PT98184A

PT98184A - Processo de preparacao de derivados de 5-isotiazolamina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT98184A
Application number: PT98184A
Authority: PT
Inventors: Thijs De Boer
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1990-07-03
Filing date: 1991-07-02
Publication date: 1992-05-29
Also published as: US5179110A; ZA914675B; FI913173A7; FI913173L; AU641513B2; NZ238796A; KR920002594A; EP0464946A1; FI913173A0; AU7949691A; CA2045003A1; JPH04230379A; IE911994A1

Description

„2- ?2 746 0/3734—612 HEHORΙΑ.....DESCRΙ Ί IV(, 0 presente invento refere—se ao processo cie preparação de derivados de b-isotiazolamina possuindo a formula (1)

na quai R, e hidrogénio, meti lo ou etilo, r,, e R> são seiecciona-dos, inciopendentemente um do outro, de entre hidrogénio e alquilo e a linha a traceiado representa urna ligação opcional, ou de um seu sal.de adição de ácido, farmaceuticamer.te aceitável, bem como de composições farmacêuticas contendo estes compostos.

Os compostos deste invento têm propriedades aoonistas co>-a- ** .<u drenérgicas, com poucos efeitos secundários cardiovasculares e actividade dopamínérgica e colinérgica mínima ou nula, e podem, por exemplo, ser usados na prevenção da secrecâo ácida gástrica e na ulceração gástrica, diarreia, incontinência e como broncodila-tadores, para o tratamento de glaucoma, osteoporose, hipertrofia benigna da próstata, diabetes e enxaqueca e actua como adiuvante sinergicamente, com anestésicos gerais, ΰ termo alquilo na definição de R2 e Rg significa um grupo alquilo inferior com 1-6 átomos de carbono e preferivelmente com 1-4 atemos de carbono. São exemplos meti lo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, sec-butilo, pentilo, neo-pentilo e hexilo, 0 grupo alquilo preferido é o grupo metilo. 0 grupo R·^ preferido é 'metilo,

Um composto preferido preparado por este invento é o derivado de 5-isotiazolamina possuindo a fórmula (segue formula) 72 74c υ/3734-612

ou um seu sal de adição de ácido., f armaceuticamente aceitável- ϋ processo adequado para a preparação dos derivados de 5--"isoti. azo lamina possuindo a. fórmula I e caracterizado por se reduzir um derivado de piridinio de fórmula

(II) na qual é metilo, etílo ou um grupo protector e R2 e R3 têm os significados apresentados anteríormente ou representam um grupo protector e X” ê um aní.ão, em seguida se removerem os grupos pro-tectores, se estiverem presentes, podendo o composto assim obtido ser, seguidamente, convertido noutro composto possuindo a fórmula I, e/ou opcionalmente convertido num sal de adição de ácido, fai— rnaceuticamente aceitável,. A redução pode ser efectuada por métodos conhecidos para a redução de anéis piridinio. Um método adequado é a redução com boro-hidreto de sódio, seguida opcionalmente, pela redução com hidrogénio, na presença de paládio em carvão. Os compostos possuindo a fórmula I, nos quais a linha a tracejado não significa uma ligação também podem ser preparados por redução do derivado de piridinio II usando ditionato de sódio. 0 derivado de piridinio II pode ser obtido por quaternização 'do correspondente derivado de piridinii-isotiazoiamina com Rj^X, onde R·^ ê um grupo metilo ou etilo ou um grupo protector ‘adequado, tal como o grupo fenilmetilo e X é um grupo que dá X~ apõs quatern ização,. 0 derivado de pí ridinil-isotiazolamina pode ser obtido por condensação de sulfeto de hidrogénio com um -4- 72 746 0/3/34-612 derxvado de atninopiridiní ipropenonitrilo., seguida por ciolizaçáo,. 0 anião x" e um amão orgânico ou inorgânico derivado cie um acido, tal como HCI 9 HBr „ Hl , 9 , acido metanossui f onx- co e ácido p-toiuenossulfónico. 0 aniao preferido é i".

Os grupos protectores são grupos que são capazes de proteger temporaríamente funções reactivas. Os grupos protectores adequados são conhecidos na arte. Por exemplo,, os grupos amino podern ser protegidos por grupos fer.ilmetilo ou pocem ser protegidos como grupos az ido,,

Os compostos de fórmula 1 nos quais a linha, a tracejado representa uma ligação podem ser convertidos por redução a compostos de fórmula I nos quais a linha a tracejado não representa uma ligação. Quando se usam grupos protectores que não são clivados durante a redução do grupo piridinio, o produto protegido deve ser desprotegido., Os compostos de fórmula I podem ser convertidos noutros compostos de fórmula I„ Por exemplo, os compostos de fórmula 1 nos quais R2, R2 e/ou são hidrogénio podem ser alquilados, por exemplo, pelo método de Leuckart-Wallach, para se obterem compostos nos quais R2 e/ou são alquilo.

Os novos compostos de formula I podem ser isolados da mistura reaccional na forma de um sai farmaceutícamente aceitável. Os sais farmaceutícamente aceitáveis também podem ser obtidos tratando a base livre de fórmula I com um ácido orgânico ou inorgânico tal como HCI, HBr, Hl, H2SO4, H3PO4, acido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido maíónico, ácido metanossulfónico, ácido fumário, ácido succínio, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzõíco, ácido ascorbico e ácido p-toiue-nossulfónico.

Os compostos deste invento podem possuir um átomo de carbono quiral e podem, assim, ser obtidos como enantiómeros puros ou como misturas de enantiómeros entre as quais se encontra a mistura racémica. Os métodos para a obtenção dos enantiómeros puros sao bem conhecidos na arte, p. exp. síntese com indução quiral, cris- 72 746 0/3734-612 partir do ácidos optacamente p o r sepa r aça o c r orn a +. o g r a i i ca ta] ização cie sais que são obtidos a activos © da mistura racétnica ou usando colunas quirais.,

Os compostos do invento podem ser administrados entericamen-te ou parenterícamente e„ para seres humanos, preferivelmente, numa dosagem diária de 0,001.-10 mg por Kg de peso corporal - os compostos, misturados com agentes auxiliares f a rrnaceu 15. camen te adequados, p.. ex. como · descrito na referencia Standard., Chase et ai, Romington"s Pharmacouticai Scierices, podeηi ser comprimidos en unidades de dosagem solida, tais como pílulas,, comprimidos ou podem ser processados em capsulas ou supositórios,. Os compostos também podem ser aplicados como preparação para injeoção na forma de urna solução,, suspensão, emujsão ou como pulverização, p„ ex, pulverização nasal, por meio de líquidos farrnaceuticamente aceitáveis,, ΰ invento é ainda ilustrado pelo seguinte exemplo.

Exemplo a. Uma solução do 20 g de 3-arnino-3-(3-piridínil)-2~propenoní-trilo [3. Med. Chem., 18, 441, (1975)3 em 100 ml de piridina e jl4 ml. de trietilamina foi saturada com sulfeto de hidrogénio e deixada repousar sob azoto à temperatura ambiente, durante 28 dias. A solução foi mantida sob saturação fazendo passar, intervalada-mente, durante este período, sulfeto de hidrogénio na mistura re-accional. Depois da evaporação o produto bruto foi purificado por cromatografia e cristalizado em acetato de etilo, obtendo-se 3,65 g de 3-amino-3--(3-piridinxl)~2-propenotioamida, que foi suspensa em 80 ml de éter dietílico com 5,21 g de carbonato de potássio. Adicionou-se gota a gota a esta suspensão, durante 10 min e mantendo a temperatura a 3+2°C, uma solução de 5,21 g de iodo em 80 ml de éter dietílico. Passados 45 min, a mistura reaccional foi diluída com salmoura e extractada com diclo-rometano. 0 extracto foi lavado, seco e evaporado, obtendo-se 2,19 g de 3~(3-piridinil)-5-isotiazolamina. 72 746 0/3734-6121 b., Uma suspensão cie 2 „19 g cie 3-(3-pj ridinil).....5-isoti azo lamina em /8 mi de acetoni.trilo contendo 2,b mi de iodometano foi ref 3 u~ xada durante 4 h. A mistura foi arrefecida para <.10°C e retiraram-se por filtração 1,92 g de iode to de o-(b~am:i no-isotj.azoi-3~ -il)-l-metilpiridmio e secaram-se in vácuo. c„ A uma suspensão agitada de i„92 g de iode to de 3-(b~amino--xsotiazoi-3-il)-l-metilpiridínio em 27 ml de metanol adicionaram-se .. orn porções 1,1 g de boro-liidreto de sodio. mantendo a temperatura ^20°C.‘ Após dissolução a mistura reaccional foi diluída com 72 mi de solução de cloreto de sódio e extractada com díclorometano.. Us extractos foram lavados, secos e evaporados., obtendo-se 1,24 g de um solido oue foi dissoivitio em metanol com um ligeiro excesso de uma solução de cloreto de hidrogénio em éter dietilico, 0 produto foi recristalizado em metanol, obtendo--se 696 mg de di-hídrocloreto de 3-(1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil~ -3-piridinil)-5-Ísotiazolarnina. p-f- 242°C (dec.).

Claims

72 746 0/3734-612 R... t.....,1. V.....1.....N... D. .1.....C . A.....Ç; õ. b... S 1 - P r o c e $ s o d e prepar a ç ã o de u m d e r i v a d o d e 5 -1 sotia z oJ arn i na possuindo a formula (1.)

(I)

dos., independentemente um do outro., de entre hidrogénio e alquilo e a linha a tracejado representa uma ligação opcional, ou de um

rifado por compreender a redução de um derivado de píridiriio de fórmula

na qual R-i é metilo, etilo ou um grupo protector e R0 e R·* têm os significados antenormente apresentados ou representam um grupo protector e X~ é um aniâo, seguida pela remoção dos grupos pro-tectores, se estiverem presentes, podendo o composto assim obtido ser, em seguida, convertido noutro composto possuindo a fórmula I, e/ou ser opcionalmente convertido num sai de adição do ácido, farmaceuticamente aceitável,
2 - Processo de acordo com a reivindicação X, caracterizado por se preparar um composto possuindo a fórmula

R1 Rg Xr2 (II) /2 /46 0/3734-612 ou um seu sal de adi-çâo de ácido., f a rmaceu t i camen te aceitavei - á ~ Processo de preparação de urna composição farmacêutica caracterizado por se misturar um derivado de 5-isotiazolamina, d acordo com a reivindicação 1, com agentes auxiliares farmaceuti camen te aceitáveis.. isboa -2. JUL. 1991 Hor AKZO N-V. ~0 AGENTE OFICIAL.»