JPH07503723A - ピペラジン及びピペリジン誘導体，並びに抗精神薬としてのこれらの使用 - Google Patents

ピペラジン及びピペリジン誘導体，並びに抗精神薬としてのこれらの使用

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JPH07503723A JP5513907A JP51390793A JPH07503723A JP H07503723 A JPH07503723 A JP H07503723A JP 5513907 A JP5513907 A JP 5513907A JP 51390793 A JP51390793 A JP 51390793A JP H07503723 A JPH07503723 A JP H07503723A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ピペラジン及びピペリジン誘導体、これらを製造するための方法、こ れらを含有する薬学的組成物、並びに治療、特に精神障害の治療におけるこれら の使用に関する。
化学的伝達物質のレセプターは、線条及び辺縁領域に局在していることが知られ ており、このようなレセプターは、レセプターの結合試験、及び該レセプターと アデニレートシクラーゼ活性との陽性のカップリングがあるかないかを基にして 、Ｄｌ及びＤ２として分類されている。Ｄルセブターの活性化は、アデニレート シクラーゼの刺激に関連づけられており、一方Ｄ２レセプターは、この酵素を直 接に刺激しないドーパミン作動性効果を媒介している（Ｋａｂａｂｉａｎ　＆　 Ｃａ１ｎｅ、　Ｎａｔｕｒｅ　１９７９．２２７．９３及びＨａｒｒｏｌｄら、 Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９８７．　３０．　１６３１参照）、Ｄ、レセプタ ーの独特な機能は、明らかになっていないが、Ｄ２レセプター拮抗作用と抗精神 活性との間に強い相関関係があると信じられている　（Ｓｅｅｍａｎ、Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ、Ｒｅｖ、１９８１．　３Ｌ２２９゜Ｓｅｅｍａｎら、Ｂｉｏｃｈｅ ｍ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９８５．　３ＡＪ１５１゜Ｃｒｅｅｓｅら、５ｃｉ ｅｎｃｅ　１９７６、　１９２　４８１　及びＬｅｙｓｅｎＤａｈｌ、Ｇｒａｍ 　ａｎｄ　Ｌｉｎｇｊａｅｒｄｅ、Ｍａｃｍｉｌｌａｎ：　Ｂａｓｉｎｇｓ　ｔ 　ｏ　ｋ　ｅ　、１９８２　；　ｐ　ｐ　３５　・５２　Ｇ　照）　。
化学伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）は中枢神経系に広く見出 され、行動の制御に関係していることが知られている。多くの異なった５−ＨＴ レセプター及びレセプターサブタイプが同定されている。Ｄ２−レセプターの遮 断に加えて、必要とされていることは、５−ＨＴ２レセプター拮抗作用も抗精神 剤において望まれることである（Ｊａｎｓｓｅｎら、　、Ｐｈａｒｍ、ａｎｄ　 Ｅｘ　ｅｒ、Ｔｈｅｒ、、１９８８．　２Ｗυ、６８５参照）。特に、中枢性ド ーパミンＤ２−レセプターの遮断は、精神分裂症の陽性の徴候（例えば、妄想及 び幻覚）を制御しうるが、５−ＨＴ、レセプターの遮断は、精神分裂症の負の徴 候（例えば、無関心及び社会的引きこもり）の改善を補助しうろことが必要とさ れる。５−ＨＴ２レセプターの遮断は、多くの公知の抗精神薬を用いた神経弛緩 性メンテナンス療法の場合に起こることが知られている錐体外路の副作用の減少 を起こすことも示唆されている。
向精神性のベンゾイソチアゾール及びベンズイソオキサゾールが、ＵＳ４９６８ ７９２、ＥＰＯ３５７１３４及びＥＰＯ１９６１３２に開示されている。更に、 抗精神性ピペリジン及びピペラジンが、ＤＥ２５０３８１６、ＥＰＯ３２９１６ ８及びＥＰＯＯ１３６１２に開示されている。
一群のピペラジン及びピペリジン誘導体は、ドーパミンＤ２レセプター及び／又 は５−ＨＴ２レセプターの強力な拮抗剤であり、従って精神障害の治療に有用で あることが見出されている。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、これらの生理学的に許容しうる塩、これらの生理 学的に許容しうる溶媒化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）　、及びこれらの生理学的に機 能的な誘導体を提供することにある。
但し、Ｙは式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基を表し、 ここで、破線を伴った直線（：＝）は、単結合若しくは二重結合を表わし； ここで、Ｒ１は、水素、ハロゲン、１以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１− ６アルキル、１以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルコキシ、ヒドロ キシ、−Ｎ　（Ｒ’）　２、ニトロ、Ｓ　（０）　、、Ｒ’　（た特表平？−５ ０３７２３（７） だし、ｎは０、ｌ若しくは２である。）、ｃ；Ｎ、ＣＯＮ　（Ｒ’）　、、ＣＯ Ｒ’、Ｃｏ、Ｒ’、ＣＯ−アリール、アジド、ベンジルオキシ、−ＮＲ’Ｎ　（ Ｒ’）　２、ＮＲ’Ｃ’Ｏ□Ｒ４、−ＮＲ’Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）　２、−ＮＲ’（Ｃ ＝Ｏ）ＣＨ（Ｎ　（Ｒ’）　２）Ｒ’及び−ＮＲ’　（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’を含有する １以上の環状置換基を表し、Ｒ２は、−ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ２−１−Ｓ−１−ＮＲ３−１−Ｎ＝Ｎ−又は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ’−を 表し； Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルコキシカルボニルを表 し； Ｒ４は、水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；Ｒ５は、−Ｎ＝Ｃ−若しくは− Ｃ＝Ｎ−を表し；Ｒ６は、水素若しくはＣ１−６アルキルを表す；Ｒ７、Ｒ８、 Ｒ９、ＲＩ　Ｇ及びＲＩ　＋は、同じでも異なっていてもよく、各々が水素、ハ ロゲン、ニトロ、１以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、１以 上のハロゲンで任意に置換されたＣ　アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ　（０）、Ｒ ’　（但しｎは０．１又は２である。）　、ｃ＝Ｎ、　ＣＯＮ　（Ｒ’）　２、 Ｃ０Ｒ４、Ｃｏ２Ｒ’、ＣＯ−アリール、アジド、ベンジルオキシ、−Ｎ　ＣＲ ’）　、、ＮＲ’Ｎ　ＣＲ’）、、−ＮＲ’Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）　２、−ＮＲ’　（ Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｎ　（Ｒ４）２）Ｒ４、−ＮＲ’　（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’ＣＯ ２Ｒ４、Ｃ１−６アルコキシーカルボニルアミノ若しくはＰｈＮ＝Ｎを表すか、 隣り合った組合せ（ｐａｉｒｗｉｓｅｃｏｍｂ　１ｎａＬ　１ｏｎ）を考慮する 場合は、Ｒ７及びＲ８、若しくはＲ８及びＲ９、若しくはＲ９及びＲＩ　Ｃ１若 しくはＲｌ　Ｇ及びＲｌ　ｌは、下式を表し；ＶはＯ若しくはＳを表し； Ｚは、Ｃ４−、アルキレンであって−Ｓ　（０）　、、−（但し、ｎはＣ１１若 しくは２である。）で任意に分断されているもの、Ｃアルケニレン、又はＣ４− ８アルキニレンを表し； Ｘは、Ｎ若しくはＣを表し； Ｗは、式（ｄ）の基を表す。
ここで、ＡはＣＲ’若しくはＮを表し、Ｂは酸素、んＲ４若しくはＳ　（０）　 、、（但し、ｎ及びＲ４は先に定義した通りであり、Ｒ１２は水素若しくはハロ ゲンを表す。　） 式（Ｉ）の化合物は、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）　、特に水和物若しく は部分的な水和物を形成し得、このような水和物も全て本発明の範囲に含まれる 。
ここで使用される基若しくは基の一部としての「アルキル」の語は、直鎖若しく は分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、プロポ−２−イル、ブ チル、ブチル−２−イル若しくは２−メチルプロボー２−イルでありうる。アル キル基は、メチル若しくはエチルが最も好ましい。
ここで使用される「アルキレン」の語は、直鎖、分岐若しくはＣ５−６環状アル キレン基、例えばブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、シクロヘキシレン、又は −（ＣＨ２）　−Ｃ３−６シクロアルキル（ＣＨ２）＋ｎ−（ここでｍ＝０〜４ ）であって、特に０３−６シクロアルキルがシクロプロピレン基であるものをい う。
ここで使用される「アリール」の語は、フェニル、ナフチル、チェニル、ピリジ ニル、フラニル又はピロリルであって、１以上のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シ アノ、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルチオ、アミノ、モノ− 及びジ−アルキルアミノ若しくはアルカノイルで任意に置換されたものをいう。
ここで使用される「アルケニレン」の語は、４から８の爽素原子を有する直鎖、 分岐若しくは環状アルケニル基、例えばブテニレン、ペンテニレン、ヘキシニレ ン等をいう。
ここで使用される「アルキニレン」の語は、４から８の欠素原子を有する直鎖若 しくは分岐アルキニル基、例えばブ升ニレン、ベンチニレン、ヘキセニレン等ヲ いう。
ここで使用される「ハロ」の語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードをいう 。
ここで使用される「生理学的に機能的な誘導体」という語は、式（Ｉ）の化合物 、又は患者に投与したときにこのような化合物又はその活性代謝物若しくは残基 を（直接又は間接に）与えることができる化合物の、任意の生理学的に許容しう るエステル又はこのようなエステルの塩を意味する。
ここで使用されるｌ　Ａｃｌは−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３部分を示す。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体、及びラセミ混合物を含めたこ れらの混合物を包含する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の全ての幾何異性体 とこれらの混合物を包含する。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩、溶媒和化合物及び誘導体であ って、式（Ｉ）において示されるＺに隣接した位置の窒素原子が、Ｎ−オキシド としてその酸化された形態であるものを提供する。
本発明は、式（Ｉ）の生理学的に許容しうる塩の形態の式（Ｉ）の化合物を包含 する。適切な塩は、特に酸付加塩であり、これには、有機及び無機酸の両方で形 成されるものが包含される。このような酸は、通常生理学的に許容しうるであろ うが、生理学的に許容し得ない酸の塩であっても問題の化合物の調製及び精製に 使用することができる。従って、好ましい塩には、塩酸、臭素酸、硫酸、クエン 酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、琥珀酸、シ ュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサゾール、メタンスルホン酸、エタンスル ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びイセチオン酸から 形成されるものが含まれる。式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離の塩の形態の適切な 化合物を適切な酸と反応することによって調製されうる。
本発明の好ましい態様に従えば、Ｙが式（ａ）の基である場合、各々の場合でニ ーが二重結合を表し；Ｒ１がＨ若しくはＣＩ、最も好ましくはＨであり；Ｒ２が −ＣＨ，−１−ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨ，ＣＨ，−１−ｓ−１−Ｎ＝Ｎ− １−ＮＲ３若しくは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−１より好ましくは−Ｎ＝Ｎ−１−ＣＨ， 、−ＣＨ２ＣＨ，−若しくは−ＣＨ。
ＣＨ２ＣＨ２−１最も好ましくは−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２ＣＨ２−を表Ｌ； 　Ｒ’が−Ｃｏ２Ｅｔ若しくはＲ１最も好ましくはＨであり；Ｒ４がＨ若しくは メチル、最も好ましくはＨである。
本発明の更に好ましい態様に従えば、Ｙが式（ｂ）の基である場合、Ｒ１は好ま しくはＨ，ＣＬ　Ｆ、Ｍｅ、ＯＨｌＯＭｅ、Ｎｏ２若しくはジーＣＩ、より好ま しくはＨ，Ｍｅ、Ｆ、Ｎｏ　若しくはＯＭｅ、最も好ましくはＲ１若しくはＮ０ ２を表し、Ｒ５は好ましくは−Ｃ＝Ｎ−である。
本発明の更に好ましい態様に従えば、Ｙが式（Ｃ）の基である場合、Ｒ６は、Ｈ もしくはＭｅ、最も好ましくはＨであり；Ｒ７は、Ｈ，ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＯＨ １ＯＭｅ若しくはＮＨＡｃ、より好ましくはＮＨ２、ＯＭｅ、ＮＨＡｃ若しくは Ｎ　ＨＭ　ｅ、最も好ましくはＮＲ２若しくはＮＨＭｅであり；Ｒ８は、Ｈ，Ｃ Ｉ、ＮＨＣＯ２ニーＢｕ、Ｂｒ若しくはＮＨ、より好ましくはＨ若しくはＢｒ、 最も好もしくはＨであり、Ｒ９は、Ｈ，ＯＭｅ、ＣＦ、、ニーＢｕ、−Ｎ＝Ｎ− Ｐｈ、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯ２ニーＢｕ、ＮＲ２若しくはＢｒ、より好ましくはＨ 若しくはＢｒ、最も好ましくはＢｒであり；　ＲＩ　ＯはＨ，Ｎｏ２、Ｂｒ若し くはＣＩ、より好ましくはＨ若しくはＢｒ、最も好ましくはＨであり；Ｒ１１は 、ＨｌＯＭ　ｅ若しくはＯＨ１より好ましくはＯＭｅ若しくはＯＨ１最も好まし くはＯＨである。
本発明の更に好ましい態様に従えば、ＶはＯ若しくはＳ、好ましくはＯであり； ＺはＣ４−６アルキレン、好ましくはＣアルキレンであり；Ｂは−Ｓ−１ＮＨ若 しくは一〇−１より好ましくは−８−若しくは一〇−１最も好ましくは−Ｓ−で あり；Ａは、ＣＨ若しくはＮ、好ましくはＮであり、Ｒ１２は、Ｈ若しくはＦ、 好ましくはＨである。
好ましい式（Ｉ）の化合物には、 ２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラ ジニル）ブチル）−１−イソインドリノン； Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン； ２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピ ペリジノ）ブチル）ベンズアミド；６−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチ アゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−６，７−シヒドロー５Ｈ −ピロロ（３，４−Ｂ）ピリジン−５，７−ジオン；Ｎ−（４−（４−（１，２ −ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２−（メ チルアミノ）ベンズアミド； Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）ベンズアミド；２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズ イソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メドキシベンズアミド；２ −アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド； ２−アミノ−Ｎ−（４−（４−ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）−１−ピペ ラジニル）ブチル）ベンズアミド；２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（６−フルオ ロ−１，２−ペンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）ベンズ アミド； 並びにこれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和化合物、特に水和物及びこれ らの生理学的に機能的な誘導体及びＮ−オキシドが含まれる。
より好ましい式（Ｉ）の化合物には、 Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メドキシベンズアミド；２ −アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド； ２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル） −１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド； ２−アミノ−Ｎ−（４−（４−ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）−１−ピペ ラジニル）ブチル）ベンズアミド；２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベ ンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジン）ブチル）ベンズアミド；並びにこ れらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和化合物、特に水和物及びこれらの生理 学的に機能的な誘導体及びＮ−オキシドが含まれる。
最も好ましいしくＩ）の化合物は、 ２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド塩酸塩並びにその溶媒和化合物及び生 理学的に機能的な誘導体である。
式（Ｉ）の化合物は薬学的活性の有利な側面を示し、多くの症状の治療に有効で ある。該化合物は、例えば抗不安作用、中枢作用性筋弛緩作用、及び抗営作用活 性を示す。これらはまた、老人性痴呆に付随した攻撃（ａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ） 　、境界人格異常、及び広域スペクトの制吐作用に関連した治療に有効でありう る。特にこれらの化合物は、精神分裂症のような精神障害の治療に有効である。
可能な抗精神活性は、マウスのアポモルフイン誘導クライミングをブロックする 化合物の能力として評価されうる（Ｏｒｇａｎ　ｅｔ　ａｌ、Ｅｕｒ、、Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ、、１９８Ｃ１Ｌ４５９、Ｉｖｅｒｓｅｎ、５ｃｉｅｎｃｅ　１９ ７５．　１８８　１０８４　及びＧｕｄｅｌｓｋｙ　＆　Ｍｏｏｒｅ、、Ｎｅｕ ｒａｌ　Ｔｒａｎｓｍ、、１９７Ｌ　３Ｌ９５参照）。カタレプシーを誘導する 化合物の傾向、及びアポモルフインで誘導される雷同症をブロックするその能力 は、錐体外路の副作用を誘導する化合物の傾向を表す行動に関する尺度である。
一般に、式（Ｉ）の化合物は、ドーパミンＤ２レセプター及び５−ＨＴ２レセプ ターの強い拮抗薬であり、これは抗精神薬と、しての可能な有用性を示唆するも のである。この活性の側面は、マウスのクライミングアッセイにおける式（Ｉ） の化合物の有効性によって、及びカタレプシーを誘導するために必要な投与量に 対するこのアッセイにおける有効性に必要な投与量の比が良いことによって確認 される。
式（Ｉ）の特定の化合物は、５−ＨＴ　、Ａレセプターにも強い作動薬である。
この活性は、抗営作用及び抗不安効果、並びに錐体外路の副作用の減少に関連し ている。式（Ｉ）の好ましい化合物に見出されうる強いドーパミンＤ２レセプタ ー拮抗作用及び５−ＨＴ、Ａ作動作用を伴う５−ＨＴ２レセプター拮抗作用の組 合せは、抗精神薬及び特に精神分裂症の治療に使用する薬剤に対して、活性の特 に有利な側面である。
更なる側面に従えば、本発明は、以下のもつから選択される動物の障害の治療若 しくは予防のための方法も提供する。
該障害は不安、筋痙彎、雪、老人性痴呆に関連した攻撃、境界人格異常、嘔吐及 び精神病である。ここで、該治療若しくは予防には、効果的な治療量の式（Ｉ） の化合物若しくはこれらの生理学的に許容しうる塩、若しくは溶媒和化合物若し くは生理学的に機能的な誘導体若しくはＮ−オキシドを哺乳類に投与することが 含まれる。特に本発明は、哺乳類の精神障害を治療若しくは予防するための方法 であって、抗精神病薬として効果的な治療量の式（Ｉ）の化合物又はその生理学 的に許容しうる塩若しくは溶媒和化合物又はそれらの生理学的に機能的な誘導体 若しくはＮ−オキシドを哺乳類に投与することを具備した方法を提供する。特に 本発明はこのような方法であって、精神障害が精神分裂症である方法を提供する 。
更なる側面に従えば、本発明は、治療、特に精神分裂症のような精神障害の治療 若しくは予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はそれらの生理学的に許容 しうる塩若しくは溶媒和化合物又はそれらの生理学的に機能的な誘導体若しくは Ｎ−オキシドを提供する。本発明はまた、精神分裂症のような精神障害を治療若 しくは予防するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物又はそれらの生理学 的に許容しうる塩若しくは溶媒和化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、そのままの化学品として投与することが可能であるが、薬学 的製剤としてこれらを存在させることが好ましい。更なる側面に従えば、本発明 は、式（１）の化合物又はそれらの生理学的に許容しろる塩若しくは溶媒和化合 物又はそれらの生理学的に機能的な誘導体若しくはＮ−オキシドを、１以上のこ れらに対する薬学的に許容しうる担体、及び任意に１以上の他の治療成分と共に 含有する薬学的製剤を提供する。担体は、製剤の他の成分・と適合し得るという 意味、及びそれらの受容者の心身に有害でないという意味において「許容し得」 なければならない。
該製剤には、経口、非経口（皮下、経皮、皮肉、筋肉内及び静脈内を包含する） 、直腸及び局所（皮膚、頬側及び舌下を包含する）投与が含まれるが、適切な経 路は、例えば、患者の症状及び疾患に依存する。製剤は、適切には単位投与形態 で提供され得、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されうる。全ての方 法は、ここで定義したような本発明の化合物又はこれらの生理学的に許容しうる 塩若しくは溶媒和化合物（「活性成分」）を１以上の補助成分を構成する担体と 混合するステップを含んでいる。一般に製剤は、活性成分を液体担体若しくは細 かく砕いた固体担体又はその両方と均一で、密に混合し、次いで必要であれば、 所望の製剤に生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ−（ｃａｃｈｅｔｓ）又は 錠剤のような独立の単位として提供されうる。この各々は、予め決められた量の 活性成分を、粉末若しくは顆粒として；水溶液又は非水溶液の液体若しくは懸濁 液として；又は氷中油滴型エマルジョン若しくは油中水滴型エマルジョンとして 含有する。活性成分はまた、丸薬、練り薬又はペーストとしても存在しうる。
錠剤は、任意の１以上の補助成分と共に圧縮若しくはモールディングによって作 成されうる。圧縮された錠剤は、粉末若しくは顆粒のような自由に流れる形態の 活性成分を結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑性の界面活性剤若しくは分散剤 と任意に混合し、適切な機械で圧縮することによって調製されうる。モールドさ れた錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らされ粉末化された化合物の混合物を適切 な機械でモールドすることによって作成されうる。錠剤には任意にコート若しく は刻み目を付は得、更に錠剤はその中の活性成分の放出がゆっくり、又は制御さ れるように製剤化されうる。
非経口投与のための製剤には、水性及び非水性の無菌の注射溶液であって、抗酸 化剤、バッファー、静菌剤及び予定された患者の血液と等張な製剤となる溶質を 含有しうるもの、並びに水性及び非水性の無菌の懸濁液であって、懸濁剤及び濃 化剤を含有しうるものが含まれる。該製剤は、単位投与量若しくは多重投与量容 器、例えば密封されたアンプル及びバイアルで供給され得、無菌の液体担体、例 えば注射用の水を使用の直前に加えることだけが必要な、フリーズドライ（凍結 乾燥）された状態で保存されうる。即興の注射溶液及び懸濁液は、先に説明した 種類の無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製されうる。
経皮投与のための製剤は、受動的分散又は電気的に補助された輸送、例えばイオ ン導入法（ｉｏｎｔｏｐｈｅｒｅｓｉｓ）　（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ ｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　３（６）、３１８　（１９８６）参照）によって伝 達され得、典型的には式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩若しくは酸誘導体の任意 に緩衝された水溶液の形態を取りうる。適切な製剤にはクエン酸塩若しくはビス ／トリスバッファ（ｐＨ６）又はエタノール／水が含有される。
直腸投与のための製剤は、ココアバター若しくはポリエチレングリコールのよう な通常の担体を用いた生薬として提供されうる。
日中における局所投与、例えば頬側若しくは舌下的なもののための製剤には、活 性成分を、蔗糖及びアラビアゴム（ａｃａｃｉａ）若しくはトラガカントのよう な香味側成分に含有させたロゼンジ、並びに活性成分を、ゼラチン及びグリセリ ン又は蔗糖及びアラビアゴム（ａｃａｃｉａ）に含有させたサブロー錠剤が含ま れる。
好ましい単位投与製剤は、以下に示したような活性成分の効果的な投与量、又は これらの適切な分画を含有するのもである。
特に上述した活性成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプに関連の ある分野で通常の他の薬剤を包含しうる。例えば経口投与に適したものとしては 香味剤が含まれうる。
本発明の化合物は、好ましくは経口投与若しくは注射（腸管外内部（ｉｎｔｒａ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）若しくは皮下）によって精神分裂症のような神経疾患を 治療するために使用される。
患者に投与される化合物の正確な量は、付き添いの医者に任される。しかし、使 用される投与量は、患者の年齢及び性別、依存する。また、投与の経路は症状及 びその重篤度に依存して変化する。
本発明の化合物は、典型的には経口若しくは注射を通して、１日当たり０．０２ から５０．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与されうる。ヒト成人に対する投与量範囲 は、一般に１．４から３５００ｍｇ／日であり、好ましくは２．８から１７５０ ｍｇＺ日、より好ましくは７から７００ｍｇ／日である。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及びこれらの生理学的に許容しうる塩、及び溶 媒和化合物及びＮ−オキシド並びにこれらの生理学的に機能的な誘導体の調製を するための方法も提供する。一般に、式（Ｉ）の化合物は、類縁体化合物を調製 するための先行技術において公知の任意の方法によって調製されうる。以下の説 明において、基ｙ、ｚ、ｘ、ｗ、ｖ、Ａ、Ｂ、及びＲ１からＲｌ　２は、特に説 明しない限り、式（Ｉ）でこれらに対して与えられた意味である。
第１の一般方法（Ａ）に従えば、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物を、 ＹＨ（ｎ） 適切な溶媒及び塩基の存在下で、式（ＩＩ［）の化合物と反応することによって 調製される。
但し、Ｌは脱離基、例えば臭素、塩素若しくはヨウ素のようなハロゲン、メタン スルホニルオキシ若しくはｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアルキル若し くはアリールスルホニルオキシである。
この方法は、室温又は６０℃から１４０℃のような上昇された温度の何れかで行 われうる。適切な溶媒に１よ、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリ ル、ベンゼン、トノレニン、キシレン等が含まれ、適切な塩基は、トリエチルア ミ。
ン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸力１ノウム、重炭酸ナトリウ ム、重炭酸カリウム等のようなアルカ１ノ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩、又は水 素化ナトリウム、水素イヒカリウム等のようなアルカリ金属水素化物から選択さ れる。
第２の一般方法（Ｂ）に従えば、Ｚが４若しく（よ５である式（Ｉ）の化合物は 、式（Ｉ［）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応することによって調製されう る。
但し、Ａ−は、ハロゲン、例えば臭素若しくは塩素；メシレート若しくはトシレ ートのような硫酸エステルのような適切なアニオンであり、Ｒｌ　３は、−（Ｃ Ｈ，）　４−若しくは−（ＣＨ２）５、特に−（ＣＨ２）４である。
反応の条件は、先の一般法（Ａ）で説明したものと同じでありうる。加えて、ｌ 、４，７，１０，１３．１６−へキサオキサシクロオフタテカンのような錯化剤 が含まれうる。
第３の一般法（Ｃ）に従えば、式（Ｉ）の化合物叱式（Ｖ）の化合物を Ｙ−Ｚ７Ｌ　（Ｖ） 但し、Ｌは先に定義したとおりである；式（Ｖｌ）の化合物と反応することによ って調製されうる。
この方法は、先の一般法（Ａ）で説明したように行うことができる。
第４の一般法（Ｄ）に従えば、ＸがＮである式（Ｉ）の化合物は、式（■）の化 合物を 式（■）の化合物と反応することによって調製されうる。
Ｌ−Ｗ　（■） 但し、Ｌは先に定義したとおりである。
この方法は、先に一般法（Ａ）で説明したように行いうる。
第５の一般法（Ｅ）に従えば、Ｙが式（ａ）の基（ここでＲ２は−ＣＨ，−若し くは−Ｎ＝Ｎ−である。）であって、破線を伴った直線（＝）が二重結合を表す 式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物の環化によって調製されうる。
但し、■はＯであり、Ｒ”　ｉ、ｔ　−ＣＨ２０Ｈ若シくバーＮＨ２である。
ｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ　５８４　ｐ８７　［１９５３］に従って行い得 、Ｒ２が−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
ＲＩ４が−ＮＨ２である場合、該方法は、以下の文献に開示されたように行うこ とができ、 Ｊ、Ｏｒ　、Ｃｈｅｍ、、坦６１３．　（１９６１）。
Ｒ２」」１工」］■ｍ、、　２Ｌ１３８３．　（１９６２）及び、Ａｍ、Ｃｈｅ ｗ、Ｓａｃ、７Ｌ６５６２　（１９５５）。
Ｒ２が−Ｎ＝Ｎ−である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
第６の一般法（Ｆ）に従えば、Ｙが式（ａ）の基（但し、Ｒ２は−ＣＨ２−１− ｓ−１若しくは−Ｎ＝Ｎ−である。）又はＹが式（ｂ）若しくは（Ｃ）の基であ る式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）若しくは（Ｘｌ）の化合物を、但し、ＲＩ　５ は、−ＣＨ，−又は−Ｎ　（Ｒ’）（Ｃ＝Ｖ）−であり、Ｒｌ　６は、Ｒ５若し くは−Ｃ＝Ｃ−である。
但し、Ｒｌ　７は、Ｒ７、−３−Ｒ２又はＣＨ２−Ｒ２であり、 Ｌｌは、例えばＣＩ、Ｂｒ、ＯＭｅ又はＯＨであり、Ｒ２は、例えばＣ１、Ｂｒ 、ＯＭｓ又はＯＴｓである；式（ＸＩ）の化合物と反応することによって調製さ れうる。
例えば、Ｙが式（ｃ）の基を表し、Ｒ７が、−Ｎ　（Ｒ’）２を表す式（Ｉ）の 化合物は、Ｌｌがヒドロキシを表し、■が酸素を表し、Ｒｌ　６が−Ｎ　（Ｒ’ ）　、を表す式Ｘ１の化合物を、式（ＸＩ）の化合物と、四塩化ケイ素の存在下 で、無水ピリジンのような溶媒の還流下において処理することによって調製され うる［ＫｏｒｎｅＬ、Ｍ、Ｊ、、Ｈｅｔｅｒｏｃ　ｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、。
輩、１０３　（１９９２）］。
式（Ｉ）の化合物はまた、他の式（Ｉ）の化合物から調製されうる。以下は、こ のような内部変換の例である。
Ｚが０４−８アルキレンである式（Ｉ）の化合物は、ＺがＣ１アルケニレン若し くはＣアルキニレンである式％式％ （Ｉ）の化合物を還元することによって調製されうる。還元は、パラジウム、白 金、ニッケル、ロジウム等の適切な触媒の存在下で、エタノール、テトラヒドロ フラン、メタノール、エーテル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等 の適切な溶媒中において水素で触媒水素添加することによって達成される。この 反応は、大気圧若しくは上昇された圧力で室温若しくは２０℃から１００℃のよ うな上昇された温度で行われうる。アセチレン（−Ｃ＝Ｃ−）のアルキレン（− Ｃ＝Ｃ−）への部分還元は、リンドラ−触媒のような被毒された触媒を用いて還 元することによって達成されうる。
Ｙが、式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であり、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、 ＲＩ　Ｏ１若しくはＲＩ　ｌがＯＨである式（Ｉ）の化合物は、公知の方法によ って対応するメトキシ誘導体から調製されうる［例えば、ジクロロメタンのよう な溶媒中において、室温で三臭化ホウ素若しくは三塩化アルミニウムのようなル イス酸で処理することによって（Ｍｃｏｍｉｅ、Ｊ、Ｆ、Ｗ。
及びＷｅｓｔ、Ｄ’、Ｅ、Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈ、Ｃｏ１１．　Ｖｏｌ、Ｖ、、４ １２（１９７３）、Ｄｉｌｌａｒｄ、Ｒ，Ｄ、ｅｔ　ａｌ、、ムーＭｅｄ、旦回 １．。
３ＡＪ２７６８−２７７８　（１９９１）］。
Ｙが、式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であり、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、 ＲＩ　１１、若しくはＲＩ　＋が、Ｎ　（Ｒ’）　若しくはＮＲ’Ｎ　（Ｒ’） 　２である式（１）の化合物は、公知の方法、例えば、（ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニル）アミノ誘導体を、クロロホルムのような溶媒中において室温で、トリ フルオロ酢酸のような酸、及びアニソール若しくはチオフェンのようなｔ−ブト キシカチオン補足剤で処理するような対応するアルコキシカルボニルアミノ誘導 体の加水分解によって調製されうる（Ｌｕｎｄｔ、Ｂ、　Ｆ、Ｉｎｔ、、Ｐｒｅ 　ｔ、Ｐｒｏｔｅｉｎ」匡！、ル　２５８　（１９７８））。
Ｙが、式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であり、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、 ＲＩ　Ｏ若しくはＲｌ　１が、Ｎ　（Ｒ’）　である式（Ｉ）の化合物も公知の 方法によって、対応するニトロ誘導体の還元で調製されうる［例えば、白金、パ ラジウム、ラネーニッケルのような触媒を用いて水素で触媒水素添加することに よって（Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈ、４９．　１１６．　１９６９．　Ｊ、Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｗ、１６．　１０４３．　１９７３；　ＬｌＪＬＬ一旦ｈｅｍ、　３Ｌ６ ０１９７３）］。
Ｙが、式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であり、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、 Ｒｌ　Ｏ若しくはＲｌ　１が、ＮＲ’　（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ’ＣＯ，Ｒ’若 しくは−ＮＲ’　（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｎ　（Ｒ’）　２）　Ｒ’である式（Ｉ）の 化合物は、公知の方法によって対応するアミン誘導体のアセチル化で調製されう る［例えば、ジクロロメタンのような溶媒中において、塩化アセチル若しくはク ロロ蟻酸エチルのような酸塩化物及びトリエチルアミンのような有機塩基と処理 することによって］。
Ｙが、式（Ｃンの基であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物 は、公知の方法で対応する２級アミドのアルキル化によって調製されうる［例え ば、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中において、水素化ナトリウムの ような塩基で処理し、次いでヨウ化メチルのようなアルキル化剤で処理すること によって］。
Ｙが、式（ｃ）の基（但し、■は硫黄を表す。）である式（Ｉ）の化合物は、Ｙ が、式（ｃ）の基（但し、■が酸素を表す。）である式（１）の化合物を、トル エンのような溶媒中において、上昇された温度で、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’　ｓ試薬 ［２゜４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２゜４−ジホスフ エタンー２，４−ジスルフィド］のようなスルホン化剤で処理することによって 調製されうる［鉦上上胚土ｓ、９４１　（１９７９）；　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ ｎ　３ｉ、２４３３　（１９７９）。
ＴｅｔｒａｈｅｄｒＯｎ　Ｌｅｔｔ　２１４０４．］。
Ｙが、式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であり、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ″、 Ｒ１０若しくはＲｌ　ｌが、ＮＨＮ＝Ｃ（Ｒ’）２である式（Ｉ）の化合物は、 対応するヒドラジン誘導体及び適切なケトンから公知の方法によって調製されう る。
窒素がＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を、ジ クロロメタンのような適切な溶媒中においてｍ−クロロ過安息香酸のような酸化 剤で酸化することによって調製されうる。
Ｙが式（ａ）の基（但しＲ２が−ＣＨ，〜である。）であって、破線を伴った直 線（二＝）が二重結合を表す式（ＩＩ）の化合物、即ち式（ｎＡ）のフタルイミ ドンは、対応する式（ＩＩＢ）のフタルイミドの還元によって調製され適切な還 元剤には、例えば１００から１３０℃のような上昇された温度での酢酸中におけ るＳｎ／ＨＣＩが含まれる。
他の適切な還元剤には、Ｚｎ／酢酸（Ｊ上エニ、」辷匹、２０３８　（１９７７ ））及びＣｕＣｒ２Ｏ４／ジオキサン／Ｈ２（Ｈｅｌｖ。
Ｃｈｉｍ　Ａｃｔａ　１６５０　（１９７７））が含まれる。
幹 Ｙが式（ａ）の基（但しＲ２が−ＣＨ２ＣＨ２−である。）であって、破線を伴 った直線（二重）が二重結合を表す式（ＩＩ）の化合物、即ち式（ＩＩＣ）のイ ソキノリンは、式（Ｘｌｌ）のアリールエチルアミンを、ジクロロメタンのよう な適切な溶媒中において、例えば０℃で、例えば、トリエチルアミンのような塩 基の存在下にクロロ蟻酸エチルと反応させ、式（■）のエチルカルバメートを製 造し、次にこれを、 例えば、１４０から１６０℃のような上昇された温度でポリリン酸と処理するこ とによって環化させることで調製することができる。
Ｙが式（ａンの基（但しＲ２が−ＣＨ２ＣＨ，ＣＨ２−である。）であって、破 線を伴った直線（二重）が二重結合を表す式（ｎ）の化合物、即ち式（ｆｆＤ） のベンズアゼピノンは、 Ｇｉｌｍａｎ、亘工工、Ｃｏｍｍｕｎ、　、１２　（５）　、３７３−３８０　 （１９８２）の手順に従って調製されうる。
この反応スキームに従えば、ジヒドロベンズビランを、ジクロロエタンのような 適切な溶媒中において、上昇された温度でピリジニウムクロロクロメートと反応 することによってジヒドロベンゾビラノンに変換する。引き続き、ジヒドロベン ゾピラノンを、上昇された温度（例えば２０５℃）でシアン化ナトリウムと処理 し、次いで例えば７５℃で水と処理し、最後に０℃でＨＣＩと処理することによ ってシアノエチル安息香酸を得る。引き続き、シアノエチル安息香酸を、塩化チ オニル及びメタノールと、両方とも上昇された温度で処理し、メチルシアノエチ ルベンゾエートを得る。この化合物を０℃において、テトラヒドロフラン中、ボ ランで還元し、メチルアミノプロピルベンゾエートを得、更に室温において、ナ トリウムメトキシド／メタノールで処理し、ベンズアゼピノン（ｎＤ）を得る。
Ｙが式（ａ）の基（但し、Ｒ２は−Ｓ−である。）であって、破線を伴った直線 （＝＝）が二重結合を表す式（ｎ）の化合物、即ち式（ＩＩＥ）のベンズイソチ アゾロンは、Ｙｅｖｉｃｈ　ｅＬ　ａｌ、、ムエロ互、旦回ｍ、、２９．　３５ ９・３６９（１９８６）の方法によって調製しうる。これには、以下の反応スキ ームが含まれる。
この反応スキームに従えば、２．２′　−ジチオサリチル酸を、還流トルエン中 で塩化チオニル及びジメチルポルムアミドと処理し、２，２”−ジチオビスベン ゾイルクロリドを得る。該酸塩化物を、ジクロロメタン中で塩素ガスを用い、ジ スルフィド結合を開裂することによって１，２−ベンズイソチアゾール−３（２ Ｈ）−オンに変換する。得られた二塩化物を水酸化アルミニウムと反応すること によってベンズイソチアゾロン（ｎＥ）を得る。
Ｙが式（ａ）の基（但し、Ｒ２は−ＮＲ’であり、Ｒ３はアルコキシカルボニル である。）であって、破線を伴った直線（３二）が二重結合を表す式（ＩＩ）の 化合物、即ち式（ｎｃ）のインダゾールは、Ｒ３がＨである対応する式（Ｉ［Ｇ ）の化合物を適切なりロロホーメートＲ’ＣＩと反応することによって調製され うる。
のアジド（但し、Ｒはアルキル、例えばＭｅ、Ｅｔ等である。）を、 エタノール中において、上昇された温度でヒドラジン水和物と反応することによ って調製されうる（　、Ｃｈｅｎ＋、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　ＴＩＩＬし二、１ ２６０　（１９７４）参照）。
Ｙが式（ａ）の基（但し、Ｒ２は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である。）であって、破線 を伴った直線（＝＝）が二重結合を表す式（Ｉ［）の化合物、即ち式（ＩＩＪ） のフタラジンジオンは、 フタル酸無水物（ＸＩＸ） ヒドラジン水和物と反応することによって調製されうる（Ｌ−勤」ニー二股：ｍ 、　、３２．　１９２１　（］−９６７）参照）。
Ｙが式（ａ）の基（但し、Ｒ２は−Ｎ＝Ｎ−である。）であって、破線を伴った 直線（３二）が二重結合を表す式（ＴＩ　＞の化合物、即ち式（ＩＩＫ）のベン ゾドリアジノンは、参照文献として本明細書に含まれる以下の文献に開示される ように合成されうる。
ｉ）　Ｅｌ−５ｈａｆｅｉ　ａｎｄ　Ｇｈａｔｔａｓ　Ａ、Ａ、Ｇ、、Ｌユｎｄ ｉａｎ　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、６１（１）、６５−６７　［１９８４］。
ｉｉ）　Ｌａｒ　Ａ、、Ｇｕｇｎａｎｉ　Ｈ，Ｃ，、ａｎｄ　Ｍａｄｕｍｅｒｅ 　Ｖ、Ａ、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　３５（８）、４６６・４６８　［１９８０１゜ Ｒ１がＨである式（ＩＩＫ）の化合物は、商業的に入手可能である。
Ｙが式（ｂ）の基である式（Ｉｆ）の化合物、即ち式（ＩＩＬ）の化合物は、 て調製されうる（Ｃｈｅｗ、Ｚｖｅｓｔｉ、、１６．　５７４　（１９６２）　 ａｎｄ　Ｏｒｇ、Ｓｙｎ、、Ｃｏｏｌ、Ｖｏｌ、１．　４５７　（１９４１）参 照）。
Ｙが式（ｃ）の基である式（ＩＩ）の化合物、即ち式（ＩＩＭ）は、公知の化合 物であるか、又は当分野の標準的な方法によって調製されうる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖｌ）の化合物を式（ＸＸＩＩ）の化合物でアル キル化することによって調製されうる。
Ｌ−Ｚ−Ｌ　（ＸＸＩＩ） 但し、Ｌは、例えば、臭素、塩素又はヨウ素のようなハロゲン；メタンスルホニ ルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアルキル又はアリールスル ホニルオキシのような脱離基である。
同様な場合として、例えば両方のＬ基がハロゲンであり、ＺがＲｌ　３、特に（ ＣＨ，）　４でるある場合、同様の反応で式（ｍＶ）の化合物を導くことができ る（Ｌル泣匹旭ユ、１９８６゜２９、　３５９−３６９）。
式（Ｖ）の化合物は、適切な式（ＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＩＩ）の化合物で アルキル化することによって調製されうる。
他の方法としては、式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物のヒドロキ シル基を、公知の方法によって脱離基Ｌ　（Ｌは先に定義した通りである。）に 変換することによって調製されうる。
ｙ−Ｚ−ＯＨ（ＸＸＩＩＩ） 次に、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）又は（Ｘｌ）の化合物を式（ＸＸ ＩＶ）のアミノアルコールと縮合するか、ＨＮ−Ｚ−ＯＨ（ＸＸＩＶ） 又は式（ｎ）の化合物を、式Ｌ−Ｚ−ＯＨの化合物と処理することによって調製 されうる。この方法は、室温又は６０から１４０℃のような上昇された温度で行 われる。適切な溶媒には、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベ ンゼン、トルエン、キシレン等が含まれ、適切な塩基は、トリエチルアミン、ピ リジン等のような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム 、重炭酸カリウム等のようなアルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩、又は水酸化 ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物から選択されうる。
式（Ｖｌ）の化合物は、公知の化合物であるか、又は公知の方法によって調製さ れうる。例えば、以下のものがある。
Ｘ＝Ｎであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＮでＢ＝Ｓである。）である場合 は、 Ｙｅｖｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、、２９３５Ｌ６９　（１９ ８６）。
ＵＳ−Ａ・４．５９０．１９６゜ Ｘ＝Ｃであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＮでＢ＝Ｓである。）である場合 は、 ＵＳ−Ａ−４，５２８，２９２゜ Ｘ＝Ｎであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＮでＢ＝Ｏである。）である場合 は、 Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２９３５Ｌ６９　（１９８６）。
Ｘ＝Ｃであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＮでＢ＝Ｏである。）である場合 は、 ムー回エエ」ニジ、２８７６１−６９　（１９８５）。
Ｘ＝Ｎであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＮでＢ＝ＳＯ□である。）である 場合は１ 、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、３ＡＪ３３１６−３３２８　（１９９１）、他の方法とし ては、この中間体は、３−クロロベンズイソチアゾール−１，１−ジオキト（Ｅ ｕｒ、Ｐａｔ、Ａｐｐｌ、０１９６０９６）を、トルエンのような溶媒中におり ）で、例えば１５０から１６０℃のような上昇された温度でピペラジンと処理す ることによって調製されうる。
Ｘ＝Ｎであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＮでＢ＝Ｓ　（０）である。）で ある場合は、ムＭｅｄ、二還土ｕ　ｕ　３３１６−３３２８　（１９９１）。
Ｘ＝Ｃであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＣでＢ＝ＮＲ’である。）である 場合は、 Ｕ、Ｓ、Ｐａｔ、Ｎｏ、４，３３５，１２７．　Ｊｕｎｅ　１５ｔｈ、　１９８ ２゜Ｕ、Ｓ、Ｐａｔ、Ｎｏ、４，７１０，５００．　Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　１ｓｔ 、１９８７゜ Ｘ＝Ｃであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＣでＢ＝Ｓである。）である場合 は、以下の反応スキームに従って、即ち、適切に置換されたアミノベンゾｒｂ］ チオフェンを、１−メチル−２−ピロリジノンのような溶媒中において、ピペラ ジンと加熱することによって調製されうる。この必要なアミノベンゾ［ｂ］チオ フェンは、適切に置換された２−フルオロベンゾニトリルを、メチルチオグリコ レートのアニオンで処理し、次いで得られたベンゾ［ｂ］チオフェンを脱カルボ メトキシル化することによって調製されうる。
Ｘ＝Ｃであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＣでＢ＝Ｓである。）である場合 は。
ＦＲＰａｔ、Ｎｏ、２２５３５１９　（１９７５）。
Ｘ＝Ｎであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＮでＢ＝ＮＲ’である。）である 場合は、 Ｕ、Ｓ、Ｐａｔ、Ｎｏ、４，９５７，９１６．　Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　１８ｔｈ 。
１９９０゜ Ｘ＝Ｃであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＣでＢ＝ＳＯ２である。）である 場合は、 ＪＰ　０３２６４５８３　Ａ２．　Ｎｏｖｅｍｂｅｒ　２５ｔｈ、１９９１゜Ｘ ＝Ｃであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＮでＢ＝ＮＲ’である。）である場 合は、適切に置換された４−（２−フルオロアロイル）ピペリジン（Ｊ９Ｍｅｄ 、Ｃｈｅｍ、　、２８．　７６１．　（１９８５）　）から得られるＮが保護さ れたピペリニルインダゾールを、以下のスキームに従って、ｎ−ブタノールのよ うな溶媒の還流下にヒドラジンで脱保護することによって調製されうる。
ｘ＝ｃであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＣでＢ＝ＳＯ２である。）である 場合は、 ＪＰ　０３２６４５８３　Ａ２　Ｎｏｖｅ＋ｎｂｅｒ　２５ｔｈ、１９９１゜Ｘ ＝Ｃであり、Ｗが式（ｄ）の基（但し、Ａ＝ＣでＢ＝ＮＲ’である。）である場 合は、 Ｇｅｒ、０ｆｆｅｎ、　ＤＥ　３５００８９８　ＡＩ　Ｊｕｌｙ　１７ｔｈ、１ ９８６゜式（■）の化合物は、ピペラジンを式（Ｖ）の化合物でアルキル化する ことによって調製することができる。
式（■）の化合物は、公知の化合物であるか、又は公知の方法によって調製しう る。例えば、以下のようなものがある。
ＬがＣＩであり、Ｗが式（ｄ）の基（Ａ＝Ｎであり、Ｂ＝Ｓである。）である場 合、ＵＳ−Ａ−４，５９０，１９６゜ＬがＣＩであり、Ｗが式（ｄ）の基（Ａ＝ Ｎであり、Ｂ＝Ｏである。）である場合、ムー肚立工」二ｍ、、２９．　３５９ （１９８６）。
ＬがＣＩであり、Ｗが式（ｄ）の基（Ａ　＝　Ｎであり、Ｂ＝Ｓ○２である。） である場合、Ｅｕｒ、Ｐａｔ、Ａｐｐｌ、０１９６０９６Ａ２゜ Ｒ１４が−ＣＨ２０Ｈであり、■が酸素である式（ＩＸ）　ノ化合物は、Ａｎｎ ａｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ　５８４．　８７　（１９５３）。
Ｔｅｔｒａｈｅｄ’ｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、２５（２０）　ｐ２０９３．　（１９８ ４）及びＴｅＬｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、２７　（２０）、ｐ２２７５．　 （１９８６）に開示された方法によって製造されうる。Ｒｌ　４が−ＮＨ２であ り、■が酸素である式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＶ）のイサト酸無水式（Ｘ Ｉ）の化合物と反応することによって製造されうる。この反応は、エタノールの ような適切な溶媒中で、例えば室温で行われうる。
式（ＸＡ）のフタリド、 式（ＸＢ）のフタル酸無水物、 式（Ｘｌ）の化合物、 式（ＸＥ）のイサト酸無水物 は、公知化合物であるか、又は公知の方法で調製されうる。
例えば、式（ＸＥ）のイサト酸無水物は、適切に置換されたアントラニル酸を、 ベンゼン若しくはジオキサンのような適切な溶媒中で、ホスゲン若しくはホスゲ ン置換体（即ち、クロロ蟻酸トリクロロメチル）で処理することによって調製さ れうる　（Ｊ、ｔ（ｅｔ、Ｃｈｅｍ、１２．　５６５　（１９７５）；　Ｊ、Ａ ｍｅｒ。
Ｃｈｐｍ、Ｓｏｃ、、７２．　４８８７．　（１９５０）；ユエユ部工匹励二。
４］、、２０７０．　（１９７６））。■が酸素である式（ＸＥ）のイサト酸無 水物はまた、適切に置換された式（ＸＢ）のフタル酸無水物を、クロロホルムの ような適切な溶媒中でアジドトリメチルシランで処理することによっても調製さ れうる。■が硫黄である式（ＸＥ）のチオイサト酸無水物は、適切に置換された イサト酸無水物を還流キシレン中でホスホラスペンタスルフィドで処理すること によって調製されうる。
式（ＸＦ）の化合物は、全てがここに含まれる米国特許第４．２８９．７８１に 開示されたように調製することができる。
但し、例えばＬｌはメトキシであり、Ｌ２は臭素である。
Ｒ’＝Ｈである式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｉ）のフタルイミド、即ちＹが式（ ｂ）の基（但し、Ｒ５はＣ＝Ｃであり、Ｒ’＝Ｈである。）である式（Ｉ）の化 合物を開裂することによって得ることができる。反応は、メタノール中でヒドラ ジン水和物を用゛いて行われる。
Ｒ’＝Ｃ＋−ｓアルキルである式（ＸＩ）の化合物は、公知の方法、例えば炭酸 カリウム水溶液で保護基を除去することによって式（ＸＩ　ａ　）の化合物（こ こでＰは、保護基、例えばトリフルオロアセテートである。）から、調製されう る。
Ｒ’＝Ｃ，−６アルキルである式（ＸＩ　ａ　）の化合物は、Ｒ６＝Ｈである式 （Ｘ［）の化合物からアミノ基を、例えばトリフルオロアセトアミドとして保護 し、次いで得られた保護されたアミンを０１−６アルキルハライド、例えばヨウ 化メチルでアルキル化することによって調製されうる。
本発明の更なる態様では、以下の化合物及びこれらの生理学的に許容しうる塩、 溶媒和化合物及びＮ−オキシド及びこれらの生理学的に機能的な誘導体が含まれ る。
Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジノ）ブ チル）フタルイミド；（＋−）一旦−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチ アゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ、５，６，７，８， ８Ａ−へキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン； （＋−）−）ランス−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３− イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ、５，６，７，８．８Ａ−へキサヒ ドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン； Ｎ−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル ）ピペリジノ）ブチル）フタルイミド。
本発明の更なる態様では、以下のことが包含される。以下の化合物並びにこれら の塩、溶媒和化合物、Ｎ−オキシド及び誘導体の１つを治療に使用すること；以 下の化合物並びにこれらの塩、溶媒和化合物、Ｎ−オキシド及び誘導体の１つを 上記の任意の疾患の治療に使用するための医薬の製造に使用すること；上記の任 意の疾患の哺乳類を治療若しくは予防するための方法であって、治療に効果的な 量の以下の化合物並びにこれらの塩、溶媒和化合物、Ｎ−オキシド及び誘導体の １つを哺乳類に投与することを具備した方法；以下の化合物並びにこれらの塩、 溶媒和化合物、Ｎ−オキシド及び誘導体の１つを含有する薬学組成物；以下の化 合物並びにこれらの塩、溶媒和化合物、Ｎ−オキシド及び誘導体の１つを製造す るための方法：ここで、以下の化合物は、Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイ ソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−ニトロフタルイ ミド； ３−　（４’−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペ ラジニル）ブチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン； ２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラ ジニル）ブチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン； ２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラ ジニル）ブチル）−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−イソキノリンジオン； Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジノ）ブ チル）フタルイミド；（十−）−ニー２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチ アゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ、５，６，７，８． ８Ａ−へキサヒドロ−１（２Ｈ）−フィンチアゾール−３−イル）−１−ピペラ ジニル）ブチル）−４Ａ、５，６，７，８．８Ａ−へキサヒドロ−１（２Ｈ）− フタラジノン； Ｎ−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル ）ピペリジノ）ブチル）フタルイミドを含有する。
〔生物学的データ〕
Ａ、　抗精神作用 マウスのアポモルフイン（５ｍｇ／　ｋｇ　Ｓ、　Ｃ１）誘導クライミングの拮 抗作用は、中央辺縁系の（ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ）脳領域のドーパミンレセプタ ー拮抗作用の尺度であり、また可能な抗精神活性を反映している。
化合物は、記録する前１時間にマウスに経口的に投与された。２−アミノ−Ｎ− （４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル−１−ピペラジニル） ブチル）ベンズアミド（例３６）は、ＥＤ、。＝１１．　Ｏｍｇ／ｋｇ、　ｐ、 　ｏで；２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）−１−イソインドリノン（例（３））は、ＥＤ５゜＝ 　６．３ｍｇ／ｋｇ、　ｐ、　ｏで；及び６−　（４−（４−（１，２−ベンズ イソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−６，７−シヒドロ ー５Ｈ−ピロロ−（３，４−Ｂ）ピリジン−５，７−ジオン（例１８）は、Ｅ　 Ｄ、。＝　１４．　４ｍｇ／ｋｇ、　Ｉ）　、Ｏで；マウスのアポモルフイン誘 導クライミングを拮抗した。
［Ｃｏ５ｔａｌｌ、　Ｂ、、　Ｎａｙｌｏｒ、　Ｒ，Ｊ、　ａｎｄ　Ｎｏｈｒｉ ａ、　Ｖ。
Ｃｌｉｍｂｉｎｇ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　１ｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ａｐｏｍｏｒｐ ｈｉｎｅ　ｉｎ　ｍ１ｓｅ：　Ａ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｍｏｄｅｌ　ｆｏｒ　 ｔｈｅ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔ ｙ、Ｅｕｒｏ　ｅａｎ　ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒ駐二匹甚ｂ１９７８５０ ：　３９・５０］。
Ｂ、　制吐作用 ２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミドの制吐活性は、ケナガイタチ（ｆｅｒ ｒｅｔｓ）のシスプラチンで誘導される嘔吐を和らげる該化合物の能力によって 試験された（Ｆｌｏｒｃｚｙｋ、Ａ、Ｐ、ｅｔ　ａｌ、Ｃ１５ｐｌａｔｉｎ−ｉ ｎｄｕｃｅｄｅ　ｅｍｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｆｅｒｒｅｔ：　Ａ　ｎｅｗ　 ａｎｉｍａｌ　ｍｏｄｅｌ。
Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｐｏｒｔｓ、　Ｖｏｌ、６６、　１． 　１８７−１８９゜［１９８２］　）。
試験化合物は、経口的に投与された。次にシスプラチンを、頚静脈カテーテルを 通して３０分後にｉ、ｖ、（１０〜１５ｍｇ　／　ｋｇ　）で与えた。６０分後 に、試験化合物の第２回目の投与量が投与された。嘔吐の開始と嘔吐症状の発現 の回数を３時間に渡って記録した。賦形剤処理した動物は３〜５回の嘔吐症状の 発現を示したが、３■／ｋｇの例３６の化合物を与えた動物は、全く嘔吐症状の 発現を示さなかった。
Ｃ１不安の緩解 ２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（例３６）をハトの葛藤方法を用いて 不安活性をアッセイした場合、可能な不安の緩解活性を反映する食事を大量にと るようになる応答（ＥＤ５゜＝０．　１７ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｍ、）の増加が観測 された。
［Ｂａｒｒｅｔｔ、Ｊ、Ｅ、Ｗｉｔｓｋｉｎ、Ｊ、Ｍ、Ｍａｎｓｂａｃｈ、Ｒ， Ｓ。
５ｋｏｌｎｉｃｋ、Ｐ、ａｎｄ　Ｗｅｉｓｓｍａｎ、Ｂ、Ａ、Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｌ　５ｔｕｄｉｅｓ　ｗｉｔｈ　ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ　ｄｒｕｇｓ　ＩＩｌ 、　Ａｎｔｉｐｕｎｉｓｈｍｅｎｔ　ａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｂｕｓｐｉｒｏｎ ｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｉｇｅｏｎ　ｄｏ　ｎｏｔ１ｎｖｏｌｖｅ　ａ　ｂｅｎｚ ｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ。
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ、　Ｔｈｅｒ、　２３８： 　１００’１ｌＯ２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾー ル−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（例３６）を、背側 縫線核のセロトニン作動性ニューロンの活性（ｆｉｒｉｎｇ）の阻害をアッセイ することによって５ＨＴ、、拮抗剤として試験した。■Ｄｓｏ”２３　ｐ　ｇ／ ｋｇｉ、ｖ。
が観測された。
［Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｄ、Ｓ、ｅＬ　ａｌ、Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ　Ａｎｘ ｉｏｌｙｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ 、Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ　１９８９；　２２　（ｓｕｐｐｌ、１）： 　２７・３６コ　。
Ｅ、　中枢に作用する筋弛緩 ２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（例３６）は、ＥＤ５゜−２，８ｍｇ ／ｋｇｐ、ｏ、でマウスのモルフイン誘導されるストロー−テール（Ｓｔｒａｕ ｂ−ｔａｉｌ）の拮抗作用を示した。
［Ｎｏｖａｃｋ、Ｇ、Ｄ、５ｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｅｆｆｉｃａｃｙ　 ａｎｄＤｅｐｒｅｓｓａｎｔ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｏｆ　Ｍｕｓｃｌｅ　Ｒｅ １ａｘａｎｔｓ　ｉｎ　Ｍｉｃｅ、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ、Ｒｅｓ、２：３８：１３ ８６　（１９８６）］。
薬学的製剤の例 以下の例は、薬学的製剤の調製であって、活性成分が式（Ｉ）の化合物又はこれ らの生理学的に許容しうる塩若しくは溶媒和化合物、例えば、例Ｎａ３６の化合 物である調製を例活性成分　１５０ｍｇ） ラクトース　２００ｍｇ） トウモロコシ澱粉　５０ｍｇ） ポリビニルピロリドン　４ｍｇ） ステアリン酸マグネシウム　４ｍｇ） ）＝錠剤当たりの含量である。
活性成分をラクトース及び澱粉と混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で顆粒 化した。得られた顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して 錠剤を得た。
本発明に従った化合物の塩を注射用の無菌の水に溶解した。
静脈注射剤■ 活性成分　０．２０ｇ 無菌でパイロジエンフリーの リン酸バッファー（＋）Ｈ９，ｏ）　１０ｍ１まで塩としての活性成分を大部分 のリン酸バッファーに３５から４０℃で溶解し、次に所定の容積にし、無菌のミ クロボアフィルターを通して無菌の１０ａ＋Ｚガラスバイアル（タイプ１）に濾 過し、これを無菌の栓で密封し、オーバーシールした。
Ｃ，カプセル製剤 カプセル製剤Ｉ 各成分を混合し、得られた混合物を２パートの硬質ゼラチンカプセルに詰め、製 剤工を調製した。
ｌＴ１ｇ／Ｔ１上ル （ａ）　活性成分　２５０ （ｂ）　ラクトースＢ、Ｐ、　１４３ （ｃ）ナトリウムスターチグリコレート　２５（ｄ）　ステアリン酸マグネシウ ム　−１（ａ）活性成分　２５０ （ｂ）　マクロゲル４０００　Ｂ　Ｐ　３５０マクロゲル４０００ＢＰを融解し 、活性成分を該融解物に分散し、これを２パートの硬質ゼラチンカプセルに詰め た。
カプセル製剤■（放出を制御されたカプセル）ｍｇ／カプセル （ａ）　活性成分　２５０ （１〕）微結晶セルロース　１２５ （ｃ）ラクトースＢ　ｐ　１２５ （ｄ）　エチルセルロース　」 放出が制御されたカプセル製剤は、押出機を用いて成分（ａ）から（ｃ）を押出 し混合し、次いで球形にし、押出し物を乾燥することによって調製されうる。乾 燥されたペレットを放出制御膜としてのエチルセルロース（ｄ）でコートし、２ パートの硬質ゼラチンカプセルに詰めた。
Ｄ、シロップ製剤 活性成分　０．２５００　ｇ ソルビトール溶液　１．５０００　ｇ グリセロール　ｉ、　ｏｏｏｏ　ｇ 安息香酸ナトリウム　０．００５０　ｇ香味剤　０．０１２５ｍ１ 純水ｑ、ｓ・　５．０ｍｔまで 安息香酸ナトリウムを純水の一部に溶解し、ツルビートール溶液を加えた。活性 成分を加え、溶解した。得られた溶液をグリセロールと混合し、次いで純水で必 要な容積に調整した。
Ｅ、生薬製剤 ｍｇ／坐薬 生薬）　活性成分（６３μｅ）　”　２５０（ｂ）　高脂、ＢＰ （Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　ＨＩ５−Ｄｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ）　１７７０＊　活 性成分は粉末であって、少なくとも粒子の９０％が６３／ｆｆｉの直径以下であ るものを使用した。
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　Ｎ１５の５分の１をスチームジャッケトの付いたパンで、最 大４５℃で融解した。活性成分を２００Ｐのふるいを通してふるいにかけ、カッ ティングヘッドを取り付けた５ｉｌｖｅｒｓｏｎを用いて混合しながら、なめら かな分散が達成されるまで融解したベースに加えた。該混合物を４５℃に保持し 、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｎ１５を懸濁液に加え、これを均一な混合物になる まで撹拌した。次に、全懸濁液を２５０７ｍのステンレススチールスクリーンに 通し、連続的に撹拌しながら、４０まで冷却させた。３８〜４０℃の温度で２． ０２ｇアリコートの混合物を適切なプラスチックモールドに詰め、生薬を室温ま で冷却させた。
Ｆ６　経皮製剤 経皮投与に適切な組成物は、長時間患者の表皮に密接に接触したままであること が許容される独立のパッチとして提供されうる。このようなパッチは適切には、 １）任意に緩衝された水溶液、又は２）接着剤に分散された、又は３）ポリマー に分散された活性化合物が含有される。活性化合物の適切な濃度は、約１％から ２０％、好ましくは約３から１５％である。１つの特別な可能性として、活性化 合物は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ　１ｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、３　（６）、３ １８　（１９８６）で一般的に開示されているようなイオン導入法によってパッ チから伝達されなければならない。
本発明は、以下の例によって例示される。
圓 特に記載した以外、全ての材料は、商業的な供給者から得ることかでき、更に精 製することなく使用した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、テトラヒドロフ ラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、トルエン、ピリジン、及びジメチルスルホキ シド（ＤＭＳＯ）のような無水の溶媒は、アルドリッチケミカルカンパニーから きちんとシールされたボトルで得られる。トリエチルアミンは、使用する前に水 酸化カルシウムから蒸留された。空気−若しくは湿気に敏感な化合物を含む全反 応は、窒素雰囲気下で行われた。フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィー （Ｓｔｉｌｌ、　Ｗ、Ｃ，蛙ａ１．　Ｆ」ｌ二陶ム１９７８゜４３、２９２３） 及びフラッジ、：ｚ、　（ｆ　１ｕｓｈ）クロマトグラフィー叱ＥＭ　５ｃｉｅ ｎｃｅシリカゲル６０　（２３０−４００メ・スシュＡＳＴＭ）を用いて行った 。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＦＧ　ＴＬ ＣＰｌａｔｅ　（２５０Ｐ）で行った。１Ｈおよび”ＣＮＭＲは、超伝導ＦＴＮ ＭＲスペクトロメーターを用い２００．３００及び５００ＭＨｚで操作して測定 した。
化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側へｐｐｍで表した。’ＨＮＭＲ データの記号は、以下の順序で示されている：多重度（Ｓ、１重線；ｄ、２重線 ：ｔ、３重線；ｑ、４重線；ｍ、多重線）、プロトン数、及びＨｚでのカップリ ング定数０兄素分析は、Ａｔｒａｎｔｉｃ　Ｍｉｃｒｏｌａｂ、　Ｉｎｃ、、　 ＮｏｒｃｒｏｓｓＧｅｏｒｇｉａ、又はＧａ１ｂｒａｉｔｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏ ｒｉｅｓ、　Ｉｎｃ、、　Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ、　Ｔｅｎｅｓｓｅｅの何れかで 測定した０融点は、Ｔｈｏｍａｓ　Ｈｏｏｖｅｒ　ｃａｐｉｌｌａｒｙ　ｎｅｌ ｔｉｎｇ　ｐｏｉｎｔ　ａｐｐａｒａｔｕｓで測定し、補正はしていない。ピペ リジン及びピペラジンベンゾチアゾール中間体は、公知の手順に従って調製され た：３−（４−びべりじにる）−１，２−ベンゾイソチアゾール（米国特許４５ ２８２９２．　Ｊｕｌｙ　９．１９８５）　、３−（１−ピペラジニル）−１， ２−ベンゾイソチアゾール及び８−　（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イ ル）−５゜８−ジアザスピロ（４，５）デカンプロミド（Ｙｅｖｉｃｈ、　Ｊ、 Ｐ。
ｅＬ　ａｌ、　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１９８６．２９．３５９−３６９）　 ｏピペリジン及びピペラジンベンズイソオキサゾール中間体は、公知の手順に従 って調製した。６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソ オキサゾール（Ｓｔｒｕｐｅｌｅｗｓｋｉ、　Ｊ、Ｔ、　ｅｔ　ａｌ。
Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１９８５．２８．７６１−７６９）及び１−　（１， ２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペラジン（Ｙｅｖｉｃｈ、　Ｊ、Ｐ 、　ｅｔこの化合物を、Ｋ、　Ｍｕｒａｔａ　（Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａ ｃ、　Ｊｐｎ、　１９７３．４６゜１７５２）の修正された方法に従って製造し た。エタノールアミン（５０，０９ｇ、０．８２０ｍＺ）（アルドリッチケミカ ルカンパニー）をＤｅａｎ・５ｔａｒｋ　）ラップ、還流冷却器、磁気撹拌棒及 び窒素導入管を取り付けた３　００　ｎ＋／の丸底フラスコに加えた。次に、フ タリド（１１０，０ｇ、　０．８２　Ｏｎ＋ｏｌ、１　、　Ｏｅｑ）　（アルド リッチケミカルカンパニー）を、撹拌しながら淡褐色の粉末として加えた。得ら れたスラリーをＮ２下に置き、オイルバスで１５０℃において４時間加熱した。
オイルバスの温度を２０５〜２１０℃に上げ融解物を更に１７時間加熱した。水 （１２ｍｇ）がＤｅａｎ−５ｔａｒｋ　トラップに集められた。生成物を冷却し て固化し、淡茶色の固体を得た。粗生成物を熱トルエンに取り、溶液を熱いまま 濾過した。冷却して生成した固体を濾過し、例トルエンで洗浄し、真空オーブン 中で乾燥して、１２９．７５ｇ　（８８％）の２−（２−ヒドロキシエチル）− １−イソインドリノンを淡褐色の粉末として得た。
Ｉｌｐ：　１１７−１１９℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ３．２８　（ｂｒ　ｓ、　１）、　３．６９ 　（ｍ、　２）、　３．８５　（＋ｍ、　２）。
４．４６　（ｓ、　２）、　７．４０　（ｍ、　３）、　７．７３　（ｎ、　１ ）。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　４５．８４．５１．６３．６１．３０．１ ２２．６０．１２３．４４．１２７．９１、１３１．３４．１３２．４４．１４ １．５３．１６９．５５゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ＋ｏＨｕＮＯｚ： 　Ｃ，６７，７８；　Ｈ，６，２６；　Ｎ、７．９０．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ。
６７．７６；　Ｈ，６，２７；Ｎ、　７．８９゜２−（２−ヒドロキシエチル） −１−イソインドリノン（１１７，９５ｇ、０．６６６ａ＋ｏｌ）及びトルエン （４００ｍｌ＞を、１ｔの丸底フラスコに加えた。この溶液を氷水浴で冷却し、 塩化チオニル（５５，０ｍ／、　８９．７　ｇ、　０．７５　Ａｎａｌ。
１．１３ｅｑ）を０．５時間かけて滴下した。このスラリーを、周期的に渦を巻 かせながら４時間室温で放置した。凝縮器を取り付け、該反応物を６０’Ｃで３ 時間管加熱した。トルエンと過剰の塩化チオニルをアスピレータの圧力下で蒸留 することによって除去した。熱いままの残渣を石油エーテル（５００ｍ／）にあ け、茶色の固体を生成させた。未精製の固体を濾過し、熱トルエンに取った。こ の溶液を熱いまま濾過し、該熱トルエン溶液を、撹拌しながら石油エーテル（３ ００ｍ□にあけた。生成した固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空オーブ ン中で乾燥し、粉末状の茶色の固体１０３．０８ｇを得た。二回目の回収で１５ ．９９　ｇを得、全体で１１９゜０７ｇ（９１％）の２−（２−クロロエチル） −１−イソインドリノンを得た。
ｍｐ：　８０・８１℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｉ）：　８　３．８０　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　５．４） 、　３．９６　（ｔ、　２．　Ｊ　＝５．４）、４．５７　（ｓ、２）、７．５ ０　（ｍ、３）、７．８６　（ａ＋、１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　８　７．５０．４８．７４．５４．９８．１ ２８．０１．１２８．６０．１３３．０８、　］、３６．６８．１３７．１５． １４７．１１．１７２．８０゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ＋ｏＨ＋ｏ ＮＯＣ１ｃ、　６１．３９；　Ｈ，５，１５；　Ｎ、　７．１６．　Ｆｏｕｎｄ ：Ｃ，６１，２９，１１，５，１８；　Ｎ、　７．１５゜（ｃ）　２−　（２− （４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチ ル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イソインドール−１−オン　塩酸塩のし ２−　（２−クロロエチル）−１−イソインドリノン（６゜０３ｇ、３０．８２ ｎｕ＊ｏｌ）　、３−　（１−ピペラジニル）−１゜２−ベンズイソチアゾール （６，７６ｇ、３０．８２ＩＩＩＩｏｌ、ｌ。
０ｅｑ）、トリエチルアミン（５，１５ｍ／、３．７４ｇ、３６．９９！ｌ１１ ｏ１．１　、’２　ｅｑ）及びアセトニトリル（３０，０ｍＯを１００　ｍｌの 丸底フラスコに加えた。得られたオレンジ色の混合物をＮ２下に置き、２４時間 還流温度で加熱した。該溶液を室温まで冷却させ、酢酸エチルを補助的に使用し て分液漏斗に移した。この暗オレンジ色の溶液を、飽和炭酸カリウムで洗浄し、 有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１３．４４ｇのオレンジ 色のオイルを得た。この未精製の物質を、５：１酢酸エチル／ヘキサンを溶出液 として用い、フラッシュ（Ｒａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、７．１５　 ｇの２−　（２−（４−（１，３−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ ペラジニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イルノールーｌ−オンを得た 。この遊離塩基をアセトンに取り、ＨＣＩ　（２４，５ｍ（のＩＮエーテル溶液 、１　、　Ｏｅｑ）を加えた。この塩を９５％エタノールから２回再結晶し３゜ ０５ｇ　（２４％）の塩酸塩を灰色がかった白色の粉末として得た。スペクトル と元素分析データは、１当量のＭＣＩと０．５当量のエタノールを同定した。
ｎａｐ：　２６４−２６７℃　（ｄｅｃ）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．０３　（ｔ、　３．　Ｊ　＝　６． ９）、　３．４８　（ｍ、　７）、　３．７０（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１ １．０）、　４．０２　（ｍ、　４）、　４．６０　（ｓ、　２）、　７．５５ 　（ｍ、　６）。
８．１０　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　９．２）、　１１．２８　（ｂｒ　ｓ、　１ ）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　ｃ？　８．５０．３６．５１．４６．１７．４ ９．６６、５０．４９．５２．８８゜５５．９４．　］、２１．１０．　１２２ ．８４．　１２３．３４．　１２４．０１．　１２４．５５．　１２６．８１． 　１２７．７１゜１２８．０５．　１３１．４８．　１３１．８６．　１４２． ２４．　１５２．０６．　１６２．０９．　１６８．００゜Ａｎａｌ　Ｃａ１ｃ ｄ　ｆｏｒ　ＣＪ２２Ｎ＜Ｏ３，ＨＣｌ、０．５　ＣｚＨ−Ｃ，６０，３３暮　 Ｈ，５，９８；　Ｎ、　１２゜７９、Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６０，２４；　Ｈ，６ ，０８；　Ｎ、１２．５５゜この化合物を、例１　（ａ）で説明した方法に従っ て製造した。３−アミノ−１−プロパツール（アルドリッチケミカルカンパニー ）をアミノアルコールとして使用することによって、２−（３−ヒドロキシプロ ピル）−１−イソインドリノン［１５６，８３ｇ　（８６％）］を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ　１．９１　（ｑｕｉｎｔｅＬ、　２．　Ｊ 　＝　６．２）、　３．５５　（ｂｒ　ｓ。
２）、３．７４　（ｔ、２．　Ｊ　−６，２）、３．８２　（ｂｒ　ｓ、１）、 ４．３８　（ｓ、２）、７．４７（ｎ、　３）、　７．８０　（ｍ、　１）。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　δ３０．８５．３８．８１．５０．３９．５８． ３７．１２２．７３．１２３．６４゜１２８．１２．　１．３１．４５．　１３ ２．３０．　１４１．１８．　１６９．６７゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　Ｆｏｒ 　ＣＩＩＨ１３ＮＯ２：　Ｃ，６９，０９；　Ｈ，６，８５；　Ｎ、　７．３２ ．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ。
６８、９９；Ｈ，６，８６；　Ｎ、７．２８゜この化合物を、例１　（ｂ）で説 明した方法に従って製造された。２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−インイ ンドリノン（１２７，５３ｇ）を用いることによって、１３０．９４ｇ（９４％ ）の粗製の塩化物を得た。少量のサンプル（５ｇ）を、４：１ヘキサン／酢酸エ チルを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し 、４．２９　ｇの分析的に純粋な白色固体を得た。
ｕｐ、　５６−５７．５℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　δ　２．１５　（ｑｕｉｎｔｅｔ、　２．　Ｊ　 ＝　６．７）、　３．５８　（ｔ、　ｚ、　Ｊ＝　６．５）、３．７４　（ｔ、 　２．　Ｊ、　＝　６．９）、　４．４１　（ｓ、　２）、　７．４６　（Ｅｌ 、　３）、　７゜８１　（ｎ＋、　１）。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｎ）　：　δ　３１．２９．４０．１７．４２．２２． ５０．５７．１２２．７１．１２３．６３゜１２８．６８．１３１．３６．　ｉ ３ｚ、６８．１４１．１１．１６８．７５゜この物質は、２−（３−クロロプロ ピル）−１−イソインドリノンを使用することによって、例１　（ｃ）で説明し た方法に従って製造された。塩酸塩を調製し、エタノールから再結晶し、１．５ ８ｇの表題化合物を黄色の粉末として得た。
ｕｐ：　２２５−２２６℃。
用ＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ　：δ２．１６　（ｍ、　２）、　３．３０　（ｉ、 　８）、　３．６０　（ｍ、　４）。
４．０５　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　−１２，５）、　４．５３　（ｓ、　２） 、　７．５５　（ｙｓ、　６）、　８．０９（ｄｄ、　２．　Ｊ　−８，０，３ ，９）、　１０．７０　（ｂｒ　ｓ、　１．５）。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩり　：　δ　２３．０６．３９．３７．４６．５８．５０ ．０８．５１．００．５５．０９．１２０．７７、１２３．１５．１２３．２２ ．１２３．５４．１２４．５３．１２７．２６．１２８．０３．１２８．１０゜ １３１．７６、　１３１．９２．　１４１．４０．　１５２．９５．　１６１． ４７．　１６９．３７゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ−−４Ｏ３，１，５ ＨＣＩ：　Ｃ，５９，０９；　Ｈ，５，７５；　Ｎ、１２．５３゜Ｆｏｕｎｄ： 　Ｃ，５９；０６；　Ｈ，６，１０；　Ｎ、１２．５２゜Ｎ−（４−ブロモブチ ル）フタルイミド（アルドリッチケミカルカンパニー）（１５，６ｇ、０．０５ ６ｍ）　、氷酢酸（ｉｏｏｎ／）、スズ金属（１５，８３，０，１３３ｍｏＬ　 ２．４ｅｑ）及び臭素酸（２０，０ｍ／）を２５０−の丸底フラスコに加えた。
得られた淡黄色の反応混合物をＮｔ下に置き、６時間還流温度で加熱した。この 溶液を濾過し、スズを酢酸で洗浄した。はとんどの酢酸をロータリーエバポレー ターで除去し、得られたクリーム状の残渣をジクロロメタンに取り、水で洗浄し た。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、９．３７ｇの淡オ レンジ色のオイルを得た。この物質を、３：１ヘキサン：酢酸エチルを溶出液と して用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．８９ｇ（ ６％）の２−（４−ブロモブチル）−１−イソインドリノンを無色のオイルとし て得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　δ　１．８６　（＋＊、　４）、　３．４７　 （ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．２）、　３．６６（ｔ、２．　Ｊ　＝　６．７）、 　４．３９　（ｎ、　２）、　７．４６　（ｔ、　ｚ、　Ｊ　＝　６．４）、　 ７．５３（１，１）、　７．８４　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　６．８．０．３８ ）。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　δ　２６．８４．２９．６４．３３．４４．４ １．２５．　４９．８０．１２２．７０゜１２３．７１．　１２８．０８．　１ ３１．３０．　１３２．７５．　１４１．０３．　１７９．０５゜Ａｎａｌ、Ｃ ａ１ｃｄ　Ｆｏｒ　ＣｕＨｕＮＯＢｒ：　Ｃ，５３，７５；　Ｈ，５，２６；　 Ｎ、５．２２．　Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３，８１；　Ｈ，５，２９，Ｎ、５．２１ ゜上記の方法において、臭素酸の代わりに塩酸を使用しうる。この場合高収率で あるが、得られた生成物は塩化物と臭化物の混合物である。
２−（４−ブロモブチル）−１−イソインドリノン及び２−（４−クロロブチル ）−１−イソインドリノンの４０二６０混合物（３，６０ｇ、　１５．２７ｎ＋ １ｏｌ）を１００−の丸底フラスコに加えた。トリエチルアミン（２，７７ｒｎ ｅ、２．Ｏｌｇ、１．９．８５順ｏ１．１．３ｅｑ）、アセトニトリル（２５， ０ｍ６）及び３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアシル（３，６ ８ｇ　、　１６．８０ＩＩｆｆｏｌ、１　、１　ｅｑ）を該塩化物／臭化物混合 物に加えた。更に淡オレンジ色の反応混合物を１９時間Ｎ２下で還流温度で加熱 した。この溶液を冷却させ、酢酸エチルを補助として使用し、分液漏斗に移した 。有機層を飽和のＫ　２　ＣＯ−で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し 、濃縮して７．３１　ｇの暗オレンジ色のオイルを得た。このオイルを数量して 固化させた。この未精製の固体をアセトニトリルから再結晶して、４．３８　ｇ の遊離塩基を得た。塩酸塩を、遊離アミンのエタノール溶液にＨＣＩ　（１０， ８ｍｇ、１゜ＯｅｑのＩＮエーテル溶液）を加えることによって製造した。
この塩を９５％のエタノールから再結晶し、３．４７ｇ（５１％）の２−（４− （４−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル ）−１−イソインドリノン　塩酸塩を灰色がかった白色の粉末として得た。
ｍｐ：　２３２−２３３℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　：　δ　１．７７　（ｍ、　４）、　３．２３ 　（ｎ、　４）、　３．５７　（ｍ、　６）。
４．０５　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．８）、　４．５２　（ｓ、　２ ）、、　７．４８　（ｎ、　２）、　７．６０　（ｄ。
３、　Ｊ　＝　８．９）、　７．６９　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　８ ．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　７．６）。
１１、．３２　（ｂｒ　ｓ、　１）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　δ　２０．４９．２５．０５．４０．９６． ４６．２９．４９．４１．５０゜４３゜５５．１２．１２１．１５．１２２．６ ５．１２３．３０．１２３．９６．１２４．５７．１２６．９２．１２７．７４ ゜１２８．０７．　１３１．１７．　１３２．３３．　１４１．８４．　１５２ ．０６．　１６２．１９．　１６７．３４゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　 ＣＺＩＨＸＮｌｏＳ、１ｌＣＩ：　Ｃ，６２，３６；　Ｈ，６，１４；　Ｎ、　 １２．６５．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６２，２３；　Ｈ，６，１６；　Ｎ、　１２ ．６２゜この化合物を、Ｊ、　Ｔｉｒｏｕ［Ｉｅｔ　（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、’ 　Ｓｃｉ、　Ｂｒｅｔａｇｎｅ　１９５１゜５ｐｅｃ、　Ｎｏ、　２６．７４２ ２）の方法に従って製造した。
Ｉｌｐ：　１４３４４５℃、［ｌｉｔ、　ｍｐ　＝　１４３℃］。
用ＮＭＲ（ＣＤＣｂ）：δ５．４４　（ｓ、　２）、　７．７１　（ｄ、　１． 　Ｊ　＝　８．４）、　８．５７（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．４．２．０）、 　８．７６　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　２．０）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　７５．５７．１２５．２０．１３０． ０８．１３１．７６、１３４．０２．１５３．５８．　１５８．４４．　１７４ ．０２゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣａＨ＋ＮＯ＋：　ｃ、５３．６４； 　Ｈ，２，８１；　Ｎ、７．８２．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５３，７０，Ｈ，２， ８５ｉ　Ｎ、７．８２゜（ｂ）６−アミノ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノンの 製造この化合物を、Ｊ、　Ｔｉｒｏｕｆｌｅｔ　（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｓｃ ｉ、　Ｂｒｅｔａｇｎｅ　１９５１゜５ｐｅｃ、　Ｎｏ、　２６．７−１２２） の方法に従って製造した。
ｍｐ：　１８１−１８２℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　δ　３．９４　（ｂｒ　ｓ、　２）、　５．２ １　（ｓ、　２）、　６．９７　（ｄｄ、　１゜Ｊ　＝　８．２．２．３）、　 ７．１３　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　２．３）、　７．０３　（ｄ、　１．　Ｊ　 ＝　８．２）。
１３ＣＮ閘Ｒ（ＣＤＣｈ）　：　δ　６９．６３．１０９．７９．１２１．６４ ．１２２．６６、１２６．９５．１３６゜３６、１４７．４９．１７１．４７゜ Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣａＨ７ＮＯ２：　Ｃ，６４，４２；　Ｈ， ４，７３；　Ｎ、　９．３９．　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ。
６４．４８；　Ｈ，４，７３；　Ｎ、　９．３８゜（ｃ’）６−１０ロー１　（ ３Ｈ）−イソベンゾフランの製造蒸留水（２，０ｍＯ、濃塩酸（４，０ｍ／）　 、及び６−アミノ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（１，３７ｇ、９．１８ｍ ｏｆ）を磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコにおいた。得られた白色のスラリーを 氷水浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム（０゜７０ｇ）の蒸留水（１，５ｍｌり溶液 を滴下した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌させ、塩化鋼（ｎ）水和物（３， １３ｇ、１８．３６ｍｏｌ、２　、　Ｏｅｑ）の蒸留水（２，０ｍ／）溶液を滴 下した。得られた明るい緑色の溶液を０℃で１時間撹拌させた。この混合物を、 固体の形成を促すために１０分間スチームバスで加熱した。酢酸エチルを加え、 該固体を溶解し、各層を分離した。緑色の水層を酢酸エチルで抽出した。有機層 を合わせＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１．３５ｇの褐色の固体 を得た。この粗生成物をエタノールから再結晶し、真空オープン中で乾燥し、０ ．８３ｇ　（５４％）の６−クロロ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノンを淡黄色 の粉末として得た。
ｍｐ：　１０７−１０８℃、　’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｂ）　：　δ　５．２９ 　（ｓ、　２）、　７．４４　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝　８．２．０．６８）、　 ７．６４　（ｄｄ、　１．　Ｊに８．２．１．８）、　７．８６　（ｄ、　１． 　Ｊ　＝１．８）。
ｌ″ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｉ）　：　δ　６９．５０．１２３．４８．１２５．６ ９．１２７．５８．１３４．８７．１３５゜３９、１４４．６３．１６９．６５ ゜ Ａｎａｌ、　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ晶Ｏｔｌ：　Ｃ，５７，００；　Ｈ，２， ９９，Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５７，１６；Ｈ，３，０３゜ ６−クロロ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（９，１５ｇ　、　０．０５４３ ｎ＋ｏｌ）　、エタノールアミン（アルドリッチケミカルカンパニー）　（３， ３２ｇ、１　、　Ｏｅｑ）及びトルエン（１０，０ｍ５）を、磁気撹拌棒及び１ ０ｍ！！のＤｅａｎ−５ｔａｒｋ　トラップを備えた１　００　ｍｌの丸底フラ スコに加えた。この溶液をオイルバスで加熱した。Ｄｅａｎ−５ｔａｒｋ　トラ ップに集められたトルエンは、反応ポットに戻されることはない。得られたオレ ンジ色の融解物を、２１０℃で２２時間加熱した。冷却し、生成物を固化し、１ １．７５ｇの茶色の固体を得た。粗生成物を更に精製することなく使用した。
この化合物を、例１　（ｂ）で説明したのと類似の方法によって製造した。先に 調製した６−り四ロー２−（２−とドロキシエチル）−１−イソインドリノン（ １１，７５ｇ）を用いて、１０．０３　ｇの標的化合物を淡黄色粉末として得た （６−クロロ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノンを基準にして８０％の収率であ る。）。
ｕｐ：　１１２−１１４℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　δ　３．７９　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　５．８ ）、　３．９４　（ｔ、　２．　Ｊ　＝５．８）、　４．５５　（ｓ、　２）、 　７．３８　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．１）、　７．５０　（ｄｄ、　１．　 Ｊ　＝８．１．１．８）、　７．８０　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　２．１）。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）　：　δ　４２．６４．４４．８２．５１．２２． １２３．９１．１２４．０２゜１３１．７６、１３４．０２．　］、３４．４３ ．１３９．５１．１６７．５２゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｓＮＯ ＣＩｚ　Ｃ，５２，２０；　Ｈ，３，９４；　Ｎ、　６．０９．　Ｆｏｕｎｄ： Ｃ，５２，３０；　Ｈ，３，９６；　Ｎ、　６．０３゜（ｆ）２−　（２−（４ −（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル） −６−クロロ−１−イソインドリノン　塩酸塩 この化合物を、例１　（ｃ）で説明した方法に従って製造しくｆｌａｓｈ）クロ マトグラフィーによって精製した。遊離の塩基をＩＮＨｃＩのエーテル溶液で処 理し、得られた塩酸塩を９５％エタノールで粉末化し、３．７８　ｇの灰色がか った白色の粉末を得た。
ｍｐ：　２７２−２７５℃　（ｄｅｃ）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　３．２１３．６２　（ｎ、６）、３．７１　（ ｂｒ　ｄ、２．　Ｊ　＝１０．８）、　４．０３　（ｍ、　４）、　４．６０　 （ｓ、　２）、　７．４４　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　８．０．１．０）。
７．５８　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　７．０．１．０）、　７．６９　（ｎ＋、 　３）、　８．１１　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８゜９）、　１１．０８　（ｂｒ 　ｓ、　１）。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ４）：　δ　３６．５３．−１６．０９．４９．３ ９．５０．４７．５２．８３゜１２１．０７．１２２．４９．１２３．９６．１ ２４．５１．１２５．３０．１２６．８５．１２８．０２．１３１．３４゜１３ ２．６０．１３３．９０．１４０．９３．１５２．０１．１６２．０１．１６６ ．７３゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪ２＋Ｎ、０３Ｃ１ｊ（Ｃ１：ｃ 、　５６．１３；　Ｈ，４，９３；　Ｎ、　］、２．４７．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ ，５６，２２；　ＩＩ、　４．９５；　Ｎ、　１２．４０゜この化合物を、例１ 　（ｂ）で使用したのと類似の方法で製造した。出発物質は、６−（クロロ−２ −（４−ヒドロキシブチル））−１−イソンドリンは、例４　（ｄ）で概略を示 した手法に従って得られる。この反応で得られる粗生成物をフラッシュ（（１ａ ｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、５．４２　ｇ（６−クロロ−１（３８）− イソベンゾフラノンを基準にして３９％）のオレンジ色の固体を得た。
ｕｐ：　７１・７２℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　１．８３　（ｍ、４）、３．５９　（ｔ、２ ．　Ｊ　＝　５．９）、３．６５（ｔ、２．　Ｊ　＝　６．６）、４．３６　（ ｓ、２）、７．３７　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．１）、７．４９　（ｄｄ、１． 　Ｊ　＝　８．１．　１．９）、７．７９　（ｄ、１．　Ｊ　＝　１．９）。
’ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩコ）：　δ　２５．５２．　２９．４９．　４１．５３． 　４４．４９．　４９．４４．　１２３．８４゜１２３．９６．　１３１．４４ ．　１３４．３６．　１３４．５２．　１３９．１０．　１６７．２８゜Ａｎａ ｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｕＨｕＮＯＣｌｚ：　ｃ、５５．８３；　Ｈ，５， ０８；　Ｎ、５．４３．　Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５，９０，Ｈ，５，１２，Ｎ、５ ．３８゜この化合物を、例１　（ｃ）で説明した手順を用いて製造した。６−ク ロロ−２−（４−クロロブチル）−１−イソインドリノン（５，０２ｇ、１９． ４龍ｏｆ）から、粗製のオレンジ色の固体を得た。このものを再結晶で精製した 。Ｉ　ＮＨＣ１のエーテル溶液で該遊離塩基を処理することによって形成された 塩酸塩を、熱エタノールで粉末化し、真空オーブン中で乾燥し、４．８４ｇ（５ １％）の２−　（４−（４−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１− ピペラジニル）ブチル）−６−クロロ−１−イソインドリノン　塩酸塩水和物を 褐色の粉末として得た。
ｍｐ：２４１・２４２℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ　：　δ　１．７１　（ｂｒ　ｓ、　４）、　３． ２０　（１１，４）、　３．３５　（！ｌ。
（ＩＮ、１）、　７．６５　（１１，３）、　８．１０　（ｄｄ、　２．　Ｊ　 ＝　８．０．４．５）、１１．１４　（ｂｒｓ、１）。
ＩＪＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　δ２０．４６．２４．９３．４１．１１． ４６．３１．４９．２２．５０．４５゜５５．１０．　１２１．１４．　１２２ ．３５．　１２３．９４．　１２４．５６．　１２５．３１．　１２６．９０． 　１２８．０６，１３１．１１．　１３２．６６、　１３４．３３．　１４０． ５６．　１５２．０４．　１６２．１６．　１６６．０２゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃ ｄ　ｆｏｒ　ＣＪＪ＜０５ＣＩ：０．４１ｈＯ：　Ｃ，５７，００；　Ｈ，５， ５７；　Ｎ、１１゜５６；　Ｈｘｏ、１．４９　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５６，６２ ；　Ｈ，５，６５；　Ｎ、１１．３１Ｈｌｈｏ、１．３４゜これらの化合物は、 例３　（ａ）で説明した方法によって製造した。２−（５−クロロペンチル）− １−イソインドリノン及び２−（５−ブロモペンチル）−１−イソインドリノン ４．２４ｇ（５３％）を、Ｎ−（５−ブロモペンチルフタルイミド（１０，００ ｇ、０．０３３８１０１）（）ランスワールドケミカルズ、Ｉｎｃ、）をスズ金 属（９，６２ｇ、　０．０８１ｎｏ！、２．４ｅｑ）、酢酸（７５ｍ／）及び濃 塩酸（１５，Ｏｍｅ）で還元することによって得た。この混合物を各々のハロゲ ン化物に分離することなく直接に使用した。
この化合物を、例３　（ｂ）で説明した手順に従って製造した。２−（５−クロ ロペンチル）−１−イソインドリノン及び２−　（５−ブロモペンチル）−１− イソインドリノン（４，２４ｇｌｏ、０１７８ｎｏ！）及び３−（１−ピペラジ ニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（４，３０ｇ、０．０゜１９６　ｍｏｌ 、１．１　ｅｑ）の混合物から、２−　（５−（４−（１，２−ベンズイソチア ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ペンチル）−１−イソインドリノン　 塩酸塩をオレンジ色の粉末として得た。該塩酸塩を、エタノールからの再結晶の 後、褐色の粉末として得た（４．２８　ｇ、５３％）。
Ｅｌｌ）：　１７４−１７５℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．３４　（ｍ、　２）、　１．６５　 （ｍ、　２）、　１．７９　（ｙａ、　２）。
３．２０　（＋１．４）、　３．５３　（ｎ、　６）、　４．０３　（ｂｒ　ｄ 、　２．　Ｊ　＝　１３．５）、　４．４７　（ｓ。
２）、　７．５５　（ｍ、　６）、　８．１０　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　８． ０．５．３）、　１１．２８　（ｂｒ　ｓ。
１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　２２．５８．２３．４２．２７．２０． ４１．１６．４６．２９．５０．３７゜５５．２８．１２１．１４．１２２．５ ９．１２３．２８．１２３．９５．１２４．５６．１２６．９１．１２７．７２ ゜１２８．０６．１３１．１０．１３２．３８．１４１．７６、１５０．０５． １６２．１８．１６７．２０゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｇ）ＬＪ４ ０Ｓ、ＨＣＩ：　Ｃ，６３，０７；　Ｈ，６，４０；　Ｎ、　１２．２６．　Ｆ ｏｕｎｄ：　Ｃ，６３，１０；　Ｈ，６，３９；　Ｎ、　１２．２２゜及び２− （６−ブロモヘキシル）−１−イソインドリこれらの化合物は、例３（ａ）で説 明した方法に従って製造すれうる。２−（６−クロロベンジル）−１−イソイン ドリノン及び２−（６−ブロモヘキシル）−１−イソインドリノンの５０　：　 ５０混合物をＮ−（６−ブロモヘキシル）−フタルイミド（トランスワールドケ ミカルＩｎｃ、）の還元で得た。この生成物を、ハロゲン化物の混合物として使 用した。
（ｂ）２−　（６−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１− ピペラジニル）ヘキシル）−１−イソインドリノン　塩酸塩の製造 この化合物を、例３　（ｂ）で説明した手順に従って製造した。粗生成物を、酢 酸エチル１０．１％トリエチルアミンを溶出液として用い、フラッシュ（ｆｌａ ｓｈ）クロマトグラフィーで精製した。塩酸塩をｌＮＨＣｌのエーテル溶液で処 理することによって形成させ、４．１８ｇ（６１％）の２−　（６−（４−（１ ，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ヘキシル）−１ −イソインドリノン　塩酸塩を灰色がかった白色の粉末として得た。
ｍｐ：　２６３−２６４℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　δ　１．３５　（＋１．４）、　１．６４　 （ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．９）、　１．７５（ｙｘ、　２）、　３．２５　（ ｍ、　４）、　３．５０　（＋１１．２）、　３．５４　（ｔ、　２．　Ｊ　＝ 　７．０）、　４．０５（１１，２）、　４．４９　（Ｓ、　２）、　７．４８ 　（１１，２）、　７．６０　（１１，３）、　７．６７　（ｂｒ　ｄ。
１、　Ｊ　＝　７．５）、　８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　７．２）、　１ ０．９９　（ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　２５．７８．２７．４６．４１．２７ ．４９．２３．１２２．５８．１２３．０２７、　１２３．９５．　１２４．４ ９．　１２７．７２．　１２８．０１．　１３１．０８．　１４１．７２．　１ ５２．０２゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃａ＆Ｎ４Ｏ３，ＨＣＩ：　ｃ、 ６３．７４；　Ｈ，６，６３；　Ｎ、１１．８９．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６３， ８１；　Ｈ，６，６５；　Ｎ、１１．８４゜Ｗ、　Ｄａｖｉｅｓ　ａｎｄ　Ｗ、 　Ｈ，Ｐｅｒｋｉｎ　（Ｊ、Ｃｈｅｒｔ、Ｓｏｃ、　１９２２．　１２１．　２ ２０２）の方法を用いることによって、２−ブロモメチルベンゾイルプロミドを ｏ−トルオイルクロリドの臭素化によって得た。
２−ブロモメチルベンゾイルプロミド（０，１８４ｍｏｌ）を、ジクロロメタン （４０ｍｇ）に取り、該溶液を氷水浴で冷却した。無水メタノール（１５ｍＯを 加え、反応混合物を室温まで温め、０．５時間撹拌した。この溶液を飽＠　Ｋ　 ２ＣＯｓで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し 、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して４２．０８ｇの薄い黄色のオイ ルを得た。この生成物を更に精製することなく使用した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　：　δ　３．９４　（ｓ、　３）、　４．９６　（ ｓ、　２）、　７．４０　（１，３）、　７．９７　偵、１）。
例２４で調製したＮ−（２−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３ −イル）−１−ピペラジニル）エトキシ）エチル）フタルイミド（７，４５ｇ、 ０．０１７ｎ＋ｏｌ）を１００−の丸底フラスコに置き、メタノール（２０，０ ｍＺ）を加えた。この撹拌された溶液に、ヒドラジン水和物（１，４９ｇの８５ ％水溶液、０．０２５ｍｏＬ　１．５ｅｑ）を滴下し、混合物をＮ２下で２時間 還流温度で加熱した。この混合物を室温に冷却し、ｌＮＨＣｌ　（５０，０−） を加えた。得られた沈殿を濾過し、蒸留水で洗浄した。濾液を、５０％ＮａＯＨ を加えて塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で 乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、５．３１　ｇの３−　（ ４−（２−（２−アミノエトキシ）エチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベ ンズイソチアゾールを粘性のあるなオレンジ色のオイルとして得た。この粗生成 物を更に精製することなく使用した。
トルエン（ｌｏｏｍＺ）及び３−　（４−（２−（アミノエトキシ）エチル）− １−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（５，３１ｇ、０．０１７ ｍｏｌ）の溶液を１００〜１１０℃において、オイルバスで加熱した。２−ブロ モメチル安息香酸メチル（３，９７グラム、０．０１７　ｍｌ、ｌ　、０ｅｑ） とトルエン（２５ｍｇ）の溶液を、１５〜２０分かけてこのアミン溶液に滴下し た。反応混合物を、添加が完了した後、Ｎ２下で０．７５時間加熱した。この溶 液を室温まで冷却し、飽和Ｋ　２　ＣＯ３で洗浄した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ ＋で乾燥し、濾過し、濃縮して６．２２ｇの赤橙色のオイルを得た。この粗生成 物を、酢酸エチル１０．２％トリエチルアミンを溶出液として用い、フラッシュ （ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、次いで酢酸エチル／エタノール溶 液から再結晶して０゜９５ｇの褐色固体を得た。’ＨＮＭＲは、サンプル中に少 量の酢酸エチルが存在することを示した。
Ｉｌｐ：　１０８−１１０℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ　２．６９　（ｎ、　６）、　３．４９　（ ｂｒ　ｔ、　４．　Ｊ　＝　５．０）、　３．６６　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　５ ．６）、　３．７４　（ｄｉ、　２．　Ｊ　＝　１．０．５．２）、　３．８２ 　（ｂｒ　ｔ。
２、Ｊ　＝　４．７）、４．５７　（ｓ、２）、７．３４　（ｄｄｄ、１．　Ｊ 　＝　８．２．　７．０．　１．１）。
７．４７　（＋ａ、　４）、　７．８２　（ｍ、　３）。
Ｌ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　δ　４２．３６．４９．８０．５１．５５．５ ３．２８．５７．８２．６８．５９．６９．７７、１２０．５３．１２２．６３ ．１２３．５７．１２３．８５．１２７．５０．１２７．８７．１２７．９７． １３１．２３．１３２．７１．１４１．６４．１５２．７３．１６３．７４．１ ６８．５５゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｎＨｘＮ＊ＣｈＳ　Ｏ，１５ Ｃ晶Ｏｘ、　Ｃ，６５，０５；　Ｈ，６，２９；　Ｎ、　１２゜８６、　Ｆｏｕ ｎｄ：　Ｃ，６４，７４；　Ｈ，６，３３；　Ｎ、　１２．７６゜イソインドリ ノンの製造 ２−ブロモメチル安息香酸メチル（３０，００ｇ、　０．１３１ｍｏｌ）　（例 ８（ａ））、トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（アルドリッチケ ミカルカンパニー）（２０，８５ｇｏ　Ｏ，１３７ｎ＋ｏｌ、１．０５ｅｑ）　 、炭酸カリウム（２７，１５ｇ、０．１９６ｍｏＬ　１．５ｅｑ）　、）ルエン （１１０＋ｒ＋／）及び水（２０ｍｌりを、磁気撹拌棒とＤｅａｎ・５ｔａｒｋ 　トラップを取り付けた５００ｍ１の丸底フラスコに加えた。２層の混合物を１ ９９時間還流温で加熱した。トルエン−水共沸物を集め、水が反応ポットに再度 入らないようにした。新鮮なトルエン（３００ｍｌ）を加え、トルエン−メタノ ール共沸物をＤｅａｎ・５ｔａｒｋ　トラップを通して除去した。２４時間更に 加熱をした後、きれいな丸底フラスコへ溶液を塩から傾斜分離した。
溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、２５．１６　ｇの粘性のあるオレン ジ色のオイルを得た。この粗生成物を、酢酸エチル１０．１％トリエチルアミン を溶出液に用いフラッジ、Ｘ　（Ｒａｓｈ）クロマトグラフィーで生成し、１１ ．８８ｇ（３９％）のトランス−２−（４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル） −１−イソインドリノンを灰色がかった白色の固体として得た。
Ｉｌｐ：　１３３４３４℃。
’ＨＮＭＲ，（ＣＤＣｈ）　：　δ１５６　（＋１＋、　４）、　１．４１　（ ＋＋＋、　３）、　２．１１　（ｍ、　２）、　３．６６（ｎ、１）、　４．２ ６　（ｔｔ、１．　Ｊ　＝　１１．５．３．９）、　４．３２　（ｓ、２）、　 ７．４７　（ｍ。
３）、　７．８４　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　７．７．１．６）。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１１）：　８　２９．０２．３４．４６．４６．０４．４９ ．６７、６９．９０．１２２．６８゜１２３．６０．１２８．０１．１３１．１ ２．１３３．’１２．１４１．１２．１６５．１１゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　 ｆｏｒ　ＣｕＨ＋＋ＮＯｚ：　Ｃ，７２，７０；　Ｈ，７，４１；　Ｎ、　６． ０６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ。
７２．６３；　Ｉ＋、　７．４１．　Ｎ、　６．０４゜（ｂ）トランス−４−（ １−オキソ−２−イソインドリニル）−１−シクロへキシルメタンスルホネート の製造−１−イソインドリノン（３，９４ｇ、０．０１７ａｉｏｌ）を無水ジク ロロメタン（１５０ｍＯに取り、トリエチルアミン（１３，５６ｍｆ！、　２． ５９　ｇ、　０．０２５ｍｏｌ、１　、５　ｅｑ）を加えた。
オレンジ色の溶液をＮ！下に盟き、氷水浴で冷却した。この撹拌された溶液にメ シルクロリド（アルドリッチケミカルカンパニー）（１，９８ｍ７！、２．９３ 　ｇ、０．０２５ｍｏｌ、１．５　ｅｑ）の無水ジクロロメタン（３，０ｍｇ） 混合物を加えた。反応混合物を０〜５℃で１．２５時間撹拌させた。追加のジク ロロメタンを加え、この溶液を飽和のＫ　２　ＣＯ３で洗浄した。
各層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ 　Ｏ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、５．４０　ｇの トランス−４−（１−オキソ−２−イソインドリニル−１−シクロへキシルメタ ンスルホネートをオレンジ色の固体として得た。この粗生成物は更に精製するこ となく使用した。
トランス−４−（１−オキソ−２−イソインドリニル−１−シクロへキシルメタ ンスルホネート（５，２７ｇ、０．０１７＋ｎ１り、３　（１−ピペラジニル） −１，２−ベンズイソチアゾール（３，９２ｇ、０．０７９ｍｏｌ、１．０５ｅ ｑ）　、）リエチルアミン（２，８５ｍ／、２．０７　ｇ　、　０．０２０ｍｏ ｌ、１．２ｅｑ）及びアセトニトリル（２０ｍｇ）を混合し、Ｎ２下に債き、２ ．５日還流温度で加熱した。この混合物を室温まで冷却し、飽和Ｋ　＝　ＣＯ３ で洗浄した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレ ーターで濃縮して、８．２９ｇの粘性のあるオレンジ色のオイルを得た。この粗 生成物を酢酸エチルを溶出液としてフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィ ーで精製した。この生成物を更に２：１酢酸エチル／ヘキサンを溶出液としてフ ラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．２２４　ｇの粘着性 のオレンジ色のオイルを得た。この遊離塩基の塩酸塩を形成し、エタノールから 再結晶し、真空オーブン中で乾燥して、０．１２０ｇ（）ランＸ−２−（４−ヒ ドロキシ−１−シクロヘキシル）−１−イソインドリノンを基準にして２％）の （＋／−）　−＞Ｚ−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３− イル）−１−ピペラジニル）−シクロヘキシル）−１−イソインドリノン塩酸塩 ｌ水塩を、淡い桃色の結晶として得た。
ｕｐ：　２３１・２３２℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　１．７２　（ｎ、２）、１．９５　（ ｎ、２）、２．２０　（ｎ＋、２）。
２．３５　（ｍ、　２）、　３．３３　（ｍ、　２）、　３．４５　（ｍ、　１ ）、　３．７７　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝１３．４）、　３．８５　（ｂｒ 　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．２）、　４．０５　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝ 　１３．４）。
４．２０　（ｑｕｉｎｔｅｔ、１．　Ｊ　＝　３．７）、　４．７４　（ｓ、　 ２）、　７．４６　（ａ、　２）、　７．５８（１ｍ、　３）、　７．６７　（ ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．３）、　８．１１　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　８．０ ．４．７）、　１０．８０　（ｂｒ　ｓ、　１）− １ｊＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４）：　ａ　２３．３７．２５．２５．　４５．９ ６．４７．９５．４８．７５．　６２．０３゜１２１．１７．　１２２．５１． 　１２３．１５．　１２３．９１．　１２４．５６．　１２６．９３．　１２７ ．６９．　１２８．０７゜１３１．１３．　１３２．３７．　１４２．０６．　 １５２．０９．　１６２．１５．　１６７．０８゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ’　ｆ ｏｒ　ＣＪ−４Ｏ３，ＨＣｌ、ｌｈＯ：　Ｃ，６１，６５；　Ｈ，６，４１；　 Ｎ、１１．５０；Ｈｚｏ、３．６９．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６１，６５；　Ｈ， ６，４５；　Ｎ、１１．４６；　Ｈｘｏ、３．９７゜例１０ （ａ）　３−　（４−（４−アミノ−２−ブチニル）−１−ピペラジニル）−１ ，２−ベンゾイソチアゾールの製造この化合物を、例８　（ｂ）で説明した方法 に従って調製した。Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ ル）−１−ピペラジニル）−２−ブチニル）フタルイミド、例２５、　（１２， ５６ｇ、０．６３０ｍｏｌ）　、ヒドラジン、水和物（２，６６ｇの８５％水溶 液）及びメタノール（３０ｄ）から、６．２３ｇ　（７２，３％）の３−　（４ −（４−アミノ−２−ブチニル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンゾイソチ アゾールを粗製のオレンジのオイルとして得た。この生成物は、更に精製するこ となく使用した。
（ｂ）２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１− ピペラジニル）−２−ブチニル）−１−イソインドリノン塩酸塩 上記の１０（ａ）で調製した粗製のアミン（６，２３ｇ、０．０２２１ｍｏｌ） をトルエン（５０ｍｌりに取った。この撹拌された溶液に２−ブロモメチル安息 香酸メチル（例８（ａ））の溶液を加えた。得られたオレンジ色の溶液を１８時 間Ｎ２下で還流温度で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、分液漏斗に移した 。溶液を飽和Ｋ　ｔ　ＣＯ３で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、濾過し、濃 縮して、オレンジ色のオイルを得た。この粗生成物を３：ｌ酢酸エチル／ヘキサ ンを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）シリカゲルでフラッシュ（ｆ　 １ａｓｈ）クロマトグラフィによって精製した。遊離の塩基の塩酸塩を、ｌＮＨ Ｃｌを加えて製造した。この塩をエタノール／酢酸エチルから再結晶し、真空オ ープン中で乾燥して、０．２４ｇ（３％）の２−　（４−（４−（１，２−ベン ズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−ブチニル）−１−イ ソインドリノン塩酸塩を、灰色がかった白色の粉末として得た。
ＩＩｐ：　１９４−１９６℃。
’Ｉ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ　：　δ　３．４０　（ｍ、　３）、　３．５１ 　（ｍ、　３）、　４．０８　（ｎｕ、　２）。
４．２２　（ｂｒ　ｓ、２）、４．５９　（ｓ、２）、４．６１　（ｓ、２）、 ７．４８　（ｎ、２）、７．５８（１１，１）、　７．６３　（１１，２）、　 ７．７１　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５．１．０）、　８．１０　（ｄｔ。
１、　Ｊ　＝　８．２．０．９）、　８．１４　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　８． ２．０．９）、　１２．００　（ｓ、　１）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　３１．３２．４４．５３．４９．０５． ４９．８５．７３．２３．８４．９５゜１２１．１３．１２２．９１．１２３． ５４．１２３．９８．１２４．５６．１２６．９１．１２７．９６．１２８．０ ７゜］、３１．４２．１３１．７０．１４１．７６、１５２．０３．１６２．１ ５．１６６．８０゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｚ＋ｔ（ｚｉＮ＊Ｏ５： 　ｃ、６２．９３；　Ｈ，５，２８；　Ｎ、１２．７６、Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２ ，７９，Ｈ，５，３１，Ｎ、　１２．７０゜例１１ フタルイミド（アルドリッチケミカルカンパニー）　（３０゜０　ｇ、　０．　 ２０４ｉａｏｌ）を、氷酢酸（１５０，０ｍ１）　、濃ＨＣｌ　（７５，Ｏｎ！ り　、及びスズ金属（フィッシャーサイエンティフィック）　（５８，０８ｇ１ ０．４８９ｍ（，２，４ｅｑ）を入れた５　００　ｍｌの丸底フラスコに置いた 。クリーム状のスラリーをオイルバスで還流温度で加熱した。溶液を加熱すると 、フタルイミドが溶解し、淡い黄色の溶液になった。反応混合物を２時間還流温 度で加熱し、溶液を熱いまま濾過し、スズの削りくずを新鮮な酢酸で洗浄した。
大部分の酢酸をロータリーエバポレーターで除去し、淡い黄色のクリーム状の溶 液を得た。この生成物をジクロロメタンに取り、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し た。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１７．６１ｇの淡 い黄色の固体を得た。この粗生成物を酢酸エチルを溶出液として用いフラッシュ （ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１１．９３ｇ　（４７％）の１− イソインドリノンを淡い黄色の粉末として得た。
ｕｐ：　１５０−１５１℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ　４．４８　（ｓ、２）　、７．４８　偵、 ２）、７．５７　（１１，１）、７．７６　（ｂｒ　ｓ、　１）、　７．８８　 （ｏ＋、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　δ　４５．８３．１２３．１６．１２３．６４ ．１２７．９５．１３１．６９．１４３゜７２、１７２．３５゜ Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣａＨｔＮＯ：　Ｃ，７３，１６；　Ｈ，５ ，３０；　１０．５２．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，７２゜０８、　Ｈ，５，３５，Ｎ 、　１０．４９゜（ｂ）　（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−ブテニル）−１−イ 水素化ナトリウム（１，５４ｇの８０％才イル分散物、１゜２５ｅｑ）を、オー ブンで乾燥した５００ｄの丸底フラスコにＮ、下で量いた。水素化ナトリウムを ヘキサンで洗浄しく２×）、廃ヘキサンをピペットで固体から除いた。無水ジメ チルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＯを洗浄された水素化ナトリウムに加え た。この灰色の懸濁液に、１−イソインドリノン（５，４７ｇｌｏ、　０４１ｍ ｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０゜０ｍＯ溶液を加えた。オーブンで乾燥した別の５０ ０ｒｎｔの丸底フラスコに、トランス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（アルド リッチケミカルカンパニー）（１３，５１ｇ、０゜１０３　ｍｏｌ、２．５ｅｑ ）及び簡そうＤＭＦ　（１００，０ｍＺ）を盟いた。この溶液を氷水浴で冷却し 、先の１−イソインドリノン溶液をカニユーレ（ｃａｎｎｕｌａ）を通してゆっ くり加えた。
添加が完了した後、反応混合物室温まで暖め、０．５時間撹拌した。大部分のＤ ＭＦをロータリーエバポレーターで除去し、残渣をジクロロメタンに取り、水で 数回洗浄した。有機層、をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜で乾燥し、濾過し、濃縮して、２０ ．１２ｇの暗橙色のオイルを得た。この粗生成物を１：１ヘキサン／酢酸エチル を溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）カラムクロマトグラフィーで精製 し、６．４８ｇ　（７１％）の（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−ブテニル）−１ −イソインドリノンを淡い黄色のオイルとして得た。この生成物のＩＨ及びＩ３ ＣＮＭＲスペクトルは、Ｎ−アセチル化された生成物と一致した。
Ｌ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　δ４３．４５．４３．９９．４９．６１．１ ２２．７８．　１２３．７９．１２８．０８゜１２９．２６．　１２９．５６． 　１３１．４３．　１３２．５４．　１４１．１６．　１６８．２８゜少量（０ ，８０ｇ）のビスアルキル化生成物、（Ｅ）−２゜２’　＝（２−ブテンー−１ ，４−ジイル）−ビス−（１−イソインドリノン）が、淡い黄色の結晶として得 られた。
ｕｐ：　１９３−１９６℃。
（ｃ）（Ｅ）　−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル ）−１−ピペラジニル）−２−ブテニル）−１−イソインドリノン塩酸塩の製造 この化合物を、例１　（Ｃ）で使用したのと類似の方法で調製した。（Ｅ）−２ −（４−クロロ−２−ブテニル）−１−イソインドリノン（３，ＯＯｇ、　０． 　０１　Ａｎａｌ）　、３−（１−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソチアゾ ール（２゜９７ｇ１０．０１Ａｎａｌ、１．０ｅｑ）、及びトリエチルアミン（ ２，２６ｍｅ）のアセトニトリル（２０，０ｍｇ）混合物をＮ２下に量いて１時 間還流温度で加熱した。粗生成物を、酢酸エチルを溶出液に用いフラッシュ（ｆ ｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、３．４７ｇの遊離塩基を淡い黄色の固 体として得た。塩酸塩を調製し、エタノールから再結晶し、真空オーブン中で乾 燥して、２．８６ｇ　（４８％）の（Ｅ）−２−（４−（４−（１，２−ベンズ イソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−ブテニル）−１−イソ インドリノン塩酸塩を褐色の粉末として得た。
ｕｐ：　２３２−２３５℃。
’ＩＩ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　：　δ　３．１０−３．５８　（ｍ、６） 、３．８２　（ｂｒ　ｓ、２）、４．０７（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３． ５）、　４．２２　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　５．１）、　４．４９　（ｓ、　２ ）、　５．０８　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　１５．４．６．９）、　６．０４　 （ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　１５．４．５．４）、　７．５５（１１，５）、　７ ．６９　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．３）、　８．１０　（ｄｄ、　２．　Ｊ　 ＝　７．５．５．４）、　１１．３６　（ｂｒ　ｓ、　１）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　４２．９５．４６．３８．４９．３７． ４９．９２．５６．３３．１２０．９８゜１２１．１４．１２２．７７、１２３ ．４４．１２３．９５．１２４．５６．１２６．９１．１２７．８３．１２８． ０７゜１３１．３６．１３２．０１．１３６．０８．１４１．８９．１５２．０ ６．１６２．１３．１６７．０８゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　（ｏｒ　Ｃｚ＋Ｈ ＪｎＯ３，ＨＣＩ：　ｃ、　６２．６４；　Ｈ，５，７１；　Ｎ、　１２．７０ ．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６２，４１；　Ｉｔ、　５．６７；　Ｈ，１２，６０゜ この化合物を例１１（ｂ）で説明した方法に従って調製した。無水ＤＭＦ溶液中 において、１−イソインドリノン（５゜７５　ｇ、　０．　０４３＋＋＋ｏｌ） を、と五−１，４−ジクロロ−２−ブテン（アルドリッチケミカルカンパニー） （６，２５ｇ、０．０４７ａ＋ｏｌ、１．１ｅｑ）でアルキル化し、フラッジ、 ｚ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーの後、３．４３ｇ　（３６％）の（Ｚ）− ２−（４−クロロ−２−ブテニル）−１−イソインドリノンを得た。この淡橙色 オイルの’Ｈ％　”Ｃ及び差動（ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）ｎ、Ｏ，ｅ、ＮＭＲス ペクトルは、Ｎ−アルキル化された生成物と一致した。
’ＣＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：　ｌ；　３８．４２．３８．５０．４９．５７．１２ ２．７７、１２３．７５．１２８．０８゜１２９．０１．　１２９．４４．１３ １．４３．１３２．４４．１４１．１５．１６８．２６゜ビスアルキル化副生成 物、（Ｚ）−２，２’　−（２−ブテン−１，４−ジイル）−ビス−（１−イソ インドリノン）　（０゜８８ｇ）が淡黄色の固体として得られた。
ｍｐ：　１４８−１５０℃。
（ｂ）」左り二ｌ二」」：二〕二重（１２−−１とＡニス±１ゾール−３−イル ）−１−ピペラジニル）−２−ブテニル）−１−イソインドリノン塩酸塩水和物 の製造この化合物を、例１　（Ｃ）で使用したのと類似の方法で製造した。（Ｚ ）−２−（４−クロロ−２−ブテニル）−１−イソインドリノン（３，２６ｇ、 　０．　Ｏ１５ｍｏｌ）　、３−（ｌ−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチ アゾール（３゜２３ｇ、０．Ｏ１５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）　、）リエチルアミン （２゜４６ｍ（，１，７８ｇ１０．０１８ｍｏｌ、１．２ｅｑ）、及びアセトニ トリル（２０，０ｍｇ）をＮ２下で３時間還流温度で加熱した。後処理後に得ら れた粗生成物を酢酸エチルを溶出液に用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）シリカゲ ルでフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、４．７６ｇの粘 性のあるオレンジ色のオイルを得た。塩酸塩を調製し、９５％エタノールから２ 回再結晶し、２．１６ｇ　（３３％）の（Ｚ）−２−（４−（４−（１，２−ベ ンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−ブテニル）−１− イソインドリノン塩酸塩水和物を褐色の粉末として得た。
ｍｐ：　２３４・２３６℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ３．３４　（ｒｓ、　４）、　３．５５　（ ｍ、　３）、　４．１０　（ｒａ、　４）、　４゜３３　（ｄ、　２．　Ｊ　＝ 　５．９）、　４．４９　（ｓ、　２）、　７．９５　（ｍ、　２）、　７．５ ２　（！ｌ、　５）。
７．６８　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　７．３．１．０）、　８．１２　（ｔ、　 ２．　Ｊ　＝　８．０）、　１１．６５　（ｂｒｓ、　ｌ）。
ｕＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　８３８．６８．４６．４０．４９．２６．５０． ０４．５１．７９．１２１．１５゜１２１．５０．１２１．７１．１．２３．４ ０．１２３．９５．１２４．５８．１２６．９４．１２７．８１．１２８．０８ ゜１３１．３４．　１３１．９９．　１３３．９３．　１４１．８６．　１５２ ．０７．　１ｆ５２．１３．　１６７、Ｃ１６゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏ ｒ　ＣＪＪ４Ｏ３，ＨＣｌ、０．５１ｈＯ：　Ｃ，６１，３９；　Ｈ，５，８２ ；　Ｎ、　１２゜４５；　Ｈｚｏ、　２．００．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６ＬＯ５ ，Ｈ，５，７９，Ｎ、　１２．１９．　＆０．２．２８゜３−イル）−１−ピペ ラジニル）ブチル）フタルイミド塩酸塩の製造 Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（アルドリッチケミカルカンパニー）（ ３，５０ｇ、０．０１２４ｏ＋ｏｌ）　、３−（１−ピペラジニル）−１，２− ベンズイソチアゾール（Ｙｅｖｉｃｈ　Ｊ、Ｐ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、　１９８６．２９．３５９−３６９）　（２、７２ｇ、０．０１２４ ｎｏｌ、Ｉ、０ｅｑ）　、トリエチルアミン（２゜２４　ｍ６．０．０１６　Ｉ ｎ＋ｏｌ、１．３ｃｑ）、及びアセトニトリル（１５，０ｍ１）を１ｏｏｒｎｔ の丸底フラスコに加えた。曇ったオレンジ色の溶液を、Ｎ２下において、１７時 間還流１鼠度で加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンに取っ た。この有機溶液を飽和Ｋ　ｚ　ＣＯｓで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜で乾燥し、 濾過し、濃縮して５．４８ｇの淡いオレンジ色の固体を得た。この粗生成物をア セトニトリルがら再結晶し、真空オーブン中で乾燥して、４．３５ｇの褐色粉末 を得た。
塩酸塩を、ｌＮＭＣＩのエーテル溶液を加えることによって調製し、９５％エタ ノールから再結晶して、４．５３ｇ　（８２％）の２−（４−（４−（１，２− ベンズインチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）フタルイミド 塩酸塩を灰色がかった白色の粉末として得た。
Ｉｌｐ：　２５８・２６０℃　（ｄｅｃ）’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　：　 δ　１．７ｚ軸、　４）、　３．２０　（ｍ、　４）、　３．５４　（ｒｘ、　 ６）、　４゜０２　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．７）、　７．４４　（ ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．１．７．０．１．１）、　７゜５７　（ｄｄｄ、 　１．　Ｊ　＝　８．１．７．０．１．０）、　７．８５　（１１，４）、　８ ．０９　（ｄｄ、　２．　Ｊ＝　８．０．４．５）、　１１．１８　（ｂｒ　ｓ 、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）：　δ２０．５２．２５．２５．３６．８２．４ ６．３０．５０．４４．５４．９８゜１２１．１３．１２２．９８．１２３．９ ４．１２４．５６．１２６．９０．１２８．０６．１３１．５８．１３４．３３ ゜１５２．０４．　１６２．１６．　１６７．９３゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　 ｆｏｒ　Ｃｚ＋ＨＪ＋０２ｓ、ＨＣｌ：　Ｃ，６０，４５；　Ｈ，５，５１；　 Ｎ、　１２．２６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６０，４６；　Ｈ，５，５５，Ｎ、　 １２．１７゜２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル） −１−ピペラジニル）ブチル）フタルイミド（１２，４６ｇ、　０．　０２９６ ｎｏｌ）及び）９／−ル（３０，’Ｏｍｌり　）溶液に８５％ヒドラジン永和物 （２，６２ｇ、１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を３．５時間還流温度で加熱 し、室温まで冷却した。この溶液にｌＮＨＣｌ　（５９，ＯｍＺ）を加え、得ら れた白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液を５゜％ＮａＯＨを加えて塩基 性にし、ジクロロメタンで抽出した。
有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮 し、８．１ｇ　（９４％）の３−（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニ ル）−１，２〜ベンズイソチアゾールを橙茶色のオイルとして得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｉ）：　δ　１．３８　（ｂｒ　ｓ、　２）、　１．５５ 　（ｎ、　４）、　２．４５　（ｔ、　２゜Ｊ　＝　７．４）、　２．６８　（ ｔ、　４．　Ｊ　＝　５．０）、　２．７４　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．８） 、　３．５７（ｔ、　４．　Ｊ　＝　５．０）、　７．３５　（ｄｄｄ、　１． 　Ｊ　＝　１．１．７．０．８．１）、　７．４６　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ＝１ ．１．７．０．８．１）、　７．８１　（ｄ、　１．　Ｊ＝８．１）、　７．９ １　（ｄ、　１．　Ｊこの粗製のアミンは更に精製することなく使用した。
３−（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ヘ：／ズイソ チアゾール（２，７０ｇ、９　、　３　ｎｕｉｏｌ）及びピリジン（２７，０ｍ ＋りを３００−の丸底フラスコに加えた。この撹拌された溶液に４−メチルフタ ル酸無水物（１゜６６ｇ、１０　、　２　ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反 応混合物を、Ｎ２下に置き、５時間還流温度で加熱した。この溶液を濃縮し、残 渣をジクロロメタンに取り、飽和Ｋ　２　ＣＯ３で洗浄した。有機層をＭ　ｇ　 Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この生成物を３：１ヘキ サン／酢酸エチルを溶出液として用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）カラムクロマ トグラフィーで精製し、３．８２ｇの白色結晶を得た。この遊離のアミンを酢酸 エチルに取り、ＨＣＩ　（８，７ｍ／のＩＮエーテル溶液、８．７ｍｕｏｌ、１ ．０ｅｑ）を加えた。得られた塩酸塩を９５％エタノールから再結晶し、真空オ ーブン中で乾燥して、２゜７０ｇ　（６７％）の２−　（４−（４−（１，２− ベンズイソチアゾール−３−）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−メチルフタ ルイミド塩酸塩を白色の粉末として得た。
＋ｍｐ：　２５５．５・２５８℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　δ　１．７４　（ｍ、　４）、　２．４６　 （ｓ、　３）、　３．２５　（ｍ、　４）、　３゜５３　（ｍ、　６）、　４． ０２　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．６）、　７．４４　（ｄｄｄ、　１ ．　Ｊ　＝　８．１゜７．１．０．９）、　７．６２　（ｎ＋、　４）、　８． １０　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　８．０．４．７）、　１１．１８　（ｂｒ　８ ．１）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　；　δ　２０．５４．２１．２９．２５．２８ ．３６．７５．４６．３１．５０．４５゜５５．００．１２１．１２．１２２． ９０．１２３．４２．１２３．９４．１２４．５６．１２６．９０．１２８．０ ６゜１２８．９６．１３１．９４．１３４．６３．１４５．２４．１５２．０５ ．１６２．１５．１６７．９０．１６８．００゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏ ｒ　ＣＪ２ｇＮ４０Ｓ、ＨＣＩ：　Ｃ，６１，２０；　Ｈ，５，７８；　Ｎ、　 １１．８９．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６０，９１；　Ｈ，５，７８；　Ｎ、　１１ ．７５゜例１４から２２ 例１４から２２の化合物は、これら・の対応する置換フタル酸無水物前駆体から 例１３（ｃ）で説明した方法によって製造した。使用される該フタル酸無水物商 業的な供給業者から得られるか、又は示されたような公知文献の方法によって調 製された。これらのフタルイミドの分析データを以下に示す。
出発物質：３−フルオロフタル酸無水物（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　５ｙｎｔｈｅｓ ｉｓ　Ｉｎｃ、）。収率１．２０ｇ　（１６％）。
ｒａｐ：　２５８−２６０℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ　：　δ　１．６７　（ｍ、　２）、　１．８０　 （ｍ、　２）、　３．２２　（ｍ、　２）、　３゜５５　（ｎ、　６）、　４． ０５　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．５）、　７．４７　（ｄｄｄ、　１ ．　Ｊ　＝　８．１゜７．０．１．１．）、　７．４６　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ 　＝　８．１．７．０．１．１）、　７．７４　（ｄｉ、　１．　Ｊ＝　７．３ ．０．７）、　７．９０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．４．７．３．４．６ ）、　８．１１　（ｔｍ、　１゜Ｊ　＝　７．５）、１１．１２　（ｂｒ　ｓ、 １）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　δ２０．４８．２５．０９．３６．９８．４ ６．３０．５０．４６．５５．００゜１１７．２８．１１．７．５３．１１９． ４９．１１９．５５．１２１．１２．１２２．１９．１２２．５８．１２３．９ ４゜］、２４．５６．１．２６．９０．１２８．０６．１３３．９８．１３４． ０１．１３７．２７．１３７．４３．１５２．０５゜１５３．９４．１５９．１ ３．１６２．１４．１６４．７９．１６６．８７．１６６．９３゜Ａｎａｌ、　 Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＪ＊０ｚＳＦ、＋ＩＣｌ：　Ｃ，５８，１６；　Ｈ， ５，０９，Ｎ、　１１．７９．　Ｆ。
ｕｎｄ：　Ｃ，５７，９３；　ｔ（、５，１５；　Ｎ、　１１．７１．。
例１５ Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）−３−ヒドロキシフタルイミド塩酸塩の製造 出発物質：３−ヒドロキシフタル酸無水物（アルドリッチケミカルカンパニー） 。収率０．９４ｇ　（２４％）。
１１ｐ：　２４７−２４８℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　１．６５　（＋ａ、　２）、　１．７ ７　（ｎ＋、　２）、　３．２３　（ｎ、　４）、　３゜５４　（ａ＋、　６） 、　４．０５　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．６）、　７．２７　（ｄｄ 、　１．　Ｊ　＝　３．５゜０．８）、７．２９　（ｄｄ、１．　Ｊ　＝　４． ８．　０．８）、７．４７　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　８．２．　７．０゜１． １）、　７．６０　（ｍ、　２）、　８．０２　（ｔｔ、　２．　Ｊ　＝　７． ７．１．１）、　１１．０２　（ｂｒ　ｓ。
１）、　１１．１９　（ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　δ２０．５７．２２．３０．３６．４４．３Ｂ 、２１．４０．７１．４６．３２゜５０．４８．５５．０５．１１３．８２．１ １４．５７．１２１．１２．１２３．１９．１２３．９４．１２４．５６．１２ ６．９０．１２８．０６．１３３．４７．１３５．７７、１５２．０５１５５． １９．１６２．１４．１６６．６３．１６７、７４゜ Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｎＨｚｓＮｈＣｈＳ、ＨＣＩ：　Ｃ，５８ ，４４；　Ｈ，５，３４；　Ｎ、　１１．８６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５８，４ ８；　Ｈ，５，３５；　Ｎ、　１１．９０゜例１６ Ｎ−（４−（４−（１２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニ ル）ブチル）−２３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ（３，４−Ｃ）ピロリジン−１， ３−ジオン塩酸塩の製造 出発物質：２，３−ピリジンジカルボン酸無水物（アルドリッチケミカルカンパ ニー）。収率３．０３ｇ　（７６％）。
ｍｐ：　２５８・２５９℃。
’１１　ＮＭＲ（ＤＭＳ（）ｄｓ）　：　δ　１．７１　（ｎ、　４）、　３． ２０　（ｎ＋、　４）、　３．５４　（０１，６）、　４゜ｕ、５　（ｂｒ　ｄ 、　Ｚ、　）　−　１３．４）、　７．４５　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８． １．　６．９．　１．０）、　７゜５８　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　８．１．　 ６．９．　１．、Ｏ）、７．８９　（ｄｄ、１．　Ｊ　＝　４．８．　１．１） 。
８．１．０　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０．４．２）、　９．０９　（ｄ、 　１．　Ｊ　＝　４．９）、　９．１２　（ｄ。
］、、Ｊ　＝　０．８）、１０．８６　（ｂｒ　ｓ、１）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳ（ｌｄ６）：　ａ　２０．４９．　２５．０１．　３７．１ ３．　４６．３２．　５０．４９．　５５．０１゜１１６゜７８．１２１．１３ ．１２３．９３．１２４．５６．１２５．８７．１２６．９０．１２８．０７． １３９．３４゜１４３．７９．　ｉ５２．０６．　１５５．７４．　１６２．１ ３．　１６６．８９．　１６７．２９゜Ａｎａｌ；　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｚ ｘｌ１２３ＮｓＯｚＳ、ＨＣｌ　ｃ、　５７．７５；ｔ（、５，２９；　Ｎ、　 １５．３２．　Ｆｏ■ ｎｄ：　Ｃ，５７，６０；　Ｈ，５，３０；　Ｎ、１５．３３゜ルイミド塩酸塩 の製造 出発物質：４−ニトロフタル酸無水物（アルドリッチケミカルカンパニー）。収 率３．３０ｇ　（７３％）。
ｍｐ：　２５８．５−２５９℃。
’ＩＩ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−〔［６）　δ　１．６９　（ｍ、４）、３．２０　 （ａ＋、２）、３．５０　（ｍ、２）、３゜６６　（ｍ、　２）、　４．０４　 （ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．３）、　７．４５　（ｔ、　１．　Ｊ　＝ 　７．４）。
７．５８　（６，１，、Ｊ　”　７．２）、８．０８　（ｄ、１．　Ｊ　＝　４ ．５）、８．１１　（Ｓ、１）、８゜１．４　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　３．３） 、　８．４９　（ｄ、　１＋　Ｊ　＝　１．８）、８．６２　（ｄｄ、　１．　 Ｊ＝　８．２．２．０）、　１．０．８８　（ｂｒ　ｓ、　１）。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）：　８　２０．５０．２５．０２．３７．４０ ．４６．３２．５０．４８．５４．９８゜１１７．７０．　１２１．１４．１２ ３．９３．１２４．．４４．１２４．５７．１２６．８９．１２８．０７．　１ ２９．５１゜１３３．０９．１３６．３６．　］、５１．３１．１５２．０５． １６２．１３．１６６．０９．１６６．３５゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　Ｅｏｒ　 Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５０δ、ＨＣｌ：　Ｃ，５５，０３；　Ｈ，４，８２；　Ｎ、１ ３．９５．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５５，０６；　Ｈ，４，８５；　Ｎ、１３．９ ６、二乙子ユニニＬ二ｇでｊゴＬ己乞月ブｊづ弓−二見工にづ／２Ｆ旦二立旦二 ヱ四ｊしぢし−Ｌ二則ム厘ヱ」」５竺ゴし−Ｌ二２土ヱ塩酸塩１水和物の製造 出発物質：３．４−ピリジンジカルボン酸無水物（アルドリッチケミカルカンパ ニー）。収率１，５２ｇ　（３４％）。
ｍｐ：　２５３−２５４℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　１．７０　（ｎ＋、　４）、　３．２ ７　（ｍ、　６）、　３．５２　（ｍ、　２）、　３゜６５　（ｔ、　２．　Ｊ 　＝　６．３）、　４．０５　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．７）、　７ ．４５　（ｔ、　１．　Ｊ＝　８．０）、７．５８　（ｔ、ｉ、Ｊ　＝　７．６ ）、７．７８　（ｄｄ、１．　Ｊ　＝　７．６．　５．１）、８゜０！Ｉｔ　（ ｄ、　ｉ、　Ｊ　＝　８．０）、　８．１２　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　ｇ、ｏ） 、　８．、ｌｌＯ（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝７．６．　１．４）、８．９７　（ｄ ｄ、１．　Ｊ　＝　５．１．　１．４）、１０．５２　（ｂｒ　ｓ、１）。
ｌＩＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）：　δ　２０．４６．２５．１３．３６．９４ ．４６．２９．５０．４３．５４．９９゜１２１．１２．　１２３．９４；　１ ２４．５６．　１２６．９０．　１２７．２４．　１２７．７３．　１２８．０ ６．　１３１．１４゜１５１．４９．１５２．０５．１５４．６６、１６２．１ ５．１６６．２８．１６６．３７゜Ａｎａｌ　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２２■１ ｚ＋Ｎ５（ｈｓ、Ｈｃｌ、ＨｚＯ：　Ｃ，５５，５１；Ｈ，５，５１；Ｎ、　１ ４．７１；Ｈｚnｔ ３．７８．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５５，７５；　Ｈ，５，５２；　Ｎ、　１４． ７１；　Ｈａ、　３．９２゜ミド塩酸塩１水和物の製造 出発物質：３−メチルフタル酸無水物（Ｋｏｄａｋ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｃ ｈｅｍｉｃａｌｓ）。収率３．３４ｇ　（７３％）。
ｍｐ：　２７２・２７４℃。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　δ　１．６８　（ｍ、　４）、　２．６２　 （ｓ、　３）、　３．１７　（ｍ、　４）。
３．５３　価、６）、４．０３　（ｂｒ　ｄ、２．　Ｊ　＝　１２．４）、７． ４５　（ｍ、１）、７．６３　（ｎ。
４）、　８．１０　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　７．９．４．４）、　１０．９８ 　（ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・山）：　δ　１６．９８．２０．５９．２５．２６．３ ６．６４．４６．３６．５０．５２゜５５．０６．１２０．６１．１２１．１３ ．１２３．９４．１２４．５５．１２６．９０．１２８．０６．１２８．２０゜ １３１．９５．１３３．８３．１３６．４１．１３７．０４．１５２．０５．１ ６２．１７．１６７．８０．１６８．６２゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　 ＣＪｌｌ＋Ｎ＊ＯｚＳ、ＨＣｌ、ＩｈＯＣ，５８，９５；　Ｈ，５，９８；　Ｎ ；　１１．４６゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，０７；　Ｈ，５，９９；　Ｎ、　１ １．３２゜イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３，６−ジクロロフタルイミ ド塩酸塩ｌ水和物Ｓの製造 出発物質：３，６−ジクロロフタル酸無水物（ＦｌｕＫａ　Ｃｈｅｎ＋ｉｃ　Ａ Ｇ）。収率２．２３ｇ　（４９％）。
叩：２６５−２６７℃、 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４）：　δ　１．７３　（ｍ、４）、３．２０　（１ １＋、４）、３．５７　（ｎ、６）、４゜０３　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　 １３．５）、　７．４５　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　７．５８　（ｔ 、　１．　Ｊ＝　８．０）、　７．８３　（ｓ、　２）、　８．０９　（ｄ、　 １．　Ｊ　＝　８．０）、　８．１１　（ｄ、　１．　Ｊ　＝８．０）、　１１ ．０５　（ｂｒ　ｓ、　１）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　２０．４８．２４．９３．３７．２４ ．４６．３１．５０．４７．５５．０１゜１２１．１３．　１２３．９３．　１ ２４．５６．　１２６．８９．　１２８．０６．　１２ｇ、１６．　１２９．２ ８．　１３６．７２゜１５２．０５．　１６２．１４．　１６４．３５゜Ａｎａ ｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｚ＋Ｈｚ＋Ｎ４（ｈｓｃＩｚ、Ｈｃｌ、Ｈｚｏ：　 ｃ、５０．７９；　Ｈ，４，６３；　Ｎ、１０．３０、Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５０ ，６３；　Ｈ，４，６７；　Ｎ、１０．２３．２回目に得られたの結晶で０．４ ４グラムの塩酸塩１水塩を得た。
ｕｐ：　２６２−２６５℃。
Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｚ＋ＨｚｚＮ＜（ｈｓｃｌｚ、Ｈｃｌ、２ 　ＨｚＯ：　Ｃ，４９，１６；　Ｈ，４，８４；　Ｎ、９．X７゜ Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４９，２１；　Ｈ，４，８３；　Ｎ、　９．９３゜４−アミ ノフタルイミド（コダック）（１０，ｏｇ、０．０６７ｍｏｌ）、蒸留水（１４ ，０ｍＺ）、及び濃ＨＣＩ　（２７゜０＋ｒ＋／りを５００　ｍｌ！の丸底フラ スコに置いた。得られた淡黄色の溶液を氷水浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム（Ｍ ａｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）（４，５７ｇ、０．０６７Ｌｎｏｌ、１．１ｅｑ）の蒸 留水（１００ｍ／）溶液を滴下した。反応混合物は、この添加で明るい黄色にな った。この溶液を０℃で２０時間撹拌し、ＣｕＣＩ＝・２Ｈ２０（２１，０ｇ、 　０．　１２３ｎａｏｌ、　２．　０ｅｑ）の蒸留水（１４０ｍｇ）溶液を滴下 した。得られた緑色の溶液を、１時間０℃で撹拌し、次いで１５分間スチームバ スで暖めた。
該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過 し、ロータリーエバポレーターで濃縮し９．６１ｇの表題化合物を褐色の固体と して得た。この生成物は更に精製することなく使用した。
この表題化合物は、例１１（ｂ）と類似の方法で製造される。４−クロロフタル イミド（９，６１ｇ、０．０５２９ｍ。
１）及び１−ブロモ−４−クロロフタルイミド（アルトリ・ノチケミカルカンパ ニー）（９，９８ｇ、０．　０５８２＋ｍｏｌ）から、８：１ヘキサン／酢酸エ チルを溶出液として用いたフラッシュ（ｆｌａｓｈ）カラムクロマトグラフィー の後に、１５゜９１ｇの対応する塩化物及び臭化物の８０：２０混合物を得た。
この生成物は、該ハロゲン化物の混合物として更に精製することなく使用した。
この化合物を、例１３（ａ）で説明した方法に従って製造した。Ｎ−（４−クロ ロブチル）−４′−クロロフタルイミド及びＮ−（４−ブロモブチル）−４′− クロロフタルイミドの８０：２０混合物＜２．５０ｇ、０．００２９ｎｏり及び ３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，９５ｇ、Ｏ， ＯＯ８９ｍｏｌ）から、２．３０ｇの目的化合物を遊離の塩基として得た。塩酸 塩を調製し、９５％エタノールから再結晶し、真空オーブン中で乾燥して、１゜ ７９ｇ（４１％）の表題化合物を淡黄色の結晶として得た。
ｍｐ：　２５３−２５５℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　：　δ　１．６９　（ｎ、　４）、　３．２３ 　（ｎ、　４）、　３．５３　（ｍ、　６）、　４゜０３　（ｂｒ　ｄ、　２． 　Ｊ　＝　１３．１）、　７．４４　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．７）、　７． ５７　（ｔ、　１．　Ｊ＝　６．９）、　７．８８　（ａ、　２．　Ｊ　＝　１ ．１）、　７．９４　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１）、　８．０９　（ａｄ、 　２．　Ｊ　＝　４．３．８．０）、　１１．１８　（ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＣＮ）ＪＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ：　２０．４６．　２５．１４．　３７．０６． 　４６．２９．　５０．４２．　５４．９６．　１２１゜１３、１２３．１０． １２３．９３．１２４．５５．１２４．７１．１２６．８９．１２８．０５．１ ３０．２０．１３３゜６７、１３４．０４．１３９．０８．１５２．０４．１６ ２．１４．１６６．６９．１６７．０５゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ ＺＩＨ２４Ｎ４０２ＳＣＩ２：　Ｃ，５６，２１；　Ｈ，４，９２；　Ｎ、　１ １．４０．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５６，１８；Ｈ，４，９５，Ｎ、　１１．３４ ゜例２２ 出発物質：３−メトキシフタル酸無水物（Ａｌｆｒｅｄ　Ｂａｄｅｒ　Ｌｉｂｒ ａｒｙ）。収率２．１７ｇ　（４７％）ｍｐ：　２３２−２３４℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ　：　δ　１．７０　（ｍ、　４）、　３．２５　 （ｎ＋、　４）、　３．５４　（ｎ、　６）、　３゜９４　（ｓ、　３）、　４ ．０３　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．４）、　７．４８　（ｄ、　２． 　Ｊ　＝　８．５）。
７．６０　（ｔａｇ、　１．　Ｊ　＝　５．０）、　７．７９　（Ｌｍ、　１． 　Ｊ　＝　７．３）、　８．１０　（ｄｄ、　２゜Ｊ　＝　７．９．４．６）、 　１１．１９　（ｂｒ　ｓ、　１）　。
１３ＣＮＩＪＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　δ　２０．５２．２５．２６．３６．５ ９．４６．２９．５０．４２．５４．９９゜５６、］、６．１１４．８８．１１ ６．４２．１１８．５２．１２１．１３．１２３．９４．１２４．５６．１２６ ．９０゜１２８．０６．１３３．５６．１３６．５７．１５２．０５．１５６． １３．１６２．１６．１６６．１６．１６７．５４゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　 ｆｏｒ　ＣＪａ＋ＮａＯ！、１．２５１（Ｃ１，０，２５１１ｘＯ：　Ｃ，５７ ，５８；　Ｈ，５，５７；Ｎ、１１．１９；　Ｎ２０．　０．８９．　Ｆｏｕｎ ｄ：　ｃ、５７．６５ｉ　Ｈ，５，８７；　Ｎ、１０．９２ｉ　ｔｈｏ。
１、１７゜ 水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（７，６０ｇ、０゜２０　Ｉ　ｎ＋ｏｌ 、１．５ｅｑ）を、オーブンで乾燥した、圧力平衡添加用漏斗を備えた５　００ 　＋＋＋／の３０丸底フラスコに加えた。ＬＡＨをＮ２下に置き、氷水浴で冷却 し、無水のテトラヒドロフラン（２００，０ｍ＋ｅ）を加えた。添加が完了した 後、冷浴を除去し、該溶液を室温で１Ｏ分撹拌した。この灰色の溶液に、トラン ス−ジエチル　１，２−シクロプロパンジカルボキシレート（アルドリッチケミ カルカンパニー）（２５，０ｇ、０．　１３４０１０１）の溶液を滴下した。反 応混合物を６時間還流温度で加熱し、２０時間室温で撹拌した。この溶液を氷／ 水浴で冷却し、飽和のＮＨｌＣＩ　（４５ｎ＋／）をゆっくり加えた。酢酸エチ ル（５０，Ｏｎ＋ｅ）を加え、固体を濾過し、該固体を酢酸エチルで洗浄した。
濾液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮してｓ、ＯＯｇの濁ったオイル を得た。この粗生成物を、酢酸エチル／メタノール１９：１を溶出液に用いフラ ッシュ（（ｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、（＋／−）の（＋／−）− トランス−２−（クロロメチル）−１−シフ−トランス−１，２−シクロプロパ ンジメタノールを無色のオイルとして得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：　δ　０．４１　（Ｌ、　２．　Ｊ　＝　６．８） 、　１．００　（ｍ、　２）、　３．００（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　’１１．３ ．８．８）、　３．８３　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　１１．３．４．４）、　４ ．２２　＜ｂ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ　７．１６．１９．９８．６６ ．０８゜ル（４，０ｇ、　０．　０３９ｍｏｌ）　、トシルクロリド（Ｔ　ｓ　 Ｃ１）（８，９６ｇ、０．０４７！１０１．１．２ｅｑ）、ジメチルアミノピリ ジン（ＤＭＡＰ）５．３０ｇ及び無水ジクロロメタン（７５，０ｄ）をオーブン で乾燥した５００−の丸底フラスコに加えた。反応混合物を、Ｎ２下に雪き、室 温で２４時間撹拌した。追加分の反応剤、ＴｓＣＩ　（２，２４ｇ）、ＤＭＡＰ 　（１，０ｇ）及びジクロロメタン（１，０ｍ／）を加えた。この溶液を室温で 更に６日間撹拌した。トリエチルアミン（５，４３ｄ、３．９５ｇ、　０．０３ ９ＥＩＯＩ、１．０ｅｑ）を加え、この溶液を２４時間撹拌した。反応はまだ完 結しなかった。この混合物を、還流温度で１．５時間加熱し、溶媒をロータリー エバポレーターで除去し、粘着性の褐色の固体を得た。この粗生成物を、ヘキサ ン／酢酸エチルｌ：ｌ、次いで酢酸エチル／メタノール１９：１を溶出液として 用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．８５ｇ’Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　δ　８．９９．　１６．１７．　２０．６８．　４１ ．５７．　６６．０９．　１２３．４３゜ロプロパンメタノールを得た。出発物 質のジオールの一部（０，８７ｇ）が未変化で回収された。
（ｃ）　（＋／−）−トランス−Ｎ−（（２−（ヒドロキシメツタルイミドカリ ウム（１，４４ｇ、７．６２闘ｏｆ）、（＋／−）−トランス−２−（クロロメ チル）−１−シクロプロパンメタノール（１，５９ｇ、１３．　２０ｗｏｌ、１ ．７ｅｑ）　、及び無水ジメチルホルムアミド（５０，０ｍ１．）を１００　ｍ ｅの丸底フラスコに遣いた。得られた濁った懸濁液を２００時間還流温で加熱し た。反応混合物を、室温に冷却し、はとんどのＤＭＦを減圧下にロータリーエバ ポレーターで除去した。残渣をジクロロメタンに取り、水で２回洗浄した。有機 層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、濃縮して３．５５ｇの暗橙色のオイルを得た 。この粗生成物をヘキサン／酢酸エチル５：１を溶出液に用いフラッシュ（ｆｌ ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．１２ｇ　（６４％）の（＋／−）　 −１−フラン−Ｎ　−（（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル） フタルイミドを白色の粉末として得た。
ｍｐ：　１１７４１８℃。
’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：　δ　０．４８　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　１３ ．６．　１０．３．５．２）、　０．６５（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１３．６ ．１０．３．５．０）、　４．１７　（ｆｌ、　２）、　１．５２　（ｂｒ　ｓ 、　１）。
３．４５　（ｍ、　２）、　３．５９　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　７．０．２． ２）、　７．７０　（ｍ、　２）、　７．８４（ｍ、　２）。
１３２．１２．　１３３．９５．　１６８．４８゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏ ｒ　ＣｕＨＪＯｌ：　ｃ、６７．５２；　Ｈ，５，６７；　Ｎ、６．０６．　Ｆ ｏｕｎｄ：　Ｃ。
６７．４５；　Ｈ，５，７１，Ｎ、５．９９゜（ｄ）　（＋／−）−）ランス− （２−（フタルイミドメチル）シクロプロピル）メチル）フタルイミド（１，０ ４ｇ、４゜５０　ｎｕｉｏｌ）　、新たに蒸留した（ＣａＨ２上で）トリエチル アミン（０，９４ｍｇ、０．　６８　ｇ、　６．　７５ｍｏＬ　１　、　５ｅｑ ）及び無水ジクロロメタン（１４，０ｎｆ）を５０　ｍ／の丸底フラスコに加え た。この溶液をＮ２雰囲気下に置き、氷水浴で冷却した。この冷却された混合物 にメシルクロリド（０，５２ｒｎｅ、０．７７ｇ、６．　７５ｍｏＬ　１　、　 ５ｅｑ）野路クロロメタン（２，Ｏｎ＋／）溶液を加えた。この添加によって、 白色のアルコール溶液が、透明な淡いオレンジ色の溶液になり、この溶液を１時 間Ｏ℃で撹拌した。反応混合物を室温まで暖め、飽和に２ＣＯ，で洗浄した。有 機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１．４０ｇの灰色がかった 白色の固体を得た。
この生成物を１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いシリカゲルのフラ ッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．２９ｇ　（９３％）の （＋／−）−トランス＝（２−（フタルイミドメチル）−１−シクロプロピル） メチルメチルスルホネートを白色の粉末として得た。
鳳ｐ：　１１８−１２１℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　０．６５　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　８．６ ．５．４）、　０．８３　（ｄｔ、　１゜Ｊ　＝　８．４．５．４）、　１．３ ３　（ａ、　２）、　２．９４　（ｓ、　３）、　３．５８　（ｄｄ、　１．　 Ｊ　＝　１４．２．７．２）、　３．６５　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１４．２ ．６．９）、　３．９９　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１０゜８、７．５）、　４ ．０９　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１０．８．７．０）、　７．７４　（ｍ、　 ２）、　７．８６　（ｍ。
２）。
ＩｊＣＮＭＲ（ＣＤＣ１＊）　：　δ　９．９７．１６．９０．１７．２６．３ ７．７９．４０．８６．７３．２２．１２３．２９．１３２．０９．１３４．０ ２．１６８．２９゜（ｅ）　（＋／−）−トランス−Ｎ　−（（２−（（４−（ ＋。
２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）メチル）シクロプ ロピル）メチル）フタルイミド塩酸塩水和物の製造 （＋／−）−トランス−（２−（フタルイミドメチル）−１−シクロプロピル） メチル　メタンスルホネート（１，１７ｇ、３．７８市ｏｆ）、３−（１−ピペ ラジニル）−１，２−ペンズイソチアゾール（０，９１２ｇ、　４．、　１６＋ ｍｏＬ　１゜１ｅｑ）、）リエチルアミン（０，６３３ｒｎｔ、０．４５９ｇ、 ４、５４ｗｏｌ、　１．２ｅｑ）及びアセトニトリル（１０，０ｒｄ）を１００ 　ｍ５の丸底フラスコに加えた。この濁った溶液を窒素かに漬き、３．５時間還 流温度で加熱した。追加分のピペラジンベンズイソチアゾール（０，０８３ｇ、 ０．１０ｅｑ）を加え、総計で２０時間加熱を続けた。この溶液を室温まで冷却 し、ジクロロメタンを加えた。この溶液を飽和のに、ＣＯコで洗浄し、有機層を Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１．９２ｇの粘性のあるオレン ジ色のオイルを得た。この粗生成物を、２：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液と して用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１゜３０ｇの 遊離の塩基を得た。塩酸塩を調製し、エタノール／水から再結晶し、１．１１ｇ （６１％）の（＋／−）−１２とと−Ｎ−（（２−（（４−（１，２−ベンズイ ソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）メチル）シクロプロピル）メチ ル）フタルイミド塩酸塩水和物を真空オーブンで乾燥した後、灰色がかった白色 の粉末として得た。
！ＩＩ）：　２４６−２４８℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　０．７４　（ｍ、２）、　１．２９　価 ＋　２）＋　３−１２　（ｂｒ　ｓ。
２）、　３．２０−３．６７　（ｍ、　８）、　４．０５　（ｍ、　２）、７． ４５　（ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　７．５）。
７．５８　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　７．１８　（ｍ、　４）、　８ ．０９　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　８．２）、　１１゜１２　（ｂｒ　ｓ、　１） 。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　９．６４．１２．０１．１７．０７． ４６．２４．４９．８７．５０．２２゜５８．４７．１２１．１６．１２３．０ ２．１２４．０１．１２４．６１．１２６．９３．１２８．１１．１３１．６７ ゜１３４．３７．１５２．０８．１６２．１６．１６８．０２゜Ａｎａｌ、　Ｃ ａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４ｋＮ＜０！ｓ、Ｈｃｌ、０．５　ＨｚＯ：　Ｃ，６０ ，３０；　Ｈ，５，４８；　Ｎ、　１１゜７２；　Ｈｚｏ、　１．８８．　Ｆｏ ｕｎｄ：　Ｃ，６０，３７；　Ｈ，５，５１；　Ｎ、　１１．７２；　ＨｚＯ， １，８５゜例２４ ふわふわした粉末のフタルイミドカリウム（アルドリッチケミカルカンパニー） （１５，０ｇ、０．０８１ｎ＋ｏｌ）及び無色オイルの２−クロロエチルエーテ ル（アルドリッチケミカルカンパニー）（２８，５ｍｌ、３４．７４ｇ、０．２ ４３ｍｏｌ、３．０ｅｑ）を２５０＋ｎｇの丸底フラスコに加えた。反応混合物 を窒素下でおいるバスを用いて１７０℃で１９時間加熱した。この混合物を加熱 すると、この溶液はより粘稠な茶色の液体になった。この混合物をオイルバスか らはずし、蒸留水を加えた。この溶液を室温まで冷却させ、ジクロロメタンで抽 出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮し て３６．１ｇの暗橙茶色のオイルを得た。この粗生成物を３：１ヘキサン／酢酸 エチルを溶出液に用い、フラッシュ（ｆ　１ｕｓｈ）クロマトグラフィーで精製 し、１３．５３ｇ（６７％）の淡いオレンジ色のオイルを得た。このオイルは放 置するとすぐに固化した。分析的に純粋な白色粉末は、酢酸エチルから再結晶す ることによって得られた。
ｕｐ：　６７−７０℃。
”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）：　δ　３．５４　（ｄｔ、　２．　Ｊ　＝　６． ２．０．８）、　３．７２　（ｄｔ、　２゜Ｊ　＝　５．９．０．６）、　３． ７５　（ｄｔ、　２．　Ｊ　＝　５．８．０．９）、　３．８９　（ｄｔ、　２ ．　Ｊ　＝５．４．１．２）、７．７１　（ｎ、　２）、　７．８３　（ｍ、　 ２）。
’ＣｔＪ）ＪＲ（ＣＤＣｌ２）：　δ　３７．１４．　４２．７０．　６７．９ ２．　７０．６１．　１２３．２７．　１３２．０６゜１３３．９７．１６８． ２７゜ Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｕＮＭｌ　ｃ、　５６．８１；　Ｈ，４ ，７７；　Ｎ、　５．５２．　Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６，８８；　Ｈ，４，７９； 　Ｎ、　５．４９゜（ｂ）Ｎ−（２−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾ ール−３−イル）−１−ピペラジニル）エトキシ）エチル）フタルイミド塩酸塩 の製造 この化合物を、例１３（ａ）で使用したのと類似の方法で調製した。Ｎ−（２− （２−クロロエトキシ）エチル）フタルイミド（１，３３ｇ、５．２Ｂｏｌ）、 ３　（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，１５ｇ、５゜ ２ｔｌＯＩｏｌ、１．　０ｅｑ）　、トリエチルアミン（０，９４ｍｅ、０゜０ ６８５ｇ、６　、　８　ｎｕｍｏｌ、１．３ｅｑ）及びアセトニトリル（６，Ｏ ｎ／りから、１．１７ｇの遊離塩基を得た。塩酸塩を調製し、エタノールから再 結晶し、０．８７ｇ　（３５％）のＮ−（２−（２−（４−（１，２−ベンズイ ソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エトキシ）エチル）フタルイミ ド塩酸塩化合物を灰色がかった白色の結晶として得た。
！ｌｐ：　１９９−２００℃。
’ＨＮＭＲ（Ｄ）ＪＳＯ−ｄｇ）　：　δ　３．２６−３．５６　（ｍ、　８） 、　３．７０　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　５．４）。
３．８２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　５．４）、　３．８８　（ｎ、　４）、７． ４８　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８゜１、　７．０．　１．１）、７．６０　 （ｄｄｄ、１．　Ｊ工８．１．７．０．１．１）、　７．８０　（ｎ。
２）、　７．８５　（ｍ、　２）、　８．０６　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　８． ２．０．９）、　８．１１　（ｄｔ、　１゜Ｊ　−８，１，０，９）、　１１． １２　（ｂｒ　ｓ、　１）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　３６．９３．４６．２１．５１．０６ ．５４．８６．６４．３５．６７．２５゜１２１．１４．　１２２．９６．　１ ２３．８８．　１２４．５７．　１２６．８５．　１２８．０６．　１３１．４ ６．　１３４．３５゜１５２．０４．　１６２．０５．　１６７．８２゜Ａｎａ ｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｎｋＮ＋ＯｓＳ、ＨＣ１＋　Ｃ，５８，４０；　 Ｈ，５，３３；Ｎ、　１１．８４．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５８，５０；　Ｈ，５ ，３６；　Ｎ、　１１．８１゜例２５ 盈 この化合物を、フタルイミドカリウム（アルドリッチケミカルカンパニー）（１ ３，ｏｇ、ｏ、０７０２ｍｏｌ）及び１゜４−ジクロロ−２−ブチン（アルドリ ッチケミカルカンパニー）（２５，９ｇ、　０．２１２ｍｏＬ　３．０ｅｑ）か ら例２４（ａ）で説明した方法に従って調製した。４：１ヘキサン／酢酸エチル を溶出液として用いたフラッシュ（ｆ　１ｕｓｈ）カラムクロマトグラフィーの 後、１０．６４ｇ　（６５％）の淡黄色固体を得た。分析的に純粋な無色のダイ アモンド様結晶が、ヘキサン／酢酸エチル溶液からの再結晶によって生成した。
ｍｐ：　１１２・１１５℃。
用量Ｒ（ＣＤＣＩｓ）：δ４．０９　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　２．１）、　４． ４９　（ｔ、　ｚ、　Ｊ　＝　２．１）。
７．７３　（ｍ、　２）、　７．８７　（ｍ、　２）。
１℃ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　δ　２７．２２．３０．１０．７７．８６．７ ９．９１．１２３．５８．１３１．９４゜１３４．２４．　］、６６．９５゜ Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　Ｆｏｒ　Ｃ＋ｚｔ（ｓＮ（Ｍ：ｌ：　ｃ、　６１．６ ９；　Ｈ，３，４５；　Ｎ、　５．９９．　Ｆｏｕｎｄ　ＣB ６］、、７４．　Ｈ，３，４８，Ｎ、　５．９５゜（ｂ）Ｎ−４−（４−（１２ −ベンズイソチアゾール−３−イル　−１−ピペラジニル）−２−ブチニル　フ タルイミド塩酸塩の製造 この化合物を、例１３（ａ）で説明した方法に従って製造した。Ｎ−（４−クロ ロ−２−ブチニル）フタルイミド（１０，６４ｇ、０．０４５５ｍｏｌ）及び３ −（１−ピペラジニル−１，２−ベンズイソチアゾール（９，９８ｇ、０．４５ ５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）から、１４．１４ｇ　（７４％）の遊離塩基を得た。４ ．４９ｇのアミンから塩酸塩を調製し、エタノール／エーテルから再結晶した後 、３．１７ｇのＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル） −１〜ピペラジニル）−２−ブチニル）フタルイミド塩酸塩を淡い黄色のフレー ク状物として得た。
ｍｐ：　２３１−２３３℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）、δ　３．４９　（ｍ、　６）、　４．０９　（ ｏＩ、　２）、　４．２３　（ｂｒ　ｓ。
２）、４．５４　（ｓ、　２）、　７．４７　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８． １．７．０．１．０）、　７．６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０．７． ０．０．９）、　７．９０　（ｍ、　４）、　８．１２　（ｄｄ、　２．　Ｊ　 ＝　１１゜１、８．１）、　１１．８２　（ｂｒ　ｓ、　］、）。
’”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　２６．９０．４４．３７．４６．３２ ．４９．８４．７２．０１．８４．２５゜１２１．１０．１２３．３４．１２３ ．９７．１２４．５５．１２６．８８．１２８．０６．１３１．３３．１３４． ７２゜１５２．０４．１６２．０９．１６６．６５゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　 ｆｏｒ　Ｃｔ＆ｔＲ＜（ｈｓ、ＨｃＩ：　Ｃ，６０，９９；　Ｈ，４，６７；　 Ｎ、　１２．３７゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６０，８２；　Ｈ，４，７２；　Ｎ、　 １２．２７゜この化合物を例２４（ａ）で説明したものと類似の方法で調製した 。フタルイミドカリウム（アルドリッチケミカルカンパニー）　（８，３５ｇ、 ０．０４５１ｍｏｌ）　、）ランス−１，４−ジブロモ−２−ブテン（アルドリ ッチケミカルカンパニー）（２４，１ｇ１０．１１２７＋ｎｏＬ　２．５ｅｑ） 及びジメチルホルムアミド（４００，０＋＋＋ｔ）をＮ２下、１２５℃で３．５ 時間加熱した。ＤＭＦをロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を４：ｌ ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマト グラフィーで精製し、３．２５ｇ　（２６％）の（Ｅ）　−Ｎ−（４−ブロモ− ２−ブテニル）フタルイミドを得た。分析的に純粋なサンプルは、エーテルから 再結晶することによって白色の結晶として得られる。
ｍｐ：　９７・９９℃。
用ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：δ３．８９　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　６．４）、　 ４．２９　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　５．１）。
５．８７　（ｍ、　２）、　７．７２　（ｍ、　２）、　７．８４　（ｍ、　２ ）。
１℃ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　δ　３１．２７．３８．６２．　１２３．４０ ．　１２８．３６．　１２９．９６．　１３２．０４、　１３４．０９．　１６ ７．７７゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪ＋ｏＮＯ２Ｂｒ：　Ｃ，５１， ５８，Ｈ，３，６１；　Ｎ、５．０１．　Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５１，５３：　Ｈ， ３，６０：　Ｎ、５．０２゜この化合物を例１３（ａ）で説明した手順に従って 製造した。（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−ブテニル）フタルイミド（８，４５ ｇ、０．０３０２ｍｏｌ）及び３−（１−ピペラジニル）１，２−ベンズイソチ アゾール（６，６１ｇ、０゜０３０２モル、１．ｏｅｑ）から、１４．３１ｇの 暗橙色の固体を得た。この粗生成物を１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液に用 いフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、７．４８ｇの遊離塩 基を得た。塩酸塩を調製し、９５％エタノールから再結晶して、１．９９ｇの（ Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ ペラジニル）−２−ブテニル）フタルイミド塩酸塩を褐色の粉末として得た。
ｍｐ：　２４３・２４４℃。
用ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ　３．２０　（ｍ、　２）、　３．４５　（ ｍ、　４）、　３．８０　（ｂｒ　ｓ。
２）、　４．０４　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．６）、　４．２４　（ ｄ、　２．　Ｊ　＝　４．８）、　５．８３　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　１５． ６．６．８）、　６．０４　（ｄｉ、　１．　Ｊ　＝　１５．６．　ｓ、１）、 　７．４２　（ｔ。
ｉ、　Ｊ　−７，８）、　７．５６　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．３）、　７． ８５　（ｍ、　４）、　８．０８　（ｄｄ、　２゜Ｊ　＝　７．４．６．４）、 　１１．７２　（ｂｒ　ｓ、　１）。
１℃ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　３８．５０．４６．２９．４９．８０．５６． ０６．１２０．９６．１２１．０９．１２３．１２．１２３．９６．１２４．５ ３．１２６．８８．１２８．０３．１３１．５０．１３４．４５．１５２．０３ ゜１６２．１２．１６７．３９゜ Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｍＮ４（ｈｓ、Ｈｃｌ：　ｃ、　６０． ７２；　Ｈ，５，１０；　Ｎ、　１２．３１．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６０，６２ ；　Ｈ，５，１５；　Ｎ、　１２．２５゜この化合物を、フタルイミドカリウム （アルドリッチケミカルカンパニー）（１３，０ｇ）（０，０７０２ｍｏｌ）及 びシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（アルドリッチケミカルカンパニー）（ ２６，３ｇ、０．２１１ｍｏｌ、３．０ｅｑ）から例２４（ａ）で説明した方法 に従って調製した。粗生成物を４：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用い 、フラッジ’−（ｆｌｕｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１２．８７ｇ（７ ８％）の（Ｚ）　−Ｎ−（４−クロロ−２−ブテニル）フタルイミドを淡黄色の 固体として得た。生成物は、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の９０：１０混合物である ことが１３ｃＮＭＲで決定された。
ｍｐ：６３−６６℃。
’ＨＮＩＪＲ（ＣＤＣＩｘ）　：　δ　４．３２　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　７ ．７．０．９）、　４．３５　（ｄｄ、　２゜Ｊ　＝　７．４．１．２）、　５ ．７０　（ｄｍ、　１．　Ｊ　＝　１０．６）、　５．８４　（ｄｍ、　１．　 Ｊ　＝　１０゜６）、　７．７２　（ｍ、２）、　７．８４　（ｍ、２）。
トランス異性体に対して観測された１３Ｃシグナルは括弧内に与えられている。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｘ）：　δ　３４．０３．３８．６０．　（４３，４８） 。
（５８，３０）、（１，１９，６２）、　１２３．３４．　（１２３，５２）、 （１２７，０９）、　１２７．１５．１３２．０５゜１３４．０６　（１３４， ２０）、（１３５，２７）、　１６７．７３ニル　フタルイミド塩酸塩水和物の 製造この化合物を例１３（ａ）で説明した手順に従って製造した。（Ｚ）及び（ Ｅ）−Ｎ−（４−り四ロー２−ブテニル）フタルイミドの９０：１０混合物（９ ，１７ｇ、０．０４１８ｍｏｌ）及び３−（ｌ−ピペラジニル）ｌ、２−ベンズ イソチアゾール（９，１７ｇ、０．０４１８モル、１．０ｅｑ）から、１８．９ ３ｇの暗橙色の粘稠なオイルを得た。この粗生成物を１：１ヘキサン／酢酸エチ ルを溶出液に用いフラッジ：ｘ、　（ｆｌｕｓｈ）クロマトグラフィーで精製し 、１４．３５ｇ　（８２％）のオレンジ色のオイルを得た。これは放置すると固 化した。この生成物の一部（８，４４ｇ）を酢酸エチルから再結晶し、淡黄色の 結晶を得た。この再結晶で、異性体の比が約９０：１０から９７：３、Ｚ：Ｅに 増加した。塩酸塩を調製し、９５％エタノールから２回再結晶して、１．３４ｇ （７％）の（Ｚ）　−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３− イル）−１−ピペラジニル）−２−ブテニル）フタルイミド塩酸塩水和物（１０ ０％Ｚ異性体）を淡黄色の結晶として得た。
ｍｐ：　２４７−２４９℃。
用ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：δ３．５２　（ｍ、　４）、　４．１３　（ｍ 、　４）、　４．３９　（ｄ、　２゜Ｊ　＝　５．６）、　５．８７　（ｍ、　 ２）、　７．４９　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．１．７．０．１．０）、　 ７．６１　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．１．７．０．１．０）、　７．８８ 　（ｍ、　４）、　８．１４　（ｄｄ、　２．　Ｊ＝　１１．１．８．１）。
１℃ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　３４．５９．４６．３８．５０．０３． ５１．．８７．１２１．１６．１２１．２９、１２３．０６．１２３．９５．１ ２４．５９．１２６．９２．１２８．０８．１３１．６０．１３２．８５．１３ ４゜４２、１５２．０７．１６２．１０．１６７．４６゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ 　ｆｏｒ　ＣａＨｚｚＮｎＯｚＳ、ＨＣｌ、０．２５　１ｈＯ：　Ｃ，６０，１ ２；　Ｈ５，１５；　Ｎ１２．１９；　）ｈｏ、　０．９８．　Ｆｏｕｎｄ：　 Ｃ，５９，７３；　Ｈ，５，１７；　Ｎ、　１２．１１；　）ｈＯ，０゜６１゜ 例２８ チアゾール−３２Ｈ−オンの製造 ２．２′−ジチオビスベンゾイルクロリド（２０，０ｇ、０　、　０５８３　ｍ ｏｌ）　（Ｙｅｖｉｃｈ　Ｊ、Ｐ、、　ｅｔ　ａｌ、　ｑ、　１９８６゜乳３５ ９−３６９）　、及びジクロロメタン（５０，０ｍ□　を１５０ｍ１のビーカー に加えた。塩素を、この濁った溶液に、撹拌しながら泡立てて通し、さび色の混 合物を得た。別のフラスコに、エタノールアミン（７，１２ｇ、　０．　１１２ ｍｏＬ　２゜１ｅｑ）、）リエチルアミン（１６゜３−１１１．８ｇ、０゜１１ ７ｍｏｌ、２．１ｅｑ）及びジクロロメタン（５０，０ｍ／）を加えた。この混 合物を水冷塔で冷却した。ビス−クロリドの溶液をこの冷却されたアミノアルコ ールの溶液に撹拌しながら加えた。得られたオレンジ色の混合物を、蒸留水で洗 浄し、有機層を分離し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポ レーターで濃縮し、２２．７４ｇの粗製のオレンジ色のオイルを得た。この生成 物の’ＨＮＭＲは、２−　（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ベンズイソチア ゾール−３（２Ｈ）−オンと一致した。また、このものを、更に生成することな く使用した。
粗製の２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２ Ｈ）−オン（２２，７４ｇ、０．１１６ｍｏｌ）をトルエン（１００，０ｄ）に 取った。この溶液を氷水浴で冷却し、塩化チオニル（９，６１ｍｏｌ、１５．６ ８ｇ、Ｏ，１３２ｍｏｌ、１．１３ｅｑ）を１５分かけて滴下した。
冷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。トルエンと過剰の塩化チオ ニルを、逆さにしたホプキンス冷却器を通して減圧下に蒸留することによって除 去した。赤橙色の残渣を、１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液に用い、フラッ シュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製して１０．２４ｇ（２，２’　− ジチオビスベンゾイルクロリドを基準として４１％）の２−（２−クロロエチル ）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オンをオレンジ色のオイルと して得た。このものは、放置すると固化した。
ｍｐ：　７３−７８℃。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ　４２．１１．４５．９０．１２０．３１．１ ２５．６８．１２６．８０．１３２．１８、１４０．６５．１６５．６７゜ （ｃ）　２−　（２−（４−１２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ ペラジニル　エチル　−１２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン塩酸塩 の製泣 この化合物を、例１３（ａ）で説明したのと類似の方法で製造した。２−（２− クロロエチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン（３，５４ ｇ、０．０１６５ｍｏｌ）　ｓ及び３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズ イソチアゾール（４，ＯＯｇ、Ｏ，Ｏ１８２ｍｏｌ、１．１ｅｑ）から、６．９ ４ｇの粗生成物を得た。この生成物を、１：ｌヘキサン／酢酸エチルを溶出液と して用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、４．ＯＯｇ の遊離の塩基を得た。塩酸塩を調製し、９５％エタノールから再結晶し、１．７ ６ｇ　（２５％）の２−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ ル）−１−ピペラジニル）エチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ ）−オン塩酸塩を白色の結晶性の固体として得た。
ｍｐ：　２５０−２５２℃、 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　３．４６　（ｍ、　６）、　３．７６　 （ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１０．２）。
４．１０　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．３）、　４．３６　（ｂｒ　ｔ 、　２．　Ｊ　＝　５．９）、　７．４７　（ｔｔ。
２、　Ｊ＝　７．１１．１）、　７．５９　（ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　７．２）、 　７．７２　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　８．３゜］、、２）、　７．９１．　（ ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　７．９．０．５）、　８．１１　（ｍ、　３）、　１１ ．３４　（ｂｒ　ｓ。
１）。
ｌ忙ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　３７．７８．４６．２８．５０．８２ ．５３．７３．１２１．０７．１２２．０９、１２３．５９．１２３．９６．１ ２４．５１．１２５．５３．１２５．５９．１２６．８５．１２８．０２．１３ ２゜（３）、　１４０．９６．１５２．０２．１６２．０２．１６４．９０゜Ａ ｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｏ１ｈｏＮ＜Ｏ５ｚ、ＨＣｌ：　Ｃ，５５， ４８；　Ｈ，４，８９；　Ｎ、　１２．９４．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５５，５３ ；　Ｈ，４，９２；　Ｎ、　１２．８９゜例２９ （ａ）　２−（３−４−（１２−ベンズイソチアゾール−３−イル　−１−ピペ ラジニル　プロピル　−１２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ−オン塩酸塩こ の化合物を例２８（ａ）〜（ｃ）で説明した方法に従って製造した。２−（３− クロロプロピル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン（５，２ ９ｇ、０．０２３２ｍｏｌ）及び３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイ ソチアゾール（５，０９ｇ、０．０２３２ｍｏｌ、１．ｏｅｑ）から、酢酸エチ ルを溶出液として用いたフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーの後に、 ４．４０ｇの対応する生成物を得た。塩酸塩を調製し、９５％のエタノールから 再結晶して３．４５ｇ　（３２％）の（２−（３−（４−（１，２−ベンズイソ チアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）プロピル）−１，２−ベンズイソ チアゾール−３（２Ｈ）−オン塩酸塩を灰色がかった白色の粉末として得た。
ｍｐ：　１８５４８７℃。
用ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　：δ２．１９　（ｍ、　２）、　３．２８　（ｍ 、　４）、　３．５５　（１１，４）、　４゜００　（ｍ、　４）、　７．４４ 　（ｔｔ、　２．　Ｊ　＝　７．５．１．０）、　７．５７　（ｄｄｄ、　１． 　Ｊ　＝　８゜３、６．８．１．０）、　７．６９　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝ 　８．５．７．３．１．２）、　７．８７　（ｄｑ、　１゜Ｊ　＝　７．２．０ ．８）、　８．０１　（ｄｉ、　１．　Ｊ　＝　８．３．０．８）、　８．０９ 　（ｍ、　２）。
１℃　ＮＩＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　２３．５５．　４０．４８．　４ ６．２８．　５０．４９．　５２．９３．　１２１．０８゜１２１．９４．１２ ３．９０．１２３．９０．１２４．５１．１２５．４５．１２５．５２．１２６ ．８５．１２８．０２゜１３１．７９．１４０．５１．１５２．０１．１６２． ０７．１６４．４８゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ山晶Ｏ５ｚ、１．５ 　ＨＣＩ：　Ｃ，５４，２１；　Ｈ，５，０９；　Ｎ、　１２．０４゜Ｆｏｕｎ ｄ：　Ｃ，５４，４８；　Ｈ，５，４６；　Ｎ、　１１．９３゜例３０ ２−　４−（４−１２−ベンズイソチアゾール−３−イル　−１−ピペラジニル 　ブチル　−１２−ベンズイソチアゾール−３２Ｈ−オン塩　塩の製造この化合 物を、例２８　（ａ）〜（ｃ）で説明した方法に従って製造した。２−（４−ク ロロブチル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン（６，６１ｇ 、０．０２７３ｍｏｌ）及び３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチ アゾール（６，７８ｇ、０．０３０９ｍｏｌ、１．１３ｅｑ）から１４．１６ｇ の暗橙色のオイルを得た。この粗生成物を４：１酢酸エチル／ジクロロメタンを 溶出液に用いたフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーによって精製し、 次いで９５％エタノールから遊離のアミンを再結晶して、３．６８ｇの灰色がか った白色の粉末を得た。塩酸塩を調製し、９５％のエタノールから再結晶し、真 空オーブン中で乾燥して２．８１ｇ　（２２％）の（２−（４−（４−（１，２ −ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１，２− ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン塩酸塩を灰色がかった白色の粉末とし て得た。
ｍｐ：　２１５−２１６℃。
用ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ　］、、７５　（ｂｒ　ｓ、　４）、　３． １９　（ｍ、　４）、　３．４９　ｔｍ、　４）。
３．８７　（ｍ、　２）、４．０２　（ｂｒ　ｄ、　２）、　７．４４　（ｄｄ ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　１．１．２．８゜７．０．８．２）、　７．５７　（ｄ ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．０．８．０）、　７．６８　（ｄｄｄ、　 １．　Ｊ＝　１．．３．７．１．８．４）、　７．８６　（ｄｑ、　１．　Ｊ　 ＝　７．８．０．７）、　８．００　（ｄｔ、　１．　Ｊ＝　８．１．０．９） 、　８．０９　（ｍ、　２）、　１１．１５　（ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＸＣ，ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　２０．２６．２６．２７．４２． ３４．４６．２９．５０．４５．５４．９３゜］、２１．１２．１２１．９１． １２３．９４．１２４．０５．１２４．５５．１２５．４７．１２５．５４．１ ２６．９０゜１２８．０６．　１３１．７５．　１４０．３８．　１５２．０４ ．　１６２．１６．　１６４．３４゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｎＪｂ ｓＮ＜Ｏ５ｚ、ＨＣＩ：　Ｃ，５７，３１；　Ｈ，５，４６；　Ｎ、１２．１５ 　Ｆｏｕｎｄ：　ｃ、５７．２１；　Ｈ，５，５１；　Ｎ、１２．０６、水素化 ナトリウム（２，５６ｇ、０．０８５５ｍｏｌ、１゜２５ｅｑの８０％０．１分 散物）をＮ２下で２５０ｍｇの丸底フラスコ中に置いた。この水素化ナトリウム をヘキサンで２回洗浄し、廃ヘキサンを除去した。無水ジメチルホルムアミド（ ＤＭＦ）（１００，０＋＋＋（）を加えた。この灰色の懸濁液に、１−（２Ｈ） −フタラジノン（１０，０ｇ、０．０６８４ｍ。
１）の無水ＤＭＦ　（５０，Ｏ−）を加え、得られた溶液を室温で０．５時間撹 拌した。このアニオン溶液を、カニユーレを通して１−ブロモ−４−クロロブタ ン（８，６７＋ｎ／、１２゜９１　ｇ、　０．０７５３ｍｏｌ、　１．　１ｅｑ ）の無水ＤＭＦ（１００゜０ｍ／）を含む５００−の丸底フラスコに加えた。反 応混合物を室温で４時間撹拌した。蒸留水（１０，０ｍ□　を加え、はとんどの 溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をジクロロメタンに取り、水 （２Ｘ５０ｍＺ）で洗浄した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃 縮して１６．４９ｇの粗生成物を得た。この生成物を、２：１ヘキサン／酢酸エ チルを溶出液に使用し、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し 、１３．１１ｇの淡オレンジ色のオイルを得た。
’ＨＮＭＲは、この生成物が、２−（４−クロロブチル）−１（２Ｈ）−フタラ ジノンとその対応する臭化物の８０＝２０の混合物であることを示した。これは 、それぞれ３．５６及び３．４３のトリブレットの積分から決定された。差動ｎ 、Ｏ，ｅ、の実験は、Ｎ−アルキル化生成物対０−アルキル化生成物を示した。
塩化物−臭化物の混合物を更に精製することなく使用した。
（ｂ）２二」１ニニ←諭二（１工主ユで２メ）℃仁１乙Ａ二上ユ３−イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩の製造 この化合物を例１３（ａ）で説明したのと類似の方法に従って製造した。３−（ １−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（３，９３ｇ、０．０１７ ９！１０１．１．１ｅｑ）及び２−（４−クロロブチル）−１（２Ｈ）−フタラ ジノンと２−　（４−ブロモブチル）　−１（２Ｈ）−フタラジノンの８０　： 　２０混合物（４，ＯＯｇ、０．　１６３ｍｏｌ）から、７゜７５ｇの粗生成物 を得た。これを、３：１酢酸エチル／ヘキサンを溶出液としてフラッシュ（ｆ　 １ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製した。塩酸塩を調製し、エタノール／水か ら再結晶し、真空オーブン中で乾燥して、４．０９ｇ　（５５％）の２＝（４− （４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチ ル）−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩を白色の結晶として得た。
！ＩＩ）：　２５２−２５３℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　δ　１．８３　（ｐ、　４）、　３．２２　 （１１，４）、　３．６１　（ｂｒ　ｑ、　４゜Ｊ　＝　１０．５）、　４．２ ５　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．２）、　４．２０　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　 ５．９）、　７．４７　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　８．１．　７．０．　１；１ ）、７．５９　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　８．１．　７．０゜１．１）、　７． ８９６ｍ、　１）、　７．９６　（１１，２）、　８．１２（ｔｔ、　２．　Ｊ 　＝　７．６．１．４）、　８゜２８　（ｄｍ、１．　Ｊ　＝　７．８）、　８ ．４８　（ｄ、１．　Ｊ　＝　０．７）、１１．１６　（ｂｒ　ｓ、１）。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　２０．３５．　２５．２９．　４６ ．３２．　４９．４３．　５０．４６．　５５．１１゜１２１．１２．　１２３ ．９４．　１２４．５５．　１２５．７１．　１２６．７８．　１２６．９１． 　１２６．９９．　１２８．０６゜１２９．２８．　１３２．００．　１３３． ４５．　１３８．０１．　１５２．０５．　１５８．３６．　１６２．１６゜Ａ ｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪａＮｓＯ，ＨＣＩ：　Ｃ，６０，５８；　Ｈ ，５，７５；　Ｎ、１５．３６．　Ｆｏｕｎｄ：　ｃ、６０．４７；　Ｈ，５， ７８；　Ｎ、１５．２９゜例３２ （ａ）４−メチル−１（２Ｈ）フタラジノンの製造２−アセチル安息香酸（７５ ，０ｇ、０．４６ｍｏｌ）を９５％エタノール（８００，０ｍ／）に取り、８５ ％ヒドラジン水和物（３３，０ｍｌ、０．５７ｍｏｌ）の９５％エタノール（５ ０，０７り溶液を加えた。この溶液を１時間還流温度で加熱した。白色の固体が 、反応の進行とともに形成された。
この溶液を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下に初めの容積の２分の１ まで濃縮し、６８．１９ｇ　（９３％）の４−メチル−１（２Ｈ）フタラジノン を白色の固体として得た。
ｕｐ：　２２２−２２４℃　［ｌｉＬ　＋ｉｐ　＝　２２：ｌ’２２３℃　（Ｈ ｉｓｒｃｈ、　Ａ、　；　０ｒｐｈａｎｏｓ、　Ｄ、　Ｇ。
Ｊ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｍ、、　１９６６、３．３８）］’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄｓ）：　δ　２．５０　（ｓ、３）、７．８１−８．２６　（ｍ、４）、１ ２．４０　（ｂｒｓ、１）。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ５ＨａＮｚＯ：　ｃ、６７．４９；　Ｈ，５ ，０３；　Ｎ、１７．４９．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ。
６７．６２ｉ　１１．　５．０８ｉ　Ｎ、１７．５０゜この化合物を、例３１（ ａ）で説明したのと類似の方法によって製造した。４−メチル−１（２Ｈ）フタ ラジノン（５０，０ｇ、０．３１ｍｏｌ）及び１．４−ジブロモブタン（８０， ３３ｇ、０．３７ｍｏｌ）から、３１．０５ｇ　（３４％）の２−（４−ブロモ ブチル）−４−メチル−１（２Ｈ）−フタラジノンをオレンジ色の結晶として得 た。
Ｉｌｐ：　１６６−１７２℃。
’ｔ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　１．８５　（ｍ、　４）、　２．５６　（ ｓ、　３）、　３．５８　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６゜２）、　４．１３　（ｔ 、　２．　Ｊ　＝　６．６）、　７．８８　（ｍ、　１）、　７．９５　（ｎ、 　２）、　８．２９　（ｄ＋ｍ。
１、　Ｊ　＝　８．７）。
（ｃ）　２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）−４−メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩水和 物の製造この化合物を例１３（ａ）で概略を示した方法に従って製造した。２− （４−ブロモブチル）−４−メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン（２，４８ｇ、 ８．４順ｏｆ）と３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（ １，９３ｇ、８　、　８０　ｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の反応から得られた粗生成 物をアセトニトリルから再結晶することによって精製し、２．８９ｇの遊離塩基 を淡オレンジ色の固体として得た。塩酸塩を調製し、９５％エタノールから再結 晶し、真空オーブンで乾燥して、２．７１ｇ　（６８％）の２−　（４−（４− （１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）− ４−メチル−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩水和物を灰色がかった白色の粉末 として得た。
ｕｐ：　２２８−２３０℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　δ　１．８０　（ｂｒ　ｓ、　４）、　２． ５６　（８，３）、　３．２０（ｍ、　４）。
３．５２　（ｎ＋、　４）、　４．０４　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３． ３）、　４．１４　（ｍ、　２）、　７．４５　（ｔ。
１、　Ｊ　＝　７．５）、　７．５９　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　７ ．８７　（＋ａ、　ｌ）、　７．９８　（ｄ、　２゜Ｊ　＝　３．７）、　８． １１　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　７．８．４．９）、　８．２９　（ｄ、　１． 　Ｊ　＝　７．７）。
１１．０８　（ｂｒ　ｓ、　１）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　δ　１８．５５．２０．３７．２５．３１． ４６．３６．４９．１４．５０．５１゜５５．１３．１２１．１５．１２３．９ ５．１２４．５７．１２５．６１．１２６．１４．１２６．９０．１２８．０８ ゜１２９．１５．１３１．７５．１３３．３１．１４３．４６．１５２．０６． １５８．１９．１６２．１５゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｚ＋Ｈｚｙ ＮｓＯ３，ＨＣｌ、０．２５　ＨｘＯ：　Ｃ，６０，７５；　Ｈ，６，０５；　 Ｎ、　１４K ７６、　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６０，７３；　Ｈ，６，１１；　Ｎ、　１４．７３ ゜Ｎ−（４−ブロモブチル）−フタルイミド（アルドリッチケミカルカンパニー ）（０，９５６ｇ、３．３９ＩＩＩｌｏｌ）　、３−（４−びぺりじにる）−１ ，２−ベンズイソチアゾール（０，７４０ｇｏ　３．　３０ｎｎｏＬ　１．０ｅ ｑ）、）リエチルアミン（０，５７ｒｎＬ　Ｏ，４１２ｇ、　４．　０７Ｍ０１ ．１．２ｅｑ）及びアセトニトリル（５，０ｍ／）を丸底フラスコに加えた。
得られた混合物をＮ２下に量き、−夜還流温度で加熱した。
暗橙色の溶液を室温に冷却し、ジクロロメタンを補助に用いて分液ロートに移し た。この反応混合物を飽和の炭酸カリウムで洗浄した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ ａで乾燥し、濾過し、濃縮して１．６５ｇの暗橙色オイルを得た。この粗生成物 を、酢酸エチルを溶出液に用いてフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィー で精製し、１．３０ｇのＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３ −イル）ピペリジノ）ブチル）フタルイミドを淡オレンジ色のオイルとして得た 。このオイルは、放置すると薄い黄色の固体に固化した。この遊離の塩基を酢酸 散るに取り、ＨＣＩ　（２，７ｍｇのＩＮエーテル溶液、１．０ｅｑ）を加えた 。塩をエタノール／水から再結晶し、０゜８１０（５３％）の塩酸塩を白色固体 として得た。スペクトル及び分析データは、１当量のＨＣＩと０．５当量の水を 示した。
ｕｐ：　２２０−２２２℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄに　δ　１．７３　（ｍ、４）、２．２１　（ｍ、４ ）、３．１２　（ｂｒ　ｓ、４）。
３．６２　（＋＊、　５）、　７．５４　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１． ７．０．８．１）、　７．６３　（ｄｄｄ、　１゜Ｊ　＝　１．２．　６．９． ８．１）、　７．８８　（ｍ、　４）、　８．２１　ω、１．　Ｊ　＝　８．１ ）、　８．２８　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．１）、１０．１３　（ｂｒ　ｓ、１ ）。
＋３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ−）＋　８　２０．５５．２５．３０．２７．６３ ．３５．５０．３６．８０．５１．４４゜５５．４８．　１２０．６６、　１２ ２．９８．　１２３．５０．　１２４．８６．　１２７．９７．　１３１．５９ ．　１３３．２８゜１３４．３３．　１５１．８９．　１６７．４９．　１６７ ．９４゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｚｓＮｘ（ｈｓ、Ｈｃｌ、０．５ 　ＨｚＯ：　Ｃ，６１，９９；　Ｈ，５，８５；　Ｎ、９゜０４、Ｆｏｕｎｄ： 　Ｃ，６１，８０；　Ｈ，５，８９；　Ｎ、９．０５゜フェネチルアミン（アル ドリッチケミカルカンパニー）（３１，１ｍｌ、３０．０ｇ、０．　２４８ｍｏ ｌ）　、）リエチルアミン（３４，６ｒｎｔ、２５．１　ｇ、０．２４８！ＩＯ Ｌ　Ｌ、０ｅｑ）及び無水ジクロロメタン（３００，０ｍ／）を、磁気撹拌棒、 添加用漏斗及び窒素導入管を備えた１１の３０丸底フラスコに加えた。この溶液 を氷水浴で冷却し、クロロ蟻酸エチル（アルドリッチケミカルカンパニー）（２ ３，７ｍ／、２６゜９ｇ、０．２４８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジクロロメタン（ ２５ｉ）溶液を滴下した。反応混合物を０．５時間撹拌し、エーテル（１５０ｍ ／）を加えた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して４６ｇ（９６％）のオ イルを得た。このオイルは、放ｌすると白色の固体に固化した。この粗生成物を 更に精製することなく使用した。
Ｎ−（２−フェネチル）カルバミン酸エチル（４６，０ｇ、０．２３８０１０１ ）及びポリリン酸（４７５，０ｇ）を、磁気撹拌棒及び還流冷却器を備えたＩＩ ！の丸底フラスコに加えた。
この混合物を１４０〜１６０℃で２時間オイルバス中で加熱した。反応混合物を 室温まで冷却し、蒸留水（２，４ｇ）にあけた。有機物を酢酸エチルで抽出し、 飽和ＮａＣＩで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して４．３６ ｇのオレンジ色のオイルを得た。この粗生成物を、酢酸エチルを溶出液として用 いたフラッシュ（（ｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．ｓｓｇ　（フ ェネチルアミンを基準にして５．１％）の３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソ キノリノンを淡いオレンジ色のオイルとして得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ　３．０１　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．６ ）、　３．５８　（ｄｔ、　２．　Ｊ　＝２．９．　６゜６）、　６．２０　（ ｂｒ　ｓ、　１）、　７．２２　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　Ｏ１７，７，４）　 ７．３６（ｄｄｄ　１．　Ｊ　＝　１．３．７．６．８．３）、　７．４６　（ ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　１．６．７．５．９．０）。
８．０７　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．７）。
８０％のオイル分散物としての水素化ナトリウム（０，９４５ｇ、３１．５ｎｎ ｏＬ、２．５ｅｑ）を、磁気撹拌棒及び窒素導入管を備えた１　００　ｍｌの丸 底フラスコに加えた。この水素化ナトリウムをヘキサン（３×）で洗浄し、廃ヘ キサンをピペットで洗浄の度に除去した。この洗浄された水素化ナトリウムに簾 水のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０，０ｍ１り加え、得られた懸濁液を氷 水浴で冷却した。この冷却された反応混合物に、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ） −イソキノリノン（１，８５ｇ、１２　、６１１１０＋、１．０ｅｑ）の無水Ｎ 、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０，０ｍ／）溶液を滴下した。冷却された反 応混合物を１５分撹拌し室温まで暖めた。５分後、反応混合物を氷水浴で冷却し 、１−プロモー４−クロロブタン（１，５９ｍ１１２．３７　ｇ、　１３．８！ １１０１．１．１ｅｑ）を滴下した。反応混合物を、室温まで暖め０．５時間撹 拌した。
過剰の水素化ナトリウムを蒸留水（１０＋ｎｔ）で分解（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）Ｌ 、溶媒を真空下に除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層をＭ　 ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥し、濾過し、濃縮して５．１６ｇのオレンジ色のオイルを得 た。この粗生成物を、３：２ヘキサン／酢酸エチルを溶出液に用いフラッシュ（ ｎａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．９０ｇ　（６３％）の２−（４− クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノンを無色のオイ ルとして得た。
（ｄ）Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ ペラジニル）ブチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン塩酸塩 の製造２−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリ ノン（１，９０ｇ、７．９９則ｏｆ）、３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベ ンズイソチアシル（２，１０ｇ、９．５９朋ｏ１．１．　２ｅｑ）　、）リエチ ルアミン（１，５６ｍ１！、１．　１３　ｇ、１１．　２ｍｏＬ　１．　４ｅｑ ）及びアセトニトリル（２５，０ｍ□　を、磁気撹拌棒、凝縮器及び窒素導入管 を備えた１００−の丸底フラスコに加えた。反応混合物を窒素工において還流温 度で３０時間加熱した。反応か完結していないことがＴＬＣで示されたので、更 に３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（０，３５０ｇ、 １　、　６０ｗｏＬ　０．　２ｅｑ）及びトリエチルアミン（０，６７０ｒｄ、 、０．４８６ｇ、４．　８１＋ｍｏｌ、　０．　６ｅｑ）を加え、反応混合物を 更に２４４時間還流温で加熱した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルを補 助に用いて分液ロートに移した。有機層を飽和炭酸カリウムで洗浄した。この有 機層をＭｇ５Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、５．２ｇのオレンジ色のオイルを 得た。この粗生成物を酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを溶出液として用 い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで正壊死し、２．２６ｇのオ レンジ色のオイルを得た。この遊離の塩基を酢酸エチルに取り、ＨＣＩ　（５゜ ３７　＋＋＋／のｌＮエーテル溶液、１．０ｅｑ）を加えた。得られた塩をエタ ノールから再結晶し、２．０ｇ　（５５％）の淡橙色の固体を得た。
Ｉｌｐ：　２２９−２３１　’Ｃ。
’ｌ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ藝）：　δ　１．６６　（ｍ、２）、１．７８　（ 町　２）、３．００　（ｔ、２．　Ｊ＝　６．６）、　３．２７　（ｍ、　４） 、　３．５２　（ｎｉ、　８）、　４．０７（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３ ．０）、　７゜３１　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　７．３７　（ｄｄ、 　１．　Ｊ　＝　１．５．７．４）、　７．４８　（ｄｔ、　２゜Ｊ　＝　１． ２．７．５）、　７．６０　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　ｏ、ｓ、　７．５）、　 ７．８８　（ｄａ、　１．　Ｊ＝　１．１．　７．５）、８．１２　（ｔ、２． 　Ｊ　＝　７．９）、１０．６８　（ｂｒ　ｓ、１）。
１３ＣＮＩＪＲ（ＤＭＳＯ・ｄａ）　二　δ　２０．４６．　２４．３７．　２ ７．３６．　４５．３６．　４５．６９．　４６．３１゜５０．４４．５５．２ ２．１２１．１４．１２３．９５．１２４．５６．１２６．６０．１２６．９１ ．１２７．１７゜１２７．２６．１２８．０６．１２９．１５．１３１．４５． １３８．６０．１５２．０５．１６２．１７．１６３．１７゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＪａＯ５，ＨＣｌ：　ｃ、６３．０７；　Ｈ，６，４０；　 Ｎ、１２．２６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６３，０４；　Ｈ，６，４３；　Ｎ、１ ２．２３゜この化合物をＪ、　Ｔ、　Ｇｕｐｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ、（Ｔｅｔｒａ ｈｅｄｒｏｎ　１９８７．４３．１７４３）に開示された方法に従って製造した 。アントラニル酸（アルドリッチケミカルカンパニー）（６，ｏｇ、４３．８ｗ ｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（アルドリッチケミ カルカンパニー）（１５，５ｍ／、１３゜９　ｇ、１１６．　８ｍｏｌ、２．６ ７ｅｑ）で処理し、６．２ｇ（６９％）のメチル　２−　（Ｎ、Ｎ−ジメチル＝ Ｎ°−ホルムアミジニル）ベンゾエートを紫色の液体として得た。
（ｂ）３−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−ピペ ラジニル）ブチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩の製造 ３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソ チアゾール（０，９６０ｇ、３．３１ｍｏ１．１．１ｅｑ）（例１３　（ｂ）） 　、ｐ−１ルエンスルホン酸（０，１ｇ）、無水１．４−ジオキサン（４５ｍ／ ）及びメチル　２−　（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ′−ホルムアミンニル）ベンゾエ ート　（０，６２１ｇ１３．　Ｏ１ｎｕｉｏｌ、１．０ｅｑ）を、磁気撹拌棒、 凝縮器、及び窒素導入管を備えた２５０ｍ４！の丸底フラスコに加えた。この反 応混合物を１時間還流温度で加熱し、室温に冷却し、濃縮して、オレンジ色のオ イルを得た。
このオイルを酢酸エチルとジクロロメタンの溶液に溶解し、有機層を飽和炭酸カ リウムで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１．４１ ｇの褐色の固体を得た。この粗生成物を２４：１ジクロロメタン／メタノールを 溶出液として用い、フラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、 １．０２グラムの白色固体を得た。この遊離のアミンの酢酸エチル溶液にＨＣＩ 　（２，４３ｍｅのＩＮエーテル溶、 １．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、ｏ、８１ｏｇ　 （５９％）の３−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル） −ピペラジニル）ブチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩を白色固体として 得た。
ｎｐ　：　２３８・２４０℃　（ｄｅｃ）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　１．８０（ｂｒ　ｓ、　４）、　３． ２８　（ｎ＋、　４）、　３．４７　（ｂｒ　ｔ。
２、　Ｊ　＝　１２．６）、　３．５８　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２． ０）、　４．０５　（ｂｒ　ｓ、　３）、　４．０８　（ｎ、　Ｉ）、　７．４ ７　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．６．９．８．１）、　７．５８如、２ ．■＝　８．４）、　８．１２　（ｔ、　３．　Ｊ　＝　８．０）、　８．１８ 　（ｄｄｄ、　３．　Ｊ　＝　Ｏ１６，１，６，８゜ｏ）、　８．４６　（ｓ、 　１）、　１０．８６　（ｂｒ　ｓ、　１）。
”’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　δ　２０．２４．２５．７８．４５．２５ ．４６．３１．５０．４２．５４．８９゜１２１．１２．１２１．４８．１２３ ．９４．１２４．５６．１２５．９７．１２６．９０．１２６．９７．１２７． １１゜１２８．０６．１３４．２２．１４７．８７．１４７．９６．１５２．０ ５．１６０．１７．１６２．１６゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｏ１１ ｚｓＮｓＯ５，ＨＣｌ：　Ｃ，６０，５８；　Ｈ，５，７５；　Ｎ、　１５．３ ６゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６０，６８；　Ｈ，５，７５；　Ｎ、１５．４１゜例３ ６ イサチオン酸無水物（アルドリッチケミカルカンパニー）（０，８９４ｇ、５　 、　４８　ｍｏｌ）　、エタノール（１５，Ｏｍｊ）及び３−　（４−（４−ア ミノブチル）−１−ピペラジニル）＝１．２−ベンズイソチアゾール（１，５９ ｇ、５．４８ｍ１Ｉｏｆ、１．０ｅｑ）（例１３（ｂ））を、磁気撹拌棒及び窒 素導入管を備えた丸底フラスコに加えた。反応混合物を２２時間室温で撹拌した 。溶媒を減圧下に除去し、２．３５グラムの茶色のオイルを得た。この粗生成物 を１９：１ジクロロメタン／メタノールでフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマト グラフィーで精製し、１．２８ｇのオレンジ色のオイルを得た。このオイルは、 放置すると薄い黄色の固体になった。この遊離塩基の酢酸エチルとエタノール溶 液にＨＣＩ　（０，３５ｍ１．のｌＮエーテル溶液、１．０ｅｑ）を加えた。得 られた塩酸塩を９５％エタノールから再結晶し、０．２３０ｇ　（６０％）の３ −（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニ ル）ブチル）ベンズアミド塩酸塩を白色の固体として得た。
ｍｐ＋　２２７−２２８℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　δ　１．５８　（ｍ、　２）、　１．７９　 （ｍ、　２）、　３．２７　（ｍ、　６）、　３゜４７　（ｂｒ　ｔ、　２．　 Ｊ　＝　１２．８）、　３．５９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．４）、 　４．０９　（ｂｒｄ、２．　Ｊ　−１３，２）、６．４１　（ｂｒ　ｓ、２） 、６．５１　（ｄｄｄ、Ｊ　＝　１．１．　７．０．　８゜１）、６．６９　（ ｄｄ、　ｌ、　Ｊ　＝　１．１．　８．２）、　７．１３　（ｄｄｄ、　１．　 Ｊ　＝　１．５．　７．０゜８．４）、７．４８　６ｍ、２）、７．６０　（ｄ ｄｄ、１．　Ｊ　＝　１．１．　７．０．　８．０）、８．１３　（ｔ。
２、Ｊ　＝　８．４）、８．２９　（ｔ、１．　Ｊ　＝　５．５）、１０．６８ 　（ｂｒ　ｓ、１）。
１℃ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　２０．６４．　２６．２８．　３７．９ ８．　４６．３５．　５０．４２．　５５．１４゜１１４．４９．　１１４．７ ５．　１１６．２６．　１２１．１４．　１２３．９５．　１２４．５７．　１ ２６．１０．　１２６．９１゜１２８．０１．　１２８．０７．　１３１．５１ ．　１４９，４７．　１５２．０６．　＋６２．１６．　１６８．８５゜Ａｎａ ｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＪｓＯ３，ＨＣｌ：　Ｃ，５９，２５；　Ｈ， ６，３３；　Ｎ、　１５．７０゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，１８；　Ｈ，６，３ ５；　Ｎ、１５．６８゜３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１，２゜３ −　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）ベンズアミド（０，９６０ｇ、２　、　３４　ａｕｍｏｌ）　（ 例３６（ａ））、蒸留水（１１゜０ｍｇ）及び濃ＨＣＩ　（１，０６ｍ７りを、 磁気撹拌棒、窒素導入管及び添加用漏斗を備えた丸底フラスコに加えた。反応混 合物を氷水浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム（０，１８６ｇ２゜７　Ｏｎｃｏｌ、 １．１５ｅｑ）のじょうりゅうすい（２，５８ｍ１）溶液を滴下した。反応混合 物を２時間撹拌し１．２ｍｇの１ＯＮ水酸化ナトリウムで処理した。１時間後、 酢酸を加えることによってｐＨを６〜７に調節し、引き続きＩＯＮ水酸化ナトリ ウムでｐＨを１０に調節した。有機物を酢酸エチルで抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４ で乾燥し、濾過し、尿祝して０．９００ｇのオレンジ色のオイルを得た。この粗 生成物を、２：１酢酸エチル／ヘキサンを溶出液に用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ ）クロマトグラフィーで精製し、０．６３０ｇの白色の固体を得た。
この遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、この溶液にＨＣＩ　（１゜５　ｒｎｅのエ ーテル溶液１．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、０． ４９０ｇ　（４６％）の３−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール− ３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４ （３Ｈ）−オン塩酸塩を白色の固体として得た。
Ｉｌｐ：２４２−２４３．５℃。
’ＨＮＩＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）：　δ　１．８９　（ｍ、　４）、　３．２４ 　（ｍ、　４）、　３．４３　（ｂｒ　ｔ、　２゜Ｊ　＝　１１．９）、　３． ５９　（ｂｒ　ｔ、　２．　Ｊ　＝　１１．１）、　４．０７　（ｂｒ　ｄ、　 ２．　Ｊ　＝１１．４）。
４．４６　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．５）、　７．４７　（ｔｍ、　１．　Ｊ 　＝　７．５）、　７．６０　（ｔｍ、　１゜Ｊ　＝　７．５）、　７．９６　 （ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．３．７．２．７．９）、　８．１２　（１１， ３）、　８．２４　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．７．８．１）、　８．２９　 （ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．５．１．４．７．９）。
１０．５　（ｂｒ　ｓ、　１）。
Ｉ３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ墨）：　δ　２０．３６．２５．５２．４６．３３ ．４８．５０．５０．４９．５５．０２゜１１９．２４．１２１．１５．１２３ ．９６．１２４．５４．１２４．５７．１２６．９１．１２７．９４．　１２８ ．０８゜１３２．８９．１３５．３５．１４３．６６、１５２．０６．１５４． ７８．１６２．１６゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ，ＨＪｓＯ３，ＨＣ ｌ　ｃ、　５７．８２；　Ｈ，５，５１；　Ｎ、　１８．３９゜Ｆｏｕｎｄ：　 Ｃ，５７，９２；　Ｈ，５，５３；　Ｎ、　１８．４５゜（ａ）　Ｎ　−（４− （４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチ ル）−３−クロロ−５−エチル２．６−シメトキノペンズアミド塩酸塩の製造 無水トルエン（１００，０ｍｇ）及び３−クロロ−５−エチル−２，６−ジメト キシ安息香酸（４，３２ｇ、０．０１７６ｎｏｌ）　（２，４−ジメチルアセト フェノン（アルドリッチケミカルカンパニー）から、ｄｅ　Ｐａｕｌｉｓ　ｅｔ 　ａｌ、　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｏ＋、　１９８５、２８．　（９）、　１２６３ ・１２６９；　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｎ＋、　１９８６．２９（１）、　６１−６ ９の方法で３段階で得られる。）を、オーブンで乾燥した３　００　ｍｅの丸底 フラスコに加えた。この溶液を窒素雰囲気下に置き、塩化チオニル（４，１３ｍ ｅ、０．０４７６ｎｏｌ、２．７ｅｑ）を加えた。この淡黄色の溶液を７５℃に 加熱し、無水ジメチルホルムアミド（０，２５ｍ＋りを加えた。反応混合物を６ ５〜７５℃で１．２５時間加熱し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した 。得られたオレンジ色の残渣を無水クロロホルム（５０ｍ＋りに取り、窒素下に 遣いた。３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベ ンズイソチアゾール（例１３　（ｂ））（５，６３ｇ、０．０１９４ａ＋ｏｌ、 １．１ｃｑ）のクロロホルム（２０，０ｍｌり溶液、次いでトリエチルアミン（ ２，９４ｍ１１０．０２１ｍｏｌ、１．２ｅｑ）をこの粗製の酸塩化物に加えた 。得られた透明なオレンジ色の混合物を室温で０．７５時間撹拌した。溶媒をロ ータリーエバポレーターで除去し、粘稠なオイルをジクロロメタンに取り、飽和 に、ＣＯ，で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１０． ０３ｇの粘稠なオレンジ色のオイルを得た。この粗生成物を酢酸エチルを溶出液 として、次いで酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを溶出液として用いてフ ラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し４．７８ｇの遊離の塩基を 薄い黄色のオイルとして得た。この遊離の塩基をエタノールに溶解し、ＨＣＩ　 （９，２４ｍＺのＩＮエーテル溶液）を加えた。この溶液を加熱し、熱いまま濾 過した。
エーテルをこのエタノール性溶液に加え、混合物を冷却した。
冷却によって形成された固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空オーブンで乾燥 して、２．９６ｇ　（３０％）の表題化合物を淡褐色の粉末として得た。
！ＩＩ）　：　１９８．５−２００℃。
’ＨｔＪ）ＪＲ（ＤＭＳＯ・ｄｅ）：　δ　１．１６　（６，３，Ｊ　＝　７． ５）、　１．６０　（ｎ、　２）、　１．８３（ｂｒ　ｓ、　２）、　２．５８ 　（ｑ、　２．　Ｊ　＝　７．５）、　３．２０−３．６３　（ｍ、　１０）、 　３．７４　（ｓ。
３）、　３．７８　（ｓ、　３）、　４．１０　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　 １２．１）、　７．３８　（ｓ、　１）、　７．４９（ｔ、　１．　Ｊ　−７， ５）、　７．６２　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　８．１４　（Ｌ、　２ ．　Ｊ　＝　７．０）。
８．５０　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．３）、　１０．６６　（ｂｒ　８．１） 。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄｅ）：　δ　１４．７６、２０．７３．２１．８０ ．２６．４６．４６．５７．５０．６７゜５５．３９．６１．８９．６２．２７ ．１２１．４９．１２１．７６、１２４．３０．１２４．９５．１２７．２８． １２８．４５．１２９．１６．１３０．１７．１３４．６４．１５０．８８．１ ５２．４８．１５３．９６．１６２．５６．１６４、２６゜ Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｍＨＪ＋０３ＳＣ１，ＨＣＩ：　Ｃ，５６ ，４１；　Ｈ，６，１９；　Ｎ、　１０．１２゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５６，３１ ；　Ｈ，６，１８；　Ｎ、　１０．０８゜例３９ 出発物質：３−インダゾールン（アルドリッチケミカルカンパニー）、クロロ蟻 酸エチル（アルドリッチケミカルカンパニー）。
この化合物を、Ｓ、　Ｄ、　Ｗｙｒｉｃｋ　ｅｔ　ａｌ、（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃ ｈｅｍ、　１９ｇ４゜２７、７６９）に開示された方法に従って製造した。
ｕｐ：　１．９３−１９５℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．３７　（ｔ、　３．　Ｊ　＝　７． １）、　４．４１．　（ｑ、　２．　Ｊ　＝　７゜１、）、　７．３４　（ｄｄ ｄ、　１．　Ｊ　＝　０．８．７．１．８．０）、　７．６１　（ｄｄｄ、　１ ．　Ｊ　＝　１．２゜７．２．８．４）、　７．７５　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝ 　７．８．１．０）、　８．０４　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．４）。
１２．１３　（ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）：　δ　１４．１４．６２．８４．１１４．０９ ．１１７．１６．１２０．４３．１２３゜３６、１３０．００．１４０．２８． １５０．０４．１５８．５０゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｒｏＨｒｏ Ｎ＆：　Ｃ，５８，２５；　Ｈ，４，８９；　Ｎ、　１３．５９゜Ｆｏｕｎｄ： 　Ｃ，５８，３０；　Ｈ，４，９３；　Ｎ、　１３．６１゜（ｂ）エチル　２− （４−クロロブチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ＩＨ−インダゾール− １−カルボキシレート及びエチル　２−（４−ブロモブチル）−２゜８０％才イ ル分散物としての水素化ナトリウム（１，５１ｇ、５０．３ｍｎ＋ｏｌ、１．２ ｅｑ）を磁気撹拌棒、還流冷却器及び窒素導入管を備えた炎で乾燥した２５０ｄ 三ロフラスコに加えた。この水素化ナトリウムをヘキサン（３×）で洗浄した。
この洗浄された水素化ナトリウムへ無水のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ ，０ｍ／）を加え、得られた灰色の懸濁液を氷水浴で冷却した。エチル　２，３ −ジヒドロ−３＝オキソ−ＩＨ−インダゾール−１−カルボキシレート（８゜６ ５　ｇ、　４１．　９ｍｏｌを、この冷却された反応溶液にスパチュラでゆっく り加えた。冷却された反応混合物に１−ブロモ−４−クロロブタン（アルドリッ チケミカルカンパニー）（５，３１ｍ１１７．　１９　ｇ、４６．　１ｍｏｌ、 １．１ｅｑ）を加えた。反応混合物をゆっくり６５℃まで温め、６５℃で一夜撹 拌した。この反応混合物を冷却し、過剰の水素化ナトリウムを蒸留水（２ｍｌ） で分解した。はとんどの溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチルと蒸留水の間 に分配した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１２．２ｇ のオレンジ色のオイルを得た。この粗生成物の’ＨＮＭＲは、Ｎ−アルキル化及 びＯ−アルキル化生成物が形成されたことを示した。更にこれらのアルキル化生 成物は、これらの対応する塩化物と臭化物の混合物として得られた。この粗製の オイルを、３：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液に用い、フラッシュ（ｆｌａｓ ｈ）クロマトグラフィーで精製し、２．ＯＯｇのエチル　２−（４−クロロブチ ル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ＩＨ−インダゾール−１−カルボキシレ ート及びエチル　２−（４−ブロモブチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ− ＩＨ−インダゾール−１−カルボキシレートを、６０：４０の塩化物及び臭化物 の混合物として得た。この塩化物／臭化物の比は、それぞれ３．３９及び３．５ ２ｐｐｍのこれらの対応するメチレンのトリブレットの積分で決定された。この 生成物を、更に各々のハロゲン化物の単離をすることなく使用した。
（ｃ）エチル　２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル） −１−ピペラジニル）ブチル）−２３−ジヒドロ−３−オキソ−ＩＨ−インダゾ ール−１−カルボキシレート塩酸塩の製造 エチル　２−（４−クロロブチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ＩＨ−イ ンダゾール−１−カルボキシレート及びエチル　２−（４−ブロモブチル）−２ ，３−ジヒドロ−３−オキソ−ＩＨ−インダゾール−１−カルボキシレートの６ ０：４０混合物（３，１３ｇ、　９．　６８ｍｍｏｌ）　、３−（１−ピペラジ ニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（３，８４ｇ、１７　、　５　ｍｌ１ａ ｌ、１．　８ｅｑ）　、）リエチルアミン（２゜４４ｍｅ、１．７７ｇ、１７　 、５　ｎｕｍｏｌ、１．８ｅｑ）及びアセトニトリル（３０，０ｍ１りを、磁気 撹拌棒、凝縮器、窒素導入管を備えた５　０　＋ｎ／！の丸底フラスコに加えた 。反応混合物を窒素下で一夜還流温度で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、 酢酸エチルと飽和炭酸カリウムの間に分配した。有機層をＭｇ５ｏ、で乾燥し、 濾過し、濃縮して７．１８ｇの油性の褐色固体を得た。この粗生成物を２：１酢 酸エチル／ヘキサン、次いで酢酸エチルを溶出液に用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ ）クロマトグラフィーで精製し、２．９７ｇの遊離の塩基を黄色のオイルとして 得た。この遊離の塩基の酢酸エチル溶液にＨＣＩ（５，２ｍ／、ＩＮエーテル溶 液、１．０ｅｑ）を加えた。得られた塩酸塩をエタノールから再結晶し、０．５ ２ｇ　（８％）のエチル　２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール −３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ− ＩＨ−インダゾール−１−カルボキシレート塩酸塩をベージュ色の固体として得 た。
ｍｐ：　１８９−１９０℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　１．４１　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　７ ．１）、　１．６６　（ｂｒ　ｓ、　３）、　３゜２３　（ｎ、６）、３．４２ 　（ｂｒ　ｔ、２．　Ｊ　＝　１２．１）、３．５３　（ｂｒ　ｄ、２．　Ｊ　 ＝　１２゜０）、　４．０５　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．２）、　４ ．１５　（ｍ、　２）、　４．４４　（Ｑ、　２．　Ｊ　＝７．１）、　７．４ ６　（！ｌ、　２）、　７．６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．９．７．１ ．８．０）、　７．７８　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．３．７．２．８．５ ）、　７．８４　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．８．１．３．７．７）。
７．９４　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．４）、　８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　 ＝　６．９）、　１０．５３　（ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）：　δ１４．０５．２０．３６．２４．５１．４ ５．７８．４６．２７．５０．４１゜５４．９０．６４．１０．１１５．３９． １１７．８６．１２１．１４．１２３．３７．１２３．９５．１２４．５７．１ ２４．９０．１２６．９１．１２８．０７．１３３．８８．１４２．６８．１５ ０．６３．１５２．０５．１６２．１５゜１６３．７５゜ Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｚｓＨＪｓ（ｈｓ、Ｈｃｌ：　Ｃ，５８， １９；　Ｈ，５，８６，Ｎ、　１３．５７゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５８，０６；　 Ｈ，５，８９；　Ｎ、　１３．５１゜例４０ （ａ）　２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−１二り乞り二辷 シをぢひ住ヨ佳ｉ７！エニ１２二ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン塩酸 塩水和エチル　２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル） −１−ピペラジニル）ブチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキシーＩＨ−インダ ゾールー１−カルボキシレート（１，８８ｇ、３．９２鵬０１）（例３９（ｃ） ）及び水酸化カリウム（２３，７ｍ／の０．６７Ｍエタノール溶液）を磁気撹拌 棒、窒素導入管及び凝縮器を備えた３００−の丸底フラスコに加えた。反応混合 物を窒素下で２時間還流した。
この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下に濃縮した。
残渣を酢酸エチルと飽和炭酸カリウムの間に分配した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、１．３７ｇの粗生成物をオレンジ色のオイルとし て得た。粗生成物を、９２：８ジクロロメタン／メタノールを溶出液として用い フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．０３ｇの遊離の塩 基を淡黄色固体として得た。遊離の塩基の酢酸エチル及びジクロロメタン溶液に ＨＣＩ　（２，５３ｍｇのＩＮエーテル溶液、１．ｏｅｑ）を加えた。塩酸塩を エタノール／エーテルから再結晶し、０．３６ｇ　（２０％）の２−　（４−（ ４−（１，２〜ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン塩酸塩水和物を白色の固 体として得た。
卯、　８０−９０℃　（柔らかく、縮んだもの）、　１２５−１４５℃　（発砲 したもの）。
１ＩＩｌ″ｆｉ４．）　、δ　１．７７　（ｎ＋、４）、３．２５　値、４）、 ３．４４　（ｎ、２）、３．５６　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１１．４）、 ３．８７　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．０）、　４．０６　（ｂｒ　ｄ、　２． 　Ｊ＝　１３．３）、７．１１　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　０．８．７．１．８ ．０）、７．２８　（ｄｔ、１．　Ｊ　＝８．３．０．８）、　７．４７　（ｄ ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．６．４．８．２）、　７．５２　（ｄｄｄ、　 １．　Ｊ＝　１．２．６．５，８．３）、　７．６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　 ＝　１．１．７．０．８．２）、　７．６５　（ｄｔ。
１、Ｊ　−７，９，１，１）、８．１２　（ｔ、２．　Ｊ　＝　７．８）、１０ ．４　（ｂｒ　ｓ、１）、１０゜７　（ｂｒ　６．　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　２０．３１．２５．０４．４２．４１ ．４６．３３．５０．４９．５４．９４゜１１２．１２．　１１７．２０．　１ ２０．８０．　１２１．１５．　１２２．８７．１２３．９６．　１２４．５８ ．　１２６．９１゜１２８．０８．　１３１．２０．　１４５．９１．　１５２ ．０６．　１６０．５８．　１６２．１６゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　 ＣｚＨｓＮｓＯ３ＨＣｌ、０．７５　ＨｚＯ；　Ｃ，５７，７６；　Ｈ，６，０ ６；　Ｎ、　１５．３］、ｉ　制、２．９５゜ Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５７，７１；　Ｈ，６，１０；　Ｎ、１５．２０；　Ｈｚｏ 、　２．７３゜チアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−５−ク ロロベンズアミド塩酸塩の製造この化合物を、５−クロロイサト酸無水物（アル ドリッチケミカルカンパニー）（１，０２ｇ、５　、　１７　ｍ１ｏｌ）及び３ −　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１゜２−ベンズイソチ アゾール（１，５ｇ、　５．　１７ｕｍｏｌ、ｌ。
０ｅｑ）（例１３　（ｂ））を使用して、例３６で説明した方法に従って製造し た。遊離の塩基を、１：１酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いフラッシュ （ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製した。塩酸塩を調製し、エタノール／ 水から再結晶して１．６１ｇ　（６５％）の２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１ ，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−５− クロロベンズアミド塩酸塩を白色の固体として得た。
Ｉｍｐ：　１７３・１７６℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　：　δ　１．５７　（ｏ＋、　２）、１．７８ 　（ｍ、　２）、　３．１０−３．６８　（ｍ。
１２＞、４．０８　（ｂｒ　ｄ、２．　Ｊ　−１３，１）、６．７４　（ｄ、１ ．　Ｊ　＝　８．９）、７．１８（ｄｄ、１．　Ｊ　＝　２．４．　８．８）、 ７．４８　（ｔｍ、１．　Ｊ　＝　７．２）、７．５７　（ｄ、１．　Ｊ＝　２ ．４）、７．６０　（ｔｏ＋、１．　Ｊ　＝　７．２）、８．１３　（ｔ、２． 　Ｊ　＝　８．６）、８．４５（ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．３）、　１０．７０ 　（ｂｒ　ｓ、　１）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ：　ｔ３　２０．６４．２６．１９．３８．２０． ４６．３５．５０．４４．５５．１６゜１１６．７５．１１８．７８．１１９． ０４．１２１．１８．１２４．００．１２４．６１．１２６．９５．１２７．４ ４゜１２８゜１．２．１３１．３７．１４６．８８．１５２．１１．１６２．２ １．１６７．４］、。
Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｚ＆Ｎ５Ｏ３Ｃ１，ＨＣＩ：　Ｃ，５５， ００；　Ｈ，５，６６；　Ｎ、　１４．５８゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５４，９１； 　Ｈ，５，６９；　Ｎ、　１４．５１゜この化合物を、５−ニトロイサト酸無水 物（トランスワールドケミカルズ）（１，ｏｓｇ、５　、　１７　ｎ＋ｍｏｌ） 及び３−（４，−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズ イソチアゾール（１，５ｇ、５．１７ｏｕｍｏｌ、１．　０ｅｑ）　（例１３（ ｂ））を使用して、例３６で説明した方法に従って製造した。遊離の塩基を、酢 酸エチルを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精 製した。塩酸塩を調製し、エタノール／水から再結晶し、真空オーブンで乾燥し て１．１０ｇ　（４３％）の２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイ ソチアゾール−３−イル）二１−ピペラジニル）ブチル）−５−二トロペンズア ミド塩酸塩を黄色の固体として得た。
ｍｐ：　２２（２３０℃　（ｄｅｃ）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　δ　１．６１　（ｍ、２）、１．８０　（ｍ 、２）、３．２８　（ｍ、４）、３゜４６　（ｂｒ　ｔ、　４．　Ｊ　−１２， １）、　３．５９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１０．２）、　４．０８　（ ｂｒｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．８）、　６．８２ω、　１．　Ｊ　＝　９．３ ）、　７．４８　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．６）。
７．６０　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．２）、　７．８０　（ｂｒ　ｓ、　２） 、　８．０３　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　２．５゜９．１）、　８．１３　（ｔ 、　２．　Ｊ　＝　８．３）、　８．５２　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　２．５）、 　８．８０　（ｔ。
１、　Ｊ　＝　５．３）、　１０．７２　（ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　２０−７２．２６．１７．３８．３４． ４６．３８．５０．４８．５５．２０゜１１２．８７．１１５．８５．１２１． １８．１２３．９９．１２４．６１．１２５．７１．１２６．９５．１２７．３ ５゜１２８．１１．１３４．８６．１５２．１１．１５５．３１．１６２．２１ ．１６７．２１゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃａ１（ｘＮａＯｘｓ、Ｈ ｃＩ：　ｃ、　５３゜８２．　Ｈ，５，５４，Ｎ、　１７．１２゜Ｆｏｕｎｄ： 　Ｃ，５３，９５；　Ｈ，５，５７；　Ｎ、　１７．０５゜３−イル）−１−ピ ペラジニル）ブチル）−２−（メチルアミノ）ベンズアミド塩酸塩 この化合物を、Ｎ−メチルイサト酸無水物（アルドリッチケミカルカンパニー） （０，９２ｇ、５　、　１７　ｍｏｌ）及び３−　（４−（４−アミノブチル） −１−ピペラジニル）−１゜２−ベンズイソチアゾール（１，５ｇ、　５．　１ ７ｗｏＬ　１゜０ｅｑ）（例１３（ｂ））を使用して、例３６で説明した方法に 従って製造した。遊離の塩基を、酢酸エチルを溶出液として用いフラッシュ（ｆ ｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製した。
塩酸塩を調製し、エタノール／エーテルから再結晶し、真空オープンで乾燥して １．２２ｇ　（５１％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール− ３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル’／　−２−（メチルアミノ）ベンズア ミド塩酸塩を薄いベージュ色の固体として得た。
ｍｐ：　１６９４７３℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ市　δ　１．５８　（ｒｓ、　２）、　１．８１　（ ｉ、　２）、　２．７７　（ｓ、　３）、　３゜３０　（ｍ、　４）、　３．４ ８　（ｂｒ　ｄ、　３．　Ｊ　＝　１３．８）、　３．５８　（ｂｒ　ｄ、　３ ．　Ｊ　＝　１２゜９）、　４．０７　（ｂｒ　ｄ、　２．１−１４．８）、　 ６．５６　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．４）、　６．６３　（ｄ。
１、Ｊ　＝　８．３）、７．２９　（ｔ、ｉ、Ｊ　＝　７．７）、７．４８　（ ｔ、１．　Ｊ　＝　７．５）。
７．５７　（ｄ、１．　Ｊ　＝　７．２）、７．６１　（ｄ、１．　Ｊ　＝　７ ．４）、７．６４　（ｂｒ　ｓ、１）。
８．１３　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．３）、　８．４１　（ｂｒ　ｔ、　１． 　Ｊ　＝　５．４）、　１１．００　（ｂｒ　ｓ。
１）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　δ　２０．６６、　２６．２８．　２９．３ ３．　３８．Ｑ８．　４６．３６．　５０．４４゜５５．１８．１１０．５５． １１４．０３．１１５．２４．１２１．１７．１２３．９９．１２４．６１．１ ２６．９６゜１２８．１１．、１２８．２０．１３２．２６．１４９．９１．１ ５２．１２．１６２．２０．１６９．１２゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｃｆ　ｆｏｒ 　ＣＪｎＮｈＯ５，ＨＣＩ：　Ｃ，６０，０５；　Ｈ，６，５７；　Ｎ、　１５ ．２２゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６０，０９；　Ｈ，６，６０；　Ｎ、　１５．１３ ゜例４４ ルドリッチケミカルカンパニー）（１０，ｏｇ、６４．９ＩＮＩＩｏ１）及びメ タノール（２，７６ｍ１，２．１８ｇ、６８．ｌｕｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を、 磁気撹拌棒及び還流冷却器を備えた丸底フラスコに加えた。反応混合物を、オイ ルバスを用いて１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、過剰 のメタノールを真空下に除去し、１２．０ｇ　（１００％）の（＋／−）　−− ＆と−２−（メトキシカルボニル）−１−シクロヘキサンカルボン酸をオイルと して得た。このものは放置すると白色の固体になった。
ｍｐ：　６３−６６℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　１．３５−１．６５　（ｍ、　４）、　１． ８０　（＋ｉ、　２）、　２．０３　（ｍ、　２）。
２．８６　（ｍ、　２）、　３．６８　（ｓ、　３）。
ｕＣＮＭＲ（ＣＤＣｂ）：　ａ　２３．６３．２３．７５．２５．９６．２６． ２６．４２．３４．４２．４８．５１．７１．１７４．０４．１７９．７１゜Ａ ｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ會ＨｕＯ４：　Ｃ，５８，０５；　Ｈ，７， ５８゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５７，９７；　Ｈ，７，６１゜（ｂ）　（＋／−）− シス−メチル　２−（ヒドロキシメチル）−１−シクロヘキサンカルボキシレー トの製造（＋／−）−−／五−２−（メトキシカルボニル）−１−シクロヘキサ ンカルボン酸（１１、７ｇ、　６３．０ｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（ ３５，０ｍ７りを、磁気撹拌棒、セプタム及び窒素導入管を備えた２５０ｒｎ１ ．の三日丸底フラスコに加えた。反応混合物を、岩塩を含んだ氷水浴で冷却した 。
ボランの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（６９，０ｍｌ１．６９゜０＋ｍｏｌ、１ ．　１ｅｑ）　（アルドリッチケミカルカンパニー）を、シリンジを通してこの 冷却された反応混合物に、２５分かけてゆっくり加えた。撹拌された溶液を室温 まで一夜かけて温めた。反応混合物を氷水浴で冷却し、蒸留水（５５，Ｏｎ！り 及び炭酸カリウム（１７，０ｇ）を加えた。水層と有機層を分離した。水層を酢 酸エチル、次いでエーテルで抽出した。
有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃 縮して１０．９ｇのオイルを得た。粗生成物を２：１ヘキサン／酢酸エチルを用 いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、６．４７ｇ　（５９ ％）の（＋／−）−ユーメチル　２−（ヒドロキシメチル）−１−シクロヘキサ ンカルボキシレートを無色のオイルとして得た。
’１１　ＮＭＲ（ＣＤＣＩコ）：　δ　１．３０・１．７５　（ｎ、７）、１． ８９　（ｏ＋、１）、１．９７　（ｔ、１゜Ｊ　＝　６．０）、　２．０２　（ ｎ＋、　１）、２．７６　（ａ＋、　１）、　３．６３　（０１，２）、　３． ６８　（Ｓ、　３）。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）　：　δ　２３．５５．２６．２２．２６．３４．４ ０．６５．４２．３２．５１．４４．６４．２７．１７５．７”、）。
Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　（ｏｒ　Ｃ＊Ｉｌ＋ｇＯｚ：　ｃ、　６２．７７；　 ＩＩ、　９．３６゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６２，６９；　＋ｌ、　９．３５゜１− シクロヘキサンカルボキシレート（７，２０ｇ、４１゜８ｒＩＡｏｌ）　、無水 ジメチルスルホキシド（４２，ＯｍＺ）、無水ジクロロメタン（２００，０ｍ／ ）及びトリエチルアミン（２９、１ｍｌ！、２１．２ｇ、２０９　ｍｏｌ、５　 ｅｑ）を、磁気撹拌棒、温度計、及び窒素導入管を備えたｌ／の三日の丸底フラ スコに加えた。反応混合物を氷水浴で冷却し、三酸化硫黄ピリジン錯体（アルド リッチケミカルカンパニー）（２６，６ｇ、１６７　ｗｏＬ　４　、　Ｏｅｑ） を３等分して５分間隔で加えた。反応混合物を１．５時間撹拌した。蒸留水（２ ００，０ｒｄ）を加え、水層と有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄 し有機層を合わせ、濃縮して薄いオレンジ色の液体を得た。
生成物を蒸留水とエーテルの間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮 し、７．４５ｇの淡黄色のオイルを得た。
粗生成物を、１２：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液に用いフラッシュ（ｆ　１ ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、４．９８ｇ（７０％）の２−ホルミル安 息香酸メチルを無色の液体として得た。
（ｄ）（＋／−）−シス−４Ａ、５，６，７，８．８Ａ−へキサヒドロ−１（２ Ｈ）−フタラジノン及び（＋／−）−トランス−４Ａ、５，６，７，８．８Ａ− へキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノンの製造（＋／−）−シス−２−ホルミ ル安息香酸メチル（１１゜９ｇ、６９．８鴎ｏｆ）　、９５％エタノール（１２ ０ｍ７り及び８５％水溶液としてのヒドラジン永和物（フィッシャーサイエンテ ィフィック）　（９，ｏｇ、ｌ　５４　ｍｏＬ　２　、　２　ｅｑ）　を、磁気 撹拌棒、還流冷却器、及び窒素導入管を備えた丸底フラスコに加えた。反応混合 物を０．５時間還流し、室温に冷却し、真空下に濃縮した。残渣を蒸留水（１０ ０，０ｍ／）と酢酸エチル（３００，０ｍＯの間に分配した。有機層をＭｇＳＯ ４で乾燥し、濾過し、濃縮して７．７９ｇ　（７４％）の薄い黄色のオイルを得 た。この粗生成物を更に精製することなく使用した。
（ｅ）　（＋／−）−シス−２−（４−クロロブチル）−４Ａ。
５．６，７，８．８Ａ−へキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン及び（＋／− ）−トランス−２−（４−久旦旦ブｆ矛よニ」）−５，６，−ムーＬ−影戊二会 まサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノンの製造８０％のオイル分散物としての水 素化ナトリウム（アルドリッチケミカルカンパニー）（３，０７ｇ、１０３順０ １．２゜Ｏｅｑ）を、磁気撹拌棒、窒素導入管及びセプタム／ストッパーを備え た、炎で乾燥した５　００　ｍ／！の三ロフラスコに加えた。
この水素化ナトリウムをヘキサン（３×）で洗浄し、無水Ｎ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０，０−）を加えた。この懸濁液を氷水浴で冷却 し、（＋／−）−＞五−４Ａ、５，６゜７．８．８Ａ−へキサヒドロ−１（２Ｈ ）−フタラジノン及び（＋／−）−トランス−４Ａ、５，６，７，８．８Ａ−ヘ キサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノンの（７７：２３）混合物（７，７９ｇ、 ５１．２順ｏｆ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｒｄ、）溶液をゆっく り加えた。フタラジノンの添加が完了した後、１−ブロモ−４−クロロブタン（ アルドリッチケミカルカンパニー）（６，４７ｍ／、９．６５ｇ、５６．３ａ＋ ａｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下した。１５分後、過剰の水素化ナトリウムを蒸留水 （３０ｍ／）で分解し、溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチルを残渣に加え、有 機層を水で洗浄した。
有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１４．０ｇのオレンジ色 のオイルを得た。この粗生成物を６＝１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液に用いフ ラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで試製し、３．０２ｇの（＋／−） −’／ん−２−（４−クロロブチル）−４Ａ、５，６，７，８．８Ａ−ヘキサヒ ドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン（Ｒｆ＝０．１３）を無色のオイルとして、及 び３．７８ｇの（＋／−）　−）ランス−２−（４−クロロブチル）−４Ａ、５ ，６，７，８，８Ａ−ヘキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン（Ｒｆ＝０゜２ ０）を無色のオイルとして得た。
乞ノー　異性体：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ　１２５−１．７１気８）、　 １．７７（ｑｕｉｎｔｅｔ、　４．　Ｊ　＝　３．２）、　２．４８　（ｑ、　 １．　Ｊ　＝　６．４）、　２．６７　（ｍ、　１）、　３゜５５　（ｍ、　２ ）、　３．７８　（！ｌ、　２）、　７．０３　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１． ０．２．６）。
’ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　δ　２２．７１．２３．２５．２３．５１．２ ４．２９．２４．９８．２９．１５．３４．０４．３７．０６．４４．９５．４ ６．１０．１４９．２１．１６７．５３゜Ａｎａ　ｌ。Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ ＪＬＩＮＪＣＩ：　ｃ、　５９．３８；　Ｈ，７，８９；　Ｎ、　１１．５４゜ Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，２８；　夏１．　７．９１．　Ｎ、　１１．４８゜ト ランス−異性体：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　δ　１．２８　（ｉ、　４） 、　１．７９軸＋　７）＋　２．１０　（Ｉｌｔ　ｚ）、　２．３４　（４１） 、　３．５６　（４２）、　３．７３　（ｎ、　１）。
３．８４　（ｍ、１）、７．０２　（ｓ、１）。
’ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ　２５．０３．　２５．２１．　２５．５４ ．　２５．６６、　２８．４２．　２９゜６７．３７．５２．　３９．９２．　 ４４．６１．　４７．１４．　１５０．５８．　１６８．６６゜Ａｎａ１．　Ｃ ａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｕｔ（ｔｓＮ２０ｃＩ　Ｃ，５９，３８；　Ｈ，７，８９ ；　Ｎ、１１．５４．　Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９，２０，Ｈ，７，８５，Ｎ、１１ ．４３゜（ｆ）（＋／−）−シス−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチア ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ、５，６，７，８．８ Ａ−ヘキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩の製造（−１−／−）　− ＞７．−２−　（４−りｏａブチル）−４Ａ、５゜６．７，８．８Ａ−へキサヒ ドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン（１，０５ｇ、４．３３１ｏｆ）　、３−　（ １−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，０４ｇ、４．７６ｍ ｕ＋０１．１．　１ｅｑ）　、）リエチルアミン、　（０，７２５ｎ＋ｌ、０゜ ５２６ｇ、５．２０闘ｏ１．１．２ｅｑ）及びアセトニトリル（１０，０［ｌＩ ）を、磁気撹拌棒、還流冷却器及び窒素導入管を備えた丸底フラスコに加えた。
反応混合物を６時間還流した。ＴＬＣによって反応がまだ完結していなかったの で、３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（０，１９ｇ、 ０．２ｅｑ）及びトリエチルアミン（０，１２１，８７ｍｇ、０．　８６ｎｍｏ ｌ、　０．　２ｅｑ）を加え、反応混合物を一夜還流した。反応混合物を室温に 冷却し、溶媒を真空下に除去した。残渣をジクロロメタン査収り、飽和炭酸カリ ウムで洗浄した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して２．５ ４ｇのオレンジ色のオイルを得た。この粗生成物を２：１酢酸エチル／ヘキサン 、次いで酢酸エチルを用いてフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで 精製し、１．０５ｇの遊離の塩基を黄色のオイルとして得た。この遊離の塩基の 酢酸エチル溶液にＨＣＩ　（２，４７１１１１！のＩＮエーテル溶液、１．０ｅ ｑ）を加えた。塩酸塩をエタノールから再結晶し、０゜５８ｇ（２９％）の表題 化合物を白色の固体として得た。この塩酸塩は、１０％のトランス異性体を含ん でいた。
ｍｐ：　１９１・１９３℃　（ｄｅｃ）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　δ　１．３２（ｎ、　１）、　１．４６　（ｎ 、　３）、　１．５８幌５）、　１゜７３　（ｍ、　３）、　２．７３　（ｍ、 　１）、　３．２５　（ｎ＋、　４）、　３．４６　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　 ＝　１．２゜４）、　３．５５　（ｂｒ　ｄ、　３．　Ｊ　＝　１４．７）、　 ３．７０　（ｍ、　２）、　４．．０６　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ＝　１４．２ ）、　７．１６　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１）、　７．２０　（ｄ、　１． 　Ｊ　＝　２．６）、　７．４８（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．０． ８．１）、　７．６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．０．８．１） 。
８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．１）、　１０．８３　（ｂｒ　ｓ、　１ ）。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　２０．１８．２２．７６、２３．２ ２．２３．５４．２４．３４．２４．８７゜３４．０３．３７．１３．４６．２ ８　（２ｃａｒｂｏｎｓ）、　５０．４１．５５．１２．１２１．１４．、１２ ３．９５゜１２４．５６．１２６．９１．１２８．０７．１４９．４２．１５２ ．０６．１６２．１６．１６７．６５゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪ ＪｓＯ５，ＨＣｌ：　ｃ、　５９．７９；　Ｈ，６，９８ｉ　Ｎ、　１５．１６ ゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，８２；　Ｈ，７，０２；　Ｎ、　１５．０８゜ヒド ロ−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩の製造３−（ｌ−ピペラジニル）−１，２ −ベンズイソチアゾール（２，９２ｇ、１３．　３ｗ５ｏｌ、１．３ｅｑ）、ト リエチルアミン、　（２，１６ｍｌ、１．　５７　ｇ、１５．　５ｍｍｏｌ、１ ．５ｅｑ）、アセトニトリル（２０，０＋ｉｌ）及び（＋／−）−）ランス−２ −（４−クロロブチル）−４Ａ、５，６，７，８．８Ａ−ヘキサヒドロ−１（２ Ｈ）−フタラジノン（２，４９ｇ、１０．３朋ｏ１）［例４４（ｅ）］を、磁気 撹拌棒、還流冷却器及び窒素導入管を備えた丸底フラスコに加えた。反応混合物 を２４時間還流温度で加熱した。ＴＬＣによって反応がまだ完結していなかった ので、３−（１−ピペラジニル）−１゜２−ベンズイソチアゾール（０，４５０ ｇ、　２．　０５ａｕｍｏｌ、０．２ｅｑ）及びトリエチルアミン（０，７２＋ ｍｌ、０．５２ｇ。
５　、　１４　ｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加え、反応混合物を更に２４時間還流温 度で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和 炭酸カリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して６４２ｇのオレ ンジ色のオイルを得た。この粗生成物を酢酸エチルを用いてフラッシュ（ｆｌａ ｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、２．７２ｇの遊離の塩基を薄い黄色のオイ ルとして得た。この遊離の塩基の酢酸エチル溶液にＨＣＩ　（６，４１ｍｌのＩ Ｎエーテル溶液、１゜Ｏｃｑ）を加えた。塩酸塩をエタノールがら再結晶し、２ ．２５ｇ（４７％）の（＋／−）−トランス−２−（４−（４−（１，２−ベン ズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ、５，６， ７，８．８Ａ−ヘキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩を灰色がかった 白色の固体として得た。
＋ｉｐ：　１８６−１８８℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ（）ｄＪ　：　δ　１．２１　（ｍ、　４）、　１．６１　 （ｂｒ　ｑ、　２．　Ｊ　＝　６．６）　１゜７１　（ｐ、　４）、　１．９７ 　（ｍ、　２）、　２．１９　（＋ｍ、　２）、　３．２４　（ｍ、　４）、　 ３．４７　（ｂｒ　ｔ。
２、　Ｊ　−１３，０）、　３．５４　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１１．１ ）、　３．６９　（ｔｄ、　２．　Ｊ　＝２．５．６．５）、　４．０６　（ｂ ｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．７）、　７．１６　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　１ ．１）。
７．４８　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．０．８．１）、　７．６０ 　（ｄｄｄ、　］、、　Ｊ　＝　１．１．７．０゜８．０）、　８．１２　（ｔ 、　２．　Ｊ　＝　７．９）、　１０．８　（ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ４４）：　δ　２０．１４．２４．４５．２４．６５．２ ４．８７．２５．３５．２７．５９゜３６．６８．３８．８２．４６．２５．４ ６．３０．５０．４１．５５．１５．１２１．１３．１２３．９５．１２４．５ ６、１２６．９１．１２８．０６．１５１．０５．１５２．０６．１Ｇ２．１５ ．１６８．０７゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２３Ｈ３１ＮＳＯ３，Ｈ Ｃｌ：　Ｃ，５９，７９；　Ｈ，６，９８；　Ｎ、　１５．１６゜Ｆｏｕｎｔ： 　Ｃ，５９，８５；　ＩＩ、　６．９７；　Ｎ、　１５．１２゜例４６ ホモフタル酸無水物（アルドリッチケミカルカンパニー）（１５ｇ　、　９２　 、５ｗｏｌ）及び４−アミノ−１−ブタノール（アルドリッチケミカルカンパニ ー）（８，５４ｍ１．８．２６ｇ、９２　、　５１１１１０１．１　ｅｑ）を、 還流冷却器及び添加用漏斗を備えた三日の丸底フラスコに加えた。反応混合物を オイルバスで１５０℃で２時間加熱した。緑色の溶液を室温に冷却し、三臭化リ ン（６，０ｍ／、１７．１ｇ、６３龍ｏ１）を滴下しな。反応混合物をゆっくり １７０℃に加熱し、この温度に４５分保持した。熱反応混合物を砕いた氷（１０ ０ｇ）にあけ、粘稠な有機物を氷から分離し、エタノールを加えた。この物質は 、エタノールを加えると白色の固体になった。溶媒を真空下に除去し、黄色の固 体を得た。この固体をエタノールから再結晶して１７．１ｇ　（６２％）の２− （４−ブロモブチル）−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−イソキノリンジオンを薄い黄色 の固体として得た。
ｍｐ：　８７・８９℃。
’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌｘ）　：　δ１．８８　（ｍ、　４）、　３．４３　 （ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．５）、　４．０２　（ｔ。
４、　Ｊ　−７，０）、　４．０３　（ｓ、　２）、　７．２６　（ｄ、　１． 　Ｊ　＝　７．２）、　７．４３　（ｔ、　ｉ。
Ｊ　＝　７．５）、　７．５８　（ｔｄ、　ｌ、　Ｊ　＝　７．４．１．４）、 　８．２０　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．８）。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ２６．２６．２９．６４．３２．５５．３５． ８８．３Ｂ、６６、１２４．７７、１２６．６３．１２７．２６．１２８．６６ 、１３３．１７．１３３．５４．１６４．３２．１６９．４４゜Ａｎａｌ、　Ｃ ａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｕＩ（ｕＮＯｚＢｒ：　ｃ、　５２．７２；　＋ｌ、　４ ．７６；　Ｎ、　４．７３、Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５２，７９；　Ｈ，４，８０； 　Ｎ、　４．７４゜２−（４−ブロモブチル）−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−イソキ ノリンジオン（９，７４ｇ、３３順ｏｆ）、３（１−ピペラジニル）−１，２− ベンズイソチアゾール（７，９６ｇ、３６　、　３　ｍｏｌ、１．　１ｅｑ）　 、トリエチルアミン（５，５２ｍ／、４．０ｇ、３９．６！１１１０１．１．２ ｅｑ）及びアセトニトリル（５０，Ｏｎ！りを、磁気撹拌棒、凝縮器及び窒素導 入管を備えた丸底フラスコに加えた。反応混合物を３．５時間還流温度で加熱し た。粗製の混合物をシリカゲルに吸着させ、２：１酢１エチル／ヘキサン、次い で酢酸エチルを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィー で精製し、１１゜９ｇの遊離の塩基をオレンジ色のオイルとして得た。この遊離 の塩基の酢酸エチル溶液にＭＣＩ　（２７，４１Ｂ１！のＩＮエーテル溶液、１ ．０ｅｑ）を加えた。得られた塩酸塩をエタノール／水から再結晶し６．５７ｇ 　（４０％）の２−　（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル ）−１−ピペラジニル）ブチル）−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−イソキノリンジオン 塩酸塩水和物をオレンジ色の固体として得た。
＋ｍｐ：　１９０・１９５℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ　：　δ　１．６４　（ｍ、　２）、　１．７５　 （ｙａ、　２）、　３．１０−３．６０　（ｎ。
４）、　３．９１　（ｑ、　２．　Ｊ　＝　６．８）、　４．０５　（ｂｒ　ｄ 、　２．　Ｊ　＝　１３．０）、　７．５５６ｍ、　４）、　８．１２　（１ｍ 、　４）、　１０．６０　（ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳｔ）ｄｓ）　：　δ２０．５７．２４．６６、３６．０２． ３８．５３．４６．３２．５０．４４゜５５．１２；　１２１．１３．１２３． ９４．１２４．５７．　］、２４．＆４．１２６．９０．１２７．２０．１２７ ．４８゜１２７．９３．１２８．０６．１３３．４６．１３５．４１．１５２． ０６．１６２．１．５．１６４゜５３．１７０．０８゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ 　ｆｏｒ　Ｃｇ＆Ｎ＋（ｈｓ、Ｈｃｌ、０．５ＨｚＯ：　Ｃ，６０，０５；　Ｈ ，５，８８；　Ｎ、１１．６７例４７ （ａ）　２−　（４−（４−（１，３−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）−１，４−６口り一主１エニ二び５ム４Ｚ２オシ」ｌ （１４貴Ｌ８０％のオイル分散物としての水素化ナトリウム（アルドリッチケミ カルカンパニー）（０，１０２ｇ、３．３９朋ＯＩ、１　ｅｑ）を、磁気撹拌棒 、還流冷却器及び窒素導入管を備えた、炎で乾燥した三日丸底フラスコに加えた 。この水素化ナトリウムをヘキサン（３×）で洗浄し、無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（１０ｍ６）を加えた。この懸濁液を氷水浴で冷却した。フタルヒド ラジド（０，５４９ｇ、３．３９鵬０１）及び８−　（１，２−ベンズイソチア ゾール−３−イル）−５゜８−ジアザスピロ（４，５）デカン−５−オニウムプ ロミド（１，２ｇ、３　、　３９　ｎｕｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、反応物を 一夜還流温度で加熱した。反応混合物を氷水浴で冷却し、過剰の水素化ナトリウ ムを蒸留水（５，０＋ｎｌりで分解した。溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エ チルと水の間に分配した。
有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏうで乾燥し、濾過し、濃縮して０．６３ｇの粗生成物を 得た。この粗生成物を、先の同様の実験で得られた追加の１．３ｇの粗生成物と 合わせた。両反応の水層も合わせ、ジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン を、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、真空下に除去し、更に０．３４ｇの粗生 成物を得た。粗生成物（全部で１．７０ｇ）　を９４：６ジクロロメタン／メタ ノールを用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．６４ ｇの遊離の塩基を白色の固体として得た。この遊離の塩基のクロロホルム溶液に ＨＣＩ　（１，４７ｒｄ、のＩＮエーテル溶液、１．０ｅｑ）を加えた。得られ た塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、０．４２９ｇ　（１３％）の２−　（ ４−（４−（１，３−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル） ブチル）−１゜４　（２Ｈ，３Ｈ）−フタラジンジオン塩酸塩を白色の固体とし て得た。
ｎｐ：　２４２−２４５℃　（ｄｅｃ）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）：　δ１．８１　（ｂｒ　ｓ、４）、　３．２６ 　（１，４）、３．４５　（ｂｒ　Ｌ。
２、Ｊ　＝　１２．０）、　３．５７　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１１．５ ）、　４．０６　（Ｉｌ、　４）、　７．４７（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０． ８．７．２．８．１）、　７．６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．０．７． １．８．１）。
７．９０　（ｍ、　２）、　７．９８　（ｎ、　１）、　８．１２　（ｔ、　２ ．　Ｊ　＝　７．２）、　８．２５　（ｎ、　１）。
１０．６９　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１１．７０　（ｂｒ　ｓ、　１）　。
ｕＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　８２０．３７．　２５．１４．　４６．３３ ．４８．３２．　５０．４５．　５５．１２゜１２１．１３．１２３．９３．１ ２４．０７．１２４．５５．１２６．４１．１２６．９０．１２８．０６．１２ ８．７１゜１３２．２２．１３３．０３．１５０．２３．１５２．０５．１５７ ．１５．１６２．１５゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＢＮｓＯｚＳ、 ＨＣＩ：　ｃ、　５８．５３；　Ｈ，ｓ、ｓｓ；　Ｎ、　１４．８４゜Ｆｏｕｎ ｄ：　Ｃ，５８，３８；　Ｈ，５，６０；　Ｎ、　１４．７６゜この化合物を、 Ｆ、　Ｂｏｎａｄｉｅｓ　ａｎｄ　Ｒ，Ｄｉ　Ｆａｂｉｏ　（シ上Ｌ」す。
１９８４、４９．１６４７）の手順を変更して製造した。３．４−ジヒ）’Ｏ− Ｌ　Ｈ−２−ベンゾビラン（アルドリッチケミカルカンパニー）（３２，８ｍ／ 、３５．　０　ｇｌｏ、２６１ｍｏｌ）ピリジニウムクロロクロメート（アルド リッチケミカルカンパニー）（５６，３ｇ、０．２６１ｍｏｌ、１　ｅｑ）及び 無水ジクロロメタン（１００，０＋＋＋１りを、凝縮器、磁気撹拌棒、及び窒素 導入管を備えた、炎で乾燥したｌ／！の丸底フラスコに加えた。反応混合物をオ イルバスで６０〜７０℃に加熱した。追加の等量のピリジニウムクロロクロメー トをｔ＝２及びｔ＝４で加え、反応混合物を一夜還流温度で加熱した。反応混合 物を室温に冷却し、溶媒を暗橙−茶色の残渣がらデカントし、この残渣をジクロ ロメタンで洗浄した。有機物を合わせ濃縮して３７ｇのオレンジ色のオイルを得 た。粗生成物を、３：１ヘキサン／酢酸エチルを用いてフラッシュ（ｆ　１ａｓ ｈ）クロマトグラフィーで精製し、２０．２ｇ（５２％）の３．４−ジヒドロ− ＩＨ−２−ベンゾビラン−１−オンを無色のオイルとして得た。
’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）：　８　３．０７　（Ｌ、　２．　Ｊ　＝　６． ０）、　４．５４　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．０）。
７．２７　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　７．４０　（ｔｎ＋、　１．　 Ｊ　＝　７．６）　７．５４　（ｔｄ、　１．　Ｊ＝　７．５．１．３）、　８ ．１０　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．０．７．８）。
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　（！＋　２７．８２．６７．３１．１２５．３０ ．　１２７．２４．　１２７．６８．　１３０．３８、１３３．６７、１３９． ５５．１６５．１３Ａｎａ１．　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ＊ＨｓＣｈ：　Ｃ，７ ２，９６；　Ｈ，５，４４゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，７２，８８；　Ｈ，５，４２゜ （ｂ）２−　（４−クロロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−２ −ベンズアセピン−１−オンの製造この化合物を、例３４（Ｃ）で説明した方法 に従って製造した。２，３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン−１ −オン（０，４６ｇ、２．８５Ｍ０１）（３，４−ジヒドロ−ＩＨ−２−ベンゾ ビラン−１−オンから、Ｎ、Ｗ、　Ｇ１１ｎａｎ、　（陀吐匣巨虹ρ翌ｕｎ、　 １９８２．１２．３７３）の方法に従って調製した。）を１−ブロモ−４−り四 ロブタン（アルドリッチケミカルカンパニー）　（０，３９３ｍ／！、０．５８ ６ｇ、３　、　４２　ｎｎｏｌ、１．２ｅｑ）でアルキル化することによって０ ．４０ｇ　（５６％）の２−（４−クロロブチル）−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−ＩＨ−２−ベンズアセピン−１−オンをオレンジ色のオイルとして得た。
（ｃ）又二バＪ二重←諭二ふＬ工主二で２２雫コ仁「乙ｌ二灰二３−イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）−２，３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−２−ベンズ アゼピン−１−オン塩酸塩の製造 この化合物を例３４（ｄ）で説明した方法に従って製造した。２−（４−クロロ ブチル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−２−ベンズアゼピン−１− オン（０，４０ｇ、１　、　５９　ｍｍｏｌ）を３−（ｌ−ピペラジニル）−１ ，２−ベンズイソチアゾール（０，５２ｇ、　２．３９Ｍｏｌ、１．５ｅｑ）で アルキル化することによって０．４５ｇの遊離の塩基を得た。この塩基を、２： ｌ酢酸エチル／ヘキサン１０．１％トリエチルアミンを溶出液に用いフラッシュ （ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィで精製した。塩酸塩を調製し、エタノールか ら再結晶し、真空オーブンで乾燥して、２２７ｍｇ（３０％）の２−（４−（４ −（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル） −２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−２−ベンズアゼピン−１−オン塩酸塩 をベージュ色の固体として得た。
＋ｓ、ｐ、：　２１５−２１７℃　（ｄｅｃ）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ：　δ１．６７　（Ｅｌ、　２）、　１．８１　（ ｍ、　２）、　１．９９　（ｑｕｉｎｔｅｔ、　２゜Ｊ　＝　６．７）、　２． ７３　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　７、Ｏ）、　３−１８　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　 ６．４）、　３．２７軸、　４）、　３．５３　（ｎ、　６）、　４．０８　（ ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．０）、　７．２５　（ｄｄ、　１゜Ｊ　＝　 １．．２．７．５）、　７．３３　（ｔｄ、　１．　Ｊ　＝　７．５．１．４） 、　７．４２　（ｔｄ、　１．　Ｊ　＝７．４．１．６）、　７．４８　（ｄｄ ｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．０．８．１）、　７．５１　（ｄｄ、　１． 　Ｊ＝　１．６．７．４）、　７．６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１． ７．０．８．１）、　８．１３　（ｔ、　２．　Ｊ＝　９．１）、　１０．９２ 　（ｂｒ　ｓ、　１）−’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ＋　δ２０．６１．２５． ５５．２９．３０．２９．５８．４５．５９．４５．６９゜４６．３５．５０． ４６．５５．２３．１２１．１５．１２３．９５．１２４．５７．１２６．５９ ．１２６．９１．１２７．９４．１２８゜０７．１２８．２４．１３０．５１． １３６．２５．１３７．０９．１５２．０６．１６２．１６，１６９、７８゜ Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ５ＨＪ４０Ｓ、ＨＣｌ　ｃ、　６３．７４ ；　Ｈ，６，６３；　Ｎ、　１１．８９゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６３，７６；　Ｈ ，６，６７；　Ｎ、　１１．８７゜例４９ メタノール（４０，０＋＋＋／り及びＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチ アゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）フタルイミド（６，７７ｇ、１６． １Ｍ０Ｉ）（例３３）を、磁気撹拌棒、滴下用漏斗、窒素導入管及び還流冷却器 を備えた三日の２５０−丸底フラスコに加えた。反応混合物を還流温度で加熱し 、ヒドラジン水和物（アルドリッチケミカルカンパニー）（１，４１ｇの５５％ 水溶液、２４．２鵬ｏ１，１゜５　ｅｑ）を滴下した。この溶液を、ヒドラジン の添加が完了した後、３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＩＮＨＣ！ で酸性（ｐＨ＝２）にした。懸濁液を濾過し、濾液を氷水浴で冷却した。冷却さ れた濾液のｐＨを５ｏ％ＮａＯＨを添加して１０に調節した。有機物をジクロロ メタンで抽出し、Ｍｇ５ｏ＜で乾燥し、濾過し、濃縮して４．２２ｇ　（９１％ ）の３−　（１−（４−アミノブチル）−４−ピペリジニル）＝１．２−ベンズ イソチアゾールをオレンジ色のオイルとして得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　１．５７　（ｎ、　７）、　２．１０　（ｍ 、　６）、　２．４２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝７．４）、　２．７４　（ｔ、　 ２．　Ｊ　＝　６．６）、　３．１０　（ｄｄ、　２．　Ｊ　＝　２．０．７． ０）、　７．４１（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　７．０．８．１）、　７．５０　（ ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　１．１．　７．０．　８．の、７゜９２　（ｄｉ、１． 　Ｊ　＝　８．１．　１．０）、　８．００　（ａｔ、１．　Ｊ　＝　８．１． 　１．０）。
この化合物を例３６で説明した方法に従って製造した。イサト酸（アルドリッチ ケミカルカンパニー）（０，６８ｇ、４　、　１５　ｌｌｌ１ｏｌ）を３−　（ １−（４−アミノブチル）−４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソチアゾー ル（１，２ｇ、４　、　１５　ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）でアルキル化することに よって、１．３８ｇの遊ｐＩ！塩基を得な。このものは、２：ｌ酢酸エチル／ヘ キサン１０．１％トリエチルアミンを溶出液に用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）ク ロマトグラフィーで精製した。塩酸塩を調製し、エタノール／水がら再結晶して １．０９　（５９％）の２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチ アゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）ベンズアミド塩酸塩をベージュ色の 固体として得た。
ｍｐ：　２３９・２４０℃。
’ＩＩ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　：　δ　１．５８　（ｍ、　２）、　１． ７８　（ｍ、　２）、　２．２３　（ｎ＋、　４）、　３゜１４　（ｍ、　４） 、　３．２７　（Ｑ、　２．　Ｊ　＝　６．３）、　３．６５　（ｎ＋、　３） 、　６．４０　（ｂｒ　ｓ、　２）。
６．５１　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．３．７．０．８．４）、　６．６９ 　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．９．８゜２）、　７．１３　（ｄｄｄ、　１． 、　Ｊ　＝　１．６．７．１．８．７）、　７．５２　（ｎ、　２）、　７．６ ３　（ｄｄｄ。
１、　Ｊ　＝　１．０．７．０．８．０）、　８．２２　（ｄ、　１．　Ｊ　＝ 　８．１）、　８．２７　（ｄ、　１．　Ｊ＝　８．１）、　８．２９　（ｍ、 　１）、　１０．０　（ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ４）：　δ　２０．７３．　２６．３７．　２７．７ １．　３５．５７．　３７．９８．　５１．４５゜５５．６７、１１３．３３． １１４．５１．　］］、４．７９．１１６．２８．１２０．７２．１２３．５３ ．１２４．９２゜１２８．０６．　２３１．５５．　］、３３．３２．　１４９ ．５６．　１５１．９５．　１６７．５２．　１６８．９１゜Ａｎａｌ、　Ｃａ １ｃｄ　（ｏｒ　Ｃ２３Ｈ２ｓＮｔＯ＋、ｌｌＣｌ：　Ｃ，６２，０８；　Ｈ， ６，５７；　Ｎ、１２．５９゜Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，６２，１１；　Ｈ，６，６１； −イル）−１−ピペラジニル）ブチル）カルバモイル）フェニル　アセテートの 製造 ３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソ チアゾール（３，０ｇ、１０．４ｍｏｌ）（例１３（ｂ））、）’リエチルアミ ン（１，７４ｍｇ、１．２６　ｇ、１２．　５ＩＩＩＩｌｏｌ、１．２ｅｑ）及 びジクロロメタン（５０゜０ｍ（）を、磁気撹拌棒、添加用漏斗、及び窒素導入 管を備えた、炎で乾燥した２　００　ｍ（の三日丸底フラスコに加えた。反応混 合物を氷水浴で冷却し、アセチルサリチロイルクロリド（アルドリッチケミカル カンパニー）（２，０６ｇ、１０゜４ｍｍｏｌ、１．ｏｅｑ）のジクロロメタン （２０ｎ／り溶液を滴下した。反応混合物を室温まで温め１５分間撹拌した。反 応混合物を冷飽和中炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、 濾過し、濃縮して５．８ｇの粗生成物をオレンジ色のオイルとして得た。この組 成の反応混合物を９５：５ジクロロメタン／メタノールを溶出液として用いフラ ッシュ（ｆ　１ａｓｂ）クロマトグラフィーで精製した。この生成物（２゜９３ ｇ）は、（（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ ペラジニル）ブチル）カルバモイル）フェニル　アセテート及びＮ−（４−（− （１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）＝ ２−ヒドロキシベンズアミドの混合物として得られた。
（ｂ）Ｎ−（４−（−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペ ラジニル）ブチル）−２−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩の製造 メタノール（３０，Ｏｍｅ）及びＮ−（４−（−（１，２−ベンズイソチアゾー ル−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）カルバモイル）フェニル　アセテ ート及びＮ−（４−（−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ ペラジニル）ブチル）−２−ヒドロキシベンズアミドの混合物（２，９３ｇ）を 、磁気撹拌棒、添加用漏斗及び窒素導入管を備えた３００−の丸底フラスコに加 えた。ナトリウムメトキシド（アルドリッチケミカルカンパニー）（３８，５■ 、７　、　１２ｎｕａｏｌ、１　、　１　ｅｑ）のメタノール（６０ｒｎｔ）溶 液をこの反応混合物に滴下した。反応混合物を１，５時間撹拌し、Ｄｏｗｅｘ樹 脂でで中和し、濾過し、濃縮して２．６８ｇの遊離の塩基を粘稠な薄いオレンジ 色のオイルとして得た。この遊離の塩基の酢酸エチル溶液にＨＣＩ　（６，５３ ｍ１！のＩＮ−エーテル溶液、１．０ｅｑ）を加えた。得られた塩酸塩をエタノ ール／水から再結晶し、２．３２ｇ　（アセチルサリチロイルクロリドを基準に して５０％）のＮ−（４−（−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）−２−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩を灰色がかか った白色の固体として得た。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）：　δ　１．６３　（ｎ＋、　２）、　１．８０ 　（ｍ、　２）、　３．２７　（ｍ、　６）、　３゜４７　（ｂｒ　ｔ、　２． 　Ｊ　”　１２．７）、　３．５９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１１．３） 、　４．０７　（ｂｒｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．５）、　６．８９　（＋＋＋ 、　２）、　７．４０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．７．７．２．８゜８） 、　７．４７　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．６．９．８．１）、　７． ６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１゜７．０．８．１）、　７．９０　（ ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．４．７．９）、　８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝ 　８．４）。
８．９８　（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　”　５．５）、　１０．８０　（ｂｒ　ｓ 、　１）、　１２．６８　（ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４）：　δ２０．６０．　２５．９９．　３８．３８ ．　４６．３５．　５０．４４．　５５．０６゜１１５．０７．　１１７．３１ ．　１１８．４３．　１２１．１４．　１２３．９５．　１２４．５７．　１２ ６．９０．　１２７．６９゜１２８．０７．　１３３．５９．　１５２．０５． 　１６０．０９．　１６２．１６．　１６９．０３゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆ ｏｒ　ＣｚｚＨ３１Ｎ４（ｈｓ、ＨｃＩ：　Ｃ，５９，１１；　）１．　６．０ ９；　Ｎ、１２．５３゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，００；　Ｈ，６，１０；　Ｎ 、１２．４７゜例５１ この化合物の遊離の塩基を例５０（ａ）で説明した方法に従って製造した。３− 　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル−１，２−ベンズイソチアゾ ール（１，５ｇ、５゜１７朋０１．１．　０ｅｑ）　（例１３（ｂ））を塩化ベ ンゾイル（０，６ｍ／、０．７２７　ｇ、　５．　１，７ｍｏｌ）で１時間かけ てアシル化することによって１．４９ｇの遊離の塩基を得た。
このものを酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを用いてフラッシュ（ｆｌａ ｓｈ）クロマトグラフィーで精製した。この遊離の塩基の酢酸エチル溶液にＨＣ Ｉ　（３，８ｍｌのＩＮエーテル溶液、１．ｏｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノ ールから再結晶して１．０４ｇ　（４７％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベン ズイソデアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド）塩 酸塩を薄いベージュの固体として得た。
ｍｐ：　２００−２０１．５℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．６１　（ｍ、　２）、　１８０　（ ｙｘ、　２）、　３．２７　（１１，６）、　３゜４７　（ｂｒ　ｔ、ｚ、Ｊ　 −１２，６）、３．５９　（ｂｒ　ｄ、２．　Ｊ　＝　１１．７）、４．０８　 （ｂｒｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．４）、　７．５０　（１，４）、　７．６０ 　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．６）、　７．８７　（！ｌ。
２）、８．１３　（ｔ、２．　Ｊ　＝　８．４）、８．５８　（ｂｒ　ｔ、１． 　Ｊ　＝　５．５）、１０．７２（ｂｒ　ｓ、　１）。
ＩＪＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　８　２０．５９．　２６．２５．　３８．３ ６．　４６．３２．　５０．４１．　５５．０９゜１２１．１４．　１２３．９ ５．　１２４．５６．　１２６．９０．　１２７．１２．　１２８．０７．　１ ２８．１６．　１３１．０１゜１３４．４７．　１５２．０５．　１６２．１６ ．　１６６．１５゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｚｉＨＪ４０５．１（Ｃ ｌ　ｃ、６１．３１；　Ｈ，６，３１；　Ｎ、１３．００゜Ｆｏｕｎｔ：　Ｃ， ６１，２７；　Ｈ，６，３４；　Ｎ、１２．９８゜この化合物を例３４　（ｃ） で説明した方法に従って製造した。Ｎ−メチルベンズアミド（アルドリッチケミ カルカンパニー）（３ｇ、２　、２２１１Ｉｌｏｌ）を１−ブロモ−４−クロロ ブタン（アルドリッチケミカルカンパニー）　（２，８１ｍ／、４゜１９　ｇ、 　２４．４ＩＩＩｌｏｌ、１．　１ｅｑ）でアルキル化した。粗製の反応混合物 をジクロロメタンで抽出し、２：１酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュ（ ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、３．０２ｇ　（６０％）のＮ−（ ４−クロロブチル）−Ｎ−メチル　ベンズアミドを薄い黄色のオイルとして得た 。
この化合物を例３４（ｄ）で説明したのと類似の方法に従って製造した。Ｎ−メ チル−Ｎ−（４−クロロブチル）ベンズアミド（１，５０ｇ、６　、６５　ｍｏ ｌ）及び３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，６０ ｇ、７、３　Ｕｌｏｌ、１．１ｅｑ）を−夜還流温度で加熱し、３．６４ｇの粗 製の遊離塩基を得た。粗生成物を２：１酢酸エチル／ヘキサン１０．１％トリエ チルアミンを用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１． ４０ｇの遊離の塩基を黄色のオイルとして得た。塩酸塩を調製し、エタノール／ エーテルから再結晶し、０．７６ｇ　（２６％）のＮ−（４−（４−（１，２− ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−Ｎ−メチル ）ベンズアミド塩酸塩を白色の固体として得た。
ｕｐ：　１５１−１５４℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　１．５７−１．８３　（！ｌ、　４） 、　２．９８　（ｎ、　４）、　３．２６　軸。
４）、　３．５５　（１１，５）、　４．０７　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　 １２．６）、　７．４４　（ｍ、　６）、　７．６０（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７ ．３）、　８．１３　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．１）、　１１．０７　（ｂｒ 　ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　：　δ　２０．２９．２３．６８．３６．９１ ．４５．７４．４６．２７．５０．４０゜５５゜２２．１２１．１４．１２３． ９５．１２４．５６．１２９．１５．１３６．７０．１５２．０６．１６２．１ ７゜１７０、１５゜ Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　、ｆｏｒ　ＣｎＨａＮ４０ｓ、１（Ｃｌ：　Ｃ，６２ ，０８；　Ｈ，６，５７；　Ｎ、　１２．５９゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６２，０１ ；　Ｈ，６，５６；　Ｎ、　１２．５３゜例５３ （ａ）　Ｎ　−（４−（４−（１２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１− ピペラジニル）ブチル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩水和物の製造 ３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソ チアゾール（１，０ｇ、３　、４５　＋ｍｏｌ）（例１３（ｂ））、）リエチル アミン（０，７２１ｍｅ、　０゜５２４ｇ、５　、　１８　＋ｕ＋ｏｌ、１．５ ｅｑ）及びジクロロメタン（１０，０ｍｇ）を、磁気撹拌棒、窒素導入管及び添 加用漏斗を備えた１　００　ｍｌの丸底フラスコに加えた。反応混合物を氷水浴 で冷却し、４−クロロベンゾイルクロリド（アルドリッチケミカルカンパニー） 　（０，６１ｇ、　３．　４５ＩＩＩＩｏｌ、１゜Ｏｅｑ）のジクロロメタン（ １０，０＋＋！り溶液を滴下した。反応混合物を０．５時間撹拌し、酢酸エチル を補助に用いて分液漏斗に移した。有機層を飽和炭酸カリウムで洗浄し、Ｍｇ５ Ｏ１で乾燥し、濾過し、濃縮して薄い黄色の固体（１，４ｇ）を得た。粗製の反 応混合物を、酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを溶出液に用いフラッシュ （ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．９９ｇの遊離塩基を白色の 固体として得た。この遊離の塩基を酢酸エチルとジクロロメタンに溶解し、２． ３１艷のｌＮＨＣｌエーテル溶液（１，０ｅｑ）を加えた。溶媒を減圧下に除去 し、塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、０．９１５ｇ　（５６％）のＮ−（ ４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル） ブチル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩水和物を白色の固体として得た。
ｍｐ：　２０９−２１０℃　（ｄｅｃ）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　１．６０　（ｐ、　２）、　１．７９ 　（ａ＋、　２）、　３．１５・３．３７　（ａ＋。
５）、　３．４５　（ｂｒ　ｔ、　３．　Ｊ　＝　１２．７）、　３．５９　（ ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．０）、　４．０８　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ 　＝　１２．９）、　７．４８　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．０．　７．１ ．８．１）、　７゜５５　（ｄａ、　２．　Ｊ　＝　８．６）、　７．６０　（ ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．２．７．０．８．２）、　７．９０（ｍ、２．　 Ｊ　＝　８．７）、８．１３　（ｔ、２．　Ｊ　＝　８．２）、８．６８　（ｂ ｒ　ｔ、ｉ、Ｊ−５，５）、１０．５９　（ｂｒ　８．　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ市　δ　２０．５８．　２６．１７．　３８．４４． 　４６，３２．　５０．４１．　５５．０８゜１２１．１３．　１２３．９５． 　１２４．５６．　１２６．９１．　１２８．０７．　１２８．２５．　１２９ ．１０．　１３３．１８゜１３５．８４．　１．５２．０５．　１６２．１６． 　１６５．０９゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｚＨｓｓＮ＊０５Ｃ１，Ｈ Ｃｌ、０．５　）ｈＯ：　Ｃ，５５，６９；　Ｈ，５，７４；　Ｎ、１１、８１ ．　制、１．９０゜ Ｆｏｕｎｄ二　Ｃ，５５，５８；　Ｈ，５，６９；　Ｎ、　１１．７１；　Ｈａ ｄ、２．０２゜この化合物を、３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラ ジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，０ｇ、３　、４５Ｂｏｌ）　（ 例１３（ｂ））、トリエチルアミン（０゜７２１−１０．５２４ｇ、５．１８Ｂ ｏｌ、　１　、５ｅｑ）及び３゜４〜ジクロロベンゾイルクロリド（アルドリッ チケミカルカンパニー）　（０，７２３ｇ、　３．４５Ｉｌ！ｌｏｌ、１．０ｅ ｑ）を用いて、例５３で説明した方法に従って製造した。粗製の反応混合物を酢 酸エチル１０．１％トリエチルアミンを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓ ｈ）クロマトグラフィーで精製し、遊離の塩基（１，５２ｇ）を白色の固体とし て得た。塩酸塩を調製し、エタノール／水から再結晶し、真空オーブンで乾燥し て、０．８８ｇ　（５５％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾー ル−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３，４−ジクロロベンズアミド 塩酸塩を薄いベージュの固体として得た。
ｆｆ１ｐ：　２０８−２１０℃　（ｄｅｃ）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．６１　気２）、　１．８２伽、　２ ）、　３．２７　Ｃ１１，６）。
３．５２　（ｙｓ、　４）、　４．０７　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３゜ ４）、　７．４７　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．６）。
７．６０　Ｑ、ｉ、Ｊ　＝　７．５）、７．７６　（ｄ、１；　Ｊ　＝　８．５ ）、７．８８　（ｃｌｄ、１．　Ｊ＝　２．０．８．４）、　８．１２　（ｔ、 　２．　Ｊ　＝　８．２）、　８．１４　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　２．０）、　 ８゜８６　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．５）、　１１．１０　（ｂｒ　８．　１ ン。
ｕＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　８　２０．５８．２６．０７．３８．６２．４ ６．３３．５０．４４．５５．０８゜１２１．１４．　１２３．９５．　１２４ ．５７．　１２６．９１．　１２７．５２．　１２８．０７．　１２９．１３． 　１３０．５９゜１３１．１６．１３３．８５．１３４．７５．１５２．０７． １６２．１７．１６３．８８゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｗ＆Ｎ４０ ＳＣＩｚ、ＨＣＩ：　ｃ、　５２．８６；　Ｈ，５，０４Ｎ、　１１．２１゜Ｆ ｏｕｎｄ：　Ｃ，５２，９４；　Ｈ，５，０９；　Ｎ、　１１．１６゜この化合 物を、３−（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズ イソチアゾール（１，０ｇ。
３．４５ｍｏｌ）（例１３　（ｂ））　、ト’）−Ｌｆル７ミン（０゜７２１ｍ ｇ、　０．５２４ｇ、　５．１８ｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びｐ−アニソリルクロ リド（アルドリッチケミカルカンパニー）（０，５８９ｇ、３．４５朋０１．１ ．０ｅｑ）を用いて、例５３で説明した方法に従って製造した。粗製の反応混合 物を９３ニアジクロロメタン／メタノールを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌ ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、遊離の塩基（０，７３ｇ）を薄いベージ ュの固体として得た。塩酸塩を調製し、エタノールから再結晶し、真空オーブン で乾燥して、０．２８７ｇ　（１８％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイ ソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−メトキシベンズ アミド塩酸塩を褐色の固体として得た。
ｕｐ：　１７１・１７３℃　（ｄｅｃ）。
’）Ｉ　ＮＩＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．５９　（１ｍ、２）、１．７ ８　（Ｉｌｌ、２）、３．２６　（１ｍ、６）、３゜４９　（ｂｒ　ｄ、　２． 　Ｊ　＝　１２．１）、　３．５８　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．８） 、　３．８１　（ｓ。
３）、４．０７　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．４）、　７．００　（ｄ ｕ＋、　２．　Ｊ　＝　８．９）、　７．４８（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１． ２．７．０．８．１）、　７．６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．０．７． ０．８．１）。
７．８６　（ｄ＋＋＋、　２．　Ｊ　＝　８．９）、　８．１３　（ｔ、　２． 　Ｊ　＝　８．３）、　８．４５　（ｔ、　１．　Ｊ−５，６）、　１０．８１ 　（ｂｒ　ｓ、　１−）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　２０．６３．２６．３５．３８．２９． ４６．３５．５０．４３．５５．１３゜５５．２７．１１３．３５．１２１．１ ５．１２３．９６．１２４．５８．１２６．６９．・１２６．９２．１２８．０ ８゜１２８．９４．１５２．０７．１６１．３９．１６２．１７．１６５．６４ ゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｚＪｌ＜（ｈｓ、Ｈｃｌ　ｃ、　５９ ．９２；　Ｈ，６，３４；Ｎ、　１２．１５゜Ｆｏｕｎｔ：　Ｃ，６０，００； 　Ｈ，６，３９；　Ｎ、　１２．１９゜３〜イル）−１−ピペラジニル）ブチル ）−４−（トこの化合物を、３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジ ニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，０ｇ、３、　４５１１ＩＩＩＩｏ ｌ）　（例１３　（ｂ））、トリエチルアミン（０゜７２１ｎ＋ｌ！、　０．５ ２４ｇ、　５．　１８ｓａｎｏｌ、１．５ｅｑ）及び４−（トリフルオロメチル ）ベンゾイルクロリド（アルドリッチケミカルカンパニー）（０，５１３ｍ＋！ 、０．７２０ｇ、３゜４５　馴ｏ１．１．０ｅｑ）を用いて、例５３で説明した 方法に従って製造した。４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを加え た後、氷水浴を除去し、反応混合物を１．５時間撹拌した。粗製の反応混合物を ０．１％のトリエチルアミンを含有するｌ：１酢酸エチル／ヘキサンを溶出液と して、次いで酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを用い、フラッシュ（ｆｌ ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．５７ｇの遊離の塩基を固体として得 た。塩酸塩を調製し、エタノールから再結晶し、真空オーブンで乾燥して、０． ２６ｇ　（１５％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３− イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−（）リフルオロメチル）ベンズアミ ド塩酸塩を褐色の固体として得た。
ｍｐ：　２０５−２０７℃　（ｄｅｃ、）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　１．６２　（ｎ＋、　２）、　１．８ ３　（ｍ、　２）、　３゜１５−３．４０　（ｍ、　６）。
３．５０　（ｂｒ　ｔ、　２．　Ｊ　＝　１３．０）、　３．５９　（ｂｒ　ｄ 、　２．　Ｊ　＝　１１．６）、　４．０８（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３ ．３）、　７．４８　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．０，７．１．、８．１） 、　７．６０（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．０．６．９．８．１）、　８．０ ８　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　８．８）、　８．１１　（ｍ。
４）、　８．８７　（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　”　５．５）、　１０．９５　（ ｂｒ　ｓ、　１）。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　δ　２０．６３．２６．１５．３８．５０ ．４６．３７．５０．４７．５５．１２゜１２１．１８．　１２２．１３．　１ ２３．９９．　１２４．６１．　１２５．２３．　１２６．９５．　１２８．１ １．　１３０．７９゜１３８．２５．　１５２．１０．　１６２．２０．　１６ ５．０４゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｎ１ｈａＮ＋０ＳＦｓ、ＨＣｌ： 　ｃ、５５．３６；　Ｈ，５，２５；　Ｎ、１１．２３．　Ｆ。
ｕｎｄ：　Ｃ，５５，４６；　Ｈ，５，２６；　Ｎ、１１．１８゜３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩 の製造この化合物を、３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル） −１，２−ベンズイソチアゾール（１，０ｇ、３、　４５ｇｍｏｌ）　（例１３ （ｂ））、トリエチルアミン（０゜７２１　ｍｌ、０．５２４　ｇ、　５．　１ ８＋ｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（アルドリ ッチケミカルカンパニー）（０，６７４ｍ１．０．　６７９　ｇ、　３．　４５ ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を用いて、例５６で説明した方法に従って製造した。塩酸 塩を遊離の塩基（０，５６０ｇ）から調製し、エタノールから再結晶し、真空オ ーブンで乾燥して、０．２５１ｇ（１５％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベン ズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−ｔｅｒｔ− ブチルベンズアミド塩酸塩を褐色の固体として得た。
ｍｐ：　２２０．５−２２２℃　（ｄｅｃ、）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ番）：δ　１．３１　（ｓ、　９）、　１．６０気２ ）、　１．８２　（Ｅｌ、　２）、　３゜２５　（ｍ、　６）、　３．５５　（ １１，４）、　４．０８　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．３）、　７．４ ９　（ｍ。
３）、　７．６２　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．４）、　７．８３　（ｄ、　２ ．　Ｊ　＝　８．４）、　８．１４　（ｍ、　２）。
８．５５　（ｔ、１．　Ｊ　＝　５．７）、１１．０６　（ｂｒ　ｓ、１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　８　２０．８２．　２６．５５．　３１．１５ ．　３４．７７、　３８．５３．　４６．６３゜５０．７１．　５５．３９．　 １２１．５１．　１２４．３２．　１２４．９３．　１２５．２８．　１２７． ２８．　１２７．３５．　１２８．４５．　１３２．１１．　１５２．４５．　 １５４．１５．　１６２．５７．　１６６．４７゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏ ｒ　ＣＪＪ＊Ｏ５，１（Ｃ１：　ｃ、６４．１１；　Ｈ，７，２４；　Ｎ、１１ ．５０゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６４，００；　Ｈ，７，２５；　Ｎ、１１．４３゜ ３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−（フェニルアゾ）ベンズアミド 塩酸塩の製造この化合物を、３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジ ニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，２４ｇ、４　、　２７ｗｏｌ）　 （例１３　（ｂ））、トリエチルアミン（０゜８９３ｍｌ、　０．６４８　ｇ１ ６．４１Ｂｏｌ、１．５ｅｑ）及びｐ−フェニルアゾベンゾイルクロリド（コダ ック）（１，０５４ｇ、４　、　２７　ｍａｔ、１．０ｅｑ）を用いて、例５３ で説明した方法に従って製造した。反応混合物を１時間撹拌し、ｐ−フェニルア ゾベンゾイルクロリドを加えた。遊離の塩基を、０．１％のトリエチルアミンを 含有する３：ｌ酢酸エチル／ヘキサン、次いで酢酸エチル１０．１％トリエチル アミン、及び最後に酢酸エチル１０．２％トリエチルアミンを溶出液に用い、フ ラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製した。
遊離の塩基を酢酸エチルから再結晶し、０．７８１ｇの純水な化合物をオレンジ 色の固体として得た。塩酸塩を調製し、エタノール／水から再結晶し、０．５８ ９ｇ　（２６％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ ル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−（フェニルアゾ）ベンズアミド塩酸塩 をオレンジ色の固体として得た。
ｔａｐ：　２２５−２２７℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　δ　１．６７　（ｍ、　２）、　１．８２　 （ｎ、　２）、　３．３６　（＋ｍ、　８）、　３゜６３　（ｂｒ　ｄ、　２． 　Ｊ　＝　１０．４）、　４．１１　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１１．９） 、　７．４９　（ｔｍ。
１、　Ｊ　＝　７．６）、　７．６４　（！ｌ、　４）、　７．９８　（ｓａ、 　４）、　８．１４　（ｎ、　４）、　８．８２　（ｂｒｔ、　１．　Ｊ　＝　 ５．６）、　１０．５０　（ｂｒ　５．１）。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ４）：　δ２０．６５．２６．２２．３８．５６． ４６．３６．５０．４５．５５．１２゜１１９．４３．１１９．９１．１２１． １６．１２２．３０．１２２．６８．１２３．９７．１２４．５８．１２６．９ １゜１２７．４５．１２７．９５．１２８．０９．１２８．５０．１２８．８４ ．１２９．５２．１３１．９８．１３２．６１゜１３６．６４．１５１．８２． １５２．０７．１５３．１５．１５３．４６．１５５．７１．１６２．１７．１ ６５．１８゜１６５．３９゜ Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣａＨｘＮ−Ｏ３，ＨＣＩ：　Ｃ，６２，８ ５：　Ｈ，５，８４：　Ｎ、　１５．７１゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６２，９１；　 Ｈ，５，８５；　Ｎ、　１５．６３゜ブチル）ベンズアミド塩酸塩の製造 ４−アセトアミド安息香酸（アルドリッチケミカルカンパニー）　（０，７４２ ｇ、　４．　ｌ　４ｍｏｌ）　、トリエチルアミン（０，６９３ｒｎｔ１０．５ ０３ｇ１４．９７＋ｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（２０，Ｏｍ （’）を、磁気撹拌棒、窒素導入管、温度計及びラバーセプタムを備えた、炎で 乾燥した１００ｍ１！の三日丸底フラスコに加えた。反応混合物を、ドライアイ ス／イソプロパツール浴で一１５℃に冷却した。この反応混合物にクロロ蟻酸イ ソブチル（アルドリッチケミカルカンパニー）（０，５３７ｍＬ　０．５６５ｇ 、４．１４１１ＩＩＩＩｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。５分後、３−　（４−（ ４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１ ，２０ｇ１４．　１４＋ｕｉｏｌ、１．０ｅｑ）　（例ｘ３（ｂ））の無水テト ラヒドロフラン（１０，０ｍｇ）溶液を滴下した。
反応混合物を一１５℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温めた。１８時間後、反 応混合物をジクロロメタンを補助に用いて分液漏斗に移し、飽和Ｋ　！　ＣＯ− で洗浄した。有機層を濾過し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄 色のオイル（１，７０ｇ）を得た。粗製の反応混合物を９：１ジクロロメタン／ メタノールを用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０ ．７４ｇの遊離の塩基を白色の発泡体として得た。遊離塩基の酢酸エチルとジク ロロメタンの溶液に１．５７ｍ１のＩＮＨｃＩエーテル溶液（１，ｏｅｑ）を加 えた。
溶媒を減圧下に除去し、塩をエタノール／水から再結晶して０．４７４ｇ　（２ ３％）の４−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール −３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド塩酸塩を薄いクリーム 色の固体として得た。
ｍｐ：）２５０℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄつ：　δ１．５９　（＋ａ、２）、２．０７　（ｓ、 ３）、３．２５．　軸、６）、３゜４６　（ｂｒ　ｔ、　２．　Ｊ　＝１２．９ ）、　３．５９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１１．４）、　４．０８　（ｂ ｒ。
ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．４）、　７．４８　（ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　７．５ ）、　７．６０　（Ｌ、　１．　Ｊ　＝　７．６）。
７．６６　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　８．７）、　７．８２　（ｄ、　２．　Ｊ　 ＝　８．６）、　８．１３　（ｔ、　２．　Ｊ＝　８．３）、　８．４６　（ｂ ｒ　ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．２）、　１０．２３　（ｓ、　１）、　１０．６ ８　（ｂｒ　ｓ。
１）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄつ：　δ　２０．６７、　２４．０９．　２６．３７ ．　３８．３４．　４６．４０．　５０．４９゜５５．１８．１１８．０１．１ ２１．１９．１２４．００．１２４．６１．１２６．９５．１２７．９８．１２ ８．１２゜１２８．７５．　１４１．８４．　１５２．１１．　１６２．２０． 　１６５．７３．　１６８．６６゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＩＭ ＮｓＯｚＳ、ＨＣｌ　ｃ、　５９．０６；　Ｈ，６，２０；　Ｎ、　１４．３５ ゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５８，９９；　Ｈ，６，２０；　Ｎ、１４．４３゜例６０ ４−アミノ安息香酸（アルドリッチケミカルカンパニー）（１０，ｏｇ、７２． ９ｍｏｌ）、５％ＮａｔＣＯ３（５０，０ゴ）及び１．４−ジオキサン（４０， Ｏｎ／）を、磁気撹拌棒及び添加用漏斗を備えた５００ｍ／丸底フラスコに加え た。この溶液を氷水浴で冷却し、ジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート　（フル 力）　（２３，８ｇｌｌ　０９Ｂｏｌ、１．５ｅｑ）の１゜４−ジオキサン（４ ０，ＯｍＺ）溶液を滴下した。氷水浴を除去し、反応混合物室温まで温め、２４ 時間撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、追加のジーｔｅｒｔ−プチルジヵ ーホ＊−ト（１，０ｅｑ）　（７）１．４−’）＊　キサ＞　（２０，Ｏｍｅ） 溶液を滴下した。氷水浴を除去し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を 真空下に除去し、水（１５０，０ｍ！りを生成した白色の固体に加えた。ｐＨを ｌＮＨＣｌで約２に調節し、有機物を酢酸エチルで抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で 乾燥し、濾過し、濃縮して白色の固体を得た。この固体をヘキサンで粉末化し、 １４．８０ｇ　（８６％）の生成物を白色の固体として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１１）　：　δ　１．５０　（ｓ、　９）、　７．５８　（ ｄ、　２．　Ｊ　＝　８．８）、　７．８６（ｄ、　２．　Ｊ　＝　８．８）、 　９．７６　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１２．６７　（ｂｒ　ｓ、　１）。
（ｂ）Ｎ−（４−（４−（１２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペ ラジニル）ブチル）−４−（（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ） ベンズアミド塩酸塩の製造 この化合物を、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（２ ，０５ｇ、８　、　６５ｍｏｌ）　、）リエチルアミン（１，４５ｍｌ’、１． 　０５ｇ、１０．　４ゴｍｏｌ、１，２ｅｑ）　、クロロ蟻酸イソブチル（アル ドリッチケミカルカンパニー）（１，１２ｍ（，１，１８ｇ、８　、６５　ｍａ ｔ、１．０ｅｑ）及び３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル） −１，２−ベンズイソチアゾール（２，５１ｇ、８．６５龍ｏ１．１．０ｅｑ） （例１３（ｂ））を用いて例５９で説明した方法に従って製造した。粗製の反応 混合物を、酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを溶出液として用いフラッシ ュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．７８ｇの遊離の塩基を白色 の固体として得た。不純な両分を合わせ、９：１ジクロロメタン／メタノールを 溶出液に用し）、フラ・ンシュ（Ｒａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０． ４０ｇの遊離の塩基を白色の固体として得た。各々のカラムで得られた遊離の塩 基を合わせ、エタノールとクロロホルムに溶解した。この遊離の塩基の溶液に、 ｌＮＨＣｌエーテル溶液（２，４１１ｎｅ、１．０ｅｑ）を加えた。溶媒を除去 し、塩酸塩をエタノールから再結晶して０．６４４ｇ　（１４％）のＮ−（４− （４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチ ル）　４　（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンズアミド塩酸塩を ベージュ色の固体として得た。
Ｉｌｐ：　２０５−２０８℃　（泡立ったもの）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＩ）：　δ　１．４９　（ｓ、　９）、　１．６０　 （ｎ＋、　２）、１．８０　（！ｌ、　２）、　３゜１０・３．５４　（ｍ、　 ８）、　３．５９　（ｍ、　２）、　４．０８　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　 １２．５）、　７゜５５　（１１，４）、　７．８０　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　 ８．８）、　８．１４　（１１，２）、　８．４５　（ｂｒ　ｔ、１゜Ｊ　＝　 ５．４）、　９．６４　（ｓ、　１）、　１０．８０　（ｂｒ　ｓ、　１）。
Ｌ３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ：　２０．６４．２６．３４．２８．０１．３８ ．２８．４６．３６．５０．３３．５５゜１２、７９．３９．１１７．００．１ ２１．１５．１２３．９６．１２４．５８．１２６．９２．１２７．７９．１２ ７゜９６、１２８．０８．１４２．１１．１５２．０６．１５２．５４．１６２ ．１７．１．６５．７０゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｚ＋ＨＪｓＯｚ Ｓ、ＨＣｌ：　ｃ、　５９．３８；　Ｈ，６，６４；　Ｎ、　１２．８２Ｆｏｕ ｎｄ：　Ｃ，５９，４３；　Ｈ，６，６５；　Ｎ、　１２．９２゜この化合物を 、３−アミノ安息香酸（アルドリッチケミカルカンパニ）　（５，０ｇ、　３６ ．　５ＩｌｎＩｏｌ）　、５％Ｎ　ａ　２　ＣＯ＝（２５ｍｌり及びジーｔｅｒ ｔ−ブチルジカーボネート（フル力）　（１９，９ｇ、９１．　１１ＩＩｌｉｏ ！、２．５ｅｑ）　を使用して、例６０　（ａ）で説明した方法に従って製造し た。６５時間後、反応混合物を後処理し、７．４８ｇ　（８６％）の（３−（（ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸を白色の固体として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ）　：　δ　１．４９　（ｓ、　９）、　７．３７　（ ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．９）、　７．５４（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．２． ６．５）、　７．６３　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．９．７．９）　、　８． １５　（ｓ。
１）、　９．５６　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１２．９２　（ｂｒ　ｓ、　１）。
（ｂ）Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ ペラジニル）ブチル）−３−（（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ ）ベンズアミド塩酸塩水和物 この化合物を、３　（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（２ ，４５ｇ、１０．３關Ｏ１）、トリエチルアミン（１，７２ｍ１！、１．２５ｇ 、１２．４ｍ＋＋ｏｌ、１．２ｅｑ）　、クロロ蟻酸イソブチル（アルドリッチ ケミカルカンパニー）　（１，３４ｒｎｅ、　１．４１　ｇＳｌ　０．３ｍｏｌ 、１．０ｅｑ）及び３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）− １，２−ベンズイソチアゾール（３，０ｇ、１０　、３　Ｉｕｌｏｌ。
ｌ、０ｅｑ）（例１３（ｂ））を用いて例５９で説明した方法に従って製造した 。２０時間後、反応混合物をジクロロメタンを補助に用いて分液漏斗に移した。
有機層を飽和Ｋ　２　ＣＯｌで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜で乾燥し、濾過し、濃 縮して粗製の遊離塩基を得た。粗生成物を、９５：５ジクロロメタン／メタノー ルを溶出液として用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、 ２．８２ｇの遊離の塩基を白色の固体として得た。遊離の塩基（１、０ｇ、１　 、　９６ｍｏｌ）のクロロポルム溶液に、１．９６ｍ／のｌＮＨＣｌエーテル溶 液（１゜Ｏｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノール／エーテルから再結晶して０． ４６ｇ　（２３％）のＮ−＜４−　（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３ −イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）アミノ）ベンズアミド塩酸塩を白色の固体として得た。
ｕｐ：　１３９・１４４℃（泡立ったもの）。
’ｔ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　；　δ　１．４８　（ｓ、９）、１．５９　（ ！ｌ、２）、１．８０　（１１，２）、３゜１６・３．５４　（ｎ＋、　８）、 　３．５９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１１．８）、　４．０８　（ｂｒ　 ｄ、　２．　Ｊ＝　１３．１）、　７．３２　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．９） 、　７．４８　（ｎ＋、　３）、　７．６０　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ＝　１．１ ．６．９．８．１．）、　８．００　（ｓ、　１）、　８．１３　（ｔ、　２． 　Ｊ　＝　８．１）、　８．５０　（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　−５，６）、　９ ．４９　（ｓ、　１）、　１０．７２　（ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　２０．８４．　２６．４８．　２９．２ ９．　３８．６６、　４６．６２．　５０．７１゜５５．４１．７９．４３．１ １７．６８．１２０．８２．１２１．０４．１２１．５０．１２４．３１．１２ ４．９３．１２７．２７．１２８．４４．１２８．７２．１３５．７２．１３９ ．９２．１５２．４５．１５３．１２．１６２．５６゜１６６．８２゜ Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＩＳＮｓＯｓＳ、ＩＣＩ　Ｏ，７５）ｈ Ｏ：　Ｃ，５７，９５；　Ｈ，６，７５；　Ｎ、　１２．５１．制、　２．４１ ゜ Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５７，８６；　Ｈ，６，７４；　Ｎ、　１２．６１；　Ｉｈ ０．２．４４゜例６２ Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）−４−（（ｔｅｒｔ　−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンズア ミド（８００ｍｇ、１゜５７　ｕｏｌ）、（例６ｏ（ｂ））アニソール（アルド リッチケミカルカンパニー）　（１，５ｍｅ）　、無水クロロホルム（１５゜０ ｍ／）及びトリフルオロ酢酸（ＥＭサイエンティフィック）（１５，０ｍ６）を 、磁気撹拌棒及び窒素導入管を備えた５００Ｉ１１７！丸底フラスコに加えた。
反応混合物を０．５時間室温で撹拌し、溶媒を減圧下に除去し、オイルを得た。
この粗製のオイルを酢酸エチルに溶解し、飽和のＫ　２　ＣＯ＄で洗浄し、Ｍ　 ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の固体を得た。
粗製のアミンを酢酸エチル１０．２％トリエチルアミンを用いフラッシュ（ｆ　 １ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．３７ｇのアミンをオイルとして得 た。このアミンの酢酸エチルとジクロロメタンの溶液に０．９０−のｌＮＨＣｌ エーテル溶液（１，ｏｅｑ）を加えた。溶媒を真空下に除去し、塩酸塩をエタノ ール／水から再結晶し、２００ｍｇ（２９％）４−アミノ−Ｎ−（４−（４−（ １，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベン ズアミド塩酸塩を褐色の固体として得た。
ｍｐ：　２１３．５・２１４．５℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ：　δ　１゜５６　（Ｅｌ、２）、１．７７　（Ｉ ｌｌ、２）、３．２７　（Ｉｍ、６）、３゜４５　（ｂｒ　Ｌ、２．　Ｊ　＝　 １２．５）、３．５９　（ｂｒ　ｄ、２．　Ｊ　＝　１１．９）、４．０８　（ ｂｒｄ、２．　Ｊ　＝　１３．２）、５．６１　（ｂｒ　ｓ、２）、６．５４　 （ｄ、２．　Ｊ　＝　８．６）、７．４８（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　１．１．　 ７．１．　８．１）、７．６０　（ｕ＋、３）、８．１２　（ｎ＋、３）、ｉｏ 、６５（ｂｒ　ｓ、１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４）：　δ　２０．６５．　２６．５２．　３８．１ １．　４６．３７．　５０．４４．　５５．１５゜１１２．４３．　１２１．１ ６．　１２３．９６．　１２４．５８．　１２６．９１．　１２８．０８．　１ ２８．６２．　１５１．４４゜１５２．０６．　１６２．１８．　１６６．２０ ゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣａＨｙＮｓＯＳ、ＨＣｌ：　Ｃ，５９，２ ５；　＋！、６．３３；　Ｎ、１５．７０゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，０３；　 Ｈ，６，３２；　Ｎ、１５．６２゜例６３ （ａ）３−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ ル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド塩酸塩水和物の製造 Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）　−３−（（ｔｅ　ｒ　ｔ　−ブトキシカルボニル）アミノ）ベ ンズアミド（１，７７ｇ。
３　、　４７　ＩＩＪｌｏｌ）、（例６１　（ｂ））アニソール（アルドリッチ ケミカルカンパニー）　（３，０＋ｎｔ’）　、無水クロロホルム（３０，０ｎ ／）及びトリフルオロ酢酸（ＥＭサイエンティフィック”）（３０，０ｎ／）を 用い例６２で説明した方法に従って製造した。粗製のアミンを酢酸エチル７０． １％トリエチルアミン、次いで酢酸エチル１０．２％トリエチルアミンを用いフ ラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１゜１６ｇの遊離塩基を オレンジ色のオイルとし７て得た。塩酸塩を調製し、塩酸塩をエタノール／エー テル水から再結晶し、０．３１ｇ　（２０％）の３−°γアミーＮ−（４−（４ −（１゜２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル） ベンズアミド塩酸塩水和物をさびたオレンジ色の固体として得た。
ｕｐ：　１２２−１３０℃（泡立ったもの）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　δ　１．５９．　（Ｉｎ、　２）＋　１．、 ｇｏ　（１ｍ、　２）１３．０５−３．７５　（ｍ。
１０）、　４．０８　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．０）、　６．１０　 （ｂｒ　ｓ、　２）、　６．７９　（ｄ、　１゜Ｊ　＝　７．４）、　７．１３ 　（ｍ、　３）、　７．４８　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．０．６．９．８ ．１）、　７．６０　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　１．１．６．９．８．１）、　 ８．１３　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．４）、　８．３８（ｂｒ　ｔ、　１．　 Ｊ　＝　５．５）、　１０．７７　（ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）：　δ　２０．６６、２６．３５．３８．３６． ４６．４０．５０．４９．５５．２０゜１１４．２１．１１１９３．１１７．６ ３．１２１．２１．１２４．０５．１２４．６４．１２６．９８．１２８．１４ ゜１２８．７２．１３５．６１．１４６．３６．１５２．１３．１６２．２２． １６６．７７゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＪｓＯ３，ＨＣｌ、０． ５　Ｈ２Ｏ：　Ｃ，５８，０７；　Ｈ，６，４２；　Ｎ、　１５゜３９；　Ｈ２ Ｏ，１，９ｇ。
Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５８，］７；　Ｈ，６，４１；　Ｎ、　１５．２５；　Ｈｚ Ｏ，２，３５゜３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−プロｉ二主−に ｙノ」」づＺシタｒ７ｆｉ）’：Ｉ！斯４見１３−ブロモー２．６−ジメトキシ 安息香酸（１，４８ｇ。
５　、　６９　ｌｌｌ１ｏｌ）　（Ｄｏｙｌｅ　Ｆ、Ｐ、；　ｅｔ　ａｌ　Ｊ、 Ｃｈｅ＋＋＋、　Ｓｏｃ、　１９６３．４９７．の方法によって２．６−ジメト キシ安息香酸くアルドリッチケミカルカンパニー）の臭素化によって得られる。
）及び無水トルエン（５０，０ｎ／）を、磁気撹拌棒、窒素導入管、添加用漏斗 及び温度計を備えた、炎で乾燥した１００−の三日丸底フラスコに加えた。塩化 チオニル（１，１２ｒｎｅ、１．８３ｇ、１５　、　４　Ｍｏｌ、２．７ｅｑ） を室温で反応混合物に滴下した。添加用漏斗を還流冷却器に置き換え反応混合物 を６５℃で加熱した。ジメチルホルムアミド（０，０３ｍ／）を反応混合物に加 え、温度を２時間６５℃に保持した。溶媒を真空下に除去し、残渣をクロロホル ム（２０，０ｎ／）に取った。この溶液に３−　（４−（４−アミノブチル）− １−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，５ｇ、５．１７−１ ０．　９ｅｑ）　（例１３（ｂ））のクロロホルム（１２，０ｎ／）溶液及びト リエチルアミン（１，０８ｍｇ、０．７８５ｇ、７　、　７６　ｗｏｏｌ、１． ４ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で０゜５時間撹拌した。溶媒を真空下で除 去し、オレンジ色のオイルを酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和Ｋ　２　Ｃ０ ３で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮してオレンジ色のオイル （３，２４ｇ）を得た。粗生成物を、酢酸エチル１０゜１％トリエチルアミン、 次いで酢酸エチル１０．２％トリエチルアミンを用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ） クロマトグラフィーで精製し、１．４５ｇの遊離の塩基を黄色のオイルとして得 た。
この遊離の塩基の酢酸エチル溶液に２．７２ｍｇのｌＮＨＣｌエーテル溶液（１ ，０ｅｑ）を加えた。溶媒を真空下に除去し、塩酸塩をエタノールから再結晶し 、０．８６７ｇ　（２７％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾー ル−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−プロモー２．６−シメトキ シベンズアミド塩酸塩を白色の固体として得た。
ａ＋ｐ：２２０−２２１．’Ｃ（ｄｅｃ）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　１．５６　（ｍ、　２）、　１．８３ 　（ｎ、　２）、　３．２４　（ｍ、　６）、　３゜５４　（ｍ、　４）、　３ ．７８　（ｓ、　６）、　４．０８　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．４） 、　６．８５　（ｄ。
１、　Ｊ　＝　９．０）、　７．４８　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　７ ．５９ω、　１．　Ｊ　＝　８．９）、　７゜６０　（Ｌｍ、　１．　Ｊ　＝　 ８．１）、　８．１３　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．９）、　８．３８　（ｂｒ 　ｔ、　１−、　Ｊ：５．６）、　１０．９２　（ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＮＳ（）ｄｓ）：　ａ　２０．３６．３６．２３．３８．０１． ４６．２９．５０．３９．５５．０７゜５６．１２．６１．７２．１０６．８７ ．１０９．２１．１２１．１６．１２３．９７．１２４．０１．１２４．５９． １２６．９２．１２８．０９．１３２．９７．１５２．０６．１５３．４５．１ ５６．２０．１６２．１７．１６３．３３゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　 ＣＪ２ｓＮ４０３ｓＢｒ、ＨｃＩ：　Ｃ，５０，５８；　Ｈ，５，３１；　Ｎ、 　９．８３゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５０，６９；　Ｈ，５，３２；　Ｎ、　９．８ ０゜例６５ この化合物を、２−アミノ−Ｎ−（４−（４，−（１，２−ベンズイソチアゾー ル−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（１，３ｇ、　３． 　１７ｗｏｌ）　（例３６）、トリエチルアミ：ｚ（０，６６ｍｇ、０．４８　 ｇ、　４．　７８ｍｏｌ。
１．５ｅｑ）及び塩化アセチル（０，２２６ｒｄ、、０．２５ｇ。
３　、　１７　ｌｌ１１ｏ１．１．ｏｅｑ）を使用して例５３で説明した方法に 従って製造した。反応混合物を氷水浴中で１時間撹拌し、室温に温めた。反応混 合物を１８時間後に後処理した。遊離の塩基を、酢酸エチル１０，１％トリエチ ルアミンを溶出液に用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し 、１゜０９ｇの遊離塩基をオイルとして得た。この遊離の塩基（１゜０４ｇ、２ 　、３０　ｍｏｌ）　ｆ）酢酸エチル溶液に、２．３０ｍ？７）ＩＮＨｃＩエー テル溶液（１，０ｅｑ）を加えた。溶媒を減圧下に除去し、塩酸塩をエタノール から再結晶し、０．８５９ｇ（５６％）の２−アセトアミド−Ｎ−（４−（４− （１゜２−ベンズイソチアゾルルー３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベ ンズアミド塩酸塩をベージュ色の固体として得た。
ｍｐ：　１８９．５−１９０．５℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　δ　１．６７　（ｍ、　２）、　１．８４　 （ｍ、　２）、　２．１０　（ｓ、　３）、　３゜１０−３．７５　（ｍ、　１ ０）、　４．０９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．９）、　７．１６　（ ｔ＋＋＋、　１．　Ｊ　＝７．７）、　７．４９　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　７． ８）、　７．６２　（ｔ、　１．　Ｊ　８ニア、４）、　７．７８　（ｄｍ。
１、Ｊ　＝　７．８）、８．１３　（ｄ、１．　Ｊ　＝　７．６）、８．１６　 ω、ｉ、Ｊニア、８）、８゜３６　（ｄ、　１．　Ｊ　−８，２）、　８．３４ 　（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．２）、　１０．８６　（ｂｒ　ｓ、　１） 。
１１、２４　（ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　（９２０，６１，２４，７８，２５，９９， ３８，４０，４６，３３，５０，４１゜５５．０８．　１２０．４６．１２１． ０７．１２１．１６．１２２．４９．１２３．９６．１２４．５８．１２６．９ ２゜１２８．０９．１３１．６８．１３８．７８．１５２．０６．１６２．１７ ．１６８．０８．１６１．１８゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｕＨｘｅ Ｎｓｒ：ｈＳ、　夏ＩｃＩ：　Ｃ，５９，０６；　Ｈ，６，２０，Ｎ、　１４． ３５゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，１３；　ｌ（、６，２５；　Ｎ、１４．４１゜ 例６６ （ａ）２二」〕ニ二μにュ」工」げ：Σ’ｙＸイ！ｊコー乙二之二３−イル）ピ ペリジノ）ブチル）−（３Ｈ）−１−イソインドリノン塩酸塩の製造 ３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（１，２５ｇ、５． 　７３ａＩＩＩｏｌ）　、　２−　（４−クロロブチル）−１−イソインドリノ ン（１，５４ｇ、６．８８ＩｌｌＩｌｌＯＩ、１゜２ｅｑ）（例３　（ａ））、 トリエチルアミン（２，０ｍ１！、１゜４５ｇ、１４　、３３＋＋ｕ＊ｏｌ、２ ．５ｅｑ）及びアセトニトリル（２５，０ｍ５）を、還流冷却器、磁気撹拌棒及 び窒素導入管を備えた１　００　ｒｎｅ丸底フラスコに加えた。反応混合物を２ 日間還流温度で加熱し、溶媒を真空下に除去し、粗製の反応混合物を、酢酸エチ ル１０．１％トリエチルアミン、次いで酢酸エチル１０．２％トリエチルアミン を溶出液に用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１． ５５ｇの遊離の塩基を得た。この遊離の塩基の溶液にｌＮＨＣｌエーテル溶液（ １，０ｅｑ）を加えた。溶媒を真空下に除去し、塩酸塩をエタノールから再結晶 し、１．１５ｇ　（４５％）の２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾー ル−３−イル）ピペリジノ）ブチル）−（３Ｈ）　−１−イソインドリノン塩酸 塩を薄いベージュ色の固体として得た。
ｆｆ１ｐ：　２１１・２１４℃　（ｄｅｃ）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　δ　１．７４　（ｎ＋、　４）、　２．２２ 　（ｎ＋、　４）、　３．１３　（ｎ＋、　４）、　３゜５９　（ｔ、　４．　 Ｊ　＝　６．１）、　３．６５　（ｍ、　１）、　４．５２　（ｓ、　２）、　 ７．５１　（ｎ＋、　１）。
７．５４　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．７．０．８．１）、　７．６３ 　（ｙｓ、　３）、　７．７０　（ｄｔ、　１゜Ｊ　＝　７．４．　１．０）、 　８．２１　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．１）、　８．２８　（ｄ、１．　Ｊ　＝ 　８．１）。
１０．２５　（ｂｒ　ｓ、１）。
ＩｊＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　８　２０．５１．２５．０４．２７．６３． ３５．５０．４０．８８．４９．３６゜５１、．４２．　５５．６１．　１２０ ．６６、　１２２．６４．　１２３．３０．　１２３．４９．　１２４．８６． 　１２７．７３．　P ２７．９３．　１３１．１６．　１３２．３１．　１３３．２７．　１４１．８ ３．　１５１．８９．　１６７．３３．　１６７．４９゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ 　ｆｏｒ　ＣＪｙＮ３０Ｓ、ＨＣＩ：　Ｃ，６５，２１；　Ｈ，６，３８；　Ｎ 、９．５１゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６５，３１；　Ｈ，６，４１；　Ｎ、９．５１ ゜塩、及びＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアＮ−（４−（４−（１， ２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）ブチル）−３−ブロモ− ２，６−シメトキシベンズアミド（４，９９ｇ、９．３５鴎０１）（例６４（ａ ））及び無水ジクロロメタン（７５，０ｍ／）を、磁気撹拌棒、窒素導入管、及 び圧力平衡のできる添加用漏斗を備えた、炎で乾燥した２５０ｍ／の丸底フラス コに加えた。この混合物にＨＣＩ　（９，２５−のＩＮエーテル溶液、９．２５ ！ＩＩＩｏｆ、０．９９ｅｑ）を加え、次いで三臭化ホウ素（アルドリッチケミ カルカンパニー）（９，３５ｍ（のＩＮ−ジクロロメタン溶液、９　、３５ａｎ ｏｌＳ１　、０ｅｑ）を滴下した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反 応混合物を氷水浴で冷却し、ＩＮ水酸化アンモニウム（５０＋ｎｔ’）を加えた 。固体をジクロロメタンと水を補助に用いて溶解した。各層を分離し、水層をジ クロロメタンで洗浄した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾 燥し、濾過し、濃縮して、３．６１ｇの粗生成物を粘着性の黄色の残渣として得 た。この粗製の遊離塩基を、９７：３ジクロロメタン／メタノールを溶出液とし てフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、２．０６ｇ（Ｒ＋＝ ０．１０）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メトキシベン ズアミドをオイルとして、及び１．３２ｇの異性体の混合物を得た。この混合物 を、酢酸エチルを溶出液として用いフラッシュ（［１ａｓｈ）クロマトグラフィ ーで精製し、Ｏ，１８ｇの（Ｒｒ＝０゜３４）の量の少ない方の異性体Ｎ−（４ −（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブ チル）−３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアミドを褐色の固体 として得た。各々の異性体の塩酸塩を、この遊離のアミンを酢酸エチルに溶解し 、これをＨＣＩ（１当量のＩＮエーテル溶液）で処理することによって独立に製 造した。
例６７ この主異性体の塩酸塩は、エタノール／水から再結晶し、１゜６７ｇ（３２％） のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラ ジニル）ブチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド塩 酸塩を薄いピンクの固体として得た。
ｕｐ：　１９１−１９２．５℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・山）：　δ　１．５４４．９０　（ｍ、４）、３．０５ −３．７０　（ｎ＋、１０）、３．９４（ｓ、　３）、　４．０７　（ｂｒ　ｄ 、　２．　Ｊ　＝　１２．８）、　６．６０　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　９．２） 、　７．４７　（ｍ、　１）、　７．６０　（ｎ、　１）、　７．６６　（ｄ、 　１．　Ｊ＝９．０）、　８．１．１　（ｄ、　１．　Ｊ＝７．６）。
８．１４　（ｄ、　１．　Ｊ＝７．９）、　８．９３　（ｔ、　１．　Ｊ＝６． ２）、　１０．７５　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１４゜８７　（ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・市）：δ　１０．６２．２５．９５．３８．５８．４６ ．３５．５０．４４．５５．０４゜５６．６９．１０２．３０．１０３．１４． １０４．７６、１２１．１７．１２３．９９．１２４．６０．１２６．９５゜１ ２８．１０．１３６．０７．１５２．１０．１５８゜０８．１５９．２７．１６ ２．２１．１６８．７９　。
Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣａＨ２？Ｎ５ＯｓＳＢｒ、ＨＣｌ：　ｃ、 　４９．６９；　Ｈ，５，０８；　Ｎ、　１０．０８゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４９ ，７９；　Ｈ，５，１１；　Ｎ、　９．９８゜例６８ 量の少ない方の異性体を濾過し、アブデルハルデン装置中で高真空下で乾燥した 。７６ｍｇ（２％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３− イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メト キシベンズアミド塩酸塩を白色の固体としてえた。
ｍｐ：　１８５−１８７℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄｓ）　：　δ　１．６０　（ｍ、　２）、　１．８３ 　（１１，２）、　３．１０−３．７０６＋＋。
１０）、　３．７９　（ｓ、　３）、　４．０９　（ｍ、　２）、　６．７０　 （ｄ、　１．　Ｊ＝８．８）、　７．４９　幌２）、　７．６２　（Ｌ、　１． 　Ｊニア、５）、　８．１５　（ｔ、　２．　Ｊ＝７．８）、　８．４７　（ｂ ｒ　ｔ、　１．　Ｊ＝５．２）、　１０．６５　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１０． ９９　（ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳ（ｌｄＪ　：　δ　２０．５０．　２６．１７．　３８．１ −４．　４６．４４．　５０．５５．　５５．２７゜６１．６６、　１０４．７ ０．　１１４．００．　］、１９．２０．　１２１．１９．　１２４．０４．　 １２４．６３．　１２６．９９゜１２８．１３．　］、３３．８１．　］、５２ ．１３．　１５４．３４．　１５６．８５．　１６２．２４．　１６５．１５゜ Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　’ｆｏｒ　ＣＪＪ４０ｚＳＢｒ、ＨＣＩ：　Ｃ，４９， ６９；　Ｈ，５，０８；　Ｎ、１０．０８゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４９，７３；　 Ｈ，５，０７；　Ｎ、１０．００゜ソオキサゾールー３−イル）ピペリジノ）ブ チル）フタルイミド塩酸塩 ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソオキサゾール（ １，６４ｇ、　７．　４５Ｍｏｌ）　、Ｎ　−（４−ブロモブチル）フタルイミ ド（アルドリッチケミカルカンパニー）（２，６３ｇ、９．３１ｍ＋＋ｏＬ　１ ．２５ｅｑ）、トリエチルアミン（１，５６ｍｇ、１．　１３　ｇ、１１．　２ ＩＩＩｎｏ！、１．５ｅｑ）及びアセトニトリル（３０ｍｌりを、磁気撹拌棒を 備えた１００ｍ１！丸底こフラスコに加えた。このフラスコに還流冷却器と窒素 導入管をつけ、反応混合物を１５時間還流温度で加熱した。オイルバスを除去し 、反応混合物を室温に冷却した。この反応混合物を酢酸エチルを補助に用いて分 液漏斗に移した。有機物を飽和Ｋ　２　ＣＯｓで洗浄し、二層を分離した。水層 を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。白色の固体が溶液から沈殿した。こ の懸濁液を１時間フリーザーに量き固体を濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を オレンジ−マスタード色のオイル／固体混合物（４，１９ｇ）とじて得た。この 粗生成物をシリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン：メタノール（９５：　５） を溶出液に用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、遊離の 塩基を黄色の固体として得た。この遊離の塩基をジクロロメタンに溶解し、濾過 し、濃縮して、すぐに黄色の固体になるオイル（１，９ｇ）を得た。ＨＣＩエー テル溶液（４，５−のＩＮ溶液、１．０ｅｑ）を、遊離の塩基の酢酸エチルとジ クロロメタン溶液に加えた。得られた塩酸塩をエタノールと水から再結晶し、１ ゜３９ｇ（４１％）の表題化合物を薄いベージュ色の固体として得た。
厘ｐ：　２２７−２２９℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ４４）：　δ　１．６８　（ｍ、　２）、　１．７８　（ １１，２）、　２．２７伽、　４）、　３゜１０葎、　４）、　３．４７帆１） 、　３．６２　（Ｅｌ、　４）、　７．３４　（ｄｔ、　１．　Ｊ＝２．０．８ ．９）。
７．７３　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝９．１．１．８）、　７．８８　（１１，４） 、　８．２０　（１，１）、　１０．５５（ｂｒ　ｓ、　１）。
ＩＪＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）　：　δ　２０．９７．２５．７１．２７．１ ６．３１．５２．３７．２１．５１．６０゜５５．７８．９７．６７、９８．０ ３．１１２．９０．１１３．２４．１１７．００．１２３．３６．１２４．１５ ．１２４．３０．１３１．９９．１３４．７１．１６０．４３．１６２．４０． １６３．４５．１６３．６４．１６５．６９．１６８、３２゜ Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＪＡＦ、ＨＣｌ：　ｃ、　６２．９５； 　Ｈ，５，５０；　Ｎ、　９．１８゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６３，０５；　Ｈ，５ ，５２；　Ｎ、　９．１４゜例７０ ２−トリフルオロアセトアミドの製造 ３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル−１゜２−ベンズイソチ アゾール（例１３　（ｂ））（６，０ｇ、２０　、　７　ｍｏｌ）及び無水ジク ロロメタン（５０，Ｏｎ／）を、磁気撹拌棒、温度計、添加用漏斗、及び窒素導 入管を備えた、炎で乾燥した三日の２５０ｍｅ丸底フラスコに加えた。この溶液 を氷水浴で冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（４，４０ｍＺ、６．５３ｇ、３１ 　、　１　ｍｏｌ、１．５ｅｑ）のジクロロメタン（２０，０ｍ／）溶液を０． ５時間かけて滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、飽和のに２ＣＯ３（５０ｍ ｇ）を冷却された反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を分液漏斗をこ移し 、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇ　Ｓ。
４で乾燥し、濾過し、濃縮して６．８７ｇ　（８６％）の表題化合物をオレンジ 色のオイルとして得た。この粗生成物を更に精製することなく使用した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　δ　１．７１　（ｂｒ　ｓ、　４）、　２．５ １　（ｂｒ　ｔ、　２．　Ｊ＝６．２）、　２．７１　（ｔ、　４．　Ｊ＝４． ８）、　３．４１伽、　２）、　３．５９　（Ｌ、　４．　Ｊ＝４．９）、　７ ．３６　（Ｌ、　１゜Ｊ＝７．９）、　７．４９　（ｔ、　１．　Ｊ＝７．９） 、　７．８３　（ｄ、　１．　Ｊ＝８．０）、　７．９０　（ｄ、　１゜Ｊ＝７ ．９）。
（ｂ）及二工しニエ（二ＬＬ」駈ヱシク：＜ｖ＋ｙ）上ヱ二３−イル）−１−ピ ペラジニル）ブチル−Ｎ−メチル二重−２．２二」」ニリ臼口どひ１ヒ乙二重旦 聚溝８０％オイル分散物としての水素化ナトリウム（０，５８７ｇ、１９　、　 ６　ｓｍｏｌ）を、ラバーセプタム、磁気撹拌棒、添加用漏斗、窒素導入管を備 えた、炎で乾燥した三日の２５０ｒｎｌ丸底フラスコに加えた。この水素化ナト リウムをヘキサンで３回洗浄し、無水テトラヒドロフラン（３０，０＋ｎ／）を 加えた。この懸濁液を氷水浴で冷却し、Ｎ−（４−（４−（１゜２−ベンズイソ チアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２，２，２−トリフル オロアセトアミド（６，８７ｇ、１７　、　８　ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフ ラン（３０，０−）３５分かけてゆっくり加えた。水冷塔を除去し、ヨウ化メチ ル（１，１ｍｇ、２．５３ｇ、１７　、　８　ｎｕｎｏｌ）の無水テトラヒドロ フラン（２０＋ｎＯ溶液を滴下した。この黄−橙色の溶液を室温まで温め、４日 間撹拌した。過剰のＮａＨを水（１５ｍＺ）で分解し、テトラヒドロフランを減 圧下に除去した。残渣を水とジクロロメタンの間に分配した。二層を分離し、水 層を更に２回ジクロロメタンで洗浄した。有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で 乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物をオレンジ色のオイルとして得た。この粗製 の遊離塩基を酢酸エチルを溶出液として用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマ トグラフィーで精製し、４．５５ｇ　（６４％）の表題化合物を白色の固体とし て得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　１．５９　（ｎ＋、　２）、　１．７１　（ ！ｌ、　２）、　２．４７　（ｔ、　２．　Ｉ＝７゜０）、　２．６８　（ａ＋ 、　４）、　３．０４　ａｎｄ　３．１４　（２ｓｉｎｇｌｅｔｓ、　３．　Ｎ ＣＨ３ｔａｕｔｏａ＋ｅｒｓ）。
３．４５幌２）、　３．５８　（ｍ、　４）、　７．３６　（ｔ、　１．　Ｊ＝ ７．２）、　７．４８　（ｔ、　１．　Ｊ＝７．５）、　７．８２　（ｄ、　１ ．　Ｊ＝７．７）、　７．９１　（ｄ、　１．　Ｊ＝８．０）。
（ｃ）　３−　（４−（４−（メチルアミノ）ブチル）−１−ピペラジニル）− １，２−ベンズイソチアゾールの製造Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチ アゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−Ｎ−メチル−２，２゜２ −トリフルオロアセトアミド（２，０ｇ、５．０鵬０１）、メタノール（５０ｍ ／）及び２０．０ｍｌ！のＫｚＣＯｓ（７％水溶液）を磁気撹拌棒を備えた２　 ５０　ｍ（！丸底フラスコに加えた。
この混合物を室温で６時間撹拌した。メタノールを減圧下に除去し、有機物を水 層からジクロロメタンで抽出した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し 、濃縮して粗生成物を黄色のオイルとして得た。このものを更に精製することな く使用した。
（ｄ）２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ ル）−１−ピペラジニル）ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩の製造３− （４−（４−（メチルアミノ）ブチル−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイ ソチアゾール（１，４ｇ、４．６ＩＩＩｌｏＩ）、イサト酸無水物（アルドリッ チケミカルカンパニー）（０，７５０ｇ、４　、　６＋＋＋ｎ＋ｏＬ　ｌ　、　 ０ｅｑ）　、及びエタノール（２５，Ｏｎ＋ｊりを、磁気撹拌棒及び窒素導入管 を備えた１００ｒｎｅ丸底フラスコに加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に盟き 、室温で２０時間撹拌し、６時間撹拌することなく数量した。反応混合物を減圧 下に濃縮し、粗生成物を茶−橙色の液リエチルアミンを溶出液として用いフラッ シュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．０６ｇの遊離の塩基を得 た。
この遊離の塩基（１、０６ｇ、　２．　５０１１１１０１）の酢酸エチル溶液に ２．５−の１．０ＮＨＣＩエーテル溶液（１，０ｅｑ）を加えた。溶媒を減圧下 に除去し固体をエタノール及びエーテルから再結晶し、０．６２５ｇ　（３０％ ）の表題化合物を褐色の固体として得た。
ｆｆ１ｐ：　１８８−１８９℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）：　δ　１．６１　（ｂｒ　ｓ、　４）、　２． ９３　（ｓ、　３）、　２．９５−３．７２（ｐ、　１０）、　４．０７　（ｂ ｒ　ｄ、　２．　Ｊ＝１２．０）、　５．１３　（ｂｒ　ｓ、　２）、　６．５ ８　（ｔｄ、　１゜Ｊ＝７．４．１．１）、　６．７３　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝ ｏ、ｓ、　８．１）、　７．０２　（ａｄ、　１．　Ｊ＝１．４．７゜７）、　 ７．０９　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ＝１．７．７．３．８．０）、　７．４８　（ ｄｄｄ、　１．　Ｊ＝１．０．７．１゜７．９）、　７．６０　（ａｄｄ、　１ ．　Ｊ＝１．ｏ、　６．９．　ｓ、ｏ）、　８．１３　（ｔ、　２．　Ｊ＝８． ２）、　ｌｏ。
８５　（ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　２０．３６．２４．２０．４６．３４． ５０．４０．５５．１３．１１５．５０゜１２０．２６．１２１．１６．１２３ ．９７．１２４．５８．１２６．９２．１２７．３６．１２８．０９．１２９． ６９゜１４５．３５．１５２．０６．１６２．１８．１６９．８６゜＾ｎａ１． 　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃａ５ＨｎＮｓＯ５，ＨＣＩ：　Ｃ，６０，０５；　Ｈ ，６，５７；　Ｎ、　１５．２２゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，９８；　Ｈ，６， ６０；　Ｎ、　１５．１３゜この化合物を、サリチルヒドロキザミン酸（４７， ２ｇ、０．３０８＋＊ｏｌ）　（アルドリッチケミカルカンパニー）、ｌ。
１′−カルボニルジイミダゾール（１００，ｏｇ、０．６１７ｍｏｌ、２．　０ ｅｑ）　（アルドリッチケミカルカンパニー）、及び無水テトラヒドロフラン（ １７５０ｍｌりを用いて、Ｒ，Ｆｒ１ａｒｙ　ａｎｄ　Ｂ、Ｒ，５ｕｎｄａｙ　 （Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃ　ｃｌｉｃ、　Ｃｈｅｗ、１９７９．　１６１２７７） の方法に従って製造した。後処理すると、粗生成物がベージュ色の固体として沈 殿した。このものを酢酸エチルから再結晶し、１５．７ｇの表題化合物を灰色が かった白色の固体として得た。２回目の回収によって更に９．４ｇを得、全体で ２５゜１ｇ（６０％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　δ　７．３４　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ＝１．６ ．６．３．８．０）、　７．６１　（ｍ。
２）、　７．７８　（ｄ、　１．　Ｊ＝７．７）、　１２．３９　（ｂｒ　ｓ、 　１）。
（ｂ）３−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾールの製造３−ヒドロキシ−１ ，２−ベンズイソオキサゾール（２４゜８ｇ、０．１８４ｍｏｌ）及び乾燥トリ エチルアミン（２５゜６ｍ／、１８．６ｇ、０．１８４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を 、磁気撹拌棒を備えた、炎で乾燥した３００ｍ／の丸底フラスコに加えた。
このフラスコに添加用の漏斗及び窒素導入管を取り付け、溶液を氷水浴で冷却し た。オキシ塩化リン（３７，８／、６２゜１ｇ、０．４０５鳳ｏ１．２．２ｅｑ ）を反応混合物に滴下した。
氷水浴を除去し、フラスコに還流冷却器を取り付けた。反応混合物をオイルバス を用い一夜１５０℃で加熱した。オイルバスを除去し、暗茶−橙色の液体を室温 まで冷却した。反応混合物を氷と水（５００１１！りの溶液にゆっくりあけた。
室温まで温めた後、反応混合物をジクロロメタン（２５０ｍ！りを補助に用いて 分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２５０ｍ／）で抽 出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して２８．３ｇ　 （１００％）の粗生成物を暗橙色の液体として得た。この粗生成物を更に精製す ることなく使用した。
’ＨＮＭＲ（ＤＩＪＳＯ−ｄＪ：　δ　７．５６　（ｔｍ、　１．　Ｊ＝７．２ ）、　７．８５　（Ｉｌｌ、　３）。
３−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール（２８，３ｇ、　０．　８１　Ａ ｎａｌ）　、ピペラジン（９５，１ｇ、１．１Ｏｎ＋０１．６、Ｏｅｑ）及びト ルエン（１０，Ｏｎ！りを、５００ｄの丸底フラスコに加えた。このフラスコに 、還流冷却器と地租導入管を取り付け、混合物をオイルバスを用いて１５５℃で １８時間加熱した。熱いままの暗橙色の反応混合物を氷水（６００ｎ＆）にあけ た。有機物を、不均一な水性混合物から、ジクロロメタンで抽出した。有機層を Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜で乾燥し、濾過し、濃縮して２２．８ｇの生成物を暗橙色の液 体として得た。この粗生成物に酢酸エチル（６，Ｏｍｅ）を加え、この溶液を冷 蔵庫に置いた。形成された暗橙色の固体を濾過し、スパチュラで砕き酢酸エチル 及びエーテルで洗浄し、空気中で乾燥し、１０．１ｇの生成物をからし色の固体 として得た。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　２．９１　（１１，４）、　３．４２　 （ｐ、　４）、　７．３１　（ｍ、　１）、　７゜５９　（ｄ、２．　Ｊ＝３． ５）、７．９９　（ｄ、１．　Ｊ＝８．０）。
（ｄ）Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズオキサゾール−３−イル）−１−ピペ ラジニル）ブチル）フタルイミド塩酸塩の製造 １−　（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペラジン（４，０ｇＳ ｌ　９．　７＋＋＋ｍｏｌ）　、　Ｎ　（４−ブロモブチル）フタルイミド（ア ルドリッチケミカルカンパニー）　（６゜６６　ｇ、　２３．　６ｍｏｌ、１． 　２ｅｑ）　、トリエチルアミン（４゜１２ｍ＋！、２．９９ｇ、２９　、６　 ａｕｎｏｌ、１．５ｅｑ）、及びアセトニトリル（３０ｍ＋’）を、磁気撹拌棒 を備えた丸底フラスコに加えた。このフラスコに還流冷却器と窒素導入管を取り 付けた。反応混合物を３時間還流温度で加熱した。オイルバスを除去し、暗茶色 の溶液を室温まで冷却した。反応混合物を分液漏斗に移し、飽和Ｋ　２　Ｃ０３ と酢酸エチル（２００ｍｌりの間に分配した。二層を分離し、水層を酢酸エチル （１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、固体が溶液から沈殿した。
固体をメタノール及びジクロロメタンを補助に用いて溶解した。有機層をＭ　ｇ 　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製の遊離塩基を得た。遊離の塩基を酢 酸エチルを溶出液に用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製 し、純粋な化合物を粘稠な黄色のオイルとして得た。この遊離の塩基（５゜８９ ｇ、１４　、　６　ｍｏｌ）を酢酸エチル及びジクロロメタンに溶解し、１４． ６ｒｄ、のｌＮＨＣｌエーテル溶液（１，０ｅｑ）を加えた。溶媒を真空下に除 去し、得られた塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、０．７１ｇ　（８，２％ ）の表題化合物を灰色がかった固体として得た。
ｍｐ：　２５７−２５９℃（ｄｅｃ）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　δ　１．７１　（１１，４）、　３．２１　 （！ｌ、　４）、　３．５５　（！１．６）、　４゜１４　（ｂｒ　ｄ、　２． 　Ｊ４３．２）、　７．３８　（！ｌ、　１）、　７．６５　（ｄ、　２．　Ｊ ＝３．７）、　７．９０（１，４）、　８．０６　（ｂｒ　ｄ、　１．　Ｊ＝８ ．０）、　１０．６２　（ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ）：　δ　２１．５０．２６．２４．３７．８４．４ ５．６１．５０．９１．５６．００゜１１１．１７．１１６．０５．１２３．６ ４．１２３．９４．１２４．０１．１３１．３０．１３２．６２．１３５．３６ ゜１６１．０１．１６４．２７．１６８．９５゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏ ｒ　ＣｏＨｓ４Ｎ＜０３．Ｈｃｌ　ｃ、　６２．６５；　Ｈ，５，７１；　Ｎ、 　１２．７１゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６２，５１；　Ｈ，５，６８；　Ｎ、　１２ ．６５゜−１２−ベンズイソオキサゾールの製造この化合物を、Ｎ−（４−（４ −（１，２−ベンズオキサゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）フ タルイミド（例７１　（ｄ）　）　（４，０４ｇ、　９．９９ｗｏｌ）　、ヒド ラジン永和物（０，８７ｇの５５％溶液、１４．９９鴎ｏ１．１．５ｅｑ）、及 びメタノール（３０ｍ／）を用いて例１３　（ｂ）で説明した方法に従って製造 した。反応混合物を２．５時間還流温度で加熱した。冷却して、副生成物（フタ ルヒドラジド）を沈殿させた。追加分のヒドラジン（０，８７ｇ、１゜５　ｅｑ ）を加え、反応混合物を更に１時間還流温度で加熱した。
後処理し、２．１ｇ　（７７％）の粗生成物をオイルとして得た。このオイルは 放置すると固化した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　１．５５　（ｍ、　４）、　１．７２　（＋ ＋＋、　２）、　２．４４　（ｔ、　２．　Ｊ＝７゜１）、　２．６５　（ｔ、 　４．　Ｊ　＝　４．９）、　２．７５　（ｔ、　２．　Ｊ＝６．５）、　３． ６０　（ｔ、　４．　Ｊ＝５．０）、　７．２２　（ｎ、　１）、　７．４６　 （ｍ、　２）、　７．７０　（ｄ、　１．　Ｊ＝８．０）。
この生成物を更に精製することなく使用した。
（ｂ）ムニＬ土ｌ二凡二」１二」工ニュ上工にご乞ス乙ノイソオキサゾールー３ −イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド塩酸塩 この化合物を、３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１， ２−ベンズイソオキサゾール（１，０ｇ、３．６５朋Ｏ１）、イサト酸無水物（ ０，６５６ｇ、４．０２順ｏＩ、１．１ｅｑ）、及びエタノール（１０ｍ／）を 用いて、例３６で説明した方法に従って製造した。２４時間後、溶媒を減圧下に 除去し、粗生成物を、１９：１酢酸エチル／メタノールを溶出液に用いフラッシ ュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．３７ｇの遊離の塩基を粘 稠な黄色のオイルとして得た。塩酸塩を調製し、エタノール／水から再結晶し、 真空オーブンで乾燥し、１．０８ｇ　（６０％）の表題化合物を褐色の固体とし て得た。
ｕｐ：　２４９−２５２℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．５８　（ｍ、　２）、　１．７９　 （１１，２）、　３．２９　（１ｍ、　６）、　３゜５６　ｈ、　４）、　４． １４　（ｐ、　２）、　６．４５　（ｂｒ　ｓ、　２）、　６゜５３　（ｔ、　 １．　Ｊ＝７．６）。
６．７１　（ｄ、　１．　Ｊ＝８．０）、　７．１５　（ｔ、　１．　Ｊ＝７． ７）、　７．３７６ｍ、、１）、　７．５２　（ｄ。
１、　Ｊ＝７．２）、　７．６５　（ｄ、　２．　Ｊ＝３．７）、　８．０６　 （ｄ、　１．　Ｊ＝８．２）、　８．３０　（ｂｒ　ｔ。
１、Ｊ：５．４）、１０．７９　（ｂｒ　ｓ、１）。
ｕＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　δ２０．７０．　２６，３４．　３８．０７． 　４４．７５．　４９．９７．　５５．２３゜１１．０．２６．　１１４．５８ ．　１．１４．８２．　１１５．１３．　１１６．３５．　１２２．７３．　１ ２３．０２．　１２８．１O゜ １３０．３８．　１３１．６１．　１４９．５７．　１６０．１１．　１６３． ３５．　１６８．９５゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　（ｏｒ　ＣＪＪｓＯｚ、ｔ（Ｃ １：　ｃ、６１．４６；　Ｈ，６，５６；　Ｎ、１６．２９゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ ，６１，５７；　Ｈ，６，５４；　Ｎ、１６．３４゜ズイソチアゾールー３−イ ル）−１−ピペラジニル）ブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）カルバメー ト塩酸塩の製造 ２−（アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル） −１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（例３６）（１，５ｇ、３．６６Ｉ ＩＩＩＯ１）、トリエチルアミン（０，６３８ｍ１！、０．４６３ｇ、４　、　 ５８　！１＋１１０１．１．２５ｅｑ）及び無水クロロホルム（１０ｒｎｅ）を 、炎で乾燥した５０ｄの丸底フラスコに加えた。反応混合物をＮ２下に置き、氷 水浴で冷却し、クロロ蟻酸エチル（０，３８５ｎ／！、０．４３７ｇ、４　、　 ０３　ｗｏｌ、１．　１ｅｑ）　（アルドリッチケミカルカンパニー）の無水ク ロロホルム溶液を滴下した。クロロ蟻酸エチルの添加が完了した後、氷水浴を除 去し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。追加分のトリエチルアミン（０゜ ５１ｍ１．０．３７ｇ、３．６６關ｏ１．１．０ｅｑ）及びクロロ蟻酸エチル（ ０，３５ｍ１．０．４ｇ、３　、　６６　Ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を反応混合物に 加えた。この溶液を室温で４日間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、ジク ロロメタンを加え、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ＝で洗浄した。各層を分離し、水 層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し 、濃縮して１．７４ｇの生成物をオレンジ色のオイルとして得た。遊離の塩基を 、アセトン：ヘキサン（２：　１）１０．１％トリエチルアミン、次いで酢酸エ チル１０．１％トリエチルアミンを溶出液として用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ ）クロマトグラフィーで精製し、０．４９ｇの遊離の塩基をオイルとして得た。
ＨＣＩ　（０，９６＋ｎ／のＩＮエーテル溶液１．０ｅｑ）を遊離の塩基（０， ４６ｇ、０．９６ＩＩ１１ｏｆ）のジクロロメタン及び酢酸エチル溶液に加えた 。塩酸塩を濾過し、真空オーブンで乾燥し、０．３８５ｇ　（２０％）の表題化 合物を白色の固体として得た。
ｎａｐ：　１９５・１．９５．５℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄＪ　：　δ　１．２４　（ｔ、　３．　Ｊ　＝　７． ２）、　１．６２　（ｍ、　２）、　１．８３６ｅｌ、　２）、　３．２６　（ ｎ、　６）、　３．４７　（ｍ、　２）、　３．６１　（ｎ＋、　２）、　４． ０７　（ｍ、　２）。
４．１４　（ｑ、　２．　Ｊ　＝　７．２）、　７．１０　（Ｌｍ、　１．　Ｊ 　＝　７．７）、　７．４９　（ｍ、　２）、　７゜６０　（ｄｄｄ、　１．　 Ｊ　＝　１．１．７．０．８．１）、　７．７９　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１ ．５．７．９）。
８．１２　（ｔ＋＋＋、　２．　Ｊ　＝　８．４）、　８．２０　（ｄｄ、　１ ．　Ｊ　＝　０．９．８．３）、　８．８９　（ｂｒｔ、　１．　Ｊ　＝　５． ５）、　１０．８５　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１０．９７　（ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　δ　１４．４１．２０．６８．２６．０１． ３８．４７．４６．４４．５０．５３゜５５．１６．６０．６１．１１８．６２ ．１１９．５９．１２１．２５．１２１．７０．１２４．０４．１２４．６７、 １２７．００．１２８．１８．１２８．２４．１３２．１８．１３９．３０．１ ５２．１６．１５２．９１．１６２．２４゜１６８、３６゜ Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ムＨ）ｌＮＩ０３ｓ、ＨｃＩ：　Ｃ，５７，９ ６；　Ｈ，６，２３；　Ｎ、１３．５２゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５８，０７；Ｈ， ６，２８；　Ｎ、１３．４７゜３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３− ブロモ−２，６−シヒドロキシベンズアミド塩酸塩塩化チオニル（１，４６ｍ／ 、２．４ｇ、２０ＩＩｆｆ０１．３．８ｅｑ）　、無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム アミド（０，０５＋＋！り、無水トルエン（１５ｍｅ）及び３−ブロモ−２，６ −ジヒドロキシ安息香酸（１，２ｇ、５．　１５ｍｏｌ）　（ジヒドロキシ安息 香酸（アルドリッチケミカルカンパニー）を、Ｆ、　Ｐ、　Ｄｏｙｌｅｅｔ、　 ａｌ、（Ｊ、　Ｃｈｅｔｘ、　Ｓａｃ、　１９６３．４９７−５０６）の方法に 従って、臭素化することによって得られる。）を、炎で乾燥した１０〇−の丸底 フラスコに加えた。この溶液を窒素下に置き、６０〜８５℃で１時間加熱した。
溶媒を減圧下に除去し、無水ジクロロメタン（１５ｍ／）及びトリエチルアミン （１，０８ｍ１．０、　７８２　ｇ、　７．　７３ｍｏｌ）を固体の残渣に加え た。この懸濁液に、３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）− １，２−ベンズイソチアゾール（１，５ｇ、５．　１５ｍｍｏｌ）　（例１３（ ｂ））の無水ジクロロメタン（１５ｍ／）溶液を加えた。反応混合物を室温で１ ８時間撹拌した。この反応混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタンを加え、溶 液を飽和ＮａＨＣＯｓで洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽 出した。有機抽出物を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して２ ．４９ｇの粗生成物を褐色−ベージュ色の固体として得た。遊離の塩基を、ジク ロロメタン：メタノール（９３：　７）を溶出液として、フラッシュ（ｆ　１ａ ｓｈ）クロマトグラフィー（２×）で精製し、０．７０３ｇの遊離塩基を黄色の 固体として得た。この遊離塩基（０゜７０３　ｇ、１　、　３９ｗｏｌ）をジク ロロメタン及び酢酸エチルに溶解し、ｌＮＨＣｌエーテル溶液（１，３９ｍｇ、 １．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩を濾過し、エーテルで洗浄し、真空オーブンで乾 燥し、０．４５４ｇ　（１６％）の表題化合物を灰色がかかった白色の固体とし て得た。
ｕｐ：　２２８−２３０℃　（ｄｅｃ）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．６２　（ｎ＋、　２）、　１．７７ 　（ｍ、　２）、　３．００・３．７０　（０１゜１０）、　４．０５　（ｎ＋ 、　２）、　６．４９　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．８）、　７．４８　（ｔ＋ ＋＋、　１．　Ｊ　＝　７゜２）、７．４８　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．８）、 ７．６０　（ｔ、ｉ、Ｊ　＝　７．６）、８．１３　（ｔ、２゜Ｊ　＝　８．８ ）、　９．０９　（ｂｒ、　ｓ、　１）、　１０．５０　（ｂｒ　ｓ、　１）、 　１１．８５　（ｂｒ　ｓ、　１）。
１４．８１　（ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ市　δ　２０．７１．２６．０５．３８．３２．４６ ．４７．５０．５８．５５．１６゜９９．６８．１０３．６１．１０７．５７． １２１．２５．１２４．０５．１２４．６８．１２７．００．−１２８．１８゜ １３５．９９．１５２．１５．１５７．０５．１５９．２５．１６２．２６．１ ６９．５７゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｎＢｒＮ＊（ｈｓ、ＨｃＩ ：　ｃ、　４８．７６；　Ｈ，４，＆４；　Ｎ、　１０．３４゜Ｆｏｕｎｄ：　 Ｃ，４８，６７；　Ｈ，４，８６；　Ｎ、　１０．２５゜２−アミノ−６−フル オロ安息香酸（３，０ｇ、１９．３ｍｏｌ）　（メイブリッジケミカルカンパニ ー）、クロロ蛾酸トリクロロメチル（１５，０ｇ、　７５．　８ｍＩＩｏｌ、３ ．　９ｅｑ）　（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍ ｐａｎｙ）及び無水１．４−ジオキサン（６０ｍ□を、磁気撹拌棒を備えた２５ 〇−丸底フラスコに加えた。この溶液を窒素下に置き、還流温度で６時間加熱し た。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して３．８ｇの粗生成物を灰色がかった白 色の固体として得た。この物質を、更に精製することなく使用した。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　δ　６．９７　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．２ ）、　７．０６　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝８．４．１０．７）、　７．７３　（ ＋＊、　１）、　１１．９０　（ｂｒ　ｓ、　１）、６−フルオロイサト酸（１ ，５ｇ、８．　２８ｗｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（４０ｍｊ）を、炎で 乾燥した３　００　ｒｎｌ！の丸底フラスコに加えた。反応混合物をＮ２下に置 き、３−（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイ ソチアゾール（例１３　（ｂ））（２，４ｇ、８゜２８　ｍｏｌ、１　、Ｏｅｑ ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌり溶液を加えた。反応混合物を室温で一 夜撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗製の遊離の塩基を、ジクロロメタン： メタノール（１９：ｌ）を溶出液に用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、 ２．７９ｇの遊離の塩基を黄色のオイルとして得た。この遊離の塩基を酢酸エチ ルに溶解し、Ｉ　ＮＨＣｌエーテル溶液（６，５３ｍ１！、１．０ｅｑ）を加え た。塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、２．ｏｇ　（５２％）の表題化合物 をベージュ色の固体として得た。
ｕｐ：　２１８−２２０℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄｇ）　二　δ　１．５７　（ｍ、２）、１．８０　（ ｍ、２）、３．１（）３．７５　（ｔａ。
１０）、　４．１０　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．１）、　５．８９　 （ｂｒ　ｓ、　２）、　６．３４　（ｄｄ、　１．。
Ｊ　＝　８．０．１０．５）、　６．５３　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．２）、 　７．０９　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　６．８゜８．０．８．２）、　７．４ ９　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．６）、　７．６２　（ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　７ ．５）、　８．１５　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　７．２）、　８．２８　（ｎ＋、 　１）、　１−０．５５　（ｂｒ　ｓ、　１）。
Ｌ３ＣＭＮＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　δ　２０．７５．２６．３８．３８．３９ ．４６．５７．５０．６６、５５．３８゜１０１．８１．１０２．２７．１０７ ．６５．１０８．０１．１］、１．６３．１１１．６８．１２１．４９．１２４ ．３２゜１２４．９３．１２７．２９．１２８．４４．、１３１．２０．１３１ ．４２．１４９．９０．１５０．０３．１５２．４６゜１５８．２１．１６２． ５８．１６３．０５．１６４．６６、Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｘ ＦＮｓＯ５，ＨＣＩ：　ｃ、　５６．９５　Ｈ，５，８６；　Ｎ、　１５．０９ ゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５７，０６；　Ｈ，５，９５；　Ｎ、　１４．９４゜例７ ６ 無水クロロホルム（５０ｎ／）、３−フルオロフタル酸無水物（１０，０ｇ、６ ０．２１１１１１０１）　（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｎ＋　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）　、及 びアジドトリメチルシラン（８，Ｏｎ！！、６０　、　２　ｍｏｌ、１．０ｅｑ ）　（アルドリッチケミカルカンパニー）を、Ｎ２下において、炎で乾燥した２ 　５０　ｍｅ丸底フラスコに置いた。反応混合物を、ガスの発生が認められるま でヒートガンで穏やかに加熱し、３．５時間還流温度で加熱した。この溶液を室 温まで冷却し、９５％エタノール（１０ｍｌ）を加えた。乳状の溶液を氷／水浴 で冷却し、得られた沈殿を濾過し、真空オーブンで乾燥し、７．７８ｇ　（７１ ％）の表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。’ＨＮＭＲにより、３ −フルオロ−及び６−フルオロ−異性体の、それぞれ６０：４０混合物であるこ とが示された。
３−フルオロイサト酸無水物：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ４ｇ、　３００　ＭＨｚ） ：δ　７．２４　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝　４．７．８．１）、　７．６８　（ ｄａｄ、　１．　Ｊ＝１．３．８．２．１０゜７）、　７．７６　（ｄｔ、　１ ．　Ｊ＝７．９．０．９）。
６−フルオロイサト酸無水物で観測される’ＨＮＭＲシグナルは例７５（ａ）で 観測されたものと同一であった。この混合物を更に精製することなく使用した。
テトラヒドロフラン（５０ｏＪ）　、３−　（４−（４−アミノブチル）−１− ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（２，５５ｇ、　８．８０ｍｏ ｌ）及び３−フルオロ−及び６−フルオロ−イサト酸無水物の６０：４０混合物 （１，５９ｇ、８．８０鵬ｏ１．１．０ｅｑ）　、１００ｒｎｔの丸底フラスコ に置いた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレータ ーで除去した。得られた粘稠なオイルを、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）及び 酢酸エチル（１００％）を溶出液に用いシリカゲルでフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ ）クロマトグラフィー（４Ｘ）で精製し、０．８８ｇの表題化合物をその遊離の 塩として得た。この生成物を酢酸エチルに溶解しＨＣｌ　（１，８９−のＩＮエ ーテル溶液、１．ｏｅｑ）を加えた。
塩酸塩をエタノールから２回再結晶して０．３６ｇ　（３−フルオロイサト酸無 水物を基準にして１５％）の表題化合物を褐色の結晶として得た。
ｕｐ：　１７５−１７６℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　２００　ＭＨｚ）　：　δ　１．５９　（ｍ、 　２）、　１．８０　（１，２）、　３．１８−３．６６　（！ｌ、　１０）、 　４．０９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．３）、　４．３０　（ｂｒ　 ｓ、　２）、　６．５６（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　５．１．８．０．　ｓ、ｏ ）、　７．１４　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．４．８．０）、　７．２０　（ ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．２．８．０）、　７．４１　（ｄ、　１．　Ｊ　＝ 　８．０）、　７．４９　（ｔｍ、　１゜Ｊ　＝　７．７）、　７．６２　（ｔ ｍ、　１．　Ｊ　＝　７．４）、　８．１４　（Ｌ、　２．　Ｊ　＝　６．９） 、　８．４８（ｂｒ　ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　５．６）、　１０．７２　（ｂｒ　 ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　７５．４３　ＭＨｚ）　：　δ　２０．６８． ２６．２６．３８．１７．４６．４１．５０゜４９、５５．１８．１１３．９９ ．１１４．０９．１１６．６３．１１６．８７．１１７．３２．１１７．３８． １２１゜２４、１２３．７２．１２３．７５．１２４．０５．１２４．６７、１ ２７．００．１２８．１７．１３７．７７、１３７゜９５、１４９．６３．１５ ２．１６．１５２．７８．１６２．２７．１６８．００．１６８．０４゜Ａｎａ ｌ、　Ｃａ１ｃｄ　（ｏｒ　Ｃｚｄ（ｓ＋ＦＮＯ３，Ｈｃｌ：　Ｃ，５６，９５ ；　Ｈ，５，８７；　Ｎ、　１５．０９゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５６，９３；　Ｈ ，５，９５；　Ｎ、　１５．０３゜息香酸の製造 ２−アミノ安息香酸（２５ｇ５０．　１８２ｍｏｌ）及びｌ、　４−ジオキサン （ｌｏｏｍ！りを、２１の丸底フラスコに加え、混合物を水浴で冷却した。この 混合物に５％Ｎ　ａ　２　ＣＯ３（１２５＋ｎｅ）を加え、次いでジーｔｅｒｔ −ブチルジカーボネート　（９９，５ｇ、０．４５６ｎｏ！、２．　５ｅｑ）　 （アルドリッチケミカルカンパニー）の１．４−ジオキサン（１２０ｒｎｅ）溶 液をゆっくり加えた。添加が終了したとき、水飲を除去し、反応混合物を室温で ６７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粘稠な橙−茶色の溶液を得た。この溶 液を水（１４０ｍ＋りで希釈し、水浴で冷却した。この溶液のｐＨを、ＩＮＨｃ ＩでｐＨ＝２に調節した。反応混合物を分液漏斗に移し、生成物を酢酸エチルで 抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃 縮して灰色がかった固体を得た。この固体をヘキサンで粉末化し、濾過し、乾燥 して３８゜１６ｇ（８８％）の表題化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　δ　１．５５　（ｓ、９）、７．０５　（Ｌｍ 、１．　ｌ　＝　７．７）、７．５８（ｔｌｌ、　１．　Ｊ　＝　７．９）、　 ８．１１　（ｔｄ、　１．　Ｊ　＝　１．６．８．０）、　８．４８　（ｄ、　 １．　Ｊ＝　８．６）、　１０．０３　（ｓ、　１）、　１０．８４　（ｂｒ　 ｓ、　１）。
（ｂ）２−　（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ−（４−ヒドロ キシブチル）ベンズアミドの製造２　（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ ン）安息香酸（３７，９４ｇ、０．　１６０ｍｏｌ）　、無水トリエチルアミン （２６，８ｍｌ、　１９．４６ｇ、　０．１９２ｍｏ＋、１．２ｅｑ）及び無水 テトラヒドロフラン（１２５＋＋！りを、磁気撹拌棒、た１ｅの三ロ丸底フラス コ中で混合した。オレンジ色の溶液を、アセトン／ドライアイス浴で一２５℃に 冷却し、クロロ蟻酸イソブチル（２０，８ｍｆ！、２１．９０ｇ、０．１６０ｍ 。
１．１．０ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー）を滴下した。温度を、ク ロロ蟻酸イソブチルの添加の間、−１５から一３０℃に保った。クロロ蟻酸イソ ブチルの添加が終了した後、得られたどろどろした懸濁液を５分間渦を巻くよう に振った。４−アミノ−１−ブタノール（１４，８ｍ５．１４゜３ｇ、０．１６ １ｎｏ！、１．　０ｅｑ）　（アルドリッチケミカルカンパニー）の無水テトラ ヒドロフラン（５０ｍｌり溶液をゆっくり加え、反応混合物を−１５及び−３０ ℃で５０分撹拌した。冷浴を除去し、溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合 物を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、有機層を飽和Ｎａ　ＨＣＯ３で洗浄し た。各層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｍｇ５ Ｏ，で乾燥し、濾過し、濃縮して、６２．１ｇの粗生成物をオレンジ色の液体と して得た。この“粗生成物を酢酸エチルを溶出液に用いフラッジ、：Ｌ　（ｆｌ ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、４１．３４ｇ（８４％）の表題化合物を 薄い黄色のオイルとして得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　１．５２　（ｓ、　９）、　１．７２　（＋ ａ、　４）、　３．４８　（ｑ、　２．　Ｊ　＝６．２）、　３．７５　（ｍ、 　２）、　６．５９　（ｂｒ　ｓ、　１）、　６．９７　（ｔｍ、　１．　Ｊ　 ＝　７．５）、乙４２　（ｍ、　２）、　８．３６　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　 ０．９．８．９）、　１０．２２　（ｂｒ　ｓ、　１）。
ンズアミドの製造 ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ＝（４−ヒドロキシブチ ル）ベンズアミド（１４，０ｇ、４５．３ｗｏｌ）及び無水ピリジン（１００ｍ ６）を、炎で乾燥した５００−の丸底フラスコに、Ｎ２下で置いた。反応混合物 を氷水浴で冷却し、メタンスルホニルクロリド（７，０ｍ／、１０、　３８　ｇ 、　９０．　６！１１１０１．２．０ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー ）を滴下した。氷水浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応 混合物を濃縮し、オレンジ色のオイルを得た。このオイルを酢酸エチルと飽和Ｎ ａＨＣＯ３を補助に用いて分液漏斗に移した。各層を分離し、水層を酢酸エチル で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し 、濃縮して１８．１９ｇの粗生成物をオレンジ色のオイルとして得た。このメシ レートを、酢酸エチル：ヘキサン（１：　１）を溶出液に用い、カラムクロマト グラフィで精製し、１１．４６ｇ　（６５％）の表題化合物を薄いオレンジ色の オイルとして得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＪ：　δ　１．５２　（ｓ、　９）、　１．８１　（（１ １，４）、　３．０３　（Ｓ、　３）、　３．４９　（ｑ、　２．１　＝　６． ３）、　４．３０　（Ｌ、　２．　Ｊ　＝　６．０）、　６．２７　（ｂｒ　ｓ 、　１）、　６゜９９　（ｔｍ、　１．　Ｊ　＝　８．２）、　７．４２　（ｄ 、　１．　Ｊ　＝　７．９）、　７．４４　（Ｉｎ、　１）、　８．３６　（ｃ ｈｍ、　１．　Ｊ　＝　８．４）、　１０．１３　（ｂｒ　ｓ、　１）。
３−クロロベンズイソチアゾール　１，１−ジオキト（１６、９３ｇ１８４ｎｎ ｏｌ）　（Ｅｕｒ、　Ｐａｔ、　Ａｐｐｌ、　０１９６０９６）　、ピペラジン （４３，５ｇ、０．５０５ｎｏ！、６．　０ｅｑ）　（アルドリッチケミカルカ ンパニー）及びトルエン（９ｍＯを５００ｒｎｅの丸底フラスコに加えた。反応 混合物をＮ２下に置き、１６０〜１７０℃で２２時間加熱した。反応混合物を室 温まで冷却した。粗生成物をクロロホルムと水に分配した。有機層を分離し、水 （３Ｘ４００ｍ／）−”Ｃ’洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮 し、７．２４ｇ　（３４％）の表題化合物を褐色の固体として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　１．７４　（ｂｒ　ｓ、　１）、　３．０８ 　（ｔ、　４．　Ｊ　＝　５．１）、　４．０３　（ｔ、　４．　Ｊ　＝　５． ０）、　７．６８　（ｎ＋、　２）、　７．８４　（ｔｄ、　１．　Ｊ　＝　１ ．２．６．９）。
７．９７　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．８．６．９）。
この物質を更に精製することなく使用した。
３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール　１．１−ジオキシ ド（３，２ｇ、１２．７朋ｏｌ）、２−（（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニ ル）アミノ）−Ｎ−（４−（（メチルスルホニル）オキシ）ブチル）ベンズアミ ド（５゜０ｇ、１２　、　９　ｍｆｌｏｌ、１．０２ｅｑ）、トリエチルアミン （２゜２ｍ１．　１．　６０　ｇ、１．　５８ｍｏｌ、１．　２５ｅｑ）及び無 水アセトニトリル（７５ｄ）を、炎で乾燥した５００−の丸底フラスコに加え、 Ｎ２下に置いた。反応混合物を２２時間還流温度で加熱した。オレンジ色の溶液 を分液漏斗に移し、酢酸エチルを加え、この溶液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で洗浄 した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｍ　ｇ 　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、６．０９ｇの黄色−ベージュ色のガラ ス状物を得た。この粗生成物を、酢酸エチル：メタノール（１９：１）でフラッ シュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、４．ｓｓｇ　（６２％）の表 題化合物を薄いベージュ色のガラス状物として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ　１．５２　（ｓ、　９）、　１．６４　（ ｍ、　４）、　２．４７　（ｂｒ　ｔ、　２゜Ｊ　＝　６．５）、　２．６３　 （ｂｒ　ｔ、　４．　Ｊ　＝　５．０）、　３．４８　（ｂｒ　ｑ、　２．　Ｊ 　＝　６．２）。
４．０３　（ｂｒ　ｔ、　４．　Ｊ　＝　４．９）、　６．５０　（ｂｒ　ｓ、 　１）、　６．９８　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７゜６）、　７．４１　（ｄ、　 １．　Ｊ　＝　７．７）、　７．４３　（ｍ、　１）、　７．６９　（！ｌ、　 ２）、　７．８１　（ｄ。
１、　Ｊ　＝　７．７）、　７．９６　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．２）、　８ ．３６　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．６）、　１０゜１４　（ｂｒ　ｓ、　１） 。
トリフルオロ酢酸（４０ｍ／）（アルドリッチケミカルカンパニー）、クロロホ ルム（１００ｍＯ１無水アニソール（８−）（アルドリッチケミカルカンパニー ）及びＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ ペラジニル）ブチル）　−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベ ンズアミド）Ｓ、Ｓ−ジオキシド（４゜５８ｇ、７　、　９８　ｏｕｍｏｌ）を ５００　ｍｌの丸底フラスコ中で混合し、室Ｚ量で０．５時間撹拌した。反応混 合物を濃縮し、得られたオレンジ色の液体をジクロロメタンに溶解し、飽和Ｎａ ＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。
有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物をオレ ンジ色の液体として得た。
この物質を、酢酸エチルニメタノール（９７：３）、次いで酢酸エチル：メタノ ール（９６：　４）を用いカラムクロマトグラフィーで精製し、３．０６ｇの遊 離の塩基を得た。この遊離の塩基（１，９５ｇ、４．４２順ｏｆ）をジクロロメ タンに溶解し、ＩＮのＨＣＩエーテル溶液（４，６４ｍ／、１．０５　ｅｑ）を 加えた。塩酸塩をエタノール／水から２回再結晶し、０．８３ｇ　（３４％）の 表題化合物を薄いベージュ色の固体を得た。
Ｉｌｐ：　２５９−２６１℃（Ｄｅｃ）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．５８　（ｎ＋、　２）、　１．７８ 　（ｎ＋、　２）、　３．００・３．８０　（ｎ。
８）、　３．９５　（ｂｒ　ｓ、　２）、　４．６８　（ｂｒ　ｓ、　２）、　 ６．５４　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．４）、　６゜７１　（ｄ、　１．　Ｊ　 ＝　８．１）、　７．１５　（ｔｍ、　１．　Ｊ　＝　７．６）、　７．５１　 （ｄｍ、　１．　Ｊ　＝７．４）、　７．８７　（ｍ、　２）、　８．０９　（ ｍ、　１）、　８．３０　、（ｍ、　２）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳ（）ｄａ）　：　δ　２０．８７．２６．４８．３８．２２ ．４４．６４．５０．０７．５５．３１゜１１４．９４．　１１５．１９．　１ １６．６６、　１２２．３４．　１２７．１４．　１２７．３０．　１２８．３ ９．　１３１．８８゜１３３．５５．１３３．７７、１４４．１６．１４９．７ ５．１６０．５６．１６９．２５゜ＩＲ，（ＫＢｒ）：　１２９７．１１６５　 ｃｒｍ−’。
Ｉｏｎ　５ｐｒａｙ　ＭＳ　ｍｌＺ　、Ｎ対強度）　：　４４２　（ＭＨ”　、 　１００）。
Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｚａＪｓＯｘＳ、ＨＣｌ：　ｃ、　５５． ３３；　Ｈ，５，９１；　Ｎ、　１４，６７゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５５，０８； 　Ｈ，６、ｏｏ；　Ｎ、１４．５８゜例７８ （ａ）上工土二２旦上三ユ１旦ユ盈ユ上ユご＞Ｊ孟Ｉ２ヱユＩ工」二重Ｚオ詠」 λ１章 イサト酸無水物（３，０ｇ、１８　、３９ｍｏｌ）　＜フルドリッチケミカルカ ンパニー）、三硫化リン（１８，０ｇ、４０゜４９　！１１１０１．２．２ｅｑ ）（アルドリッチケミカルカンパニー）及びキシレン（ｌｏｏ−）を、炎で乾燥 した５００ｍ１！丸底フラスコ中で混合し、Ｎ２下に債いた。反応混合物を１９ 時間還流温度で加熱し、室温まで冷却し、濾過した。濾過された固体を、テトラ ヒドロフランで洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し粗生成物を赤茶色の固体として得 た。この物質を、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を溶出液に用いフラッシュ（ ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、２．４４ｇ　（６３％）の所望の生 成物を紫色の固体として得た。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ（ｌｄＪ　：　δ　７．４３　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７． ４）、　７．５６　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８゜２）、７．９０　（ｔ、１．　 Ｊ　＝　７．７）、８．３３　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．２）　。
（ｂ）２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１２−ベンズイソチアゾール−３−イル ）−１−ピペラジニル）ブチル）チオベンズアミド塩酸塩の製造 無水テトラヒドロフラン（４０ｍ□及び１．４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベン ゾチアジン−２，４−ジチオン（２゜９ｇ１１３．７間ｏｆ）を１１の丸底フラ スコ中で混合し、Ｎ２下に看いた。３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピ ペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（４，２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、 １．０５ｅｑ）（例１３（ｂ））無水テトラヒドロフラン（３５ｎ＋／）溶液を ゆっくり加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。追加分の３−（４− （４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（ １，０ｇ、３．４５ｕ＋ｏｌ、０．２５ｅｑ）（例ｔ３（ｂ））無水テトラヒド ロフラン（１０ｍｅ）溶液を加え、反応混合物を０．２５時間撹拌した。この懸 濁液を濾過し、濾液を濃縮し、７．６ｇの赤橙色の油状残渣を得た。この残渣を 、先の実験から得られた追加の０．６５ｇの粗生成物と合わせた。
この合わせた生成物をジクロロメタン：メタノール（９７：３）を溶出液に用い フラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィー（２×）によって部分的に精製 した。Ｈａｒｒｉｓｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ｃｈｒｏｍａｔｏｒｏｎで、濃度 勾配をかけた溶出液ニジクロロメタン（１００％）、ジクロロメタン：メタノー ル（９９：ｌ）、及びジクロロメタン：メタノール（９７：　３）を用い更に精 製し、０．７１８の遊離塩基を黄色のオイルとして得た。遊離の塩基（０，７１ ８ｇ、１　、　６９Ｘｌ！１ｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、ｌＮＨＣｌエーテル 溶液（１，６９ｍ／、１．０ｅｑ）を加えた。
固体を濾過し、酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、エタノールから再結晶し、０ ．２２９ｇ　（２，７％）の表題化合物を黄色の固体として得た。
ｕｐ：　１９８−２０１℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　８１．７８　（Ｅｌ、　４）、　３．０５−３ ．８０軸、　１０）、　４．１０　（ｂｒ　ｄ。
２、Ｊ　＝　１２．７）、５．７４　（ｂｒ　ｓ、２）、６．５９　（Ｌ、１． 　Ｊ　＝　７．５）、６．７４（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　７．０８　 （ｎ＋、　２）、　７．５０　（ｔ、、１．　Ｊ　＝　７．７）、　７．６３　 （ｔ。
１、　Ｊ　−７，６）、　８．１５　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　７．２）、　１０ ．３０　（＋＋＋、　１）、　１０．８３　（ｍ。
■）。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　：　δ２１．７４．　２５．３５．　４５． ３７．　４７．３２．　５１．４３．　５６．１０．　１１８．５６．、　１１ ８．７８．　１２２．１８．　１２４．９８．　１２５．５９．　１２７．９３ ．　１２８．４９．　１２９．１１゜１２９．３７．　１３０．９８．　１４３ ．３７．　１５３．０８．　１６３．２０．　１９７．１７゜ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ 　（相対強度）：　４２６　（ＭＨ＋、　１００）。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＪｓＳｚ、ＨＣｌ：　Ｃ，５７，１９；　 Ｈ，６，１１；　Ｎ、１５．１６゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５６，９５；　Ｈ，６， １７；　Ｎ、１４．９８゜例７９ （ａ）　Ｎ　−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）−２＝（（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニル）ア ミノ）ベンズアミド　Ｓ−オキシドの製造 ３−　（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール　１−オキシド（ １，４８ｇ、６　、２９＋ｕ＋ｏｌ）　（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｎ＋、、　１ ，９９１．３４．３３４６）、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ ）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）オキシ）ブチル）ベンズアミド（２，５２ ｇ、６．　５２ｎ＋ｎ＋ｏｌ、１．　０４６Ｑ）　（例７７　（ｃ））、トリエ チルアミン（１，０５ｍ１！、０゜７６２ｇ、７　、　５３１１１１１０１．１ ．２ｅｑ）及びアセトニトリル（５０ｍ！りを２５０　ｒｎｅの丸底フラスコに 加え、Ｎ２下に置いた。
反応混合物を２４時間還流温度で加熱した。オレンジ色の懸濁液を分液漏斗に移 し、酢酸エチルを加え、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。各層を分離し 、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、 有機層を分離し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、濃縮して３゜０８ｇの橙−黄色 の残渣を得た。この粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９７：３）、次 いでジクロロメタン：メタノール（９５：　５）を溶出液に用いてフラッシュ（ ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、１．９ｇ　（５７％）の表題化合物 をベージュ色のガラス状物として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　δ　１．５１　（ｓ、９）、１．６９　（ｍ、４ ）、２．４６　（ｔ、２．　Ｊ　−６，８）、　２．６１　（ｔ、　４．　Ｊ　 ＝　５．０）、　３．４７　（ｑ、　２．　Ｊ　＝　６．２）、　４．００　（ ｍ。
４）、　６．５６　（ｂｒ　ｓ、１）、　６．９７　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝ 　１．１．７．３．７．８）、　７．４１（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．６）、　 ７．４２　（ｍ、　１）、　７．６０　（ｍ、　２）、　７．８３　（ｄＩｎ、 　１．　Ｊ　−６，３）、　７．９９　（ｄｍ、　１．　Ｊ　＝　６．１）、　 ８．３６　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　１０．１１　（ｂｒｓ、　１） 。
Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンズアミ ド　Ｓ−オキシド（１、９ｇ、　３．　６ｎｕ＋＋ｏｌ）　、無水アニソール（ ５，０ｍ／）（アルドリッチケミカルカンパニー）、ジクロロメタン（６８ｍ６ ）及びトリフルオロ酢酸（１７，ｏｍｆ’）を３００　ｍｌ！丸底フラスコに加 えた。このフラスコに磁気撹拌棒及び窒素導入管を取り付け、溶液を室温で０． ５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をジクロロメタンに溶解した。
飽和Ｎａ　ＨＣＯｚを加え、混合物を分液漏斗に移した。各層を分離し、水層を ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、 濾過し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン：メタノール（９７：３）及びジ クロロメタン：メタノール（９５：　５）を溶出液に用い部分的に精製し、２６ ４１ｇの橙−茶色のオイルを得た。この生成物を、ジクロロメタン：メタノール （９８〜９５％ジクロロメタン対２〜５％メタノール）の濃度勾配をかけた溶出 液で更にフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．５７ｇ の遊離塩基を白色のガラス状物として得た。この遊離の塩基をジクロロメタンに 溶解し、ｌＮＨＣｌエーテル溶液（１，３４ｍＬ１．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩 を濾過し、乾燥し、０．４７ｇ（２７％）の表題化合物を吸湿性の灰色がかった 白色固体として得た。
ｕｐ：　２０８−２１３℃　（ｄｅｃ）。
用ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：δ１．５８　（ｍ、　２）、　１．７９　（ｍ、 　２）、　３．１７　（ｏ＋、　２）、　３゜２８　（１１，２）、　３．４５ 　（１，２）、　３．５８　（ｂｒ　ｓ、　２）、　３．７３　（ｂｒ　ｓ、　 ２）、　４．６７（ｂｒ、ｓ、２）、６．５４　（ｔ、１．　Ｊ　＝　７．５） 、６．７１　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．１）、７．１５　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　 ＝　１．５．　７．１．　８．４）、７．５１　ω、１．　Ｊ　＝　８．１）、 ７．７５（１，２）、　８．０９　（１１，１）、　８．２２　（ＤＩ、１）、 　８．３２　（ｂｒ　ｔ、ｉ、Ｊ　＝　５．３）。
１１．２５　（ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　ａ　２０．６５．２６．２８．３８．１０．４ ４．３１．５０．１７．　５５．１５゜１１６．４５．　１１６．５４．　１１ ７．５２．　１２５．４５．　１２６．５７．　１２８．２３．　１２９．８４ ．　１３１．６９゜１３１．９３．　１４７．１０．　１５６．７５．　１６４ ．５３．　１６８．５６゜ＩＲ（ＸＢｒ）：　１０６９　ｃｍ−’。
Ｉｏｎ　５ｐｒａｙ　ＭＳ　Ｍ／Ｚ　（相対強度）：　４２６　（ＭＨ”、　１ ００）　。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｚ＋Ｎ５ＯｚＳ］Ｃ１，ＨｚＯ：　ｃ、５ ５．０５；　ｔ（、６，３０；　Ｎ、１４．５９；Ｎ２０．　３．７５．　Ｆｏ ｕｎｄ：　Ｃ，５５，２８；　＋Ｉ、６．２１；　Ｎ、１４．５８；　Ｎ２０． 　４．０７゜例８０ （ａ）　Ｎ　−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）−２−（（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキ シ）カルボニル）−Ｌ−バリル）アミノ）ベンズアミドの製泣 ２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（２，３９ｇ、５．　８４１１１１１ ０１）　（例３６）、無水クロロホルム（６０ｍ＋／）及び５％Ｎ　ａ　２　Ｃ Ｏ３水溶液（６０ｒｎｅ）を３００　ｍｅの丸底フラスコに加えた。２層の反応 混合物へ、Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）−Ｌ− バリルクロリド（３，３ｇ、　９．２２ｍｏｌ、１．５８ｅｑ）　（Ｌ、Ａ、Ｃ ａｒｐｉｎｏ、ｅＬ、ａｌ、（Ｊ、Ｏｒ、Ｃｈｅｍ、、１９８６．　５１．　３ ７３４）の方法に従って、Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カル ボニル）−Ｌ−バリン（ＢＡＣＨＥＭ　Ｃａｌ　１ｆｏｒｎｉａ）を用いて調製 される。）のクロロホルム（６０ｍｔ）溶液を加えた。２層の反応混合物を１０ 分間室温で撹拌し、分液漏斗に移した。
クロロホルムを加え、有機層を分離し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、濾過し、濃 縮して、６．４８ｇの粗生成物を薄い黄色のオイルとして得た。この粗生成物を 、酢酸エチル：メタノール（９５：　５）を溶出液に用い、フラッシュ（ｆｌａ ｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、４．５ｇ　（９５％）の表題化合物を、白 色のガラス状物として得た。
’ＨＮＩＪＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　１．００　（ｄ、　３．　Ｊ　＝　６．９ ）、　１．０７　（ｄ、　３．　Ｊ　＝　６．８）。
１．６４　（１，４）、　２．３６　（ｍ、　３）、　２．６２　（ｍ、　４） 、　３．３８　（ｍ、　２）、　３．５３　（ｂｒ　ｔ、　４．　Ｊ　＝４．８ ）、　４．３７　（町４）、　５．５５　（ｄ、　Ｌ　Ｊ　＝　８．６）、　６ ．８３（ｂｒ　ｓ、　１）、　７．１０　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．６）、　 ７．３０　（ｍ、　４）、　７゜４８　（ｔ、　４．　Ｊ＝　７．１）、　７． ６６　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．１）、　７．８２　（ｍ、　４）、　８．６ １　（ｄ、　１．　Ｊ　＝８．３）、　１１．５９　（ｂｒ　ｓ、　１）。
（ｂ）Ｎ−（２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）カルバモイル）フェニル）−Ｌ−バリナミドトリフ ルオロ酢酸塩水和物の製造 Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）−２−（（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボ ニル）−Ｌ−バリル）アミノ）ベンズアミド（３，５７ｇ、４．８８正ｏｆ）、 クロロホルム（１１０ｍＺ）、４−（アミノメチル）ピペリジン（５０ｎ！り（ アルドリッチケミカルカンパニー）を５００ｍ１の丸底フラスコに加えた。反応 混合物を室温、窒素下で、０．５時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、 クロロホルム（１５０ｍ５）を加えた。有機層を水（３Ｘ２５０ｍｅ）で洗浄し 、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、濃縮して、５．６７ｇの粗生成物を黄色のオイ ルとして得た。遊離の塩基を、酢酸エチル：メタノール（８５：　１５）を溶出 液に用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２．１３ｇの遊離塩 基を粘稠なオイルとして得た。この遊離塩基の一部（１，１７ｇ）を更に、０． １％ＣＦ、Ｃ０２Ｈ／Ｈ，Ｏ：　０゜１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮの濃度勾 配９：１から１：９を用い、半分底ＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｖｙｄａｃ　Ｃ・１８カラム ）で精製した。
適切な両分を合わせ、濃縮し、水及びメタノールに溶解し、凍結乾燥し、０．８ ７ｇ　（４８％）の表題化合物を白色の粉末として得た。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　δ１．０１　（Ｌ、　６．　Ｊ　＝　６．５）、 　１．６０　（ｍ、　２）、　１．７７　（ｍ。
２）、　２．１８　（ｍ、　１）、　３．３０　（ｍ、　８）、　３．６１　（ ｍ、　２）、　３．９５　（ｎ＋、　１）、　４．１０　（Ｅｌ、　２）、　７ ．２５　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．７）、　７．４８　（ｔｍ、　１．　Ｊ　 ＝　７．５）、　７．５８ｒｘ、　２）、　７．７６　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　 ７．８）、　８．１３　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　９．０）、　８．２４　（ｄ。
１、　Ｊ　＝　８．４）、　８．４０　（ｂｒ　ｓ、　１）、　８．８９　（ｂ ｒ　ｔ、　１．　Ｊ　＝　４．８）、　１０．３３（ｂｒ　ｓ、　１）、　１１ ．４８　（ｓ、　１）。
’ＣＮＩＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）：　δ１７．９６．１８．０５．２０．９０． ２５．９２．２９．８８．４６．６３゜５０．６７、５５．３１．５８．７８． １２１．２６．１２１．５８．１２３．０１．１２３．９５．１２４．０２．１ ２４．６９．　１２６．９７．　１２８．２１．　１２８．２５．　１３１．８ ３．　１３７．０９．　１５２．１６．　１５７．６９．　１５８．１１．１５ ８．５４．１５８．９６．１６２．１７．１６６．７０．１６８．００゜Ａｎａ ｌ　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪＪｇＯｚＳ、２．３５　ＣＦ３Ｃ（ｈＨ，０，７ ５ｌｂ、：　Ｃ，４８，１９；　Ｈ，５，０８；　Ｎ、　１０．６４；　Ｆ、　 １６．９５；　Ｈｚｏ、　１．７１゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４８，１８；　Ｈ，５ ，１０；　Ｎ、　１０．７８；　Ｆ、　１６．９０；　Ｈｚｏ、　１．７９゜例 ８１ （ａ）　Ｎ　−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）１− ピペラジニル）ブチル）−２−（（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ ）カルボニル）−Ｄ−バリル）アミノ）ベンズアミドの製造この化合物を、２− アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１− ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（２，３３ｇ、　５．　７１１Ｉｌｏｌ） 　（例３６）、Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル）− Ｄ−バリルクロリド（３，２２ｇ、　９．　Ｏｍｏｌ、　１．５８ｅｑ）　、無 水クロロホルム（１２０−）及び５％Ｎ　ａ　２　ＣＯ３水溶液（６０ｍＯを用 いて、例８０　（ａ）で説明した方法に従って製造した。Ｎ−（（９Ｈ−フルオ レン−９−イルメトキシ）カルボニル）−Ｄ−バリンはＢＡＣＨＥＩＪ　Ｃａ１ ｉｆｏｒｎｉａから購入した。粗生成物を精製し、３．４２ｇ　（８２％）の表 題化合物を白色の固体として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：　δ　１．０１　（ｄ、　３．　Ｊ　＝　６．８ ）、　１．０７　（ｄ、　３．　Ｊ　＝　６．８）。
１．６４　（ｍ、　４）、　２．３６　（ｙｘ、　３）、　２．６２　（ｂｒ　 ｔ、　４．　Ｊ　＝　４．５）、　３．４２　（ｍ。
２）、　３．５３　（ｂｒ　Ｌ、　４．　Ｊ　＝　４．８）、　４．３７　（１ ｍ、　４）、　５．５５　（ｄ、　１．　Ｊ　＝８．６）、　６．８０　（ｂｒ 　ｓ、　１）、　７．１０　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．２）、　７．３６　（ ｔｍ　４．　Ｊ　＝４．４）、　７．４８　（ｔｍ、　４．　Ｊ　＝　７．６） 、　７．６７　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　８．２）、　７．８０　（Ｅｌ。
４）、　８．６２　（ｄｉ、　１．　Ｊ　＝　８．９）、　１１．５８　（ｂｒ 　ｓ、　１）。
（ｂ）Ｎ−（２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）カルバモイル）フェニル）−Ｄ−バリナミドトリフ ルオロ酢酸塩水和物の製造 Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）−２−（（Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボ ニル）−Ｄ−ノ（リル）アミノ）ベンズアミド（３，４７ｇ、４　、　７５　ｍ ｏｌ）、クロロホルム（ｌｏＯｍｅ）、４　（アミノメチル）ピペリジン（５０ ｍｅ）を使用して例８０（ｂ）で説明した方法に従って製造した。粗生成物を、 酢酸エチル：メタノール（８５：１５）を溶出液に用い、カラムクロマトグラフ ィーで精製し、１．９９ｇの遊離の塩基を粘稠なオイルとして得た。この遊離塩 基の一部（０，６１ｇ）を、半分底カラムにかけ、０゜５４ｇ（５７％）の表題 化合物を白色の粉末として得た。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ１．０１　（ｔ、　６．　Ｊ　＝　６．５ ）、　１．６０　（ｍ、　２）、　１．７８（１１，２）、　２．１８　（１１ ，１）、　３．３２　（ｐ、　８）、　３．６２　（ａ＋、　２）、　３．９５ 　（ｍ、　１）。
４．１０　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１０．５）、　４．５６　（ｂｒ　ｓ 、　３）、　７．２４　（ｔ、　１．　Ｊ、＝　７゜７）、　７．４８　（ｔ、 　１．　Ｊ　＝　７．７）、　７．５８伽、　２）、　７．７７　（ｄ、　１． 　Ｊ　＝　７．５）。
８．１３　（ｎ＋、　２）、　８．２３　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．１）、　 ８．３４　（ｂｒ　ｓ、　３）、　８．９０゜（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　＝　５ ．３）、　１０．５４　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１１．４９　（ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ１８．９１．１８．９７．２１．７Ｂ、　 ２６．８６．３０．８０．４７．５２゜５１．５５．５６．２１．５９．６９． １２２．１８．１２２．５１．１２３．９８．１２４．８７．１２４．９５．１ ２５．６１．　１２７．９０．　１２９．１２．　１２９．２０．　１３２．７ ２．　１３８．００．　１５３．０９．　１５８．６８，１５９．１１．　１５ ９．５４．　１５９．９８．　１６３．１２．　１６７．６２．　１６８．９１ 　。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７ＨＣ２７ＨｘＮ、２．３５　ＣＦ稟（Ｊ ｈＨ，０，７５ＨｘＯ：　Ｃ，４８，１９；　Ｈ，５，０８；Ｎ、１０．６４ｉ 　Ｆ、１６．９５；　制、１．７１゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４８，０３；　Ｈ，５ ，０６；　Ｎ、１０．６２；　Ｆ、１６．６３；　１１ｘＯ，１，６８゜例８２ （ａ）ＮニバＡ二重←諭二ふＬ工ｌ二ご２ノ／じび−Ｌム：之二３〜イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）−２−（（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニルカル ボニル）アミノ）ベンズアミドの製造 ２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（３，３ｇ、８．０６ｍｏｌ）　（例 ３６）、１．４−ジオキサン（１０ｒｎｔ）及び５％Ｎ　ａ　２　ＣＯｓ水溶液 （１０ｍｌ）を２５０ｍＺの丸底フラスコに加えた。フラスコに磁気撹拌棒と添 加用漏斗を取り付けた。ジーｔｅｒｔ−プチルジカーボネー）　（４，４１ｇ、 ２０．　２ｍｏｌ、２．　５ｅｑ）　（アルドリッチケミカルカンパニー）の１ ．４−ジオキサン（１０ｄ）溶液を滴下し、反応混合物を４５時間室温で撹拌し た。追加分のジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１，７６ｇ、８．０６　ｍ ｏｌ、１．０ｅｑ）の１．４−ジオキサン（１０艷）溶液を反応混合物に加え、 懸濁液を５日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分液漏斗に移した。酢酸 エチルと水を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合 わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜で乾燥し、濾過し、濃縮して、６．５６ｇの粗生成物を オレンジ色の液体として得た。この粗生成物を、酢酸エチルを溶出液に用い、フ ラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、３．３９ｇ　（８３％） の表題化合物を、黄色のオイルとして得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｘ）　：　δ　１．５２　（ｓ、　９）、　１．７１　（ ｐ、　４）、　２．５０　（ｂｒ　ｔ、　２゜Ｊ　＝　６．４）、　２．６７　 （ｂｒ　ｔ、　４．　Ｊ　＝　４．９）、　３．４８　（ｍ、　２）、　３．５ ５　（ｂｒ　ｔ。
４、　Ｊ　＝　４．９）、　６．７４幌１）、　６．９８　（ｔ＋＊、　１．　 Ｊ　＝　７．６）、　７．４２気４）。
７．８２　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　７．９０　（ｄ、　１．　Ｊ　 ＝　８．１）、　８．３６　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝　１．０．９．０）、　１０ ．１８　（ｂｒ　ｓ、　１）。
アミド　Ｎ１、ｓ、ｓ−トリオキシドの製造５０〜６０％のｍ−クロロ過安息香 酸（４，４９ｇ、１３゜０〜１５．６＋ｕ＊ｏｌ、２．０〜２．４ｅｑ）　（ア ルドリッチケミカルカンパニー）のジクロロメタン（５０ｍ／）溶液を、Ｎ−（ ４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）１−ピペラジニル）ブ チル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルボニル）アミノ）ベンズアミ ド（３，３２ｇ、６　、　５１　ｍｌ１ｏｌ）のジクロロメタン（５０ｒｎｔ’ ）溶液に加えた。
反応混合物を室温で１．５分撹拌した。この溶液を分液漏斗に移し、ジクロロメ タンと飽和ＮａＨＣＯ＝を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２ 回抽出した。有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、 ４．６ｇの粗生成物をオレンジ色のガラス状物として得た。この粗生成物を、ク ロロホルムメタノール（４：１）を溶出液に用い、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）ク ロマトグラフィーで精製し、２゜２８ｇ　（５９％）の表題化合物を、薄い黄色 の固体として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｘ）、：　δ　１．５０　（ｓ、　９）、１．８４　（＋ ａ、２）、　２．０８　（ｍ、２）、３．３３　（ｍ、６）、３．５０　（ｍ、 ２）、　４．４８　（ｎ、　４）、６．９５　（ｔ、１．　Ｊ　＝　７．７）、 　７゜４０　（ｔｍ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　７．７１　（ｍ、　４）、 　７．９４　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　６．７）、　８．２０　（ｂｒ　ｓ、　１ ）、　８．３２　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．８）、　１０．４０　（ｓ、　１ ）。
（ｃ）２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イ ル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド　Ｎｌ、Ｓ、Ｓ−）リオキシド 　塩酸塩の製造 Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルボニル）アミノ） ベンズアミド　Ｎ１、Ｓ、Ｓ−トリオキシド（２，２８ｇ、３　、８７　ｍｍｏ ｌ）無水アニソール（４，Ｏｎ＋／）　（アルドリッチケミカルカンパニー）及 び無水クロロホルム（５０ｍｌ）を５００　ｍｇの丸底フラスコ中で混合し、ト リフルオロ酢酸（５，０ｍＯ（ＥＭサイエンス）を加えた。反応混合物を、窒素 雰囲気下、室温で０．５時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（１５ｍ／）を反応混 合物に加え、この溶液を０．５時間撹拌した。クロロホルムを反応混合物に加え 、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ２の冷溶液をゆっくり加えた。
混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出した。
有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この生成物を ジクロロメタン：メタノール（４：１）を溶出液に用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ ）クロマトグラフィーで精製し、０．６８６ｇの遊離塩基を薄い黄色のガラス状 物として得た。この遊離の塩基（０，６８６ｇ、１゜５５　ｍｏｌ）をジクロロ メタンとメタノールに溶解し、ＩＮＨＣｔエーテル溶液（１，５５ｎ／！、１． ０ｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、０．５１ｇ　（２６ ％）の表題化合物を吸湿性の灰色がかった白色固体として得た。
ｕｐ：　２２６・２２８℃、　１）Ｉ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ６）：　δ　１． ６１　（ｍ、　２）、　１．９１　（ｎ、　２）。
３．３２　（ｎ、２）、３．９６　偵、８）、４．７５　（ｂｒ　ｓ、２）、６ ．５３　（ｄｄｄ、１．　Ｊ＝　１．１．７．１．８．１）、　６．７０　（ｄ ｄ、　１．　Ｊ　＝　１．１．８．４）、　７．１５　（ｄｄｄ、　１゜Ｊ　− １，４，７，１，８，４）、　７．５２　（ｄｉ、　１．　Ｊ　＝　８．１）、 　７．８７　（ｍ、　２）、　８．１０（ｙｓ、　１）、　８．３１　（ｄｌｌ 、　２．　Ｊ　＝　６．２）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　δ　１９．７３．２６．７７、３９．００． ４２．８４．６１．７４．６８．２８゜１１５．５０．１１５．６７、１１７． ２７．１２３．１０．１２７．８５．１２７．８８．１２９．０３．１３２．５ ６゜１３４．２３．１３４．５１．１４４．８０．１５０．５４．１６１．１７ ．１６９．９０゜ＩＲ（ＫＢｒ）：　１３１１．１１６２．５８７　ＣＥＩ−’ 。
Ｉｏｎ　５ｐｒａｙ　ＭＳ　ｍｇｚ　（相対強度）：　４５８　（ＭＨ”、　８ ０）、　４８０　（（Ｎ＋Ｎａ）”。
１００）。
Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ＆ｙＮｓＯＪ、ＨＣｌ：　Ｃ，５３，４９ ；　Ｈ，５，７１；　Ｎ、　１４．１８；　Ｃ１゜７．１８、 Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５３，５７；　Ｈ，５，７５；　Ｎ、　１４．１４；　Ｃ１ ，７，２３゜例８３ （ａ）２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イ ル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド　Ｎ１−トリオキシド　塩酸塩 の製造２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ ル）−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド（３，２８ｇ、８　、　０１　ｎｕ ｍｏｌ）　（例３６）及び無水ジクロロメタン（７５ｄ）を２５０ｉ！！の丸底 フラスコ中で混合した。
反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、ドライアイス／アセトン浴で一７８℃に冷 却した。ナシ型フラスコに、５０〜６０％のｍ−クロロ過安息香酸（２，３０ｇ 、６．７〜８．０ｍｏ１．０．８〜１．０ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパ ニー）を加えた。このｍ−クロロ過安息香酸をＮ２下に置き、無水ジクロロメタ ン（２５＋ｎ／）を加え、この溶液をドライアイス／アセトン浴で一４０℃に冷 却した。ｍ−り四日過安息香酸は、この温度で一部不溶性であった。上清を、カ ニユーレで冷ベンズアミド溶液に移し、残りの過酸を無水のジクロロメタン（１ ０ｍ□に溶解し、氷水浴で冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸の冷容液をベンズア ミド溶液に移し、反応混合物を、−７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を ジクロロメタンで希釈し、分液漏斗に移し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ＝で洗浄した。
各層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳ Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して３．５７ｇの粗生成物をベージュ色の固体とし て得た。この粗製の遊離アミンをジクロロメタン：メタノール（１７：　３）を 溶出液に用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、ベージュ 色の固体を得た。この固体をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯコの間に分配した 。有機層を分離し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して０．９９１ｇ の遊離アミンをベージュ色の固体として得た。遊離の塩基（０，９８６ｇ、２゜ ３２　ｗｏｌ）をジクロロメタン／メタノールに溶解し、ｌＮＨＣｌエーテル溶 液（２，３２ｎ！！、１．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノール／水から再結 晶し、０．４７０ｇ　（１３％）の表題化合物を褐色の固体として得た。
ｕｐ：　１７７．５−１７８．５℃　（ｄｅｃ）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　１．６１　（ｍ、　２）、　１．９１ 　（ｍ、　２）、　３．２９　（ｂｒ　ｔ、　２゜Ｊ　＝　６．８）、　３．６ ６　（ｍ、　２）、　３．９０　（ｐ、　６）、　４．１０　（ｂｒ　ｄ、　２ ．　Ｊ　＝　１３．７）。
６．５３　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．０．７．１．７．６）、　６．７１ 　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．０．８゜４）、　７．１５　（ｄｄｄ、　１． 　Ｊ　”　１．５．７．１．８．４）、　７．５０　（ｍ、　１）、　７．５２ 　（ｄｌｌ。
１、　Ｊ　＝　７．６）、　７．６３　（ｔｍ、　１．　Ｊ　＝　７．６）、　 ８．１４　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　８゜２０　（ｄ、　１．　Ｊ　 ＝　８．０）、　８．３４　（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．６）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ曝）：δ　１８．８７．２６．０２．３８．２８．４ ３．９０．６１．３４．６７．３６゜１１４．８８．１１５．０７．１１６．６ ５．１２１．５４．１２４．３２．１２４．９６．１２７．１７．１２８．３９ ゜１２８．４７．１３１．９１．１４９．８９．１５２．５５．１６２．１２． １６９．３０゜Ｉｏｎ　５ｐｒａｙ　ＭＳ　ｍｅｚ　（相対強度）：　４２６　 （ＭＨ”、　ｔｏｏ）。
Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｖＮｓ（ｈｓ、Ｈｃｌ　ｃ、　５７．１ ９；　Ｈ，６，１１；　Ｎ、　１５．１６゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５７，２９；　 Ｈ，６，１３；　Ｎ、　１５．１０゜例８４ ２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩（７，５ｇ、　４０．０ＩＩＩｌｏｌ）（アルド リッチケミカルカンパニー）、１．４−ジオキサン（４０ｍｅ）及び５％Ｎ　８ ２　ＣＯ３水溶液（７５ｍｇ）を、５００　ｍｅの丸底フラスコ中で混合し、氷 水浴で冷却した。フラスコに添加用漏斗を取り付け、ジーｔｅｒｔ−ブチル　ジ カーボネート　（９，６ｇ、４４．０即ｏ１．１．１ｅｑ）（アルドリッチケミ カルカンパニー）の１．４−ジオキサン（２０ｍｌり溶液をゆっくり加えた。氷 水浴を除去し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。追加分のジーｔｅｒｔ−ブ チル　ジカーボネート（０，９９ｇ、４．５４ｎｕｏｌ、Ｏ，１１ｅｑ）（アル ドリッチケミカルカンパニー）を１，４−ジオキサン（１００ｍ７りに溶解し、 反応混合物にゆっくり加えた。この反応混合物を更に２６時間撹拌し、濃縮して 、赤橙色の残渣を得た。
水（２００ｍｅ）をこの残渣に加え、混合物を氷水浴で冷却した。ｐＨを、ＩＮ ＨｃＩ水溶液を加えて調節しくｐＨ＝１）、この溶液を酢酸エチルで抽出した。
有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して固体を得た。この固体 をヘキサンで粉末化し、真空オーブンで乾燥して、９．１３ｇ（９１％）の表題 化合物を褐色−ベージュ色の固体として得た。
’Ｉ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　：　δ　１．４３　（ｓ、　９）、　６．７ ７　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　６．８８（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８． ２）、　７．４５　（ｔｍ、　１．　Ｊ　＝　７．７）、　７．８３　（ｄｄ、 　１．　Ｊ　＝　１゜５、７．９）、　８．８９　（ｓ、　］、）、　９．０７ 　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１２．９８　（ｂｒ　ｓ、　１）。
ベンズアミドの製造 ２−　（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ）安息香酸（２，５ ７ｇ、１０．　２ｗｏｌ）　、無水テトラヒドロフラン（３０ｍｇ）、無水トリ エチルアミン（１，７０−１１゜２３ｇ、１２　、　２　ｍｏｌ、１．２ｅｑ） を、炎で乾燥した１００ｍｇ丸底フラスコ中で混合した。オレンジ色の溶液を、 窒素雰囲気下で撹拌し、ドライアイス／イソプロパツール浴で−２０から一３５ ℃の間に冷却した。クロロ蟻酸イソブチル（１゜３２　ｒｎｔ、１．３９ｇ、１ ．０ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー）を加え、混合物を５分間撹拌し た。３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズ イソチアゾール（２，９７ｇ、１０．２闘０１．１．０ｅｑ）（例１３（ｂ）） の冷（−２０〜−３５℃）無水テトラヒドロフラン（３０−）をゆっくり加えた 。反応混合物を−１５から一３０℃の間の温度で０．７５時間撹拌した。冷浴を 除去し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し 、ジクロロメタンを加え、この溶液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で洗浄した。有機層 を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ ４で乾燥し、濾過し、濃縮して５．８９ｇのオレンジ色のオイル得た。この粗生 成物をジクロロメタン：メタノール（１９：１）を溶出液に用いカラムクロマト グラフィーで精製し、３．０１ｇ（５６％）の表題化合物を薄いベージュ色のガ ラス状物として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　δ　１．４５　（ｓ、　９）、　１．６８　（ ｂｒ　Ｌ、　４．　Ｊ　＝　３．０）、　２．４９　（ｂｒ　ｔ、２．　Ｊ　− ６，８）、２．６７　（ｂｒ　ｔ、４．　Ｊ　＝　４．８）、３．４５　（ｂｒ 　ｑ。
２．　Ｊ　＝　６．０）、３．５５　（ｂｒ　Ｌ、４．　Ｊ　＝　４．８）、６ ．３２　（ｂｒ　ｓ、１）、６．６１（ｙａ、１）、６．７８　（ｔｍ、１．　 Ｊ　＝　７．５）、７．０１　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．２）、７．３５６１１ 、　３）、７．４７　（ｔ＋ｓ、１．　Ｊ　＝　７．５）、７．８１　（ｄ、１ ．　Ｊ　＝　８．０）、７．９０（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．０）、８．７６　（ ｂｒ　ｓ、１）。
Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）　−２−（−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ ）ベンズアミド（２゜８５ｇ、５．３４關ｏ１）、無水アニソール（５，０７り （アルドリッチケミカルカンパニー）及び無水クロロホルム（７５ｍ／）を５０ ０−の丸底フラスコ中で混合した。この撹拌された薄い黄色の溶液にトリフルオ ロ酢酸（２５ｍｇ）（ＥＭサイエンス）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で １ｅ分間撹拌し、この溶液を減圧下に濃縮した。残渣をクロロホルムを補助に用 いて分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ＝で洗浄した。各層を分離し、水層をクロ ロホルムで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ＝で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ 　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮してオレンジ色の液体を得た。この粗生成物を９ ７〜９５％ジクロロメタン対３〜５％メタノールを濃度勾配溶出液として用い、 カラムクロマトグラフィーで精製し、１．５４ｇの遊離の塩基を、部分的に固化 した黄色のオイルとして得た。表題化合物を薄いベージュ色のガラス状物として 得た。遊離の塩基（１，４１ｇ、３．３２朋ｏ１）をジクロロメタンに溶解し、 ＩＮＭＣＩエーテル溶液（６，８ｒｄ、、２゜０５ｅｑ）を加えた。得られた塩 酸塩をエタノール／水／エーテルから再結晶し、１．１ｇ　（４０％）の表題化 合物を明るい黄色の固体として得た。
ｕｐ　２２２−２２６℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．６２　（１１，２）、　１．８３　 （１，２）、　３．１７　（！１．２）、　３゜２９　（ｑ、　２．　Ｊ　−５ ，８，６，６）、　３．３７　（１１，２）、　３．５４　（ｂｒ　ｓ、　４） 、　４．０５（ｂｒ　ｓ、　２）、　６．９９　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５ ）、　７．１２　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　７．４６（ロ）、　２） 、　７．５８　（ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　７．６）、　７．７３　（ｄｄ、　１． 　Ｊ　＝　１．３．７．５）、　８゜０６　（ｂｒ　ｓ、　１）、　８．０９　 （ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．２）、　８．１３　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．２ ）、　８゜７８　（Ｌ、　１．　Ｊ　＝　５．６）、　９．１８　（ｓ、　１） 、　１０．２７　（ｂｒ　ｓ、　３）、　１１．１８　（ｂｒｓ、　１）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ傷）：　δ　２０．６２．２６．１５．３Ｂ、２５． ４６．４０．５０．５１．５５．１５゜１１４．４３．１１８．８３．１２０． ４１．１２１．２４．１２４．０７．１２４．６８．１２７．０１．１２８．１ ７゜１２８．３６．１３２．０７．１４５．６６、１５２．１４．１６２．３０ ．１６７．９３゜ＣＩＭＳ　０１／Ｚ　（相対強度）：　４２５０ＪＨ”、　１ ０）、　２９１　（１００）。
Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｍＨＪｓＯ３，２ＨＣ１，０，５ＨｚＯ： 　ｃ、　５２．１７；　Ｈ，６，１７；　Ｎ、　１６゜５９；Ｃ１，１４，００ ；　ＩＭＩ　、　１．７８Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５２，２３；　Ｈ，６，３４；　 Ｎ、　１６．３０；　Ｃ１，１４，０４；　ＩｈＯ，２，０５゜この化合物を、 ２−ニトロベンゾニトリル（５０，０ｇ、０．３３８モル）（アルドリッチケミ カルカンパニー）、メチルチオグリコレート（３３，２＋＋！！、３．６４ｇ、 ０．３４３ＩＩＩｌｏＬ　１．　１１ｅｑ）　（アルドリッチケミカルカンパニ ー）１、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｇ）及びＫＯＨ水溶液（３７ ，４ｇ／　１８７ｍｌの水）を使用し、Ｊ、Ｒ，Ｂｅｃｋ　（Ｊ。
四１−リ↓ユ、　１９７２．３７．３２２４）の方法に従って製造して、３６゜ １ｇ（５２％）の表題化合物を薄いベージュ色の固体として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　δ　３．９０　（ｓ、　３）、　５．９２　（ ｂｒ　ｓ、　２）、　７．３７　（ｄｄｄ、　１゜Ｊ　＝　１．３．　７．０． 　８．２）、７．４８　（ｄｄｄ、１．　Ｊ　＝　１．５．　７．０．　８．２ ）、７．６４（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．８．１．５．８．０）、　７．７ ４　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ　＝　０．８．１．２．８．０）。
（ｂ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アミンの製造３−アミノベンゾ［ｂ］チオ フェン−２−カルボン酸メチル（３２，０９ｇ、０．　１５５ｎｏｌ）　、１− メチル−２−ピロリジノン（１５０，０ｎ１り　（アルドリッチケミカルカンパ ニー）及び１−メチルピペリジン（４３，Ｏｎ！！、３８．８３ｇ、　０．　３ ３８ｎｏｌ、２．５０ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー）を１ｅの丸底 フラスコ中で混合し、Ｎ２下に置いた。薄いオレンジ色の混合物を１８０〜１８ ５℃で３．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタンを溶 出液に用いフラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィーで部分的に精製し、 ２４．７ｇのオレンジ色の液体を得た。ジクロロメタンを溶出液に用いカラムク ロマトグラフィーで更に精製し、２０．１ｇ　（８７％）の表題化合物をオレン ジ色の液体として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり　：　δ　３．＆４　（ｂｒ　ｓ、２）、６．３４　（ ｓ、１）、７．３８　（ｍ、２）。
７．６１　（ｎ、　１）、　７．８０　（ｍ、　１）。
ベンゾ［ｂ］チオ７　エン−３−７ミ：／　（１５，８６ｇ、０゜１０６ａ＋ｏ ｌ）　、ピペラジン（２１，０７ｇ、０．２４５ｎｏｌ、２．３ｅｑ）（アルド リッチケミカルカンパニー）及び１−メチル−２−ピロリジノン（１００ｒｎ１ ．）　（アルドリッチケミカルカンパニー）を５００ｒｒｄ！、の丸底フラスコ 中で混合し、Ｎ２下に置いた。反応混合物を１８５〜１９０’Ｃで５．５時間加 熱し、−夜室温で放置した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ ０％）及びジクロロメタン：メタノール（８５：１５）を溶出液に用い、フラッ シュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製で、１４．４１ｇ　（６２％）の 表題化合物を黄色の固体として得た。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４）：　２．９５　（ｍ、８）、６．８９　（ｓ、１ ）、７．３８　（ｍ、２）、７．７５（１，１）、７．９２　価、１）。
（ｄ）Ｎ−（４−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）フタルイミド　塩酸塩の製造 ■−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ビベラジン（５，２３ｇ、　２４． 　Ｏｗｏｌ）　、Ｎ　−（４−ブロモブチル）フタルイミド（８，１８ｇ、　２ ９．　Ｏｍｏｌ、１．２１ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー）、トリエ チルアミン（５，０−１３，６３ｇ、　３５．９ｍｏＬ　１　、５ｅｑ）及びア セトニトリル（１００＋ｎ／）を、２５０ｄの丸底フラスコ中で混合し、Ｎ言下 に量いた。反応混合物を２時間還流温度に加熱した。反応混合物を分液漏斗に移 し、ジクロロメタンを加え、溶液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓで洗浄した。有機層を 分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣ１で洗 浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１３．２６ｇの粗生成物を オレンジ色のオイルとして得た。この生成物を酢酸エチル：ヘキサン（１：ｌ） を用いフラッシュ（ｆ　１ｕｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、８．５ｇの遊 離アミンを黄色の固体として得た。遊離の塩基（１，５５ｇ、３゜６９　ｍｏｌ ）を酢酸エチルに溶解し、ｌＮＨＣｌエーテル溶液（３，７０ｍ／、１．０ｅｑ ）を加えた。塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、１．３０ｇ　（６５％）の 表題化合物を白色の固体として得た。
ｍｐ：　＞２５０℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　３．５２　（ｂｒ　ｓ、　４）、　３ ．２０　（１１，６）、　３．６１　（＋ａ。
６）、　７．１１　（ｓ、　１）、　７．４２　（ｍ、　２）、　７．８８　（ ｎａ、　４）、　７．８９　（ｄ、　２．　Ｊ　＝２．７）、　１０．５６　（ ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＩＪＳＯ−ｄＪ：　δ　２０．６２．２５．３８．３６．９４． ４８．５７．５０．９８．５５．０３゜１０８．８３．１２１．８２．１２３． ０８．１２３．４９．１２３．９５．１２４．８０．１３１．６９．１３３．７ ３゜１３４．４３．１３８．６６、１４４．７８．１６８．０２゜Ａｎａｌ、Ｃ ａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｕＨｍＮｔｈＳ、ＨＣＩ：　Ｃ，６３，２２；　Ｈ，５， ７５；　Ｎ、９．２１゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６３，１９；　Ｈ，５，７８；　Ｎ 、９．１３゜例８６ Ｎ−（４−（４−（ベンゾ［ｂコチオフェン−３−イル）−１−ピペラジニル） ブチル）フタルイミド（３，５２ｇ、８、３９１１Ｌ１１ｏ１）　（例８５（ｄ ））、５５％ヒドラジン永和物（０，７５ｇ、１２．　８７ｗｏｌ、１．５３ｅ ｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー）及び、メタノール（２５ｍＯを１００ −の丸底フラスコ中で混合し、Ｎ２下に量いた。反応混合物を還流温度で１．７ ５時間加熱した。懸濁液を室温に冷却し、水（２５ｍ□　を加えた。反応混合物 をｌＮＨＣｌ水溶液を添加して酸性（ｐＨ＝２）にした。得られた固体を濾過し 、水で洗浄した。濾液のｐＨをｌＮＮａＯＨ水溶液を添加して、塩基性（ｐＨ＝ １２）にし、分液漏斗に移し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水 層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、 活性炭で脱色し、濾過し、濃縮して２．ｏｏｇ　（８２％）の表題化合物を薄い 黄色のオイルを得た。このオイルを数量すると固化し、褐色−ベージュ色の固体 を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ　１．２２　（ｂｒ　ｓ、　２）、　１．５６ 　（１，４）、　２．４６　（ｔ、　２゜Ｊ　＝　７．４）、　２．７３　（ｎ 、　６）、　３．１８　（ｂｒ　ｔ、　４．　Ｊ　＝　４．６）、　６．６２　 （ｓ、　１）７．３４　（ｎ、　２）、　７．７７　（ｍ、　２）。
（ｂ）２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフ４−　（４−（ベン ゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１＝ピペラジニル）ブチルアミン（１，７９ ｇ、６　、ｌ　８　ｍｍｏｌ）、イサト酸無水物（１，２１ｇ、　７．　４２ｗ ｏｌ、１．２ｅｑ）（アルドリッチケミカルカンパニー）及びエタノール（２５ −）を１００−丸底フラスコ中で混合した。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で １．５時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で 洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ 、Ｍｇ５Ｏｎで乾燥し、濾過し、濃縮して３．４１ｇの粗生成物をオレンジ色の オイルとして得た。この遊離の塩基を、酢酸エチルを用いフラッシュ（ｆ　１ｕ ｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、２．３７ｇの無色オイルを得た。遊離の塩 基（２，２１ｇ、５　、　４１　ｎｏ＋＋ｏｌ）を酢酸エチルニ溶解し、ｌＮＨ Ｃｌ、１−チル溶液（５，４１ｍ／、１．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタノー ル／水から再結晶し、１．３８ｇ　（５０％）の表題化合物を灰色がかった白色 の固体として得た。
ｍｐ：　２１０−２１２℃。
’ｔｌ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　］、、６１　（ｍ、　２）、　１． ８２　（ｎ、　２）、　３．０６−３．４６　（ｍ。
８）、３．６１　（ｂｒ　ｄ、４．　Ｊ　＝　１０．７）、６．４３　（ｂｒ　 ｓ、　２）、６．５４　（ｔ、　１．　Ｊ＝　７．４）、　６．７１　（ｔ、　 １．　Ｊ　＝　８．０）、　７．１２　（ｓ、　１）、　７．１６　（ｔ、　１ ．　Ｊ　＝８．２）、　７．４３　（ｎ＋、　２）、　７．５３　（ｄ、　１． 　Ｊ　＝　７．８）　７．８３　（ｍ、　１）、　７．９７　（ｎ。
１）、８．３３　（ｂｒ　ｔ、１．　Ｊ　＝　５．３）、１０．７２　（ｂｒ　 ｓ、１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ砿）：　δ　２０．８６．　２６．５４．　３８．２ ５．　４８．７ｇ、５１．１３．　５５．３８゜１０９．１０．　１１４．８６ ．　１１５．１２．　１１６．６３．　１２２．１１．　１２３．７７、　１２ ４．２４．　１２５．０８゜１２８．４２．　１３１．８８．　１３４．０２． 　１３８．９６．　１４５．０９．　１４９．９０．　１６９．２９　。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｚｓＨｓルＯ５，ＨＣＩ：　ｃ、６２．０８ ；　Ｈ，６，５７；　Ｎ　１２．５９゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６１，８３；　Ｈ， ６，６５；　Ｎ、１２．５０゜例８７ トルエン（１００ｎ＋／）及び３−クロロ−５−エチル−２゜６−ジメチル安息 香酸（ｄｅ　Ｐａｕｌｉｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　 ２９゜６１−６９．　（１９８６）の方法によって調製される＞　（４，３２ｇ 、１７、　６ｎｕ＋＋ｏｌ）をオーブンで乾燥した３００−の丸底フラスコに加 えた。この溶液を、Ｎ２下に置き、塩化チオニル（アルドリッチケミカルカンパ ニー）　（４，１３ｍ１，５．６７ｇ。
４７．６！１１１０１．２．７ｅｑ）を加えた。淡黄色の反応混合物を７５℃で 加熱し、無水ジメチルホルムアミド（０，２５ｍ／）を加えた。この溶液を６５ 〜７５どで１．２５時間加熱した。
溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去し、酸塩化物をオレンジ色の残渣 として得た。この粗製の酸塩化物を無水のクロロホルム（５０−）に溶解し、Ｎ ２下にｌいた。３−（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）１．２− ベンズイソチアゾール（５，６３ｇ、１９．４Ｂｏｌ、１．　１ｅｑ）（例１． ３（ｂ））の無水クロロホルム（２０＋ｎＺ）溶液をこの酸塩化物溶液に加えた 。乾燥トリエチルアミン（２，９４ｍ／、２．１４ｇ、２　、　１０　＋ｍｏｌ 、１．２ｅｑ）′を加えた。反応混合物を室温で０．７５時間撹拌し、溶媒をロ ータリーエバポレーターで除去し、得られた粘稠なオレンジ色の残渣をジクロロ メタンに溶解し、飽和Ｋ　２　ＣＯ３水溶液で洗浄した。
有機層を、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して１０．０３ｇのオレン ジ色の粘稠なオイルを得た。粗生成物をシリカゲルに吸着し、酢酸エチル１０． １％トリエチルアミンを用いフラッシュ（ｆｌａｓｈ＞クロマトグラフィーで精 製し、４．７８ｇの薄い黄色のオイルを得た。塩酸塩をＨＣＩ　（９，２４ゴの ＩＮエーテル溶液、１．０ｅｑ）を遊離塩基のエタノール溶液に加えた。塩をエ タノール／エーテルから再結晶し、真空オーブンで乾燥して、２．９６ｇ　（３ ０％）の表題化合物を褐色の粉末として得た。
ｍｐ：　１９８．５−２００℃。
’１１　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　８　］、、１６　（ｔ、３．　Ｊ　＝　７ ．５）、１．６０　（ｎ、２）、１．８３（ｂｒ　ｓ、　２）、　２．５８　（ ｑ、　２．　Ｊ　＝　７．５）、　３．２０−３．６３　（ｍ、　１０）、　３ ．７４　（８゜３）、　３．７８　（ｓ、　３）、　４．１０　（ｂｒ　ｄ、　 ２．　Ｊ　＝　１２．１）、　７．３８　（ｓ、　１）、　７．４９（ｔ、　１ ．　Ｊ　＝　７．５）、　７．６２　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　８． １４　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　７．０）。
８．５０　（ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　５．３）、　］、０．６６　（ｓ、　１）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳ（ｌｄ６）：　ａ　１４．７６、２０．７３．２１．８０． ２６．４６．４６．５７．５０．６７゜５５．３９．６１．８９．６２．２７． １２１．．４９．１２１．７６、１２４．３０．１２４．９５．１２７．２８． １２８．４５．１２９．１６．１３０．１７．１３４．６４．１５０．８８．１ ５２．４８．１５３．９６．１６２．５６．１６４、２６゜ Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｘＨＪＪｈＳＣｌ、ＨＣｌ：ｃ、５６．４１ ；　Ｈ，６，１９；　Ｎ、１０．１２゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５６，３１；　Ｈ， ６，１８；　Ｎ、１０．０８゜例８８及び８９ （ａ）　Ｎ　−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１ −ピペラジニル）ブチル）−３−クロロ−５−エチル−６−ヒドロキシ−２−メ トキシベンズアミド塩酸塩及びＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソー ル−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−クロロ−５−エチル−２− ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド塩酸塩水和物の製造Ｎ−（４−（４−（ １，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３ −クロロ−５−エチル−２，６−シメトキシベンズアミド（２，０７ｇ、４゜０ ｍ１ｏｌ）　（例８７（ａ））を、例６７及び６８で説明した方法に従ってモノ 　ジメチル化した。２種類の得られた異性体を２：ｌ酢酸エチル／ヘキサンを溶 出液に用いシリカゲルのフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで部分的 に精製した。
１：１及び２：１酢酸エチル／ヘキサンを溶出液に用い、Ｈａｒｒｉｓｏｎ　Ｒ ｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎで更に精製し、総計で１．０７ｇの 主異性体Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアソール−３−イル）−１− ピペラジニル）ブチル）−３−クロロ−５−エチル−６−ヒドロキシ−２−メト キシベンズアミド（２：ｌ酢酸エチル／ヘキサンを展開溶媒として、Ｒｒ　＝　 ０　。
１８゜）及び０．２７ｇの副次的な異性体Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイ ソチアソール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−クロロ−５−エ チル−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド（２：１酢酸エチル／ヘキサ ンを展開溶媒として、Ｒ＋＝０．１１．）を淡橙色のオイルとして得た。各々の 異性体の塩酸塩を、遊離のアミンをエーテルに溶解し、ＨＣＩ（１当量のＩＮエ ーテル溶液）を加えることによって独立に調製した。
（例８８） この主異性体の塩酸塩をエタノール／エーテルから再結晶し、真空オーブンで乾 燥して、０．７６ｇ　（３６％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチア ソール−３−イル）＝１−ピペラジニル）ブチル）−３−クロロ−５−エチル− ６−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩を灰色がかった粉末として得 た。
ｕｐ：　１７９−１８１℃ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　１．１２　（ｔ、　３．　Ｊ　＝７．３ ）、　１．６４　（ｎ＋、　２）、１．８１（ｙｓ、　２）、　２．５２　（ｍ 、　３）、　３．２０−３．６０　（ｎ、　９）、　３．８２　（ｓ、　３）　 、　４．０６　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．３）、　７．３８　（ｓ、 　１）、　７．４７　（ｍ、　１）、　７．６０　（ｔ、　１．　Ｊ＝　７．５ ）、　８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．６）、　８．８３　（ｂｒ　ｔ、 　１．　Ｊ　＝　５．１）、　１１．２５　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１３．６０ 　（ｓ、　１）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　δ　１３．６９．２０．６５．２２．００．２ ６．０４．３８．３３．４６．３９゜５０．４６．５５．１５．６１．６４．１ １０．７３．１１５．７９．１２１．２４．１２４．０５．１２４．６６、１２ ７．００．　１２８．１６．　１２９．７６、　１３２．３３．　１５２．０３ ．　１５２．１６．　１５７．９．６．　１６２．２７゜１６７、７７゜ Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＺＬＨ３１Ｎ４０３５Ｃ１，）ＩＣＩ：　Ｃ ，５５，６５；　Ｈ，５，９８；Ｎ、１０．３８゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５５，５ ６；　Ｈ，５，９９；　Ｎ、１０．２９゜（例８９） この副次的な異性体の塩酸塩を９５％エタノールから再結晶し、真空オーブンで 乾燥して、０．１５６ｇ　（７％）のＮ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチ アソール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−クロロ−５−エチル −２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド塩酸塩水和物をふわふわした灰色 がかった結晶として得た。
Ｉｌｐ：　１７１−１７３℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　１．１５　（ｔ、　３．　Ｊ　＝　７ ．６）、　１．６２　（１１，２）、　１．８１輌２）、　２．５２　（ｑ、　 ２．　Ｊ　＝　７．６）、　３．２０・３．６２　（１１，１０）、　３．７２ 　（ｓ、　３）。
４．０８　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．７）、　７．４０　（ｓ、　１ ）、　７．４７　（ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　７．６）。
７．６０　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ　 ＝　８．３）、　８．７８　（ｂｒ　ｔ、　１゜Ｊ　＝　５．６）、　１０．６ ３　（ｂｒ　ｓ、　１）、　１２．６４　（ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄｉ、　７５．４３　ＭＨｚ）　：　δ　１５．７７、 ２１．５４．２２．１３．２６．９９．３９゜３４、４７．３２．５１．４０． ５６．０９．６３．２６．１１４．０２．１１７．５３．１２２．１６．１２４ ．９７゜１２５．５８．１２７．９３．１２９．０９．１２９．１３．１３３． １９．１５３．０８．１５４．６６、１５５．９３゜１６３．２０．１６８．１ ８゜ Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｘ＋Ｎ＊０ｓＳＣ１，ＨＣｌ、１．２５ 　ＨｘＯ：　Ｃ，５３，４３；　Ｈ，６，１９；　Ｎ。
９．９７；　Ｈ２Ｏ，４，００゜ Ｆｏｕｒｌｄ：　Ｃ，５３，４６；　Ｈ，６，１４；　Ｎ、　９．９９；　）ｈ Ｏ，４，０２゜例９０ ２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ペンズイソチアソールー３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）−３−メトキこの化合物を、例７５　（ｂ）で説明 した方法によって製造した。３−メチルイサト酸無水物（３，３５ｇ、０．０１ ７ｎｏｌ）（２−アミノ−３−メトキシ安息香酸くアルドリッチケミカルカンパ ニー）から例９９で説明した方法によって得られる。）及び３−　（４−（４− アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（５゜３ ３ｇ、０．０１７ｎｏｌ、１．０ｅｑ）から５．４１ｇの生成物を遊離の塩基と して得た。この生成物の一部（１，９４ｇ）をエタノール（１０ｒｎｔ）に溶解 し、ＨＣＩ　（４，４ｍ／のＩＮエーテル溶液、１．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩 をエタノール／イソプロパツールから再結晶し、１．９３ｇ　（６５％）の表題 化合物を灰色がかった結晶として得た。
ｍｐ：　１３６−１３８℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．２００　ＭＨｚ）　：　δ　１．５９　（ｍ、　 ２）、　１．８０　（ｍ、　２）、　３．１２−３．６０　（ｍ、　６）、　３ ．８１　（ｓ、　３）、　４．０９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．９） 、　６．１３　（ｂｒｓ、　１）、　６．５４　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　８．０ ）、　６．９１　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．６）、　７．２０　（ｄ。
１、　Ｊ　＝　７．８）、　７．４９　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．４）、　７ ．６２　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　８゜１４　（ｔ、　２．　Ｊ　＝ ６．８）、　８．３３　（ｂｒ　ｔ、　ｉ、　Ｊ＝　）、　１０．８９　（ｂｒ ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　７５．４３　ＭＨｚ）　：　δ　２１．６８． ２７．２９．３９．０４．４７．３８．５１゜４８、５６．２０．５６．５４． １１２．８３．１１４．９２．１１５．４Ｕ、　１２０．７３．１２２．１８． １２４．９８、１２５．５９．１２７．９３．１２９．１１．１４０．５０．１ ４７．８８．１５３．０９．１６３．１８．１６９゜７９゜ Ｍａｓｓ　５ｐｅｃ　（ＣＩ／ＣＩ４．５０　ｍＡ／５ｅｃ）：　Ｍ＋１．　ｂ ａｓｅ　（４４０）。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪａＮｓＯ！ｓ、Ｈｃｌ：　Ｃ，５９，０３ ；　Ｈ，６，３５；　Ｎ、１４．７１；　Ｓ。
６．７４．　ＣＩ、７．４５　。
Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５７，９４；　Ｈ，６，４２；　Ｎ、１４．５７．　Ｓ、６ ．７１；　Ｃｌ、７．５５゜例９１ ３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２−ニトロベンズアミド　塩酸塩 この化合物を、３−　（４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル）−１， ２−ベンズイソチアゾール（０，９９ｇ３、４ａａ＋ｏｌ）　（例１３（ｂ）） 、トリエチルアミン（０，７２ｍｅ、０．５２ｇ、５．１順ｏ１．１．５ｅｑ） 及び２−ニトロベンゾイルクロリド（アルドリッチケミカルカンパニー）（０， ７０ｇ、３．４ｎｍｏｌ、１．０ｅｑ）を使用して、例５３で説明した方法に従 って製造した。粗製の反応混合物を酢酸エチル１０．１％トリエチルアミンを溶 出液に使用し、フラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィーで精製し、０．９ ４ｇの遊離の塩基を黄色の固体として得た。塩酸塩を調製し、エタノール／エー テルから再結晶し、真空オーブンで乾燥して０゜６６ｇ（４１％）の表題化合物 を灰色がかった白色の粉末として得た。
ｕｐ：　２１４・２１５℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、　２００　ＭＨ２）　：　δ　１．６１　（ｍ、 　２）、　１．８５　（＋＊、　２）、　３．２８（Ｉｔ、６）、３．５６　（ １１，４）、４．０９　（ｂｒ　ｄ、２．　Ｊ　＝　１３．５）、７．４８　（ ｄｄ、１゜Ｊ　＝　７．２．７．８）、　７．７２　（ｎ、　４）、　８．０６ 　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　８．０）、　８．１５　（ｔ。
２、Ｊ　−７，０）　、８．８３　（ｂｒ　ｔ、ｉ、Ｊ　＝　５．５）、１１． ２９　（ｂｒ　ｓ、１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ、　７５．４３　ＭＨｚ）　：　δ　２１．４４． ２６．９５．３９．３２．４７．３０．５１゜３９、５６．０６．１２２．１８ ．１２４．８６．１２４．９９．１２５．５９．１２７．９４．１２９．０９． １３０゜０７、１３１．６３．１３３．５７．１３４．５５．１４８．０１．１ ５３．０９．１６３．２０．１６６．４２゜Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｒｏｒ　Ｃ ＆Ｎ５（ｈｓ、Ｈｃｌ：　Ｃ，５５，５１；　Ｈ，５，５０，Ｎ、１４．７１、 Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５５，５６；　Ｈ，５，５５；　Ｎ、１４．７２゜２−ニト ロ−α、α、α−トリフルオローｐ−トルイル酸（アルドリッチケミカルカンパ ニー）（５，ＯＯｇ、２１゜３ｎｍｏｌ）の無水エタノール（１００Ｉ１１１り 溶液を、無水エタノール（５０ｍｌ）及び５％パラジウム−炭素（１００ｍｇ） を含有するＰａｒｒの水素添加用ボトルに加えた。このボトルをＰａｒｒの水素 添加器に設置し、溶液を３５ｐｓｉの水素圧下に直いた。
反応混合物を室温で水素の消費がやむまで振蓋した（２時間）。
この溶液を、ミリポアＡＰフィルターを通して濾過し、濾液をロータリーエバポ レーターで濃縮した。残渣を真空下に乾燥して４．２２ｇ　（９７％）の表題化 合物を薄い黄色の固体として得た。この物質を更に精製することなく使用した。
（ｂ）２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ ル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド 塩酸塩無水ピリジン（２０ｍｌ）、２−アミノ−α、α、α−トリフルオローｐ −）ルイル酸（１，３３ｇ、６．５順ｏｆ）及び３−　（４−（４−アミノブチ ル）−１−ピペラジニル）−１゜２−ベンズイソチアゾール（例１３　（ｂ）　 ）’（２，ＯＯｇ、６．５ｗｏｌ、１．０ｅｑ）を１００−の丸底フラスコに置 いた。
この溶液をＮ２下に量き、四塩化ケイ素（アルドリッチケミカルカンパニー）　 （１，４８ｍｌ、　２．　１９　ｇ、１３．　０ｍｎｏｌ、２　ｅｑ）を、撹拌 しながらゆっくり加え、溶液を１４５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温 に冷却し、砕いた氷にあけ、減圧下に濃縮した。蒸留水（２００ｒｄ、）を残渣 に加え、この溶液を乾燥するまで濃縮した。トルエン（２００ａ＆”）を得られ た茶色の固体に加え、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この手順を 、２回追加のトルエン（２００ｍ□で繰り返した。蒸留水（２００ｍＺ）を残渣 に加え、この溶液をＩＮ炭酸ナトリウムを加えることによって塩基性（ｐＨ＝１ １）にした。水溶液を酢酸エチルで抽出（３Ｘ　２００　、、ｔ）した。有機層 をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。トルエン（２００ｍｌ”）を 残渣に加え、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この手順を２回追加 のトルエン（２００＋ｏ１りを用いて繰り返した。粗生成物を、−長高真空下に 置き、酢酸エチル（１００％）／メタノール：酢酸エチル（ｌ：９９）／メタノ ール：酢酸エチル（２：９８）の濃度勾配を有する溶出液を用いてシリカゲルの フラッシュ（ｆ　１ａｓｈ）クロマトグラフィで精製し、１．４５ｇ遊離のアミ ンを得た。
この生成物をエタノールに溶解し、ＨＣＩ　（３，０４ｍ１のＩＮエーテル唇液 液を加えた。塩酸塩をエタノール／水から再結晶し、０．５１２ｇ　（１５％） の表題化合物を白色の結晶として得た。
ｕｐ：　２０５−２０７℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠、２００　ＭＨｚ）　：　δ　１．６０　（１１， ２）、１．８０　（１１，２）、３．２８（ｙｎ、６）、　３．５６　（ｍ、　 ４）、　４．０９　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．８）、　６．７４　（ｓ、２ ）、　６．８１　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．３）、７．０７　（ｓ、１）、７． ４９　（ｔ、１．Ｊ　＝　７．５）、７．６２（ｔ、１．　：　＝　７．５）、 ７．７１　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８．３）、　８．１４　気　２）、　８．５７ 　（ｂｒ　ｔ、１．　Ｊ　＝　５．４）、１０．９４　（ｂｒ　ｓ、１）。
１℃ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６７５．４３　ＭＨｚ）：　δ　２０．７５．２６． ２２．３８．２１．４６．４５．５０゜５５、　５５．２２．　１１０．０９． 　１１０．１３．　１１０．１８．　１１０．２３．　１１２．２９．　１１２ ．３５．　１１２゜４０、　１１２．４５．　１１７．８８．　１２１．２４． 　１２２．２３．　１２４．０４．　１２４．６６、　１２５．８４．　１２７ K ００、　１２８．１７．　１２９．３４．　１３１．３８．　１３１．７９．　 １４９．６６、　１５２．１６．　１６２．２４．　１６７K 羽。
Ｍａｓｓ　５ｐｅｃ　（ＣＩ／ＣＩ４．　５０　ｍ／５ｅｃ）：　Ｍ＋１．　ｂ ａｓｅ　（４７８）。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｘＮａＯ３Ｆｓ、ＨＣｌ：　Ｃ，５３，７ ４；　Ｈ，５，２９；　Ｎ、１３．６２；　Ｓ。
６．２４ｉ　Ｃ１，６，９０゜ Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５４，０４；　Ｈ，５，３８；　Ｎ、１３．５７；　Ｓ、６ ．３２；　Ｃ１，６，９２゜例９３から９８ 例９３から９８の化合物を、例９２（ｂ）で説明した方法で、対応する置換アン トラニル酸前駆体がら製造した。使用されたアントラニル酸は、市販品として供 給されるか、又は示されたような公知の方法で調製される。これらの２−アミノ ベンズアミドの分析データを以下に示した。
例９３ ２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）−３−メチルベンズアミド塩酸塩の製造 出発物質：２−アミノ−３−メチル安息香酸（アルドリッチケミカルカンパニー ）。収量：０．８０６ｇ、（５４％）。
ｍｐ：　２０８−２１０℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　３００　ＭＨｚ）　：　δ　１．５８　（ｎ、 　２）、　１．７８　（ＯＩ、　２）、　２．０８（ｓ、　３）、　３．３１　 Ｇ＋＋、　８）　３．５９　（ｉ、　２）、　４．０８　（ｂｒ　ｄ、　２．　 Ｊ　＝　１２．１）。
６．２１　（ｂｒ　ｓ、　２）、　６．４８　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．６） 、　７．０７　ω、　１．　Ｊ　＝　７．１）。
７．３９　（ｄ、１．　Ｊ　＝　７．８）、７．４７　（ｔ、１．　Ｊ　＝　７ ．５）、７．６０　（ｔ、１．　Ｊ　＝７．５）、　８．１２　（ｔ、　２．　 Ｊ　＝　８．３）、　８．３０　（ｂｒ　ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　５．２）、　１ ０．５８（ｂｒ　ｓ、　１）。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄａ、　７５．４３　ＭＨｚ）　：　δ　１８．５７ ．２１．７３．２７．２７．３９．０８．４７゜４４、５１．５２．５６．２４ ．１１５．３９．１１５．７５．１２２．１６．１２３．９５．１２４．９７． １２５．６１、１．２６．８８．１２７．９２．１２９．１１．１３３．３６． １４８．４７．１５３．０８．１６３．１８．１７０゜３４゜ Ｍａｓｓ　５ｐｅｃ　（ＣＩ／ＣＨ４，５０ｎＡ／５ｅｃ）：　Ｍ＋１．　ｂａ ｓｅ　（４７４）。
Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｒｏｒ　ＣＪ２ＩＮｓＯ５，ＨＣＩ：　Ｃ，６０、ｏ ｓ；　Ｈ，６，５７；　Ｎ、　１５．２２；　Ｓ。
ＦｏｕｎＬ：　Ｃ，６０，０８；　Ｈ，６，６１；　Ｎ、　１５．１２；　Ｓ、 　７．０６；　Ｃ１，７，７６゜例９４ ２−アミノ−Ｎ−（４−（４，−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル） −１−ピペラジニル）ブチル）−３−クロロベンズアミド塩酸塩の製造 出発物質：２−アミノ−６−クロロ安息香酸（ランサーシンセシスＩｎｃ、）ｏ 収量：０．７５ｇ　（２４％）。
ｕｐ：　２１１−２１３℃。
’ＨＮＭＲ，（ＤＭＳＯ−ｄ４，２００　ＭＨｚ）　：　δ　１．５９　（ｍ、 ２）、１．８２　（＋＋＋、２）、３．１５−３．６１　（ｉ、１０）；　４． ０８　（ｂｒ　ｄ、２．　Ｊ　＝　１３．５）、５．２３　（ｂｒ　ｓ、２）、 ６．６１　（ｄ、１．　Ｊ　＝　７．８）、６．６６　（ｄ、１．　Ｊ　＝　８ ．２）、７．０５　（ｔ、１．　Ｊ　＝　８゜０）、７．４９　（ｔ、１．　Ｊ 　＝　７．５）、７．６２　（ｔ、ｉ、Ｊ　＝　７．５）、８．１４　（ｔ、２ ゜Ｊ　＝　７．２＞、８．４７　（ｂｒ　ｔ、１．　Ｊ　＝　５．３）、１０． ７０　（ｂｒ　８．　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄｇ、７５．４３　ＭＨｚ）：　２１．７０．　２７． ０６．　３９．１８．　４７．４０．　５１．４８゜５６．２１．　１１４．５ ９．　１１７．０２．　１２２．１６．　１２２．６６、　１２４．９８．　１ ２５．６１．　１２７．９３゜１２９．１１．　１３０．９８．　］、３１．１ ８．　１４８．１３．　１５３．０８．　１６３．１８．　１６６．４８゜Ｍａ ｓｓ　５ｐｅｃ　（ＣＩ／ＣＨ４，５０ＩＩＡ／５ｅｅ）：　Ｍ＋１．　ｂａｓ ｅ　（４４４）。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２２ＨＪｓＳＯＣ１，ＨＣｌ：　ｃ、５５． ００；　Ｈ，５，６６；　Ｎ、１４．５８；　Ｓ。
６．６７；Ｃ１，１４，７６゜ Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５５，０９；　Ｈ，５，６６；　Ｎ、１４．５５；　Ｓ、６ ．７４；　Ｃ１，１４，６６゜出発物質：２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（ Ｒｉｅｄｅｌ）収量：０．６５ｇ　（２２％）。
ｕｐ：　２１９−２２１℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ０４ｇ、　３００　ＭＨｚ）　：　δ　１．５８　（ｍ、　 ２）、　１．８０　（ｍ、　２）、　３．２９（１，６）、　３．４５　（ｎ、 　２）、　３．５９　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１０．９）、　４．０８　 （ｂｒ　ｄ。
２、　Ｊ　＝　１２．６）、　６．３０　（ｂｒ　ｓ、　２）、　６．７１　（ ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　８．９．５．１）、　７゜０５　（ｄｔ、　１．　Ｊ　 ＝　２．７．９．９）、　７．３７　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　２．７．１０． ３）、　７．４７（ｔ、１．　Ｊ　＝　７．５）、７．６０　（ｔ、１．　Ｊ　 ＝　７．５）、８．１２　（ｔ、２．　Ｊ　＝　８．３）。
８．３７　（ｂｒ　ｔ、１．　Ｊ　＝　５．３）　、１０．６５　（ｂｒ　ｓ、 １）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、７５．４３　ＭＨｚ）　：　δ　２１．７２．　 ２７．１７．　３９．１２．４７．４２．　５１゜５１、　５６．２１．　１１ ４．３６．　１１４．６７、　１１５．３９．　１１５．４６．　１１８．４５ ．　１１８．５４．　１１９゜８２、　１２０．１２．　１２２．１６．　１２ ４．９７．　１２５．６１．　１２７．９２．　１２９．１１．　１４７．２７ ．　１５２K １０、　１５３．０７．　１５５．１５．　１６３．１８．　１６８．８０．　 １６８．８４゜Ｍａｓｓ　５ｐｅｃ　（Ｃ１／ＣＨ，、５０ｄ／５ｅｃ）：　Ｍ ＋１．　ｂａｓｅ　（４２８）。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｚ＆＋Ｎ５ＦＯ３，ＨＣｌ：　Ｃ，５６，９ ５；　Ｈ，５，８７；　Ｎ、１５．０９；　Ｓ。
６．９１；　Ｃ１，７，６４゜ Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５６，８４；　Ｈ，５，＆４；　Ｎ、１５．０１；　Ｓ、７ ．０１；　Ｃ１，７，７３゜例９６ ２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）−６−メチルベンズアミド塩酸塩の製造 出発物質：２−アミノ−６−メチル安息香酸（アルドリッチケミカルカンパニー ）。ａ量：１．１０　（２１％）。
ｍｐ：　１９４−１９６℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ、　２００　ＭＨｚ）　：　δ　１．５９　（ｍ、 　２）、　１．８０　（ｎ、　２）、　２．２１（ｓ、　３）、　３゜３２　（ ｏ＋、　６）、　３．５５　（ｍ、　４）、　４．１０　（ｍ、　２）、　４． ９３　（ｂｒ　ｓ、　１）。
６．４４　（ｄ、　１．　Ｊ冨７．４）、　６．５５　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　 ８．０）、　６．９６　（ｔ、　１．　Ｊ＝　７．７）、　７．５０　（ｔ、　 ｉ、　Ｊ　＝　７．５）、　７．６７　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．ｓ）、　８ ．１５　（ｔ。
２、　Ｊ　＝　７．１）、　８．３０　（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．３） 、　１０．８０　（ｂｒ　ｓ、　１）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・市、７５．４３　Ｍ）Ｉｚ）；　ａ　２０．６８．　２ １．７３．　２７．２７．　３９．０２．　４７゜３７、５１．４４．５６．１ ７．１１３．７０．１１８．８２．１２２．１８．１２４．１８．１２４．９９ ．１２５．６１、　１２７．９３．　１２９．１１．　１２９．７６、　１３５ ．３０．　１４６．３２．　１５３．０８．　１６３．２０．　１．６９K ２９゜ Ｍａｓｓ　５ｐｅｃ　（ＣＩ／ＣＨ４，５０ｍＡ／５ｅｃ）：　Ｍ＋１　、ｂａ ｓｅ　（４２４）。
Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｚＬｓＮｓＳＯ，１ＩＣ１：　Ｃ，６０，０ ５；　Ｈ，６，５７；　Ｎ、１５．２２；　Ｓ。
６．９７；Ｃ１，？、７１゜ Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５９，９９；　Ｈ，６，５８；　Ｎ、１５．１７；　Ｓ、７ ．０８；　Ｃ１，７，６４゜例９７ ３−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）−２−ナフチレンカルボキサミド塩酸塩の製造 出発物質：２−アミノ−２−ナフト’ａ＜アルドリッチケミカルカンパニー）。
収量：０．２８４　（９％）。
ｕｐ：　２１６−２１８℃ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ４ｇ、　２００　ＭＨｚ）　：　δ　１．６２　（ｍ、　 ２）、　１．８４　（ｍ、　２）、　３．３３（１１，８）、　３．５９　（ｍ 、　２）、　４．１２　（ｂｒ　ｄ、　２．　Ｊ　＝　１２．７）、　６．１１ 　（ｂｒ　ｓ。
２）、　６．ｂｄ　（ｓ、　１）、　７．１５　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．４ ）、　７．３６　（ｔ、　１．　Ｊ　＝　７．４）。
７．５４　（ｍ、　３）、　７．７２　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．２）、　８ ．０６　（ｓ、　１）、　８．１４　（ｔ、　２゜Ｊ　＝　７．０）、　８．６ ８　（ｂｒ　ｔ、　ｉ、　Ｊ　＝　５．２）、　１０．６９　（ｂｒ　ｓ、　］ 、）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠、　５０．２９１ＪＨｚ）　：　δ　２０．９４． ２６．４３．３８．４７．４６．６５．５０゜７５、５５．４７．１０８．５６ ．１２１．４１．１２１．５１．１２１．９３．１２４．３２．１２４．９５． １２５゜０８、１２５．４２．１２７．２８．１２７．８０．１２８．４５．１ ２８．７０．１２８．９０．１３５．９０．１４６゜０２、１５２．４８．１６ ２．５８．１６９．１１゜Ｍａｓｓ　５ｐｅｃ　（ＣＩ／ＣＩ４．　ＩＩＡ／５ ｅｅ）：　Ｍ＋１．　ｂａｓｅ　（４６０）。
Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃａ＋＋ｈ＊Ｎ５ＳＯ，ＨＣｌ：　Ｃ，６２ ，９５；　Ｈ，６，１０；　Ｎ、　１４．１２；　Ｓ。
６．４６；　Ｃ１，７，１５、 Ｆｏｕｎｔ：　Ｃ，６２，８８；　Ｈ，６，１４；　Ｎ、１４．０３；　Ｓ、６ ．５３；　Ｃ１，７，２１゜出発物質：２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（例 ９２（ａ）で説明した方法に従って、２−ニトロ−５−メトキシ安息香酸（Ａｐ ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｌｔｄ、）を還元することによって得られる。）。
収量：０．３１３ｇ　（１０％）。
Ｉｌｐ：　１５０℃　（ｄｅｃ、）。
用ＮＭＲ（ＤＭＳＯ４ｇ、　２００　ＭＨｚ）：δ１．６０　（＋ｍ、　２）、 　１．７９　（ｍ、　２）、　３．３７（１１，１２）、　３．７１　（Ｓ、　 ３）、　３．８８　（１，２）、　６．６７　（ｄ、　１．　Ｊ　＝　８．８） 、　６．８６　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　２．７．８．８）、　７．１０　（ｄ 、　１．　Ｊ　＝　２．７）、　７．４８　（ｔ、　１゜Ｊ　＝　７．５）、７ ．６２　（ｔ、ｉ、Ｊ　＝　７．５）、８．１２　（ｄ、１．　Ｊ　＝　７．５ ）、８．１５（ｄ、　１．　Ｊ　＝　７．５）、　８．３７　（ｂｒ　ｔ、　１ ．　Ｊ　＝　４．７）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ・ｄ＠、　７５．４３　）ＪＨｚ）　：　δ　２１．８４ ．２７．３３．３９．０８．４７．５４゜５１．６０．５６．２９．５６．６０ ．１１３．１８．１１６．１８．１１８．６６、１２０．２０．１２２．１６． １２４．９７．１２５．５９．１２７．９４．１２９．０９．１４４．５８．１ ５０．３４．１５３．０８．１６３．２２．１６９、５８゜ １１ａｓｓ　５ｐｅｃ　（ＣＩ／Ｃ１１４，５０ｍＡ／５ｅｃ）：　Ｍ＋１．　 ｂａｓｅ　（４４０）。
Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪ２９Ｎｓ０２ｓ、Ｈｃｌ　ｃ、　５８． ０３；　Ｈ，６，３５；　Ｎ、　１４．７１；　Ｓ。
６．７４；　Ｃ１，７，４５゜ Ｆｏｕｎｄ二　Ｃ，５８，０９；　Ｈ，６，３４；　Ｎ、　１４．６２；　Ｓ、 　６．８２；　Ｃ１，７，３９゜例９９ ２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（０，９７ｇ、６．２５　ｍｏｌｏｌ）　（ ４−フルオロ−２−ニトロ安息香ｌ１２（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＬｉｂｒ ａｒｙ　ｏｆ　Ｒａｒｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を例９２（ａ）で説明した方法 によって還元することによって得られる。）、無水ジオキサン（２０ｍ（）、ク ロロ蟻酸トリクロロメチル（５，０ｇ、２５゜２　ｌｌｌ１ｏＬ　４　、Ｏｅｑ ）　（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ） 　を１００ｍ１の丸底フラスコに加えた。反応混合物を還流温度で１１時間加熱 した。反応混合物を冷却し、室温で一夜撹拌した。
溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、１．ｔ８ｇ（＞１００％粗製）の表 題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ、　２００　Ｍ）Ｉｚ）　：　δ　６．９０　（ｄ ｄ、　１．　Ｊ　＝　２．３．９．６）、　７．１３　（ｄｔ、　１．　Ｊ　＝ 　２．３．７．６）、　８．０２　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　６．０．８．８） 、　１１．．９０この物質を更に精製することなく使用した。
（ｂ）１ニニ主ｌ二凡二」±ニュエニュ上ユｌ二ご乞！乙ノチアゾールー３−イ ル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４−フルオロベンズアミド塩酸塩の製造こ の化合物を、例７５（ｂ）で説明した方法によって製造した。４−フルオロイサ ト酸無水物（１，１８ｇ、６．５１ｍｌ１ｏｌ）及び３−　（４−（４−アミノ ブチル）−１−ビペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（２，０ｇ、６ ．５１Ｂｏｌ、１．０ｅｑ）から、１．３１ｇ　（４３％）の表題化合物を薄い 黄色の固体として得た。
呻；２３４・２３６℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ、　３００　ＭＨｚ）　：　δ　１．５３　（１１ ，２）、　１．７８　（ｍ、　２）、　３．２６（ｐ、　６）、　３．５３　（ ｍ、　４）、　４．０７　（ｄ、　２．　Ｊ　＝　１３．４）、　６．３１　（ ｄｔ、　１．　Ｊ＝　２．５．　８．５）、６．４５　（ｄｔ、１．　Ｊ　＝　 ２．５．　７．２）、６．７５　（ｂｒ　ｓ、２）、７．４７　（ｔ、　１．　 Ｊ　＝　７．５）、　７．６０　（ｍ、　２）、　８．１２　（ｔ、　２．　Ｊ 　＝　８．３）、　８．３２（ｂｒ　ｔ、　１．　Ｊ　＝　５．３）、　１０． ９０　（ｂｒ　ｓ、　１）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　７５．４３　ＭＨｚ）：　δ２１．６６、２７ ．２５．３９．０２．４７．３７．５１゜４７、５６．１７．１０２．１４．１ ０２．３３．１０２．４５．１０２．６３．１１２．３５．１１２．３７．１２ ２゜１８、１２４．９７．１２５．５９．１２７．９３．１２９．１１．１３１ ．５１．１３１．６６、１５２．９７．１５３゜０９、１５３．１３．１６３． １７．１６３．６６、１６６．９２．１６９．１０゜Ｍａｓｓ　５ｐｅｃ　（Ｃ １／ＣＨ４，５０ｍＡ／５ｅｃ）：　Ｍ＋１．　ｂａｓｅ　（４２８）。
Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃａ１ｌＪｓＯＦＳ、ＨＣＩ：　Ｃ，５６， ９５；　Ｈ，５，８６；　Ｎ、　１５．０９；　Ｓ。
６．９１；　Ｃ１，７，６４゜ Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５６，８９；　Ｈ，５，８３；　Ｎ、　１．５．１０．　Ｓ 、　６．９０；　Ｃ１，７，６１゜ｌ：１」クコＬ二上−ヱニごジ仁４追スオ虚 」じな二と然困造 Ｎ−（４−（４〜（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル ）ピペリジノ）ブチル）フタルイミド（１，０４ｇ、２．４７鵬ｏ１）（例６９ ）、ヒドラジン水和イルを得た。このオイルは放置する固化した。粗製の遊離ア 物（０，２４ｇ、４．２４ｍｏｌ、１．６７ｅｑ）（アルドリッチケミカルカン パニー、５５％水溶液）及びメタノール（１５ｍ／）１００Ｔｎｔの丸底フラス コに加えた。反応混合物を還流温度で２時間加熱した。オイルバスを除去し、反 応混合物を冷却した。蒸留水（５０ｄ）を反応混合物に加え、溶液のｐＨを、ｌ ＮＨＣｌを添加することによってｐＨ−１に調節した。
懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄した。濾液のｐＨを、飽和Ｋ　２　ＣＯｓを加 えることによってｐＨ＝１２に調節した。この塩基性の濾液を分液漏斗に移し、 ジクロロメタン（３×１００−）で抽出した。有機層を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ ４で乾燥し、濾過し、濃縮して０．５８ｇ　（８１％）の表題化合物を薄い黄色 のオイルとして得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　δ　１．５４　（ｍ、　４）、　１．８０　（ ｂｒ　ｓ、２）、　２．１０（ＩＩ、　６）、　２゜４１　（ｂｒ　Ｌ、　２． 　Ｊ　−７，２）、　２．７４　（ｂｒ　ｔ、　２．　Ｊ　＝　６．４）　３． ０８　（！ｌ、　３）。
７．０５　（ｄｉ、　１．　Ｊ　＝　２．１．８．９）、　７．２３　（ｄｄ、 　１．　Ｊ　＝　５．１．８．７）。
（ｂ）２二１ヨしζ：Ｎ−−Ｑ１二」」ニーΩ上ニス止Ｊゴ忙二Ｌ工２−ベンズ イしオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）ベンズアミド塩酸塩の製造 ３〜（１−（４−アミノブチル）−４−ピペリジニル−６＝フルオロ−１，２− ベンズイソオキサゾール（０，５８ｇ、１　、　９９　鵬ｏ１）　、イサト酸無 水物（０，３２５ｇ、１．９９ｒｍｏ　ｌ、１．０ｅｑ）（アルドリッチケミカ ルカンパニー）及びエタノール（１２ｍ／）を、２５ｍ／丸底フラスコに加え、 Ｎ２下で３時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、茶−橙色のオミンを、酢酸エ チル１０．１％トリエチルアミンを溶出液に用いてフラッシュ（ｆｌａｓｈ）ク ロマトグラフィーで精製し、０゜６９ｇの遊離塩基をオイルとして得た。この遊 離のオイル（０，６９ｇ、１　、　６８Ｉｌ！Ｉｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、 ｌＮＨＣｌエーテル溶液（１，６８ｍ４．１．０ｅｑ）を加えた。塩酸塩をエタ ノール／水から再結晶し、０．５１ｇ、（５７％）の表題化合物を灰色がかった 白色の固体を得た。
Ｉｌｐ：　２４２．５−２４５℃（ｄｅｃ）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ　１．５７　（ｍ、　２）、　１．７８ 　（ｍ、　２）、　２．２５　（ｍ、　４）、　３゜１２　（ｍ、　４）、　３ ．２７　（ｍ、　２）、　３．４７　（ｎ＋、　ｌ）、　３．６２　（ｂｒ　ｄ 、　２．　Ｊ＝１２．０）。
６．３９　（ｂｒ、　ｓ、　２）、　６．５１（ｔｍ、　１．　Ｊ＝７．４）、 　６．６９　（ｄｄ、　１．Ｊ　＝　０．９．８．１）。
７．１３（Ｌｍ、　１．　Ｊ　＝　７．６）　、　７．３５　（ｔｄ、　１．　 Ｊ　＝　９．１．２．１）、　７．４９　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　１．２．７ ．９）、　７．７４　（ｄｄ、　１．　Ｊ　＝　２．１．９．１）、　８．１７ 　（ｎ＋、　１）。
８．２９　（ｍ、　１）、　１０．３　（ｂｒ　ｓ、　１）。
’ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：　δ　２０．８１．２６．４４．２６／９１． ３１．２６．３Ｂ、０７．５１．２７゜５５．６５．９７．７２．９７．７２． １１２．７０．１１２．９５．１１４．５９．１１４．８５．１１５．３５．１ １５．７５．１２３．８８．１２４．００．１２８．１３．１３１．６３．１４ ９．６３．１６０．１７．１６２．５５．１６３．２１．１５３．３５．１６５ ．０３．１６８．９８゜Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＪｉＮ＋ＯｚＦ、 ＨＣＩ：　ｃ、　６１．８１；　Ｈ，６，３１；　Ｎ、　１２．５４゜Ｆｏｕｎ Ｌ：　Ｃ，６１，８６；　Ｈ，６，３３；　Ｎ、　１２．５３゜ＰＣＴ／ＧＢ　 ９３１００２８５ 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　ｆａｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５３ 　９４５４−４ＣＣ０７Ｄ　２６１／２０　９２８３−４Ｃ２７５１０４９０５ １−４Ｃ ２７５１０６９０５１−４Ｃ ３０７／８２　８２１７−４Ｃ ３３３／６６　９４５５−４Ｃ ４０９／１２　２０９　７６０２−４Ｃ４１３／１２　２０９　７６０２−４Ｃ ４１３／１４　２０９　７６０２−４Ｃ４１７／１２　２０９　９０５１−４Ｃ ２１７９０５１−４Ｃ ２２３９０５１−４Ｃ ２３１９０５１−４Ｃ ２３７９０５１−４Ｃ ２３９９０５１−４Ｃ ２５３９０５１−４Ｃ ４８７１０４１３６７０１９−４Ｃ Ｉ

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式（Ｉ）の化合物、又はこれらの生理学的に許容しうる塩、これらの生理学 的に許容しうる溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、又はこれらの生理学的に機能 的な誘導体若しくはこれらのＮ−オキシド。 ▲数学、化学式、表等があります▼（Ｉ）但し、Ｙは式（ａ）、（ｂ）若しくは （ｃ）の基を表し、 （ａ）▲数学、化学式、表等があります▼ここで、波線を伴った直線（■）は、 単結合若しくは二重結合を表わし； （ｂ）▲数学、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数学、化学式、表等がありま す▼ここで、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ４）２、ニトロ、 Ｓ（Ｏ）ｎＲ４（ただし、ｎは０、１若しくは２である。）、【配列があります 】、ＣＯ−アリール、アジド、 ベンジルオキシ、−ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ （Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｎ（Ｒ４）２）Ｒ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４及び−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ ）Ｒ４、１以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、１以上のハロ ゲンで任意に置換されたＣ１−６アルコキシを含有する１以上の環状置換基を表 し、Ｒ２は、【配列があります】、又 は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−を表し； Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルコキシカルボニルを表 し； Ｒ４は、水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；Ｒ５は、−Ｎ＝Ｃ−若しくは− Ｃ＝Ｎ−を表し；Ｒ６は、水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；Ｒ７、Ｒ８、 Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、同じでも異なっていてもよく、各々が水素、ハロゲ ン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４（但しｎは０、１又は２である。）、 Ｃ■Ｎ、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ−アリール、アジド、 ベンジルオキシ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｎ＝Ｃ（Ｒ４ ）２、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｎ（Ｒ４）２）Ｒ４、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４ 、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、ＰｈＮ＝Ｎ、１以 上のハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル若しくは１以上のハロゲンで 任意に置換されたＣ１−６アルコキシを表すか、又は隣り合った組合せを考慮す る場合は、Ｒ７及びＲ８、若しくはＲ８及びＲ９、若しくはＲ９及びＲ１０、若 しくはＲ１０及びＲ１１は、下式を表し； ▲数学、化学式、表等があります▼ ＶはＯ若しくはＳを表し； Ｚは、Ｃ４−８アルキレンであって−Ｓ（Ｏ）ｎ−（但し、ｎは０、１若しくは ２である。）で任意に分断されているもの、Ｃ４−８アルケニレン、又はＣ４− ８アルキニレンを表し； Ｘは、Ｎ若しくはＣを表し； Ｗは、式（ｄ）の基を表す。 ▲数学、化学式、表等があります▼ ここで、ＡはＣＲ４若しくはＮを表し、Ｂは酸素、ＮＲ４若しくはＳ（Ｏ）ｎ（ 但し、ｎ＝０、１又は２）を表し、Ｒ１２は水素若しくはハロゲンを表す。
  2. ２．請求の範囲第１項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であって、 Ｚに隣り合っており、単環性６員環の一部である式（Ｉ）の窒素が、Ｎ−オキシ ドとしてその酸化された形態であるもの。
  3. ３．請求の範囲第１項又は第２項の何れかに記載の化合物、塩、溶媒和化合物又 は誘導体であって、Ｙが式（ａ）の基であり、 Ｒ１が、Ｈ又はＣｌであり； Ｒ２が、【配列があります】、又 は−Ｎ＝Ｎ−であり；■が、各々の場合に２重結合を表し、 Ｒ３が−ＣＯ２Ｅｔ又はＨであり；及びＲ４が、Ｈ又はＭｅであるもの。
  4. ４．請求の範囲第３項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であって、 Ｒ１が、Ｈであり； Ｒ２が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｎ＝ Ｎ−であり；Ｒ３及びＲ４がＨであるもの。
  5. ５．請求の範囲第４項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であって、 Ｒ２が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−Ｎ＝Ｎ−であるもの。
  6. ６．請求の範囲１又は２の何れかに記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体 であって、Ｙが式（ｂ）の基であり、Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭ ｅ、ＮＯ２又はジ−Ｃｌであり； Ｒ５が、−Ｃ＝Ｎ−であるもの。
  7. ７．請求の範囲第６項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であって、 Ｒ１がＨ、Ｍｅ、Ｆ、ＮＯ２又はＯＭｅであるもの。
  8. ８．請求の範囲第７項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であって、 Ｒ１がＨ又はＮＯ２であるもの。
  9. ９．請求の範囲第１項又は第２項の何れかに記載の化合物、塩、溶媒和化合物又 は誘導体であって、Ｙが式（ｃ）の基であり、 Ｒ６がＨ又はＭｅであり； Ｒ７がＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＯＨ、ＯＭｅ又はＮＨＡｃであり； Ｒ８がＣｌ、ＮＨＣＯ２ｔ−Ｂｕ、Ｂｒ又はＮＨ２であり； Ｒ９がＨ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、Ｎ＝Ｎ−Ｐｈ、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯ２ｔ −Ｂｕ、Ｂｒ又はＮＨ２であり；Ｒ１０がＨ、ＮＯ２、Ｂｒ又はＣｌであり；Ｒ １１がＨ、ＯＭｅ又はＯＨであるもの。
  10. １０．請求の範囲第９項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であって 、Ｒ６がＨであり；Ｒ７がＮＨ２、ＯＭｅ、ＮＨＡｃ又はＮＨＭｅであり；Ｒ８ がＨ又はＢｒであり；Ｒ９がＨ又はＢｒであり；Ｒ１０がＨ又はＢｒであり；Ｒ １１がＯＭｅ又はＯＨであるもの。
  11. １１．請求の範囲第１０項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であっ て、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０がＨであり；Ｒ１１がＯＨであり；Ｒ７がＮＨ２又は ＮＨＭｅであるか；、又はＲ７がＯＭｅであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ９がＢｒで あり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＯＨであるもの。
  12. １２．請求の範囲第１項から第１１項の何れかに記載の化合物、塩、溶媒和化合 物又は誘導体であって、ＺがＣ４−６アルキレンであるもの。
  13. １３．請求の範囲第１項から第１２項の何れかに記載の化合物、塩、溶媒和化合 物又は誘導体であって、Ｗが式（ｄ）の基であり、Ｂが−Ｓ−又は−Ｏ−であり 、Ｒ１２がＨ又はＦであるもの。
  14. １４．請求の範囲第１３項に記載の化合物、塩、溶媒和化合物又は誘導体であっ て、Ｂが−Ｓ−であり、Ｒ１２がＨであるもの。
  15. １５．以下の化合物、 ２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）−１−イソインドリノン； Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−インキノリノン； ２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピ ペリジノ）ブチル）ベンズアミド；６−（４−（４−（１，２−ベンズイソチア ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ− ピロロ（３，４−Ｂ）ピリジン−５，７−ジオン；Ｎ−（４−（４−（１，２− ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジノ）ブチル）フタルイミド。 Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３一イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）−２−（メチルアミノ）ベンズアミド； Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）ベンズアミド；２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズ イソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド； （十／−）−シス−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ ル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ，５，６，７，８，８Ａ−ヘキサヒド ロ−１−（２Ｈ）−フタラジノン； Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド；２ −アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）− １−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド； ２−アミノ−Ｎ−（４−（４−ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）−１−ピペ ラジニル）ブチル）ベンズアミド；並びにこれらの生理学的に許容しうる塩及び 溶媒和化合物及び生理学的に機能的な誘導体及びＮ−オキシド。
  16. １６．Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ ペラジニル）ブチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミ ド；２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル ）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド； ２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル） −１−ピペラジニル）ブチル）ベンズアミド； ２−アミノ−Ｎ−（４−（４−ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）−１−ピペ ラジニル）ブチル）ベンズアミド；Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチア ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキ シ−６−メトキシベンズアミド；並びにこれらの生理学的に許容しうる塩及び溶 媒和化合物及びＮ−オキシド及び生理学的に機能的な誘導体。
  17. １７．２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ ル）−１−ピペラジニル）ブチル）ベンズァミド塩酸塩；
  18. １８．以下の化合物、 Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジノ）ブ チル）フタルイミド；（＋−）−シス−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソ チアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ，５，６，７，８ ，８Ａ−ヘキサヒドロ−１−（２Ｈ）−フタル； （＋−）−トランス−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３− イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ，５，６，７，８，８Ａ−ヘキサヒ ドロ−１−（２Ｈ）−フタラジノン； Ｎ−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル ）ピペリジノ）ブチル）ベンズァミド。
  19. １９．治療における使用のための請求の範囲第１項又は第２項の何れかで定義し た式（Ｉ）の化合物、又はこれらの生理学的に許容しうる塩又は溶媒和化合物又 はＮ−オキシド又は生理学的に機能的な誘導体。
  20. ２０．治療における、以下の化合物、又はこれらの生理学的に許容しうる塩、溶 媒和化合物又はＮ−オキシド又はこれらの生理学的に機能的な誘導体の何れかの 使用；Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ ペラジニル）ブチル）−４−ニトロフタルイミド； ３−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン； ２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン； ２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ ニル）ブチル）−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−イソキノリンジオン； Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジ ノ）ブチル）フタルイミド；（＋−）−シス−２−（４−（４−（１，２−ベン ズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ，５，６， ７，８，８Ａ−ヘキサヒドロ−１（２Ｈ）−フタル； （＋−）−トランス−２−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３− イル）−１−ピペラジニル）ブチル）−４Ａ，５，６，７，８，８Ａ−ヘキサヒ ドロ−１（２Ｈ）−フタラジノン； Ｎ−（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル ）−１−ピペリジノ）ブチル）フタルイミド；
  21. ２１．式（Ｉ）の化合物（請求の範囲第１項又は第２項で定義したとおりである 。）、又はこれらの生理学的に許容しうる塩又は溶媒和化合物又はＮ−オキシド 又は生理学的に機能的な誘導体を含有する薬学的組成物。
  22. ２２．請求の範囲第２０項で記載された化合物又はそれらの塩、溶媒和化合物、 Ｎ−オキシド又は誘導体の何れか１つを含有する薬学的組成物。
  23. ２３．以下のものから選択される疾患の治療若しくは予防のための医薬の製造の ための、式（Ｉ）の化合物（請求の範囲第１項又は第２項で定義したとおりであ る。）、又はこれらの生理学的に許容しうる塩又は溶媒和化合物又はＮ−オキシ ド又は生理学的に機能的な誘導体の使用；不安、筋痙攣、鬱、老人性痴呆に付随 した攻撃、境界人格異常、嘔吐及び精神病。
  24. ２４．式（Ｉ）の化合物（請求の範囲第１項又は第２項で定義したとおりである 。）、又はこれらの生理学的に許容しうる塩又は溶媒和化合物又はＮ−オキシド 又は生理学的に機能的な誘導体の請求の範囲第２３項に記載の使用であって、該 疾患が精神障害である使用。
  25. ２５．式（Ｉ）の化合物（請求の範囲第１項又は第２項で定義したとおりである 。）、又はこれらの生理学的に許容しうる塩又は溶媒和化合物又はＮ−オキシド 又は生理学的に機能的な誘導体の請求の範囲第２４項に記載の使用であって、該 疾患が精神分裂症である使用。
  26. ２６．請求の範囲第２３項で記載した疾患の何れかの治療における使用のための 医薬の製造において、請求の範囲第２０項で記載された化合物又はこれらの塩、 溶媒和化合物、Ｎ−オキシド又は誘導体の何れかの使用。
  27. ２７．式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、 ▲数学、化学式、表等があります▼（Ｉ）但し、Ｙは式（ａ）、 し、 （ａ）▲数学、化学式、表等があります▼ここで、波線を伴った直線（■）は、 単結合若しくは二重結合を表わし； （ｂ）▲数学、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数学、化学式、表等がありま す▼ここで、Ｒ１は、水素、ハロゲン、１以上のハロゲンで任意に置換されたＣ １−６アルキル、１以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルコキシ、ヒ ドロキシ、−Ｎ（Ｒ４）２、又はニトロ、Ｓ（Ｏ）ｎ　Ｒ４（ただし、ｎは０、 １若しくは２である。）、Ｃ■Ｎ、ＣＯＮＲ４２、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ −アリール、アジド、ベンジルオキシ、−ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｎ＝Ｃ （Ｒ４）２、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｎ（Ｒ４）２）Ｒ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４ 及び−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４を包含する群から選択される１以上の環状置換基を 表し、 Ｒ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｓ−、− ＮＲ３−、−Ｎ＝Ｎ−、又は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４−を表し； Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルコキシカルボニルを表 し； Ｒ４は、水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；Ｒ５は、−Ｎ＝Ｃ−若しくは− Ｃ＝Ｎ−を表し；Ｒ６は、水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；Ｒ７、Ｒ８、 Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、同じでも異なっていてもよく、各々が水素、ハロゲ ン、ニトロ、１以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルキル、１以上の ハロゲンで任意に置換されたＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４ （但しｎは０、１又は２である。）、Ｃ■Ｎ、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＯＲ４、Ｃ Ｏ２Ｒ４、ＣＯ−アリール、アジド、ベンジルオキシ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨ Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）２、−ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｎ（Ｒ４）２）Ｒ４、−ＮＲ４（ Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、Ｃ１−６アルコキシカ ルボニルアミノ若しくはＰｈＮ＝Ｎを表すか、又は隣り合った組合せを考慮する 場合は、Ｒ７及びＲ８、若しくはＲ８及びＲ９、若しくはＲ９及びＲ１０、若し くはＲ１０及びＲ１ｌは、下式を表し； ▲数学、化学式、表等があります▼ ＶはＯ若しくはＳを表し； Ｚは、Ｃ４−８アルキレンであって−Ｓ（Ｏ）ｎ−（但し、ｎは０、１若しくは ２である。）で任意に分断されているもの、Ｃ４−８アルケニレン、又はＣ４− ８アルキニレンを表し； Ｘは、Ｎ若しくはＣを表し； Ｗは、式（ｄ）の基を表す。 （ｄ）▲数学、化学式、表等があります▼ここで、Ｂは酸素、若しくはＳ（Ｏ） ｎ（但し、ｎ＝Ｏ、１若しくは２）であり、Ｒ１２は水素若しくはハロゲンを表 す。 式（ＩＩ）の化合物と、 ＹＨ（ＩＩ） 式（ＩＩＩ）の化合物との反応、 ▲数学、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）但し、Ｌは脱離基である。 又は式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応によって、 ▲数学、化学式、表等があります▼（ＩＶ）但し、Ａ−は、適切なアニオンであ り、Ｒ１３は、−（ＣＨ２）４−若しくは−（ＣＨ２）５である。 又は式（Ｖ）の化合物と Ｙ−Ｚ−Ｌ（Ｖ） 但し、Ｌは脱離基でる； 式（ＶＩ）の化合物との反応によって、▲数学、化学式、表等があります▼（Ｖ Ｉ）又は式（ＶＩＩ）の化合物と ▲数学、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）式（ＶＩＩ）の化合物との反応に よって、Ｌ−Ｗ（ＶＩＩＩ） 但し、Ｌは脱離基である。 又はＹが式（ａ）の基（ここでＲ２は−ＣＨ２−若しくは−Ｎ＝Ｎ−である。） であって、波線を伴った直線（■）が二重結合をし、Ｖが酸素を表す場合は、式 （ＩＸ）の化合物の環化によって、 ▲数学、化学式、表等があります▼（ＩＸ）但し、Ｒ１４は−ＣＨ２ＯＨ若しく は−ＮＨ２である。 又は式（Ｘ）若しくは（Ｘ１）の化合物と、▲数学、化学式、表等があります▼ （Ｘ）但し、Ｒ１５は、−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝Ｖ）−であり、Ｒ１ ６は、Ｒ５若しくは−Ｃ＝Ｃ−である。 ▲数学、化学式、表等があります▼（Ｘ１）但し、Ｒ１７は、Ｒ７、−Ｓ−Ｌ２ 又はＣＨ２−Ｌ２であり、 Ｌ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ又はＯＨであり、Ｌ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｓ又は ＯＴｓである；式（ＸＩ）の化合物との反応によって、▲数学、化学式、表等が あります▼（ＸＩ）又は、Ｙが式（ｃ）の基を表し、Ｒ７が、−Ｎ（Ｒ４）２を 表す場合は、Ｌ２がヒドロキシを表し、Ｖが酸素を表し、Ｒ１６が−Ｎ（Ｒ４） ２を表す式Ｘ１の化合物と式（ＸＩ）の化合物との処理によって、 又は、Ｙが、式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であり、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、 Ｒ９、Ｒ１０、若しくはＲ１１がＯＨである場合は、対応するメトキシ誘導体の 処理によって、又は、Ｙが、式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であり、Ｒ１ 、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、若しくはＲ１１が、Ｎ（Ｒ４）２若しくはＮＲ４ Ｎ（Ｒ４）２である場合は、対応するアルコキシカルボニルアミノ誘導体の加水 分解によって、又は、Ｙが、式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であり、Ｒ１ 、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０若しくはＲ１１が、Ｎ（Ｒ４）２である場合は、対 応するニトロ誘導体の還元によって、又は、Ｙが、式（ｃ）の基であり、Ｒ６が 、Ｃ１−６アルキルである場合は、対応する２級アミドのアルキル化によって、 又は、Ｙが、式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であり、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、 Ｒ９、Ｒ１０若しくはＲ１１が、ＮＲ４Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）２である場合は、対応す るヒドラジン誘導体と適切なケトンとの反応によって、 及び、任意に、ＺがＣ４−８アルケニレン若しくはＣ４−８アルケニレンである 式（Ｉ）の化合物を還元し、ＺがＣ４−８アルキレンである、式（Ｉ）の他の化 合物を生産すること、及び、任意に、Ｙが式（ｃ）の基であり、ＶがＯを表す式 （Ｉ）の化合物をスルホン化剤で処理し、Ｙが式（ｃ）の基であり、ＶがＳを表 す式（Ｉ）の他の化合物を生産すること、 及び、任意に、式（Ｉ）の化合物を酸化し、窒素がＮ−オキシドに酸化された式 （Ｉ）の他の化合物を生産すること を具備した式（Ｉ）の化合物の製造方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010514837A (ja) * 2007-01-03 2010-05-06 コーテックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド グルタミン酸作動性シナプス反応を強化するための３−置換−［１，２，３］ベンゾトリアジノン化合物

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364866A (en) 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
US5874429A (en) * 1993-12-24 1999-02-23 Suntory Limited Benzothiazine derivative
US6001827A (en) 1993-12-24 1999-12-14 Suntory Limited Benzothiazine derivative
JPH0912562A (ja) * 1995-06-22 1997-01-14 Suntory Ltd 置換ベンゾチアジン誘導体
CA2156849A1 (en) * 1993-12-24 1995-07-06 Akira Mizuno Benzothiazine derivative
WO1996014297A1 (en) * 1994-11-04 1996-05-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel lactam derivatives
ATE211137T1 (de) * 1995-03-17 2002-01-15 Aventis Pharma Inc Substituierte benzylthienylpiperazine, ihre anwendung als arzneimittel und verfahren für ihre herstellung
US6087364A (en) * 1998-01-29 2000-07-11 Warner-Lambert Company Dopamine D4 receptor antagonists
DE19814084B4 (de) 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
WO2000059489A2 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Sepracor Inc. Methods and compositions for the treatment of psychotic and related disorders using ziprasidone metabolites
US7030142B1 (en) 1999-04-06 2006-04-18 Sepracor Inc. Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using ziprasidone metabolites
AR028685A1 (es) * 2000-06-14 2003-05-21 Lundbeck & Co As H Derivados de indol
DE10041478A1 (de) 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
US8246979B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
US8246980B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
DE10234673B4 (de) 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
EP2295061A1 (en) 2002-08-22 2011-03-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Agent for treatment of schizophrenia
ATE295726T1 (de) 2002-12-02 2005-06-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verabreichung von rotigotine zur behandlung der parkinson'schen krankheit durch iontophorese
DE10261696A1 (de) 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
CN1826338B (zh) 2003-06-23 2011-07-13 大日本住友制药株式会社 老年性痴呆症治疗药
DE10334188B4 (de) 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
JP4847320B2 (ja) 2004-02-20 2011-12-28 大日本住友製薬株式会社 統合失調症の記憶・学習機能障害治療薬のｉｎｖｉｖｏスクリーニング方法
US8258139B2 (en) 2010-11-08 2012-09-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Method of treatment for mental disorders
GB201102248D0 (en) 2011-02-09 2011-03-23 Isis Innovation Treatment of bipolar disorder
WO2013014665A1 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof
AU2014298955B2 (en) * 2013-07-31 2018-03-01 Merck Patent Gmbh Oxoquinazolinyl-butanamide derivatives
CN105669665A (zh) * 2016-03-15 2016-06-15 烟台贝森医药科技有限公司 哌罗匹隆的制备方法
US11246905B2 (en) 2016-08-15 2022-02-15 President And Fellows Of Harvard College Treating infections using IdsD from Proteus mirabilis
CN115124464B (zh) * 2022-07-04 2023-06-06 新乡学院 一种喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体及其制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2258843B1 (ja) * 1974-01-30 1977-09-09 Roussel Uclaf
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4780466A (en) * 1988-03-17 1988-10-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
NZ230045A (en) * 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4968792A (en) * 1989-09-25 1990-11-06 American Home Products Corporation Psychotropic benzisothiazole derivatives
JP2800953B2 (ja) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010514837A (ja) * 2007-01-03 2010-05-06 コーテックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド グルタミン酸作動性シナプス反応を強化するための３−置換−［１，２，３］ベンゾトリアジノン化合物

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