hidrogénio» ter is .do áã, - Processo de acordo com a reivindicação 2? carac— por se preparar um composto seleccionado a partir des te tra-h i d roqu in o1i- ó-bensi 1 ox icarbon i 1-7---C1 oro-2 5 4-d ioxo--· i ? na? / “c 1 oro-2 4™d í oxo-quinaiina5 < 2-fen i1etox i > c a r bon i1-1? 2 * 3,4-te t ra—hi d ro- 1 -X χ 7-c1ora-2 5 4-d ioxa-3-<: quinaiina§ r en i 1 p rapo x i) c a r ban i 1 ~ 1 ;5 2»3 5 4- t:e t r a- h id ro- /~cloro-2,4-díoxo-3-tra-hidroquino1ina ? (3-hidroxifeni1) etoxi 3carboni 1 -í 125 34-te O /-cIoro-2 4-dioxa~3-C3-C4-hidroKif eni 1) propoxi 3carbani1-1 ,2s3s4--tstra—hidroquinolinaρ /'-cl oro~2 5 4-dioxo-3-iC2~ C 2-hidroxifeniI) etoxi Jcarboni1-1,2«3? 4-te-tra-hidroquinolinaj «J /—o 1 oro-3-c iclopropilmetox icarboni 1 -2 f 4-dioxo-1 f 2 9 3 s 4~tet ra—h±-draquinolinaj /-c1oro-2,4-dioxo-3~C2-í 4-hidroxifeni1)etoxi jcarboni1-1,2,ó*4-te-tra-hidroquinolina s 7-cloro-2 5 4-dioxo--hidroquinalina; >; 3- h i d r ox i f en i 1 me t d x i > c a r bon i 1 -1,2«3«4-1 e t r a- 7~c 1 oro-2 5 4-d ioxo-droquinolina? •3- í pirid—2—ilmetoxi Jcarbonil —1„2,3,4-tetra—hi- 2 p 4-d i oxo-3- C 3- (4- hid rox i f en i 1) propox i.3c ar bon i 1 -7-n i t ro-1,2 r, 3 5 4--tetra-hidroquinolinaξ 7~c 1 oro-2 r, 4-dioxo~3-í2“hidroHÍetoxi Jcarboni 1-1 ?252>?4-tetra-hidro·· quinolina| 7-c1oru-2 3 4~dioxo-3~(3-tieni1)carbon i1-1s 2 5 3 s4-tetra-hidroquino-1 ina? 3 /~c1or0-25 4-d tono 7-c 1ογο-254-dioxo-3-(2-1ieni 1)carbonil-i ,2,ã,4· linap U
    .e t r a~ h i d r oqu ino- 7-c loro-.i- {2, o-dimeti 1-3-f uri 1> carboni1-2 , 4-d ioxo- 1,2,3? 4-tetra— -hidroquinol inap 7-c1oro—2 ,4-d ioxo—3-(5—meti1— droquinolinap uril) carboni Γ-i , 2,3,4 - te t r a- h í - α 7-c1oro-2,4-d ioxo-3-12-< b-ni trobenzofuri1)carbon113-1,2,3,4—te-tra-hidroquino1inap ó-C2- i benzof uri 1 / carboni 13-7-c loro-quinaiina? 1,4-d ioxo-1,2,3,4-tetra-hidro- ,4-dioxo-1,2,3,4-tetra- >—L2— í benzo C b3 tieni 1) car bon i 13 -7-c 1 o r o· - hid roquinolinap hidroquinolina? 2, , 4 tetra-hx- 3— benzi1car bon i1—7—c1oro—2,4—d i ο κo—i,2,3,4—tetra 7-c1oro-2,4—dioxo-3-< 5-meti1-2-tieni1)carboni1-1 droquinclina§ 7-c1oro-2,4-dioKO-droquinolinap tieniDca r bon í 1 -hi — c 1 oro- d i me t i 1-3-tieniDca r bon i 1 - =4-uídkd-1,2,3,4-tetra- -hidroquinolina p \ 7—c Xoro—2 ? 4—d io>;g ~ 3—L 2— < 3—tisni I >©teni I j carboni I --.1 s 2 ? 3,, 4—tetra— -hidroquinol ina ; 3~ (5-bromo- -í- Lienil Jcarbonil- -cloro· 4-d xoxo-1,2,3,4-te t ra-hi- droquinolina. U 7-cloro-2,4-dídko-3-C l-metilpirrol-2-il )carbonil-*l ,2,3,4—tetra-—h i d r oq u i η o 1 i n a; 7-cloro-2,4-d ioxo-3- < 1-meti 1 pirrol—3-i 1) carbon ϊ I — 1„ 2 , 3 3 4—tetra-- h i d r oq u in o i in a ρ 7-cloro-2,4—dioxo—3-(1—metilindol—3~il)carbonil-l,2,3,4—tetra—hi-d roquino1inas /-c 1 oro-3-c ic 1 opropi 1 carbon 11-2,4-d lo:·-; o· lina; 4—tetra· hidroquino- 7-c1oro—2,4—d ioxo—ó-í 5—meti1 furii)-i,2,3,4-tetra-hidroquinoli- na; /-cloro-2 -aioxo- (5-etil- •Turil /· tetra—hidroquinol i- na;
    7-c 1 oro-2,4—dioxo-3-< l-meti 1 pirrol no1ina; ; 3,4-1etra-hi d roqui - 7-c 1 oro· O fl ™ p * dioxo· { furil)—i,2,3,4-tetra-hidroquinolina; {4-benzo.i 1-1 -meti 1 pir ro 1 -2-11) -7-c loro hidroquinoiina; 5 4-d 10;·;O-l o ? 5,4-tetra™
    1 õA s“(5—henzoiI-1-meti 1pi rroI-2-i1)-7-c1oro-2,4-d ioxo-1,2,3,4-te t ra- v, *_· V -hidroquinolinaj ?-e1oro-2 3 4~di oxd-3-í2-í 5~me toxi-indol-3-i1)stoxi3carbon11--1,2,3,4-te tra-hid raq u inolinag 7-c loro-2,, 4-d ioxo-3-C3- < 3~metOx i f eni 1) prop-2-ini 1 ox i jcarbon i 1--1,2,3,4-tetra-hidroquinolina% /-c loro-2, 4 - d i o x o - 3 - < 3 ~ i n d ο 1 - 3 - i 1 propoxi ) car boni 1™ 1,2,3,4-tetra-·- h i d r oq u i η α 1 i n a g 3—C2-C3,4~bisCmetoximetoxi)fenil3etoxi3carbonil—7—cloro—2,4-dio-xq-1,2,3,4~tetra-hidroquinolina; 7-c loro-24-d i oxo-3- L 4— i 3-hid rox i f en i 1) hu tox i 3 car bon i 1 -1,2, -5,4-- te t ra - h i d raq u i η o 1 i n a g 7-c ioro-2,4- dioxo-3-E3-(3-hidroxifeniDprοροκ 13carbon il—1,2,3,4--tetra-hidroquinolinag 7-c 1 oro-2,4—d ioxo-3- (2- i n d o 1 —3- i 1 e t o x i) c a. r bon i 1 --1,2,3,4- te t r a- hi -d r oq u i π o 1 i n a g 7~c loro-2,4 -d i ο x o~3- Γ. 3- <2~hid r o x i f en i 1) ρ r ο po κ i 3 c a r bon il-1,2,3,4--tetra-hidroquinolinag 3-C2-C4-(M-t-butoxicarbonilaminometi1)feni13etoxi3carbonil—7-clo-ro - 2 r, 4 -d i o xo-i ,2,3,,4 - te t ra - h i d raq u in ol ina-: /—>_ loro-2,4—d i oxo—3—12— (3—tieni 1 )etoxi 2 c a r bon i 1 — 1, v _ λ ? 4—tetra—hi· d r oq u i η o 1 i n a g
    7 ~e lara-2,4-dioxo~3-C2- í 2 droquinolinaρ
    7—cloro-2? 4—dioxo-3“E3~{3-hidroxifenil) prop-: “I s 2,3 ? 4-tstra-"hidroquinol ina ρ 7-c 1oro-2 5 4—d ioxo-3- L 3- < 3 - m e t c- x i f en -1 3 2 5 3 54-tetra-hidroquinolinaρ / l. λ oro ai s 4 dioxo· droquinol inap i niId k i1ca rbon iI- 1>prop—2—eni 1 ox i 3 carboni ÍZ~ifaniltio)etoxijcarbonil-í?2? 3 4-1etra—hi- 7-c1oro-2,4-dioxo-3-C droquinolinap fen i 1'} st i 1 tio 3 car bon i 1 -1 ; 4-tetra-ni- 7-01oro-23 4~dioxo-3-(2-indol —tetra—hidroquinolinap . 1 e t o x i > c arbon i1- 'iodtj j 4— 7-c 1 oro-2 3 4—dioxo--hidroquinolinap 2 n4-oxad iaso1-5-i1) -lEtra- 7-c1oro-2 j 4-dioKQ droquinolinaρ E2—\εtdx i c ar boni1> eteni1j 4-tetra-hi— ácido 7-c 1 oro-2 ?4~dioxcr-Ís2 cop 4-tetra-hidroquinolino-3-hidrox§mi- ácido 7-c: 1 oro-2,4-dioxo-5-iado-1 s2 ?3 ? droxâmico tetra- h i d r o quinolino- hi— hidrazida do ácido 7-cloro-2?4-dioxo-is2 ηο-3-carboxí1icop tetra-hidroquinoli- Γ- X.. 7-c1aro-2,4-díqko-3-<3-tieniI)~í,2,3,4-tetra-hidrpquinolina 5 7-cIoro-2 ? 4—dioKD-^ 3-i2-iieniI>-15 2»354-tetra-hidroquinolinas 7-cloro-24-d ioxo--" 3-i2-piridi1)-1,2,3,4-tetra-hidroquino1ina 5 7-c 1 oro—2 5 4—dioxD™-' 3—(3—piridil) —1P2P3j4—tetea—hidroqu iη01ina; 7-c 1 oro-2,4-d Ioxo-·' 3-(4-piridi i >-1s 2s3,4-tetra-hidroquinolina; 3- \2-benzofuri I) -7- -cloro-254-di0x o~l5253s4-tetra-hidroquinolina| 3~(3-ben zofuriI)-7- -•c loro-2 5 4-d i oxo-1 =,2,3,4-ietra-hidraquina 1 ina; 7-c loro-2,4~dioxo~: na; 3-(3-meti1-Ξ-f u ri1)-i,2 p 3 s 4-1e t ra-hidroquinoli 7-c 1 oro-24-d ioxo-: na; 3- í 2-met.i 1-3-f uri 1) -1 ? 2 f 3 g 4-tet ra-hidroquinol i 7-c 1 oro-24-dioxo-nolina; 3-i 4-isopropi1-2—furi1)—i ?2,3s4—tetra-hidroqui 7-c 1 oro-2 ? 4—u ioxo-: ns; 3-(4-meti1-2-furi 1>-15 2 53v4-tetra-hidroquino1i 7-c i oro-2 5 4-d ioxo-: na; 3- (5-f en i 1 -2-f uri 1) -13 2 5 3,, 4-tet ra-hidroquinol i 7-c1oro-2 f4-dioKo-lina; 3-í5-meti1-2-tieni1)-l?2,354-tetra—hidroquino-
    l.ins.5 I oro-λ' s 4-dioKo-1 s 2,3 s 4-tetra-hidroquino- 3~ {3~ ben z o C b 31 i ©n i 1) 1 ina ^ e seus sais e suas pró—drogas. 7Q, ~ Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por se preparar um composto seleccionado a partir des 7-c 1 o r o - 3 - c i an o - 2,4-d ioxo- 1,2,3,4—tetra-hidroquino i ina j 2,4—d i ο κ o- 3—e t ο κ i c a r bon i 1—6—n i t r o- i , 2, 3 , 4 -1 e t r a—h i d r oqu I η o 1 i n a.; 7-clarO”2,4“dioxo-3-rostojíicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina? 7-c 1 oro—2, 4—dioKo-3-n-propoK icarboni1-1,2 , 3 , 4-tetra-hidroquinol i-na; 6 ? 7-d in i t ro-2 s 4-d ioKD-3-etoK icar bon i 1 ·--1,2, d.«4-te tra-hidroquinol i-nas 7-cloro-2,4-dχοκο-3-etoKicarboni1-í,2,3,4—tetra-hidroquinolinas 2,4-dio;-;o-3-eto;·; icar bon i 1 ~/-ni tro-i s 2,3, 4-tetra-hidroquino 1 ina 5 7-c. 1 oro-2 ? 4-d ΐοκο-3-n-pen t i I οκ icar bon ΐ 1 -1,2,3,4-te tra~h.idroquino-linas vJ /-c 1 oro-2,, 4-d ídko-3- í 2-propen ilc a r bon i 1—1 , 2,3, 4- te t r a- h i d r o— quino1ina§ 110 7~c loro-2 j 4-dioxo-nolina s ~e tox xcaroanx i-a-xada- , 3,4- te tra~hidroqu.i- 7-c 1 ora-2 ? 4-d iaHo-5-~et.il -3-metDX icarfaoni I -1 * 2 5 3 , 4-tetra-hidroqui-nalinap 3-carboxi-7-clDro-2?4“dioxo~Í , 2 „ 3 ;i 4 -1 e t r a. - h i d r o q u i η ο I ina % e seus sais e suas pró~drogas« Si„ - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a mistura de pelo menos um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou de uma sua pró-droga com um ou mais suportes e/ou excipienles farmaceuticamente acsitáveis. Lisboa.! k"9 de Maxw de 1991
    Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.a 1200 LISBOA
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