PT97861A - Processo para a preparacao de compostos 1,2,4-triazolona n-substituidas para o tratamento de doencas cardiovasculares - Google Patents
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Pedido relacionado
Este pedido é uma continuação em parte do pedido de Patente U,S» Ser* No* Θ7/529?Θ79 requerida em 25 de Maio* 1990* ÇaiR9.*.ÉQ-„*Inyento
Compostos não peptídicos 1, 2 * 4-1 r i a z o 1 on a-N-substi tu í-dos são descritos para utilização no tratamento de perturbações cardiovasculares tais como hipertensão e colapso cardíaco congestiva* SSa de particular interesse os compostos antagonistas de angiotensina 11 fornecidos por 1 jS^-triazoIonas tendo uma porção bifenilmetilo ligada ao átomo de azoto na quarta posição de 1,2,4-tr.iszoIona*
Antecedentes do invento 0 sistema renina-angiotensina é um dos mecanismos hormonais envolvidos na regulação da pressão/volume homeostasis s na expressão da hipertensão* A activação da cascata de renína™ -angiotensina começa com secreção da renina do aparelho justa-qlomerular dc rim e culmina na formação de angiotensina II? a espécie activa primária deste sistema* Este actapeptídeo, angiotensina 11f é um potente agente vaso constritor e também produz outros efeitos fisiológiocs tais como promover secreção de aldosterona, promover a retenção do sódio e retenção de fluidos, inibir secreção de renina, aumentando a actividade do sistema nervoso sxmpáteco, aumentar a secreção vasopressina, provocar efeito inotrópico cardíaco positivo s modulação de outros sistemas hormonais*
a
Estudos anteriores mostraram que antagonizando angiotsnsina II nos seus recapturas è um método viável para inibir o sistema de renina-angiotensina, dando o papel fundamental deste octapsptideo qus provoca as acçSes do sistema renina--angiotsnsins através da interseção com vários recepiores de tecido. Existem vários antagonistas angiotsnsina II, muitos dos quais são de natureza psptídiea, Tais compostos peptíclicos são de utilização limitada devido á sua falta de biodisponibilidade arai ou a sua curta duração de acção, Também, os antagonistas peptítii-cos de angiotsnsina II comercialmsnte disponíveis ipor exemplo, Saralasin) iê'm uma actividatís agonista residual significativa a qual adicionalmsnts limita a sua aplicação tsrap@uti.ca. São conhecidos os compostos não---psp ti dicas com propriedades antagonistas de angiotsnsina 11= Por exemplo, o sal de sódio de ácido 2-n-foutil-4”Cloro~Í-(2--elorohenzxl)imidazol-5--acético tem actividade antagonista especifica competitiva ds angiotensina II como se vf numa série de experiências de ligação, ensaios práticos s testes in viva CP,C, Wong st al , 3, Pharmacol Exp, Thsr,, 24/% (1), 1-7 (1988)3, Também, o sal de sódio de ácido 2-buti 1 -4-~c 1 oro~:i - (2-nitor benzi 1) imidazol-S-acético tem uma actividade antagonista sspscífia competitiva da angiotensina II como se v? na série de experiências ds ligaçSes, ensaios práticos e testes in......vivo CA.T. Chiu st al, European 3 = Pharmacol, 157, 1321 (1988)3, Uma família de derivados ds 1-bsnzi1imidazol~5—acetato têm mostrado ter propriedades competitivas de antagonistas ds angiotensina II EA, I, Chiu et al, 3= Pharmacol , Exp, Ther... 2Q(v (3), 867-874 (1939)3. U»S= Patent No* 4,316,4ó3 para Blankley et al descreve uma família ds derivados 4,5,6,7-tstrahidro-lh--xmxdezo(4,5-c)-tetr&hidro-piridina úteis como antihipertsnsivos* alguns dos quais são referidos coma antagonizando a ligação da angiotensina II marcada à preparação do receptor adrenal da ratazana a deste modo causa um decréscimo significativo na i»
pressão arterial média sm ratazanas conscientes hipertensas,, A E„F'. Nd. 253,,310, publicada a 2« de Janeiro 1988, descreve séries de compostos aralquii imidasole. incluindo uma família particular de imidazol.es substituídos com bifenilmetilo,, como antagonistas rslativamente ao receptor de anqiotensina II» A E.P. No. 323,841 publicado a 12 de Julho 1989 descreve quatro classes de antagonistas de angiofcensina II, nomeadamante, bifenilmetilpirroles, hiíeniimeiíIpirazolss, bifenilmetil-l,2,3-triazolss e 4H-Í ,2,,4--trisEQj.es 4-substituídos com hifenilmetilo. incluindo o composto 3545-dibutil-4-t <2'-carboKlbifenil-4-ilJmeiil3-4H—í,2,4~tria2ol-eη h Patente U„3. Mo„ 4,38®58©4 de Cardíni et al descreve uma família de compostos bifenilmetilbenzimidasole como bloqueadores de receptores da angiotensina II para utilização no tratamento de hipertensão e insufícifncia cardíaca congestiva. antiúlcera,
Existem várias outras famílias de compostos conhecidos tendo um ou dois substituintes οκο no anel de triazole» Por exempla, a Patente da Alemanha do leste No. Í6®,447 publicada a 3 de Agosto de 1983 descreve uma família de compostos 1,2,4-tri-azolin-S-ona, específieamente 2,4-dihidro~4,5---hisí fenilmetil)--3H-1 ,£2,4-triazol-3“ona. para se utilizar como herbicida. A Patente Belga No. 806.146 publicada a 16 de Outubro 1972 descreve uma familia de compostos de triazolincna, incluindo o composto <3— < 4-m-clorofení l--i-piperazinil >--propil--3,4~dietxl-í , 2,4-triazo-hn-b-ona, tendo actividades tranquilizantes, hipotensivas e analgésicas. A Patente Belga No» 631,842 publicada a 28 de Fevereiro 1V63 descreve uma familia de 1,2,4—triazolonas tendo actividades hipotónicas, tranquilizantes, narcóticas, sedativas s analgésicas, as quais incluem uma classe da compostos 4-N-aral-quxi-i,2,4-trxazol-d-ona» EP #7,18Θ publicada a 15 de Junho de 1978 descreve uma família de compostos 1,2~dissufastituído-4-al-quií~l,2,4—triazolina—3,5—diona tenda uma larga variedade de ac tx vxdades =f tais como actividades relacionadas
broncodilatâcíor, an ti fer ti lidada a cardiovasculares as quais incluem actividades antihipertensiva5 antiarriimica» inibição da agregação de plaquetas e dos músculos lisos» A EP #238,310 publicada em 18 do Março de 1987 decreve uma família de derivados
i ._ O de N" -diarilmetil-N^-atninoalquil-diaaa-heterociclico para tratamento de doenças vascular cerebrais e ísquémicas e para a protecçio contra a anoKia. egg£.dL£gfi.,, Jfo......InventQ.
Uma classe de compostos bifeni1alquilo N-substituído-- í s2:i4~tr iacolona úteis no tratamento de psrturbaçSes circulatórias s cardiovasculares è definida pela Fórmula Is N—£
(I)
O RV Λ N \ em que m é um número sslsccionado desde um a quatro, inclusive;; em que R“ è seleccionado a partir da policicloalquilDg poiiciclo-alquilalquilo, 3-fsn 11 propilo, 2—οκο-2-fsniletilo, Ξ—hitíroKi—2— -fenilatiloj 1,i-dimetiletiloxicsrbQnilmetilD, HskíIo, sioKicar-bonil instilo, carbOMimetilos j.-naftalenilmetilc, 2-cicIohSMÍleti-~ Io5 pentiloj etDKicarbonilmetoKistilo substituído por fenila, carboMimetoxieti1o substituído por fenilo, 3,5,5-trimeiiIberilo» C2-fsnilmetoKi)-i-ifenilmetilJ-E-etenilo* 1-bsncoíl-2-feniletilo?
ari1tiotio™ araiqui1~ í-oxobuti 1 d, 2--· κ 2 ,5~dimet.DKif eni 1 o) ™2~oxoeti Io, 2~f sni 1--2- (f sni 1 -metoxi> etilo, 2~-í2,5-dimetoKÍf enil >~2~-hidroxieti lo, 2-naftalsni i-metilct, metoxicarbonilbutilo, etoxicarboniletilo substituído por bsnzoilo, l-benzoil-I-metilstilo, ácido i-pentsnéico, ciclopro-pilmetilo, arilalcenilo, acefconitrilo, cicloalcenilo, aralcoxi-carbonilDj mercaptocarbonilo, mercaptotiocarboni lo, alquiltio-cartaonilo? aIqui11io11ocarboni1o, ari11iooarboni1o, carboni 1 o, araiqui 11iocarbonx 1 ο, aIqui 11iocarboni 1 o, sulfinilo, aralquilsulfonilo e radicais da fórmula
R 12
-CN
R 13 _ 1 p 1J. sm que cada um de H* ' & R~“ são indepsndentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialqui- lo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo, e arilo, e em •f o i "í que R-J“ s R tomados em conjunto podem formar um grupo heterocí-clico tendo de cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto ao referido radical ami.no ou amido e cujo grupo hetsrocí-clico poderá adicionalmente conter um ou mais hsteroátomos como membros da anel ssleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto s enxofre s cujo grupo heterocic: 1 ico pode ser saturado ou parcialmente insatarados 12 _ i em que cada um de R s K“” tomados sm conjunto podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo de cinco membros do anel incluindo d átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclico aromático pode adicionalmente conter um ou mais heteroétomos assim como átontos do anel seleccionados a partir de átomos oxigénio, azoto e enxofre, com a condição de que quando X for átomo de oxigénio, então R'1& Rx'~ não podem ser seleccionados a partir ds hidrogénio a alquilas
em que cada um de R*- até R11 è independentemente seleoeionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquílo5 cicloaiquile, cieioalquilalquilo, policicloaiquiXo, policicloal-quilalquilo? ariloxialquilo, 2-bidrQXi“2-áraIquilQs alcoxicartao-nilalquila, carhoxialquiio, alcaxicarbonilalcoxialquilo, carboxi-alcoxiaiquilo, aralcoxialcenilo, aroilalquila, aralcoxisiquiio, aralceniloj cianoalquilo, formilo, alcoxi5 aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, aralcoxicarboni. Io, alcoxialquilo, alquilcarboniloj alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alceni-Io, cieloaicenilo, aicinilo, ciano, nitra, carboxilo, arailaxi-slquilo, alquilcarboniloxi , mercaptocarbonila, msrcaptotiocarbo-nilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, alquiltiacarbanilo, alquil-carfoonàltio, alquiltiocarbonilcxi, alquiltiocarboniitio, alquil-fciotiocarhoníla, alquilfciatioearboniltio, ariitio, ari1tiocsrho-nálo, arilcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ari1tiocarboniitio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotiocarboniltio» aralquiltio, arai-quiltiocarbonilo, aralquiIcarboni1 tio, aralquiltiocarbonilcxi, aralquiltiocarboniitio, alquiltiocarbonilo, aralquiltiocarbonii-tio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfoniio, aralquilsulfi-~ nilo, aralqui.Isulfonilo, arilsulfiniio, ariIsulfonilo, betara— arilo tendo um ou mais átomos de anel seleecionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, s radicais amino s amido de fórmulas > R.l- X / !S / , -CN x„15 \
Rló x n R17 -NORi19 18 em que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofres em que cada um de R1**, R1d, R1ò? R1 / , Rla e R19 é seleccionado irsdepsndentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, / arai quilo s arilo, e em que R" s R‘“ tomados sm conjunto, R~e i *7 1 ρ · ? ç*
Rw tomados em conjunto s R‘ ~ e R* ' tomados em conjunto podem formar uns grupo heterocíclico tendo de cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocie 1ico pode conter adicionslmente um ou mais heteroátemos como membros do anel sslsccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre s cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcialante insaturadon em que cada um ds R^*4 e R"w tomados em conjunto s cada um de R’:‘i~‘ 17 s R"" tomados em conjunto podam formar um grupo hetsrociclioo aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais heteroétomos assim como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofreρ -,- 1, e em que cada um os R” ate R“" pode adicional mente ser ssieccio-nado independentemente a partir de hidrèxi a porções acídicas da formula; em que n è um número ssleccionada a partir ds zero até ds três, inclusive, e em que A è um grupo acitíico seleccionado para conter pelo menos um átomo hidrogénio acídico, e os derivados de amida, éster e sais das referidas porções ac í tíicas; em que ¥ é um grupo espaçador indspendsntemente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, cicioslquilo, cicloalquilalqui-1 oalcenilo, alcinilo, arilo, aralquilo, s heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir ds átomos de okígénio9 enxofre s azotos
1 19 e qus qualquer um dos anteriores H até R ', grupos V e A tsnda uma posiçlo substituível podem ser substituídos por um ou siais grupas selsccioados a partir de hidróxi, alquilo, aicenilo, alcinilo, aralquilo, bidro>iialquilos haloalquila, halo, ακο, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiltio, alcoxialquilo, cicloal-quilo, ciclosJquilalquilo, arilo, aroila, cicloalcenilo, ciano, cianoamino, nitro, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, aiquil-· carbonilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxilo, msrcap" to, mercaptocarbonilo, alquiltio, ariltio, alquiltiocarbonilo, alquilsulfinila, alquíIsulfonilo, bsloalquilsulfonilo, aralquil-sulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo, tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e a^oto, e radicais amino e amido da fórmula
X R2i X * * / n -C-R^ , -N s -NC-R*·''
Va A24 mn que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre? - 2u em qus H " à sslaccxonado a partir de hidrogénio, alquilo, ΣΓΓ cicloalquilo, eícloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR'*"” e /
-N em «ué D é selsccionada a partir ds um átomo ds oxigénio e átomo v-=; cie enxofre e é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo & ariloi
·\ ·~ ~ Λ itT em qus cada um ds R*1"1, R·*”*·, R~"% s R"~’' independentemente a partir de hidrogénio, alquilo. ê selecionado cicloalquilo.
ciano, hidroxialquiio, haloaIguala, cxcloalquilalquilo, alcoxi---alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboKilo, alquilsul-finilo, alquilou!fonilo, arilsuifinila, arilsulfonilo5 haloal-quilsislfiniloj, haloalquilsufonilo, aralquilo e ariio, e em qus cada R'c~í ? η*"*" 5 R'1"’”', ¥i*'’* s R"~w s R*" é adicionaimente sslsccionado indspendsntemente a partir de radicais amino e amido da fdsmrula r2S X / !£ / , -CN \ „-.29 \ R3® 31 "3**? s -MC-R'"J-
R X is
ero que X é um átomo de oxigénio ou átomo tís enxofreis em que cada R*",% R“ % R'“'v, Hw'% R'-'^ e R’“'"" é sslsccionado intíepsn-dentemente a partir da hidrogénio9 alquilof cicloalquilo, ciano? hitíroxialquiIo, cicloalquiialquilo, alcoxialquilo, haloalquiIsul-finilo,, haloalquilsulfonilo, araIquilo, s arilo, s em qus cada um de R*-* s R-”*· tomados am conjunto e cada um de R'1"’"’ e R" ' tomados em conjunto podem formar um grupo hsisrociclico tendo de cinco a sete membros de anel incluindo átomo de azoto do referido radical âíRino ou amido, cuja grupo heterociclico pode adicionalmente conter um ou mais hetsroátomos como membros do anel selsccionados s partir de átomos de oxigénio, azoto s enxofre e cujo grupo heterociclico pode ser saturado ou parcialmants insaturadog ΟΙ 9‘7 i. ·~ '7 sm que cada R““ s RJ~!- tomados em conjunto e cada R“w e R”"' tomados sm conjunta podem formar um grupo heterociclico aromático tendo cinco membros da anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterociclico aromático pode adicionalmente conter um ou mais heteroátomos como átomos de anel sslsccionado a partir ds átomos de oxigénio, azeste? e enxofres
ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável»
Compostos de Fórmula 1 são úteis no tratamento de uma variedade de perturbações circulatórias incluindo perturbações cardiovasculares, tais como hipertensão, insuflei@ncia cardíaca congestiva e arterioesclerose, s para tratar outras perturbações tal como glaucoma. Estes compostos também são úteis como terapias suplementares» Por exemplo compostos da fórmula I podem ser utilizados em combinação com outras drogas, tal como uma diurética, para tratar a hipertensão» Também, as compostos de Fórmula I podem ser utilizados em conjunção com certos procedimentos cirúrgicos» Por exemplo, estas compostos podem ser utilizados para evitar re-estenose pós-angioplastia» Compostos de Fórmula 1 são terapeuticamente efestivos no tratamento de perturbações cardiovasculares devido a actuarem como relativamente ao, ou bloqusadores do reesptor ds angiotensina ΣΙ <AII>» Compostos de Fórmula I bMq teraoeuticamsnte efectivos no tratamento das perturbações circulatórias s cardiovasculares anteriormente mencionadas ou podem ser percursoras, ou prodrogss de, compostos tsrapauticamente efectivos» A frase “grupo acidico seleccionado para conter pelo menos um átomo de hidrogénio acidico”, como utilizada para T i -Í definir o -Y A ligado a qualquer uma das posições k'j até RA A de Fórmula 1, confere carácter acidico ao composto de Fórmula I» “Carácter acidico" significa capacidade de dados de protões, isto é, a capacidade do composto de Fórmula I para ser um dador de protões na presença de uma substância receptora de protões tal como água* Tipicamente, o grupo acidico deve ser seleccionado para ter capacidade de dador de protões ds modo que o produto do composto de Fórmula I tem um pK_ numa gama ds cerca de um atá cerca de doze» Hais tipicamente, o composto de Fórmula I deve ter um pK„ numa qama de desde cerca ds dois até cerca de sete» i i;« iS **
exemplo de um grupa acidico contenda pela menos um áioma de hidrogénio acidico é um grupo carboxílico í-COOH), Onde n é sero e A á -COOH, na porção -Y^A, tal grupo carboxilo esfcâ ligado n · “' 11 directamente a uma das posições de R" até R ' ·.· U composto ds Fórmula I pode ter uma porção -Ynft ligada a uma das posições R"'
i i iS até R......5 ou pode ter uma pluralidade de tais porções -¥ A ligadas y. '] '? Γί a iíiais do que uma das posições de R‘" até R'% até a um máximo de nove ds tais porções -Υ._Α,, Há muitos exemplos de grupos acidicos diferentes do α grupo carhoxila5 ssleccionatías por conterem pelo menos um átomo hidrogénio acidico,. Tais outros grupos acidicos pcstíeís ser referidos colsctivsmente como “biaisósteres ds ácida carboxílico" ou referidos como "bioisósterss acidicos”. Exemplos especificas de tais bioisósterss acidicos sSo descritos em seguida. Compostos ds Fórmula I que tem a porção -Y^A ligada a uma das posições Rws Ru% R'~ e E" espera-se que tenham proprieda-
=5 " CJ des pretendas? enquanto a ligação em R”' su R' é a mais preferida, Compostos de Fórmula I podem ter um ou mais protões acidicos,, portânto5 podem ter um ou mais valores ρΚ_„ έ preferível,, cm tu-· do3 que pelo menos um destes valores pK do composto de Fórmula 1 como conferido pela porção -Y^A esteja numa gama de desde cerca ds deis até cerca de sete, A porção -Y A poda estar ligada a uma y, 11 — das posições de R’" até R** através de qualquer parte da porção -Y^A o que resulta num composto de Fórmula I relativamente estável s tendo também um protão lábil ou acidico para satisfazer g critério anterior pK„ , Por exsmp 1 o., onde a porção acidica -Y_A â tetrazole,, o tetrazole está ligada ao átomo de carbono do anel,
Uma preferida classe de compostos consiste nos compostos de Fórmula I em que m é um$ sm que EA έ ssleccionsdc a partir ds policicloalquilo, policiclo-alquilalquilo, 3*-fenil propila* 2-OKO-2-feniletilo9 2---hidroxi~2~ •--feniIstiÁOj i ? i-dimstllstiloxiesrboniiíTísiiio,, hexilo,
etoxicarbonilmatilo, carboxxmetilo, i~naítalsnilmetilo, 2.....ciclo- hexilstilo, pentilOj, etoxicarbonilmetoxietilo substituído por tenilo, csrhoximstoxieti3.α substituído por fsnilo, 3,3,3-trime-ti 1 hen i lo, \ 2—f sn i 1 metox 1)--1-( fen i l meti 1 o) -HE-eten i 1 o, 1-benzoi 1 o--2—fenilstilo, 1-o xobutilo, 2--(2,,5-dimetiox i feni1)-2-qxoe ti1o , 2”fenil-2-Cfenilmeioxi)etilo, 2-·(255-dimetoxIfsni 1)-2-hirfroxiatilo, 2-naftalenilmetiloj metoxicarboni1toutilo, sioxic&rbonileiilo substituído por benzoilo, 1-benzoil-i-metilstilQ, ácido i-penta-nc-ico, c ic 1 opropi 1meti 1o„ srilalcenilo, acetoniiri. Io, cicioalce-nilD, cicloalcinilo, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, alqui Itiocarboni1o , ari1tiocarboni1o, ari 1tiotiocarhon i 1 o, aralqui1tiocarbanilQç aralquilsulfcnilo e radicais de fórmula X R12 !i /
-CN
em que X á um átomo da ouígênio ou átomo de enxofreμ 12 1" em que cada um ds R' e R~~ é seisccionado independer»temente s partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialqui- io, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, com a 1 “ condxçlo ds que quando X for um átomo de oxigénio, então R *“ e -13 K " náo podem ser seleceionados a partir de hidrogénio e alquilo? -7 em que R™ © selecionada a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxi-alquilo, halo, haloslquilo, cicl.aalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, arilaxialquilo, 2-hi-droxi-2-aralquiIo, alcoxicarbcmilalquilD, carfooxialquilo, alcoxi-carbonilalcoxialquilo, carboxialcoxialquilo, aralcoxialceniio,, aroxlalquiio, aralcoxialquilo, alcenilo, cisnoslquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, a 1 qui 1 carbon x 1 o, a 1 cox icarbon i 1 o, ar i 1 οχ ia 3. qui 1 o,
aroíloxialquilo, alcenxlo, cicloalcenilo, aleinilo, cicloaicini-lo, ciano, csrbo;dlas alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltiocar-honilo, alquxlcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarbo-rsiltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarboniltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarhoniloxi, ariltio-carbcniitio, ariltiotiocarbonil, ariltiotiocarboniltio, aralquil-tio, aralquiltiocarfoonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltiocar-boniloxi, aralquiltiocarboni1 tio, aralquiltiocarbonilo, utercapto» alquilsulfoniloxi, aralquilsulfoniloxx, arilsulfonilo s beberas-· ri lo tendo um ou mais átomos d© anel seleeoionados a partir de átomos de oxigénio,, enxofre e azoto § _ a; 11 sm que cada um de K" até. R'* é indspsntisnismente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquílo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, aicoxiaiquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, cicloalcini-lo, ciano, nitro, carboxilo, alquilcarboníloxi, mercaptocarboniI, mercaptotiocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, alquiItiocar-bonilo, alquiIcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarfoo-niltio, alqui1tiotiocarbonilo, ariltio, ariltiocarbonilo, aril-carboniltio, ari1tiocarboniloxi, aríItiotiocarbonilo, aralquil-tio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltiocar-honiioxi, aralquiltiocarboniltio, aralquiltiocarbonilo, aralquil-tiocarboni1 tio, mercapto, alquilsulfonilo, araIqui1sulfonilo e arilsulfonilo, © radicais amino © amido de fórmula RÍ4 X / !! / , -CN \ R*“ ãò ,.17
X ti e ~íMC~Rltí i:i9 em que X é um átomo da oxigénio ou átomo de enxofreu
em que cada um de R* ‘ R',w? R"5"*, R1' ? e R* ' ê independente- mente ssleccionado a partir de hidrogénios alquilas cicloaIquilo5 ciano, hidroKialquilo, cicloalquilalquilo, aXcoKislquilo, arai-quilo, arilo; ?r- 11 s sm que cada R’~’ até R~~ pode ser adicionalmente seleccianado independentemente a partir tíe porções acídicas de fórmula
-Y A n em que n é um número ssleccionado a partir de zero até trts inclusive5 em que A è um grupo aoidico ssleccionado a partir de ácidos contendo um ou mais átomos seleccionados a partir de átomos de oxigénio, snKotrs5 fósforo e azoto, s em que o referido grupo acidico é selacciansdo para conter pelo manos um átomo hidrogénio acidicop e derivados amida, éster e sal das referidas porções acidicass em qua Y ê um grupo sspaçador independentemente seleccxonado a partir de um ou mais alquile?, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilop alcinilo, arilo, araIquilo e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azotos Ί 1 1 w e em que qualquer um dos anteriores grupos R“ até R“‘, Y e A tendo uma posição substituível podem ser substituídos por um ou mais grupes seleccionados a partir de hidroxi, alquiXo5 alcenilo, aralquilo, hidroxialquilo, halo,. haloalquilo, οκο, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonllQ;, aIcoxicarbo-mio,, carboxilo, ci.ano, nitro, alquilsulfonilo,
bsloalquilsulfonilo, ariio, araiquilo, mercaptocarfoonilo, aiquii-tio, alquiltiocarbonilo, e radicais amino s amido de fórmula 5? -C-R*'’ / , “N ·“> 1 FT“ & X ~-wc-r2° \ ·": — Ia4 em que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofres 1 <5 em que H”' é seleccxonado a partir de hidrogénio, alquilo, 23 cxciaalquilo, cxcAoalquxlsiquxlo,, aralquxio, ania» DR ~ s
~N \ em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e átomo de enxofre e R“'"' é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; _?·[ ·/ v r ~>4 A Ύ7 em que cada um de H"" ? R', Ri_ ‘, R"“~ s R‘“f é selecionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxial·-quilo, alcanoilo, alcoKicarbonilo, oarboxilo, haloalquilsulfi” nilo, haloalquilsufonilo, aralquilo e arilo; ou um seu tautómero ou um seu sal farmacsuticamente aceitável·.
Uma classe de compostos mais preferidos consiste nos compostos de Fórmula I em que m é um§ sm que R1 è seleccionado a partir ds polocicloalquilo, policiclo-a 1 quilalquilo,, 3-fenilpropilo, 2~a>;o-2-feni 1 eti 1 o, 2-hidroxi-~2~ “Tenilstilo, 1,l-difflatiletiloxicarbonilrnstilo, hexilo.
stQ>u.caruQnil0!atilQ5 carbaMimetilG, i-naf ta leni Ima tila , 2-cicIo-heniletilo, peniilo, etoKicarbonilmetiloKietilD substituído por fenila, carba;;imatoMistilo substituído por fenila, 3,5,5~trime~ tilhefiilo,, (2-fenilmeioKi )-!-< fenilmetilol-E-eteniio, l-bensoil--2~feniletila, i-oxobutilo, 2“(2,5~dimstiaííifenilo>-"2~"0>íoetila, 2~fenil~2“( fenilmeioxi )etilo, 2-C235--dimetÍQKÍf enil >~2~hidroxi~ eiila, 2~naf talenilsnetila, metoxicarbonilbutilo, etoMicarbonil-etilo substituído por bensoilo, Í“beft2DiÍ--I-ffistiietilc? ácido i~-psn tanóico, ciclapropilraetila, araiquenila, acetonitrilo, cicloalcenilo, mercaptocarbonilo, cicloalcinilo, aralquiIsu 1 fq-nilo e radicais amido de fórmula 0 R1^ " f
-CM V* sffl que cada um de RiJ_ e R",’J é selsccionado independentemente a partir de ciclcalquila, ciano, hitíroMÍaIquilaP cicloalquilal-quilo, alcoKialquilD, aralquilo e arilo§ e arilsulfo— em que R-1" é selecionado a partir de hidrogéniof alquilo, hidroxi-alquilo, halo? haloalquila, ciclaalquila, ciclaalquilalquilQ5 policicioaíquilo, policicloslquilalquilo, ariloxialquilo, 2-hi-dro>íi-2-aralquilo5 alcGxicârborsiialquii.a5 carboxialquilo, alcoxi-oarbonilalcoxialquilo, carboxia1coxiaIquilo, aralcoxialcenílo, arailalquilo, aralccxialquilo, arsleenilo, cianoalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, sroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonila, arilaxiaiquilo, aroiloxial-quilo, slcsnilc, cicloalcenilo, alcinilo, cicloalcinilo, carboxi-lo5 alquilcarboniloxi, alquiltio, ariltio, aralquiltio, aralquil-tiocarboniltio, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, n i 1 o e
-r I 1 sm qus cada um ds I-<" até R“ é independsntemente seieccionaao a partir de hidrogênio5 hidroxi? alquilo,, hidroMialquiJo5 naIo5 haloalquilo, cicloalquilos alcoKi, sralquilo* arilo» aroiio* ariloKiç araIcqííí9 alcoKi&lquiia9 alquiIcarbonilo, alcoxicarboni-· lc5 alcenilo, cicloalcenilo9 aloinilo? ciano9 nitro? carboxilo, slquilcsrboniloxi,, msrcaptacarboni15 alcoxícarhoniioxi , alquil-tio5 ariltio,, aralquiltio, mercapto, alquiIsulfonilo? aralquil-sulfoniio e arilsulfon.i.lQ9 e radicais amino e amido da fórmula R1^ 0 R16 0 / ” / -N , --CM e -NC-Ri& ' R1S V7 Â19 em que cada um de R* R"'J? RJ'WS RAÍ9 e R" ’’ é Independente- mente ssleosionada a partir ds hidroaènio5 alquiIo5 cicloalquiiof ciano3 amino3 monoalquilaminoj dialquilamino3 hidro;<ialquilo9 cicloalqu.ilalqu.i.la5 alcoxialquilo, aralquilo, arilo? _y, 11 e sm qus cada H~ até H"~ pode ser uma porção acldica adicional-mente seleccionada independentemente a partir de porções aeidicas ds fórmula em que n é um número seleccionado a partir ds sero até três inclusive? em qus A é seleccionado a partir ds ácido carboxiIico s bioisos-tsres ds ácido carboxilico seleccionado a partir ds W W tt \% P-WH« -P-NH s -P-WHÁ35 A36 Ir37 &m que cada í*J è saleccionado independentemsnte a partir de átomo -*0 de oxigénio, átomo de enxofre e NR'"-'” 5 em que cada RR’"M"5 s R"^ é independer? temente selec- cicnado a partir hidrogénio,; alquilo* haloalquilo* haioalquilsu l·--fonilo* haloalquilcarbaniXo* cicloaiquilo, cicloalquilalquilo* arilo s arai aqui los "02. "-"5 ";í. —t em qus cada um de FΓ’: * R'""* R’_" ' e R’~‘ pode ser adicionalmante seleccionado independentemente a partir de radical assino da fórmula -OH, -SH, Η
W
W ~NR34, -C-WH, -3-WH* -S-WH, - ~w
R 4Θ "~.Q ,3.1¾ em qus cada R'~" e R" é independen temente seleccionado s partir de hidrogénio^ alquilo3 ci.cloal quilo* hidroxxalquilQ3 haloalqui- lo, cicloalquilalquilo* alcoxialquilo* aralquiio, e arilo, e em 7:9 i!0 que H~' e R ' ’ tomados em conjunto podem formar um grupo heteroci-clico tendo de cinccs a sete membros ds anel incluindo o átomo ds azoto do referido radical assino* cujo grupo heteroc£c1ico pode adicionaImsnte conter um ou mais bstsroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio* azoto e enxofre a cujo grupa heterocíclico pode ser saturado ou parcial-mente insatarado*
39 4Θ sm qu-S R e R tomados em conjunta podem formar um grupa hetsraciclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo átomo de azoto do referido radical amino s cujo grupo heteroci— clico aromático pode adicionalmente conter um ou mais hateroàto--· moe seiecotonados a partir ds átomos de oxigénio, azoto e enxofre n “Çrs* “Γ.Α em que cada um de e R'"fW pode adicionalmente ser selaccionado indspenderitemente a partir de hidroxi, slcaxi, alquiltio, aril-oxi5 ariltio, aralquiltio s sralcoxis e os derivados da amida? éster s sal dos referidos grupos acidi- COS í em que o referido bioisosters de ácido carboxilico poda adicional mente ser seleccianado a partir de grupos acítíicos heteroci-clicos consistindo am anais heterociclicos de desde quatro até cerca de nove membros de anel. s cujo anel hefcerocíclico contém pelo menos um heternátomo selaccionado a partir de átomos ds oxigénio, enxofre e azoto* cujo anel beterocíc1ico pode ser saturado, totalmente insaturada ou parcialmente insaturado, s cujo anel hetsrocíclico pode estar ligaào numa única posição ?.· ·? *| seleccionada a partir ds R’"’ até R'%" ou pode estar ligada a qualquer duas posições adjacentes selsccionadas a partir de R'~' até R^* de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo de fórmula Is e os derivados de amida* éster e sal dos referidos grupos acidi-ccs heterociclicos: em que Y ê um grupo espaçador indepandentemente ssleccionado a partir de um ou mais de alquilo* ciclcsiquilo, cicloalquilaiqui-lo, alcenilo, arilc e arslquilos
1 ίν 34L 4Θ e sm qus qualquer das anteriores R“ ate R e K ate R , grupos Y s A tendo uma posiçla substituivai podem ser substituídos por um ou mais grupos salsccicnadas a partir de hidroxi, alquilo, alcsnilct, aralquilo, hidrovd.alqui.10;, halo, oxo, haloalquilo, alcovíi, ariloxi, aralcoxi, alcovíialquilo, alquíIcartaonilo, alcaxicarbonilo, carhoxilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo., mercaptocarbonilo, alquil-tio, & alquiliiocarbonilo, s radicais ssnino e amido de fórmula X ?1 R*"" X í; •7 A -c-fr / , -N ::z u \ ! 124 em que X é seleccionario a partir de um átomo de OKigénio ou átomo de enxofre;; •“-0 em qus R·5"' à sei soí:: lanado a partir da hidrogénio, alquilo, cieloslquilo, cicloaiquilalquilo, aralquilo, arilo, DR'~~; e r26
07 R /
~N \ em qus D é seleccionada a partir de um átomo de oxigénio e átomo ds enxofre. em qus R"""' é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo s arilas ·"> -f -*r**“? -~"-r ,i n>jL ~'7 em qus cada um d® R*~· f R'‘“"", R'""“, Rfc-T? R^w s R*" è selecionado indspendentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloaiquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilaiquilo, alcoxial-quilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsulfini™ lo, haloalquilsufonilo, aralquilo s arilo,
ou uíís 5su tautómero ou um seu sal farmaceuticaments aceitável»
Uma ainda mais preferida classe de compostos consiste nos compostos de Fórmula I em qus m é umg em qus R'1 é seleccionado a partir de policicloalquilo, policiclo-alquxlalquilo, 3---fsnilpropilo;i Ξ-οχο-2-feni1 etilos 2~hidroxi~2~ fenilet.ilo, 1 , l-diffietiletiloKxcarbonilmetilQ, hexilo, etoKicarbo™ nilínetilo, carboxirnstilo, 1-naftsleniImetilo, 2-cicIohexiletilo, peniilo, etOKicarbeni1metoxisti 1 o substituído por fenilo, earbo-ximeioxieti Io substituído por fenilo, 3,5,5-irimstilhexilo» <2-feníImetoxi>-i-(fenilmetilol-E-etenila, 1—bensoi1ο-2-fenileii-lo, l-oxobutilo, 2-C2,5-dimefcaxifenil >-2~OMoefcilo, 2-feni 1-2--( fe~ ni 1 mstoxiletilo, 2-(235-dimetoxifeni 1)-2-hidroxietilo, 2~naftaIe~ nilmetilo, metOMicarbonilbutilo, ©toxicarboniletilo substituído por bensoiIo, i-bensoil-l-metiletilo, ácido 1-pentanóico, ciclo-propilmetilo, arilalcenilo, acetonitrilo, cicloalcenilo, roerca-ptocarbonilo, araIquilsuifonilo e radicais de fórmula u K " /
-CW
12 i ?. sfis que cada um de R"" e H~~ é seleccionado independertemente a partir rfe cicloalquilos ciana, amino, {nonoalquilamino, dialquil·-amino, hidroxialquilalquilo, cicioalquilalquilo, alcoxialquilo, sralquilo e arilo, •7= sm qus caaa um ae H" e selecionado a partir de hidrogénio, alquilo, policicloalquilo, policiclaalquilalquilo, ariloxialqui™ los 2-hidroki-2--ara 1 qui 1 o, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, aicoxxcarbonilalcoxialquiIo, carboxialcoxialquilo, ara1coxiaIce— nilo, aroilalquilo, aralcoxialquilo, aralcenilo, cianoalquilo, hidroKialquilQ, balo5 haioalquila? cicloaiquilos alcoxi, sralqui™ Io=, arilo, aroiloy ariloKi, arsleoKi, alcoKialquila? alquiicarbo™ niiOç alcoMicarbonilo» arllGííifilquilo, aroiloxialquiioj alcsniia? cidoaicenilG:; alcinilo3 carboKÍio:i alquilcarboniiQKi3 alquiltio, ariltiDj aralquiltio5 alquilsulfoniIo3 aralquiisulfonilo3 0 arilsulfonilop •T i ·ι em que cada um cie k" atê Fi ' “ è xndependentemente seleccionado a partir de hidragénio5 hidroxi3 alquilo,, hidroxialquilo,, halo, haloalquila, ciclcaiquilo, alcoKi, aralquiIo3 arilo? aroilo, arilaxl,, araleoMi, alcoxialquilo,, alquiicarbonila5 alcoxicarboni-· lo., alcenila, cicIoalcenilo3 alcinilo* ciano, nitro3 carhoKÍlo3 alquiltio,, araIquiltio e mercapta^ e ®m que cada R-"' atá FC" pode ser uma porçSa acidics adicional-mente seleccionada independsntemsnte a partir de porçSss acádicas da fórmula em que n é um número seleccionado a partir de sero até tr®s inclusive;; em que A seleccionado a partir de ácido carhoKílíco e bioisoste-rss ds ácido carboKilico seleccionado a partir de
w ll ε --P--WH
HW W í n i5 -OH, -3H, -C~WH5 —S--WH, ~S—WH, n w em que cada W á seleccionada independsntemente a partir ds âtcsmo ds oxigénio,, átomo de enxofre s
~%ύ tcp em que cada R'~ % & R..... é indepsndentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquila, haloslquilo, haloalquxísultani!os haioalquilcarfoonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e aralaquilos ~rt4 ;~.'7 em que cada um ds R’“ ', s R"-' pode ser adicionalmente seleccxonaclo independentemente a partir de um radical smine da fórmula R39 /
-N X R40 ”v 40 em que cada Ff ' e R'" é independentemente ssleccionado a partir ds hidrogénio, alquilo, cioloalquilo3 hidroxialquilo, haloalqui™ lo, cicloalquilaiquilo, alcoxialquiio, aralquilo, s arilo, s em 39 40 que R ' s R tomados em conjunto podem formar um grupo heterocí-clico tendo ds cinco a sete membros de anel incluindo o átomo tíe azoto do referido radical amíno, cujo grupo heterociclico pode adicionalmente conter um ou mais hsteroátomos como membros do anel ssleccionados a partir ds átomos de oxigénio, átomos ds azoto e enxofre s cujo grupo hsterociclico pode ser saturado ou parcialiRsnte insaturado;i em que R’~' e R' ' tomados em conjunto podam formar um grupo hsterociclico aromático tendo cinco membros ds anel incluindo átomo ds azoto do referido radical smino s cujo grupo heterocí— clico aromático pode adicionalmsnts conter um ou mais hsteroáto--· mos como átomos do anel ssleccionados a partir ds átomos ds oxigénio, azoto s enxofre: © os derivados da amida, éster e sal dos referidos grupos acídi- COSj
em qus o referido bioisostere de ácido carhoxílico pode adicionalmente ser seleccionado a partir de grupes acidicos heteroci-cíícob consistindo em anéis heterocícl icos de desde quatro até cerca cls nove membros de anel 9 cujo anel contém pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir átomos de oxigénio, enxofre s azoto,: cujo anel heterocícl ico pode ser saturada,, total mente insaturado ou parcialmente insaturado, e cujo anel heterocíclico pode estar ligado numa única posição seleccionada a partir de R'-* até RiJ· ou pode estar ligado a qualquer duas posições adjacentes seleccionadas a partir de R’" até de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos ansis fenilo de fórmula In e os derivados de amida, éster e sai dos referidos grupos hetero-cíclicos acidicos; em que Y é um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais alquila, cicloalquilo, cic loalqui i.alquilo, alcenilo, arilo e aralquilog 1 1 £? “,-£L "·Γ7 em que cada um de R atê RJ'' , R’" ‘ e R'~' até R , Y s A indepen- dentemente podem ser substituídos em qualquer posição substituível por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, hidrcix 1, halo, oxo, haloalquilo, aicoxicarhoniio, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi e aralcoxi? ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitáveis
Uma classe de compostos ai temente preferida de Fórmula I consiste nos compostos em que m é ums sm que R4 è seleccionado a partir de policicloalquilo,
pclicicioalquilalquilO;, 3~fsniIpropilo? 2-cm a-2-*f en i 1 ® t i 1 o, 2-hidroKi-2-feni 1 sti!o? l , it-xrlimetilstiloxicarbonilmetilo, hejíilo, etoxicarbonilmetilo, csrhoximeiilo, l-nsffcalenilmetiloji 2-ciclo-hexilstilo, pent.il d 5 etoxicarbonilmatoxietilo substituído por fenilo, carboximetoxietila substituído por fenilo, 3,5,S~tri§!5e~· tilheKilOs C 2- f en i 1 ;ne t ο κ i) -1 - C f sn i 1 me t i 1 o) -E-s t sn i 1 o 9 1-benzoi-l Ό-2-fen i 1 eti lo, í --oxobu ti lo, 2-- C 2, 5-dimetox i fen i 1) -2-cníoe ti 1 a , 2—£ sni 1 -2~ \ f enxImstoxi) eti la, 2“ C 2, 5--d imetioxif eni I) -2-hidra;< 1 ~ e t i I o, 2-n a f ta1en i1me tilo, metoxicarban iIbu tilo, stoxicarbon i1-etilo substituído por benzoilo, l~bensoil~*i~metiletilos ácido l-pentanóicoj ciclopropilmetilo, aralcenxlo, aceionitrilo, aralquilsulfonilo e radicais amido ds fórmula 1 o 0 R~" 51 /
-~CN
_ i ·? rs em que cada um de H " e R"" è seleccionado indepenaentemente a partir de cicloalquilo, ciano, aidno, hiaroxialquilalo, aicoxi-alquilo, fenalquilo e fenilo^
i-V em que é selecionado s partir de hidrogénio, alquilo, hidrcxi-alquilo, halo, haloalquilo, eieloalquilo, policicloalquilo, policie loalquilalquilo, ari lox ia 1 quilo, 2~hidroxi~2-araIr:suilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxiaiquilo, alcoxicarbonilalcoxisl- quilo, carboxialcoxialquilo, aralcoxialeenilo, aroilalquilo, sralcoxislquilo, aralcenilo, cianoalquilo, slcoxi, aralquilo, arilo, ariloxi, araleoxi, alcoxialquilo, alquilearhonilo, alcoxi--carhonii.Q, ariloxialquilo, aroiloxialquila, alesnila, cicloslce·-nilo, alcinilo, alquiltio, ariliio, aralquxltio e ariIsulfonilo, em que cada um de R'-í até è independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxiaiquilo, halo,
haloalquilo, cidoalquila5 alcoMi, fsnalquila, fenilo, benzoilo, fsnoKi, fenalquiloxi, alcoKialquilo, alquilcarfaonilo, alcoxicar-bor.ilo, alcenHo, ciano, nitro, carbo^ilo, alquiltio, e mercapiof © em que cada R" até K" pode ser uma porção acidica adicionai" mente selsccionada independsntemente a partir de porçSes acídicas da fórmula em que n è um número seleccionado desde zero até dois inclusive; em que A seleccionado a partir de ácido carboxilica e bioisoste··· res de ácido csrboxílico seleccionado a partir de
HW W W
I 5? 55 H } ~?,β·
~0H, -SH, -NR'··, -C-wH, -S-WH, -S-WH, e -P-WH i ..r7 W WFT · em que cada W é seleccionado independentemente a partir de átomo ™ *T<:£ de oxigénio, átomo de enxofre e NH“^“;
777 _ 31R tsm que cada um de R~ , R~' e Η’""' έ independentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquiloe haloalquilsulfonilo, haloalquilcarfoonilo, cicloalquilo, fenilo s berizilo; "ΪΑ _ -Ϊ7 sis que cada um de R" ‘, e Hw' pode ser adicionalmente seleccionado independentemente a partir ds radical amino da fórmula R39 /
-N \
":;q iii-·; sí que cada R’~ ' b 9. ""' ê independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquile, cicloalquilo, hidroMialquiio, haloalqui-lo, alcoxialquilo, bensilo s fsnilDn e os derivados amida, éster e sal das referidas grupos acidicos: em que a referida bioisastere de ácido carboKílico pode adicional mente ser seleccionado a partir de grupos acldicos heterocl-clicos consistindo em aneis heterocíclicos de desde quatro até cerca de nove membros de anel, cuja anel contém pelo menos um heteroètorao, seleccionado a partir átomos de QKigênio, enxofre e asatos cujo anel heterociclica pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmsnts insaturada, e cujo anel heteroclc1ica -5; pode estar ligado numa única posição sslsccionada a partir ds R’“ até R** ou pode estar ligada a qualquer duas posições adjacentes seleccionadas a partir de R’"‘ até T-C* assim como para formar um sistema de anel condensada com um das aneis feníio de férmula I? s os derivados de amida, éster e sal dos referidos grupos acidicos heterocíc1icoss em que Y um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir ds um ou mais alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, fenilo, fena.lqu.ilo e arai quilo:; em que cada um ds RJ‘ até R" ' , R'"'-r e Rw' até R T?% Y e A indspsn··- dentemente podem ser substituídos em qualquer posição substituível por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo* cicioalqullo, cicloalquilalquilo, hidroxi, halo, omo, naloalqui-io, aicoxicarhoniio, ciano, nitro, slquilsultonilo, haloalqui!-· sulfoniio, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi e aralcoxi; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamewnte aceitável„
Uma classe de compostos ainda mais sitamenfcs preferida consiste nos compostos de Fórmusl í em que m é um? em que R^' é selsccionado a partir de sdasiantil, adamantilalquilo, 3-fenilpropi.lo, 2--o>;o~fsnilstiloP 2"hidro>;i~2~fenilstilOj i,j.~di·-· metiletiloxicarbonilmetilo, hsxilo, etoxicarbonilmetilo, carboxí-metilOj 1-naftalsnilmstiio, , 2-eixlohsxílsiiIo, pentilo, etoxi-carbonilmefcoxistilo substituído por fenilo, carboKiaiStoKieti Io substituído por feniio, 3?53S5" trimetilhsxilo5 <2--fenilmetoxi )--1--Cfenilmetil)-E-etenilo, l-benzoiI—2-fenilatilo, 1-oxobutílo, 2~í255-dímetoxifeni 1)·”2-οxoeti 1 o5 2-feni 1 -2--< feni 1 met o x i) e t i 1 o, 2-(2,5~dimetox i fen i1 )-2-hidroKÍeiiIo, 2-naftalenilmetilo, metoxi-· carbonilbutilo, etoxicarboniletila substituída por benzoilo, 1,--bentoilo5 l-bentoilo-I-metiletilo, ácido I--pentanóico, ciclo---propilmetilo, arilalcenxlo e acetonitriioj 2 em que R à selecclanado a partir de alquilo, hidroxialqullo, cicloalquilo, pol icicloalquilo, adansantí lo, adamantilalquilo, arilonialquilo, 2-hidroxi~2-aralquilo, alcoxicarbonilalquila, carboxialquilo, alcoxicarboniXalcoxialquxIo, carboxia1coxia1quilo, araicoxlalcenilo, aroilalquilo, aralcoxialquilo, aralcsnilo, cianoalquilo, baloalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, fenoxi, fenalcoxí, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxialquilo, aroiloxialquilo, alcenilo, cicloalcsnilo, alcini-lo, alquiltio, fentio e fenalquiltioí _3 i 1 sm que cada um os H~ até R“" ê indBpendsntenisnte seleccionado da hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquiIo, halo, haloalquilo, alcoxi, fenilo, banzoilo, íenoxi, alcoxialquilo, acstilo, alcoxi-cerboni 1 o„ alcenilo, c:lano, nitro, carboxilo, alquiltio s mercs.p-ΐα 5
scidica adicicna 1 me-n-· de pcreoss acía i cas SH, RiV-t,„ ΜΗΒΟ,Χ-F-,, ·...' J-\ Λ. W CONHOD-L, CONHDw-L., O ‘
I _ "ξ 11 e em qus cada R"' atê R...... pede ser uma parte ts sslsccionada independertemente a partir conc.Lcii.ndc sff. ΟΟ,Η, CO^CH,, -£-Hs CH^SH, .•-i Λ,. Λ.. “*<* NHSa-i::SO,H, CGNHNtU s CONHNHSC^Cn Λ.. v*í ·.—· Ã,, Á> ·.·.* COMHCF-, 5 GH, CH^OH, C^OH, DFG^H,, DSO^Hs
a partir de H=; Cl,, CN5 N0o, CF^.,
L-Di^C^Hcr iíLí^CHrr Ϊ hi-f^UF-y S SO^C/Fsrlj *“ *£ ’<** —5 * ·...* O *..J U-yf*-y , CHf·*·» . CH~F w ; * · i.;. CO^CH i-
4Λ em que Z é selaccionado a partir da 0, S, MR ‘ s Cí-i-j &4 em que R‘ é seleccionado a partir de hidrogénio, CH.T e CH^C^H^p s em que a referida porção scidica pode ser um grupo acidico heterociclico ligado a qualquer duas posições adjacentes de R'“‘ até R** de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos anais fenilo da porção hifenilo da Fórmula I, sendo o referido sistema de anel condensdo bifenilo seieccionado a partir de
J s os ésteres, amidas e sais das referidas porções acidicas? ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável=
J
Uma ciasse de compostos de interesse particular consiste nos compostos de Fórmula I em que m ê umq
em que R* é selsccíonado a partir de adamaniilo, adamantiImetilo5 adamantiletí 1q3 adamantilpropilo, 3-fsnilpropila, 2-~ox 0---2--fenii·-2~hidroKi-2~feniletilo? 1? i-dimetilefciloKicarbonilmeiiio, hsxilo, etm;icarbanilmeti.lo3 carbo>;X0ietila5 1-naftaleniimetiIo5 2“CÍclDhsKÍletilo5 pentilo, stoxicarbonilmeioKietilo substituído por fenilo;: carboximetoxietilo substituído por fenílos 3?5s5-tri-metil hs κ i lo, (2- f en i l me to ?í i ) - i - < f sn i 1 ms t i 1 o) -E-eten ilo, 1 - ben zo-i. 1-Ξ- f sn i I e t i I o j í -o >; obu t i 1 ο , Ξ- < 2 , 5-d i. me ta κ i f en i i a) -2—0 κ ae t i 1 a , Ξ-fen 11--2-( fsnilmetoxi )etilo, 2~<2s5-dimetoKif snil )-2-hidroxi- atila, 2-naftalenilmetila, mstoxicarbonilínstila, etoxicarbonil-atilo substituído por bsnsoiIo? í--bsncoil-í-metiIetilo, ácido i-psntfinóicoj ciclopropilmetilo, 3-fenir~2E-propsniIo s acetoni-trilop .MM. em que R':" ê seleccíonado a partir de hidroxi, metiloj etilu, n-propilo, isopropilQj n-~hutilQ? sec-fautilo, isabutilo, terc~bu~ tilo, n-pentilo, isopentilo, neopeniilo, adamantilo, adamantilme-tilo, dadamantiletilo« adamamtiipropilo, 3-fen.iX propilo, 2-οκα~2~ --feniletllo,, 2~hidrOKÍ-2-feniletilo, 1, í-dimetiletiloKxcarbonil-roetiXa, hexilo, etoxicarbonilmetilo, carboMiflSstilo, 1-naftaleni1-metilo, 2-cicloheKiImetilo, pentilo, etoxicarbonilmetoxietilc substituído por fenilo, carboximetoxietila substituído por fenilo, 3,5,5-trimeiilhexilo, (2-fenil«ft®toxi>-l”(feniImetilo>--E-etenilo, í"-benzGil“2-“feniletilG5 i-oxabutiia, 2-í2,5-dima- to* i f en ilo) ~2~axcetiI o, 2-fen 11-2--( fenilmetoxi íetilo, 2-(2,5~di~ metOMifenilo) -2 - h i d r o x i s t i 1 c, 2 -n a f t a 1 en i 1 <ns t i 1 o , me to x i c a r foon i1-foutilo, etoxicarboniletilo substituído por bencoilo, i-benzoil-1-- metilstilo, ácido í-pentanóico, ciclopropilmetilo, 3—fenil-ZE-propenilo, acetonitrilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, eiclohexiImetilo, propiltio, butiltio, 1-oxoetilo, l~axopropilag 1-oxobuiilo, 1-oKopeniilD, 1,i-dimetoxipropilo, 1,1-dimetoxibu- tilo, i5l~dimetoxipentila, hidroxiaiquilo, dlfluorometilo,
i5i~diflucroetilo, í?1-difluoropropilo, 1,1-difluorobutilo e í i-difluoropentilo? em que pela menos um dos R'“ 5 Rw5 R" s R' é um grupa acídico ssleccianado a partir de CO„i~U BH= PD-,.H„? SO^H, CDNHNH,.,, XL ’ -J: i ' -J* CQfrSHNHSrUCF^, OH, ui. ♦ *
Η H
_ 4·? C-í em que cada um de κ e R’~ é independentemente seleccxonatío a partir de Cl, CN;i M0OS CF?, CQ^CH-, e SQ^CF_r| a!· ·-·' jX, *-I; jí. ·-' cu uai seu tauiômero ou um seu sal farmaceuticâínante aceitável.
Uma classe de compostos de mais particular interesse consiste nos compostos da Fórmula I sm que m é u.m 3 sm que R* é ssisccianado a partir de 2~ακο--2--·( tricicloC-3,,3.1 = 1, jdec-2-illeiilo, 3-fsn11propilo, 2~oko-2—feniletilo, 2-hidro-I Mi~2~feniletila;í 1 s i-dimetiletiloMicarbonilmetilo, hs^ilo, etaxi-- carbonilmetilo, carboKimetilo, l~naftalenilmetilo, 2-ciclohsKÍl~ et.11 o, pentilc, siosicarhonilffietoKiaiiia substituído por fanilo, carbDKimetQKietilo substituído por fenilo, 3,5,5-trimstilheKilo, (2~f ani 1 metoKi) ~i-- í f eni 1 0ísti 1 o) —E-etsni 1 o, i-bsnzai 1--2--f sni 1 - ) etlJo, l-oKobutiIo5 2“C2?5-dimstoKÍfsnilo)“-2-QKoetilQ5 2-fenil- 2~C fenilmetoHi >eti. lo, 2-~C235--dimstoKi fsnilo}~2-~hic!rowistilG5 2-naf talenilmetilo, metoxicarbonilbutilo, etoxicarbonxleiilo substituído por benzoilo, I-benzail-l-metilstilOj ácido 1-penta-nóico, ciclopropiImstilo, 3~ fen i1~2E~propeni1o e l-cianobutilo?
sm qus R^ é selsccionado a partir de stilo, n-propilo, isopropi-lo? n-butilo? ssc-butilo, isobutilo, 4-ínetilbutilo, terc-butilo, n-pentilo, neoperitilo, l-cianobutilo, propiltio e butiltio? em que pelo menos um dos R"' f R1" ? R~ e R' á um grupo acldieo seleccioriado a partir de CO„H, SH, PO-^U, SO-,1-!, COMHNH^, ·*&> '~s ·£- CONHNHSO,CF^, OH,
_ a-~ 4~; sm qus rada h ‘ ' s R sSo independentemente seleccionados a partir de Cl, CN, N0„, CF^5 CO^CH, e SO^CF^? ·.*·' JÍ ji. * ou um seu tauiómero ou um seu sal farmaceuticaroenie aceitável»
Uma classe de compostos de ainda mais interesse particular consiste em compostos de Formula l em que m é unis em qus RA é seleccionado a partir ds Ξ-ακο-2-CtricicloC3=3»í„~ i'·"1”' 3dee-~2-il >siilo,: 3-fenilprcspilo, 2~Qxo--2-f enileti lo, 2—h.idro— xi-~2-fani J.stiIo, 1, l-dimetilstiloxicarbonilínstilo, hexilo, etoKicarbonilmstilo, carboximetilo, i~naf talsnilnvstilo, 2-cicIo-hexiletilo, pentilo, eto^icarbonilsistoMistilo substituído por fenílo, carboKimeto-Kietilo substituído por feniio, 3,5,5-tri-ffistx 1 he>;i la3 C 2-f eni Imstaxi) — 1 — C f eni Imstilo) --E—steni lo5 1 -benza— í i-2-feniistilo;- l-OKDbutilo, 2~í2,5—dimetoKÍfenilD>—2--oKoetilo, 2-f eni 1-2-C f eni. 1 meto;·: i. )eti Io, 2-< 255-difnetoMifeni lo) -2-hidroKÍ— etilo, 2-nafta I en i 1 me t i 1 a, mstoxicarbonilbutilo, etoxicarbonil-stilcs substituído por hanzoilo, l-benzoil-l-metiletil, ácido
i --psn ian ó i c ο, e i c 1 ο ρ ro ρ i I sís t i 1 ο ? butiIo; 3-~fsnxl~2fc!—propsnil e 1--•ciano··- em que R"~ é seleccionado a partir de etilo, n-propilc, isopropi-lo» n-butilo, sec--butilo5 isabutilo, 4-mstilbutilQ5 rv-pentilo, l-cianobutilo, propiltio e buiiltio; 7, _4 f, 7 h i fi 11 em que cada um de R", K', R", R' , R"%R " e R ‘ “ é hidrogénio; em cr q g C) que um de R e R; é hidrogénio e o outro de R‘ e R‘ é um grupo acidico seleccionado a partir de CG„H s
H
N—N
ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável*.
Uma família de compostos específicos de particular interesse dentro da Fórmula I consiste em compostos» e seus sais farínaceuticamsnte aceitáveis, do grupo de compostos que consiste sms I ácido 4*-E < í=3-dibutil-4»5-dihidro—5-ΟΚΟ-1Η”!52?4~tria2Ql—4”il>·- mstil3 E1,í'-bifenil3-2-carboKi1ico; 5-butil-2,4-dihidro-2-C2-oi{o-2-CtriciclaC3.3.1. lò= 7Jdsc-2--insti··· 13-4-Í2'IH-tetrasol-S-il)Cl»1 *-bifenil3-4'-ilmetil3-3H-1,2,4-t-) riazaI-3-ona;
5-butil-2,4-dihidro-2-(3-fenilpropil-4-C2*-(lH-tetrazol-5~il)EI 1' -bif eni 13-4-il/neti 1 J---31-1-1,24-tri.a2ol-3~ona;
5-bu ti 1 -2 ? i-cl 1 hitíro-2- (2~oxo-2~f en i 1 £ti 1) -4-C2' - í iH~tetrazo I -5-1-1 > £ i f i ' ~bifenil3-4~ilmetil3~3H-“i ?2s4--triâZOl“3“onâ? 5-bu ti 1 -2 = 4-d i hidro-2- (2-hidrow i-2-fsn i I eti 1) -4~ í 2 ·- ( i H-tefcraxa 1 --5- i. 1> L í t r - bi f en i 11 - 4- i 1 me t i 13 -3H-1 s 2 „ 4-1 r ia2α I -3-ona κ 1-acetato de 1,i-tíioietiletil de 3-buti 1 -4,5-dihidro-5~oxa~4~t2'~ i ÍH-teirazol-S-il í E í P i-bifenil 3-4-iliisstil 3-iH-i »254-triazoI x 5-bu ti 1 -2 5 4-d ihidro-2-heKil -4-E2' -(iH~tet.razcl~5-il) Li í-bifenil-3-4-ilmeti 13-3H-Í? 2 ? 4 s-triasol-3-ona § í-acetato de stilo tís 3—butil-4s5—dihidro~5~oxo—4—C2'-<1H—tetra— zol-5-il) C 5., 1 ' -bifenil3-4-ilmetil3-iH-i s2?4s~triasDl ácido 3-buti 1-455-dihidrc-5“DMD-4-L2' -(IH-tetracoI-S-il > C 1 ? 1 *’ -bi-fenil 3-4-iImsti 1 3 —1H-1 ,,2S4—triazol — í—acético; 5-bu ti I -2 ? 4-d i hidro-2- ( i -naf ta 1 en i 1 ma t i 1) -4-12' - í I !-!-· tetrazo 1 -5-i~ l)ttsir-bifenil3-4-ilmetil3-3H-1,2,4-triazol-3-ona5 5-bu ti 1 —2~ í 2-cic I ohex i 1 eti 1 > -2 ,· 4-d i hid ro-4-E 2' — ΐ 1H-tetrazo 1 —5-i 1 -)Ei,1'-bifenil3-4-i1meti13-3H-1,2,4-1ria zo1-3-ona3 5~butil“254-dihidro-2-psrftil“4“C2'-( íH-t.etrazol-5-il) Cl s 1' -foifen-il 3-4-iImeti 1 3-3H-Í íi2í;4“triaxDl“3-ona 5
Acetato ds etilo de C2-C3“butil—4=,5-dihidro“5“0>;o-4-í.'2'-< ÍH—tetras ο I-5-.il ) E151' -bifenil 3-4—ilmstil 3-lH-i 325 4-triazol-i-il 3--i — feniletoxij s
I
Acido C2~-E3"butil-4,5“dihidro~5“D>io-4~C2' -· ( íH-tetraccjl--5-11) ·· 11 ? 1' -bifenil 3-4-ilmatil 3-1H-Í S2S4—triasol-i-ii 3~1—fsniletOKi.1-acéticos 5-buti1-2S 4~dihidra~4-E2' -C ÍH-tetrazol-S-il) E 1 ? 1' -bifenil 3-4-ilfn-et i 1 3“2-(3 ? 5 55-tr imeti 1 Hsmi 1) -3H~í. s 25 4-tria zo 1 -3-ona ρ 5-butil-2j 4-dihidro-2-E2“feniI-2-<fenilfflEítOKÍ )”i-í fsnilmetil >~E— etsnil 3--4-E21 - ( iH~fcetrazol-5--i 1) í í 51' -bifsniI3-4-iImeti i 3~3H~1, -2?4-triasol--3-onag 2— CI ·· ban sa i I —2~ f en i 1 et i 1 / —5~bu ti 1 -2 » 4-d i hid ra-4- C 2' - C i H— tetra2o 1 ~ -5-il5 Li ?í'-bifenil3-4-ilmetil3-3H-1,2,4-triazol-3-anas 5~butil-2?4~dihidrQ“2-C 1—oKobutii )-4-E2' — lH—tetrasoí~5--iI > — Li 5 ϊ ' — -bifenil3-4-ilmetiI3-3H-1s2s4~triazal-3~ona; 5-buti I-2,4-d ihidre-2-E2- (2 s 5-d iinetoK i f ani 1) -2-oKoeti 1 3-4-E2' - (1 -H-tetrazol-S-i1)íi ? i'-bifenil3-4-ilmstil3-3H-15254~triâ2ol"3~anâp 5-butil—2,4-d ihi d ro-2·-E 2-fen i1-2-C fsn i1me to κ i)et i13-4-E 2'~ í iH-te-tracal-5-il)C1,í;~bi fenil3-4-fnetil3-4-iImetii 3-3H-1?2? 4-triazol·— 3- onaρ 5-bu ti 1-2,4-d i hid ro-2-E 2- (2 ^S-uinsetoxifeni 1 )-2-hidroKÍstil j-4~E-2'~ClH-istrazol-5-il> C1. = i"bifenil3-4-ilroetil3-3H-1? 2 5 4-trisso1~3" ---onap 5-but i1-2,4-d i hidro-2-<2-na f ta1en i1 me t i1)-4-E 2'-<1H-iei ra z o1-5-i-1)Cl,i'-bifenil3-4-ilmetil3-3H-1?254-triazol-3-ona5 1-pentanoato de metilo de 3-buti1-4,5~dihidrο-5~οκα-4~C2'-<1h-te- irazol-5~il5 C151'-bifenil3-4-ilmstil3-1H-152s4-triaEole;
1- propanoato de etilo de B-benzoi 1 -3-buti 1 -4?5-dihidro-b~oxa-4··-C2'-(lH-tetrazol-5-il)EI,i'-bifenil3-4-ilmetil13-1H-1,2,4-tria- solei 2- <i-benzioil-1-meti1 e t i 1 >-5-butil-2,4-d i hid r o-4~C2'-UH-tetrazo-1-5-iI)Zl9V-bifenil3-4-ilmetil3-3H-1s2,4-tria2ol-3“Onas
Acido 3-buti3.-4,5-dihxdro-5“OKQ-4-C2' --£lH-tetrasol-5-il) t i , i ; --bifeni 1 3--4--1 Imefci 1 j~J.H-í , 2 f 4-triazol-l-psn tanéxco 5 5—hutil—2~<cxclopropilmetil>—2s4-dihidro-4~E2'-( iH-tetrazol-5-il- }[13Γ ~bi fénix 3-4-i Ϊ meti 1 3-3H-Í 52?4--triazo!”3--ona? 5-butxl-2»4~dihxdrc-2-<3-fenil-2E~prop@nil>~4~2*~<lH~tetraz©l-5— ii)Cl5i' -bifenlI3-4-iiffletii3-3H-i 92?4--triaEal.-3-ona$ e :i-butii--435-dihidro--5-oKO--a--propiI-4"-t2' IH-tetrazol-5--11)E1,1'-- b i f en i 1 3 ~ 4 - i I me t i i 3 -1Η -1; 2 p 4 -1. r i a z o 1 -3—ac eon i t. r i 1 o,, 0 termo i!hidrogéni.oS! denota um único átomo de hidrogénio £H>.. Este grupo hidrogénio pode estar ligada, por exemplo, a um átomo de oxigénio para formar um grupo hidraKila, ou como outro exempla, um hidrogénio pode estar ligado a um átomo de \ carbono para formar um grupa C- ? ou, coma outro exemplo, dois / hidrogénio podem estar ligados a um átomo de carbono para formar um grupo -CH?-„ Onde o termo "alquilo" é utilizado, sozinho ou dentro de outros termos tal como "haloalquilo", e "hidroκia1quχία" .j o termo "alquilo” abrange radicais lineares ou ramifiçados tendo um até vinte átomos de carbono ou, de preferfncia, um até cerca cie doze átomos de carbono. Radicais alquilicos ma is preferidos slo radicais "alquilo inferior" tendo um até cerca de dez átomos de carbono. Mais preferidos sSo radicais alquilo inferior
tendo um até cerca ae cindo átomos de carbono= 0 termo "cicia™ alquilo" abrange radicais cíclicos tendo três até cerca de dec átomos de carbono no anel, de preferência trfs ata cerca de seis átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclohuiilo, ciclopen-tilo e ciclahexila. 0 termo "policicloalquila" denota um radical tendo dois ou roais anéis cicloalquilo; por exemplo, dois anéis cicloalquilo podem partilhar um sé átomo para formar um sistema spiro, tal coroo um sistema de anel diciclo™ hex il~spi.ro; ou um grupe alquilsno de uro ou roais radicais metileno pode ligar um anel cicloaiquilo para formar, por exemplo, um grupo adamanti·-lo. Brupos polocicloalquilo preferidos contém i® até cerca de 2® átomos de carbono» 0 termo "halcalquilo" abrange radicais em que qualquer um ou maís átomos de carbono do grupo alquilo é susbtituído por um ou mais grupos halo, de preferência ssleccionados a partir de bromo, cloro e flúor. Especificamente abrangidos pelo termo “haloalqui-lc,! são os grupos monoalquilo, dihaloalquilo e polihaloalquilo. Um grupo roonohaiaalquila, por exemplo, pode ter um átomo de bromo, uro átomo de cloro, ou um átomo de flúor dentro do grupo.
Grupos dihaloalquilo e polihaloalquilo podem ser substituídos por dois ou roais dos roesroos grupos halo, ou podem ter uma combinação de grupos halo diferentes. Um grupo dihaloalquilo, por exemplo, pode ter dois átomos de flúor, tais como grupos difluororoetilo e dxfiuoroouti.lo, cu dois átomos de cloro, tais coma um grupa tíiclororoetilo, ou um átomo tíe flúor a um átomo tís cloro, tal coroo um grupa fluoro-clorometila. Exemplos de polihaloalquilo s3o grupos trifluororoetilo, 1,í-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, psrfluorostilo s 2,2,3,3-tetraf1uoropropilo, 0 termo "difluoro-alquilo" abrange grupos alquilo tendo dois átomos de flúor
substituídos em qualquer um ou dois átomos de carbono do grupo alquilo. Os termos “alcanailo" e "hidroxialquilo" abrange grupos alquilo lineares ou ramificados com um até cerca de des átomos de carbono qualquer um das quais pode ser substituído por um ou raais grupos hidroxiío., 0 termo !!alcenilo!s abrange radicais lineares ou ramificados tendo dois até cerca as vinte átomos de carbono, de preferência tris até des átomos de carbono, e contendo pelo menos uma dupla ligaçSo carbono-carbono.: a qual pode ter ou geometria cis ou trens dentro da porção alcenilo.. 0 termo “alcinilo" abrange radicais lineares ou ramificados com dois até cerca tís vinte átomos de carbono de preferência dois atá cerca de dss átomos de carbono.: s contendo pelo menos uma ligação tripla ds átomos de carbono, 0 termo "cicloalceniio abrange radicais cíclicos tendo três atá cerca ds dss ds átomos ds carbono no anel incluindo uma ou mais ligações duplas envolvendo carnonas ds anéis adjacentes, Os termos !íalcoxi” s "alcoKialqui-lo” ahrange?n radicais lineares ou ramificados contende! radicais oxi tendo cada um porçSas alquilo ds um ate cerca de des átomos ds carbono, tal coíbo o grupo metoxi, 0 termo ”alcoxialquiIo!i também abrange radicais alquilo tendo dois ou mais grupos alcoxi ligados ao radical alquilo, isto é, para formar grupos monoalco-xiaquilo s rfialcoxialquilo, Os radicais "alcoxi" ou "alcoxial-quilo” podem ser adicionalmente substituídos por um ou mais átomos halo, tal como flúor, cloro ou bromo, para fronecer grupos haloalcoxi ou haloalcoxialquilo, 0 tsrm?:! "alqu.iltio5’ abrange radicais contendo um grupo linear ou ramificada, ds um até cerca de des átomos ds carbono ligados a um átomo de enxofre divslsnie, tal como um grupo mstiltio, Brupos ariles preferidos são ds que consistem em um, dois ou três anéis de benservo. 0 termo “arilo” abrange radicais aromáticos tais como fsnilo, naftilo s bifsnilo, 0 termo "aralquilo" abrange radicais alquilo substituído com arilo tal como bensilo, difsnilmstilo, trifenilmetilo, fsnil·-etxlo, fenilbutilo e difenilstilo, Os termos "benzilo" s
"fsnilmetilo” são iniermutávsis* Os ferinos "ariloxx" s ”sr.11 tio" denotam respectivaasente o radical, grupos arilo tendo um átomo de oxigénio e enxofre através do qual o radical está ligado a um núcleo, exemplos dos quais são fenoxi a íeniltio,, Os tertnos "sulfinilo” e "sulfonilo”, quer utilizadas sozinhas ou ligados a outros termos, denotam respectivasnente radicais divalentes SO e SCU» 0 termo "aralquiloxi", sézinho ou dentro de outro termo, .ii. abrange um grupo arilo ligado a um grupo alcoxi para formar, por exemple, benziloxi» 0 termo “acilo" quer utilizado sózinho, ou dentro d® um termo como aciloxi, denota um radical fornecido pelo resíduo depois da remoção do hidroxilo da um ácido orgânico, sendo exemplos de tais radicais, acetilo e benzoilo» "Alcanoilo inferior" é um exemplo da uma sub—classe acilo mais preferida,: O termo "amido” denota um radical que consiste de átomo de azoto ligado a um grupo carbonilo, cujo radical pode ser adicionalmente substituído na maneira aqui descrita* 0 radical amino pode ser ligado ao núcleo do composto do invento através da porção car-honílo ou através do átomo de azoto do radical amino* 0 termo "alcani. lai quilo" denota um radical com uma posição de dupla ligação insaturada entre dois carbonos ou pode ser adicional mente substituída com grupas alquilo os quais podem opcionalmente conter uma dupla ligaçlo insaturada adicional. 0 termo "heteroarilo" abrange sistemas de anel aromático contendo um ou dois hetero átomos seleccionacfos a partir de oxigénio, azoto e enxofre num sistema de anel tendo cinco a seis membros, exemplos dos quais são tien.ilo, fursnilo, piridinilo, tiazolilo, pxrimiclilo 3 isoxazolilo. Tal heteroarilo poda estar ligado como subsfituante através de um átomo de carbono do sistema de anel heteroarilo, ou pode estar ligada através de um átomo de carbono de uma porção que substitui um átomo de carbono membro do anel heteroarilo, por exemplo, através do substituints mstileno da porção imidazolsmetilo„ Também tal beteroarilo pode estar ligado
5 um átomo de azoto cio anel desde que a aromaticitíads da porção hetsroarilo for preservada depois da ligação. Para qualquer dos anteriores radicais definidos, os radicais preferidos são os que contém desde um até cerca de asc átomos da carbono.
Exemplos específicos de grupos alquila sSo meti lo, atilo, n-propilo, n-butilo, ser-· bati lo, isobutilo, terc-butilo, n-psntilo, isopentilo, metilbutilo, aimetilbutilo e neopentilo. Típicos grupos alcenilo e alcinilo podem ter uma ligação insaturada tal como um grupo alilo, ou pode ter uma pluralidade de ligaçSss insaturadas * sendo tal pluralidade de 1igaçães quer adjacentes, tal como estruturas tipo alsno, ou em conjugação, ou separadas por várias carbonos saturados«
Descobriu-se que compostos tís Fórmula I inibem a acção da angiotsnsina II em mamíferos. A angiotensina II é um vasocons-tritor e participa na formação de altíosterona a qual regula o equilíbrio do sódio s da água nos mamíferos,, Deste modo, compostos de Fórmula I são terapsuticamsnte úteis em métodos para o tratamento da hipertensão administrando a um doente hipertensivo uma quantidade terapeuticamente efsctiva de um composta de FónisUia 1A frase “doente hipertensivo” significa, neste contento, um sujeito mamífero sofrendo da ou sfectado por efeitos de hipertensão du suscsptlvel a doença de hipertensão se não for tratado para evitar ou controlar tal hipertensão.
Estão também incluídas na família de compostos de fórmula I as formas ópticas isomérieas incluindo diastereo-isómeros« Adicionalmente incluídos neste invento slo os rsqio isémeros dos compostos de Fórmula I, por eKemplo, compostos que tfm a porção bifenilalquilo trocada com o substituirte R1 nos átomos de azoto do anel triasols mostrado na Fórmula I == Também estão mclmtíos nesta invento os sais farmacsufcicamente
aceitáveis dos compostos de Fórmula I. 0 termo !!sais fsrmaceuti-cainents aceitáveis" abrangem sais vuIgarmenie utilizados para formar sais de metal alcalino s para formar sais tís adição de ácidos livres ou bases livres* A natureza do sal nlo é critica., contando que seja farmaceuticamente aceitável* Adequados sais de adição de ácidos fa rmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula I podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico* Exemplos da tais ácidos inorgânicos são ácido clorídrico» bromidrico, ioirfrico, nítrico., carbónico* suifúrico e fosfórico,. Ácidos orgânicos apropriados podam ser selsccionados a partir de classes aiifática, cicloalifática* aromática* araiifática* heterocíclica, carboxílica e sulfónica de ácidos orgânicos, exemplo dos quais são ácido térmico, acético, popiónico, sucínico, glicólico* glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumérico, pirúvico* aspartico, glutãmico, benzóico, antrsnílico, p-hidrOKÍ-benzélco, salicílico, fenilacético, msntíálico* embórsico ípamói-co> , metanossulfónico* etanossulfónico, 2—hidroxietanossulfónico,, pantoténico, bensenossulfónico, toluenossulfónico, sulfanílico, mesílico* ciclobenilaminossulfónico* esteárico, algênico» B~hi-droxihuiiricD, malónico, galactárico e galacturónico. Adequada sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula I incluem sais metálicos feitos a partir de alumínio, cálcio, iítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos a partir de N,M'-dibenzileiilenodiamina, cloropro-caína, colina, dietanoiamina, etilenodiamina, meqluinina CN-metil-glucamina) e procaína» Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir d® compostos correspondentes de Fórmula X fazendo reagir, por exemplo, o ácido apropriado ou a base com o composto de Fórmula 1„
Processos sintéticos gerais
Os compostos do invento podem ser sintetizados de acordo com os seguintes processos do Esquema 1·-νϊ5 em que cada um dos substituintes R slo como definidos para a anterior Fórmula If eKcepto onde for adicionalmsnte anotado* I )
=?Pi ÍF :na
I
s C02Et
S=C=hT 2
C02Et 3 H NH2NHR1 5
1
0 Esquema I sintético mostra a prsparsçSo de 152s4-tri··-asolona i. a partir dg isotiocianato 2 via W-stovicarboni 1 tioami-da 3 de acordo com o processo geral delineada par Papadopoulos, E= P= e Beerge, B. , u„ Orq a Chem^ ;; 4j_s 3233 Ci.97è)= Na primeira fase3 N-etoxicarbonilo tioamids 3 pode ser preparada a partir de etoKicarborsilo isotiocianato 2 e a correspondente organometálica 4» A N-etojíicarbonilo tíoamida 3 pode ser convertida em triasal-ona 1_ pela aeçao das hidrasirias 5 correspondentes como descrito na referência dada an teriormen te *
I
ch3 CH2Br Γίxx NBS, AIBN CCI4
ΓΊ V
7 6 t
XX
a partir CD^CH,, Z 0 Esquema 11 sintético mostra a preparação do agente 6 do correspondente percursor 7» Quando Ru ê igual a pode ser adquirido na Chamo Dynamics Inc, i ΙΑ Τ ch3 2 CH 3 V 7 R5 = C02CH3
çh3 1. NaOH/HCI 2. (COCI)2 3. NH3 4. SOCI2
V 9
CN
Me3SnN3
8
U Esquema íll sintético mostra a prsparaçSo de agente — 2 ^ ___ t alquilante percursor / em que R" S iqual a uWííC(C/Hs-).-r a partir "t C· do correspondente éster metilice 7 (Κ'^ϋυ,ΧΗ.^) , Ns fase 1, o “ i p, éster mstllico é convertido no ácida corrsspondsnte íR“=COrsH) pela scçSto do ftidróHida de sàdio/ácida clorídrico. Na fase 29 o 5 ácida é convertido no cloreto ácido correspondente <R -C0C1. í pela acçao do cloreto de oralilo, Na fase 35 o cloreto ácido é convertido na amicla primária correspondente CRJ=CONH„> pela acçao de amónio. Na fase 4? a amida é convertitíano nitrilo 9 correspondente pela acçcto do cloreto de tionilo ao refluxo* 0 nitrilo 9 é feito reagir com azeto trimetilestanho em tolueno ao refluxo para dar a correspondente tetrazols protegido trimetxl estar» hoSp a desprotecção com ácido acético/água s a re-protecçao com cloreto de trifenilmetilo/trietilamina dá a N-tritil tetrazol© 7 <R^Ci^CCC,H,-.}.,> *-:· 6 zi o
I
I
R1
.R Ν-Ν .Λ,Κ
KOC(CH3)3 -1 DMF
N-N
13
0 esquema XV sintético mostra a reacçlo de junção de i ,,2g4--tria20Íona 1_ com d reagente alquilante à apropriado e subsequente conversão nos compostos do invento» Na primeira fase, i_ é tratado com a base5 tal como t-butoxido de potássio» para gerar o correspondente anilo 1Θ =, Q anilo ,ίθ é feito reagir com um agente alquilante 6 para dar o produto acopoiado 11, A 1,= 2==4----triasolona trisubst.itu.ida jJL. pode ser subsequentemente convertida no correspondente ácida 12 ou tstracole 13 pelo tratamento com um dos reagentes apropriados como se mostra no Esquema IV» AIternativaments» os compostos do invento podem ser sinisticados de acordo com os seguintes processos do Esquema V e v Σ =,
CH2Br Λ l|J NaN3 CH2N 3
σ R5 1 7 6 R5 = CN or C02C(CH3)3
H2, Pd/C
JJ
Q Esquema V sintético mostra a preparaçlo de semicar-bacidas 14. a partir do brometo è= Semicarbazida i4 pode ser preparada a partir de aminomstilbifenilo 15 e a correspondente hitírazids |é a qual pode ser obtida tratando o seu percursor éster com hidrasina. A smina 1,5 pode ser preparada por hidrogsna-çlo da correspondente szeio 17, a qual pode ser obtida a partir do seu percursor brometo 6 pelo tratamento com azsta de sódia= π2Α .nv° R2 ΝΗ [ , Ν Η
Ν-Ν"r2A χ0 NaOMe, CHgOH R ν υ Η refluxo
U 14 R5 = CN ou C02C(CH3)3
n-n'r’ Λ Θ Ν-Ν R Ν R1X 20 CH2
R2 Ν 0 CH2
σ' Q Esquema VI sintético mostra a ciclicação de 1_4 para 18 e a subsequente alquilaçlo para 1_1_= Na primeira fase, a triasolona Íj3 pode ser preparada por desidratação de semicartaa-citía 14 em álcool com uma base cataiisadora, tal como metóxido de sédici» Depois a triacoiona 18 é tratada com uma base» tal como t~hutoxido de potássio, para gerar o anião correspondente 18, 0 aniSto 19 é feito reagir com um agente de aIgualação 2Θ para dar o produto alquilado JUL. o qual pode ser convertido no ácido correspondente 12 ou fcetraeole í_3 por tratamento com um dos reagentes apropriados como se v£ no Esquema IV»
Os seguintes Exemplos í~3£? são dsscriçÊíes detalhadas dos métodos de preparação dos compostos de Fórmula I» Estas preparações detalhadas estão dentro do âmbito do inventa, e servem para exemplifícar, a anterior descrição do Processos Sintéticos Oerais os quais são apresentados só para fins ilustrativos e não devem compreendidos como uma restrição ao Smbito do inventa» Todas as partes slo partes por peso a não ser de outro modo indicado»
EXEMPLO #1
Ácido 4'—E (1 ,3—dibutil—4,5—dihidro—5—o%o—tH”i ,2,4—tria5Ql—4—il 3— jLLd2Ld3.ÍímÍI^^ EâSÊ-ls Pregaraslg.....de.......ácido v-<p-toli1)benzóico
Uma mistura de 52 q <© = 23 mal) de metilo 2-C p·-tal 115-bsnsoato (Chemo Dynamics Inc.) e 100 ml ίθ325 mol) de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2,5 H em 1ΘΘ ml de metanol foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 6 h, depois ao refluxo durante à h., A solução resultante foi concentrada in vácuo para metade do seu volume original, A solução aquosa foi acidificada com ácido cloridrico a 3M para cerca de pH 3 s extraida com cloreto de metileno. Os extrscios foram secos íMqSO^) s concentrados in._vácuo para dar 48,7 g (99¾) de ácido 2—íp—tolil>bena6ico> como um sólido brancos 10,4-11,4 ltí RMN (CDCl^) δ 2,4© <s, 3H>, 7,00-8,05 Cm, SH)
Clargo s, 1H>.
Fasa 2s Prgparaclp.....,de.....terç-buti Io . 2~ ( p~tol i.likensoato
Para 4S q <0,22é mol> da ácida 2-íp—tol i1)benzóico da Fase í e 5 ml da ácido sulfárico concentrado em 1®Θ ml da éter anidro arrefecida num banho seco de acetona-gelo foram transferidos 10® ml de 2-metilpropsnQ, A mistura resultante foi agitada num aparelho ds Parr à temperatura ambiente durante 15 horas, e o excesso de metilpropeno foi deixado evaporar á temperatura ambiente, A solução etérea foi neutral içada com uma solução de hidróxido de sódio aquoso a 2,5 N, e foi extraída com tr'§s porçSes de 2®® ml ds éter» Os entractos combinados foram secos (MgSG^) e concentradas in____vácua para dar 57,2 g (94%) de terc- —butilo 2-íp-tolil)benHoato como um sólidos lH mu (COClx) $ 1,29(0, 9H>, 2540(s, 3H>, 7,2i(s? 4H), 7,25- ~7,55ím, 3H), 7,7-7?Bím, iH>. tne_3i j%Lg.ja^rj)dLÍCL-.djL-4 ~fe, j,Offlo me ti. 1-2 i.-1 e rçbu t o.x i ca.rj^pn ilb.iJmiíI fi A uma mistura de 57 g í@, 213 mol) de terc-buti! 2~( p-t.al.il 5 henzoata da Fase 2 em í,7 L de tetracloreto de carbono a cerca de 65° foi adicionado 36,4 g C2®4 mol) de N-bromossuc-cinimida (NBS) e @,82 g <5 mniol) de azobisisobutironitrilo ÍAIBN) em uma porção, A soluçlo resultante foi agitada ao refluxo durante cerca cie ò h seguida da adiçSia ds outra 1*7 g (9,6 mmol) de N-bromossuccinimida e ®,1 g <Θ,6 romol) de AIBN. A mistura foi agitada ao refluxo durante 13 horas adicionais, s concentrada in vácuo, 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo-hexano (1*3/ s filtrado através de uma almofada de gel de silica, aluída com acetato de etilo-hexano < i π3) para dar 79 g (quantitativo) de uma amostra que continha grande parte do produto desejado, 4—bromo— metai-2*—terc—butoxicarboniIbifeniI, com uma pequena quantidade ds produto dibrasnado s material de partida» Foi obtida uma mistura 5SiTi purificação adicional, a qual foi utilizada directa-msnts em rsacçõss subsequentes s lH RHN <CDC1T> 8 1,26 ís, 9H>, 4,56 (s, 2H> , 7,2-7,9 Cm, 8H). fcãSgJL = prepaj~aç|io,..ds j-azidoostil-S"-terc-butcKiçarbmilbiJeni 1 o A mistura de ii,ô g (0,632 mol > ds 4-foromometiI~2'--terc-butoKicarbonil-bifenil da Fase 3 s 4,6 g (0,071 moí) de azido cie sódio em 42 ml ds dimetiiformamida s 4,2 ml de água foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 24 horas e concentrada in. vácuo» 0 resíduo foi extraída com acetato de etiIo, e os sxtractos combinados foram lavados com água, secos <MgSO^j 5 s concentrados in vacuo para dar lô g (quantitativo) de 4-azidometil-2'-terc~butoxicarbonilbifsnil como um óleo amarelos lH RMN (CDCl^) 5 i,26<s, 9H), 4,38<s, 2H), 7,2-7,9(m, 8H)»
EagaJS» E£SaM^£lO-de^aiyjiq.itatil-2J -terc-butoxicarboni 1 bifsnila
Uma suspensão de i€s g <32 mmol) de asítíometiIfaífenilo da Fase 4 a O»6 g da paládio sobre carvão a 16% em 3Θ ml de etanol absoluto foi agitado nuns aparelho de Parr sob uma atmosfera de Hidrogénio a 40 psi durante cerca de 20 horas» A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada in vacuo para dar 9,2 (quantitativo) de 4-aminometil-2'‘-terc-butaxi~ carboni1bifenilo como um óleo amarelos 2H) "H RrlN UJLCi^í ê 1,28 <s, 9H>, 1,71 (largo s, 2H>, 3,92 (s, 7,2-7,9 ím, 8H)„
Fase &8 Preparação de.......terc-butil____4" -£ l l l2-<1 ~OHP?3mt.UiMáraglz D^.^^C^llLÍlJ-agLlD-g.lg]gAiA^-La-L^j^-bvLsrL0..2~S^^rboKã-Iatg> A 6,4 ml ds fosgénip a 1 !'i (6,4 mmol) em tolueno e 5 ml de tolueno a &*C foi adicionada gota a gota uma soluçSo ds Ι,Θ g <3,53 mmol) ds 4-aminometiI-2' -tsrc-butoKicarbonilfenilo sm 5 nu ds cloreto de metileno junto com uma adição gota a gota ds 1,5 ml <18,5 mmol> de piridina» A mistura resultante foi agitada a Θ°0 durante cerca ds 3Θ minutos, à temperatura ambiente durante cerca de 1,5 horas, s o skcssso de fosgénio foi removida sob uma corrente ds azoto» A mistura foi adicionado 80® mg <6,9 mmol) ds hidrazida de ácido valérico í Lanças ter Syntesis), 1,® mL <12,3 mmol) ds piridina s 2 ml ds éter, e a mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente durante cerca ds 2,5 horas» A mistura de reacçlo foi coocentradain vácuo- s o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica íeluído com isopropanol-beusa-r«o, i s5> para dar 78© mg (52%) ds semicarbazida como um sólido brancos JH RMN íCDC1^) 8 ®,86 <t, £»7,2Hz, 3H), 1,28 <s,9H>, 1,20-1,4© (m, 2H>, 1,50 (quinteto, J»7,2Hz, 2H) , 2,2® (t, J=7,5 Hz,2H>, 4538 íd5 J=6Hz, 2H), 6,27 <largo t, 1H), 7,2-7,5 (mf7H), 7,76 <dd, <3=7,5, 1, ©Hz, 1H>, 7,59-8,05 Cm, 1H>, 8,85 (largo s, ÍH) 5 13C RMN <CDCi:í> 8 13,7, 22,3, 27,4, 27,7, 33,é, 43,7, 127,©, 128,8, 128,7, 130,7, 132,7, 127,7, 14©,7, 141,7, 158,3, 167,9, 173,0,,
EiSS-Z* gmpar_acIo. de . terc-butil__4' -1 (5-buti 1-4,5-dihidγο-5-ρκο> J®n i l 3 -2-carboy i 1 a to A 50Θ mg (1,13 mmol) de semicarbazida da F:ase 6 em l&
ml tíe metanol s 5 ml de tolueno foi adicionada 126 mg (2,33 mmal) de metóxido tíe sódio e a mistura resultante foi agitada sob vigoroso refluxo durante cerca da 48 horas com um sifão de água? (peneira molecular? 3ft> ligada entre um condensador s o vaso de rsacçSo» A mistura foi acidificada com ácido acético a concentrada in vácuo. 0 resíduo foi dissolvido am clorofórmio e lavado com água, bicarbonato de sódio saturado e salmoura» 0 extr&cto foi seco CHgSO^; e concentrado in vácuo,. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (aluído com acetato de etilo-hexano? 2;1) para dar 48© mg (9Θ%) de 3—butil~l?2?4—triazolona cama um óleos lH RMN íCDCl.,.) ê @?9® (t, J=7,2Hz? 3H), í?24 (s5 9H> ? 1,30---1,45 •~s
Cm, 2H), 1,62 (quinteto, J=7?8Hz? 2H)? 2,43 (t? J=7?5 Hz? 2H>, 4,87 (s? 2H), 7,2-7,55 (m? 7H), 7,78 Cdd, J=7?5? 1,2Hz, 1H)« Fâi.e..i s Prega raçlc......de terçr.jgy t il. .........4" -L (1,3-d i bu..t,i 1-4,,, S-d ifalrtcorfe.
Cl, 1" -bl. fenil J-2-carbo» i 1 a to A 226 mq (©,555 mmol) de 3-butil-l,2,4-triazoIona da Fase 7 em 5 ml ds N?N-dimeti1formamida a cerca ds 5°C foi adicionado 0,66 ml (0,66 mmol) de terc-butoxido de potássio em tetra-hidrofurano» A soluçlo resultante foi agitada a cerca ds 5°C durante 2Θ minutos, seguida da adição de 2β© uL (1,76 mmol) de i-isobutana» A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3© minutos, temperada com ácido acético s concentrada in vácuo» 0 resíduo foi cromatografado (eluido com acetato de etilo-hexano, 1?2) para dar 21© mg (82%) tís dibutil — l ,2?4--tr'iazolona como um óleos λΗ RMN ÍCDCI^) S Θ,8~1,Θ (m, 6H), 1,24 (s, 9H), 1,24-1,45 Cm, 4H), 1,5©~1,68 Cm, 2HK 1,68-1,8© Cm, 2H), 2,41 Ct, J=7,5Hz? 2H), 3,80 (t, 1=7,2 Hz,7,28), 5H3, 7,35-7,55 Cm,
2H), 7,20-7,34 Cm ícom s a 2H), 7,78 tdd, &«7,5, 1,2Hz, 1H); ΞΗ)5 4,86 <s,
Espectro de massa (FAB) m/e (intensidade relativa) 470(46), 414C100)« i-.ase.....?.5 Preparado____de Acido 4' —E (1/3-dibutiI”4.5-riihidro-o-CKo- 3Π 5.1'-bi.f enil3,^r.£aí^iíilie.g. A 165 mg (6,356 mmol) de terc-foutii éster da Fase 8 em 2 ml de clorofórmio foi adicionado i ml <13 mmol) de ácido trifluoraacético (7FA). A solução resyjçtants foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 15 horas, s concentrada in vácuo. 0 resíduo foi cromatogratado sobre gel de silica (acetato de e til o-metanol-ácido acético, 85 g 10s5) para ciar 152 mg (quantitativo) do composto do produto do Exemplo 1 como um sólidos
Espectru da massa (FAB) m/e (intensidade relativa) 408(33), 390(20), 211(160)
OiimáLM
N-N
H 2,5-bu.t i I -2 h 4-d i hidr o~4~ L C2-r:i..l^b.tgtr azo 1 Ιί1..^ΐ: -illmetil 3 -3H-4~ tr iagol-3~Qna
Ei§.g-1.5 Ε.Γ®0.#Γ§-&ΐ£..·Μΐϋ£ΐ1^ A 95 ml de butilmagnésio a 2M <β»19Θ mol) em tetra-hidrofura.no e 55 ml de éter anidro a cerca de -6®°C (clorofórmio--gelo seco) foi adicionado gota a gota 24,4 g C Θ,162 moí em stoKicarbonilo isotiocianato em 205 ml de éter anidro durante um período de 2 horas» A mistura resultante fai agitada fria durante cerca de 3 horas e foi dei.Ka.da aquecer lentamente â temperatura ambiente» 0 solvente foi decantado e α sólido foi lavado com quatro porções de 50 ml de éter» 0 sólido foi dividido entre ΞΦΘ ml de éter e 2ΘΘ ml de cloreto de amónio saturado» A camada aquosa foi. extraída com duas porções de 5® ml de éter & os sKt.ract.os combinados foram secos ClíqSQ») e concentrados in vácuo» 0 resíduo oleoso vermelho foi destilado sob pressão reduzida para dar ÍB g <58%} de N-etoxicarbonilo tiovsleramida como um óleo amare1o s pf 8é °C/1,5 torr 5
*H RMN íCDCl^) S 0,90 <t, J=7S5H29 3H) , 1,20-1,5(111, 5H>, 1,65--l,8ím, 2H>, 3,20(t, J=7,5Hz, 2H), 4,2íq, J=7,2H2, 2H>, 9,2(largo s3 1H).
Fajejis Preparada de 5-butil-2n4-dlhidrP---l .,2.,4-triasol-3-ona A 567 mg <3 mmol) de M-etoxicarbonilo tiavsleramída em 6 ml de etanol absoluto à temperatura ambiente foi adicionado 190 ml (6 amai) de 98% de hiriracina em í?5 ml de etanol, A solução resultante foi agitada a cerca de 84 °C durante 3© minutos, e foi concentrada in vácuo, 0 sólido resultante foi enxaguado com éter—hexano, s recolhido por filtração para dar 32Φ mg (76%) à& 5-butil“triacal--3--ona como um sólido brancos lH RMN CCDCl^i 5 0,85«t, ,3=7,SHz, 3H>, 1,2-1,4<m,2H>, i,5S<quin~ teto, ,1=7,8Hz, 2H) , 2,0-3,0 tmícom t a 2,42,, £=7,8Hz>, 3H2, 9 r, à -11 (1 a r g o s, 1H) ,
Fase 3α preparação ds.......N-,.trifeniln>gtil-5-t2-(4J -bromometilbifen~ -2-il3tstrazol ( Uma amostra 542,5 mg (2,4 mol) de mstiio 2-(p-tolil>~ hsnzoato (Chemo Dynamics Inc») foi dissolvido em 5,5 L de etanol e tratado com 3 L (7,5 mol) de hidróxido de sódio a 2,5 Μ, A reacçSo foi agitada durante a noite à temperatura ambiente a tratada com 48# ml (ό,Θ mol) adicionais de hidróxido de sódiop a i agitação continuou durante 24 horas adicionais ε o etanol foi removida in vácuo. A restante solução foi arrefecida em gelo e acidificada para ρΗ 1 com ácido clorídrico o que causou o precipitado do produto;; *?· filtração e secagem in___vácuo deu 51Θ q de ácido 2-Cp-tolil)benzóica em brutos pf 145,0-147,5°C?
RnM (CDCU) 5 2,4®<s? 3H>, 7,17-7,28 ím, 4H>, 7,35-7,45 ím, 1H), 7 5 90-7 5 97 ím, 1H). 0 ácido em bruto fci suspenso em í L de tolueno e foi tratado Isntamsnfcs com 4ô® g (3,15 mol) de cloreto ds οκβίχίο sob acato, h soiuçSo resultante foi rieiK-ada agitar à temperatura ambiente durante 4,5 horas s foi concentrada in vácuo para remover o aKcesso de cloreto de OKalilo» 0 resíduo foi redissolvido em Ξ 1
ds tolueno e tratado com 92, 8 g <5,46 mol) em amoníaco anidro, A reacçlo foi filtrada e o filtrado foi concentrado in__vácuo produzindo 424 g<84%) de 2~<ρ-toli1)-bensamidas pf 128-130°Cs RHM CCDCl^i $ 2,40ís, 3H>, 5,28íbr s, 1H), 5,77(br ©, 1H), 7,21-
-7,53 ím, 7H), 7,76-7,83 ím, ÍHK A amida em bruto foi tratada com 142® ml (19,5 mol) de cloreto de tionilo ao reflUKO durante 3,5 h, A reacçSo foi filtrada e o cloreto de tionilo foi removido in vacuo, 0 resíduo foi dissolvido e® 8Θ® ml de tolueno e reeoncentrado in vacuo. Repousando durante a noite o resíduo cristalizou, Os cristais foram recolhidos e lavados com he;<sno para dar 296 q <64λ) de 2-í ρ-tolil )ben-conitrilos pf 50,5-52,0^02
J
RnM (.CDC1 ^) 8 2,42ís, 3H), 7,22-7,34 ím, 2H), 7,37-7,52 ím, 3H), 7,58-7,66 ím, 1H), 7,72-7,78 ím, 1H) .
Uma amostra 286 g 1,48 mol) de nitrílo em bruto foi dissolvida em 163® ml de tolueno e tratada com 377 q (1,8 mol) de aceta de trimetilestanho ao refluKo durante 24 horas, A reacçSo foi arrefecidaq a filtração deu 6®® g de N-trimetlIestanil-5~E2--í4'-metiibifen-2-il3tefcrazales pf 271-272°C ídec.)p
RMN <DWS0-d6) 8 ®,3éíbr t, J=34Hz} 9H), 2,24(3, 3H>, 6,89-7,06 (m, 4H), 7,35-7,55 Cm, 4ΗΪ. 0 tstrasole trimeiilestanilo em bruto foi suspenso em 4270 ml de taluano e 287 ml de tetrahidrofurana anidra (THF) e foi tratada cem 63,4 g (173 mal) de cloreto de hidrogénio anidro à temperatura ambiente sob azoto com agitação» A reacção foi deinada repousar durante a noite e foi filtradas a recristaliza·-çlo a partir do tclueno deu 217 q (62%) de 5-C2-Í4*-metilbifen·--2-il)Itetrazole como um sólidos pf 149-152°0ρ mm ÍDMSO-dfc) S 2,28<s5 3H), 6,94-7,02 <m, 2H), 7,08-7,15 <m, 2H)S 7,50-7,59 <m, 2H), 7,62-7,72 (m, 2H).
Uma amostra de 2Θ® g (6,85 moí) de tsirazole foi suspensa em 3,3 L. de dicioromsiano e tratada com 262 g (θ,91 mal) de cloreto de trifenilmstilo e I4Í ml <1,Θ moí) deu trietilamina anidra» A rsacçSo foi agitada ao refluxo durante 3 horas sob azoto, lavada com água, seca (MgSO^l, e concentrada in vácuo, A recristalizaçlo deu 338 g (83%) de N-trifenilmetil-5-E2~C4'metil~ bi.fen-2-il) 1 tstrazols como um sólido incolor2 pf i70~Í73°C? RMN CCDC1T) $ 2,27(s, 3H), 6,86-6,96 Cm, BH>, 6,98-7,04 Cm, 2H), 7,©9-7,52 <m, 12H), 7,86-7,94 Cm, 1H)» 0 N-trifsnilmeti1 tetrazole foi dissolvido em 426® ml de tetracloreto de carbono s tratado com 126,4 g C©,71 mol) de N-bromossuccin imida (MBS) e 11,9 g (49 mrool) de peró^ido de foenzoilo ao rsfluKo durante 3,5 horas» A rsaoçSo foi filtrada e o solvente foi removido in vácuo» A rscristalização a partir de tolueno deu 277 g (59%) de N—irifenilsnetil—5—C2~C4’—forocnometil — bifen-2-i1)3tetrazole como um sólido incolors pf 140-Í42°C5
RMN (CDCi^) 5 4,39 < s ? 2H), 6,85-6,95 (m, 7H), 7,86-7,15 (m, 4H>, 7,22-7,43 ím, 9H>, 7,45-7,55 ím, 2H> , 7,94-8,01 ím, 1H>. 0 R!1N indicou que este material sé tinha 85% de puresa; continha 7% do composto dibromo correspondente {8 6,50) e 8% de matsriai. de partida ío 2?27)^ no entanto, não foram feitas tentativas adicionais de purificação e esta mistura foi utilizada em todas as subsquentss reacçSes ds alquilaçlo» Eãi®-!» PreBariSla_Ú&_Sr^yAiJr 5^rdlMdro~.4-.C C 2~íl:dtt£ÍflnilflHg: til-ÍH-tetrazol-5-11 ? Cl , V -faif eni 1 3-4 J ~i 1 3meti 1 3-3H-1 ,2,4-tria-zol-3-ana A 247 mg (:1,75 mmol) de 5-butiI-fcriazol~3~ona da Fase 2 em 17 ml de N,N-dimeti1formamida foi adicionado gota a gota 1,8 mi de tetrabutcKÍdo de potássio a 1 M sm tetrahidrofurano. A solução resultante castanha clara foi agitada à temperatura ambiente durante I© minutos, seguida da adição de 952 mg Cl,7 mmol> de M-trifenilmeti1-5-E2-Í4 *-bromometi1bifen-2-i1)3tetrazole da Fase 3 em duas porções, 38 min= indsoendentements» A solução resultante foi agitada á temperatura ambiente durante cerca de 1 hora, temperada com 16Θ mi de ácido acético e concentrada in vácuo, 0 resíduo foi cramatografado íaluído com isopropanol-he-Kano, ís7) para dar 29Θ mg (27%) de triazolona N~substituída como um sólidos :íH RMN ÍCDC1^> S 0,85ít, α.»7,3Ηζ, 3H), 1,28 ísepteto, J*7,5Hz, 2H), I,53íquintetD, J.«7,7Hz, 2H>, 2,29ít, J"7,3Hz, 2H>? 4;l71Cs5 2H), 6,9®(d, Jj=7?2Hc, 6H) 7,01<d, J.=8,3Hz, 2H>, 7,12(0, J=852Hz,, 2HK 7,2-7,4 ím, 1ΘΗ), 7,4-7,55 (m,2H>, 7,9-8,© (m, 1H), 9,©ís, 1H) s
Espectro de massa (S-AB) m/e (intensidade relativa) 624(22), 568(4), 388< 3® >, 382(185, 339(1005»
Eim_ls EasBguaclísLiíB_ jggt ilz 3 meti 13-3H-1..,.2,4- zto^saizSzsna A 24® mg í®,389 minol) de trissolona M-substituída da Fase 4 em 4,5 ml de N?M-dimetiIforraafi5Ída. foi adicionado 46® μι_ (®,46 ramo! 5 de terc-butonido de potássio a iíi em tetrahidrafura-no» A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, seguida da adição de 150 μ1_. (1,32 mmol) de l-iodohutano» A mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante cerca de 1 hora, temperada com ácida acético a concentrada in vácuo, 0 resíduo foi filtrado através de uma almofada de gel de silica (aluída com acetato de stilo-Siexano, ls3> para dar Ξ55 mg (97%) de triazolona N,N'-dissulbstituído como um óleos lH Rm íCDC1T) S®,84(t, u*7,3Hz, 3H), ®,96(t, 0*7?4Ηζ, 3H), 1,27Csepteto, 0*7,3Ηζ? 2H>, 1 ,3Bísepteto, u=7,7H2, 2H>, 1,50(quinteto, J=7,9Hz, 2H) , 1,75(quinteto, j3*7,5Hz, 2H), 2,28( t, J*S,0Hz, 2H), 3,80( t, d_~7,3Hz, 2H5, 4,70Cs,2H), 6,87-6,96 7,01 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,11 (d, J.==:8,3, Hz, 2H), 7,20-7,40 Cm, 1ΘΗ) , 7,4®~ -7,53 Cm, 2H), 7,88-7,95 Cm, 1H);
Espectro de massa (FAB) m/e (intensidade relativa) 680(20), 444(25), 410(20), 395(10®), 381(15)=
Fase 5s Preparação rfs 2,S-dibut.ii-^g4-dihxdrc?--4-C:C2-( íH--ts?t.ras:al··· ,2,4~triag.gl~5-QDa.
Uma solução de 245 mg <0,364 mmol) da triasolana N5N'-dissubstituída da Fase 5 em 4 ml de ácido acético s 0,4 ml de égua foi agitado à temperatura ambiente durante cerca de 17 horas e foi concentrado in vácuo* 0 resíduo oleoso foi dissolvido em bicarbonato de sódio saturado s lavado com fcrts porçSes de 5 ml de éter-hexano,, A camada aquosa foi acidificada até cerca de pH3 com ácido clorídrico a 3N e extraída com clorofórmio e acetato de atilo. Os extractos combinados foram secos UlqSO^) e concentrados in vácuo para dar i5© mg (quantitativo) do composto do produto do exemplo Ξ como um sólidos lH RMN CCDCl^) $ 0,85<t, 0.=7,1, 6H), 1,15-1,42(m, 4H), 1,42---177010 (com dois quintetos a 1,50 e J=7S4 s 7,3Hz>, 4H> , 2,34(t, J=735Hz3 2H5 ,, 3,64( t, J=7,2Hz, 2H), 4,69(s, 2H>, 7,06(q, J=8,lHz, 4H)« 7527(largo s, ÍH), 7,4iíd, J=7,5Hz, 1H), 7,45-7,65(m, 2H), 7 ?82(d 5 J=7,2Hs5 1H) =
Espectro de massa (FAB) m/ε (intensidade relativa) 432(20), 2Θ7(ίΘ0)5 178(25)? HRMB = cale» para M+Hs 432,2512.. Encontrados 432,2510 =
Processo.....qeralj... A,, Reaççlo de Triasolona com Reagente.....âlguilan_fcg....e a .DesgroteccSg......de. Tritil.......Te trago le
Fase.....U ftlayil.ac.go.....de.....5~.bu.Ul~2.,4~dihM^ -.aH-tetra.zol-5,-i,.U£l »,1 ^kLíimll2z4^^ ~ona A uma solução de 0,4--0,5 mmol de 5-buiii~2?4~dihidro-4~ -C2' -i 1-fcrif enilmetil-lH-tetrscol-5-i 1) L 1 =, 1 ’ -biíenil 2-4--11 meti 1 3--3-í s2j,4“tria2Dl-3~ona (preparado na exemplo 2« fase 4) am 4-5 ml da Ν,Ν-dimstilformamida foi adicionado gota a gota 1,2 equivalente de potássio terc-butoKido (1,0 M em tetrahidrofurano), a a solução amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1Θ minutos» A mistura foi adicionado i,5 equivalente de urn apropriada reagente alquilante gota a gota (ou em porções, se for sólida). A resultante solução foi agitada è temperatura ambiente durante 1-5 h;= e concentrada in vácuo, 0 produto em bruto poude ser purificado em cromatografia de gel de silica, eluindo com acetato de stilo/hexano» para dar o produto alquilado puro» Ma maioria dos casos, a mistura em bruto era suticientemente pura, e foi utiliçada directamente para desprotecçao na Fase ) Eãe®...2s Peaarotecg^.,_de._ tritil... tetraaoie bifenilo triacolona 0 produto alquilada obtido na Fase 1 foi dissolvido em } 12 ml de ácido acético glacial e 1,2 ml de água» A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2Θ horas, s concentrada in vácuo, D resíduo sólido foi agitado com 5 ml de bicarbonato ds sódio saturado s 16 ml de éter durante 1® minutos» b scííuçIo etérea foi removida e a camada -aquosa foi lavada duas
vezes com éter fresco,, A camada aquosa resultante foi acidificada com ácido clorídrico a 3 W para cerca de pH 3S a extraída com tr@s porções de íô ml de clorofórmio» Os extractos combinados foram secos íflgSO^) s concentrados in vácuo» 0 óleo du espuma resultante solidificou depois de repousar para dar o desejado tetrazoliIbifsniΙο Zf5-dissubstituído-triazc?lona*. mm&jêÃ
izÍMtil-g^diMjiru-g-lu-oM^ c-l-i.lIMil3-4~I.2; -lH-tatrazol-5-il > C 1,1'-bif snil3-4iljnetiJJ-SH^ ZJ^2^t ria z Dl ^zonj.
Seguindo o processo geral para fazer reagir uma tria-solona com agente alquilants Canteriormente descrito), 3Θ© mg \®ç486 iiímol) de 5“butiI~234~dih.idra--4~L2' —' t-trifenilmetil-lH--tetrazol“5-i 1) í 1 s 1' -bifenil 3~4~ilmstil 3-3H-1, 2,4-triazo 1 *-3~ona em 4?5 ml de N,N-dimeti1farmamida foi feito reagir com ®,574 mmol de terc-butoxido da potássio sm tetrahidrofurano s 15© mg <0,584 mmol) de i-adamanti! bromometil cstona» 0 produto alquilado foi desprotegido seguindo o Processo Seral fase 2 e o sólido resultante foi reeristalizãda a partir de acetato de etilo/hexano para dar 18© mg (67%) do composto do produto desejado como um sólido brancos
lH nm <DMS0-d6> δ ®,77(t,3=7,25Ha, 3Η), 1322<m9’ 2Η>, 1,38(quin teto 9 3=7,26, 2Η> 3 1,67(br s, 6Η), 1,80(br s, 3H>, 2,37(t, 3=7,25H2, 2H>, 4,76«br s, 2H>, 4,81(br s, 2H) 6,87<d, 3=8,®5Hz, 2H>, 7,14íd,3=8,06, 2H>, 7,48-7,6® (m, 2H), 7,60-7,72 íffi, 2H),
Es-psctro de massa (FAB) m/e (intensidade relativa) 552(35), 207(100), 178(40)p HRnS,= Cale» para rH-i-h b52,3€sB7« Encontrados 552,3108=,
π3.~ d I- b t.d r Q" 2.;-· ΐ 5^.inil.ar5J^Llr 4^:12 a tr s^.Í~5rÍ:-LIX-.l:~ .« í..^.-b.ifenlJ...3r-4~iiaHsti.1 1-3H- 1,2,4~triazoi-5-p.na
Seguindo o prucasso geral para fazer rssgir uma triazo-lons com um agente alquilante (descrito anteriormenis), 3Θ0 mg (© , 48» mmol > da 5-butil-2j4“-dihidro-4-E2'-< i-trifεni!inetiI--lH~ --tstΓazoI ~5~i 1)C1,1' -bif eni 1 j~4~x lmeti 13-3H-1,2 , 4-tr iazoi·-3-ona em 4,5 ml ds NjW-rjimstilfDr.mam.ida foi feito reagir com ©..574 mmol de tsrc-butóííido de potássio em tetrahidrofurano e 89pL (0,583 mmol) da i-hromo-3-ίanil pragana == 0 produto alquilada foi desprotegido seguindo o Processo Sersi fase 2 para dar 21S mg í9ô%) do composto do produto desejado como um sólido brancos JH RMN ÍCDCl^) §0,82(1, £=7,25Hz, 3H), 1 ,27 ísepteto, 0^7,25Hz, 2H) , I,50(quinteto, J=7,25Hz, 2H> , 2,01(quinteto, i«7,25Hs, 2H>, 2,33. (t, J«7,ô6Hz, 2H>, 2,59<t, J«6,65Hz, 2H) , 3,75( t, J=6,85Hz, 2H), 4,71(br s, 2H>, 6,95-7,30 Cm, 9H), 7,30-7,60 Cm, 3H), 7,68Cd, J=7,25Hz, 1H)
Espectro de mass,a (FAB) m/e (intensidade relativa.) 494(32), 207(300), 178(45)5 HRMSe Calc. para H*Hs 494,2266,= Encontradas 494,2673,
5=MAlr2^&yiMr^2^^ C 2.: -(1H" te t razo.l -5-1- 1 > l l π 1 * -bifenil 3~4~i imetil 3--5H-1,2„4-triazol-5-ana
Seguindo o processo geral para fazer reagir uma tria— zolona com um agente alquilante (descrito arrteriormente), 55Θ mgí®!:972 emol) de 5“butiI-2?4—dihidro—4-í!2'~íi-trifenilmet.ii“lH--tetrazol-5-il)t1»1"-bifenil3-4-ilmetil3-3H-1,2,4-triazal-3-ana em 9 mi de Ν,Ν—dimetilformamida foi feito reagir com 1,14 mmol de lerc-butéxido de potássio em tetrahidrofursno e 2ÍS mg (1,Θ8 mmol) de 2—brDmoacetofanona„ Uma porção do produto alquilado (22® mg? ®,229 mmol) foi desprotegida seguindo o Processo Geral fase 2 para dar 127 mg (8ê%) do composto do produto desejado como um sólido brancos *H RHN (CDCl-,.) £®sS®ít, 0^7525Ηζ5 3H> , í,27íseptelo, J“7,7Hz, 2H), 1,51(quinteto, d=7326Hz5 2H>, 2,36(1, J=7,66Hz, 2H>, 4,74(br s, 2H)» 5,17(br s, 2H1, 7,®2(br s, 4H), 7,30--7,65 (m, 6HÍ , 7,79íd, J=7,25Hz, 1H), 7,86(d, 0=7,25Hz, 2H)
Espectro de massa (FAB) m/a (intensidade relativa) 494(175, 451(3), 376(8), 2β7(1@Θ);
Encontrados 494,2.50®=, HR11S« Ca 1 c * para M+Hs 494,2304 iiaiELfí_#é
5~but.il ~2,4~d ihid ro-2- < 2-hidrqx i-2-f an 11 et i !J-4-i;2:.tdiHr±etr_5gM--5~il > C i* i.' -bi f en i.l J.r4r i.l *~3H— 1,2,4rtr iagalrl-gna A uma solução de 4&Θ mg (@,544 mmol) de tritil tetra-20I 1 i 1 hifeni 1 eeiona do Exemplo 5 em 4 ml de metanol e 2 ml de ietrahidrofurano a ®°C foi adicionada 25 mg mmol) de borohidreto de sódio em porçSes, A soluçMo resultante foi agitada a 0°C durante 2 horas, s temperada com clorato de amónio saturado, Os voláteis foram removidos in vácuo, A camada aquosa foi extraída com clorofórmio, seca CHgSD^) a concentrada in vácuo para dar 38$ mg (95%) do álcool desejado. Seguindo o processo geral fase 2? foi desprotegido 2ΘΦ mg <®?27í mnsol) do álcool obtido do processo descrito anterior-mente, a o sólido resultante foi recristalisado para dar 102 mg í76%) do composto do produto desejado como um sólido brancos
XH RMN CDMSO-dè) $ 0,77( t, 05=7,25Hz, 3H>, 1,10-1,28 tm, 2H) , i,28-1545 ím, 2H), 2,34<t5 J=7,65Hz, 2H), 3,73<dd, 0=:13,7, 6,0Hz, 1H), 3,85<dd, 05=13,7, 7,7Hz, 1H> , 4,74(br s, 2H) , 4,88íq, 3=6Hz, 1H), 5,54(d, 0.=4,8Hz, 1H) , 6,97<d, J=8,lHz, 2H) , 7,04<d, J=8,4Hz, 2H>, 7,10-7,40 ({is, 5H>, 7,45-7,60 <m, 2H) , 7,60-7,7© <ro? 2H) §
Espectro de massa (FAB) m/a (intensidade relativa) 496(5), 478(12), 435(3/, 207(100)¾ HRH8« Cale.* para M+H: 496,2461« Encontrados 496,2501,
_Ul=d imetiLe ti I~3~ bu t i l-~2 , 4-d ,i hid ,^-5=pkq=4—121 H~ te fcraaolrSrir:
Seguindo o processo geral para fazer reagir uma tria-· solona com um agente alquilants (descrita anteriormente), 45« mg (0,728 matai) de 5-butil-2,4-dihidro-4-t2'-<i-trifenilmetil-lH- ~tetrasol~5~iI) í i , 1' -bifenil 3-4-ilmetil 7--314--1 s2s4-"triazol--3--ona em 8 ml de N3N-dimetilformamida foi feito reagir com 0,87 mmol de terc-hutósida de potássio em tstrahidrofurana e 141 μί_ í®,37 mmol) de bromoacetato terc-butilo. Uma porçSo do produto alquilado (24® mg, 0,328 mmol) foi desprotegida seguindo o Processo Geral fase 2 para dar 161 mg <7ò%> do composto do produto desejada cama um sólida brancos Ή-! RMH ÍCDC1T) 6 ®,88ít5 J=7,25Hz, 3H>, l,35(m,2H), Ϊ,59(quinteto, *«»* * £«7,25Hz, 2H) , 2,43(1, J~7,25Hz, ΞΗ) , 4,43<s, 2H> , 4,78<s, 2H) , 7ϊ18 <AB quarteto, J=S,5Hz, 4H), 7,41íd, J=7,7Hz, ÍH>, 7,48-7,05 <m, 2H>, 8,®2 ídd, J™7,7, í,2Hz„ 1H> fc.spect.ro tíe massa (FAB) su/s (intensidade rela tiva) 496(39), 440(60), 412(45), 397(25),235(22), 207(10®), 192(4®), 178(60)s HKrtS» Calca pctrs li-í-Hs 490,2067= Encontrados 4v©,25va*
c.
JiPLU #8 i
5—butil—2,4—dihidro-“2-heKiI~4—C2'~( IH-tetrazol-S-il ) E11' -bife- nil^r4rJJiQe^JJz^H-L!Í..2,r 4r tri.ag.oi -5-on a
Seguindo o processo geral para fazer reagir uma tris— solona com u<n agente alquilante (descrita snteriormente) , 250 mq (&;,486 mmol) de 5--butir--2,4”dihidro--4--L2r---í i---trifsnilmeti -tetrszal-5-il) C 1,1 '-bifenil3-4-iloietil 3-3H-15 2 , 4-triazol -3-ana em 4 ml de N.,N--dimeiilformamida foi feito reagir com 0,58 mmcl de terc-fautóxido de potássio em tetrabidrofurano e 145 μ!_ <®,98 as l-iadohe-ΐβηο* D produto alquilado foi desprotegido seguindo a Processa Geral fase 2 s o sólida resultante foi reerista!isado para dar 12:7 mg (57%) do composto do produto desejado coma um sólida brancas lH RWN (DRSO-dô) 5 0,7--0,9(111:, òH) , 1,15-1,32Cm, 8H) , l,41<q, J=7,25Hz, 2H), 1,5-1,7 (s, 2H>, 2,37(t, J~7,26Hz, 2H>, 3,64(1, J*ò,85Hz, 2H), 4,79Cs, 2HJ, 7,®5(d, J=8,®6Hzf 2H>« 7,1© (d, J.=8?0ÓHz, 2H), 7,45-7,60 (m, 2H>, 7,60--7,70 (m, 2H) HRMS= Cale» para M+Hs 460,2825?.. Encontrados 46Θ,2Β20 EX£MPLQ_»2.
3-ffli:yjrr4,5;rd.ihidrQ-;5-G^^ 3.4::::Ll.mgMli.:iljl^ de atilo
Seguindo d processo geral para fazer reagir uma tria-zolana com um agente alquilante (descrito anterior-mente), 5Θ© mg (0.,81 mmol) da 5~butil-2,4~dihidrQ“-4~-E2*-<l-“trifeniImeiil-lB“ -teirszol-S-il) í 1 , í " -foifenil 3--4~ilmet.il 3-3H-132,4~triszaI~3~ona em 7 ml de N,N-dimeti1formamida foi feita reagir com 1,©6 mmol de terc—butóMido de potássio em tetrahidrofurano e 147 μ!_. (1,33 mmol) de broraoacstato de etilo* 0 produto alquilado foi desprotegido seguindo o Processo Sarai fase 2 para dar 336 mg (90%) da composto do produto desejado como um sólido brancos AH RMN (DnSO-dò) $ 0,77(1, J=7,65Hz. 3H), 1,10-1,3© Em (com t em 1,17, J-6,85Hz), 5H3, 1,41 (quinteto, J=7,25Hz, 2H) , 2,39(t, J“7,65Hz, 2H), 4,12(q, J«ó,9Hz, 2H), 4,55(s, 2H>, 4,S3ís, 2H>, 7,06<d, -3=8,Θ6ί~1ζ, 2Ή) , 7s12(d, J=8,4ÓHz, 2H) , 7,45-7,75 (m, 4H) 5
Espectro de massa (FAB) m/e (intensidade relativa) 402(85), 446(1©), 235(1.5), 207(100), 192(18)¾ HRMS. Cale, para Pí+Hs 462,2254, Encontrados 462,2277,
EXEMPLO #10 n-n^co2h
(>1 2o
N ácido_______S-buti i -4» 5-di hidrg-5-QKo-4-12 2 - (1 H~tstraso 1 -5-iU kl~ 1 ..llrMí.m 111:::.4::1 lm t, i 11--ÍM-
Uma mistura de 17Θ mg <0,368 mraol) de éster etílica da Exemplo 9 em 3,4 ml de tetrahidrofurana e 3,4 ml de hidróxiodo de litio aquoso a 2W foi agitada è temperatura ambiente durante 2 horas» Os voláteis foram removidosin vácuo» A camada aquosa com porções de 4 ml de éter, e foi acidificada com ácida claridrico a 3N para cerca de pH3» A mistura foi filtrada, e o sálido foi lavado com água» 0 sálido foi seco in vácuo para dar 1&Θ mg (637,) do composto do produto desejado» 0 filtrado foi extraído com clorofórmio, seco CMqSG^),, concentrada in vatuo e triturado com éter piara dar 5# mg adicionais <3;1%> do composto do produto desejado como um sólido branco? 2 H mH í DM30·--d 6) 8 #,78ít, ,3=7,25Hs, 3H) , 1,17-1,32 <m, 2H), 1,32-1,5# <m, 2H), 2,39(t, J27,26Hz, 2H), 4,43ís, 2H), 4,82<s, 2H) , 7,Θ6(d, α=8,€»6Ηζ, 2H) , 7,13ís, ΰ-Β,θ&Ηζ, 2H>, 7,45-7,6#' (m, 2H), 7,58-7,7 í®, 2H)«,
Espectro de massa (FAB) m/s (intensidade relativa) 440(25), 429(12); HRMS. Cale» para M+Hs 434,1941» Encontrados 434,1977»
5-”butil"2,f4--dihidro-"2”( i"~naf taI^il)_~4r:L^":iÃ!±::fcgjXãagl;"5"ilJJLl." * i '-hifsnil3-4-ilmetiI3-3H-Í ,2,a-trlazol-S-ona
Seguindo o processo geral para fazer reagir uma fcria-zolona com um agente alquilanta (descrito antsriorments), 25Θ mg (6,4β5 mmol) de 5-buiiI-2,4~dihidro-4-i[2'-< l-trifenilmetil-lH--isirazoI-5-il) í 1 5 i ' -bif eni 11--4-11 me til 1-3H-1.,2, 4--triazol~3~ona em 4 ml de W3N-dimetilformamida foi feito reagir com 6,5 romol de terc~butó>;ido de potássio em tetrahidrofurano e Í34 mg <0,606 mmol) de 1 —(bromoiitet.il) naftaleno» 0 produto alquilado foi desprotegido seguindo o Processo Geral fase 2 para dar 159 mg <76%) do composto do produto desejado como um sólido brancos 1H RMW <DMSO-dó) $ 6,73(t, J=*7,25Hz, 3H), 1,1-1,25 Cm, 2H) 1,25- — 1,4Cm3 2H), 2,34<t, J=7,66Hz, 2H), 4,84(5, 2H>, 5,31Cs, 2H>, 7,65 C d , ÉL=S,4ÓHz, 2H), 7,12<d» J=7,6ÓHz, 2H) , 7,36íd, 0=é,45Hz, 1H), 7,4Θ-7,65 (m, 7H>, 7,80-8,¾ Cm, 2H), 8,18-8,3 (ra, 1H); HKtió» Calo» para H-f-Hs 516,2512» Encontrados 516,2534»
1 ΙΚξ/àfr ~~
I
5-butil-2-(2-clclohexiletiI)-.2,4:-dihiçjrp~4"121zllt±^tet^^ 1) C„i, 1
Seguindo o processo geral para fazer reagir uma· tris--zalona com um agente alquilante (descrito antsriormsnte), Ξ50 mg <0,405 mmoi) de 5-buti 1--2,4--dihidrQ-4~L2' — 1-trifenilmetil—lH— -tsirazol-S-il) C 1 , 1'' -hifeni 1 3-4--11 me ti 3. 3 --31-1--1 ,2,4—triazol-3-ana em 3 ml de M^N-dimetUformamida foi feito reagir com 0*53 mmol de terc"-bufcó>:ído de potássio em tetrahidrofurano e 10Θ mg <0,523 mmol) de 2—cicloheK.il etilbrometo. D produto alquilado foi desprotegido seguindo o Processa Geral fase 2 para dar 165 mg (84%) do composto do produto desejado como um sólido brancos iH RHU CDMSO—dè3 8 0,77<t, 0.=7,25Hz, 3H>, 0,8-0,95 Cm, 2H) 1,0-6H), 1,3-1,8ím,9H5, 2,37<t, J=7,65Hz, 2H) , 3,67(t, J=7,26Hz, 2H) 5 4,79ís, 2H) , 7,07(d, 0.=8,46Hz, 2H> , 7,i0íd, 0=8,46Hs, 2H)5 7,45-7,60 Cm, 2H), 7,60-7,70 Cm, 2H)% HRIvlo = Cale. para M-f-Hs 48ó,29SÍ. Encontrados 486,3012.
< IH-tetragçlrSzilji:..1-,.1.: "bi~ £eniIJ2±ziJLffietyj^
Seguindo o processo geral para fazer reagir uma iria-salema com um agente alquilaste (descrito anteriorroents), 250 mg <6,41 mmol) de 5-foutil—2,4~dihidro"-4—E2' —< l-trifenilmetil — lH— -tstrasol-5-il)C1, 1'-faifenilj-4-ilraetIl J-3H---1s234“triasoi“3-ona &m 3 ml de N,w~dimeiilformamida foi feito reagir com ®,53 mmol de terc-butóKido de potássio em tsirshídrofurano a 7® mg (0,354 mmol) de 1—iodopetano. 0 produto alquilado foi desprotegido seguindo o Processo Geral fase 2 para dar 11® mg <όθ%) do composto do produto desejado como um solido brancos aH mm (DMBQ-d6) S 0,7-0,9<m, è!-i) , 1,13-1,32íffi, 6H>, 1,41 (quinteto, J»7,2HE. 2H) g 1561 (quinteto, J=6,9Hz, 21-1?, 2537(t, J=7,7Hz, 2H) , 3,64(t, 0.==6,8Hz, 2H), 4,79<s, 2H) , 7,05<d, £-8,46Hz, 2H>, 7,11 Cd, J_-8,46Hz, 2H), 7,45-7,6(<n, 2H);i 7,6ô-7,7(m, 2H)|
Espectro de massa (FAB) «n/e (intensidade relativa) 44&C6B), 235C1®) E 207(100), 192(20), 178(20)¾ HHiiís» UalCa para rHH; 44é,2èóB= Encontrados 446,2705,
i:5-C5-buti 1-:4,,5-dihAdrçr:^pm-4rC2'' - fe.ni.,1 3-4-i.Imetil 3-1H-1 3-1-feniJ.etojiiJãÇetatg____ÉM. etllo A uma soIuçSd de 16Θ mg (0,,217 mmol) cie hidroKifenstilo tritiItetracolilbifanilo triazolona obtida do Exemplo é em 4 ml de tetrahidrofurano seco foi adicionado 18 mg (6,,45 mmol) de hidrefco de sódio Í6®% em óleo) em uma porção, e a suspensão resultante foi agitada è temperatura ambiente durante 1Θ minutos,. Depois da evolução do gás estar completa, foi adicionado 76μ!_ C0586ó mmol) de brocnoacetato ds stilo» A solução resultante foi agitada â temperatura ambiente durante 4 horas, e temperada com clorato ds amónio saturado. A mistura foi concentrada in vácuo-dissolvida em clorofórmio e lavada com água, A camada aquosa foi extraída com trfs porçSss de 10 ml as clorofórmio, s os sxtractos combinados foram secos (MgSCL) e concentrados in vácuo para dar o produto alquilado em bruto,, Seguindo o Processo Geral fase 2 o produto alquilado foi desprotegido para dar 165 mg (83¾) do comoposto do produto desejado como um sólido brancos
lH RMN ( DM50~-dò) $ 0„75ít, J=7,66Hz, 3H>, 1,06-1,46 Lm (com t a i ?. i 2 5 0.=7,25142), 7ΗΪ, 2s3íít? J=7,65Hz, 2H>, 3,70-4,20ím, 5H), 4¥73(5,ΞΗ) ? 4,82 C d, J=é59Hz5 1H>, 6,91<d, J=8,05Hz, 2H) , 6,95--7,20 Cm (com d a 7,01, α=8,€*6Ηζ>, 3HJ , 7,20-7,4Θ (m, 5Η) , 7,45- --7S75 Cm, 4Η>§
Espectro de massa (FAB) m/e (intensidade relativa) 582<íe>, 478(13), 235(15), 2Φ7(1ΦΘ), 192(48), 178(28); HRMS. Cale« para M+Hs 582,2829. Encontrados 582,2832. ;8-
íxemplo Am.
C02H N i CHa
H
Acido._____£ 2~ [,3--but il-r.4 ,, 5-d i hid ro—5~pkq~4~ £21-( lH~tstra^g.lr5rÁ.LLLI~
Li2U±=£i^&£Blzlr£llzlzlgnil^^ ico
Uma mistura de 8® mg (®=138 mmol) de éster do exemplo 14 em j. 5 7 ml de tetrahidrofurano e 1f 7 ml de hidróxido de li tio a ΞΝ foi agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. Os voláteis foram removidos in vácuo, e a solução aquosa foi lavada com tr@s porções de éter. ft solução aquosa resultante foi acidificada com ácido clorídrico a 3 ΝΡ extraída com clorofórmio^ seca íHçjSO^) e concentrada in vácuo, 0 resíduo sólido foi recristali-sado a partir do acetato de etilo/hexano para dar 72 mg (94%) do composta da produto desejado como um sólido brancoí
Espectro de massa (FAB) m/s (intensidade relativa) 054(3). 478(12), 450(5)3 235(10), 207(100), 192(30), 178(25)j HHnS. Ualc. para 554.2516. Encontrados 554=,2536.:
OÍHPLG._#lâ
* 2.,AT^ÍagMzvi=sna
Seguindo o processo gerai para faasr reagir uma tria-zcílona com um agente alquilante (descrito anteric?rmente>, 25© mg (©54®5 mmol) de 5-butil-2,4-dihidro-4-[2'-íl-trifenilmetil-lH--tetrasol-S-il)£1,1'-bifenil3-4-11meti13-3H-1,2,4-triazol-3-ona sm 2,5 mi de N5N-dimstilformamida foi feito reagir com 0,43 mmol da terc"-butó>;ido de potássio em tstrahidrofuranc e i€>© mg C©?483 mmol) de 3?SjS-trimstil-l-brQinoheKanO:. 0 produto alquilado foi desprotegido seguindo o Processo Beral fase 2 para dar 176 mg (S7%) do composto do produto desejada como um sólido brsncDS lH mH \CDC1T) 5 0,70-0,95<m,15B>, l,02(dd, £=13,2, 5,7Hz, 1B>, 1,ióCdd, £=13,2, 2,8Hz, 1H>, 1,29íseptsta, £=7,25Hz, 2B), 1,35- -1,6<m, 4H), 1,60-1,77<m, 1H), 2,36<t, £=8,06Hz, 2H), 3,55- -••3,75(0, 2H) 4s68Cbr s, 2H> , 7,©7 CAB quarteto, £=7,7Hz, 41-1), ...-0-- , 7Η Η Íí
LH)
In; a bspsctra de massa (intensidade rsla· 'ί-ή'-τ ZZ / 40.
235 C 2Θ7(1)? Γϋ'ίΗρ i: -—.a 1. par hncon' ri 0 r. EXEMPLO #17
eteni 11-4-12’ -< lj^_tmtr.azal=$?.il) C 1- i' -blf rJL 2^itria.^l”3zSIã A uma solução ds 1®θ mg <0,136 mmol) ds fersilacetil tritiltetrasolilfoifenilo triasolona do exemplo 5 em 1,5 ml de terahidrofurano seco foi adicionado 1Φ mg (0,25 mníol) da hidreto de sódio (60¾ em óleo) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos» Depois da evolução do gás estar completa, foi adicionada 3© μΐ. ίθ,25 mmol) de brometo de bsnsilo» A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2® horas, temperada com cloreto de amónio, evaporada e processada com água e clorofórmio. 0 produto bruto foi croma-togrsísdo sobre gel de silica, eluindo com acetato de etilo/he-Hano, para dar 7Θ mg (56%) do produto ds composto desejado de tritil protegido como um óleo;
AH RMN (CDCl^í $ ©,74(1, J*7?25Hz9 3H>, 1 , 1©(sépteto, 2*7,7Hz, 2H>, I ,:37(quinteto, J=7,65Hz, 2H> , 2,í2(t, J=7,25Hz, 2H>, 3,85(5, 2H) , 4,63 < s, 2H>, 4,,74<s, 2H>, 6,73Cd, 2=8,06Hz, 2H> 6,80-7,00 (m, 27H>, 7,93(d, 0=2,0Hz, 1H).
Seguindo o processa gsrsl fase 2, 7$ mg í®,#76 mmcl) do produto alquilado foi desprotegido, © o 61so resultante foi cristalizado a partir de acetato de etilo/éter/he;;ano para dar 46 mg (90%) do composto do produto desejado como um sélido brancos ‘H RMN CCDC1-;.} S ©,7B(t, J=7,2SHz5 3H), 1, 18Csepteto, 2“7,25Ηζ, 3H> ? 1,41(quinteto, J=7s7Hz, ΞΗ), 2,24(1, J=7,7H2, 2H), 3,67(5, 2H), 4,50(s? 2H), 4,55ís, 2H>, 6,69(d, J=8,©6Hz, 2H), 6,91(d, 2=8,46Hz, 2H>, 7,ΘΘ~7,20 (m,9H>, 7,45(td, 2=7,65, 1,2Hz, 1H), 7,55(td, 2=7,65, 1,2Hz, 1H), 7,85(td, 2=7,66, 1,21Hz, 1H> =
Espectro de massa (FAB) m/e (intensidade relativa) 674(15), 582(8), 554(3), 325(5), 297(20), 235(8), 207(100), 192(5®), 178(40)ϋ HRMS» Cale,, para H-H-U 674,3243« Encontrados 674,330:,^,,
OfeoELQ Jm.
5- < 1 -benzQi I -2-f en i I eti l,-5-bu t il. -5 ,.4-d ihid rQ=^=121^SΛϊL·^trazsl==. A uma solução de 0?24 ml í®,3ò mmol) d® diisopropilmina de litio (tetrahidrofurano a 1?5Í1, Aldrich) a -20*0 foi adicionada uma solução da 105 ura (©5143 moiol) ds fsnacilo tritiiteirszcl-ilbifenilo iriazoloiia do Exemplo 5 em 2,,5 ml ds tetrahidrofurano saco através da uma cânula * A solução resultante foi agitada fria durante 1Θ minutos» à solução foi adicionado 25pL (0S21 mmol) de brometo de benzi los e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente duante 2 horas» A rsacção fai temperada coai cloreto de amónio,. evaporada e processada com água s cloreto de meti leno. 0 produto bruto foi croasatografado sobrs gel ds sílica,,· eluindo com acetato de etilo/hexanos para dar 10é mg (9ô%) do produto desejado tritilo protegido» Seguindo o Processo 8eral fase 2 a produto alquilado foi desprotegido para dar 6& mg <8Θ%) do composto do produto desejada como um sólido brancos
!H RMN (CDCi > *0,, 75 C15 J=7,50Hz, 3H) , 1,00-1,45 (m, 4H> , 1,83- -•2500(ffip 1H) 5 2*00-2,20(111, ÍH), 3,36(dd, J=13,3, 4,4Hz, 1H>,
3,85(t, J=12,9Hz, 1H>, 4,99(dd? £=10,9, 3,6Hz, ÍH), 5,ÍÍ(AB quarteto, £«17,7Hz, 2H), 7,0~7,7(m, 14H>, 7,90 (d, £=7,26Hz, 4H>,
Espectro de massa (FAB) m/s (intensidade relativa) 584(15), 325(60), 260(100), 207(10)? HRI13» Cale» para M+Hs 584,2774» Encontrados 584,2794,, i
I E,aS3ELS_JlS. ο
N-N
Seguindo o processo geral para fazer reagir unta tria-zolons com um agente alquilante (descrito anterior-nents) , 150 mg (0,243 mmol) de S-butil-^^-dihidro-#-!^'-i1-trifenilmetil-lH--tetrasol-5-il>í1,1'-bifenil3-4-ilmetil3-3H-1,2,4-triazal-3-ona em 1,5 ml de N,N-dimet i1formamida foi feito reagir com 0,26 mmol de terc--buiéxido de potássio em tetrahidrofuranc e 6Φ p.L (0,367 tnno 1) de anidrido butírico» 0 produto alquilado foi desprotegido seguindo o Processo Seral fase 2, o produto em bruto foi cristalizado a partir de acetato de atilo/hexano para dar 92 mg \85%> do composto do produto desejado como um sólido brancos 1H RMM <CDC1T> %»* 5 0 , 89< 15 J=7,lHz, 3H) , Ur7s2êH25 3H) 1 , 30- i , 45 (m ;i 2H>, 1,55-1,70·®, 2H>, l,77<q, 0=7,3Hz, 2H) 2,4ít,J=7,6Hz, 2H), 2 s 92 C19 0.=7,26Hz ? 2H), 4,84 í s, 2H)
7518-7 = 32((51:, 2Η), 7,35-7945<ιβ, 1Η) , 7945-7965<m, 2Η)„ 8,05-8,iSíffi, ÍH)§
Espectro da massa (FAB) ra/e (Intensidade relativa) 4*8(33)., 446(45) , 376(1.00), 235(45), 207(100), 192(42)? HRiiS» Cale» para n-t-Hi; 446,2304.= Encontrados 446,2351 = EXEMPLO #20 OMe
Seguindo o processo geral para fazer reagir uma tria-zolona com um agente alquilante (descrita anfceriormente)9 àêê mg (&v97t snffíoi) de 5-hutiI~2.s4-dihidro~4~£2'-íi"-trifenilmetiI-lH--tetrazol-5-il 5 Cl, i * -bifenil 3-4-il me til j -31+-1,2,4-triazol-3-ona svn 6 ml de N,,N—dimetllformamida foi feito reagir com 1*17 mmol de tsrc-butóKido de potássio em tsirahidroíurana s 310 mg (1«2Θ fflmoi) de brometo 255-dimetoKifenac.Ilo» 0 produto em bruto foi rscristal irado a partir de acetato de etila/éter/heKano para dar 750 mg (97% ? do produto desejado tritilo protegido» Seguindo o
Processa Geral fase 2= 2Θ& mg da produto alquilada foi desprotegido*, e o produto em bruto foi reeristeliçado para dar 11Θ mq <79%) do composto do produto desejado como um sólido branco*
lH RMM CC0C1t5 Ô 0,85(t, J=7,65Hz, 3H), I s32<sepii~io, 3=7,65Hz, 2H), 1,58Cquintstc3 α=7?65Ηζ, 2H>, 2,41ít, d-e,®éHc3 2B), 3,75(3, 3H) 5 4 = 82<s, 2H>, 5,i5ís, 2H), 6,92(d, J*9927Hz, 1H>9 7,©9<dd, i=8s87, 3,2Hz, 1H), 7,15(0, J=8,©6Hz, 2H), 7,21<d, 0-8,Θ6, 2H>, 7533-7sò(m,4H)7992ídd, 3=8,06., i,2Hz, 1H>;
Espectro de massa (FAB) m/e- (intensidade relativa) 576(13), 554(38), 207(100), 165(63); HRM8, Cale» para n-Bis 554,2516» Encontrados 554,2567, l EXEWPL0J2Í
5~ bu 11,1 r 2 ,..4-d.i h i d.ro--2·- l 2-f en íl - 2ri Ísnil}fmínKÀlMÍrÍLl2^:§~^ '41 ~_.L~ JJ±:te;k:iSSl:^:ãIiIÍ^iZÍ!ÍI^ A uma solução de X4B mg (0,.219 mmol) de tritil tetra-coiilbifenil íersilhidroxietil triscolona em bruta do exemplo 6 en 4 ml de tetrahidrofurana foi adicionada 18 mg (9,,201 mmal) de hidreto de sódio (ò9% em óleo), e a suspensão resultante foi agitada ã temperatura ambiente durante 5 minutosDepois da evolução do gâs estar completa, foi adicionado 5Θμί_ (9,,42 mmol) de brometo de ben^ilo» A mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 1 hora, temperada com cloreto de amónio,, e concentrada in vácuo,, 0 resíduo foi processado com água e cloreto de meti leno para dar 299 mg do produto em bruto alquilado,, Seguindo o Processo Seral fase 2 o produto alquilado foi despr?:>tegido para dar 12Θ mg (quantitativo) do composto do produto desejado como um sólido brancos
XH RMN (DMS0-d6> δ 0,75<t, J=7,25Hz, 3H) , 1,10-1,38<m, 2H), 1535<quinteto3 J75ôòBz, 2Í4), 2?34(t5 J=7,65Hz, 2H), 3577<dd, y_=14, i 3 5,44Hz, 1H), 4,03Cdd, J«Í3,07, 8,46Hz, 1H) , 4,21td, 3-12,1Hz 5 iH), 4539<d5 J=12,lHz, 1H), 4,70-4:,82 Em(cora s, a 4,76í, 4H), 6?99Cbr s, 4H), 7,10-7,43<m, 1ΘΗ) , 7,43-7,72(ffi, 4H>§
Espectro de massa <FAB) m/e (intensidade relativa) S86, 478Í18), 243Πθβ)? 207(88) g HRM8* Cale» para M+Hs 5865293ô» Encontrado; 586,2979» i OMe
5—bytilr2.g4—dihidro--2—,C2—<_2...,5~-difRstiD?<ifsnil)—2—higSroKietiI3—4—£— 2' -.1 i H-tietragol -5-1.1.) Cl,·, 1! ~.bi.f Or3H~ l.« 3:::S0.s A uma solução ds 25Φ mg (©„314 minol > de tritil protegido bifenil dimeto^ifenacilo triszolona do Exemplo 21 em 3 ml de metanol s 6 ml ds tetrahidrofurano a ©CC foi adicionado 16 mq (Θ5423 minai) de borohidreto ds sódio em uma porção, A solução resultante foi agitada fria durante 1 hora, temperada com cloreto de amónios e vaporada, 0 rssiduo foi cro.maiografsdo sobre gel de silica, aluindo com acetato de stilo/clorsto de metileno, 3si, para dar 246 mg (98%) do produto desejado tritilo protegido Seguindo o Processo Seral fase 2, 71 mg (0,089 mutol) do produto aiquilado foi desprotegido para dar 5Θ mg (quantitativo) do composto do produto desejado como um sólido brancos
lH RMW (CDCU) o 6,88(1, J~7,4H;e, 3H>, 1,25-1,42(¾. 2H>, 1,5®~ -1,,63(.15, 2H> , 2,42<t, 0.«7,4H2, 2H), 3,é7(s, 3H>, 3,8i<S, 3H), 430-4,25(/1)5 2H), 4,76(s, 2H), 5, í3-5,25(ra, IH), 6,70-6,83 («n, 2H>, ès92-7,í)0 <α,1Η), 7,65-7,2® (m, 4H) , 7,35-7,43 (ffi, 1H) , 7,45-7,65(m, 2H) s 7,96-8,68 (m, 1H);
Espectro de massa CFfiB) ffi/e (intensidade relativa) 578(35), 538<9Θ);ί 516(3), 495(6), 235(12), 207(100), 192(36), 178(30)? HRMSe Cale» para M-H-h 566,2672= Encontrados 556,2691» iX£MPL0_#23
N-N
§=Mtilr2^MM.dro~2,··· < 2~nafAajjmAl£^iL>j=4~l^^^ II j?>g til.. 1 ~3H-· \λ.2 ; 4 t rji a^l ^ 5zgna
Seguindo o processo gerai para fazer reagir uma tris-· zGlona com um agente alquilante (descrito anteriormente) =, 15® mg < Θ,243 mmol) de 5-fautil"294-dihidro~4-C2'l-trifenilmetil-lH-tB-trascl-S-il ) C151' -bifenil 3-4--11 meti 1 3~3H~ 152s4~triazol-3-ona sm 3 ml de H,M~d imeti1formamida foi feito reagir com ©,3 mmol de terc-butó>;ido de potássio ©o? tstrshidrofursno s 81 mg (®,3è7 mmol) de 2-<bromomsti1> naftaleno- 0 produto em bruto foi desprotegido seguindo o Processo Ssral fase 2 s o produto bruto foi recristalizado para dar 125 mg (quantitativo) do composto do produto desejado cama um sólido brancos lH RMN (CDC X> 5 0,81 í t, u/-?;!2SHz, 3H) , 1,27 í sspieto, J=7,25Hz, 2H), 1,5®íquinteto, J=8,0èHz, 2H), 2,34(t, J=7,25Hz, 2H>, 4,69(s, 2H) 5 5,®4Cs, 2H) 5 6,95-7, iOím, 7H>, 7,55-7,8(015 5H) ;
Espectro de massa (FAB) ro/e (intensidade relativa) 5íè(25), 326(30), 242(25), 207(100), 192(3®), Í78<35), 14í(10®)p HKMtí-.· Cale u para ϊΊ-s-Hs 516,2512= Encontrados 5:16,2455 = EXEMFyj„12i n-n
(>0 N I CHa
H ^fcyti.l-4A5"dib.Mro-5~GM.^4~0/.~i.lHr.tetragQ.l-5rill>.LI-jJ_^~bi.fgn.iI3.r:
Seguindo o processo geral para faser reagir uma iria— solona com um agente alquilants (descrita antsriarmente), Í5ô mg 243 mmal) de 5-butil~2,4-dihidro~4-t2' -U-trifenilmetil-lH--fcsirasol-S-il) L 1 ,18 -bifenil 3-4-ilmetil 3-3H---1,2,4-tria2ol-3-ona em 3 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi feito reagir com <3,3 mmol de tsrc-butóKida ae potássio em tetrahidrofurano e 52 μί_ (0,3á fumai) de 5-b-r omova1era to de metilo. 0 produto em bruto foi desprotegido seguindo o Processa Geral fase 2 para dar Íi5 mg (97¾) do composto do produto desejado como um sólido brancos XH RMN CCDCI^.) δ 0?89ít, J^7,SHz9 3H>, 1,35íseptetc, £=7,5Hs, 2H), í ,50-1,68(m^ 4H>, 1,75(quinteto5 J^85©4Hh? 2H) ? 2,32( t,
1,2Hz, iH)s
Espectro de massa (FAB) m/s (intensidade relativa) 490(20), 430(8), 235(8), 207(100), 192(30), 178(50)| HKFíBb Cale. para rH-Hs 4ν0,25ό7„ Encontrados 490,2570 = EXEMPLQ_J25
i-bengoilo-ã-^uMlrAs-S-dij^^
Ll.il.'.'"!?Λΐ&πΙΟ.:··4:"11π^1;.ϊ13^1Η-1,5 25.4-"ΐΓΐ^ζοΙ-··1·-·ρΓθρ^ηρ&ίο. ris.etijo A uma solução ds ô,5é mi <®584 mmol} de diisopropil-smida ís.m ietrahidrofursno s i,5M, Aidrich) a -78°C foi adicionada uma soluçSSo de 348 ma <0,473 mmol) ds fenacil triti 1 tetraeo-liibifeni. lo triacolons do exemplo S em 2 ml de tstrahidrofurano seco por via ds cânula» A solução resultante foi agitada fria durante 1$ minutas» à soluçSo foi adicionado 63μΙ. (@P568 mml) ds hromoacstato de etílo, s a soluçSo resultante foi agitada fria durante 15 minutos, depois foi isntamente aquecida para -3Θ°0 durante um período ds 3® minutos, A reaeçSo foi temperada com ácido clorídrico a ÍM, agitada até à temperatura ambiente, e processada com água a cloreto da meti leno, 0 produto bruto foi croraatogrfado sobre gel ds silica, sluindo com acetato d sti-lo/hexano, para dar 82 mg (21%) do produto desejado tritilo protegido, Seguindo o Processo Seral 2 o produto alquilado foi desprotegido, s o produto em bruto foi cromatografado sobre gel
da sílica (aluindo com isopropanal-hexano-ácido acético, £s5s32s3> para dar 3Θ mq (55%) do composto do produto desejado como um sólido brancos *H RrlN CDMSU dò> S ©=;6ò(tg J»/,3Hz, 3H) , 0,86(quinteto, £=/,ΟΗζ, 2H>, 1?®5Csepieto, J=7,2Hz, 2H), 1,15(1, J=6,73Hz, 3H), 2,27(1, J=7,2H2, 2H> 5 2,95£dd, 0.= 10,3, 6,9Hz, 1H> , 3,14Cdd, £*16,3, “?2Hs, 1ΗΪ, 4,©5(q, J==à58H2:, 2H) , 4,79(s, 2H) , J=7,3Hz, ÍH), 6,S4íd, J=8,2Hz, 2H> , é,99<d, J=8P0Hz, 2H) , 7,15-7,40(ai, 3H), 7,40-7,8©(m, 4H), 7,88Cd, ϋ=8,ΘΗ2, 2H); HRrlS« Cale» para H-His 580,26/2,= Encontrados 580,2714.=
2ri..L-ben zioi lrl-ffl,eti let.il.) ~5-bu^l^.,,4-di„hidrp~4rE2* - UH-tetjraz: gol-5.:-l.U.L 1.^.1.:~biíen.iJJ.:-4r;j:lmatil 3-3H-í2, 4.rtriazaI^3r;gng.
Seguindo o processo geral para fazer reagir uma tria-zolona com um agente alquilants (descrito anteriorínents) ? ίθθ mg (0=,162 mmol) de 5“bufeiI-2s4-dihidrD--4-C2'“í l-trifenilmetil-lH-~tstrazol~5-iX ) C i ? í ' -bifenil 3--4-11 me til 3-3H--Í52,,4-~triazol-3“Qna em 2 ml de N^N-dimetllformamida foi feito reagir com Θ..2 mo! de ierc-butásido de potássio em tstrahidrofurano s 41 μΐ. C®,24 ffifflol) de 2~bromo isobutirofenona. h mistura de reacçlo foi adicionado 15 mg <0538 mmol) de hidrato de sódio (66% em óleo), a a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. A mistura foi concentrada in vácuo e cromaiografada sobre gel de silica Caluindo com acetato ds etilo-he^ano) para dar 3® ma (24%) do produto trxtilo protegidos 3 lH RMN (CDC1-) β 0,84(t, 0.=7,31Ηζ, 3Η) , 1,18-1,32 Cm, 2Η> Ο 1,47íqu.inteto, J*7,46Hz, 2Η), i,90<s, ÒH) , 2,29( t, 0*7,7Hz, 2H), 4 = 35(5, 2H) , òs59Cd3 J=8,2Hz, 2H), 6?89íd, ,3=8,2Hz, 2H), é,89Cd5 3=7,7Hz, 6H>, 6,97(d, £=8,08Hz, 2H> , 7,15-7,48(ro, 12H> , 7,48-
-7,55ím5 3H), 7,78<d, J=7,2Hz, 2H), 7,90-7,98(m, 1H)J 0 produto alquilado foi desprotegido seguindo o Processo Geral fase 2 e o produto em bruta foi recristalizado para dar iô mg C8®%) do composto do produto desejado como um sólido brancos lH RMN (CDCte) δ Θ,85< t , J=7,25Hz, 3H> , 1 ,3@(septeto, j*7,6Hz, 2H), 1,52 (quinteto, £“7,25Ηζ, 2H> , Í,7S(s5 6H>, 2,39( t, J=S,35Hz, 2H>, 4,50(5, 2H), 6,55(d, J=8,©6Hz, 2H), 6,B7íd, J=8,06Hz, 2H), 7,15-7,3®<m,2H), 7,3Ô-7,42(m, 2H) , 7,45-7,7©ím, 4H>S 7,85-7,95(.n, 1H);
Espectro de massa (FAB) m/e (intensidade relativa) 544(20), 522(20), 416(5), 235(5), 207(10#), 192(45), 178(3#)^ HRMS» Cale. para M+Hs 522,2617= Encontrados 522,2658.
é^iâe...3zlMMi"±^âiMá02z5rSii5^irlS^IÍM-tetmii3lzSzili.Ii.aAIz:kiz fsniI 3,~4~i 1 me111.3-1 Η-1 „2,4-.triazq 1 -1 - pen. tan ó i co
Uma mistura de 8® mq (ΘΧ&3 mmol > de éster do exemplo 24 em 3 ml de teirahidrofurano e 3 ml de hidróxido ds litio a 2N foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, Ds voláteis foram removidos in vácuo, e a solução aquosa foi lavada com três porções de éter, A solução aquosa resultante foi acidificada com ácido clorídrico a 3nL extraída cocn clorofórmio* seca CMqSO,, , =+r í e concentrada in vácuo, 0 resíduo foi recristalicado a partir de acetato de etilo/hesano para dar 74 mg <94%) do composto do produto desejado como um sólido branco? •lH mm ÍDMSO-dò) $ ©,78ít, J^7„25H2„ 3H>, 1,10-1,53(111, 6H>, tl563(quinteto» J=8?@6Hs? 2H), 2,22(t, ϋ=7,Ξ5Η2, 2H>, 2,37(t, J=7,66Hz, 2H>, 3, s5 (d , J=6,S5Hz, 2H> , 4,79(3* 2H> , 7,90(0, J=8,46Hz, 2H) , 7,12(0, J=8,06Hz, 2H) , 7,45-7,72(115, 4H) , 11,7-12,3 (br s, 1H>; ΗΜί3 = Caiu a para M-tHs 470,241©= Encontrados 47è,24i 1»
EmtíkO J2B
5-butiI-c- <cicjegreolimeti1) -2, 4-rf i hid ro-4rI 2.:.-(.1 Ibig t razolrg.;-Í1 - Mfgni 1 iljBeyjJh^-L» 24-triagpi--:5-ona
Seguindo o processo geral para fazer reagir uma tria-zaiona coai um agente alquilania (descrita anteriarnsente) , 2ΘΦ mq C®,324 mmal) de S-feutii-2,4--dihidro-4“E2’ ~( i-trifenilmetil-iH-te-trazal-S-il) C1,1' ~bif en.i 1 3--4-ilmet.il 1---31-(-1 ,2,4--triazol~3~-ona em 4 m1 de Μ,Ν-dimeii1formamida foi feito reagir a @°C com θ,39 mmol de tare-butóMido de potássio em tetrahidrofurana e 47 p:L (0,48 mmol) de bramometil© ciclopropano durante 1,5 horas e à temperatura ambiente durante 2 horas* 0 produto alquilado foi desprotegido seguindo o Processo Bera! fase 2 para dar 131 mg (94%) do composto do produto desejado como um sólido brancos ÍH RMN {DMSO-dè) 5 0,28<q, J=4,8Hz, 2H>, 0,44íq, J=5,6Hz, 2H) , 0,79(t, J~:7,25Hz, 3H>, 1 ,ΘΘ-1,08(ίη, £H) , 1,24<septetQ, 3=75651-(25 2H>, 1,42(quinteto, J=7,25Hz, 2H>, 2,39(t, J=7,25Hz, 2H>, 3,54(d,; 0.=6,9Hz, 2H), 7,49(s, 2H) , 7,06<d, 3=8,05Hz, 2H) , 7,12<d, J-8,06Hz, 2H), 7,45-7,75(m, 4H>; HRrtS* Uaíc* para M-His 430,2355» Encontrados 430,2395»
N- N' Ph
^j3uAil.-2.»4~dihiàrp"2"(3rrfgnil~2E~propenil lH“-tetra_go,i--.brr. ~il ?_£t*.L'~bÁf&nii3-3-ilm®ti 13~3H~l..s2.4~triaao 1 -S—ona
Seguindo o processo qsral para fsser reagir urna tris-Hoiona com um agente alquiiants (descrito anterisrmente), Í5ê mg (0,243 iumcl) de 5-butil-2J4~dihidrO”4-C2'-< trsEa 1-5--11) t1,1' -bif eni 1 J-4-iImatil 3--3H—1s2» 4“tri.apoi-3-oHa em 3 ml de |sjpN~dimet i 1 formamida foi feito reagir com 3 mmol de terc-butóMida de potássio em tetrahidrafurano e 72 μί.. (Φ, 3ó6 mmol) de brometo de cinamilo» 0 produto alquilado foi desprotegida seguindo o Processo Geral fase 2 s o produto em bruta foi cromategrafada sobre gel de silica, sluindo com isopropanol/he- xano/ácida acética, para dar &Φ mg <5β%> do composto do produto desejado como um sólido branco? ‘Ή RMN (DMSQ-dé) S 0,78(1, ,3=7,25Ηζ, 3H>, 1„24ísepteto, J-7,òéHz, 2H), 1?42(quintstos 3=7,Ó5H2? 2H>, 2,4@ít, J=7,65H2, 2H), 4,46<d, J=5,24Hz, 2H>, 4,82 C s,2H > , 6,31<dts 0-16,1,. 5,6Hz, 1H> , &,49Cd, 3-16,1Hz, 1H), 7,07 < d, J=8,06Hz, 2H), 7,15íd, J=8,06Hz, 2H), 7 , 2®-7 5 75 (m, 9H) ,
Espectro de massa (FAB) m/s (intensidade relativa) 492(38), 464<3)476(3) , 243(1.2), 207(87), 178(20), 117(100) 3 HRHS. Cale» para H-s-Hs 492,2512« Encontrados 492,2542«
1-hut.i 1-4 , 5-dihldrQ-Cr-oxo-a-propi l -4·-l5 J - (IH-tatrazal-S-il
EflggJS» Frgj3a.ra£jg_de....... l:-huUl~.4*SHd|MriE r. Llfetgrtoiml^^ 02-4-1 ΐΦ^Αΐ3.τ!1ίτ1_^·^~ t ria Z^mtQnitriio
Uma mistura de 226 mq <Θ,3 mool) do produto bromado da fase 1, 38 mg (0,776 mmoi) ds cianeto de sódio, e ©,3 ml ds água em 4,5 ml de N,N~tíimefciIformamida foi agitada á temperatura ambiente durante 23 horas, A mistura resultante foi concentrada in vácuo e foi cromatografada sobre gel de si lies (eluindo com acetato de etiia/heKano) para dar 178 mq <85%) de triacolona cianobutilo como um sólido brancos J'H nm ÍCDCl^.) $ B,75 < t, ’3_~7,2&riz ? 3H>, ©,94<fc, J=7,26Hs, 3H), l,15-l,5(m, 4H>, l,55-l,B5ím, 4H) , 3,34(dd, 3=8,86, 63Φ5Ηζ, ÍB> , 3 5 82 < t, 3=7,26Hz, 2H), 4,73<t, J=15,7Hz, 1H) , 4,99<d, J=i5,7Hz, 1H), 6,85-é,98íns, 6H) , 7,θ2<α, J=8,4ÓHz, 2H) , 7,11(d, J=8,06Hz, 2ΗΪ, 7,2©-7,4©(m, 1ΘΗ), 7,4-7,55(m, 2H) , 7,85-7,?5ím, 1H).
Seguindo o Processo Bsral da fase 2, 8β mg<©,íí4 romol> de cíanobutil triazolona foi desprotegida a cromatografada (eluindo com isopropanol/hs-Kano/ácIda acético) para dar 48 mg <92%) des composto da produto desejado como um sólido branco; H-! RMN iDMS0-d6) 5 0,74<t, J=7,3H’Z, 3H>, ©,89Ct, 3=7,4Hz, 3H) , I,29(quinteto, 3=7,3Hz, 4H), 1,4©-I,73(m, 4H), 3,73<t, J=6,96Hz, 2H)= 4,44Cdd3 J=7S.9, 5,7Hz, 1H) , 4,91(AB quarteto, 3=16,4Hz, 2H), 7,lÔ(d, 3=8,©Hz, 2H> , 7,18íd, J=S,1 Hz, 2H) , 7,45-7,78ím, 4H) . PF (FAB) m/e (intensidade realtiva) 457(18), 429(5), 235(10), 192(8), 149(25), 147(10©)? HRnSu calculado para M+Hs 457,2404= Encontrado; 457,2521= 15-
awuAgm biológica
Ensaic As_____Actividade de Ligação a ftn.qiptgnsina__.il
Os compostas do invento foram testados relativamente è capacidade de se ligarem ao receptor de angiotensina II dos músculos lisas utilizando uma preparação ds membrana uterina de ratazana» A angiotensina II (AII) foi adquirida a partir de Península Labs,, A ^“I-angioiensina II (actividade especifica de 22Φ0 Ci/mmol) foi adquirida a partir de Du Pont-Mew England Nuclear» Outros produtos químicos foram obtidos a partir de Sigma
Chemical Ca» Este ensaia fax levado a cabo de acordo com o método de Douglas et aj_ CEndocrinoloov, Í0è» 120-124 (1980)3= As membranas uterinas de ratazanas foram preparadas a partir de tecido recente» Todos os procedimentos foram levados a cabo a 4°C» Os úteros foram despojados de gordura e homogeneizados em solução salina tam portada com fosfato a pH 7*4 contendo EDTA 5 mM. 0 homogenato foi centrifugado a 1 500 κ g durante 2Θ min* a o scbrsnadante foi recentrifugado a 100 000 κ g durante 6Φ min, A pelefcs foi ressuspensa em tampão constituída par EGTA 2 mH s Tris-HCl 50 mM ípH 7?5) até uma concentração final de proteína de 4 mg/ml» Qs tubos ds ensaio foram carregados com 0,25 ml de uma solução contendo MgCI0 5 nns EDTA 2 míi3 Θ»5% de albumina de soro _ _ -1'"· ·} bovino? íris-HCl 5Φ mH» pH 7,5 s '""'“I-AII <aproKiffiadaments , 5 la~ cpm) na ausfncia ou na presença de ligando não marcado» A reacçSo foi iniciada por meio da adição ds proteína de membrana s a mistura foi incubada a 25*C durante 8Θ min» A incubação foi terminada com Tris—HC1 5© mH CpH 7*5) arrefecido por aelo e a mistura tox filtrada para separar o peptideo marcado liqaclo a membrana do ligando livre» 0 tubo de incubação e o filtro foram lavados com tampão arrefecido por gelo» Qs filtros foram ensaiados relativamente à radioaciividads num contador qamma
Micromedic» A ligaçlo não especifica foi definida coma sendo a ligação na presença de 10 μπ de AH nlo marcado« A ligação especifica foi calculada como sendo a ligação total menos a ligação nlo especifica, A afinidade de ligação ao receptar de um composto antagonista tis ΑΪΙ foi indicada pela concentração > \mí *1' do antagonista de AII testados o qual originou 5Θ% de deslocamen-to do '"'"I-Ail total especificamente ligado do receptor de AU de alta afinidade. Os dados de ligação foram analisados por meio de ajustamento da curva nlo linear dos ntíniroos quadrados. Os resultados são apresentados na Tabela I, ÍD.iaiS„8l____Resposta dos......Másculos Lisos Vasculares...In Vitrorela- tivameete à Ali
Os compostos do inventes foram testados relativament© à actividade antagonista em anéis aòrticos de coelhos. Coelhos brancos machos da Nova ZelSndía (2--2,5 kg) foram sacrificados utilizando uma dose excessiva de pentobarbital e sangrados através das artérias carótides, A aorta torácica foi removida, limpa da gordura aderente s do tecido conjuntivo s em seguida cortada em segmentos anelares de 3 mm, 0 endotélio foi removido dos anéis por meia de deslizamento suave se um pedaço de papel de filtro enrolado dentro do lúmen do vaso. Os anéis foram foram em seguida colocados num banho de tecido envolvida com água, mantido a 37°C? entre extremidades móveis e fixas de um fio de aço inoxidável com a extremidade móvel ligada a um transdutor Brass FT®3 acoplado a um polígrafo Brass Model 8 para se registar as respostas de forças isométricas. 0 banho foi cheio com 20 ml de solução de Krebs oxigenada (95% de OKigénio/5% de dióxido de carbono) com a seguinte composição <mM>: 130 MaCl, 1.5 NaHCO.,, la KC 1.·, 1 =,2 ΝηΗ*2Ρ0^? 1,2 hg 30,¾, 2,5 CaCL·^, e 11,4 glucose. As preparações foram equilibradas durante apraximadaments uma hora antes de se colocar nos anéis um grama de tensão passiva» As curvas de concentração de angiotensina Il-respcsta foram em -1 A -n seguida registadas (3 x 1β " a i x X® w Μ;» Cada concentração de AII foi deixada provocar a sua contracçSo máxima» e em seguida a AU foi removida por lavagem repetidamente durante 3@ minutos antes do re-desafio cum uma concentração mais elevada de AII, Os —F= anéis da aorta foram expostos ao antagonista de teste a 1Θ ~ M durante 5 minutos antes do desafio com AU« Foram utilizados segmentos adjacentes da mesmo anel da aorta para todas as curvas de concentraçSo-resposia na presença ou na ausência do antagonista de teste» A eficácia do composto de teste foi expressa em termos de valores de pAí? e foram calculados de acordo com H.O.
Schild CBr.._J.....Pharmacg 1.......Chemgther^, 2, 189-206 <1947)3, 0 valor de PH,.* ê a concentração do antagonista que aumenta o valor da CEi=:iS para a Alí ds um factor de 2= Cada antagonista de teste foi avaliado sm anéis de aorta provenientes de dois coelhos, Ds resultados slo apresentados na Tabela I»
Ensaio Cs Resposta ao Ensaio Pressor Intraduorianal____In vivo re™ 1 ativamente...aos, antagonistas,_ dg.....AI.I.
Ratazanas macho Sprague-Dawley pesando 225-3ΘΘ g foram anestesiadas com Inactin (1Θ® mg/kg, i»p„) e foram implantados ca te teres na traqueia, artéria femoral» veia fesnora 1 e duodeno» A pressão arterial foi registada a partir do catster da artéria femorslnum registador gráfico Bould íBouId» Cleveland,· OH)» 0 catster da veia femoral foi utilizado para injecçBes de angiotensina II, mecamilamina e atropina» 0 cateter traqueal permitiu a desobstrução das vias respiratórias, e o cateter duodenal foi utilizado para administração intratiuodenal Ci.d.) dos compostos de teste. Depois da cirurgia, as ratazanas foram deixadas a equilibrar durante 3® minutos» Macamilamina (3 mg/fcg, ©,3 ml/kg)
e atropina (4®θ pg/kg, ©,3 ml/kg) foram em seguida administradas A„v = para produzirem bloquaamsnto do gânqlios» Estes compostos foram administradas de 9® em 9Φ minutos ao longo de todo o procedimento de teste» A angiotensina II foi administrada em dose Dolus í = v* <30 ng/kg em solução salina com ©s5% de albumina de soro bovino, &si mg/kg) de 19 em 1® minutos tris vezes ou até o aumento na pressão arterial produzida se situar dentro de 3 mmHg durante duas injecçaes consecutivas de AIL·, Foi calculada a média das últimas duas injscçSes de AII e foi tomada como resposta pressora á AII de controlo» Dez minutos depois da injseção de AII final de controlo» o composto de teste (dissolvido em bicarbonato de sódio) foi administrado i*d» numa dose de 3ô mg/kg num volume de ®?2 ml, As injecções de angiotensina II foram sm seguida administradas 5S :l®s Ξ®5 3Θ, 45, 6®,, 75, 90 & 12& minutos, depois da administração do composto de teste e foi monitorizada a resposta da pressão arterial» A resposta à AII foi calculada como percentagem da resposta ds controle? e em seguida è calculada a percentagem de inibição como 19Θ menos a percentagem da resposta de controlo, A duração da seção do composto de teste foi definida como o tempo desde o pico de percentagem da inibição até 59% do pico» Foi testade?, em cada ratazana, um composto numa dada dose,, Cada composto de teste foi testado em duas ratazanas s foi calculada a média dos valores para as duas ratazanas» Os resultados sSo apresentados na Tabela I„ êDMãÂJlJBi___-Resposta ao Ensaio Fressor Intragástrico___In Vivo re-
lâtivamente, aos, antagonistas de AII
Ratazanas macho Spragus-Da<™Iey pesando 225-30Θ g foram anestesiadas com meto-heKital <3® mg/kg? i,p„ > s forma implantados eateteres na arterxa e veia femorais» Os catstaras foram formar um túnel subcutansamente até sair dorsalmente, posterior á
cabeça e entre as omoplatas» Os cateteres foram cheios ca§?s heparina <i ©Θ© unidades/ml de solução salina)» As ratazanas foram recolocadas na sua gaiola e deixadas com alimenta para ratazanas habitual e água ad libitum» Depois da recuperação total da cirurgia (3--4 dias)» as ratazanas foram colocadas em cabos Lucite e a linha arterial foi ligada a um transdutor de pressão» A presslo arterial foi registada num polígrafo Gouid (mmHq), A sngi.otensi.na II foi administrada em dose bolus 3® ng/kg através do cateter venoso dada num volume de 5θμί_ com ©?2 ml de fluxo de solução salina» A resposta pressora em mm Hg foi medida pela diferença da presslo arterial pre-injecçlo até á pressão máxima conseguida» A injecção de AH foi repetida todos os 1© minutos até trfs injscçSes consecutivas produzirem respostas dentro ds 4 mmHg de cada uma» Foi tomada a média destas tr@s respostas e rsprsseta a resposta do controlo à AU» 0 composto em teste foi suspenso em ©,,5% de metiIcelulose em água e foi administrado por meio de sonda» 0 volume administrado foi de 2 ml/Kg ds peso corporal» A dose normalizada foi de 3 mg/Kg» XnjecçSss de bolus de angiotensina lí foram dadas a 3©5 45., ò©5 75 ? Ϊ2Φ» 15Θ, s 18© minutos depois da sonda» A resposta pressora a AH foi medida num determinado instante» As ratazanas foram então postas de novo nas suas gaiolas para testes futuros» Deixsm~se passar um mínimo de trã's dias entre cada teste» A percentagem de inibição foi calculada para cada instante a seguir à sonda pela seguinte fórmula? E(Resposta de Controlo- Resposta num determinado ins-tante)/Resposta controlo! X 1©©» Os resultados são referidos no Quadro I»
ftct.ivid.ada._dDS.....sgmegstas-de.....fórmula I de.....ftnffÍQtens3jia_Jl_Jji___viva
Composto de teste Exsmylo # 'Ensaio A inM> >nsaio ti- '“‘Ensaia C s I) pfi^ InifaiçSo DuraçSo •til (%) (eiin.)
1» ? í”t ‘r 7_® 93 6®— 1 ϊ .v*:. 4 η V jí im >29® o 5® >18® 3 25 8,1 MT MT 4 18 8,® 4® 18® 5 7 ;; 9 8,5 2® 18® 6 3,6 3,3 15 >18® 7 16 7,1 2® 3® 8 8,7 8,9 NT NT 9 9 7,8 MT MT 1® 91 7,8 NT NT í 1 5® 7,7 NT NT 12 18 7,9 NT NT 13 5,6 9,® NT MT 14 18® 8,3 NT NT 15 3Θ 8,6 4® >18® 1.6 35 7,9 NT NT 17 48® NT NT MT 18 5,8®® NT NT NT 19 òò 8,2 NT NT 2® 2Í 8,® NT NT 21 28® 7,7 NT MT
vv 22 8,1 MT MT 23 280 6,5 MI NT 24 4,4 9,4 NI WT 2b 'SÓ 7,8 NT NT 26 43 7,7 MT MT 27 12 8,0 NT NT 28 15 8,0 MT NT 2? 290 6,6 NT MT 3© 48 7,7 MT MT NT = Mio testado ‘Ensaio As Actividad© d© ligação a Angiotensina II ‘"Ensaio Bs Resposta do músculo liso vasculares in vitro ‘Ensaio Ca Resposta da pressão iniraduodenal in vivoaara Compos- 4 4 tos dos Exemplos #1“ e #2',
Ensaio Ds Resposta presscra intragástrica in vivo para Compcjstos úo Exemplo #2--30 =
έ também abrangida por este inventa urna classe de composições farmacêuticas compreendendo um ou asais compostos com a Fórmula I em associação com um ou mais veículos e/ou rfilusntes e/ou adjuvantes (colectivamente aqui referidos como materiais "veículo") farnsacsuticanssnte aceitáveis e, se desejado, outros ingredientes aetivos, Os compostos do presente invento podem ser administrados por qualquer via apropriada, de preferência sob a forma de uma composição farmacêutica adaptada a essa via, e numa dose eficaz para o tratamento pretendido, Doses terapeuticamente eficazes dos compostos do presente invento requeridas para evitar ou fazer parar o progresso da situação médica são rapidamente calculadas por qualquer especialista nesta técnica. Os compostos s composições podem, por exemplo, ser administrados intravascu-larmente, intraperitonealmente, subcu t arteamente, intramuscular-mente ou topicamente.
Para administração oral, a composição farmacêutica pode apresentar-se sob a forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou liquido. A composição farmacêutica â de preferência preparada sob a forma de unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente activo. Exemplos dessas unidades de dosagem são comprimidos ou cápsulas. Estes podem vantajosamente conter uma quantidade de ingrediente activo variando entre cerca ds 1 e 25Θ mg, de preferência entre cerca de 25 s 15Θ mg. Uma dose diária apropriada para um ser humano pode variar amplamente dependendo da situação do doente e de outros íactorss. Contudo, uma dose variando entre cerca de e 3 ΘΘΘ mg/kg do poso corporal, particularmente entre cerca de 1 e mg/kg ds peso corporal, pode ser apropriada. 0 ingrediente activo pode também ser administrado por injecçlo como uma composição em que, por exemplo, solução salina, soluções de dextrose ou água podem ser usadas como um veículo
apropriado* Uma dose diária apropriada varia entre cerca de ®,i s 1β© mq/kg do peso corporal injsctacia por dia em doses múltiplas dependendo da doença a ser tratada* Urna dose diária preferida variaria entre cerca de 1 s 3© mçf/kg cio peso corporal» Os compostos indicados para a terapia eficaz serio de preferência administrados numa dose diária variando geralmente entre cerca ds ©,1 mq e cerca de 1Θ® ing por quilograma do peso corporal por dia., Uma dosagem mais preferida variará entre cerca de 1 mg e cerca de 1©© mg por quilograma do peso corporal» A mais preferida é uma dosagem variando entre cerca ds 1 e cerca ds 5© mg por quilograma do peso corporal por dia» Uma dose apropriada pode ssr administrada sra sub-doses múltiplas por dia» Estas sub-doses podem ssr administradas em formas ds unidade da dosagem» Tipicamente, uma dose ou sub-doss pode conter ds cerca de 1 mg a cerca de 1©θ mg de composto activo por forma de unidade de dosagem» Uma dosagem mais preferida conterá d® cerca ds 2 mg a cerca de 5Θ mg do composto activo por forma de unidade da dosagem» A mais preferida é uma forma de dosagem contendo de cerca de 3 mg a cerca de 25 mg de composto activo por unidade de dosagem» 0 regime de dosagem para o tratamento de uma situação de doença com os compostos e/ou composições deste invento á seleccionado de acordo com uma série de factores» incluindo o tipo3 idade, peso, sexo s situação médica do paciente., a gravidade da doença3 a via de administração, e o composto particular utilizado, apresentando assim uma variação muito ampla»
Para fins terapêuticos, os compostos deste invento são habitualmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada» Se administrados per os,, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, pé de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanoicos, ésteres alqui-Ixcos de celulose, talco, ácido esteárico, sstesrato de magnésio,
óxido tíe magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico © sulfúrico, gelatina, goma da acácia, alginato da sódio, polivi-nilpirrolidona, s/ou álcool polivinilico, sendo entSo prensados em comprimidos ou encapsulados para conveniente administração., Essas cápsulas ou comprimidos podam conter uma formulação para libertação controlada como poda ser proporcionada numa dispersão do composto activo em hidroí;ipropá.in?stil~celuIcss» As formulações para administração parantérica podam aprssantar-sa sob a forma de soluções ou suspensões para injseção estéreis isotónicas aquosas du não aquosas.·, Estas soluções a suspensões podam ser preparadas a partir de pás ou grânulos estéreis tendo um ou mais veículos du diluentss mencionados para utilização am formulações para administração oral.. Os compostos podam ser dissolvidos em água, polietileno-glicol,, propiieno-nlicol, etanol, óleo da milho, óleo d© semente da algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benziIico, soluções da cloreto de sódio, e/ou várias soluções tampão» Outros adjuvantes e modos da administração são bem e amplamente conhecidos na técnica farmactutica»
Embora este inventa tenha sido descrito no qua se refere a apresentações aspecificas, os pormenores dsstas apresentações não devem ser entendidos como limitações»
Claims (6)
- REIVIMDICAçSES lã - Processo para a preparação de um composto de fórmula IsCD em que m é um número seleccionado desde um a quatro, inclusiveyalquilalquilo, 3-fenilpropilo, 2-"OKO“2“feniIetiio? 2-hidroKÍ-2--íenilstiXo, 1, l-“dímetiIetilaKÍcarhonilmetilos hsKíla, etosicar— bonilmetilo, carho;:imetilo, í-naftalenilmetilo, 2-ciclohe;*ileti-lo, pentilo, etoKicarbonilmetoKietilo substituído por feniio, carboMimeto^ietilo substituído por fenilo, 3,355-~trimetiiheMÍlQ, (2--fenilmetOKÍ ) —1-í íenilmstil >~E~etsnilo3 1—hensoil-2-feniletilo, i-QMabutilo, 2- < 2,5-~d i me to κ i f sn i I o) -2~o ;; oe 111 α , 2- f en 11 ~-2~ ( f en i 1 ~ metokí >etilos 2-i2,S~dimetoxifenil )™2-h.idroKÍeti Io, 2-naf talenil — meti lo, metoHicarboniIbufcilo, etoMicarhaniiefcila substituído 'por benzoilo, l-benzoil-l-metiletilo, ácido l--pentanóico, ciclopro— pi. 1 meti lo 5 arilalcenilo, acetonifcrilo, cicloalcenilo, aralcoKi-carbonilo, mercaptocarbonilo, mercaptotiocas-bonilo, alquiltiocar— Donxία5 âlqui 1 tiGtxiocarhonxIo, ari.Itiocarbonilo, ari 1 tiotiocar— bonilo, ara1qui1tlocarbon1Io, alquiltiocarbonilo, aralquilsul-finilo, aralquilsulfon.ilo e radicais de fórmula 12 12 / X R S! / -CN12 \ em que cada um de R e R 13 slo independer? te/nen te seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo» cicloalquilo, ciano, hidroxialqui-lo5 cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo, a arilo, e em i v j a que R"'1" s R toíBados em conjunto podem formar um grupo heteroci-·· clica tendo de cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido s cujo grupo heteroci-clico podará adicionalmente conter um ou mais hateroátomos como membros do anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto s enxofre e cujo grupo heteroclclica pads ser saturado ou parcíalmsnte insaturadoj Í y. j -r em que cada um de Rx'*~ e R tomados em conjunto podem formar um grupo heterociclico aromático tendo de cinco 0iembros do anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heteroclc1ico aromático pode adicionalmente conter um ou mais heteroátomos assim como átomos do anel seleccionados a partir ds átomos oxigénio, azoto s enxofre, com a condição ds que i r? i quando X for átomo ds oxigénio» então R e R não podem ser seleccionados a partir de hidrogénio e alquiioj “s 1 1 em que cada um ds R*" até R“" è independsnteniente seleccionado a partir ds hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, policicloal-quilalqu-xlo» ariloxislquilo, 2—bidroxi—2—aralquilo, alcoxicarho— nilalquilo, carboxialquilo» alcoxicarbonilalcoxialquilo, carboxi-aj.co>;ialqui].G? araleoxialcenilo, arailalquilo, aralcoxialquilo, aralcenilo, cianoalquilo, formilo, alcoxi» aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, araicoxicarbonilo, alcoxialquilo,aiquilcarhonila, aiquiIcarboniiaIqt.u.lo5 alcoxiearbonilo, aicsni-lo, eicloalcenilo, alcinilo, cisnc5 nitro, carhoxilo, aroilQKi-alquila, alquilcarboniloxi5 mercaptocarbonila, mercaptotiocarbo"" nilo5 slcoxicarboniloxi, alquiltio, alqu.il tiocarhonllo, alquil-carboniltio, alquiltiocarboniloxi5 alquiltiocarboniitio, alquil-tiotiocarbonilo, alquiliiotiocarboniltio, ariltia, ariltiocarbo-nila5 arilcarhoniltio, ariltiocarboniloxi, ariltiocarboniltio, ariltiotiacarbanilo, ariltíotiocarbonilfcio, aralqui1 tio, arai-quiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, araIquíliiocarhoniloxi, aralquiltiocarboniltio, alquiltiocarhonilo, aralquiltiocarboní1-tio, mercapta, alquilsulf in-ila, alquiIsulfonilo, aralquilsulfi-nilo, aralquilsulfonilo, arilsulfínilo, arilsulfonilo, hetero-arilo tendo um ou mais átomos de ansl sslsccionadcs a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e radicais smino e amido de fórmulas R14 X RÍà X / :1 / \l ~N , -CM -NC-R \ \ p17 Í19 em que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre;; em que cada um de R**1 , R"'"1, R"43, Rií= e R" é selsccionada independentemente a partir da hidrogénio, alquilo, ciclcsalquilo, eiano, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, aicoxialquilo, arai- 1 <3, 1 tá : “ quilo s arilo, ε em aus R~' © R“w tomados em conjunto, R"^ e R"' 1 p i O tomados em conjunto e R~w e R* * tomados em conjunto podam formar um grupo hsterocíc1ico tendo de cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido a cujo grupo heterociclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroâtomos como membros do anel sslaccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto s enxofra e cujo grupo heterociclico pode ser saturado ou pareialente insaluradopem que cada um de Ri-V e R1' tomados em conjunto e cada um de R~"‘ e Rif tomados em conjunto podem formar um grupo heterociclico aromático tendo cinco membros ds anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heisrocíclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais hetercátomos assim como átomos de anel sslsccionsdos a partir de átomos de oxigénio* azoto e enxofre? 1 i e em que cada um de N~ até H..... pode adicxonaisBsnte ser ssleccio- nado independentements a partir de bidróxi s porçSes acídicas da férmulaa em que n é u.m número sexeccionado a partir de coro até ds trás, inclusive, e em que A ê um grupo acidico sexeccionado para conter pelo menos um átomo hidrogénio acidico* e os derivados de amida* éster e sais das referidas porçSes acidicasf em que Y é um grupo espaçador independentemente seieccionado a partir de um ou mais cie alquilo* cicloalquilo, eieloaiquíialqui-lo, aieenilo* alcinilo* arilo* sralquilo* e hetsroarilo tendo um ou mais átomos de anel sslsccionsdos a partir €3e átomos de oxigénio* enxofre © azotof •i 1 Cf e em que qualquer um dos anteriores R" até R‘'* grupos Y e A tendo uma posição substituível podem ser substituídos por um ou mais grupos selecczoados a partir de hitíroxi* alquilo* alcenilo* alcinilo„ arslquilo* hidroxialquilo* haloaiquilo* halo, οκο* alcoxi* ariloxi* aralcoxi* sralquiltio* alcoxialquilo* cicloal~ quilo* cxcloalquilalquilD* arilo* aroiio* cicloalcsnilo* ciano, oxanoamino* nitro* alquiIcsrboniloxi* alcoxicarboniloMi* alquil-carbonilo* aicoxicarhonilo* aralcoxicarbonilo, carboxilo*mercapfca? mercaptocarbonila, alquiltio, ariltio, alquiltiocarbo™ nilo, alquilsulfinilo, alquilsolfonilo, haloalquilsulíonilo, aralquilsuifinilGs aralquilsulfonilo, arilsuifinilo, arilsulfo-nilo, heieroarilo, tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos ds oxigénio, enxofre s asota, s radicais amino © amido da fórmula I X n -C-R 20 R'"'"Xem que X ê um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre^ em que R^"' ê seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR^! e / \ r26 r27 em que D é seleccionado a partir de uni átomo ds oxigénio e áto/??o •~7· r.c* de enxofre e ê seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e ariiaji em que cada um de R*'"', RJ"'A";! R'”\ s R“'‘ é selecionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidraxialquiio, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi- alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, slquilsul-finilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloa1-quilsulfínilo, haloalquilsufonilo, aralquilo e arilo. & em que cada R >21 R2Ó e ryy * é adie iona1men te sslfucionado independentemente a partir de radicais amino e amido da fórmula X Róy X / :i / 15 -r^ -N , “CM e -NC-R""" " R29 \ r.íí £,00 em que X ê um átomo de oxigénio ou átomo ds enxofres em que 9R 99 cada R—, R-· . R3*, R31, “v “·? K & R"” e ssisccionado tísntsmenis a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxiaiquilo,, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquilsul-finilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo, ε srilo, ε em que cada um 2] *22 2'2f v js. de R*"* e R'1"-1" tomados em conjunto e cada um ds Ri''" e R"~ ‘ tomados em conjunto podem formar um grupo heterociclico tendo ds cinco a sets membros de anel incluindo átomo de azoto do referido radical amino ou amido, cujo grupo hetsrociclico pode adicionalments conter um ou mais heteroátomos como membros do anel sslsccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto s enxofre e cujo grupo heterociclico pode ser saturado ou parcialmente insaiuradop em que cada R*"A a R1*"*" tomados em conjunto e cada e tomados em conjunto podem formar um grupo hetsrociclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido s cujo grupo heterociclico aromática pode adicionalments conter um ou .ma:i.s heteroátomos coma átomos de anel sslsccionado a partir as átomos de oxigénio,; azoto e enxofre 5 ou um seu tautámero ou um ssu sal farmaoeuticamente aceitável caracterizado por; - se fazer reagir um composto de fórmulan-ν' r^nX° I Η com uma base·?; seguido por raacçlo com um composto de fórmula CH?Br- ss fazsr reagir um compostocom ácido trifluoraacático quando R^MJO^CUr-L.) „3 r» .í. o -j· com HDAc quando R':"CN CPh^q 4 s- ou com hs^SnN^ quandoR5 = CN , C02C(CH3)3s1pui. :sq :om R"Xssm que todos os radicais tem os siqnifiçados anteriormente referidos 2ã - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracfce— ricado por se preparar uír composto em que m é um; i em que R~ é selecc,tonado a partir de policieloalquilo? polxciclo-ãlquilalquiloj 3-fenilpropila* 2-qko~2--feniletilo, 2—hidroKi-2-"•fenilatilo, 1, l-dinHstilstilDxicarhonilmetilOp nsKiIOg «toxicar-bonilmetílo, carboximetilo, l~naftaienilmetilo, 2--ciclohexileti~ lo5 pentilo, etoxicarbonilmetoxietilo substituído por fenilo* carboxirnstoxistilo substituído por fenilo,, 3?3?5-~trimetilhe>íiloy (Ξ-ísn i 1 metoK 1)-1-( f en i 1 meti 1 o) -“E-e teni 1 o ,> i -faenzoi 1 ο-2-f an i 1 - etxlo* l-DMobutilos 2~(2?5-difflstioMifenil >“2-CíXOstiIa? Ξ—fsnil-2-ífeniImetoxi)sti1o? 2™<2?5-disnetoxif εηχI)-2-hidroxiati1os 2-naf-talenilmetilo, metoxiciarbonilbutilo, stoxicarboniletila substituído por bensoiloj i-benzoil-l-metilstxlQj, ácido l-penianóico, ciclopropilmetiloj arilalcenilo, acstonitrxlo* cicloalceni Ir?, cicloalcinilOs msrcaptocarbonilo, mercaptotiocarboniloj alquil-txocarfoonilo, ari1tiocarbonilo3 ariltiotiocarbonilo, aralqu.iltio-carbonilo5 aralquilsulfonilo e radicais da fórmula i -y X R " ” / -CW \ r~. X em que a á um átomo da oxigénio ou átomo da snKofrsj •í «“5 ·! ~rr sm que cada um de R”” e R·’··-' é saleccionada indspendentBmBnte a partir de hidrogénio* alquilo* cicloalquilo* cianc, hidroxialqui-los eicloalquilalquilo* alcoKialquilo, araiquilo e arilo, com a condição de que quando X for um átomo de oxigénio» então e R4’“‘ nSo podem ser ssleccionados a partir de hidrogénio s alquilouem que R*" é selecionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroKi-alquilo, halo, bsloalquilo, cicioalquila, cicloslqui lalqui-lo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, ariloKialquilo, 2-hi-droxi~-2--aralquilo, alcoxicarhonilalquilo, carboxialquilo, alcoxi-carbonilslcoxialquilo, carboxialcoxialquilo, aralcoxialcenilo, aroilalquilo, aralcoxialquílo, alcenilo, cianoalquilo, alcaxi, aralquilo, arilo, aroilo, arilcxi, aralcoxi, alcoxialquilc, alquilcartaonilo, alcoxicarbonilo, ariloxialquilo, aroiloxialqui-~ lo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, cicioalcinilo, cisne», carboxilo, alquilearboniloxi, alquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocsrboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarhoniltio, ariltio, ariltio-carbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltiocarbonil-tio, aril tiotiocarbonil, aril txatioearhoniliia, aralqu.il tio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltiocarbonil-oxi, aralquiltiocarboniltio, aralquiltiocarbonilo, mereapto, alquilsulfoniloxi, aralquilsulfoniloxi, arilsulfcnilo e hetsroa-rilo tendo um ou maia átomos ds anal selaccionadcs a partir de átomos ds oxigénio, enxofre e acctop ere que cada um de H" até R* “ é independentemente seleccionado a partir ds hidrogénio, hidroxi, alquila, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, ciclcsalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, I arila, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquila, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, clcloalcenilo, alcinilo, cicloalcini-lo, ciano, nitro, carboxilo, alquiiearboniloxi, mercaptocarbonil, mercaptctiocarbcnilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, alquiltiocar-bonilo, alquilcarbonil tio, alquil ti.ocarboni.Iaxi, alquiItiocarbc-) niltio, alquiltictiocarbonilo, ariltio, ariltiocarbonilo, aril--· carbaniltio, ariltiocarboniloxi, ariltiotiacarbonilo, aralqu.il--tio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltiocar-boniloxi, aralquiltiocarboniltio, aralquiltiocarbonilo,aralquiltiocarboni1 tio, mercapto, alquilsulfonilo, araiquilsul·-·· fonilD ε arilsulfonilo, s radicais amino e amido de fórmula Rí4 X Rlè X / !i / ?! , “CN s -NC-R Λ R ~ w em que X è um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre5 em que cada um de R:A"% RiJ5 Riu% ' , R"'’"1 e RA ' é independente-mente selsccionada a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, eicloalquilalquilo, alcoxialquilo, arai-quilo, ariloa ?. 1 1 e em que cada R~ ate R““ pode ser adicioraimente sslsccuanado independentemente a partir de porçSes acidicas de fórmula em que n é um número seleccionado a partir de ssro atá tr@s inclusivsf em que A é um grupo acidico seleccionado a partir de ácidos contendo um ou mais átomos seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofra, fósforo a azoto, a sm que o referido grupo acidico é seleccionado para conter pelo menos um átomo hidrogénio acidico, e derivados amida, éster e sal das referidas porçSes acidicas? em que Y é um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou ma is alquilo, cicloalquilo, cie loalqui lalqui lo, alcsnilo, alcinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo tendo um ou rnais átomos de anel seieccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre s azotop Ϊ _ 1 Q s sm que qualquer um dos anteriores grupos R até Η*', Y e h tendo uma posição substituível podem ser substituídos por um ou mais grupos ssleccionsdos a partir ds hidroxi, alquilo, alcenilo, aralquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, qkd? alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, slcoxxcarbo-nilo, carboxilo, oiano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfo-nilo, arilo, aralquilo, mercaptocarbonilo, alquiliio, alquiltio-carbonilo, e radicais amino s amido de fórmula X -C-R 2€ F;21 / ~N X H -NC-R""·"' í(24 em que X á um átomo ds oxigénio ou átomo de enxofrei i o em que R” é seleccxonado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR‘"‘“: e , R26 -U em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio a átomo os ds enxofre e R' é ssleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, araIquílo e arilo; sm que cada um ds R^1, R"^-, R^s R2& e R*:/ é selecionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cxano, hxdroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxial— quxlo, alcanoilo, alconicarbonilo, carboxilo, haloalquiIsulfi™ nilo. haloalquilsufonilo, aralquilo e arilo;ou um ssu iautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável«
- 31 - Processo de acordo com a Reivindicação 2 carsete-rifado por se preparar um conposto em que m é umii em que R'1 é seleccionado a partir de policicloalquilo, policiclo-alquilalquilOj 3-fen .11 propilo, 2-oKo-2-feniletilo, 2-hidroKÍ~2-feniletilo, i , 1-dimetiIetiIoKicarbonilmetiio, hexilo, etoKicarbo-nilmetilo, carboaimetilo, i-naftalsnílmetila, 2-eiclohe^iletilo, pentilo, etoKicarbonilmstOKistilo substituído por fen.ilo, carbo-jíimetOMietilo substituído por fenilo, 3,5,5-triíneti ihexiio, (2-fsn ilmefcoKi )-!-{ feni Imeti lo>—E~etsnilo? i-bensoi lo-2—f enil — etiloj í-GKobutila, 2-C235-dimstOíU.fenil }~2-oxoeiiia5 2-fenil~2-< fenilmetoKi >eiilo, 2™<2PS“dimeioHÍfenil >—2-h.idroKÍetiIo, 2~naf-tslsnilmetilo, matoxicarbonilhutilo, etoxicarboniletilo substituído por bencoilo,, 1-benzoil-i-metiletilo, ácido i~pentanóico, ciclapropi.Imet.ilo? araicenila, acstonitrilo, cicloaicenilo , mercaptocarbonilo,, cicloalcinilo, aralquilsulfonilo e radicais amido da fórmula 0 R1^ “ / -CN-1'? 1Λ em que cada um de k - e R*" ê seleccionado independentemente a partir de cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, cicloalquilai-quilo, alcoKialquilo, aralquilo a arilop sm que R* é selecionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroKi— alquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilaiquilo, arilo.Kialquilo, 2-hi-droxx-2-araIquIlo, alcoxicarbonilaiquilo, carhoxialquilo,alCQ5iicarbDniiaico>;ialquilo„ earboxialcoxialquilo, aralcoxialce·-nilo, aroilalqullo, aralcoxialquilo, aralcanílo,, cianoalquí lo, slcoxi, aralquiloj arilo, aroiIo5 ariloxi, sralcoxi, alcoxialqui--Idj aiquilcarbonilo, ãlcQKÍcarbonilos ariloKialquilo, aroiloxial-quilo, alcenilc, cicloaleenilo, aleinilo, cicloalcinilo, carbcmi-lo5 alquíIcarboniloxi, alquiltio, ariltio, aralquiltío, aralquil-tiocsrboniltio, alquilsulfonilo, aralquilsalfonila, e arilsulfa-n i 1 o p *íj *f *| em que cada um de R'‘ até Ri* ê indspsndenteinente ssleccionado a partir ds hidrogénio,, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo,, aroilo, sriioxi, arsicoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcanicarbani-lo3 alcenilo, cicloalcsnilo, aleinilo, ciano, nitro, carhoxilo, aiquilcarboniloKi;, msreaptoearbonil, alcoxicarboniloxi? aiquxl" tio? ariltio, aralquiltio, msrcapto, alquilsulfonilo, aralquil-sulfonilo s? srilsulfonilo, s radicais ansino & amido da fórmula R14 0 Riò 0 / “ / " --M , -CM e —NC-R*55 ' R15 V7 l·9 i ã. i "1 i A 1 T 10 1 q em que cada um de R ‘ , K*", R R*' , 3 R* ‘ é independente- mente ssleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloaiquiio, clano* amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo, arilo:; s em que cada R'~: até RiX pode ser uma porção acídica adicionalmente seleccionada independentemente a partir de porções acídicas de fórmulaSm que n é um número seleccionado a partir de zero até tr'ê's inclusive? em que A á seleccionado a partir de ácido carboxilico e hioisos-teres de ácido carboxilico seleccionado a partir de H W w w w 33 «3 ·:· ί T4 -OH, —SH, “NR"", —C-WH, -S-WH, - S—WH , —P-WHg -P-NH e -P--WH I35 Â33 Ir37 e/n que cada W ê seleccionado independentemente a partir de átomo de oxzgenzo, átomo de enxetre e NR"; r.u r-·; “a — ~ -z.&. em que cads R'~ ‘ , R'"s R“"5 R~‘ e R~~ é independsntemente selec--cionado a partir hidrogénio, alquilo, haioalquilo, haloalquil-sul-•f anilo, hsloaiquilcarbonilo, cicloalqui lo, cicloalquilalquila, arilo e ara 1 aqui 1 os ~:4 ~;s 3A “? em que caos um de R~ ' , R"’", R e R‘" pode ser adicionalmente seleccionado indepentientemente a partir de radical amino da fórmula ""Τ'! em que cada R'J' e RH‘" é independentemente seleccionado a partir ds hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalqui-· lo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo, e arilo, e em que K ^' e Vi1'"' tomados em conjunto podem formar um grupeshetsrociclícd tendo de cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical aminos cujo grupo hetsrocícli-co pode adicionalmente conter um ou mais heieroátomos como membros de anel selsccionados s partir de átomos ds oxigénio.; azoto e enxofre s cujo grupo heterociclico pode ser saturado ou pa rc ia Intente A π sa tu rad ο ~ _ "?íj 4.0 eoí que K"'' s R" tomados em conjunto podam formar um grupo heierociclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo átomo de azoto do referido radical «mino s cujo grupo heterocirei ico aromático pode adicionalmsnte conter um ou mais heteroáto-asos seleccionados a partir de átomos ds oKigénio, azoto e enxofre p ~r.r? em que cada um de e pode adicionalmente ser seleccionado indspsndentemente a partir de hidraxi^ alcoxis alquiltiaP arii~ oxis ariliio.. aralquiltio e arslcoxis s ds derivados de amida9 éster s sal dos referidos grupos acídi- COS§ em que o referido bioisostere de ácido carboxílico pode adiciona Imers te ser seleccionado a partir de grupos acidicos heterocl-clicos consistindo em aneis heterocíc1icos de desde quatro até cerca de nove membros de ansl5 cujo anel heterociclico contém pelo menos um hetsroátomo seleccionado a partir de átomos de axxgénio5 enxofre s acoto3 cujo anel heterociclico pode ser saturado,, to tal mente insaturado ou parcialmenls insaturadof e cujo anel heterociclico pode estar ligado numa única posiçSo ssleecionada a partir de Fr' até χ ou pode estar ligada a qualquer duas posições adjacentes seleccionadas a partir de R'"' _ 1 ϊ até H* tíe modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis feniia ds fórmula 1%e os derivados ds amida, éster e sal dos referidos grupos acídi--cos hetsrociciicosp em que Y é um grupo sspaçador independentemente selsccionado a partir ds um ou maís tís alquilo, cicloalquilD, oicloalquilalqui--· lo, alsrenilo, arilo e aralquilop 1 _ 1 ·? ~·α __ 4^ s em que qualquer dos anteriores R" até H"' e R“ ' até H '', grupas Y e A tendo uma posição substituível podem ser substituídos por um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, sloeniio, aralquilo, hidroKialquilo, halo, οκο, haloalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, aleoxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, mercaptocarbonilo, alquil-tio, s alquiltiocarbonilo, e radicais amino e amido de fórmula X R21 X !5 / -C-R— , -N \ ^ 0 J.24 em que X ê seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre? - em que R ‘ é selsccionado a partir ds hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR4"'" s / R*-’-' -M \ R 27 em que D é seleocxonado a partir ds um átomo ds oxigénio s átomo de enxofre?em que R°“w é sslaccionado a partir da hidrogénios alquila, ciclcalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e sriloi em que cada um de R' ? Η*"1*, R*"-, R' !s R'"~" a R"" é selecionado independentemente a partir de hidrogénio,: alquilo, cicloalquilo, Clano5 hitíro>;ialquilos haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxial-quilo, alcanoilQp alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsulfini-lOj haloalquilsufonilo, aralquilo e arilo, ou um seu tautómero ou um seu sal farmacsuticaments aceitável, 4ã - Processo de scordo com a Reivindicação 3 caracte-rizado por se preparar um composto em que m é um;; em que R" é seleccionado a partir as policicloslquilo,, policiclo-alquilalquilo, 3~feniXpropilo? 2-oxo“2-feniletilos 2-hidroxi~2-feniletilOj iPl-dimetiletiloxicarbcnilmetilo, hexilo? etonicarbo-ni 1 meti 1 o =, carboximeti 1 o5 1 -nafta 1 sni 1 meti 1 o, 2-cic 1 ohexi 1 eti 1 o? pentilO:: etoxicarbonilmetoxietilo substituído por fenilo, carbo-• ximetoxisti lo substituído por fenilo, 3,5?5—fcrimetilhe>{ilos (2- f sn i 1 me t □ x i) -1 - {f en i l me t i 1 o} -E-~s t sn i 1 o P 1 - hsn z o i 1 o- 2- f sn i 1 -- etilOj í-cxobutilo= 2-í Ξ=, o-dimetoxi f sn i 1> -2-cxoeti 1 o,, 2-fenil--2-ífenil me toxi)e t i 1 o == 2~ (2 5 5-d i me t ο κ i f en i 1) -2- h i d rox i e t i 1 o« 2-naftalen i1meti 1o 3 metox icarboni1butilo, etox icarbon i1eti 1o substituído por bensoilO:: l-bensoil-i-metiletilo, ácido l-penta-nóico:, ciclopropi Imeti los arilaIcenilos acetonitrilo, cicloal-csnilo, mercaptocarbonilDj, aralquilsulfonilo e radicais de fórmula ~CM R \ 13I *? _ ι *%: em que cada um ds R " e KJ'"' é seleccionado independer* temente a partir ds cicloalqui.Io, cÍ3no5 amino, monoalquilamino, dialquil-amino, hidroKialquilalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo? O em que cada um de R” ú selecionada a partir ds hidrogénio, alquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, ariloKialqui-lo, 2—hidroxi-2~aralquilo, alco^icarbonilalquila, carbosiialquilo, alcoKicarhcnilalcoKialquilo, carboKialcoKialquilo, aralcoKial-cenilo, aroilalquilo, aralcoMialquilo, aralcenilo, cianoalquilo, hidrcíKialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoKi, aralquilo, arilo, aroilo, arilosi, aralcoxi, alcosialquilo, alquilcarbo-nilo, alccsKicarbonilo, ariloKialquilo, aroilOKialquilo, alcenilo, cicloalcsnilo, alcinilo, carbowilo, alquilcarboniloMi, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, e arilsulfonilos 1 i em que cada um de R“ até R"” é independem tensen te seleccionado a partir ds hidrogénio, hidroKi, alquilo, hidroKialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, alço*!, aralquilo, arilo, aroilo, ariloKi, aralcoKi, alcoKialquilo, alquilcarhonilo, alcoKicarboni— lo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, ciano, nitro, carboMilo, alquiltio, aralquiltio e mercaptop 11 e em que cada R" até R"" pode ser uma porção acidica adicional-mente selsccionada independenisinents a partir de porçSes acidicas da fórmula Siii uue n é um número seleccionado a partir de cera até três inclusiven em que A seleccionado a partir de ácida carfooxilico e fciaisosteres de ácido carboMiiico seleccionado a partir de w uHW W i !! Sf -OH, -SH, -NRW·, -C-WH, -S-WH, -~S~WH, 32 W em que cada W ê seleccionado indspendsntsmsnte a partir de átomo "TS· ds oxigénio, átomo ds enxofre s ΓμΚ’--^ 'f/7 “p em que cada R’"‘~!, R’""' e é independentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e araiaquilo5 ~;,a q-“ em que cada um de R'“ ‘ , e R'~ ' pode ser atíicionalmente seleccionado independertemente a partir de um radical amioo da fórmula r39 / —M '' R4® "rç _4* em que cada R"' e K ' é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidrcxialquilo, haloalqui- lo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquílo, e arilo, e em _"í9 4/.S que H~ e R " tomados em conjunto podem formar um grupo heteroci-clico tendo de cinco a sets membros de anel incluindo o átomo ds azoto do referido radical amino, cujo grupo heterociclico pede adicxonaimente conter um ou mais hetsroâtomos como membros do anel selecctonados a partir de átomos ds oxigénio, átomos de azoto s enxofre s cujo grupo heterociclico pode ser saturado ou parciaimsnte insaiuradoit"?;o 4-v'i em que R" ' e R' tomadas sm conjunto podem formar um grupa hstsrociciico aromático tendo cinco membros de anel incluindo átomo de asoto do referido radical smino s cujo grupo hstsroci--clico aromático pode adicionalroente conter um ou mais heieroáío-mos como átomos da anel sslaccionados a partir de átomos da oxigénio, azoto e enxofres s os derivados de amida? éster a sal das referidos grupos acidi- COSf em que o referido bioisostere de ácida carbonilica pode adicional mente ser seleccionadc a partir ds grupos acidicos hstsrocí-clicos consistindo em ansis heterocíc1icos ds desde quatro até cerca ds nove membros de anel,, cujo anel conténs pala menos um hetsroátomo, ssleccionado a partir átomos da oxigénio, enxofre s acato, cujo anel heterociclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, s cujo anel heterocíclica pode estar ligado numa única posição seleccionada a partir de R'J até R"1 ou pode estar ligado a qualquer duas posiçSss adjacentes .-Ϊ 1 1 seleccionadas a partir ds R" até R“" de modo a formar um sistema de ansl condensado com um dos aneis fenilo de fórmula I? s os derivados ds amida, éster e sal dos referidos grupos hstsro-cíclicos acidicosp sm que Y é um grupo sspaçador independentemsnts selsccionado a partir de um ou mais alquilo, cicloslquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, arilo e aralquilop em que cada um ds R1 até Rr% R0"· s R0/ até R4**5, Y e A independer» temente podem ser substituídos sm qualquer posiçlo substituível por um ou mais grupos selsccionados a partir de alquilo, hidroxi, halo, oxo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro,alquilsulfonilOj haloalquilsuifonilo, arilo, aralquiIos alcoxi, ariloxi s aralconiji ou um seu tautómero ou um ssu sal farmaceuticamente aceitável. 5ã -- Fracasso da acordo com a Reivindicação 4 caracte-riçado por se preparar um composto em que m é ump em que R* é seleccionado a partir de policicloalquilo, ρο 1 i c i c: 1 oa 1 q u i I a 1 q u i 1 o 5 3- f en í 1 p rop i 1 α 5 2--C3 κ o - 2™ f en i 1 s t í 1 α, 2-"hidroKÍ---2'~feriiletilo5 1 f 1—dimetiletilofcicarbonilmetilo, hes-íila, sto>:icarbonilmetilo5 carboKÍmetilos l~naftalenilmetilo, 2-ciclo-he?íilstilo? pentiloj etoKicarbonilroetos<ietiIo substituído por fsnilcu carhoximstoxistila substituída par fsnila» 35555"-trims-tilhsKilo·, í 2—f enilmetoKi )--1-( fenilmetilol-E-eteniic, l-benzoi-10-2·- f sn i ! s t i 1 o1~o x o bu t i1o 3 2™ (2 , 5~-d i me to x i f en i 1) -2---0 x oe t í 1 o, 2-fsni 1--Ξ- i feniimeioxi )etilo? 2-<235-dimetioKlfenil )~2-hxdrpKÍ-· stilOj 2-naftalenilmsiilo3 mstoxicarbonilbutilo3 sionicarboni 1-etilo substituído por henzoilc, í-benzoil-l-metiistilo, ácido l~pentanóico5 ciclopropilmetilo, araicsnilo, acstonitrila, aralquilsulfonilc e radicais amido de fórmula 0 -,12 H -CN Fí 13 __ | ^ ·*; T sm qus cada um tís H”"" a R'1··"’ é seleccionado independentemente a partir de cicloalquilo, ciarm5 amino, hidroKiaIquilaIos sIcokí-alquilo,, fenalquila s fsnilo^ em que R^ é selecionada a partir de hidrogénio,, alquilo5 hídroxi-alquilo,, halo? haloalquila, cicloalquilo, policicloaiquilosροΐ icicloalquilalquilo, ariΙοχia1quilo, 2™hidraxi“2"-aral quilo, aicoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, aicoxicarbooilalcaxial·--quilo, carboxialcoxialquilo, aralcoxialceni l o, aroilalquilo, aralcoxialquilo, aralcenilo, cianoalqui lo,; alcoxi, araiquilo, arilo, ariloxi, araicoxi, alcoxialquilo, alquilcsrhonilo, alcoxi.--· carbonilDj ariloxialquilo, aroiloxialquilo, aicenilo, cicloalce-nilo, slcinilo, alquiliio, ariltio, aralquiliia e arilsulfaniio; em que cada um ds H’"' até R“ é independentemeríte seleccionado a partir ds hidrogénio5 hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalqu.ilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenalquiloxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicar-toonilo, aicenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, e mercaptc; 3 1 1 ε em qus cada R“ até K * pode ser uma porçáo acidica adicional-· menta ssleccicnada independentemente a partir ds porçSes acidicas da fórmula séh qus n é um número salsccionado dssda zero atè dois inclusive;; em que A seleccionado a partir de ácido carboxíiico e bioisoste-res ds ácido carboxíiico seleccionado a partir ds HW W j _r“ -OH, ~SHs -iílR··'"·, --C-WH, -S-WH, -S-WH, V. w W e -P-WH Ar37 em qus cada W é seleccionado independentemente a partir de átomo da oxigénio, átomo de enxofre e NR^?3<α ... em que cada um ds R"'? K'" e R“ ' é independentemer·te seleccionado a partir hidrogénio» alquilo, haioalquilo, haloalquxlsulfonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo, fenilo e benailo? 34 37 em que cada um d® K~ " , e R’“' pode ser adicional mente seleccionado independentemente a partir de radical affii.no da fèrmula -N / \ Fi 9 R 4® “Q ϋ.Λ em que cada FC! e R'"‘ é indspendentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hiuro>;ialqiÂÍlQ, haioalqui-lo, alcoKialquilo, bensilo e fenilo? e as derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acidicoss em que o referido foioisostere de ácido carhoKílico pode adicional mente ser seleccionado a partir de grupos aeidicos heteraei-· clicos consistindo em aneis heierociclicos de desde quatro até cerca de nove membros de anel, cuja anel contém pelo menos um heteroáiomo, seleccionado a partir átomos de oxigénio, enxofre e aiotoj cujo anel hsfeerocíclico pode ser saturado, total mente insaturado ou parcialmente insaiurado, ε cujo- anel hsterociclico pode estar ligado numa única posição seleecionada a partir de R""1 até RA ou pode estar ligada a qualquer duas posições adjacentes _ .3 t _ 11 seíeccionadas a partir de K ~ até R““ assim como para formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo de fórniula I? e os derivados de amida, éster s sal dos referidos grupos acidi-cos heterociclicos?em que Y um grupo espaçador independsntemente seleccionadts a partir de um ou maIs alquilo» cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo» fenila» fsnslquiio e aralquiloji 1 1 w ”4 7C7 em que cada um de R'“ até R“ ' ? Ψ(~' a R'-'' até κ''"'3 Y e A indapsii- dentemente podem ser substituídos em qualquer posição substituível por um ou ma is grupos ssleccíonados a partir de alquilo, cicloaiquilo, cicloalquilalquilo» hidroKi, halo, dko, haloalqui-la» alcoxicarfocsnila» ciano» nitro» alquilsulfonilo» haloalquil-sulfonilo, arilo, aralquilo, slcoxi, ariloKÍ s araicoKip ou um seu tautèmero ou um seu sal farmaceaticamevinte aceitável * òã ···- Processo tís acordo com a reivindicação 5 csracte-rizado por se preparar um composto em que m é ums sm qua R~ é selsccionado a partir de adamantil9 adamantilalquilo» 3-fenilpropilo» 2-cko—feniletilo» 2~hidrDXÍ--2-feniletIla» l;ií-di-raeti1eti1oxicarboni1meti1o? Hemilo» etonicarboniImetilo5 carboxi-metilo, i-rsaf talenilmetilo, » 2-cicloheMÍletilos pentiXo» etoxi-carboni1meto*ieti1o substituído por tenilo» carbax imetcxieti1o substituído por fs?nilo? trimetilhexilo» í2-fersil<nc-:ítoxi/—l- Cfenilmstil >~E~-steniIa, Í-benzail-2-fenilstilo, l-oxobutilos 2-í2 j5---diínstoxifenil) -2-oxostilo, Ξ-fen 11-2-f fenilmetoxi >etxlo, 2-(2»S-dimstpxifeniI }~2~hidroxisttlo» 2-naf talsnilmstilo, metoxi-carSaonilbutilo» efcoxicarboni leti lo substituído por benzoilo» 1-henzoiIo, l-benzoilo-l-snetiletilo* ácido 1-pentanóicas ciclo-propilmetilo, arilalcsnilo s acetonitrilop O em que é selsccionado a partir de alquilo, hidroxiaiquilo, cicloalquilo» polícicloalquílo» adamantila» adamantilalquila, srxlOKialquilo» 2-hidroxi-2-aralquilo» alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarhoni laico;·; ialqui lo,carboMialco/;ialquilo5 aralcaxialcenilo5 araiI.aiquiio5 aralcoKíal- quilo, aralcenilo* cianoaIquilos haloalquilo., alcoKij, fenalquilo, fenilo5 fanoKÍ5 fanalcoxi, alcoMiaIquilo;i alquilcarboniIo5 alcoKicarbQniio* ariloKialquilo, aroilDKÍaIquiIos aleenilo? cie:Ioalcenilos alcinila5 alquiltio, fsntio s fsnalquiltios ;t ’ 11 em que cada um de R" ats R"“ e zndependentemente ssleccxonado as hidrogénio3 hidroKi, alquilo, hidrQKialquilo,, halo, haloalquilo, alcoMi, fenilo, hsnzoiio, fsnoxi, aico;-:ialquiia3 acstilo, alca;;i-carbonilo, alcenilo, ciano, nitro., carbOKiio? alquiltio s roercapto | t _ 11 e em qus cada H~ ate H“" pode ser uma parte acidica adicionalsnen-ts ssleeeionada independer,temente a partir de porções acidicas s SH, CH^SH, C7H.4SH, Ρ0-,Η2? CONHNHSO^CF^5 CONHOCH^, OPO^H^, OSO^H, NHSO^CF^, -~s CONHOC^Hs j jí. *.J consistindo em CO,.;H5 CO^CtU J.'. _·— w NHS0,,C4Fe, SO.?H, CONHNH- 5 •Cm w CONHCF-, oh, ch^oh, c^h^oh,bír qus cada um de K'v" , R'y~ e rC" ê indspandsntemants sslsccionsdo a partir de H, Cl, CN, N0?, CF^S C^F*·, C^FT, CHF2, CH?F9 CO^CH-,·,, C02C2H5, SQpCH-^» SO^CF-ζ e SO^CJ^; ,44 s CH^s sai qus Z ê seleccionado a partir ds 0» a5 NR;44 em que R' é seleccionado a oartir de hidroqénio, CH_ e ΟΗ^Ο,Η,-ϊ a em que a referida porçlto acidica pode -ser um grupo acídico ~r. heterocíclica ligada a qualquer duas pasiçSes adjacentes da R'~' até R“ de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos ansis fenilo da porção feifenilcs de Fórmula I, sendo o referido sistema de anel condensdo hifsnilo sslaccicnado a partir dee os ésteres, smidas s sais das referidas porções acidicas? ou um seu tautómero ou um seu ssl farmacsuticamsnts aceitável„ 7â -- Processo de acordo com a reivindicação 6 caracie--· rifado por se preparar um composto em que m é umg em que R* ê sslsccionado a partir de adamantilo, adamantilmetilo^ 151-dimetiletilDKÍcarbonilmetilo,, adaman111eti1o, adamantilpropilo5 3—feniipropilo, 2"omo—2~feni1 — etiIo5 2-hidroKÍ--2“fenilstiloshexilo, etoxicarbonilmetilo, carhoKi.ineti.Ia, 1-naftalenilmetila, 2-cicIoheKÍletilD, pentilo, stoKicarhonilmetoKietilo substituído por fsnilo, carbQKÍmstojd.eti3.a substituído por fenilo, 3,555-tr.i.~ metilbeKilQ, C 2~ f en i 1 me t ο κ i > ·-- i --- (f en i I me i i 1 o > -E-e t en i 1 o , 1 - ben - 2 o i 1 ~2” f an i 1 e t i 1 o 5 i -o n a bu fc 1 i o, 2- < 2 , 5~d i me to κ i f en i l o) -2-~ο y, o~ etilo, 2—fenii—2-(fenilmetoKi íetilo, 2—(2,5~dimeboKÍfenil }~2~ -hídroMiefcilG, 2~naftalenilmetila, metoKicarhaniXmetilo, etani-carboniletilo substituído por henzoilo, l-benzoil-i-metiletilo, ácido l-pentanóico, ciclopropilmetilo, 3-fenil-2E-prQpenilo e a c e t on i t r i 1 ο ρ o em que RJ” é ssleccionado a. partir de nidroKi, metilo, etilo, n~prapiio, isoprapilo, n™tautilo? sec-hutilo, isohufciia, terc-bu-tilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, adamantilo, adamantilme·-ti io, dadamant.ilet.ila, adamaffltilpropilo, 3-fenilpropiio, 2~ojío~2~ -teniletilo, 2-hidroKi”2-feniletilo, i , í-dimetiletiloKicarbonil™ mstilo, hejíilo, etoKicsrhonilmstila, carhoKiffistila, í-naftaienil-metilo, 2~ciclohoKiImetilo, pentilo, eioKicsrbonilmetoKietilo substituído por fenilo, carboKimstQKietila substituído por fenilo, SpSyS-triffletilheKilo., {2-feniImetoKi )--1--( fenilmeti lo) --E-etenilo, Í-benzoil--2-feniletilos í—QKobufcilo, 2--í255-dimetoKi“ fenilo}~-2~OKoetilo, 2-fen 11-2--(fenilmeio;<i)etilo, 2~C2,5-~dimetoKÍ~ f snilo )~-2~-hidro;·; ie tilo 3 2~naftalen.il meti lo s metoKicarboniIbutilo, etoKicarboniletilo substituído por benzoilo, :l-benzoil-í--meiiI-~ atila, ácido i-pentanóico, cíclopropilmstila, 3™fenil-2E-propsnΙ-Ιο, acetonitrilo, fenilo, hsnzilo, fenstilo, cic.lQheKÍlo, ciclo-· hexilmetilo, propiltio, butiltio, l-OMoeti lo, l-OKopropilo, i-OKobutilo, Í--oKopentilo, 1, l-dimstoKipropilo, í , 1-dimetoKibuti-la, í,l-dimetoM.1 pentilo, hidroKiaiquilo, difXuorometilo, i,i~di~ fluoroetilo, 1, l~dif luoropropilo, 1, i~dif luorobutilo s 1,1-difluo-ropentilo? em que pelo menos um dos E'% E seleccionado a partir de CO„H? CuNHNHSu^CFT, OH, 5 Rtí s <? R' S um grupo acídico SH, pcu-u, so,h5 ·»·' jI. CONHNH-, jX. H I H 1 H | 1 N—N ' N z<=-3va· . f X ^R42 N— N ( J—R" N 4~ em que cada um de R " .-.43 e u é independsntsmente seleccionado a partir de Cl, CN, N0^„ CCUCH^ e SCUCF-,; ou um seu. tautómsro ou um seu sal farmaceuticamante aceitável, 8§ — Processo de acordo com a rsivindicaçSo 7 caracts-riEado por se preparar um composto em que m é um; sm que R1 é seleccionado a partir de 2~o;-;o~2---< tricicloL3,3,1, i „ λ y 'Jdec"*2“il >etilo;i õ-fenilBropilo, 2~oxo~2-feniletilo, 2—hidro-si~2™feniletiloj 1 , i-dimetiletiloxicarbonilmetila, hesiio, etoKi-esrfoonilmetilos carbo^imetilo;, 1—nafislenilmstilo, 2~-ciclohexil~ etila5 pentilOj etoxicarbonilmetaKistilo substituído por fenilo, carboKxmstoKistilo substituído por fsnilo, SpSjS-trimstilhsKilo, C2”fen.ilmetoKi)--1-( fenilmstilQ)”E“etenilo5 í~henzoil-2-fsnil- stiío, l—GKobutilo, 2-í 255—dimetoí;ifenilD)—2-oKoetilG5 2-fsnil— 2~( fsnilmetcuii )etilo5 2-< 255-diínstG>;ifenila)“2“hidrov;ietilo? 2-naftalenilmetilo, metoKicarboniJbutilos etoKicarbonilstílo substituído por benzoilo, l-usnsail-i-ffistilsiilQs ácido í-penta-nóicoj ciclopropilmetilo, 3-fenil-2E“propenílo e í-cianobutilo; em que R^ é seleccionado a partir de etiios n-propilD? isopropi-lOg n~butilo9 sec—butilOj isobutilo? 4-metiIbutila5 terc-butilo? n-pentilOy necspentilo., l-cianobutilo* propilfcio e fautiltio; V=: /_ Q Q em que pelo menos um dos R“5 RJ., e '9/ é um grupo acidico seleecionaaa a partir de COJi* SHs PQ^,H^5 SO~,HU C0NHWHo? CONHNHSO^CF^ OH, *_I* ·—*4*7 Δ.Χ em que cada R e R''"’ são independentemente seleccionados a partir de Cl, CN, N0„5 CF^p CO^Ci-L· e S0oCF.? ? ·„.* 4Í. ·—* au um seu iautómero ou ucn seu sal farmaceuticasTíente aceitável* 9ã - Processo de acordo com a reivindicação S caracte-rizado por se preparar um composto sm que m ê urap em que R1 é seisccionado a partir de 2~qko-2~Í triciclo t3,,3* 1 ,~ í-'"3' 3dec~2~il >stiIor, 3~-tsnil propilo* 2~oxD--2™fBriilstilo? 2-hidro-xi-tS-feniletilo, i =, i-dimetiletiloxicarboniloíetiXo, heKilos etoxicarboniimetiio,i carboximetilo, 1-naftalenilinatiloj 2~cícIg-hsxiletilo5 pentilo, eioxicarbonilfnstoxisti lo substituído por fsnilOj carboxirnstcxistilo substituído por fanilo? 3s535-~tri·--me t i 1 bex x I o * í 2—f en i 1 me tox i > — 1 — (f en i 1 meti I o > -E-efcen i 1 o s 1 —ben™ 2oil -2-fen i 1 eti 1 o1 -oxobutil o * 2-Í2,5-diínetoK i fenil o) -2-oíío- e t i 1 o 5 2—f e n i 1 — Ξ ~ (f e n i 1 m e t o x i ) s 111 o 3 2 — C Ξ»5—d i m e i. o x 1 f e n i 1 o) ··· 2 · -hidroKietilo., 2-naftalenilmst.ilo5 metoxicarbonilbutilo5 stoxi-csrboniletilo substituído por benzes! lo., i-benzoil-l-metiletilsácida í--pentanóico? cicloprapiImetiIa5 3-feniX--2E-propeniI a l--cianohutilG§ 7 em que R'“ é selsccionado a partir de etilo, n—propilo, isopropi--la, n-butilOg sec---butlia3 isobutilo, 4~mstilbutilo3 n-pentila, l-cianobatilo, propiltio s butiltias em que cada um de ¥C‘ 3 Ff* 3 R°, R-' « R,J ? R ^ v e R-5"1 è hidrogénio? 5 q ^ Q sm que um de R ε R‘ è hidrogénio e o outro de R" e R' & um grupo scidico seleccionabo a partir de CO,_tH sou uai seu tautómero ou um seu sal farssaceuticamente aceitável» 10â - Processo de acordo com a reivindicação 9 caracte-risado por se preparar um composto ou um sal farmaceuticasnente aceitávelseleccionado a partir de compostos, tío grupo que consiste em ácido 4' - E < I s3—dibuti 1 -4?5-dihidro-5-οκο-1 η-1,2,4-triazol--4--i 1)-meti 1 311,1 ' —bifenil j-2—carbo;?£ 1 icos S—butil”234“dihidro-2-í:2—oKo~2-Ctricicla£3»3» 1. lS‘ /jdec-2~il)sti-n-4-t2*-cIH-tetraacl-S-il)Li,1'-bifenil3-4'-ilmetil3-314-1,2,4-t-riacc1-S-onsϊ 5~butil“*2?4“*dihidro~2~í3-feniIpropil~4-E2'~{ IH-tetrazol—5-il> Ei í ' -bifeni 1 j--4"-i Aísisti 1 2 —3H— 152,4—triasol—3--cna;5-tauti 1-2 p 4-dihidro-2- í 2-OKO“-2~f eni 1 eti 1) --4-C2' - < iH-tetrazo 1-ti-i.··-1) l i ? 1' -bifenii 3-4-ilmeiil 3-3H--Í s2s4-"triazal-3~ona; 5~-butil'--2p 4-dihidro~2“< 2-"hidroKÍ“2“-f eniisti 1) -4-C2' IH-tetrazol- ~5-il )[í;,r ~bi fen i 13-4-ilmeti I 3-3H-1,2,4-triazol-3-ona $ i-acetato de 13 i-dimstilefcil ds 3-fautil-4,5~-dihidra-5“OXQ-4~C2'-< iH-tetrazol-5-il)ti ,1-bifenil3-4-ilmeti13-iH-i,2,4-triazol5 5““butil"-2p4~dihIdro~2"“hs>iiI--4~L2I ~< iH-t.etrazol-5-il) Cl 5 í-bifenil-1 - 4- i 1 ma 1113 -3H- 1 ? 2 =, 4 3 -1 r i a z ο I -3-on a s 1-acetato da atilo de 3-butil-495-dihidro-5“Oíío-4“r.2'-( íH-tetra-zol-5-iI) X. 1 p i ' -hifsnil3-4—ilmetiI3-1H-l H254?-triasol Ácida 3—buti1-455-dihidro-5-oxo—4-C 2' - (lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bi-fenil3-4-ilmetil3-iH-i,2?4-triazol-l-acético| 5-bufci1-25 4-d i h i d r0-2-<1-na fta1en i1mati1)-4-C 2'-< íH-te traz o1-5™i-1)t1?1'-bifenil3-4-ilmetil3-3H-lp2?4-triazol-3-Dna? 5-buti l-2-< 2-ciciohe5íi. letil) ~2P 4-dihidro-4-C2' -< ÍH-ietrazoI-5—iI-) C í s 1' - bif eni 1 3-4-ilmeti 1 3--3H--Í *2% 4—triazol—3-ons ρ 5-buti1-2 * 4-d i hid rο-2-pen til-4-C 2'-<lH-tetrazol-5-i1)E1,1 *-bifen-il3—4™ilmeti13-3H—1s2*4-triazol—3—onaj Acetato ds etilo ds C2-C3-buti1-4„S-dihidro-S-oxo-4-C2' - < 1H-te- trazol-5-il) ti ,,1'-bifenil3-4-iImstil3-1H-Í?2?4--triazGÍ“l-il3~l-fsnilstoxilgAcido L2-Z3—buti 1 -4,5-d ihidro-S-oxo-4-12* -< 1 H~tetra ζα 1-5-i1)~ E i , 1 *-bifenil3-4~ilmetil3-iH-*l?294-triazDl~i-il3-l~feniletoKi3- acético; S-bu t iI~2,4-di hid ro-4-12'- ClH-tetrazol-5-±l>El,l'-bifenil3-4-ilm-etil3-2~(3,5,5-trimetilhsxil)“3H-l,2s4-triazol-3-onas 5-butiI“254~dihidro--2-L2“fsnil-2-( fenilmstoKi )-1-( fenilmetil 5-E....... etenil3-4-C2'-<íH-tetrazol-S-il)Cí 5i'-bifenil3-4-ilmetil3--3H-1,-2j4-triasoX-3-onas 2~í 3-henzoil-2-feniistiI )-5”butil-2?4-dihidro-“4-C2' -< íH-tetracoI--5-il) lí 3 I ' -bifenil 3-4-ilmetil 3-3H-132?4-triazo].“3“ona? 5-butil-2,4-dihiriro-2-<i-oxobutil)-4-t2*-iH-tetrazol-5-il>—EI5V- ~bifan113-4-i1meti I3-3H-i ?2 s4-iriazoI-3~onap 5···buti 1 - 2,4-dihidr0-2-E2- í 2s5-d isne toxiteni 1)—2-oxoeti 1 3-4-E2' -(1---H-tetraHDl-5-i 1) C 1 s 1' -bifenil 3--4™ilffieti 1 3-3H--1 ?25 4-triazol-3-ona; 5-bu111-2,4~di hidro-2-E 2-f en i1-2-(f en i1metοκ i > e ti13-4-C 2'-(iH-te- trazoI-5-il) C1,1' -bifenil 3-4-meti 1 j-4-ilmeti 1 3-3H--1 s 2S 4—triazol—-3-onag 5--butil-2j4”-dihidro—2—E2-<2,5-diínetDKÍfeRil)—2-hidroxieiil3—4—E— 2'-<lH-tetrazal-5-iI) C i , i-bifenil 3-4-ilmetil 3-3H-Í ,2„4-triazal--3- -onap 5-bu t i1-2 54-di hid ro-2-C 2-naf ta1an i1me ti1)-4-C 2' - < 1H-tetrazo1-5-i-J.) í. 1 s í ' —bifenil 3—·4—ilmetil 3— 3H— i ?2„4—triazoi— 3-ons? 1-pentanoato da meti lo da 3-hutil~455-dih.i.dro-5~DKD-4-E2'-< ih-ts-trazoI-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-ilmetil3-1H-1,2,4-triazoles1- propsnoato de «tilo de {S“ben2oi].--3--bu.til--4s5-dinidro~5-o>ío-4“ [2'-ílH-tetrazol-5~il)El?l'-bifenil3-4-ilmetill3-lH-is2,4-tria- zal&i 2- i1-henzioi1-1-metiistil>~5~butil~2s4“dihidra-4~E2'-{IH-tetrazo-1-S-il) 11 ? 1 ’ -bifenil 3-4-ilmetiI J-3H-1 ?2P 4-triascl-3-onap Ácido 3-buti1-4?5”dihidro-5-oMO-4-C2'-iíH-tetraso1-5-i1)Z151'-bifenil J-4-ilmetil j-IH-Í ?23 4-triazoÍ-í-psnt-anàico: 5-butil-2~ Cciclopropilsnetil )“2s4-dihidro"-4-íI2' ·-- (IH-tetrazoI-S-il-> Cl,i'-bifenil3-4-ilmetil3-3H-1s2,4-triazQl-3-ona; 5--butil“2f 4-dihidro-2-(3-f enil-2E-propenII >-4-2'-tlH-tetrazol-5--il>Cí,i'-bifenil3-4“ilmetil1-3H-1,2,4-triazol-3-ona5 e 1-buti1-4,5-di hidro-S-oxo-a-propi1-4-C2'-<IH-tetrazol-S-il -bifenil 1-4-iliBetil ,2s4“triazDl-3-aceonitrilo, Uâ - Processo de acordo com a reivindicação 1® carac-terizado por se preparar 5-butii-234-dihidro—Ξ—pentil—4—C2'—íÍH-tetrazol-5-il) E:l 51' -bifenil 3-3H-1,2,4-triazal-3-ona. Í2â - Processo de acordo com a reivindicação iô carac™ terizado por ss preparar 3™butil-2;i4”uihidro-2-heKÍl-4-L2'-ClH--tefcrazol-5-il) C151' -bifenil 3-4-iImeti 1 Ϊ-3Η-1 ?25 4-iriazol-3~ona.. 13ã - Processo de acordo com a reivindicação 1® carac-terizado por se preparar 5-butil-2“<2-cicloheKiletil)~254-di~ hidra-4-E2'iH-tetrazol-5-il) LI f 1'-bifenil 3-4-ilmetil 3-3H-1., 2,4-t r i a z o1-3-on a«
- 141 - Processa de acordo com a reivindicação 1& carac™ tsrisado por se preparar 5-bu.til~2-\2—ciclopropilmstil ) ~·2 ;i 4-tíx~ hidro-4-~C2' 1 H-istrazoI-5-i 1) L1,1' —bifeni I ]--4--i lnsetil 1-3H-1 v2 = 4™ -t.riazr.iI~3-ona,·.
- 151 - Processo de acordo com a reivindicação 10 carac™ tsrizado por ss preparar 1-acetato da 151—dimsfcilefcil ds 3—butil— 4 ?5“dihidrc-5-o;<o™4”E2' -(IH~-tetra sol.-5--11) L 1 , 1' -foif enil 3-4-i Ims-til3-lH-ls2,4-triazole«
- 161 - Processo de acordo com a reivindicação 10 carácter izado por se preparar 1-acetato de etilo de 3-butil~4»5-dihi-dro--5—OKO—4—E2* -(1H— tstrazol—5—i 1) 11 ? I' —bifsni13—4—ilmsiiI3-iH-1?294”triazoIe« 17i - Processo de acordo com a reivindicação 10 carac™ terizado por se preparar l-pentanosto ds metila ds 3—butxl—4r,3~-•-dihidro-5-CKO-4-r2'-(íH-tetrazoI-5-i1)LI«!'-bifenil3-4-i1meti13--1H-1 s2.!4-triazole,
- 181 - Processo de ãcordo com a reivindicação 10 carac-terizado por se preparar ácida 3—huti.i”4í!5~dihidra-5—o;;0~4-C2í -(lH-tetrazol—5—11Ϊ C1,i'-bifenil3-4-ilmetil3-1H-l,2?4-triazol-l-pentanóico. 19â - Processo de acordo com a reivindicação 10 carac-terizado por se preparar 5~buti 1-2,4-dihidro-2-C3-feni1propi1)-, 4-lΞ'-í1H~tetrazol—5—il)Γ1?1'-bifenil3-4-i1meti13-3H-1,2,4-tria-zol-3-ona* 2®ã — Processo de acordo com a reivindicação IO carac-terisado por se preparar 5-buti 1-2?4-dihidro-2~(2-ακο~2—f en 11-©ti! )~4-C2* -(IH-tetrazol-S-il > Cl, í ' --foi f anil 3---4--11 meti I J--3H--1 ?2?4--triazoI-3-ona == 21ã ™ Procssso de acordo com a reivindicação 10 carácter izado por se preparar 5~buti1-2,4-dihidra~2~ (2-hidro>:i-2~f®-niletil )---4--121 IH-tetrazol—5—il >E1?Í* -foifenil3-4-ilmeti 13—3H— -1 ;í 2 s 4 -1 r i. a z o 1--3-00 a 22â - Processo para a preparação de uma composição farmactutica caractsrizacfo por ss misturar uma quantidade tara-peuticamsnie efectiva de um composto angiotensina 11 antagonista e um veiculo ou dilusnts farmaceuticamente aceitável9 sendo seleceionado o referido composto antagonista a partir dos compostos de fórmula Ji R1S I N—£(I) em que m é um número seleccionado desde um até quatro9 inclusive; em que RA é seleccionado a partir de policicloalquilo, policiclo-alquilalquilo, 3-fs-nii propilo* 2—οκο-2-feniIetilo? 2~hidroxi~2-feniletilOy 1?i-dimetiletiloxicarbonilmetilo, hexila, etoxicarbo-nilmetixo5 carbox ime ti lo * i—naftalenilmetila, 2—cicIoheí-:i.Ietilo5 pentilDj ©toKicarbonilmetoKietilo substituído por fenilo, carbo-MimetoMietilo substituído por fenilo,, 3 5 5,5-trimeti1he>?i1o ? % 2— ?en ,i j. me to κι) — í — í tem í írseti 1) — E—etsni lo 5 1—ben zoi 1— 2— f sn iletilo.i --q x ohu ti 1 o 5 2-< 2 5 5~d imeto x i f sn i1o > ~2~ox os ti1g = 2-- f en i 1 ~2~ ( f en i 1 -metoKi letilo, 2--<235-”dimetOKÍfenil )"-2-hidro:;istiiD3 2-~naf talenil-mstiloj mstojíicarbonilbutila5 etoxlcarbonilstila substituido por bensailoy i-benzoíI-i-mstiletilo3 ácido i---peniânèico? ciclopro-piimetiloj arilalcsnilo, acstonitrilo, cicloalcenilo, aralcoKi- ^ carbonilo, cnsrcaptocarbonilo, msccspiotiocarbonilo3 alquiltio— carbaniioj alquiltiotiocarbonila, ari 1 tiocarbonila,, ariltiotio-carhonilo, arslquiltiocarboniIo3 alquiltiocarhonilo3 aralquil-sulfiniio, aralquilsulfonila e radicais de fórmula X R4*· !i / ~CM \ -;t- R sm qus X é um átomo de oxigénio ou enxofre? J 12 i"í em que cada um de R e R..... são independentemente ssleccionsdos a partir de hidrogénio, aIquilo3 cicloalquilo, cianos hidroxialqui-ios cicloalquilalquilGj alcoxialquiio5 aralquilo, e arilo, e sm - 1 i que H e R tomados em conjunto podam formar um grupo heterocίο lico tendo tís cinco a sais membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical asnino ou amido a cujo grupo heteroeí— clico poderá adicionalmente conter um ou ma.is heteroátomos como membros cia anel seleccionados a partir de átomos ds oxigénio3 azoto e enxofre e cujo grupo heterociclica pode ser saturada au parcialmente insaturado; _ 1 “Γ em que cada um de R"e K'""' tomados em conjunto podem formar um grupo hs te rocie 1 ico aromático tendo de cinco membros do anel incluindo o átomo ds azoto do referido radical amino ou amido s cujo grupo beterociclica aromático pode adicionalmente conter um ou sais heteroátomos assim como átomos do anel seleccionados a partir de átomos oxigénio? azoto s enxofre, com a condiçSa de que*| '~7 1 “Τ quando X for átomo de oxigénio, então R"~ e R*’’' nlo podem ser seleccionados a partir de hidrogénio e alquilop em que cada um de até R** â intíependentemente selaccionsdo a las .· R14 X R10 X / -N í£ / , ”CN EI s -NC-Rlrf V5 > ÍÍ9 partir de hidrogénio,; alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cieloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, ραϊ icicloal--· quilalqullo, ariloxiaiquilo, 2-hidroxi~2-aralquilo, alcoxicarbo--nilalquilo, carfooxialquilo, alcoxicarbonilalcoxialquilo, carbo-xialcoxialquilo, araícoxialcanilo, aroilalquilo, aralcoxialquilo, sralcenilo, ciarsoalquilo, formilo, slcoxi,, aralquilo, arilo, aroilo, arilnxi, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, a 1 coxia 1 qui 1 d, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alceni-lo, cicloalcenilo, alcinilo, ciano, nitro, carboxxlo, aroiloxial··-quilc, alquiIcarboniloxi, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarboni-lo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, alquiltiocarboniio, alquilcar-boniltio, alquiltiocarboniloxi, alqui 1 tiocarboni 1 tio, alquiltio-· tiocarhonilo, alquiltiotiocarboniltio, arxltxo, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltiocarboniltio, ariltio--tiocarbonilo, ari1tiotiocarboni1tio, aralquiltio, ara1quiliio~ carbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltiocarbonilcxi, aralquil-tiocarboniltio, alquiltiocarboniio, aralquil tiocarbonil tio,, mercapto, alquilsulf inilo, alquilsulf oniio, aralquilsulf in.ilo, aralquilsulfoniio, arilsulfinilo, arilsulfoniio, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel sslaccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofra a azoto, e radicais amino e amido de fórmu- effi que X é um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre;;^14 ,,15 Γ-.16 -.17 r.ÍS _.I9 , em que caoa um oe n 5K * K * κ r, k e n s seleccxonado xndspentíentemente a partir de hidrogénio* alquilo* cicíoalquilo, ciano? hidroxia1quilo* cicloaiquilaiquilD* a1coxia1quilo, arai-quilo e arilo* s sm que R^ s tomados em conjunto* R"* e R”"' tomados acn conjunto b R*'" a R~ ' tomados em conjunto podem torsar um grupo heterociclico tendo de cinco a sete membros de anel incluindo o átomo da azoto do referida radical amino ou amido e cuja grupo beterociclico pode conter sdicionalmente um ou mais hateroétomos como mambros do anel seleccionados a partir ds átomos de oxigénio* azoto & enxofre e cujo grupo heterociclico pode ser saturado ou pareialente insaturadop Í /í i i i- em que cada um de FT 5 s R“w tomados em conjunto & cada um de R" e RiJ tomados em conjunto podem formar um grupo hsterocíclíco aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino qu amido e cujo grupo heterociclico aromática pode conter adicionalmente um ou mais hetsroátomos assim como átomos d® anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio* azoto s enxofre? s em que cada um de R" até R ” pode aaxcxonsImante ser seieccxo-rsado independentemente a partir de hidróxi e porçSes acidicas da férínulas v a 4 Π* ’ em que n ê um número seleccionsdo a partir de zero até de tres, znclusivá, e em que .A é um grupo acidico seleccionado para conter pelo menos um átomo hidrogénio acidico* e os derivados de amida, éster e sal das referidas porçSes acidicas? em que Y ê um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo* cicloalquilo*cicloalquilalquilo, aleenilo, alciniio, arilo, aralquilo, e hsteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio,, enxofre a s.zotai i 19 e em que qualquer um dos anteriores R até R"', grupos V e A tendo uma posiçSo substituível podem ser substituídos por um ou mais grupos seleccioados a partir ds hidréxx, alquilo, alcenilo, alciniio, aralquilo, hidroxialquilo,. haloalquilo, halo, oxo alcoxi, ariloxi, sralcoxi, aralquiltio, alcoxialquilo, cicloal-quilo? cicloalquilalquilo, arilo, aroila, cicloalcenilo, ciano, cianoamino» nitro, alquiicarboniloxi, alcoxicarbonxloxi, alquil™ carbonilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxilo, msrcap-to ? fnsrcaptocarbon 1 lo, alqui 1 tio, ari 1 tio, alqui 11iocsrfaoni 1 o, alquilsulfinilo, aiquilsulfonilo, haioalquilsulíonilo, aralquil-sulfinilo, aralquilsulfonilo, ariisulfinilo, arilsulfonilo, hatsroarilo, tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos ds oxigénio, enxofre s asoto, s radicais amino e amido da fórmula V K / —H \ R*“· X 1Ϊem que X é um átomo ds oxigénio ou átomo ds enxofres ~>Ç) em que R"”" é selseeionado a partir ds hidrogénio, alquilo, cieloalquila, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR“J e , R2è ~N \em que I) é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e átomo —1·~ de enxofre e è seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, araiquilo o arilag „21 2 -.i ... 24 _2ò _ V? , ., K , R 5 R e H e sexsolanado effs que cada um de R""~ , R"""” independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cisno, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquiialquilo, alcoxial~ quilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carhoxilo, slquilsulfi-nilo,aIquilsulfonila, arilsulfinilo, arxlsulfonilo, haloalquil- sulfinilo, haloalquilsufonilo, aralquilo e arilo, . ,-.21 ,-.22 j.,23 &24 ’ ^26 -27 1 . . , . e em que casa u: , n , h , R , rí e k e atíxcaonalmente oalsccionado independentemente a partir de radicais amino a amido da fémrula R28 X X / !i / 55 "Τ'/ -N \ r29 , -CM \31 e - em que X ê um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre5 •7«£5 **7Q “Tjà T t “^*7: em que cada R*"‘, R'"'"', R’"^, R'"*~ e é seleccionado indepen-· dentemsnte a partir da hidrogénio, alquila, cicloalquilo. ciano, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquiIsul-finilo, haloalquílsulfonilo, aralquilo, e arilo, e em que cada um de e tomados em conjunto e cada um de e R~"* tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico fendo de cinco a sete membros ds anel incluindo átomo de SKata do referido radical amino ou amido, cujo grupo heteroclclico pode adicionalmente conter um ou ma is heteroátomos como membros do anel sslecc.i.onadas a partir ds átomos de oxigénio, a coto e enxofre e cujo qrupo heterociclico pode ser saturado ou parcialmsnte insaturadojem que cada R'’"'1' © R^"*- tomados sm conjunto s cada R*’*·' e R""' tomados em conjunto podem formar um grupa Heterocíc1ico aromática tendo cinco membros de anel incluindo o átomo ds asoto do referido radical amino ou amido s cujo grupa heterocíclico aromático pode adicionalmente conter um ou mais heteroátomos como átomos de anal seleccionado a partir de átomos da oxigénio» azoto e soko-f rep ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável 5 sendo a quantidade do ingrediente activo de cerca de 1 a 25® mg para administração oral s de 1 a iô® mg para administração por injseção» 23§ - Processo de acordo com a reivindicação 22 carac-tsrizado por m é uns 5 por R“ ser seleccionado a partir de policicloalquilo, policiclo— alquilalquilQj 3-fenilpropilo? 2--oKG--2-fenilstilo5 2-hidroKi-2~ fenilstiloy i» l-diffletiletiloKicarbonilmetilo, hesilo» etosicarbo-nilmatiloç carbOKimetilo, í-naftalenilmstila5 2-cicloheKiIetilo? per» ti lo» etoKicarbonilmetoKietilo substituído por fenilo, cardo-;:imatoKietilo substituído por fenilo» SjS.iS-trimetilbeKilo» 2-f eniImetoí-ci ) — l— < íeniImeti lo 5-E-eteniIo, 1-benzeiΊο-2-feni 1- etilo» i-OKobutilo, 2-(2»5~dimetiaMifenil)-2-OMoetilo5 2-fenil-2- ( feni 1 metoKi ) eti 1 o, 2- i2»5-dimetoK.1 f eni 1) —2—hidrox iet i 1 o» 2-naf ta.leni Imeti lo 5 metoxicarboru. Ihutilo» etoKicarboniletilo substituído por benzollo» l-benzoil-i-metiletilo» ácido 1-penta-nôxccs, cic lopropi Imeti lo, ari ialcsni lo» acatonitrilo* cic. loalce-nilo» cicloalcinilo5 mercaptocarbonilo» mercaptotiocarbonilo, alquiItiocarboniIa, ariX tiacarfaanilo» ariltiotiocarbonilo» aralquiltiocarbonilo» aralquilsulfonilo s radicais de fórmula X1 o s * *- / \ -CM R 13 em que X é um átomo ds oxigénio ou átomo da enxofre? 12 _i em que cada um ds R"' a H~~ ê seísccionsdo independentemente a partir ds hidrogénio, alquilo» eicloslquilo, ciano, hidroxialqui--!o, cicloalquilalquilOj, aicoxialquilo, aralquilo e arilo, com a i o condição de que quando X for um átomo de oxigénio, então R"J~ s R““ não podem ser seleccianatíos a partxr ds hidrogénio e alquiles ·? por ser selecionado a partir de hxdrogenxo, alquilo» mdroKi-· alquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, polícicloalquilalquilo, ariloxialquilo, 2--hi-drc5xi-"2---arâlquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, alcoKi-carbonilalcoxislquilo, carboxialeoxialquilo, ara Icoxialcarsi lo, aroilalquílo, aralcoxialquilo, alcenilo, cisnoalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo» aroilo, ariloxi, aralcoxi, aicoxialquilo.! a 1 qui 1 carbon i I o, a 1 cοx icarbon i 1 o, ari 1 ox ia 1 qu i 1 o, aroi 1 ox ia 1 qu. i — lo, alcenilo, cxcloalcenilo, alcinilo, cicloalcinilo, dano, carhoxilo, alquilearboniloxi, alqui1 tio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, a1quiltiocarboniloxi, alquiltiocarboni1 tio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarboniltio, ariltio, ariltio--carbonilo, arilearboniltio, ariltíocarboniloxí, ariltiocarbonil·--tio, ari1 tiotiocarboni1, ariltiotiocarboni1tio, ara1qui1 tio, arai quil tiocarboni lo, aralquilcarbonil tio, arai quil tiocarhonil-oxi, aralquilfciocarboniltio, aralquiltiocarbonilo, mercapto, alquiIsulfoniloxi, aralquilsulfoniloxi, arilsulfonilo e hetero-arilo tendo um ou maia átomos de anel selsccionados a partir ds átomos de oxigénio, enxofre s aeotos"ζ _ 1 i por cada um de -R~' até H~" ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, naloalquilo, cicloalquiio5 cicloalquilalquilo, síco-kí, aralquilo, arílo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquila, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcsnilo, cicloalcenilo, alciniio, cicloalcini-lo, ciano, nitro, carboxilo, alquiloarboniloxi, mercaptocarbonil, mercaptotiocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, alquiltiocav— honilo, alquilcarhoniltia, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarho-niliio, alquiltiotiocarbonilo, ariltio, ariltiocarbonilo, aril-carboniltio, ariltiocarhaniloxi, ariltiotiocarbonilo, aralquil-tio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiliiocar-boniloxi, aralquiltiocarboniltio, aralquiltiocarbonilo, aralqu.il-iiocarooniltio, mercapto, alquilsulfoniio, aralquilsulfonilo e arilsul forsilo, e radicais amino e amido de fórmula R14 X R16 X / / li N \ R15 , ~CM y7 e -NOR l19 por X ser um átomo de oxigénio ou -átomo de enxofrei em que cada u.m de RiH, RR'u% R*' , R"~ e R“' é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicioalquiio, ciano, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, arai-quilo, ariloj y . 1 Ί e em que cada R’"' até R"* pode ser adicionalmenie seleccionado independentemente a partir de porçSes acidicas de fórmula i~m que n e um número seleccionado a partir de :-:ero até tr§'s inclusive; sm que A é um grupo acidico seleccionado a partir de ^-170-àcidos contenda um ou mais átomos ssleccionados a partir fls átomos de oxigénio, enxofre, fósforo s acoto, e em que o referido grupa acídico é seleccionado para conter peio menos um átomo hidrogénio acidico, e derivados amida, éster e sal das referidas porções acidicass em que ¥ é um grupo espaçadar independentemente seleccionado a partir de um ou mais alquilo, cicloalquiio, cicloalquilalquilo, alcsnilo» slcinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofra e acato, 1 19 e em que qualquer um dos anteriores grupos R até R"', Y e A tendo uma posiçlo substituível podem ser substituídos por um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, alceniio, aralquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, oxo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbo-nilo, carboxilo, cisno, nitro, alquilsulfonilo, haloalquiIsulfρηχία, arilo, aralquilo, mercaptocarboni.lo, alquiltio, alquiltio-carhonilo, e radicais amino e amido de fórmula X R2i X “C-R· ,20 / -N 2Z -NC-R \ ή24 em que X ê um átomo de oxigénio ou átomo de enxofres , alquilo, _ 1 9 em que R ' é seleccionado a partir de hidrogénio cicloalquiio, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR' -N/Recn qua D é seleccionado a partir ds im Átomo de oxigénio e átomo -•~í L“ da enxofre e é seleccionado a partir ds hidrogénio* alquilo., cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e ariloj "1 '~>7 _?3 v£, 07 em que cada um ds R”' , R""' ', H ‘ 5 R** ', R'' e R*"' & selecionado independentemente a partir ds hidrogénio» alquilo., cícloalquilo., cianos hidroxialquilo» haloalquilo5 cicloalquilalquilo., alcoxial-quilDg alcanoilo., alcoxicarbonilo., carboxilo* haloalquilsulfini~ lo5 haloalquilsufonilDji aralquilo s arilop ou um sau iautómero ou um seu sal farmacsuticaments aceitável.. 24a - Processo de acordo com a Reivindicação Ξ3 carac™ terisado por m ser ums por R~ ser seleccionado a partir de policicloalguiloj, policiclo-alquilalquilo, 3~íenilpropilo» 2-"0>ia*-2~fenilefcil0j Ξ—hidroxi~2-feniletilDj 1 * í--dimstilstiloKicarbonilinetilQ? hexilo, stoxicarbo-nilmet.ilo3 carboximetilo,, í-nattalenilmetilo, 2-ciclohexiletila, psntilo5 Btoxicarbonilinstoxistilo substituído por fenilo5 carbo-Mimetoxietilo substituído por fersilo, 3 s555—trimet.il he-xilo., í2~fenilmetoxi )-1-¾ fenilmetilol-E-stenilo,. l-beriSDÍlo-2-feni 1- stilo3 l-oMobutilOj 2-í235-dimeio:<ifenil }-~2~o>;oetilo» 2--fenil-2“ ~ C tsni 1 meto?< i)eti 1 o 5 2- C25 5-dimetaκif sni 1) -2-hidraκieti 1 o s 2 ™n a f t a 1 en á. 1 me t i 1 o,, me t o κ i c a r bon i 1 bu t i 1 o s e t o κ i c a r bor ? ϊ 1 e t i I o substituído por bsncoi 1 o5 í-henccil-l-mstilstilo.. ácido i-penta-nóico3 ciclopropilmetilo, aralcersilo., acetonitrilo, ciclaalce-nilOp mercaptocarboni 1d? cicloalciniio,, aralquilsulfonilo e radicais amido da fórmula!i / -CMva 1 em que cada um de R~~ s R' ~ é seleccionado intísosndsntsíRsnts a partir de cicloalquilo, dano, hidroxialquilo, cicloalquilalqui-lo, slcoxialquílo, aralquila e arilo^ ? por R ‘ ser selecionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxi-alquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloaiquilalquilo, policicloaiquilo, polieicloalquilslquilo, ariloxialquilo, 2~hi~ droxi-2--aralquiIo5 alcoxicarbonilalquila« carboxialquilo, alcoxi-csrfoonila1coxiaIquilo, carboxialcoxialquilo, aralcoxialcenilo, aroilalquilo, aralcoxialquilo, aralcenila, cianoalquila, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, srakosíi, alcoxialquiio, alquilearhonilo, alcoxicarbanila, ariloxialquilo, aroiloxialqui-!o, aicenilo, cicloalcenilo, alcinilo, cicloalcinilo, csrboxilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, ariltio, ara J.quil tio, aralqu.iltia-csrboniltio, slquilsulfonilo, aralquilsulfoniio, e srilsulfoni-los ·: 1 1 por cada um de H" até R“ ser indepandentemeute seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, aralquila, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoKi, alcoxialquiio, alquilearhonilo, alcoxicarboni-la, alcenilo, cicloalcenilo, alcinila, ciano, nitro, carboxilo, alquilearhonilcjxi , mercaptocarbonil, alcoxicarboniloxi , alquil-tio, ariltio, aralquiltio, mercapto, alquilou!fonilo, aralquil-sulfonilc e arilsulfonilo, e radicais amino e amido de fórmulashí que csds um de , R^J, Γι'" % R1'1 e R*' á indspendentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, ciclcsalquilo, cisncj amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroKialquilo, cicloalquilaiquilo, alcoxialquilo, aralquilo, arilos _ R 11 e sí que caída H' até R “ pode ser uma qorçáo acidica adicionai-mente seleccionada independentemente a partir de porções acidicas de fórmula em que n é um número ssleccionado a partir de sero até três inclusive5 em que A é seleccionado a partir de ácido carboxílieo e bioisos-tsres de ácida carhoxilica seleccionado a partir de w w n -P-NH e -P-WH I ••OH, --SH,,w w n !*. -U-WH, —B—WH, ·~Β·-14Η, P-WH, A3fc Ar37 em que cada W è seleccionado independentemente a partir de átomo de oxigénio, átomo de enxofre e MR°°ξ em que cada R'~‘% H'"'~, R~!í s R'-''-' è independentemente selsc- cionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsul— fonilo, ha 1 oa 1 q u. i 1 c a r hon i 1 o, cicloalquilo, cicloalqui lalquilo, arilo e araiaquiloí em qus cada ssleccionsdo formula um de R .34 R' 35 R 36 indepentísn temen te _ T7 a H"' pode ser adicionalmente partir de radical amino da R' 9 / \ R40 "?;o 4 α em que cada R'~' e R é independentemente seisceionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidrosialquilo, haloalqui-lo, cicloalquilalquilo, aleoxialquilo, aralquilo, e arilo, e em ~<θ 4¾ que R~‘ e R " tomados em conjunto podem formar um grupo heterocí-clico tendo de cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, cujo grupo heterociclico pode adie lona Imen te conter um ou mais heieroátomos como membros de anel sslsccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e cujo grupo heterociclico pode ser saturado ou parcial-mente insaturadof "vO Aft em que R'"'' e R 1tomados em conjunto podem formar um grupo heterociclico aromática tendo cinco membros de anel incluindo átomo de azoto do referido radical amino e cujo grupo heterociclico aromático pode adicionalmente conter um ou mais heteroáto-mos seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofres. 7Vri _ 7:-ò em que cada um de R'"”" e R~ pode adicionalmen te ser seleccionado independentsmente a partir de hidroxi, alcoxi, alquiltio, aril-oxi, arilfcio, aralquiltio s aralcoxig e os derivados de amida, éster e sal dos referidos grupos acidi- CGS-, em que α referido bioisostsre de ácido carboxílico pode adicionai mente ser ssleecionado a partir de qrupos acídicos heteroeí-cliças consistindo em ansis hsteracíclicos de desde quatro até cerca de ncvs membros de anel, cujo anel heterocíclico contém pelo menos um hsteroátomo seleccionada a partir de átomos de OKigéniOj enxofre e acoio, cujo anel heterocíclico pode ser saturado, totalmsnte insaturado ou parcialmente insaturado, e cujo anel heterocíclico pode estar ligado numa única posição /Ç j i selsccionada a partir de K" até R'~ ou pode estar ligada a qualquer duas posições adjacentes seleccionadss a partir de R'"' até R “ de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo de fórmula Is e os derivados de amida, éster s sal dos referidos grupos scídi-cos bsterociclicos? em que Y è um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais ds alquilo, cicloalquilo, cicloalquilaiqui-Ios aicenilo5 arilo e arslquilo? | IO Xâ íli“> e em que qualquer dos anteriores R até R ' e R”' até R'‘, grupos Y e A tendo uma posição substituível podem ser substituídos por um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, alquila» alcenilo, aralquilo» hidroxialquilo» halo, oxo» haioalquilo, alcoxi, arilc?>?i, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcDxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, baloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, mercaptocarbonilo, alquil-tio» s alquiltiocarbonilo, s radicais amino e amido de fórmula X X-N NC-R^' /em que X é seleecionado a partir tís um átomo ds oxigénio ou átomo ds enxofre £ em que Hiv é seleecionado a partir de hidrogénio, alquilo, ciolaslquilo, cicioalquiialquilo, aralquilo, arilo, DR^'"' e / ~!M \ R2è R 2/ em que D é seleecionado a partir de um átomo de oxigénio e átomo de enxofre, em que é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicioalquiialquilo, aralquilo s arilo? v 1 7"*? em que cada um de 5 R'^ R23, R24, R2í> 2"? e R è sslecionado independsntemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cianoj hidroxialquilo, haioalquilo, cicioalquiialquilo, alcoxial-quilo, alcanoilo, alcoxicarhonilo, carboxilo, haloalquilsulfi~ nilo, haloalquilsufonilo, aralquilo a arilo, ou um seu tauiómsro ou um seu sal fsrmaceuticamenie aceitável. 25â - Processo ds acordo com a Reivindicaç«o 24 carsc-tscisado por m ser um§ por R* ser seleecionado a partir de policicloalquilo, policiclo-alquilalquilo, 3-fenilpropilo, 2"-oxo--2~feniIetiIa, 2~hidroxx~2“· feniletilo, t,1-dímstiletiloxicarboniloetilo, hexilo, eioxicarbo-nilmetilo, carboximefeilo, 1-naftaleniIrnstílo, 2-ciclohexiletilo, pentilo, stoxicarbonilmetoxietilo substituído por fenilo, csrbo-ximetoxietilo substituído por fenilo, 355,5“"trímetilhsxilo, í 2~feni ImetoKi feni Imetilo >-~E-etsnilo,1 ~ben zoi 1 o-~2~feni 1 sti 1 o,, i-OMSbuti 1 o H 2-(2,,5~dimeicsxifsniI)-2-gmo-etilD5 2-fBni 1--2-(fsniimstoKi>etiloP 2“(2s5-dimetDKífenil )-2-hi— droxietilCy 2-nsftalsnilmetíIa? mstoxicarbonilbutilo5 etaKicsrbo---niletilo substituída por bencoilo,, l-taensDÍl-l-íiíetiletilQ? ácido X-psntanóicOj ciclopropilmetilG, arilalcenilo, scstonitrilo,, cicloalcsnilo? mercaptocarboni 1 o „ araiquilsulfonilo a radicais da fórmula 0 R1^ / -CN Ί '2 j "T em que cada um da R~" a R"'~ ê seleccionado independentemente a partir de cicloalquiloj cisnos ensino,, monoalquilaminpj, díalquíl-aminog hidroi<ialquilalquilo5 cicloalquilalquilo, alccmialquilo, araiquilo ε ariIcj por cada um de ser selecionado a partir tíe hidmqénio, alquilo., palicicloalquilo, policicloalquilaiquilo, ariloxialquilo, 2-bidros<i-2-aralqu.ilo, alcoKicarbonilalquilo, carboxíalquilo, alcoxicarbonilalcaxíalquilo? carboxialcoxialquilo» araicoxiaIce-nilo,, arei 1 alqui lo, aralcoxialquilo, aralcenilo, cianoalquilo, hi.drQxialqui.IO5 halo, haloalquiloj cicloalquila5 alcoxí, aralqui-Ica,s arilOjí aroilo, ariloKÍ5 aralcoxi, aleoxialquilOj slquilcarbo— nila3 alcoxicarboniloj ariloxiaAquilo, aroiloxialquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alciniio, carbaxilo, alquilearboniloxiy alquiltio, ari.lti.Q3 aralqui! tio, alquilsul fonilo5 aralquilsul fonilo 5 e arilsulfonilos ,11 por cada um de H'~ até R""' ' ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquila,, hidra;·:iaiquiIa, halo, haloalquilo, cicloalquilo, aIc.OKÍ5 aralquiIo, arilo, aroilo, arxloxi, aralcoxij alcaxiaIquilos alquilearbonilo»alccíxicarbonilop alcsnilOp cicloalcenilo, ãleinilo? ciana, nitray carhoKilo;i alquiltio» aralquiltio s mercaptop tç j j s por cada R:’“ até R poder ser uma porção acidica adicionaimente seieccionada independentemente a partir de porçaes scidicas da fórmula em que n é um número sslsccionado a partir de zero até t inclusive? em qus A seieccionada a partir de ácida carbcníilico s bioisoste-rss de ácido carboKilico sslsccionado a partir de H -OH, -SH, -L·54, W --C-WH w £: S-WH, “S--WH W Í! e -F-WH W WR'" em que cada W é sslsccionado independer? temente a partir de átomo --¾ de míigênxo, átomo de enxofre e NR" s _ "?ii T"? ) em que cada H" % R'“ ‘ ε R"“ é independer?temente seieccionada a partir hidrogénio 5 alquilo* haloalquiloj, haloalquiisul fanilo;i haloalquilcarbonilo, cxcloalquilo, ciclcalquilalquila* arilo s aralaquilos •^4 “i: ->· Sff$ qus cada um de IT' * e Rw' pode ser sdicionalments seleccionado independentemente a partir de um radical amino tía fórmula 39 / -Μ \ R ,40 Rda hidrogénios alquila» cicloalquila? hidroKialquilo? haloalqui- Ioh cicloalquilalquilo* alcoKialquilc, arslquilo, a arilo, s em que ΡΓ 39 s R 4Θ tomados em conjunto podem formar um grupo heterocl- clica tendo de cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de aaoto do referido radical arninos cujo grupo heterocíclico pode adicionalmente conter um ou ?nais heteraátomas como membros do anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio? átomos de â£ato e enxofre e cujo grupo hsterociclica pode ser saturado ou parcialmente insaturados no s.a em que R'-' e R’~ tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo átomo de a?oto do referido radical amino e cujo grupo heterocl-clica aromático pode adicionalmsnte conter um ou asais heteroâto-mos como átomos do anel seleceionados a partir de átomos de o>;igénios azoto e enxofres e os derivados de amida, éster s sal dos referidos grupos acidi- CGS S em que o referido bioisostere de ácido carhoxliico pode adicionalmente ser seleccionado a partir de grupos acidicos heterocl” elicos consistindo em aneis hsterociclicos de desde quatro até cerca de nove membros de anel5 cujo anel contém pelo menos um heterotomo;! seleccionado a partir átomos de oxigénio» enxofre e asotOj cujo anel heterocíclico pode ser saturado5 totalmente insaturado ou parcialmente insaturado3 e cujo anel heterocíclicopode estar ligado numa única posiçSa seleccianada a partir de H’"' até Ri4 ou pode estar ligado a qualquer duas posiçSes adjacentes -t 1 1 seleccionadas a partar de R" até R"" de socio a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo de fórmula Is e os derivados de amida, éster e sal dos referidos grupos hetero-cíclicos acídicos^ em qu® Y é um grupo espaçador independentemente seleccionado a ps.rtir de um ou snais alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, arilc e aralquilos 1 1 í? “X7 íiC-i em que cada um de R~ até R“ ' s R“ ' e R''"‘ até R‘"% Y s A indspan-dentemente podem ser substituídos em qualquer pcsiçSo substituível por um ou mais grupos ssleccionados a partir de alquiloP hidroxi, halo5 okd, haloalquilo, aicoxicsrbonilo,, ciano, nitro? alquilsulfonilDj haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, alcoKÍP ariloxi s aralcoxip du um seu tautémero ou um seu sal farmaceuticaments aceitável 26â - Processo tís acordo com a Reivindicação 25 carac-tericado por m ser um5 por R" ser seleccionado a partir de policicloalquilo, policiclo-alquilalquilo, 3-fenilpropilo, 2-oxo-~2— fsniletilo, 2-~hidroxi-~2~ feniletilo, I, i-diinstilstilcxicarbcínilmetila, Hskilo, stoxicarbo-niiinetilo, carbox imetiio, i-nafialenilmeiilo, 2-ciclohexiIetilo, pentilDj etoxicarbonilmetoxietilo substituído por fenilo, carbo-ximsioxistilo substituído por fenilo, 3,5,5-trimetilhexilo, (2-fenilmetoKÍ)-1-(fenilmetilo)-E-etenilo, l-benzoilQ-2-fenil- etilo, i—oxobutilo, 2·”· (2 , 5-d imetox i f en i 1 > -2-oxoeti 10 , 2—fenil — 2- i. tsniImetoxi ) etilo,= 2— \Ξ 55--dimetioKifsnil) ·~·2—hidroxieti lo α2-naf tslenilinstilo* ínstOMicarbonilbutila, eioxicarboniletilo substituído por bensoiloj l-henaoil-i-metiletilo.i ácido i-penta-nóica5 ciclopropilmetilo, aralcsnila, acetanitrilo» aralquilsul-fonilo e radicais amido de fórmula í! / -CM \ em que partir quilo 5 de R12 s R R 13 ,13 cada um ds cicloalquilo, cisno, fenalquilo s feniloi é seleccionado inaependentemente a aminc, hidroxisiquilalo* alcoxial- _ P por K” ser selecionado a partir cie hidrogénio,, alquilo» hidroxi-alquilo, halo, haloalquilog ciclosiqiiilo, policícloalquilo, polieic1oa1qυ i1a1qu i1οg ariloxialqui1o 5 2-hid roκ i-2-ara1quiIo g alcoxicarbonilalquilo, carboxiaIquilog alcoxicarbonilalcoxialqui-1d3 carboxiaicoxialquilos aralcoxiaicsnilo, aroilalquilo, aralco-xialquiloj aralcenilo, cianoalquilQg alcoxi, ara.Iquilog arilo, ariloxi, araicoxij alcoxialquilo,, alquilcarbonilo» alcoxicarbo-n.ilo3 ariloxisiquilo, aroiloxialquilos alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, alquiltio, ariltio,, aralquiltio a arilsulfonilof 3 11 por cada um de R'“ até R" ssr indspsndsntemente seleccionado a partir ds hidrogénios, hidroxi, alquilo, hidroxialquila» halo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi» fsnalquiloj feniiOr, ben^oilo» fsnoxi5 fsnalquiloxi3 alcoxialquilo» alquilcarbonilo, aicoxicar— boniloj, alesnilo» ciano» nitro,, cartaoxilo, alquiltio» s mercapto; e sím que cada R° até Rl 1 pods ser uma porção acidica adicional- mente seleccionada indspendentemente a partir de porções acidicarda fórmula sm que n é um número seleccionado desde zero até dais inclusiveρ em que A seleccionado s. partir de ácido cardo;·?ilico s bioisos-· teres de ácido carboKilico seleccionado a partir de H 1 ~0H, -SH» -NRW'? W W n 51 -C-WH, -S-WH, -S.....WH:; W e ·~η--·ΜΗ W m 37 em que cada $ é seleccionado independentemente a partir de átomo 7R de QMigénia, átomo da sn«Dfrs s NR" s _ ~ã "?'7 39 em que cada um as H~ ’3 R"' e R s xndependentsmsnis ssleccionada a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo* haloalquilsulfonilo, haloalquilcarbonilQ5 cicloalquilo, fenilo a benzilog 34 _ 77 em que cada um de R“ e pode ser adicxonalmente seleccionado independentemente a partir de radical amino da fórffsula/ \ "T.ÍS 4,3 em que cada R"' e R’“ έ indspsndentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroKialquilo, haloalqui--lo, alcoxialquilo, henzilo s feniloj e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupes acídicospsim que o referido bioisostere de ácido carboxi 1 ico pode adicio-nalmente ser seleccionado a partir de grupos acídicos heterocí-clicos consistindo em aneis heterocíclicos de desde quatro atá cerca ds nove membros da anels cujo anel contêm pelo menos um hsteroátomo, selsccionado a partir átomos de oxigénio,, enxofre e accto, cujo anel heterocíclico poda ser saturado* totalmente insaturado ou parcial insnts irisa turado, e cujo anel heterocíclico pode estar ligado numa única posição selsccionada a partir de R'"' até R-1" ou pode estar ligada a qualquer duas gosiçSes adjacentes ssleccionadas a partir de R'J até ΡΪΑ" assim como para formar um sistema ds anel condensado com um dos aneis fenilo da fórmula Is e os derivados de amidas éster e sal dos referidos grupos acídi-cgs betsrocíc licosj! em que Y um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir ds um ou mai.s alquilo* cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, fenil o, fenalquilo e aralquilop ‘1 1Q _ g./i. "Ç? ,;·.ί·ί em que cada um de R até R" ' , Hf e Pf~' até R‘% Y e A independer· temente podem ser substituídos sm qualquer posiçSo substituível por um ou mais grupos seleocionados a partir de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxí, halo, oxo, haloalqui-lo, alcoKicarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloaiquil-sulfonilo, arilo, araIquilo, alcaxi, ariloxi e aralcoxip ou um seu tautómero ou um seu sal fsrmaceuticamewnte aceitável» 27a - processo de acordo com a reivindicação 2.L· carac-teriaatío por m ser ums por R^ ser seleccionado a partir de adamantilo, adamantilaiquilo, 3-fenilpropilo* 2-oxo-feniletilo, 2-hidros i-2-feniIstilo,ί 3 i-“-dimstilstiloKÍcarbonIimstIIo? haxila, etoKicarbanilmetila, carhosíimetilo, 1-naftalenilmetilo, , 2~cxcIohBKÍIetiIo, psntilo, etaísicarbanilmetoxistilo substituída par fenilQg carboKiínetoKie-tilo substituído por fsnílo, 3,5,5,~trim0tilhe^ilo, C2~fenilmeio~ h i) -1 - (f en i 1 ms til) ~E~~s? ten ila, 1 - ben s o i I --2- f sn i l e t i 1 o , 1 -ο x o bu t i - Ios 2-C2s5~rfimeto;<iíenil >---2~aííoeti lo, 2~feni 1-2-< feniImetoxi 5 — etiIa, 2.....(2,5-d.imetoK ifsn.il )-2”hidroxietilas 2~naf ta leni Imetilo, ffietoKicarbonilbutilo, etoKicarboniletilo substituído por benzei ia, l-bsnzoilo, l-benzoilo-l-mstilstilQs ácido í-pentanóieo, cicloprapiImetilo, arilsicenilo s acetonitrilof eo que R*" é seleccionado a partir de alquilo, hidroKiaiquilo, cicloalquilo, poiícicloalquilo, adamantilo, ada/Hantilalquilo, ari1okia1quilo, 2-hidroKÍ—2-aralquilo, alcosicarboni!alquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalcoxialquilo, carboxiaicoxialqui-Io, aralcoKialcenilo, aroilalquilo, aralcoxialquilo, aralcenilo, cianoalquiio,, haloalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, fenoxi, fenalcoK.1, alcoxíalquiIo, slquilcarhonilo, alcoKicarboni lo, ariloxialquilOg aroiloxialquila, alcenilo, cicloalcsnilo, alei-nilo, alquiltio, fentio e fenalquiltio? t j j por cada um de até κ ser independentemente seleccionado de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroKiaiquilo, halo, haloalquilo, alcoKi, feniIo, benzoilo, fenoKi, alcoKÍalquilo, acetilo, alcoKi-carbonilo, alcenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio e ínsreap- tOp a por cada R° até R’11 poder ser uma parte acidica adicionalmente saleccionada indepsndentemente a partir de porçSas acídicas consistindo em CO?H, CQ^CH^, SH, CH^SH, C^H^SH, P0^Ho, NHSO^CF^, NHS02C6F5, S03Hs C-ONHNH2, CONHNHSOjCF^, COHHOCH-,;, cowhoc2h5, CONHCF-y, OH, CH^OH, CoHA0H, OPCUi-., OSO-,H, ·—* .d. JL. ·*Τ -_i .Js *I carbGKiiTietila hexiiQ5 etGxicarb0nii.ffieti.lQ5 carbaxiiiietila, 1-naítaleni.Iffietii.cS5 2-ciclohexiletilo, pentilo3 etoxicarbonilmetox-ietilo substituído por fenilGj csrfaoximetoxistiio substituída par fenilo, 35555-trimetilhexiXo* (S-fenilmetoxi )-1--( fenilmetilal-E-eienilo, 1 -ben zoi l ~2~f sn i 1 e t i lo ? í "-OMobu ti 1 o 5 2- (2 .-= 5-d imetox i f en i 1 a) -2- oxc?etilQ? 2~fenil-2~< fenilffistoxi )sti!os 2-<253-diffistcKiíenil )-2-hidraxietiIa5 2~naftaleniImetilos metoxicarbonilroetiloj etoxi-csrfooniletilo substituído por hsnzoilOj l-benzoil-l-síetileillo, ácido l-pentanóica5 cj.cloprapilffieti3.O5 3-feniI-2E~propenila e acetonitrilon por R-4" ser sslsceionado a partir de hidroKÍ9 meti lo, etilo, n-prcpilOj isopropilo5 n--butilo5 sec-butilo, isobutilo, tsrc-•-butiloj n—pentiloj isopentilo= necpentilo* adamantiloj adaman— tiiffistilo, dadaman ti le ti lo, adamarnii. j.prapilQs 3-fenilpropilo, 2-okc—2“-fenil©tilo5 2-hidroKi~2~feniletilo5 1í-diflietiletilos<i·-carbanilinetilOç hexilo, etoxicarbanilffietiIa5 carboximetilo? 1- naftalenilmetilOj 2-ciclohexilínetilo, pentilo? etoxicarbonil- iTíetoxietiIo substituído por fenila* carboximetoxietilo substituído por fenilOj 3?5?5-tri<netilh©xilo, <2~fenilmetoKi )--1-( fenil-<neti 1 o)-E-eteni 1.os í“bsn£DÍl“-2-fenilstilG5 í-oxobutilo., 2-(2=5-- dimeteKÍfetiilo)-2-oxoetilo? 2-fenil-2~í fenilmetoxi )etilo, 2- (2 5 5-d ime tox i f en i I o) -2-hid rox is ti 1 o = 2-na f ta 1 en i 1 sne t i 1 o 5 ffietoxicarbonilbutiloj etoxicarboniletilo substituído por benzoilo ? l~benzoil—l-ffistiletilo3 ácido l-pentanáicoj ciclopropilmeti-lo? 3-fen.i 1-2E-propeni 1 o, acetonitrilo, fenilo, benzilo, feneti-lo j ciclohexiloj ciclohex i 1 meti lo 5 propi.ltia„ hutiltio, i-oxoeti-ío5 l-oxopropilo, í-OKohytilo, Ι·-οκορβηϋ1ο, í ? í-dimetoKipropilQ, i 5l-dimetoxibutilo, 13i-diffietoxipsntilo* hidroxialquilo, difluo-rometilo, 151-difluoroetilo, i,i-difluoropropilo, 1,1-difluorobu-tilo s 15l~difluoropentila| CÇ L·, Çj y em que peie menos um dos R'”'., R*”., R~‘ e R" é um grupo acídieo seleccionada a partir de C4X-J-U SH? SQ-H, Í20NHNH.-, , CQNHNHSO^CF-,, OH, HHH4··? 4”ς em que cada um de R ““ e R é indepandentemente seleccionado a partir de Cl, CM, NO.-.,, CFT= CO^CH? e SO^CF^, ou um seu tautómero ou um seu sal f armaceuticarnente aceitável. 29 § - Processo de acordo com a reivindicação 28 carac-ter icatío por m ser u.mj2-hi- 3=1 drav;i-2~fenilefcilo? i ? l-dimetiletiloxicarbonilroetilo, hexilo.. etoMicarbonilmetilo, carboKÍmetilo;: i-naftalenilmetilo, 2-ciclo-hesíile-tila, pentila3 etoxicarbonilmetoxietilG substituído por fenilo, carboKimetoKietilo substituído por fenilo,, 3,5,5-trime·-tilhexilo, (2”feni 1 meíqki)---í-< feni 1 meti 1 o)-E-steni I o 5 1 -bencail~- 2--fenilefcilo¥ í~oKobutilos 2~(2sõ--dimetoKÍfeniIo5--2--oxoetiloí 2—fenil-2~í ienilmetoxi )etilo5 2-(25o--dimetoxífeniia)-2--hidroxi~· e t .11 d s 2-n a f ta 1 en i 1 me i i 1 o ? me to x i c ar bon i l bu t i 1 o ? e tοκ ic ar bon i 1 — atilo substituído por denzoilo. l—benzoil — i··· instiletilo? ácido i-peotancicQ, cic1opropiImeti1o, 3-fenil~2E-propenilo e l-ciano- butilopem que R*" è seleccionada a partir de etilo, n-propiIos isopropi-lo, n-buti.le5 sec-butilo, isobutilo, 4-msti].butilD;i terc-butilO;, n-pentilo, neopentila5 1-cianobutilOs propiltio e butiltio? acr? que pelo menos um dos Ff r. Rfc, RU e 0 R’ e um grupo acidico selsccionado a partir tíe C0,H 3 SH, PQyM^ myH9 CONHNH, ,, CONHNHSO-^CF-r s OH, H H I H 1 1 N— N A*” . O ΥΓ / ^R42 N— N Λ Λ-*43 N _ 4? 4" em que cada H " e R " sSo mdspsndentemsnte se1ecclonados a partir de Cl, CN, NO,, CF^, CO,CH^ ε SO,CF^j ou um seu tautémero du um seu sal fanssceuticsffisnte aceitável» 30a - Processo de acordo com a reivindicação 29 carac~ teriçado por m ssr um5 por R ‘ ser seleccionadc? a partir d© 2--Oko---2~ < tricicloC3*3» í «1'” ° 7., ' lIdec-2-il )stilo, 3—fenilpropilo? 2~oko—2~feniletiio, 2-hidro-xx-2“-feniletilG3 l ? b-dirnstixetilo^icarbonilínetila, hexilo, etoKicsrfoonilmetílo, carboximetilo,, b-naftalenilmetilo, 2"-ciclo~ hexilstilo, psntilo, stoxicarbonilmstaxistilo substituído por fer.iio, carboKimetOKietilo substituído por fenilo, 3,5,5---trime~ ti.lhexilo, í 2-feniImetoíd. )-!-( fsnilfflstiIo)--E-etenilo, i-bencai 1-2-f en iletilo, 1 -oKobu t i. lo, 2- (2 s S-dimotox i f en i 1 o) ---2"-oxoeti 1 o, 2- f en i 1 --2™ ( f en i 1 ms to« i ) e t i 1 o 3 2- < Ξ 5 3—d i ma to x i f en χ I o) ~2"iiid ror i - ®tilos 2-naftalenilmetilo, motoxicarbonilbutilo, etoKicarbonil-atilo substituído por osnsoilo, l-bancoil-l-matileti1, ácidol-pentanóicoj cicloprop.ilmstilo? ó-fenil-"2í=.-prapeh£l s l-cianobu-tiiOK •"t* em que R"*’ é seleccionado a partir cie atilo, n-propilo, isopropi-lo, n-butilQj sec-hutilo, isobutilo, 4~metilbutilos n-perrtilo, l-cianobutilo, propiltio a butiltioj “ /1. i, 7 Q 1 ç, 1 I em que cada um de R“ , R', k’" ? R‘ , R",K e R'“ é hidrogénio? =} _ C? O am que um de R'" b H" b hidrogénio e o outro ds R'~ s R' ê um grupo acidico seleccionado a partir de CCUH e .4» H N—Nou um seu. ta.utómero ou um seu. sal farmaceuticamente aceitável= 31ã - Processo de acordo com a reivindicação 3Θ carac-tericado por referido composto antagonista ser seleccionado a partir de compostos, e seus sais farmaceuticaauante aceitáveis, do grupo que consiste ems ácido 4- Γ. í 1,3--dibuti 1 -4,5-dihidro-5-ακο-lH-l *2?4-triazol-4-il >-meti 11íí51‘~bxfeni1j-2-carboxilicoj 5-but.il-2?4“dihidro“2“C2"0>ío-2-CtricicloC3«3.1.1'"'“ 7 Jdec-2-il )eti-1 iH-tetrasal-S-il) Z ι , 1' -bifenil 3-4' -ilmetil 3-3H--1 ,2,4-t- riasol-S-ona;5-buti 1-2 5 4"dihidro-2·- (3--f e.ni Ipropi 1-4-C2' - í íH-tstrazol-5-i 1) C i «-i' -bifeni!3~4-ilínetil3-3H~l ?2s4~triazol“3~Dna? 5-buti 1-2S4-dihidro-2-<2-QMa-2-feniletil )-4-C2'-( lH-tetrazol-5-i·- l) EI 31' -bifenil3-4-ilmetil3-3H-Í ?2 ?4~iriszGl™3~ona % 5~batil-2?4-dihidro~2-<2™"bidro;;i-“2"-fsniletil)-4-C2' IH-tstrazol·--""5-11 í 11 s 1' -bifenii 3-4-iImeiil3-3H-1 S2SA-iriazol-S-onap 1-acatato ds i , i-diraetiletil tíe 3-hutil--4.,5-dihidra-5~a;-;a-4-C2'·--(iH-tetrazol-5-il>C1,l-bifenilj-4-ilmetilD-lH-l,2,4-triazol; 5-butil-2?4-dihidro-2-heKil-4-C2'-{lH-tetrazol-5-il)Í1,í-hifsnii-2 - -4- i 1 me t i. 1 3 -3H- í?2?4f™triazoi -3-ort a s 1—acetato da atilo da 3—butiI-4=,5—dihidro-5-oj!o—4—C2'—<IH-tetra— zol-5-il > 111 , 1' -bifenil3-4-ilmetilj-iH-i = 2 = 4 ,-triazoi Ácida 3-buti 1-455~dihidra”5-GKa-4-C2' ™< lH-tetrazol-5-il) í 15 í ' - bi f eni 1 3-4—il<netil3~iH—i 3 2 = 4---triazol— 1 —acético; 5—butil~254,"dibidro-2—í 1—naftalsnilmetil)—4—C2’ ·< lH—tetrazol-5—i— 1)C1,1'-bifenil3-4-ilmetil3-3H-l,2,4-triazol-3-onag 5- bu til ™2···· (2-c j.c 1 aheí; i 1 e t i 1) -2 3 4-d i h i d ro-4- C 2'-(i H~ te tra ζοI-5— i1 -) L 11' -bifenil 3—4—ilsaetil 3—3H—132?4—triazcsl—3—onaq 5-buti1-2,4-dihidro-2-penti1-4-C2*-<lH-tetrazol-5-i15 Cl,1'-bifenil 3 -4-i1met ill—3H-1? 2 ? 4—t r i a zo1-3-ons ρ Acetato de atilo da C2—E3—fautil—435—dihidro—5—okq—4—Γ.2'—í 1H—te— trazoi—5~i .i) C 1 = 1 ’ -bif snil 2—4—ilmetil i—1H—1 = 2?4—triazol—1—i 1 3 — 1— fsniIstoKi3jÁcida C2-C3“butiI*-455“-dihidra-"5"OJíO-4“L2' -·( íH-tetrazal-5-il >·--115 i 1 -bifenil 3-4-ilmetil 3-íH-í 3254--triasal"-Í-'il j-l-feniletOKi3-acética^ 5-butil-2,4-dIhidrQ-4~E2! lH-tetraso!~5—il )LÍ , í ’-bifenil3-4-ilm-eti 11 -2-C3,5,5-trimeti 1 hs>;i1)-3H-1,2,4-triazal-3-ona5 5-buii 1-2,4-dih.idrc-2-E2~f en i 1 -2~ C feni 1 metoKi )-1-( f eni 1 meti 1) —E— eteni.13-4-C2'-( iH-tetrazal-5-iI >tl,i‘ -bifenil3-4-ilmetiX3~3H-l,- 2 3 4 -1 r 1 a H q 1 - 3- cn a j 2-C i—hensDil—2—fen.ilet.il >-5-butiI-2,4-dihidro-4-C2' -ílH-tetrazol--5-i!) C 1,1' -bifenil 3~4-iImet.il 3-3H-1,2,4—fcriazal-3~anap 5-buti 1-25 4-dihidra-2~í i-oKobuti1)-4~l2'-iH-tstrasal-5—il)-C1,1'-™bifersi 1 2-4-i lmeti 1 3-3H-1.,2,4-triazoi-3-onap 5-buti1-2,4-dihidro-2-E2-(2,5-dimetoxifeni1)-2-OKoeti13-4-E2'-Cl-H-tetrazcI-S-il) Cl, í ' -bifenil 3-4-i lmet.il 3-3H-1,2,4-t.r iazal-3-ona * S-but.il-2,4-dihidro-2-C2-f eni 1-2-< f sniImetoKi >eti 1 3-4-C2f - < :i H-tetra ΖθΙ-5-il > Cl,1'-bifenil3-4-metil3-4-ilmetil3-3H-1,2,4-triazol— 3-ona p 5-bu t i1—2,4-d i hi d rd-2-C 2-< 2,5-dimetoKÍfenil>-2-hidroKÍetil3-4—C-2'-(lH-tetrazoI-5-il)E1 ?i--bifenilJ-4-ilmafcil3-3H-1,2,4-triazol-3- —onap 5-foutil“2?4-tíihidro-2-<2~naf talenilmet.il J-4-E2'-í iH-tetrazol-5-i-1) t 1,1' -bifenil 3-4-ilmetil 3-3H-Í ,2,4-t.riazai~3-onaí l-pentanoato de metilo de 3-buti 1-4,5-di hidro~5-OKO-4-E 2'-U H-1e~ trazol-5-il> Cl, I'-bifenil3-4-ilmeti 13-1H-1,2,4™triazoIe? í-propanoato ds stilc de β-bsnroi 1 -3-~buti 1 -4=,b-tíihitiro-5-oxo-4“r-2'—(IH-tetrazal-5-il)Ll?l'-bifenil3-4-ilmetill3-iH-i,2?4-triazo- 1 e s 2- i l-benzioil-i-metiletil)-b-buti 1 ~2 94~dihidro~4-E 2<iH-tetrazo-, I--5-11) u í 51' -bifeni 13-4-11 meti 13-3H-1,2,4-triszcl-3-onap Acida 3--buti 1-4 5ã-dihidrD-5-D;;a-4-[2' --ClH-tstrazal-5-ί I) Z í , í ' -bi-f en i1.1-4-iIme t i13-í H-í,2 5 4-1ri azo1-í-psn tanó ic o 5 | 5-buti (ciclapropilmetiI )-2s4-dihidro~4-C2’ -\ lH-tetrazol-5-i 1- ) C i ;; l ’ -bifeni 13-4-11 meti 13-3H-13234~triazQl~3~anas 5-buti 1-2 5 4-dihidro-2~ (3~f sni I-2£-propsni 1) -4-2 ' -- (lH-tetrazol-5— i 1) C1 p 1. -bifeni 1 3-4-11 meti 1 3-3H-1,2s4~triazal-3-Dna$ s 1 -buti 1 ~4.»5—dihidro—5—οκά—a—propi 1—4— C2' - í íH-tstrazol-5-il> E1 * 1' --bifeni 13-4-il meti 13-1H-13 23 4-triazDl-3~aceanitrilo, 32§ - Método terapêutico para o tratamento de perturbações circulatórias tais como perturbações cardiovasculares coma por exempla colapso cardíaco congestivof hipertensãof caracteri-zado por compreender a administração a um doente com as referidas | perturbações de uma quantidade terapeuticaments ©fectiva da cerca w θ3ί a cerca de 3ΘΦ ing/Kq de peso corporal em administrações orais & cerca de β,ί a 1ΘΘ mg/Kg de peso corporal para administração por injecçãoj tís um composto activo ds fórmula I preparado de acordo com a reivindicação 1¾ Jem que m é um número seleceionado desde um a quatro, inclusive; em que R1, é seleceionado a partir de policicloalquilo, policicio-a 1 qui la 1 qui 1 o 5 3-f eni 1 propi 1 ο 5 2·-οκο-2-ί en i 1 e ti 1 α ;i 2-hidrosi--2-- -feniietilo, í, Í~dimetiIetiIoKÍcarbonilnietiIo? hexilo, etoxicar--· banilmetilo, carbaKimetilo, 1-naftalenilmetilo, 2-~-ciclohe>;ilsti--lo, pentilo, etoKicarhonilmetoKietilo substituído por fenilo, carbowiinetOKietilo substituído por fenilo, 3,555"-trimetiiheMilQ5 <2-fenilmetoKÍ fenilmetil >-~E~eteni lo? l“bensoii-2-feniletilo? J J l-oxabutilo, 2~í 2,5~dimetoííifsnilQ)-2-OKosti.la3 2“-fenil-2--< fenlime to κ i ) e i i 1 o2— C 2,5—d i me to κ ifen.il) — 2—h i d r o κ i e t i 1 o«, 2—n a f t a 1 en i 1 -metiloç metoxicarbonilbutiloj etoxicarbaniletilo substituído por bensoilo, 1—bsnsoil—i-meti letilo, ácido 1—pentanóic-o, ciclopro— pilmetilo, arilalcenilo, acetonitrilo, eicloaicenilo? aralcosi-carbonilo» mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, alquiltioca?— bani lo, alquiltiotiocarbonilo, ariltiocarbonilo5 ari1tiotiocsr-bonilo, aralquiltiocarbonilo, alquiltiocarbonilo, aralquilsu.lfi~ nilo, aralquilsulfonilo e radicais de fórmula X Ri2 ” / •~CN1 X 1 Τ. em que cada um de RJ"1' e R*“ sSo* indspsndsnismenie selsccionados a partir de hidrogénio* alquilo* cicloalqaila* dano* hitiroxialqui-Io* cicioalquilalquilo* slcoKialquilo* aralquilo* e arilo, e em ... 1 O 1 "T que h**" e R " tomados em conjunto podem formar um grupo heisroci-clico tenda de cinco a sete membros ds anel incluindo o átomo de asoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocí-dica poderá adicionalmente conter um ou mais hsteroâtomos como membros do anel seieccionados a partir de átomos de oxigénio* azoto e enxofre e cujo grupo hsterociclica pode ser saturada ou parcialmente insaturadop em que cada um de K ^ e R""'" tomados em conjunto podem formar um grupa hsterociclica aromática tendo de cinco membros da anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclico aromático pode adicionalments conter um ou mais heteroátomos assim como átomos do anel seieccionados a partir de átomos oxigénio* azoto e enxofre* com a condição de que 12 i t quando )i for átomo de oxigénio* então R~ s R~" náo podem ser seieccionados a partir de hidrogénio e alquilo^ _ ή 1 em que cada um de R*" até K“ ê independentemente seleccionado a partir de hidrogénio* alquilo* hidroxialquilo* halo* haloalquilo* cicloaiquilo* cieloalquilalquilo* policicloalquilo, policiclo-alquílalquilo* ariloxialquilo* 2—hidroxi-tS-aralquilo. alcoxicar-bonilalquilo* carboxialquxlo* alcoxicarbonilalcoxialquilo, carboxialcoxialquilo* aralcoxialcsnilo* arailalquilo* aralcaxi-alquilo* aralcenilo* cisnoalquilo* formilo* alcoxi* aralquilo* arilo* arailo* sriloxi* aralcoxi* aralcoxicarbonilo* alcoxial-quilo* alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, slcoxicarfoonilo* alcenilo* cicioalcsnilo* alcinilo* ciano* nitro* carfooxllo* aroiloxialquilo* alquilcarboniloxi* mercaptocarbonilo* mero-apto--· tiocarbonilo* alcoxicarboniloxi, slquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio* alquiitiocarbonχίοκχ, alquiltiocarbon!1 tio*alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarboniitio, ariltio, arilti--ocarbonilo, arilcarbaniltia9 ariItiocarfooniIoxi, ariltiocarbonil-tio, sriltiotiocarboniio, sriltiotiocarboniltio, sralquiltio, aralquiltiocarbonilo9 ara1qui1carbonx11iaP aralquiltiocarbonilo~ xi, aralquiltiocarboniltios alquiltiocarhonilo, aralquiltiocarbo-niltiOj msrcaptoj alquilsulf inilOj, alquilsulfonilo9 aralquilsul-finilo, aralquilsulfonilOj arilsulfinilo, arilsulfonila, hetero--arilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre s acoto, e radicais amino a amido de fórmulas R14 X R16 / S5 / —.N , -CM ' is R‘w > é um átomo de oxigénio X U ·; O e ~NC-R~"1x9 ou átomo ds enxofre« , , i , í 4 1 b 1 ò 1 / 1S x 9 , _ . , em que cada um de rc ,, i-< « s-< , κ H e κ e ssi.eccxonaao independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, eiano, hidroxislquilo, cicloalquilalquilo,, alcoMialquilo5 ara!-· quilo e arilo, s em que R”^ e R"'w tomados era conjunto, H'''u e RJ'^ tomados em conjunto a e R"- ' tomados sm conjunto podem formar um grupo heterocíclico tendo de cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de asioto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclico pode conter adicicnalmente um ou mais hateroátomos como membros do anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, asoto e enxofre e cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou psrcialents insaturadap __ 14 _ i >·--- ί i es? que caaa um de R~ ' e H'w tomados em conjunto s cada um de R"'J e Ra/ tomados em conjunto podem formar um grupo hetsrociclica aromática tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de acoto ao referido radical amino ou amido s cuja grupa heterocíclicoaromático pode conter adicionalfnente um ou mais heteroátomas assim como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e snxofrsp 7 1 1 s em que cada um de H" até R~~ pode adxcxons.imsnte ser seleccxo-nado independer*temente a partir de hidréxi e porçSes acídicas da fórmulas em que n é um número seleccionado a partir de zero até de tr@s, inclusive, s em que A é um grupo acídico seleccionado para contsr pelo menos um átomo hidrogénio acídico, e os derivados de amida, éster e sais das referidas porçSes acídicas;; em que Y é um grupo sspaçador independer*temente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cic loalqui lalqui--Xo, alcenilo, alcinilo, arilo, aralquilo, s hetercarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azotos i i C? e em que qualquer um dos anteriores R~ ate R“', grupos Y ε A tendo uma posiçSo substituível podem ser substituídos por um ou mais grupos seleccioados a partir de hidróxi, alquilo, alcenilo, alcinilo, aralquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, halo, oxo, aXccíxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiltio, alcoxialquilo, cicloal-quilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, cicloaicenilo, ciano, cianoamino, nitro, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquil-carbonilo, alcpxicsrhonilo, aralcoxicarbonilo, carboxilo, mercap-to, mercaptocarboni1o, alquiltio, ariltio, alquiltiocarboni1o, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilc, aralquil-sulfinilo, araIquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hateroarxlo, tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir ds átomos de? oxigénio, enxofre s acato, e radicais ameno s amido da fórmula X -C-R 2@ / -W \X 7*·? Á2 4 em que X é um átomo de oKigénio ou átomo de enKQfrej *7*í>i em que Ré seleccionado a partir ds hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciclosiquilalquilo, araiquilo, arilo, DR^ e / -N \ R26 R 27 em que D é seleccionado a partir de um átomo de OKigénio e átomo .-~iírr de emcofre e R"~w é seleccionado a partir ds hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, araiquilo s arilop sra que cada um ds R"“% R‘!~'í~5 R^--', RJ"'_r5 R”w s R·’”'" á selecionado independertemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hiciroMialquílo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoMial- quilo, alquilcarbonilo, alcoKicarbonilo, carbo;<ilo? alquilsulfi- nilopalquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquil- sulfinilo, haloalquilsufonilo, araiquilo e arilo, 71 77 7T 7-it e em que cada ¥C~ , , R-" , Ff 1, seleccionado independentemente a partir ds radicais amino e amido da fómrula R'"^ e R*"' é adicionalmente :3 r28 X R3® X / M 11 , ~"CN / V: s -NC-R OQ \em que cada RA,'% ¥{*"% Rw% R’"'*" e R''"“' é seleccionado indepen dem temente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloaiquilo, ciano, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, haioalquilsul-firsilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo, s arilo, s em que cada ura de R""" e R'~^ tomados em conjunto e cada um de R'1”’"' e tx~ r tomados em conjunto podem formar ura grupo heterociclico tendo de cinco a sete membros de anel incluindo átomo de azoto do referido radical aeiino ou amido, cujo grupo hsterociclico pode adicionalraente conter um ou mais heteroátomos como membros do anel seleccionados a partir de átoraos de oxigénio, azoto e enxofre e cujo grupo heterociclico pode ser saturado ou oarcialments insaturadop 01 ·””- *~:7 em que cada R*"1 e tomados em conjunta e cada RiU e FC"1 tomados em conjunto podem formar um grupo heterociclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterociclico aromático pode adicionalmsnfcs conter um ou mais heteroátomos corao átomos de anel seleccionado a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofres ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticaraente aceitável. 1 33â - Método de acordo coai a reivindicação 32 caracte-rizado por m ser umo 2-< 2 35-dimetiox i feni1)-2-oxoetilo 5 2-fenil- por R" ser seleccionado a partir de policicloalquilo:i polieiclo-alquilalquilo, S-fsnilprapilo, 2-OMO-2-feniletila, 2-hidroxi-2-feniletilo,; i, t-dimetiletiloxicarbonilmetilo, hexilo, eioxicar-uonilmetilo, carboximetilo, í—naftalenilmatila, 2—ciclQheKil-etilo, pentilo, etoxicarbonilraetoxietilo substituído por fenilo, carboximetoMistilo substituída par fenilo, 3,5,5-trimetilhexilo, (2-fenilraetoKÍ)-1-(fenilmetilD)-E-eteniIo5 I-benzoilo-2-fenil-etilo, 1-oMobutilo, .........- - - I2~( feniimetoííi /stila, 2~(255~dimstoxifeni1 )~2—hidrm;istila? 2-naf talenilmetilo, oetoxicacbonilhutilo, etoxicarboniletilo substi.tu3.do por hencoiio, Í~-bsnscil-l"-mstil®tiIo9 ácido i-psnta-nóicc, ciclopropilmetilo, arilaleenilo, aeetonitrilo, cicloalce-nilo, cicloalcinilo, mercaptocarbonilo, mercaptotiacarbonila, aiquiltiocarbonilo, ariltiocarbonilo, ariltiotiocarbonilo, arslquiltiocarbonilo, aralquilsulfonilo e radicais de fórmula i *? X R — ,! / -CNem que X â um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre:; _ 12 _ 1 em que cada um de H“ s H~ ~ é seioccxanado inaepsnasn tsmen ts a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquílc? ciano, hidroxial- quilo, cicloalquilaiquila, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, com 1 o a condição de que quando X for u«i átomo ds oxigénio, então Ff"" s R"-1 não podem ser selsccionados a partir de hidrogénio e alquiloK o par R~ ser selecionada a partir de hidrogénios alquilo, hidroxi-slquíio, halo, haloalquiio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policieloalquilo, policicloalquilalquilo, ariloxialquilo, 2-hi~ droxi-2-araIquilOp slccsxicarfaonilalquilo, carboxialquilo, alcoxi-carbonilalcoxiaiquilo, earboxialcoxialquilo, aralcoxialcenilo, aroilalquilo, aralcoxialquilo, alesnilo, cianoalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilearbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxialquilo, aroxloxialqui-lo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, cicloalcinilo, ciano, carboxilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, aiquiltiocarbonilo, alqui loarboni 1 tio , alqui 1 tiocarboni ϊοκχ , aiqui 1 tiocarboni 1 tio .= alqui1tiotiocarbonilo, alquiltiotiocarboni1 tio, ariltio, ariltio-carbonilo, arilcarfooniltio, ariltiocarboniloxi,ari1tiocarbani1 tio , ariI tiotiocarbani1, ari1tiatiacarboni1 tio , aralquiltio, aralquiltiocartaoniio, aralquilcarboniltio, aralqyil~ tiocsrbon iIαχ i, ara 1 qui 1 tiocarhon i 1t io , ara 1 qui 1 fcioc a rbon i I o , ffiercapto, slquilsulfοηϋοκϊ, aralquilsulfoniloxi, arilsulfonilo e bsteroarilo tendo um ou mais átomos ds ansl seleccianados a partir ds átomos ds oxigénio,, enxofre © asotop t ·? 1 por cada um ds R“ ate R"'“ ser intíependentemente ssleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arila, araila, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarhonila, slcoxicarbonilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, cicloalcini-la, ciano, nitro, carboxilo, alquilcarboniloxi, mercaptocarbonil, mercapfcotiocarboni io, alcoxicarboniloxi, alquiltio, alqui 1 tiocar-· bonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alqui1tiocarho·-niltio, alquiltiotiocarbonilo, ariltio, arilticcarbonilo, aril-carboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltiotiocarbonilo, aralquil·-tio, aralquiltiocarbonilo, aralqullcarboniltio, aralquiltiocarbo— niloxi, aralquilfeiocarboni1 tio, aralquiltiocarbaniio, aralquilti-ocarboniltio, mercapto, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo e arilsulfonilo, s radicais amino a amido da fórmula R14 X rAo X / !s / ~N , -CN e -NC-R \ R1S > íii9 Sm pua X é um átoíiRj da oxigénio ou âtcsmo ds enxofras sm que cada um ds R1**, Ri&, Rlé% Ri/, RiB s R1^ é independente-mente seleccionado a partir ds hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, c.iano, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, arai-quilo, arilopΓζ ι ι - s por cada R" ate? R~ poder ser aaicxonaIsnente seleccxonaao independer? temente a partir ds porções acídicas de fórmula em que n é um mlimero selsccionado a partir da zaro até tri's inclusive^ em qus A ê um grupa acídico selsccionado a partir ds ácidos contendo um ou mais átomos seleccionados a partir ds átomos de oxigénio, enxofre, fósforo e azoto, s em qus o referido grupo acídico ê selsccionado para conter polo menos um átomo hidrogénio acídico, s derivados ansida, éster s sal das referidas porções acídicasj em qus Y έ um grupo espaçador independentemsnte selsccionado a partir de uni ou mais alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel selecc.tonados a partir de átomos ds oxigénio, enxofre e azotos _ 1 155 e em qus qualquer um aos anteriores grupo?·? K até R"'? V e A tendo uma posição substituível podem ser substituídos por um ou mais grupos seleccionados a partir de hidrasi, alquila, alcenilo, aralquilo, hidroxialquiio, halo, haloalquilo, oxo, aicoxi, ariloxi, sralcoxi, alcoxialquila, alquilcarbonila, alcoxicarho-nilo, carboxilo, ciano, nitro, alquíIsulfonilo, haloalquilsulfo” nilo, arilo, aralquilo, mercaptocarbonilo, alquiltio, alquiltio-carbonilo, e radicais amino e amido de fórmulaX/ -Ν \Xsm qus X é um átomo da oxigénio ou átomo da enxofre?alquilo.: ,26 ilo, DR2* e / -N \ R 27 sm que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e átomoindspendentemente a partir da hidrogénio,, alquilo* cicloalquilo* ciano* hidroxislquilo, haloalquilo* cicloalquilalquilo* alcoxi&l-quilo* aicanoilo* âlcoxicarbonilo* earboxilo* haloalquilsulfini-lo, haloaiquilsufonilo* sralquilo e arilo, ou um seu tautómero ou um seu sal iarmaceuticamente aceitável» 34ã ~ Método de acordo com a Reivindicação 33 caracta-risada por m ser um? por Ra ser seleccionado a partir de policieloalquilo, policiclo-alquilalquilo, 3-fenilpropilo* 2-Dxo-2“feni].etilo? 2-hidroKi-~2~ feniletilo* 1 *l-dimetilstiloxicarbonilmetilo* hexilo* etoxicarbo-nilmetilo* carboximetilo* i-naftalenilinstilo,, 2-ciclohexiletilo* pentilo, e tox icarbon i1metox i eti1o substituído por fenilo*carba>íimstQ*ietila substituída por fenilo, 3,5‘,5-triffistilhexiIa, <2~fenilffletoKi)~l-<fenilmetilo)-E-etenilo, i ™ben zoilo-2-fenil- stilo, l-OMObutilOj 2-(255-difflst05;ifsniI) “2"OMostilo3 2-fenil--2~<fenil<nstOKÍ)etilOj 2-(2,5-d ime tos< i f en i 1 )-2-hidroKietilo, 2-na f ta1eniIm&t iIα , me to>;ic arbon iIbu t i1o , etoxicarboni I s fc i I o substituído por ben zoilo, l-benzoil-l-metiletilo, ácido í-penta-néico, ciclopropilmetilo, aralcenila, acetonitrila, cicloalceni-Xo, mercaptocarbonilo, c:ic loalcinilo, aralquilsulfonilo e radicais amido da fórmula H / -CN \ - Rló 2 _ ire em que cada um de K" e K é ssisccionsdo independemtemente a parfcir de cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, cicloalquilalqui-lo, alcosíialquilo, arai quilo e arilos 2 por 11' ser selecionado a partir tíe hidrogénio, alquilo, hidfOKi-alquilo, halo, haloalquilo, cicloslquila, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, ariloxialquilo, 2-hi-droxi-2-araIquila:1 alco>:icarbonilalquilo, carboxialquilo, alcoxi-carbonilalcQKialquilo, carboxialcoKialquilo, aralcoKialcenilo, sroxialquilo, aralcoxialquilo, aralcenila, cianoalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloKi, aralcoKi, slcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxialquilo, aroiloxialqui-lo, alcenilo, cicloslcenilo, alciniio, cicloalcinilo, carboKilo, a1qui1carboni1ox i 5 alquiltio, ariltic, aralquiltio, aralquiltia- csrfooniltio, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, e arilsulfoni- 1θ| por cada um de R'“' até R""5" ser indspendentemente ssleccionado a partir de hidrogénio, hidroni, alquilo, hidroxialquilo, halo.nsloalquilo, cicloslquilo, aicoxi, arai quilo,' arila, arailo, arilaKi, aralcoKi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarboni-lo, alcenilo, cicloslcsnilo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquilcarboniloKi, mercaptocarbonils alcoxicarboniloxi, alquil-tio, ariltio, aralquiltio, mercapto, alquilsulfonilo, aralquil--sulfonilo e arilsulfonilo, e radicais amino s amido d® fórmula .. 14 K“ ' 0 Rlfe 0 / !! / íf -N , -CN e -NC-R V5 \ R17 , . „14 ,..15 „16 ,..17 „18 ,-,19 , . . , , bstí que cada um ue R , w , ri , k , k e κ e inaepenosnse- mente sslsccionado a partir ds hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalqui lamino, tíialquilamin.o, hidroKialquilo, cicloalquilalquilo, alcoKialquilo, aralquilo, arila; s por cada Rw até R"" poder ser uma porção acídica adicionalmente seleccionada independentemente a partir de porçSes acidicas de fórmula em que n ê um número seieccionado a partir de sero até tr§s inclusiveρ sm que A ê seieccionado a partir de ácido carboKílico e bioisos-teres ds ácido carboKílico sslsccionado a partir d® -OH, -SH, H -Ar34, w w « I; -C-WH, -B--WH, -S-UIH, -F-WH,i35 w w H :· -P-NH e -P-WHsiu qus cada W é seleccionado indepsnrisntemente a partir ds átomo "5-.0 da oxigénio, átomo de snxotrs a NH"~; -.:,a -:.=: ~.a — ? ~:o en que cada R'“'‘, R”w, R"' , R“* e R’““' é independentemente selec- cionado a partir hidrogénio, alquilo, baioaiquilo, haloalquilsul-fonilo, hslaalquilcarbonilo, cicloalquilo, ciclcsalquilalquilo, arilo e aralaquilop ~:,g. t,a “ em qus cada um de R~ ' , R~'“s R" " e R"‘ pode ser adicíonalmante seleccionado independentemente a partir de radical amino da fórmula *:p R ' / -N R “ ;;<? ís.Cj em que cada R~ ' e R'" é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalqui-lo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo, e arilo, s sm que R'·"’ e R tomados em conjunto podem formar um grupo heteroci-clica tendo de cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto rio referido radical amino, cujo grupo heterociclico pode adicionalmente conter um ou ma is heter aátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos cie oxigénio, azoto e enxofre e cujo grupa heterociclico pode ser saturado ou parcial-mente ins#tarado5 em qus R''"’í e R tomados em conjunto podem formar um qrupo heterocíclico aromático tenda cinco membros de anel incluindo átomo de azoto do referido radical amino e cujo grupo heterocí-clico aromático poda adicionalmen ts conter um ou «sais he ter oá tomos seleccionados a partir de átomos de oxigénio, acoto e enxofres *tí=: em que cada um de R'"'w e pode adicionalmente ser seleccionado independentemente a partir de bidroxi* alcoxi* alquiltio* aril·-oxi* ariltio* aralquiltio e aralcoxig e os derivados de amida* éster e sal dos referidos grupos aclaicos? em que o referido bioisostere de ácido carboxílico pode adicio- nalmente ser seleccionado a partir de grupos acídicos heterocí- clicos consistindo Sffi aneis heterociclicos ds desds quatro até cerca ds nove membros de anel* cuja anel heterocíclico contém pelo menos um heteroátamo seleccionado a partir de átomos de oxigénio* enxofre e azoto, cujo anel heterocíclico pode ser saturado* totalmente insaturado ou parcialmsnts insaturado* a cujo anel heterocíclico pode estar ligado numa única posição n: 1 1 seleccionaaa a partir de K“ ate R' ou pode estar ligada a qualquer duas posições adjacentes selaccionadas a partir de PT* até ds modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo ds fórmula I ? e os derivados cie amida* éster e sal dos referidos grupos acídicos hetsroc íclicos ? em que Y è um grupo espaçados independentemente· seleccionado a partir de um ou mais de alquila* cicloalquilo* cicloalquilalqui-· lo* slcenilo* arilo e srslquilo? e em que qualquer dos anteriores R'1 até e R'"'^ até grupos Y e A tendo uma posiçlo substituível podem ser substituídos por um ou mais grupos seleccionados a partir de nidroxi* alauilo, alcenilo* aralquilo* hidroxiaiquilo* Halo* oxo* hsloalquilo* alcoxi, sriloxi* aralcoxi* alcoxialquilo* a Iqui Icar bon i 1 o * alcoxicarbonilo* carbaxilo, ciano* nitro* alquilsulfonilo.hâ 1 oa 1 qu. i I su I f on i 1 o 5 ar i I α, a ra I q u i 1 o, merc a ρ toc a r bon i 1 o ? a 1 q u. i i -tio, e alquiltiocarbonilo, e radicais amino e amido de fórmula X ·"} -i -C-R 2Θ -N -NC-R*”' &m que X é sslsccionado a partir d® um átomo de oxigénio ou átomo de enxofres VM boi que R " é selsccionado a partir ae hidrogénio .= alquilo,, ós cicloalquilo, cicloalquilalquilo5 aralquilo·. arilo, BR “ e / r26 -N \ R 27 em que D é selsccionado a partir ds um átomo de oxigénio s átomo de enxofre. em que R*""1 é selsccionado a partir ds hidrogénio., alquilo., ciclaalquilo, cicloslquilalqui i.o5 aralquilo s arilo; vv "1 04 O A em qus cada um de R“ .. Ff 9 H“% H 'í:f~ s N ' e selecionado ) independentemsnte a partir de hidrogénio, alquilo., cicloalquílo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi-alquilo, slcanoilo, alcoK.icarbonilo? csrboxilo, haloalquilsu.If.i~ niIo5 halaalquilsufoniloj aralquilo s arilo, ou um seu tautómsro ou um seu sal farmacsutxcamente aceitável. 3bâ -- Método ds acordo com a Reivindicação 34 caracte-rifado por m ser um;por R* ser seletcionado a partir de policicloalquila,, policicla-slquxlsiquilo, 3™fenilpropiIos 2-oxo-2-feniletilo, 2-hxdroxi-2~íeniletilo, 1,I-dinustiletiloKicarbanilmetiiOy hexilo, etoxicar-foonilmefcilo, carboximetilo, í-naf talenilmetilo, S-ciclotexil-etilo, pentilo, e toxicarboni 1 me toxiet i 1 o substituído por fenilo-carboximetoxietiio substituído por fsnxlc3 3?5=5-trimetilheKÍlos C 2- f sn i 1 /rs t ok i ) -1 - C f sn i 1 ma tilo) -E~s tsn i 1 o, 1 ~ bsn z o i 1 o-2-~ f sn i 1 ·-- atilo, i-oxobutilo, 2-í2y5“dimetoxifeniI >-2~DKoeti.los 2-fsni 1 -· 2™ i f sniliaetoxi ) sti 1 o , 2- í 2 , 5-dimstoxif sn x 1) ~2-hidrox isti1 o,, 2 -n a f t aIsn i1ms t i 1 o , ms fc o x i c a r bon i X tu t i 1 o, e t o x i c arfoon i 1 s fc i 1 o substituído por henzoilo, 1 -bensoi 1 -i-meti 1eti1o, ácido I-penta·-nóico, ciclopropilmetilo, arilalcenilo, aceionítrilc, cicloalce— niloj mercaptacarboni 1 o, aralquilsulfonilo e radicais de fórmula 0 R1* / -CM1 ? j, 7 em que cada um de H~" e K* e seieccxonatío independentemente a partir de cicloalquilo, c:iano,, amino, monoalqu:Llaminos diaiqui 1-assino, hidroxialquiialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, araiquilo s arilog por cada um de R'” ser selecionado a partir de hidrogénio,, alquilo, policicl.oalqu.ilo, policicloslquilalquilo, ariloxialquiloy 2-hxdroxi—2-aralquilOy alcoxicarhonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalcoxialquilo, carboxialcoxialquilo, araicoxiaIce-mio, aroilalquilo, aralcoxialquilo, aralcenilo, cianoalquilo, hidroxialquilcJs halo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, arai-quilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquil-carnonx 1 o, a Icdx xca rbon x lo , ar i lox lai qui lo , aroi 1 axial qui I o alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, carboxilo, alquilcarboniloxi,alquiltia, ariltio, aralquiltio, alquilsulfonilo, aralqui Isul f a-nilo, e arilsulfonilc? -? '1 j por cada um de R'-' até R""*' ser independentamenfce seleccionado a partir de hidrogénio, hídro^i, alquilo, hidronialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoKi, aralquilo, arilo, aroilo, arilQKi, aralcoKi, alcosialquilo, alquilcarbanilo, alcojíioarho-nilo, alcsnilo, ciclaalcenilo, alcinilo, piano, nitro, carho;-íilo, alquiltio, aralqui1 tio e mercaptop 'Λ 1 1 e em que cada R~ ate R““ pode ser uma porção acidica adicionalmente seleccionada independentemente a partir de porções acídicas da fórmula em que n ê um número seleccionado a partir de zero até três inclusive, em que A seleccionado a partir de ácido carboKílico © hioisoste™ rss da ácido carboKilico ssleccianado a partir da HW W W -OH, ~SH, -ijlR’"H-é-WH. -S-WH. -S-WH, e -P-WH ! W «R""' em qus cada W è seleccionado independentements a partir de átomo ds oxigénio, átomo tíe snKofrs s WROÍ3§ em que cada R‘"'% R'”" e R'"'"* é independen temen te seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloalquiloarbcniloj cicloalquilo, ciclaalquilalquilo, arilo e aralaquilog 74 “7 em que cads um de R:'"'‘ „ s R'~'' pode ser adiciona 1 mente seleccionado intiependsntemente a partir de um radical sisino da fórmula R' ,39 / -N \ R4Θ de hidrogénios alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo* haloalqui-loj cicloalquilalquilOs aicoxialquilo* aralquilo, a arilo, e em que K" 39 s R 4Θ tomados em conjunto podem formar um grupo heterocí- clico tendo ds cinco a sets membros ds anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino5 cujo grupo heterocíclico poda adicionalmente conter um ou mais hsteroâtomos como membros do anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, átomos de azoto e enxofre e cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou pa r c i a1ments i nsa tu rado § 70 _ 4.¾ em que R‘"' e K' " tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico aromático tende· cinco membros de anel incluindo átomo de azoto do referido radical amino e cujo grupo heterocíclico aromático pode adicionalmente conter um ou mais heteroáto-mos como átomos do anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio» azoto e enxofre, e os derivados ds amida, áster e sal dos referidos grupos acidi-cos 5 em que o referido bioisostere tíe ácido carboxilico pode adicio-nalmente ser seleccionado a partir de grupos acídicos hstsroci-clicos consistindo em anais heterocíclicos de dssde quatro até cerca de nove membros tíe anel, cujo anel contém pela menos um heteroétomo. seleccionado a partir átomos de oxigénio» enxofre e totalmente atota, cujo anel heterociclico pode ser saturado, insaturado ou parcialmente insaturado, s cujo anel heterociclico poda estar ligado numa única posiçSo ssleccionada a partir da R"" até R*1 cu pode estar ligado a qualquer duas posições adjacentes 11 seleccionadas a partir de K~ até R * de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos ansis fenilo ds fórmula Is s os derivados ds amida, éster e sal dos referidos grupos hetero™ cíclicos acídicosp e® que Y é um grupo espaçados independentemente seleccionado a partir fls um ou mais alquilo, cicloalquiio, cicloalquilalquilo, alcenilo, arilo e sralquil.QE •I _ÍQ nc. X7 β,ιΆ em que cada um ds R" até K ' , R~' e R"‘ até R ‘, Y e A indepsn-dentemente podem ser substituídos em qualquer posição substituível por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, hidroMij halo5 oxo, haloalquilo, alcoMicarhonilo, ciano, nitro, alquilsulfenilo3 haloalquilsulfonílo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloMi e aralcoxi? ou um seu tautómerc ou um seu sal farmaceuticament© aceitável <. 36ã - Método ds acordo com a Reivindicação 35 caracfcs-risado por m ser um? por R* ser seleccionado a partir de policicloalquilo, ρο 1 ic ic 1 oa 1 qui I a 1 qui I o, 3-fenil propi 1 o „ 2~~omo---2·-- fen i 1 e t i 1 o, 2-hidrOKi-2”feniletilo, 1, i-dimetiletiloiÍicarbonilmetilo, hexilo, stoxicarbanilmstilo, carboMÍmetilo9 1-naftalenilmetilo, 2-ciclo-hexiletilo, pentilo, etoKicarbonilmetoKietilo substituído por fenilo, carbQMimetoxietilo substituído por fenilo, 3,5s5-trime-tilhexilo, í 2—feniImetOKi)-1--( fen iImetilo)-E-eten i1o,i -benzoi lo-2-f en IIsti1o, 1 -oxobuti lo, 2-· < 2, 5-d ime ta x i f en i 15 -2-oxo-st i 1 d == 2—fenil-2-Cfenil me t ok i) s111 o, 2~ \ 2,5~d iine 11 οκ I f sn 11 > -2····h i -d r oh i e t i I o , 2--n afia! sn i I me til o ms t D κ i c a r hon i. 1 bu t i I o , s t o >; i c a r bo™ nilet.il o substituída por benzoilo, i-benzail-i-flietiletilo» ácido Í-pentsnóicD3 ciclopropilmetilo, aralcenilo, aceianitrilo, aralquilsulfonilo a radicais amido de fórmula u R1^ 55 / -CW N 17. R _ 1 O 1 --T. em que cada um de K'"1' e FT'"' ê ssleccionatío independentemente a partir de cieloalquilo, ciano, smino, hidroxialquilalo, alconial--quilo, fenalquilo s fenilog .-V por ser selecionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxi-alquilo., halo, haloalquilo, cicloslqui Io5 pol icic loalqui lo, pol ic ic loa Iquil alquilo 5 ar iloKialqui lo, 2~hidroKÍ---2~ar alquilo, aleoxicarhonilslquilo, earhoxi. alquilo, alco>;icarboni lalcoxi™ alquilo? carboxialcoxialquilo, aralcoxialcenilo, aroilalquilo, aralcoMialquilo, aralcenila, cianoalquilo, alcoxx, aralquilo, arilo, ariloKi, aralcoxi, slcoxiaiquilo, alquilcarbonilo, slcoxi-carbonilo, ariloxialquilcu arailoxialquilo, alcenilo, cieloalce-nilo5 alcinilo, alquiltio, ariltio, aralquiltio e arilsulfonilog por t_ada um de k~ até R ^ ser independsn temente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, fsnslquiio, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenalquiloxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicar-bonilo, alcenilc, ciano5 nitro, carboxilo, alquiltio, e mercapto?X t 1 --:. e por cada R" até R" ~ podar ser uma porção acidica adxcxonaliiísnts seleccionada independentemente a partir de porções acidicas da fórmula em qus n é um número seleccionado desde zsro até dois inclusivep em que A seleccionado a partir de ácido carboaílico e bioisostares de ácido carboKíiico seleccionado a partir de w H W W 5 w is s --P—WH -OH, --SH, —Ar0*4*, --C-WH, -S-WH5 -S-WH, 51 WR 37 w em que cada W é seleccionado independsniemenis a partir de átomo tg de OKxgãnxo, ãtoíno de snxotrs © NR" s --:,3. xo xp. em que cada um de R”', R"‘ e R“w é indapendentemente seleccionado a partir hidrogénio,, alquilo, haloaiquilo, haloalquilsulfonilo, haloalquilcarhonilo, cicloalquilo, fenilo e foensxlo: x.a x~ em que cada um ds fr'= e R“' pode ser stíicionalmente seleccionado independentemente a partir de radical amino da fórmula r39 / -N \ * xu R' xq _ as em que cada R"' e K ' & independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroKialquilo, haloalqui-lo, alcoKialquilo, bensilo e fenilo^e os derivados amida? éster s sal das referidas grupos acidicosii em que o referido hioisostere de ácido carboKíiico pode adicional mente ser selaccionado a partir de grupos acídicos heteroci-dicas consistindo em anéis heteroclc1icos de desde quatro até cerca ds nove membros de anel 5 cujo anel contêm pela menos um hetaroétonso, seleccionado a partir átomos de oxigénio,, enxofre e asotDg cujo anel heteroclc 1 ico pode ser saturado,; total mente insaturado ou parcialmente insaturado, s cujo anel heteroclclieo pode estar ligada numa única posição ssleccionada a partir de R'"' até R"" ou pode estar ligada a qualquer duas pasiçSes adjacentes seleccionadas a partir de R’-' até R“ assim como para formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenila ds fórmula 15 a os derivados ds amida, éster e sal dos referidos grupos acldi™ cos heterocíclicosp em que Y um grupo sspaçador independentemente seleccionado a partir de um ou ma is alquilo,, cic loslqui Io? cicloalquilalquilo, alcenilo* fsniloj fsnalquilo e aralquilos 1 10 qq qv 4¾¾ em que cada um de R“ ate R"'? R~ e R~* até R '',, Y e A independeu temente podem ser substituídos em qualquer posição substituível por um ou ma is grupos seleccionados a partir de alquilo,, cicloalquilo, ciclcsalquilalquilo,, hidroxis haIo5 o.-ío? haloalqui-lo;i alcoxicarbonilo,, ciano» nitro? aiquiisulfonilo,, haloalquil-sulfonilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi e aralcoxif ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamewnte aceitável,, 37â — Método de acordo com a reivindicação 36 caracte-risado por m ser um 5por ser ssleccionado a partir ds adamantil, sdsmaniilslquilo, 3-fersil propilo, 2~oxo-fsnilsti.Io, 2-hidroxi"-2'--feni loteio, l3í“di·-motilstiloKicarbonilfíistilo» nsxilo, eioKicarboniliBsiilo, carboxi-meiilo, í-naf talenilíi?etiIor, , 2-cicIohsxiletilo, psntilo, sioxi-carbcnilmetoKistilo substituído por fenilo, carbOHiísetoKietilo substituído por fsnilei, 355?55"trÍ!Betilhexila5 í 2-f eni imetoxi ) 1- C fenilmetil )-E-et©nilo, í-bsnsoir-^-fsnileiilo, I-oxobutiio, 2- <2P5~diínatoxifenil }~2-oxoetiia, 2-feniI-2-í fsniImstoxx íetilo, 2---(255--dimeto?íifsnil )-2--hidroxistiio5 2-naf talenilrnetilo, snetoxi-carbon.il buti lo, etoxicarhoniletilo substituído por bensoilo, l-bensoilo, A-bensoilo-i-metiletilo, ácido i~ps?ntanóico, ciclo-propilmetiio, arilalcsnilo s acetonatrilo? 5 por R' ser ssisci-xonado a partir ds alquilo, hidroxialquilo, cicloalquxlo, policicloalquilo, adamantilo, adamantilalquilo, ariloxialquilo, 2~hidroKi-2-aralquilo, alcoxicarbonilaiquilo, carhoxialquilo, alcoxicarbonilalcoxialquilo, carboxia1coxia1quilo, aralcoxialcenilo, aroilalquilo, araicoxiaIquilo, aralcenilo, cianoalquilo, haloalquilo, alcoxi, fsnalquilo, fenilo, fenoxi, fenalcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxialquilo, aroiloxialquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcini-Io, alquiltio, fentio a fsnslquíltio= ^..3 11 por cada uin ds R" ate R"~ ser indepsndentsmente seleccionado ds hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, fenilo, bensoilo, fenoxi, alcoxialquilo, acstilo, alcaxi-carbonilo, alcenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio s merca- pto '5 ? -f 1 s por cada R'~ até R-*'· poder ser uma parte acídica adicionalmsnts seleccionada independer? temente a partir de porções acíoicas consistindo em CQ^H, CO-CH^, SH, C^H.SH, PO^m» MHSCUCF.,.., »*- -s— ·—* «%. jL, *NHSO^C^F^, SO-rHj CONHNH^i, CONHNHSQ^CF,, COMHOCH j£. u> --J ·_·' .*£, ·—' CONHCh.., OH, CH„GH, C„H,OH, OPO,H„, OSO,H, .«* * ^ 4 w 4 CONHOC^H=., w J J41 _4.v A "v em que caoa um de R‘ * K^~ e R!'"" s xnaspendentsmsnta selsccionada a partir de H, Cl, CN, NO^, CF,, C^, C,F,, CHF^, CH^F, CO^CH,, X~ θ' * «ώ. λ- ' αΰ ΟΟ,,ί^Η^, HU^CH-r , SO-jCF, e SO.-sC jj,·Μ, /*». 7^> Γ1-Ι * sm que Ζ έ salsccionado a partir de 0, S5 NH' ~ "2S 44 em que R ' é seleccionado a partir de hidrogénio, υΗ-, e e em que a referida porção acídica pode ser um grupo acidico heterociclico ligada a qualquer duas posições adjacentes de R’"' até Ri,£· de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo da porção bifenilo de Fórmula I, sendo o referido sistema de anel condensdo bifenilo seleccionado a partir dee os ésteres, amidas e sais das referidas porções acidicass ou um seu tautómero ou um seu sal farmacautioamente aceitável.« 38ã - Método de acordo com a reivindicação 37 caracts-rifado por m ser um% por R1 ser seleccionado a partir de adamantilo, adamantilmetiIo5 atíaman ti 1 e t i lo, adaman ti 1 propi 1 c, 3-f ers i 1 propi1 o,2~oxo~2~feniIetilo, 2“hidroxi-2-faniIetilo, 1, i-dimetiletiloxicsr— boniimetilo, hexilo, etoxicarbonilmetilo, carboximetilo, l-rsafta-lenilinetilo,, 2-cicIohsx£1 atile, pentil o 5 etoxicarbonilmstoxietilo substituído por fenilo, carboximetoxietilo substituído por fenilo, 3,5,5~ tr i me t i 1 he x i 1 o , < 2~ f en i i me to x i) -1. -·· (f en i 1 nie t i 1 o) -E--etenilo? l-bsrssoil~2-fanilet.ilo5 i-oxabutilo, 2-í255~dimetQKÍíe-ni 1 o>-2-oxoetilo, 2-feni 1 -2-Cfeni 1 metoxi>etilo, 2-í2,5-dimetoxi-fenil }-2-hidroxistilo, 2~naftalenilmetilo, metoxicarboniliiietilo, etoxicarbonileiilo substituído por benzoilo, l-benzoil-i-metile-tilo, ácido ϊ-pentanóico, ciclopropilmetilo, 3-fenii~2E-propenilo e acetonitrilop em que R"' é seleccionado a partir de hidroxi, meti lo, eti lo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-but.ilo, isobutilo, terc-bu™ tilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, adamantilo, adamantilme— tilo, dadamantiletxlOç adamamfcilpropiio, 3-feniIpropilo, 2·~οκο···2·" —feniletilo, 2-hidroKÍ—2-feniIetiIo, 1i-dimetiletiloxicarboni1-metilo, hexilo, etoxicarbonilmetilo, carboximetilo, i-naftalenil-metilo, 2-eiclohexilmetilo, peniilo, etOKicsrbonilmeioKieiilo substituído por fenilo, carboximetoxistila substituída par fenilo, 3,5,5-trimstilheKÍlo, í 2- fenil meto xi >-~í~í fenilmetilo)~E~ -stenila, J-foenzail-2-fsnilstilo, l-oxohutilo, 2--í25,5—dimetoxife-ni lo)--2-oKoeti lo, 2-f enil—2- (f eni Imetoxi ) eti lo, 2- C 2,5-d i me to i -· fenilo)-2-hidroxietilo, 2-naftalenilmetilo, matoxicarboniIhutilo, stoKicarboniletilo substituído por bsnzoilo, i-benzoil-í-metiie-tilo, ácido i-pantanédeo, ciclopropilmetilo, 3-fenil-2E-propeni-lo, acetonitrilc, fenilo, benzilo, feneiilo, ciclohsxilo, ciclo-hsxi. Imefcilo, propiltio, buiiltio, í-oxostilo, í-oxopropila, í-oKobutilo, l-OKopentilo, i,l-dimetoxipropilo, i,1-dimetoxibuti-lo, 1, .1, —dimefcoxipen ti 1 o, hidroxialquilo, difluorometilo, 1,1-di-fluoroetilo, 1,í-difluoropropilo, 1,J~riifluorobutilo e 1,i-diflu~ oropen ti1o § 5 f. em que pelo menos um dos R”" ;i Rw P seleccionado a partir de CO„H9 SH CONHNHSQ^CF^, OH, R8 e RV è um grupo acidico POJH,^ SO^H, C0NHNH2, H HHN—N43 R42ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,, 39§ ~ Método de acordo com a reivindicação 38 caracte-rizado por m ser um?etoxicarbonilmetilo, carboKÍmetilof 1—naftalsnilmetiloç Ξ—ciclo— hexiletilo, psntilo, etoxicarboni Imetaxieti lo substituído por ísnilo, carboKimetoKietilo substituído por fenilo, 3s5P5-trime“ tilhexi1o ? (2-feniImetoxi >—1 — (fen i1meti1o>—E-eteni 1 o, í —benzoi1--2-fsn i 1 eti 1 o , i-axabuti 1 o 5 2- < 2 9 5-d imetlox if en i 1 o > -2-DKoet i 1 o * 2-fenil-2-C fenilmetoxi }etilo, 2“(23S“diinetioxifenilo)-2—hidroxi— etilop 2-naftalenilmetilOj metoxicarbonilbutilo5 etaxicarbonil-εΐ,ιΐο substituído por benzoilo, 1-berszoil—i-metiletilo, ácido i-pentanóico., ciclopropilmetila, 3-fsníl-2£-propenilo s l-eiano-butilo?por R'*" ser selsccionado a partir de etilo, rv-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isohutilo, 4-met.llbutilo, terc-butilo, n-psntiIo5 neopeniilo, í-cianobutiio» propiltio e butiltio. acldico CONHMH..~s, art i., p Ç- em que pelo menos um dos Rw , R'~, Rw e R* é um grupo selsccionado a partir de ΟΟ,-,Η, SH, ΡΟ-,Η,.,, ΘΟ-,Η, CONHNKSO^CF^, OH,,av _4-ç em que cada R !J" s K" slcj independentemente sslsccionados a partir de Cl, CM, !M0„, Cf-%, CO^CH-, e SO^CF.., § .*« ’ Cs' i O íi. ·-* ou um seu tauiòmsra ou um seu sai farmacsuticamenie aceitável,. - Método de acordo com a reivindicaglo 39 caracte-risado por m ser um^ _ 1 _ ‘7 por K" ser seisccionado a partir de 2··-οκο-2·“< trxeicloLd.S* 1,1 “ ”' ] ~ dsc---2-il >etilo, 3-feniIpropilo, 2-QKO“2~feniletilo, 2-hidroKÍ-2--feniletilo, 1, i-dimetiletiloKicarhonilínetilo, hsjíilo, eto.Micar-bonilmetilo,, earboximetilo, 1-naftalenilmetilo, 2-c ic1ahe x i1- etiia, pentilo, eiaxicarbariilínetaHistila substituído por fenilo, cerbQKimetoKietilo substituído por fenilo, 3,5,5-trisneti 1 hexilo, \ 2~f eniloistoMi > — J. — < f sn.ilmeti Ia) -E-eteni lo, í—benzoil-2-fenil- etiio» 1-axofauiilo, 2-<2,5“dimetioxifenilo>“2~OKoetilo, 2-fenil-2-( fenilmsto>!Í ietilo, 2-<2s5-di.mefciaxifeniIo}-2-hidroxistila5 2-na f ta1en i1metilo, metoxicarbonilbutilo, etoxicarboníIetilosubstituído por henzoilo, i—benzoil-i-Ostiletil, ácido i-perita-néico, cicIopropilíBetilo, 3-·f sn iI-2E-propen iI e 1-cianobutílo$ ,-.u oc c 1 on ad o a. partir de etiXos π -propilo , isopropilo, -DUtilu, X sobutilo, *4—ÍD0 v..1. Ibutilo. n -~pen t x x o 3 propiltio e buti1 tio n 3 c 7 α 10 ,-11 h , ----- , K , R' , R“,R ** e H ser hidr oqénioç í-1 5 c? •s R ‘ ser hi drogénio e o ou.tr D d 0 K e R ser urn SS1 0C C .1. ΟΠ S.O O a partir ds CCLH e n-butilo. H I N—N JL N 41â - Método de acordo cou? a reivindicação 40 csracb ií.ado p*or o coo posto e seus sais fas rmaceuticaroer*te aceitáve ,sr seIscctonado a oar' τ 3.Γ do qtupd que consi s te em s ácida 4' ~E < 153—dibutiI-4,b-dihidro-S-coúj-iH-i , 2, 4 ~ triazo 1-4-i I > metillCl , 1' —bif eni 13— 2-carboKi I icos 0"-butil-"2J4“dihidrQ-2-CZ“-oKG“2--Ct.riciclor.i = 3, i ,= 1°“/ 3dec-2-il )eti 13~4_£2' - < lH~-tBtrszDl-5~.il > t1, i ' -bif anil D-4' — ilmetil 3--3H-Í ,2 , 4—t-r .1 a z o 1 ~3~on a; cr ti1-2,4-dihidro~2-(3-i f en i. 1 j —4--i1 me 1113 — 3H an x 1 ρropx x 4™ l 2 i i H t 15254~triszol~3~ona; ri 1. . .1 ) Cl 1 5~butiΙ·~254-dihidro~2~C2~OKG“2-fsni j.stil)--4-1121 —í iH-tsfcrazol-S-i-I)[i 5 i'-bifenil3~4~ilmetil3-3H~Xs254~tria2d-3-ona| 5-buti1-294-dibidro-2-(2“hidrGHÍ-2-f snilstil >--4-~l2; -< iH-tetrs.zol~ -5--Í1 Hl*!' -bifenil3~4-ilmst.il 3-3Η·~1 s2,4~triâEol-3-ona 5 1-acetato de i5í~diffletilatil de 3-butiI-4s5-dibidro-i3~OKCJ-4-C2'-·· < lH-tetrasol-S-il > 11, í-bif snil 3-4—ilmeti 13-lH—15,2¥4-1γϊ3ζοΙ j 5-buti 1 -2,4-di hid ro~2~he>;i 1-4-C2'-< lH-tetrazol-5-ili Ci , 1-bifenil-3-4~ilínefcii3~3H~l s2,4s-triazoI-3~ORap l"5cstâto ds etilo de 3-hutii~4ii5~dihidra~5—oMQ“4—C2'—< IH-tetra-201-5-11)L1,1'-bifenilj-4-íImetil3-ÍH-i,2,4,-triazol Ácido 3~but.il-4 ? 5--dihidro-5-GKO-4~C2' -c 1H-te trazes !-5~il) Cl s i ' -bi feni1j—4—i Jmeti13 —ÍH—1? 2 ,4—triazol —1—acético-j 5-buti 1-25 4-dihidro-2~í i-naf talsniImetil >~4~l2' -< IH-tstrazo1-5-1-1) C 15 í '' -bifetT.il 3—4-ilmetil J-3H-152;i4'~triazol-3-onap 5-tauti 1-2-( Ξ-cic lohs>: i leti 1) ~29 4-dihidro-4-C2' lH-tetrazol-5-i 1-)C1? i'-bi fen i13-4-i1me t i13-3H-1,2,4-1 r i azo1-3~ona; 5-buti1-2 5 4-d i hidro-2-pen ti1~4~ C2'~(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifen- 113—4—i1me til3—3H—1s 2 3 4—tr i a zo1—3—on a ρ Acetato de etilo ds C2-C3-butil~4?5-dihidro~5~OKO~4-C2'-<IH-te-trazol-5—i1)C!31'-bifenil3-4-ilmetil3-iH-is2s4-triazol-i-il3-í-fsniIstoKi 3 5Acido C2~C3-hutil-4s5-dihidra-5~Gxa-4-C2'-C IH-tetrasoI-S-il )™ ili =, í f ~bifeniI3-4-iImetil3~IH-l s2ç4”triazor~í~il3-i-fep.iIetQK.i3-acético? 5-by til~2s4—dihidro~4-E2* -<1H—tetraso 1-5—i 1) l 1 ? 1' -bifeni1 j-4-ilm-etil3-2-(3,5s5-trimetilhexil)-3H-ls2,4-triazal-3-onas 5-butil-2^4~dihidrD-2~L2-fsnil-2-C fsnxlmstoKi)-1-(fenilmetil)-E— etenil3-4-C2'-ílH-tetrazal-5-il)C í , I'-bifenil3-4-ilmetil3-3H-1,- 2 ? 4-1 r i a z ο I ~ 3- on a ? 2- l 1-benzoi 1-2-f snilstil )-5-but.i 1—2 ?4-dihidro-4—£2' - (1H-tetrasol--5-il--bifenil3-4-ilmetil3-3H-1,2,4-triazol-3-ona5 5-buti1-2,4~dihidro~2~U-OKobuti1)-4-E2'-iH-tetrazol-5-il)-C15i'~ -bi f sn i 1 3 -4- i 1 meti 1 3 -3H-1 ? 24-tr iszol -3-ona ? 5-buti 1 -2 f 4"”dihidrD-2-C2- C 2 ^S-dinietoxiíeni 1) -2—oxoeti 1 3-4-E2' - C1-H-tetrazoI-5--il > C 1 ¥ i " ~bí fenil 3-4-ilmetiI 3-3H-Í , 25 4-triszol-3-ona ? 5-buti 1 -2?4-dihidro-2-12-f eni 1 -2-Cfenilnetoxi> sti13-4-E2' -í :íH-te~ fcrazol-5-il) C 1, 1 * -bifenil 3-4-metil 3-4-ilmetil 3-3H-1 ,2,4-triazol — 3- ona ρ 5—feuti1—2,4—dihidro—2—C2—(2 s5—dimetoxifeni1)—2—hidroxieti1j—4—r — 2'-(1H-tetrazol-5-i1)E1,1-bifeni13~4~i1meti13-3H-i 5 2,4-triazoi-3--onfis 5-buti1-2 3 4-dihidro-2-(2-nafta1en i1meti1)-4-E2'-(iH-ietrazol-5-i-1) C 15X -bifenil3-4-ilmetil3-3H-1,2;i 4-triazoI-3-ona? l-pentanoato de metila de 3“butil-4?5-dihidro-5~axa-4~E2'-Cih~ tstrazcl-5-il)Cl51'-bifenil3-4-ilmetzl3-iH-l,2,4-triazale; i-prcpanoato de stila de |5-"bsnzDiI“-3“butil--455"dihitírc“5-OMO“4“ l2' --·( lH-tstrazol-5~il5 í 1 ? i ' -bif enil j-4-iImeti1 1 P2?4-triazo- le? 2·-- < l-bsnzioil-l-flietilstil >-5-butil-25 4~dihidrD~4~E2' -íIH-tetrazo-Ι-5-il) C i f 1 --'bifenil j"4-i 1 meti 1 3-3H-1 »2j4--triazcl-3--ona; Acido 3-buti 1 -4?5~dihidrο-·5-οκο·~4-C2'-<lH-tetrazol-5~il bif en i 13 -4-i 1 msti 13 -1H-1 s 2 ? 4-fcriazel -1 -pers tanóico p 5-butil-2-(cicIopropi1mstii>-2 g4-dihidro-4-[Ξ'-C iH-tstrazaI-5-iI-/ L J. j 1 ’ -bifenil 3-4-i 1 meti 1 3-3H-Í ? 2? 4-triazol-3-onap 5-fcuti1-2 ç 4-d ihidro-2-(3-ΐεη i1-ΞΕ-propsni1)--Φ-2'-\IH-tstraSD1-5— il)C1?1'-bifenil3-4-iImatil3-3H-1S2S4-fcriascl-3-ona| s l-butil-4?5~dihidro~5“QKO-“a“propil“4-C2'-ClH-tBtrasol-5“"il > C1,, 1' — -bifenil 3—4-ilfnetil 3--1H-1 325 4-tria2ol-3-5ceanitrilo = LisboaP 4 de Junho de 1991 \J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA ViCTOR COROON, 10-A 3« 1200 USBOA
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