PT97801B

PT97801B - Processo para a preparacao de geles a base de alginatos que originam peliculas auto-suportadas

Info

Publication number: PT97801B
Application number: PT97801A
Authority: PT
Inventors: Francesco Della Valle; Alessandro Rastrelli; Gabriella Calderini; Aurelio Romeo
Original assignee: Fidia Spa
Priority date: 1990-05-30
Filing date: 1991-05-29
Publication date: 1998-10-30
Also published as: US5709877A; IE911824A1; CA2043450A1; IL98254A; EP0459378B1; IT1248666B; IN172300B; NO304402B1; HUT59304A; IL98254A0; FI104148B1; FI912573A7; DK0459378T3; ATE141520T1; FI912573A0; ES2093654T3; JPH04235124A; JP2960204B2; ZA914041B; DE69121471T2

Description

A invenção refere-se ao processo para a preparação de um novo gel que originam uma película auto-suportada altamente hidratada, compreendendo um ou vários alginatos de metais alcalinos, um alginato de metal alcalino-terroso, um poliálcool e um polímero natural, sintético ou semi-sintético de natureza hidrófílica e aos geles assim obtidos. Estes geles com a matriz de polissacáridos que originam uma película auto-suportada altamente hidratada são apropriados para utilização como materiais de cobertura e de protecção de lesões e/ou áreas, patológicas cutaneas devido ao facto de poderem ser obtidos sob uma forma auto-suportada com a espessura desejada, serem transparentes, flexíveis, terem boas características mecanicas, serem adaptáveis à superfície da lesão sem aderir fortemente a essa superfície e serem permeáveis a gases, mas impermeáveis a líquidos e bactérias; pode-se incorporar também no gel uma ou várias substancias farmacologicamente activas.

Sector técnico Aa invenção

A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de novos geles com a forma de uma película auto-suportada altamente hidratada; aos geles assim ohtidos e à sua utilização na terapia de lesões e/ou estados patológicos da pele,

Técnica anterior nidrogeles constituídos por polímeros sintéticos ou semi-sintéticos ou polímeros sintéticos com pequenas adições de polímeros naturais e tendo a característica de só se rem ligeiramente reabsorviveis ou não reabsorviveis, já são conhecidos para o tratamento de lesões eutâneas.

Xerogeles, isto é, geles anidros formados por fibras de alginato de cálcio presentes na forma de tecido sem tessitura biorreabsorvível, são também conhecidos.

Conhece-se também uma película protectora de diver sos tipos, utilizada no tratamento de lesões cutâneas.

Por exemplo, a patente alemã 30 17 221 descreve um unguento contendo um sal solúvel de alginato de metal alcali no que, depois de aplicado à lesão e tratado “in situ” com um sal de cálcio solúvel, forma uma película protectora de alginato de cálcio; para obter a referida película, o unguen to deve ser reconstituído no momento da utilização.

A patente internacional '#0 80/02300 descreve o pro cesso para a preparação de tecido sem tessitura baseado em fibras de alginato de cálcio.

A patente norte-americana US 4.393-048 descreve um gel que contém um alginato de metal alcalino e glicerol para a medicação de feridas, o qual, depois de secar, forma uma película protectora aderente, e a patente norte-americana US 4.391*799 descreve o mesmo gel em associação com sais de pra ta para o tratamento de queimaduras por fósforo branco.

O pedido de patente europeu EPA 83301149.7 descreve medicamentos para feridas sob a forma de membranas de hidrogel constituídas por biopolímeros hidrofílicos derivados de queratina, glieosamonoglicano ou colagénio.

A patente norte-americana US 4.664.105 descreve um medicamento para feridas formado por material de celulose granulado ou um polissacárido.

Nunca se descreveram geles na forma de película ba seada em alginado auto-suportada e altamente hidratada.

Um objectivo da presente invenção consiste em obte um medicamento para feridas, sob a forma de uma película fina, auto-suportada, que mantêm um elevado grau de hidratação por um longo período de tempo, tendo esta característica uma importante conhecida e considerável para que a reduperação se realize num período de tempo curto e dentro das normas da fisiologia do processo, resultando em cicatrizes com óptimas características, tanto do ponto de vista fisiológico, como no aspecto estético.

Um outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar um medicamento para feridas com a forma de uma película bio-reabsorvível, em que esta característica permite que o medicamento seja renovado com menos frequência, evitando a posterior irritação da lesão e facilitando o processo de reconstituição celular.

Mais um objectivo da invenção ê o de proporcionar um medicamento para feridas sob a forma de uma película com boas características mecânicas, que seja macia, dobrável, de manipulação fácil e convenientemente adaptável á lesão, mas que seja apenas ligeiramente adesiva e possa, portanto, ser facilmente removida sem danificar os tecidos celulares recém· -formados, e ainda que não seja tóxica, possa ser esteriliza da num autoclave e por raios gama, seja compatível com um grande número de fármacos, permitindo, portanto, a sua incor poração, não necessite de ser reconstituída no momento da su utilização, possa absorver produtos de exsudação, seja permeável a gases mas não a líquidos nem bactérias, e que seja transparente para possibilitar o desenvolvimento do processo de reconstituição celular que se seguirá.

Sais um objectivo da invenção consiste em proporcionar um medicamento que seja economicamente válido pelo facto de reduzir o número de administrações necessárias. Sumário da invenção

Estes e outros objectivos sao alcançados pela composição de acordo com a presente invenção, a qual se refere a novos geles caracterizados por estarem na forma de uma película auto-suportada, altamente hidratada, compreendendo um ou vários alginatos alcalinos, um alginato alcalino-terroso, um poliálcool e um polímero natural, sintético ou semi-sinté tico com carácter hidrofílico. Numa forma de realização da invenção, dispersa-se um medicamento dentro do gel. Este gel na forma de uma película auto-suportada, altamente hidratada são preparados por um novo processo, o qual em conjunto com a utilização de nova película na terapia de lesões humanas e/ou patologias também faz parte da invenção.

Descrição pormenorizada gel na forma de uma película auto-suportada e al tamente hidratada, de acordo com a presente invenção, contém uma quantidade compreendida entre 1% e 7,5%, de preferência

3,5% (todas sao percentagens em peso) de um ou vários algina tos de metais alcalinos, de preferência alginato de sódio; uma quantidade compreendida entre 0,1% e 5%, de preferência 1% de um alginato de um metal alcalino-terroso, de preferência alginato de cálcio; uma quantidade compreendida entre 0,1% e 10%, de preferência 5%, de um poliálcool, de preferên cia glicerol; e uma quantidade compreendida entre 0,05% θ LC%, de preferência 0,5% de um polímero natural, sintético ou semi-sintético com carácter hidrofílico, de preferência hialuronato de sódio, e ainda, opcionalmente, uma quantidade compreendida entre cerca de 0,01% e 10% de um ou vários medicamentos, sendo o restante água. Outros alginatos alcalinos que se podem utilizar vantajosamente são, por exemplo, alginatos de potássio e de amónio.

Obtém-se a película descrita com as necessárias ca racterísticas de acordo com a invenção, operando a partir de um gel fluído inicial que contém na quantidade compreendida entre 3,5% θ 7»%» e áe preferência 3,5% de um ou vários al ginatos alcalinos, de preferência alginato de sódio, uma qua|n tidade compreendida entre 0,5% ® 7»5%, de preferência 5% de um poliálcool, de preferência glicerol, uma quantidade compreendida entre 0,1% e 10%, de preferência 0,2% de um políme ro natural, sintético ou semi-sintético de carácter hidrofílico, de preferência hialuronato de sódio, e ainda, opcional mente, um medicamento.

gel fluído inicial é submetido a uma operação de extrusão mediante o bombeamento através de uma ranhura com uma largura e espessura reguláveis, e é coagulado por passagem em 2 a 4 banhos sucessivos, de preferência 2 banhos, a uma temperatura controlada, em que os banhos contêm um ou vá rios sais solúveis de cálcio.

A concentração de iões de 0a²⁺ nos vários banhos

- 7 de coagulação está compreendida entre 0,1% e 10%, de preferência q 1% no primeiro banho de coagulação, e 2% nos banhos subsequentes.

A temperatura do banho de coagulação está compreen dida entre 15°0 é 40°G, e é de preferência de 20°G para o primeiro banho e de 30°G para os banhos subsequentes. Depois da passagem pelo último banho de coagulação, obtém-se um gel altamente hidratado, com a forma de uma película auto-suportada fina, tendo uma espessura variável compreendida entre 0,1 e 5 mm, de preferência á igual a 0,4 mm, com um pH compreendido entre 5,5 e 7,5» cLe preferência entre 6,5 ® 7,2.

As caracteri sticas de película final, tais como as suas cara); terísticas mecânicas e de hidratação, podem ser variadas de acordo com os requisitos, por variação da composição inicial do gel e das condições dos banhos de coagulação.

Buma forma de realização preferida do processo de acordo com a invenção, a película de alginato é preparada por uma operação de extrusão e por coagulação utilizando 0 dispositivo ilustrado na Figura 1.

gel fluído inicial é colocado num recipiente 1, do qual é retirado por intermédio duma bomba 2 que funciona a um número de rotações por minuto, adequada, em seguida faz -se passar o gel por um filtro 3 e alimenta-se a uma máquina de extrusão para formação de película 4 que compreende uma ranhura com um tamanho variável apropriado, imersa no primei ro banho de coagulação.

A coagulação ocorre logo apés 0 gel sair da máquina para extrusão e formação de película, sendo a película re cuperada passada por um tambor de guiamento 5 imerso no primeiro banho de coagulação. Depois a película sai do banho, passa por- um cilindro de arrastamento 6 accionado por um motor 7, entra num segundo banho de coagulação, através do qua

é guiada por um segundo tambor 8, sai do banho guiada por um terceiro tambor 9 e e enrolada numa bobina de enrolamento 12 por uma calandra 10 accionada por um motor 11.

ajustamento do tamanho na máquina de extrusão, o número de rotações por minuto da bomba, a velocidade de arra tamento do cilindro e a velocidade do tambor de enrolamento podem ser variados para definir as características finais da película.

Por exemplo, obtém-se uma película de acordo com a presente invenção tendo uma espessura de 300 jj. utilizando o dispositivo da Pigura 1, nas seguintes condições operacionais i- r.p.m. da bomba; 15 r.p.m., equivalente a um caudal de 18 cm /minuto;

- ajustamento de tamanho da máquina de extrusao e formação de película: 200 y*;

- r.p.m. do cilindro de arrastamento 2,15 r.p.m.;

- temperatura do 12. banho:

(0a01₂ 1% p/v); 20°0;

- temperatura do 22. banho:

(CaCl₂ 2% p/v): 2?°C;

- comprimento da película obtida por operação de extrusão, produzida por minuto: 0,4 m.

Qualquer princípio activo compatível com a composição do gel, tal como substâncias com acção antisséptica, antibiótica, anti-inflamatória, anti-histamínica ou outra acção, pode ser incorporado no gel, quer isolado, quer em associação. A concentração do composto activo incorporado nc gel depende das suas características farmacológicas e costuma representar uma quantidade tal que o torne eficaz para a finalidade da aplicação específica. A quantidade de medicamento nas composições da invenção pode variar entre cerca de 0,01% e 10% do peso do produto final. A película assim obtida pode ser facilmente armazenada, manipulada e utilizada vantajosamente como material de cobertura ou de medicação em lesões cutâneas e/ou patologias cutâneas, por exemplo no tra tamento de feridas de origem cirúrgica ou traumática, queima duras ou lesões de origem patológica tais como úlceras estásicas, ferimentos em doentes acamados, etc.. A seguir descre vem-se alguns exemplos nao limitativos da preparação de uma película auto-suportada de acordo com a invenção.

BâSEimi

Dispersam-se 24,5 g de alginato de sódio à tempera tura ambiente em 250 ml de água, com agitação contínua. Forma-se um gel viscoso, ao qual se adicionam 1,4 g de hialuronato de sódio, fracçao Hyalastine (patente europeia SP 0138572, concedida em 25 de Julho de 1990), 35 g de glicerol e 7 g âe KaCl dissolvidos em 250 ml de água, com agitação, sendo o volume da solução final ajustado para 700 ml. Prossegue uma agitação lenta para evitar a incorporação de ar, durante cerca de 20 horas, é depois filtra-se a solução viscosa num filtro de malha 20 y e desgaseifica-se em vácuo.

Submete-se a referida solução a uma operação de ex trusão por bombeamento através de uma ranhura com a largura de 12 cm e a espessura regulada e coagula-se pela passagem através de dois banhos sucessivos contendo cloreto de cálcio estando o primeiro banho à temperatura de 20°Q e tendo uma concentração de 1%, e o banho seguinte está à temperatura de 30°0 e tem uma concentração de 2%. A película obtida, com cerca de 0,250 mm de espessura, é enrolada numa bobina apropriada, lavada por imersão num banho de água durante 1 hora

e finalmente armazenada rma solução aquosa contendo % de glicerol, 0,2% de metilparabeno, 0,02% de propiIparabeno e 0,2% de desidroacetato de sódio.

Exemplo 2

Seguindo o processo descrito no Exemplo 1, adicionam-se 1,4 g de hialuronato de sódio, fracção Hyalectine (pa tente europeia EP 0138572, concedida em 25 de Julho de 1990), em vez da fracção Syalastine, para se obter uma película ten do características análogas às da película obtida no Exemplo 1.

Exemplo 3

Adicionam-se 50 ml de uma solução aquosa contendo 0,4 g de éster de etilo de ácido hialurónico, com 75% cLe grau de esterificação (HYAPE 7 75» pedido de patente europeia

EPA 216455 de 7 de Julho de 1986) a 150 ml de uma solução aquosa contendo 7 g áe alginato de sódio, 10 g de glicerol e 2 g de NaOl. Depois das operações de filtração e desagaseifica ção, a solução final é submetida a um processo de extrusão e é coagulada seguindo 0 processo descrito no Exemplo 1, para se obter 150 g de película com uma espessura de 0,250 mm. A película é armazenada na solução de glicerol e agentes conservantes descrita no Exemplo 1.

Exemplo 4

Adicionam-se 50 ml duma solução aquosa contendo 5 g de polietilenoglicol 1500 a 150 ml duma solução aquosa cor. tendo 7 g de alginato de sódio, 10 g de glicerol e 2 g de RaOl. Depois das operações de filtração e de desagaseificação, a solução final ê submetida a um processo de extrusão e é coagulada seguindo 0 processo descrito no Exemplo 1, para

se obter 150 g de película com uma espessura do 0,250 mm. A película á armazenada na solução de glicerol e agentes conservantes descrita no Exemplo 1.

Exemplo 5

Adicionam-se 5θ ml duma solução aquosa contendo 2,5 g de acetato de p-(aminometil)-benzenossulfonamida a 15C ml duma solução aquosa contendo 7 g de alginato de sódio, 1C g de glicerol e 2 g de NaOl. Depois das operações de filtração e desgaseificação, a solução final á submetida a um processo de extrusão e e coagulada de acordo com 0 processo já descrito no Exemplo 1, para se obter 150 g de película com uma espessura de 0,250 mm. A película e armazenada na solução de glicerol com agentes conservantes já descrita no Exem pio 1,

Exemplo 6

Adicionam-se 50 ml duma solução aquosa contendo 0,1 g de sal de neomicina do ácido bialurónico pareialmente esterificado com etanol (75% dos grupos carboxílicos esterificados com etanol, 25% dos grupos carboxílb esterificados com neomicina de acordo com 0 Exemplo 29 do pedido de patente europeia EPA 216453, depositado em 7.71986) e 0,8 g de ás ter de etilo parcial esterificado em 75%, do ácido hialuróni co, a I50 ml duma solução aquosa contendo 7 g de alginato de sódio, 10 g de glicerol e 2 g de EaOl. Depois das operações de filtração e desgaseificação, submete-se a solução final a um processo de extrusão e coagula-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, para se obter 150 g de película com 0,250 mm de espessura. A película ê armazenada na solução de glicerol e agentes conservantes descrita no Exemplo 1. 0 teor final de neomicina da película á de 0,00305 g/100

S·

Adicionam-se 50 ml duma dispersão aquosa de 10 g de microesferas obtidas de éster misto de hidrocortisona e de etilo, de ácido hialurónico (Exemplo 15 do pedido europeu de patente EPA 216453, de 7 de Julho de 1986), a 150 ml duma solução aquosa contendo 7 g de alginato de sódio, 10 g de gli. cerol e 2 g de NaGl. Submete-se a dispersão final a uma operação de extrusão e coagula-se pelo processo descrito no Exen pio 1, para obter 150 g de película com uma espessura de 0,250 mm. Armazena-se a película na solução de glicerol e agentes de conservação já descrita no Exemplo 1.

Para demonstrar as vantagens e a actívidade da película auto-suportada e altamente hidratada de acordo com a presente invenção, efectuou-se uma experiência com 45 rataza nas machos do tipo Sprague-Dawley, com 0 peso de 225-250 g.

Os ratos foram divididos em 3 grupos e provocou-se neles uma lesão por calor através de um instrumento apropriado contendo uma haste metálica conhecida da técnica e capaz de manter uma temperatura constante. Através da aplicação do mencionado instrumento ao dorso do animal, numa zona próxima da cauda, obtiveram-se lesões devidas ao calor, classificáveis como queimaduras de terceiro grau.

esquema de tratamento envolveu um grupo de animais não tratados, um grupo de animais tratados convencional mente com gaze com vaselina e um terceiro grupo tratado com uma película de gel hidratado conforme está descrita no Exem pio 1 da presente invenção. Os pensos foram renovados de 3 em 3 dias, sendo sacrificados 5 animais de cada grupo 9₅ 15 e 25 dias após a lesão. Depois de uma avaliação planimêtrica da zona de lesão e da zona de escarificação, fizeram-se biópsias para exames histológicos. Os resultados dos referidos ensaios estão indicados na Tabela 1.

dia 9	dia 15	dia 25
ET GG G	ET GG G	ET GG G
+ + +	+ + +	+ + -
—	- - +	- + ++

Persistência da escara

Redução da área da lesão Ee o angi o gene s e + - - ++ - - +++

ET = não tratados

GG = gaze com vaselina G = película de gel - = não visível + = pouco visível

MM» + = visível ++ = muito evidente +++ = extremamente evidente.

Os resultados sumarizados na Tabela mostram que as queimaduras tratadas com a composição descrita no Exemplo 1 da presente invenção têm efeito positivo na diminuição inicial de escara, redução da área de lesão e neovascularizaçao

Claims

REIVINDICAÇÕES:

1 - Processo para a preparação de um gel que origina a formação de uma película auto-suportada altamente hidratada para o tratamento de lessões e/ou condições patológicas cutanes, caracterizado pelo facto de se submeter a extrusão um gel fluido inicial contendo um ou vários alginatos e um poliálcool por bombeamento através de uma ranhura com uma largura e espessura variáveis e se coagular por passagem em 2 a 4 banhos de coagulação sucessivos tendo uma concentração de 2+ íões Ca compreendida entre 0,1% e 10% e uma temperatura entre 15°C e 40°C.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o gel fluido inicial conter também um polímero natural, sintético ou semi-sintético, com carácter hidrofilico.
3 - Processo de acordo com reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o gel inicial conter · uma quantidade compreendida entre 3,5% e 7,5% de um ou vários alginatos de metais alcalinos, uma quantidade compreendida entre 0,5% e 7,5% de um poliálcool e uma quantidade compreendida entre 0,1% e 10% de um polímero natural, sintético ou semisintético com carácter hidrofílico e eventuaimente um ou mais fármacos.

Q
4 - Processo de acordo com reivindicação 3, caracterizado pelo facto de b teor de alginato alcalino ser igual a 3,5%.

g
5 - Processo de acordo com reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o alginato alcalino ser alginato de sódio.

g
6 - Processo de acordo com reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o teor de poliálcool ser igual a 5%.

g
7 - Processo de acordo com reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o poliálcool ser glicerol.

g
8 - Processo de acordo com reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o teor de polimero hidrofílico ser igual a 0,2%.

a
9 - Processo de acordo com reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o polímero hidrofílico ser hialuronato de sódio.

g
10 - Processo de acordo com reivindicação 3, caracterizado

2+ pelo facto de a concentração de iões Ca ser igual a 1% no

o.

primeiro banho de coagulação e a 2° nos banhos subsequentes.

g
11 - Processo de acordo com reivindicação 3, caracterizado pelo facto de a temperatura ser igual a 20°C no primeiro banho de coagulação e a 30°C nos banhos subsequentes.

g
12 - Processo de acordo com reivindicação 3 caracterizado pelo facto de se utilizarem dois banhos de coagulação.